Avances en Farmacoterapia del VIH/SIDA

Dr. Ral Cruzado Ubills Magister en Farmacologa Profesor de Farmacologa y Farmacoteraputica ULADECH

Indice
Antecedentes Fisiopatologa Clasificacin Diagnstico Objetivos de la Farmacoterapia Esquemas de tratamiento RAMs Costos Seguimiento Farmacoteraputico

Mayo 2007

Antecedentes

Junio 1981--> Center For Disease Control de los Estados Unidos da a conocer que 2 jvenes homosexuales haban contrado una neumona por Pneumocystis carinii y luego haban fallecido. El hecho antes nombrado sealo el inicio de una epidemia de una enfermedad retroviral caracterizada por una profunda inmunodepresin asociada a infecciones oportunistas , neoplasias y manifestaciones neurolgicas , a lo que se ha dado a conocer como S.I.D.A. ( Sndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida ) . El Agente causal de la enfermedad es el V.I.H. o Virus de Inmunodeficiencia Humana. Aunque el S.I.D.A. se describi por primera vez en EEUU y es en este pas donde se han publicado la mayora de los casos ,la enfermedad se conoce en mas de 164 pases en todos los continentes.

Progresos tempranos
1983: Aislamiento del retrovirus de
un paciente con SIDA
1.0 Proportion surviving 0.8 0.6 0.4 0.2 0

1981-1987

1987: La FDA aprueba el primer

frmaco ARV (Zidovudina)

1991-92: Se aprueba Didanosina (ddI) Monoterapia 199495: Era de la terapia en

combinacin dual

0 10 20 30 40 50 60 Months after OI diagnosis

1995-96: Primer IP aprobado por FDA

4

Mortalidad por el SIDA: 1996-2001

Mortality vs. ART utilization
40 Deaths per 100 person-years 35 30 25 20 15 10 25
DEATHS USE OF ART

100

Percentage of patient-days on ART

75

50

Deaths 5 per 100 Person-Years

0 1995 1996 1997 1998 1999 2000

0 2001

Palella F et al. 8th CROI 2001; abstract 268b.

Perfiles Epidemiolgicos Mundiales 2003- 2005

Regin Personas que viven con VIH 2005 2003 1,6 millones 1,4 millones (1,1 2,0 millones) 2005 2003 38,6 millones (33,4 46,0 millones) 36,2 millones (31,4 42,9 millones)

Nuevos casos Amrica Latina 140 000 130 000 (95 000 310 000) Total Mundial 4,1 millones (3,4 6,2 millones) 3,9 millones (3,3 5,8 millones)

Prevalencia EN Muertes por SIDA ADULTOS (%) 0,5 (0,4 1,2) 0,5 (0,4 0,7) 1,0 (0,9 1,2) 1,0 (0,8 1,2) 59 000 (47 000 76 000) 51 000 (40 000 67 000) 2,8 millones (2,4 3,3 millones) 2,6 millones (2,2 3,1 millones)

(1,2 2,4 millones) (100 000 420 000)

Fuente: Informe ONUSIDA 2006

Perfiles Epidemiolgicos Per

Fisiopatologa del SIDA ETIOLOGIA

VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) retrovirus humano perteneciente a la familia de los lentivirus

Caractersticas del retrovirus

Largo periodo de incubacin, seguido de una evolucin mortal lentamente progresiva Capacidad para provocar inmunodepresin Compromiso (tropismo) del sistema inmunitario y SNC Profunda inmunodepresin celular con prdida de clulas T CD4+, as como de una alteracin de la funcin de las clulas T colaboradoras supervivientes

Estructura del VIH

CD4

LITO.swf

Linfocitos T
10

Inmunopatogenia del SIDA

HIV

CD4 Infeccin por VIH Clula T Clula folicular dendrtica Latencia clnical
Latente Crnico bajo nivel Latente
EstimulacinAg Activacin por citoquinas TNF

Fagocitosis Macrfago

VIH en vacuolas
Crnico bajo nivel

Replicacin Viral Intensiva Transporte a tejidos especialmente encfalo Signos clnicos Infecciones oportunistas, neoplasias Lisis de clulas CD4+

ETAPAS DE INFECCION

Captacin de la glucoprotena de la envoltura gp 120 por las molculas CD4 Fusin del virus con la membrana celular y su internalizacin (gp 41 ?) Internalizacin, transcripcin inversa (ADN proviral) Al dividirse la clula T se integra el virus al genoma de ella (infeccin latente)

