School Work y genetica">
Endofenotipo
Endofenotipo
Endofenotipo
Ana Luca Miranda, Carlos Lpez Jaramillo, Jenny Garca Valencia, Jorge Ospina Duque
El uso de endofenotipos en el estudio del componente genetico de la esquizofrenia
Revista Colombiana de Psiquiatra, vol. XXXII, nm. 3, 2003, pp. 237-248,
Asociacin Colombiana de Psiquiatra
Colombia
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=80632302
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Proyecto acadmico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
Artculo
Endofenotipos en esquizofrenia
original
Resumen
Se revisa el concepto de endofenotipo, desde su origen histrico hasta su
concepcin actual. Adems, se hace una aproximacin a la metodologa
utilizada para la deteccin y validacin de un endofenotipo, y se analizan
las ventajas que ofrecen stos en el estudio del componente gentico de
las enfermedades psiquitricas, especficamente en la esquizofrenia.
Palabras clave: endofenotipo, gentica, esquizofrenia.
Abstract
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Introduccin
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Endofenotipos en esquizofrenia
Esta hiptesis ha sido respaldada por la investigacin en gentica, que indica que el genotipo de
esquizofrenia puede permanecer
sin expresarse, pero puede ser
transmitido y expresarse como tal
en la siguiente generacin.
Rosenthal, basado en esta observacin, en 1970 elabora su modelo
ditesis-estrs, que indica que una
predisposicin constitucional inherente se manifiesta slo bajo el impacto del estrs ambiental (9).
Zubin y Spring, en 1977, retomaron el trmino vulnerabilidad en
su modelo estrs-vulnerabilidad, en
el cual afirmaron que una predisposicin particular continua permita
la manifestacin de episodios psicticos, pero que esa predisposicin
no era necesariamente gentica (9).
En 1985 apareci el modelo
interaccionista, de Warner, quien
establece la diferencia entre vulnerabilidad y predisposicin. l se
refiere a la primera como un riesgo
aumentado de manifestar la enfermedad, lo cual es determinado por
la influencia de eventos que ocurren
despus del perodo prenatal y perinatal en individuos con predisposicin (9). Para Warner, la predisposicin se refiere a la disfuncin
fundamental de la enfermedad y por
eso alude a los factores genticos.
Entonces, la vulnerabilidad se
refiere al riesgo aumentado de sufrir
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Cmo se identifica
y se evala un endofenotipo
Basados en la revisin hecha
hasta el momento, un endofenotipo
vlido implica un mecanismo bioqumico, neurofisiolgico, neuro-
Endofenotipos en esquizofrenia
tipo en la poblacin general la menor susceptibilidad est en el extremo izquierdo y la mayor susceptibilidad, en el extremo derecho. El
punto en que la combinacin de los
factores genticos y ambientales da
lugar a la aparicin del fenotipo se
considera un umbral. Los individuos afectados aparecen despus
del umbral en el extremo derecho,
al final de la curva de distribucin,
tal como se puede ver en la Figura
1 donde la susceptibilidad a la
enfermedad esta distribuida normalmente, con un umbral que divide la poblacin en un grupo afectado y otro no afectado (17),(18).
El comportamiento de la
susceptibilidad gentica con este
modelo permite hacer varias predicciones acerca de la probabilidad de
que un individuo presente la enfermedad (17),(18):
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Endofenotipos en esquizofrenia
Si la disfuncin neuropatolgica
es un verdadero endofenotipo,
debe ser un buen predictor de
la aparicin de la enfermedad,
lo cual se viene evaluando en los
estudios a largo plazo de Edimburgo y Nueva York (21), (22).
Mientras ms esquizofrnicos
haya en las familias, ms
susceptibilidad gentica hay y
por lo tanto el endofenotipo se
expresa de forma ms grave en
los individuos no afectados.
Para evaluar la estabilidad de
un marcador de vulnerabilidad se
requieren estudios longitudinales
que permitan verificar que el endofenotipo est presente antes, durante
y despus del desarrollo de los
episodios agudos de la enfermedad.
Adems, deben realizarse estudios
para evaluar el efecto de la medicacin en el endofenotipo, el cual no
debe desaparecer (21),(22).
La especificidad se evala
buscando la presencia del endofenotipo en los individuos esquizofrnicos, en individuos controles y en
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Endofenotipos en esquizofrenia
La consideracin de la esquizofrenia como un carcter discreto: aquel individuo que no cumpla con los criterios diagnsticos no se considera enfermo y
lo contrario para el que s los
cumpla. Esto est en desacuerdo con lo que muestran las investigaciones en gentica, en las
cuales la esquizofrenia es una
entidad multifactorial, donde
mutaciones en mltiples genes,
que combinan su efecto uno con
otro y con los factores ambientales, originan la presentacin
de la enfermedad. Desde este
punto de vista se explica que
existen personas con baja, moderada o alta dosis de susceptibilidad gentica para esquizofrenia y, por lo tanto, se observa
un espectro de manifestaciones
de tal forma que puede decirse
que aquellos que tengan alta
susceptibilidad gentica presentan esquizofrenia; los que
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Por el contrario, los endofenotipos son cuantitativos, estn basados en observaciones experimentales y reflejan mejor el efecto de los
genes implicados, debido a que son
la manifestacin ms prxima de la
vulnerabilidad (15).
En segundo lugar, los endofenotipos son medidas cuantitativas
ms que cualitativas. Si el modelo
de transmisin de la esquizofrenia
ms probable es un modelo multifactorial el cual explica la trasmisin de caracteres cuantitativos,
es necesario cuantificar el fenotipo
esquizofrenia para tener ms probabilidad de comprender los factores
genticos subyacentes. Dado que
los criterios diagnsticos muestran
a la esquizofrenia como una variable
discreta, ese fenotipo no es el ms
adecuado para los estudios genticos. Los endofenotipos muestran la
posibilidad de contribuir a la solucin de este inconveniente, ya que
son anormalidades neurobiolgicas
que s pueden ser medibles como
las alteraciones anatmicas, bioqumicas, neurofisiolgicas y neuropsicolgicas (15). De este modo, si cada
una de stas nos habla de una parte
del dficit en la enfermedad, entonces debemos enfocarnos en el estudio de su componente gentico por
separado y luego de la suma del
afecto de cada uno de los genes, que
podra permitir explicar la fisiopatologa general (26). O, al contrario,
la comprensin de los mecanismos
moleculares de las anormalidades
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