Linfocitos B
Linfocitos B
Linfocitos B
Linfocitos B
A. Prieto Martína, J. Barbarroja Escuderoa,b, C. García Torrijosa y J. Monserrat Sanza
a
Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.
b
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.
Keywords: Abstract
- BCR B lymphocytes
- B1 cells
The B-cell antigen receptors (BCR) make it possible to recognize and respond to the antigens,
- B2 cells initiating a program of proliferation and differentiation in immunoglobulin secreting plasma B cells
- MZ B cells or antibodies, which are secreted forms of BCR that neutralize the pathogen. The BCR also permits
- FO B cells the memory B cell to be reactivated by the antigen in the secondary or recall immune responses.
- Memory B cells The B cells integrate the information received through the BCR with that of other co-receptors and
receptors of co-stimulators and inhibitors, to produce different types of cell responses. These
- Plasma cells include deletion, activation, proliferation and cellular differentiation. B cells are developed in the
- Monoclonal antibodies bone marrow. Their precursors rearrange the genes that code for the heavy and light chain of the
BCR. Once the B cell produces its antigen receptor, if it is auto-reactive, the reprogramming or
negative selection of the cell it produces occurs. The B cells mature in the periphery and can
recognize antigens in the secondary lymphoid organs, proliferate and differentiate into the antibody
secreting plasma cells. There are several populations of mature B cells that respond differently to
the antigens. Splenic marginal zone B1 cells and B cells (MZ B cells) respond in an thymus-
independent antibody way, producing IgM. The follicular B cells (FO B cells) produce antibodies in
a thymus-dependent antibody way with changed isotypes and having high affinity for the antigen.
They differentiate in long-lived plasma cells and memory B cells that maintain our humoral
immunity.
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Definición e importancia
de los linfocitos B Reconocimiento Coligación de
antigénico complemento
Ag-C3d Coestimulación
Desde un punto de vista molecular, los linfocitos B pueden IgM CD21 por cooperación
definirse y caracterizarse por tener reordenados los genes
para el receptor de la célula B (B-cell receptor [BCR]). Los
linfocitos B se diferencian a partir de precursores de hígado
fetal y médula ósea, y son responsables de la secreción de
anticuerpos que nos proporcionan protección humoral fren-
te a las infecciones. La importancia de las células B puede CD19 CD40
entenderse tanto desde una perspectiva fisiológica como des-
de una perspectiva fisiopatológica. Desde una perspectiva
ITAM
fisiológica, los linfocitos B son importantes porque son las
células que secretan anticuerpos, con lo que son responsables
de la inmunidad humoral, pero también porque son células Señalización
presentadoras de antígeno a los linfocitos T. Por medio de sus
inmunoglobulinas de superficie, los linfocitos B pueden en- Fig. 1. Estructura esquemática del complejo receptor de antígeno de las cé-
lulas B con sus correceptores.
docitar selectivamente los antígenos reconocidos por las in-
munoglobulinas, y presentarlos a las células T. Las células B
también tienen un importante papel como células inmuno-
ción de tirosinquinasas. Así, las proteínas que se asocian al
rreguladoras. Asimismo, su importancia radica en que son las
anticuerpo de membrana Igα e Igβ disponen de dominios
células responsables de la memoria inmunológica humoral,
ITAM, que son motivos activadores de tirosinquinasas.
que nos proporciona protección permanente frente a pató-
Las inmunoglobulinas situadas en la superficie de las cé-
genos que nos inmunizaron previamente.
lulas B funcionan como receptores celulares para el antígeno
Desde una perspectiva fisiopatológica, los linfocitos B
(receptor BCR). La unión del antígeno a estos receptores
también son importantes por las consecuencias clínicas que
BCR desencadena la respuesta inmune antígeno-específica al
se derivan por defectos en su función. Alteraciones por de-
iniciar el proceso de activación celular que permitirá la dife-
fecto en las células B son causa de inmunodeficiencias humo-
renciación de las células B en células plasmáticas secretoras
rales, mientras que alteraciones por hiperactividad o por
de anticuerpos. En otros momentos de la ontogenia de las
respuesta inadecuada pueden subyacer en fenómenos de au-
células B, el BCR también controla una serie de puntos de
toinmunidad o de hipersensibilidad/alergia, respectivamente.