Puntos Objetivos de la Terapia Farmacolgica del VIH

Inhibidores de Integrasa Inhibitores de entrada: Fusion, CD4, CCR5 CXCR4 Ncleo

RNA Proteasa DNA

HIV

Transcriptasa reversa

CD4+ T-Cell

Inhibidores de Transcriptasa Reversa: NRTI (nucleosidos) NNRTI(no nucleosidos)

13

Inhibidores de Proteasa

Grupos de Medicamentos antiretrovirales

Inhibidores nuclesidos de transcriptasa inversa (INTI) Abacavir Didanosina Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina Tenofovir ABC DDI FTC 3TC D4T ZDV TDF Inhibidores de Proteasa
Amprenavir Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir Lopinavir/ritonavir APV ATV DRV FPV IDV LPV NFV RTV SQV TPV LPV/r

Inhibidores no nuclesidos de transcriptasa inversa (INNTI) Delavirdina Efavirenz Nevirapina DLV EFV NVP
14

Inibidor de fusin
Enfuvirtide T-20

Objetivos de la Farmacoterapia
Mejorar la calidad de vida Reduccin de la morbimortalidad relacionada al VIH Restaurar y preservar la funcin immunolgica Mxima y perdurable supresin de la carga viral Seleccin del esquema de tratamiento ARV Preservacin de opciones de tratamiento futuros Secuencia racional de la terapia Mejorar la adherencia al tratamiento Retardar la aparicin de cepas resistentes Utilizar racionalmente los recursos econmicos
15

Indicaciones para la iniciacin de la Terapia: Infeccin crnica

Categora Clnica Sintomtico (SIDA, sntomas severos) Cantidad clulasTCD4+ RNA VIH en Plasma Recomendacin

Cualquier valor <200 clulas/L >200 clulas/L pero <350 clulas/L

Cualquier Tratamiento valor Cualquier Tratamiento valor Cualquier Tratamiento debera valor ser ofrecido, con las consideraiones de las ventajas y desventajas

Asintomtico, SIDA Asintomtico

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents 16 in Adults and Adolescents - U.S.A.

Indicaciones para la iniciacin de la Terapia: Infeccin crnica

Categora Clnica Asintomtico

Cantidad clulasTCD4+

RNA VIH en Plasma 100,000 copias/mL

Recomendacin La mayora de clnicos recomiendan diferir la terapia; algunos recomiendan tratamiento Diferir la terapia

>350 clulas/L

Asintomtico

>350 clulas/L

<100,000 copias/mL

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents - U.S.A.
17

Criterios clnicos, inmunolgicos y virolgicos para el inicio del TARGA*

1. Pacientes sintomticos 2. Pacientes con niveles de carga viral > 55 000 copias/mL o recuento de clulas T CD4 < 200 cl/mm3
3. Todo paciente sintomtico (CD4 <200 cel/ml)
(CD4 entre 200- 350cel/mm con CV >55000 copias /ml )

* Norma Tcnica para el inicio del TARGA en el MINSA - Per

18

Esquemas TARGA en pacientes Naive (Norma Tcnica TARGA en adultos infectados con VIH - MINSA)

Esquema de eleccin 2 ITRN 1 ITRNN 1ra eleccin Alternativas 1ra eleccin 2da eleccin AZT + 3TC D4T + 3TC1 EFV NVP Si Hb 10 Si Hb <10
Otras alternativas de ITRN son: ddI, ABC y tenofovir. Combinaciones no aceptadas para inicio: d4T + ddI Combinacin inaceptable: d4T + AZT AZT: Zidovudina; 3TC: Lamivudina; d4T: Estavudina; EFV: Efavirenz; NVP: Nevirapina ; ddI: Didanosina; ABC: Abacavir
19

Esquemas TARGA en pacientes de Rescate

Primer Rescate
INRT 2 INRT (Otros INRT no usados previamente)
Otro IP potenciado: Saquinavir/rtv SQV= Saquinavir RTV = Ritonavirr d4T = Staduvina DDI = Didanosina LPV= Lopinavir 3TC= Lamivudina

IP 1ra Eleccin LPV/rtv o ATZ/rtv

20

Frmacos empleados en el TARGA a nivel del MINSA (PERU)

ARVs includos en el Petitorio Nac. de Med. Esenciales y en los Esquemas Oficiales del TARGA Petitorio Nacional Med.Esen.(2005) *ITRN AZT, 3TC, D4T, DDI (AZT + 3TC)* EFV, NVP IND, NFV, RTV, LPV/rtv Esquemas de tratamiento
(Normas Tcnicas: Nios 2003 y Adultos 2005)