control de su desarrollo. En este caso, el BCR señaliza un
Las neoplasias de los linfocitos B son frecuentes, pues la bio-
modo independiente de antígeno en un proceso denominado
logía de estas células requiere eventos de traslocación génica
señalización tónica, que permite la regulación de la fase in-
y fases en las que las células B proliferan activamente, y cuya
dependiente del antígeno en el desarrollo de las células B.
anómala regulación puede dar como resultado transforma-
Los mecanismos de transducción del BCR, tanto en la
ciones neoplásicas.
señalización inducida por la unión del ligando como la inde-
pendiente de ligando, han sido caracterizados en los últimos
años. El complejo BCR está formado por una unidad que se
Anticuerpos o inmunoglobulinas de une al antígeno (la inmunoglobulina transmembrana) com-
membrana como receptores celulares puesta de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras asociadas
de la célula B para el antígeno covalentemente por medio de puentes disulfuro intracatena-
rios y un heterodímero no asociado covalentemente formado
Los anticuerpos, sin embargo, no son solamente moléculas por Igα e Igβ. La unión del BCR a antígenos multivalentes
solubles. Constituyen también los receptores de antígeno produce su oligomerización, que supone el agrupamiento de
para las células B, se encuentran en la superficie de estas cé- los heterodímeros Igα e Igβ. En este contexto, se produce la
lulas y son capaces de reconocer un antígeno y unirse a él. Sin fosforilación de los ITAM de los dominios citoplásmicos de
embargo, las inmunoglobulinas de superficie no tienen por sí Igα e Igβ por la enzima Lyn de la familia Src de fosfotirosin-
solas capacidad de transmisión de señales hacia el interior de quinasas que causa cambios en la conformación de Igα e Igβ.
la célula. Esta función la realizarán otras proteínas, Igα e Igβ, En su nueva conformación pueden reclutar otras moléculas
a las cuales se asocian los anticuerpos para constituir un com- como la tirosinquinasa Syk que regula la actividad de Vav
plejo supramolecular que actúa como receptor de antígeno y mediante fosforilación de tirosina. La fosforilación de Vav es
transduce señales al interior de la célula B. En esto se parecen requerida para la activación del NF-κB.
a los receptores de las células T, en los que el módulo TCR Aunque las células B pueden responder a antígenos solu-
(T-cell receptor) es el encargado de reconocer el antígeno, y bles in vitro, en situaciones in vivo con mayor relevancia fi-
otras proteínas del complejo CD3 transducen la señal de re- siológica, responden muchas veces a antígenos intactos aso-
conocimiento y activación al interior celular (fig. 1). ciados a membranas, como los retenidos en los receptores Fc
También se parecen los receptores BCR a los TCR en y de complemento de las células dendríticas foliculares (foli-
que la transducción de sus señales se lleva a cabo por activa- cular dendritic cells [FDC]). En esta situación, se forma una
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sinapsis inmunológica entre la célula B y la FDC que es si- responder ante antígenos incluso en ausencia de células T
milar a las que forman los linfocitos T con otros tipos celu- (activación timo-independiente). La señal de confirmación la
lares. Su estructura contiene una acumulación central del componen, en este caso, componentes activados del comple-
BCR y el antígeno reconocido denominada agregación su- mento que forman complejos moleculares con el antígeno.
pramolecular de activación central (supramolecular activation- La célula B reconoce estos fragmentos activados de comple-
cluster [c-SMAC]) rodeado por un anillo de moléculas de mento mediante un correceptor específico de C3d, el CD21,
adhesión1. Las moléculas de señalización intracelular como que por medio de su asociación a CD19, contribuye al aumen-
Syk, fosfolipasa Cγ2 (PLCγ2) y Vav 1 están colocalizadas to de los niveles de calcio intracitoplásmico en la célula B que
con los BCR y se concentran en los c-SMAC. reconoce el antígeno unido a C3d5.
La forma no fosforilada de Igα es endocitada, por lo que Un tercer tipo lo forman señales de confirmación capaces
dejará de participar en la señalización. El anticuerpo endoci- de inducir activación policlonal de células B que son media-
tado sirve para endocitar también los antígenos unidos a él, das por receptores TLR4 para lipopolisacárido (LPS) bacte-
que serán procesados en las vesículas endocíticas asociados a riano o TLR9 para oligonucleótidos con citosina para-tio-
moléculas de histocompatibilidad de clase II, en las que serán guanina (CpG)6. Estos receptores señalan a la célula B que lo
presentados a los linfocitos T cooperadores CD4+. que está reconociendo con su inmunoglobulina de superficie
La señalización a través del BCR estimula las vías de ac- contiene moléculas características de los agentes patógenos.
tivación de la PLCγ2 y quinasas dependientes de inositoltri-
fosfato (PI3K) que, a su vez, activarán otras quinasas, como
la quinasa de IkB (IKK) y las quinasas relacionadas con seña- Desarrollo de los linfocitos B
les extracelulares (ERK). Cada una de estas enzimas inicia
una vía de activación. Así, la PLCγ2 activa la vía dependien- Los linfocitos B se originan a partir de células madre hema-
te de aumento de los niveles de Ca2+ intracelular, y la activa- topoyéticas pluripotenciales. El proceso se desarrolla inicial-
ción del factor nuclear NF-AT (nuclear factor of activated T mente en entornos libres de antígenos extraños en la médula
cells [NF-AT]). Las IKK fosforilan IkB induciendo su degra- ósea. Los progenitores van diferenciándose y migrando hacia
dación subsecuente y activando la vía del NF-κB. Las quina- el interior de la médula, estableciendo diversas interacciones
sas ERK, ERK1/ERK2, forman dímeros y se translocan al con las células estromales.
núcleo, donde fosforilan proteínas reguladoras de la trans- En primer lugar, conviene señalar que el proceso de di-
cripción, como los miembros de las familias Fos, Jun y ETS2. ferenciación de los linfocitos B puede dividirse en dos fases.
La estimulación del BCR por el antígeno inicia un progra- La primera fase es la linfopoyesis de células B con receptores
ma de activación en el que la célula B endocita antígeno y lo resultantes de los reordenamientos génicos, que tienen lugar
presenta a los linfocitos T cooperadores foliculares (Thf) que, en órganos linfoides primarios y que no requieren de la pre-
a su vez, cooperan con la célula B, para que se diferencie en sencia de antígenos extraños. Dado que el objetivo de esta
célula plasmática secretora de anticuerpos y cambie de isotipo. fase de la diferenciación de células B es conseguir la produc-
La activación de la célula B también provoca que parte de su ción de células que posean receptores de antígeno funciona-
progenie clonal se diferencie en células B memoria que pro- les, se intercalan una serie de puntos de control y comproba-
porcionarán una protección permanente frente al patógeno. ción en los que se decide si la célula en diferenciación puede
proseguir con su diferenciación hasta convertirse en una cé-
lula B con su gen para el BCR correctamente reordenado. En
Otros receptores de las células B una segunda fase, las células B se activan y diferencian en res-
puesta a antígenos extraños. Esta fase tiene lugar en órganos
El sistema inmune requiere señales de confirmación para po- linfoides secundarios, y sí requiere esa presencia antigénica
der discriminar entre lo propio y lo extraño, y poder así reac- extraña que será muy importante como estímulo de selección
cionar sólo contra moléculas extrañas. Por consiguiente, de- de las células con receptores útiles para protegernos de los
berá disponer de sistemas que sean capaces no sólo de patógenos que nos infecten.
reconocer esas moléculas, sino también de transmitir señales Los linfocitos B se desarrollan en la médula ósea y en el
que confirmen si se debe o no reaccionar contra ellas. hígado fetal a partir de células progenitoras que se comprome-
Al igual que en las células T, en las células B también ten al linaje B y reordenan los segmentos génicos que codifi-
existe una “segunda señal”. Las señales de confirmación para can para el BCR. Este mecanismo de reordenamiento génico
células B conocidas hasta el presente se pueden encuadrar en combinatorio permite la generación de un receptor específico
tres grandes grupos. Uno de estos grupos sería el de señales y distinto en cada célula B individual, generándose así una po-
coestimuladoras de cooperación. La célula B que está reco- blación de células B con receptores muy diversos (superior a
nociendo un antígeno lo endocita y lo presenta en moléculas los mil millones de especificidades antigénicas distintas). Esta
de histocompatibilidad de clase II a linfocitos CD4 que, si a amplísima versatilidad permite reconocer distintos antígenos,
su vez reconocen con sus TCR alguno de los péptidos pro- y lo logra con gran economía de medios a partir de un núme-
cesados por la células B, proporcionarán una señal de confir- ro discreto de segmentos génicos que se recombinan para pro-
mación por medio de la molécula CD40L que desencadena- ducir genes del BCR exclusivos de cada célula.