AZT, 3TC, D4T, DDI, ABC, TDF EFV, NVP NFV, RTV, LPV/rtv, ATZ/rtv, SQV/rtv,

*ITRNN *IP

*Nota: Aparte de esta combinacin, en la prctica se est empleando, con buenos resultados, otras combinaciones a dosis fija como AZT+3TC+NVP, D4T+3TC+NVP, ABC+3TC+AZT
21

Frmacos empleados en el TARGA a nivel del MINSA Esquemas de Tratamiento

Esquemas farmacolgicos de los pacientes adultos con HIV-SIDA al iniciar el TARGA* Pacientes sin exposicin previa a ARVs 3202 (83.0%) Tipo de Esquema (n = 3260) 2 ITRN + 1 ITRNN 2 ITRN + 1 IP Otros AZT + 3TC + NVP D4T + 3TC + NVP AZT + 3TC + EFV DDI + 3TC + NVP DDI + 3TC + LPV/rtv D4T + 3TC + LPV/rtv OTROS 3119 ( 97.4%) 46 ( 1.4%) 37 ( 1.2%) 2462 (76.8%) 443 (13.8%) 90 ( 2.8%) 90 ( 2.8%) 3 (0.09%) 12 ( 0.4%) 102 ( 3.2%) 18 (31.0%) 40 (69.0%) 0 (0.0%) 209 (31.9%) 73 (11.1%) 58 ( 8.8%) 36 ( 5.5%) 98 (14.9%) 39 ( 5.9%) 143 (21.8%) 3137 (96.2 %) 86 ( 2.6%) 37 ( 1.1%) 2671 (69.2%) 516 (13.3%) 148 ( 3.8%) 126 ( 3.3%) 101 ( 2.6%) 51 ( 1.3%) 245 ( 6.3%) Pacientes con exposicin previa a ARVs 656 (17.0%) Total

3858 (100.0%)

Asociaciones de ARVs (n = 3202)

*Datos tomados de: Ministerio de SaludA step forward in the fight against AIDS- The first two years of universal access to antiretroviral treatment in Peru,p.57, May 2006
22

Tipos de tratamiento ARV de inicio

Esquema de tratamiento Naive Rescate Especial
Prev.transm.vertical

Nmero (%) 292 (90.1 %) 20 (6.2 %) 11 (3.4 %) 1 (0.3 %) 324 (100 %)

Total

Fuente: Estudio CARE MINSA 2006

23

Monitoreo de la Farmacoterapia en VIH/SIDA (TARGA)

Eficacia Carga viral Recuento de Linfocitos T CD4 Cuadro clnico Seguridad Pruebas complementarias mnimas: Hemograma, constantes corpusculares Transaminasas: TGO, TGP Creatinina, glicemia basal Colesterol total Examen de orina completo Pruebas con una antigedad no mayor de 6 meses si los tuviera: VDRL, HBsAg (de ser negativo), R(x) trax. otros
24

Monitoreo del TARGA

Controles mdicos c/15 das durante 2 primeros meses Se monitorizar : Carga viral y CD4 (3, 6 y 12 el primer ao; a partir del 2 ao c/6 meses) Tomar exmenes generales segn evolucin clnica inmunolgica del paciente (al inicio c/15 das durante 2 meses y luego c/6 meses) Monitoreo permanente de la seguridad: tolerancia y RAMs

25

Efectos adversos: NRTIs

Abacavir reaccin de hipersensibilidad Didanosine* - intoleranacia GI, pancreatitis, neuropata periffirca Stavudine* - neuropata periffirca, pancreatitis Tenofovir - cefalea, intoleranacia GI, insuficiencia renal Zidovudine - cefalea, intoleranacia GI, supresin de mdula sea
26

Efectos Adversos: NRTIs

Todos los NRTIs: Acidosis lctica y esteatosis heptica (mayor incidencia con estavudina) Lipodistrofia (mayor incidencia con estavudina)

27

Efectos adversos: IPs

Amprenavir, fosamprenavir intolerancia GI, rash Atazanavir - hiperbilirubinemia, prolongacin del intervalo PR Darunavir intolerancia GI, rash Indinavir - nefrolitiasis, intolerancia GI Lopinavir/ritonavir - intolerancia GI Nelfinavir - diarrea Ritonavir - intolerancia GI, hepatitis Tipranavir - intolerancia GI, rash, hiperlipidemia, toxicidad heptica, casos de hemorragia intracranial
28