rá la respuesta de la célula B (activación timodependiente). Las células B derivadas del hígado fetal dan lugar a un tipo
Un segundo tipo de señal de confirmación procede del de linfocito B denominado B-1, mientras que las células de la
sistema inmune innato. Hay células B que son capaces de médula ósea se diferencian en linfocitos B2 o linfocitos B con-
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vencionales7. Durante este proceso de diferenciación, las célu- otros dos tipos denominados segmentos D y J. En el caso de
las que producen receptores funcionales y no autorreactivos los de cadena ligera no hay segmentos D, solo hay segmen-
son seleccionadas, mientras que las células que no producen tos J. En consecuencia, las cadenas pesadas son resultado del
receptores funcionales o bien producen receptores autorreac- reordenamiento de segmentos VDJ, mientras que las ligeras
tivos son eliminadas o reprogramadas. sólo reordenan segmentos VJ.
En los precursores de los linfocitos B, los factores de
transcripción EBF y E2A inducen el factor de transcripción
pax-5, y se inicia el compromiso con la diferenciación del Primera fase de diferenciación de células B
linaje de las células B. El compromiso se produce cuando el
locus de la región variable de la cadena pesada de la inmuno- En la primera fase de diferenciación, la de generación de re-
globulina pasa de una configuración cromatínica cerrada a ceptores BCR que ocurre en la médula ósea, tiene lugar pri-
una más abierta y accesible a las enzimas catalizadoras del mero una serie de reordenamientos génicos en las células
reordenamiento génico, las recombinasas Rag-1 y Rag-2, proB (progenitoras B). Primero ocurre el reordenamiento
que son necesarias para el reordenamiento de los genes de DJH y, después, el VDJH de un gen funcional que se transcri-
cadena pesada. También se expresan genes que dan lugar a be y da lugar a la generación de una proteína que será la ca-
proteínas asociadas con la cadena pesada reordenada. Estas dena pesada de inmunoglobulina completa. En este momen-
son las proteínas Igα (CD79α) e Igβ (CD79β) que transdu- to, se intercala el primer punto de control. Se activan una
cen señales desde el receptor del linfocito preB, formado por serie de genes (denominados λ5 y Vpreβ) en ratón y que
la cadena pesada resultado del reordenamiento génico de los tienen genes ortólogos en seres humanos. Su producto es
segmentos V, D y J y las proteínas sustitutas de la cadena li- una “pseudocadena” ligera, cuyo único cometido es compro-
gera8. bar si la cadena pesada generada será capaz de acoplarse con
Sólo una de cada tres células que reordena el gen de ca- una cadena ligera “verdadera”. Si no se supera este punto de
dena pesada de la inmunoglobulina mantiene el marco de control, la célula en diferenciación puede emprender una
lectura de codones de ácido nucleico apropiado para una tra- de varias vías: intentar un nuevo reordenamiento con el otro
ducción en una proteína funcional capaz de asociarse a las alelo, o bien la muerte programada por apoptosis10.
proteínas sustitutas de las cadenas ligeras. El gen de la cade- Cuando la célula reordena con éxito los segmentos del
na pesada de la inmunoglobulina se origina por la transposi- gen que codifica para la cadena pesada, esta se asocia con
ción o reordenamiento de segmentos génicos de la región otras proteínas que forman la pseudocadena ligera y el com-
variable (V) con segmentos génicos de diversidad (D) y de plejo formado se expresa como un prerreceptor en membra-
unión (J) que producen un exón (secuencia de ADN que se na. De este modo, la célula alcanza el estadio de célula preB.
traducirá en proteína, en este caso, el dominio variable de la Una vez superado el punto de control, la célula preB crece
cadena pesada de la inmunoglobulina). Las células que reali- (célula preB grande) y prolifera, dando lugar a una numerosa
zan un reordenamiento productivo de los genes de cadena progenie de células preB pequeñas. En las células preB pe-
pesada logran que los receptores de la célula preB se expre- queñas se produce un proceso similar de reordenamiento
sen en su membrana plasmática. Estos receptores son com- génico, esta vez, con los genes que codifican para la cadena
plejos formados por la cadena pesada reordenada que están ligera. En el estadio de células preB pequeñas se produce una
compuestos por proteínas sustitutas de la cadena ligera, Igα serie de reordenamientos entre los segmentos VJ de la re-
e Igβ. Estas células que han tenido éxito en el reordenamien- gión variable de un alelo del gen κ, hasta conseguir una ca-
to de su cadena pesada son seleccionadas y proliferan, trans- dena ligera reordenada completa que se puede asociar a la
formándose en células preB pequeñas, mientras que las célu- cadena pesada.
las que no han realizado un reordenamiento productivo La capacidad de los productos de los genes reordenados
sufren muerte celular programada9. para generar una cadena ligera capaz de asociarse a la cadena
Las células preB inician el proceso de recombinación de pesada se chequea. Si el complejo pesada-ligera puede for-
genes de la cadena ligera que les permitirá producir el recep- marse, entonces la célula detiene los reordenamientos. Si la
tor de la célula B formado por dos proteínas, cadena ligera y cadena ligera formada no es capaz de asociarse a la pesada, se
cadena pesada, fruto de sendos reordenamientos. De este producen sucesivos reordenamientos VJ con el mismo alelo.
modo, cada célula B expresará un BCR que será el resultado Si el fallo persiste, se producen reordenamientos en el alelo
de dos procesos independientes de recombinación en cada alternativo del gen k. Si tampoco estos tienen éxito, se inician
una de las cadenas. Este receptor será característico de esta reordenamientos sucesivos en los alelos del gen λ. En el mo-
célula y de su progenie, por lo que se denomina receptor mento que la célula B expresa IgM de membrana, se habla ya
clonotípico. Para entender el proceso de reordenamiento es de célula B inmadura. En este estadio, se produce la selección
conveniente conocer la organización sin reordenar del ADN negativa de las células autorreactivas en el ratón.
de la línea germinal de los loci para cadenas pesadas y ligeras
de las inmunoglobulinas. En el extremo 5’ de cada locus hay
un grupo de segmentos génicos V. Para la especie humana, el Selección de células B inmaduras
número de estos elementos variables y distintos para cada no autorreactivas
gen es de 100 para la cadena pesada, 35 para la cadena ligera
kappa y 30 para la cadena ligera lambda. En el caso de los Si la célula B inmadura no reacciona con los antígenos pre-
genes de cadena pesada H hay, en sentido 3’, segmentos de sentes en la médula ósea (segundo punto de control), se trans
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manera timoindependiente contra antígenos que penetran Se produce entonces, entre las células B y T, un diálogo bi-
en la circulación sanguínea y son atrapados en el bazo14. Es- direccional en el contexto de una sinapsis inmunológica. La
tas células se convierten rápidamente en células plasmáticas, célula B reconoce, capta e internaliza un antígeno y lo pre-
dando lugar, en cuestión de horas, a células plasmáticas de senta a la célula T en presencia de señales coestimuladoras
vida corta y que no requieren cooperación de células T, mien- como CD80 y CD86. En respuesta, la célula T expresa seña-
tras que las células B FO tardan días en generar células plas- les coestimuladoras para la célula B como CD40L, y las dos
máticas. Esto se refleja en la elaboración de una respuesta células, B y T, pasan a activarse mutuamente, a proliferar y a
rápida menos específica, y otra lenta más específica, aunque diferenciarse. Esta cooperación tiene como resultado la ex-
conviene recordar que las dos se ponen en marcha simultá- pansión clonal de las células B y la orientación de su diferen-
neamente, actuando la primera respuesta timoindependiente ciación a células plasmáticas secretoras de un determinado
en un intervalo de tiempo en el que la segunda respuesta ti- isotipo de anticuerpo.
modependiente todavía no ha alcanzado su plena actividad.
La mayoría de las células B maduras en el bazo son células
B FO que expresan altos niveles de IgM, IgD y CD23, y bajo Cambios de isotipo
de CD21, siendo negativas para CD1 y CD5 (tabla 1). Final-
mente, es necesario indicar que el repertorio de reconoci- Hay que destacar que las células B secretoras se especializa-
miento antigénico de la mayoritaria población de células B rán en la secreción de un único isotipo de inmunoglobulina.
FO es mucho más amplio y diverso que los de las poblacio- El resultado es que los anticuerpos que secrete una célula B
nes minoritarias B1 y MZ. Como indica su nombre, las célu- dada tendrán unas funciones específicas y distintas de las de
las B FO se incorporan a los folículos primarios alrededor de los que secreten otras células B que estén reconociendo el
células dendríticas foliculares (FDC) en la pulpa blanca del mismo antígeno, pero que producen otro isotipo, con lo que
bazo y las áreas corticales de los ganglios linfáticos. Las FDC unas y otras darán lugar a tipos de respuestas inmunes dife-
retienen los inmunocomplejos circulantes y permiten que las rentes.
células B tengan acceso a los antígenos contenidos en estos Una vez que la célula B ha reconocido un antígeno, se
inmunocomplejos, por competición entre los anticuerpos que especializará en la producción de un determinado isotipo de
forman parte de estos y los anticuerpos de membrana de las inmunoglobulina, llegando a producir anticuerpos de alta
células B. Las células B FO se desplazan entre las FDC bus- afinidad. En cuanto a los distintos isotipos, y dado que hay
cando antígenos que reconocer con sus Ig de superficie. Las loci diferentes para regiones constantes de distintas cadenas
células B FO requieren cooperación por parte de células T pesadas, pueden producirse reordenamientos con estas cade-
cooperadoras del folículo (Thf) a través de CD40-CD40L nas del mismo modo que ocurre con los segmentos génicos
para cambiar de isotipo y diferenciarse en células B memoria de las regiones variables. En esta regulación es necesaria la
productoras de anticuerpos de alta afinidad15. A diferencia de cooperación de células T, que se requiere para el cambio de
las células B MZ, las células B FO recirculan libremente en isotipo, y que se media a través de una molécula de membra-
sangre y, por ello, constituyen el 95% de las células B de los na de la célula T llamada ligando de CD40 (CD40 ligand
ganglios linfáticos. [CD40L]) que actúa como ligando para CD40, un receptor
en la célula B, y de diferentes citocinas que dirigen los cam-
bios de isotipo (fig. 2).
Segunda fase de diferenciación de células B La estimulación de las células B FO por el CD40L origi-
na su diferenciación en cuatro tipos celulares: blastos B (cé-
La segunda fase de la diferenciación de la célula B ocurre en lulas B proliferantes pero no secretoras) que son IgM+; blas-
la periferia, planteándose dos opciones alternativas de res- tos B que han cambiado su isotipo y que son IgM– y positivos
puesta: timodependiente o timoindependiente. La primera, para alguno de los isotipos cambiados IgG+ o IgA+ o IgE+;
que requiere células T cooperadoras para proseguir la dife- plasmablastos secretores de IgM y, finalmente, plasmablastos
renciación a células secretoras de anticuerpos, es la que sigue que secretan isotipos cambiados18.
la población de linfocitos B convencionales más abundante, La estimulación con CD40L también produce la activa-
es decir, las células B FO. La otra vía de diferenciación, la ción de la enzima citidina deaminasa inducida por activación
timoindependiente, es la adoptada por las células capaces de (AID) que es esencial para que se produzcan otros dos pro-
diferenciarse sin necesidad de células T, e incluyen a las cé- cesos, el cambio de isotipo y la hipermutación somática
lulas B1 y a las células B MZ. (SHM). La IL-4 producida por el linfocito Th también con-
El efecto coestimulador de componentes activados del tribuye al aumento de la expresión de la AID. Los individuos
complemento (CD21) y el de los ligandos de los TLR4 y que presentan mutaciones en CD40L, o en genes regulados
TLR9 son importantes tanto en la activación timodepen- por esta molécula, serán incapaces de llevar a cabo cambios
diente como en la timo independiente16,17. Respecto a la ac- de isotipo y padecerán un síndrome de hipergammaglobuli-
tivación timodependiente, los receptores del complemento nemia M. Estos pacientes son individuos que producen gran-
son importantes para que las FDC retengan antígenos que des cantidades de IgM pero son incapaces de producir otros
permitirán el reconocimiento por las células B FO. La célula isotipos de inmunoglobulinas, ya que sus células B son inca-
B FO interacciona con una célula T cooperadora activada, paces de superar el cambio de isotipo.
formando un foco primario de proliferación que dará poste- La decisión genética de reordenar los genes de la cadena
riormente lugar al centro germinal de un folículo linfoide. pesada y sustituirlos por los de otro tipo de cadena pesada
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