Efectos aversos: Inhibidores de Fusin

Enfuvirtide reacciones en el lugar de inyeccin, reaccin de hipersensibilidad, riesgo aumentado de neumonia bacteriana

29

Complicaciones de la Terapia Antiretroviral

Lipid abnormalities

Disordered glucose metabolism

Mitochondrial toxicity

Body fat redistribution

Bone Disorders

30

Antiretrovirales aprobados
Entre el 87 and 95, 4 antiretrovirales fueron lanzados al mercado. Desde el 95, 19 productos ARVs nuevos han sido introducidos.
Combivir Hivid Retrovir Videx Epivir Zerit Ziagen Viramune Sustiva Trizivir Rescriptor Viread Emtriva

87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 NRTI NNRTI PI IF Invirase Viracept Kaletra Reyataz

Fuzeon

Fortovase Agenerase Norvir Crixivan

31

Lexiva

Tipo de RAMs a ARVs en pacintes con VIHH/SIDA en el MINSA - PERU N (%) Mielotoxicidad (anemia) Rash cutneo Hepatotoxicidad Neuropata Lipodistrofia Total 56 (70.9 %) 16 (20.3 %) 4 2 1
( 5.1 %) (2.5 %) (1.2 %)

79 (100.0 %)

Fuente: Estudio CARE MINSA 2006

32

Inhibidor de Fusion

HIV-1

gp41

gp 120

gp 120

ENF

CCR-5

CD4

gp41

ENF

33

El Ritonavir como potenciador de otros Inhibidores de Proteasa (IPs)

Los IPs son metabolizados en el hgado por la enzima citocromo P450 El Ritonavir inhibe dicha enzima, por lo que eleva las concentraciones sricas de los Ips co-administrados Bajas dosis de ritonavir pueden ser usadas para incrementar la potencia y simplificar la dosis de esquemas basados en IPs

34

Ejemplo de potenciacin con Ritonavir: Indinavir/Ritonavir BID Estudio PK

10,000

IDV/RTV q12h: 800/200 High-fat Meal

Indinavir Plasma Concentration (nM)

800/100 High-fat Meal 400/400 High-fat Meal

1,000

IDV q8h: 800 mg Fasted

100

4 6 8 Time after dose (hours)

35

10

12

Frmacos ARVs aprobados por la FDA

36

37

38

39

Avances en la Terapia Antiretroviral: Regmenes ms sencillos

Bajar las dosis de frmacos

Dosificacin 1 vez/da
tenofovir 3TC, FTC abacavir ddI efavirenz atazanavir fosamprenavir (w/ ritonavir) saquinavir (w/ ritonavir) lopinavir/ritonavir

Combinaciones a dosis fijas

TDF/FTC (Truvada) ABC/3TC (Epzicom) AZT/3TC (Combivir) AZT3TC/ABC (Trizivir)

Menos frmacos para el mismo efecto

efavirenz nelfinavir fosamprenavir lopinavir/ritonavir saquinavir Pocas restricciones del alimento con agentes ms nuevos y con los 40 inhibidores del protease potenciados con ritonavir

Medicamentos en Fase de Investigacin

Inhibidor de la entrada y la fusin AMD070, Fozivudina Tidoxil, PRO 140 ITRN Fozivudina, AVX754 (apricitavina), Elvucitabina ITRNN TMC125 (Etravirina), UC781 (gel vaginal), Tenofovir (gel vaginal) Inhibidor de la Integrasa GS 9137 (Elvitegravir), MK 0518 (Raltegravir) Inhibidor de la Proteasa GW 640385 (Brecanavir)
41

Terapia Antiretroviral: Respuesta ptima

Inicio TARGA

Viral Load

100000 10000

CD4 Count

150

100 1000 100 50

50
10 0 1 2

50
0

Tiempo (meses)

42

Cantidad CD4 (cells/mm3)

1000000

200

Carga Viral (copias/mL)

Desarrollo de Resistencia a ARVs

Factores Sociales/personales Seleccin del esquema Toxicidad Pobre adherencia Insuficiente nivel frmaco Replicacin Viral en presencia del frmaco Resistencia virus
43

Baja potencia Dosis incorrecta Factores genticos Pobre absorcin Clearance rpido Pobre activacin Interacciones farmacolgicas Mutaciones

Costos comparativos de IPs potenciados con Ritonavir

44

Gestin de Suministro de Medicamentos Antiretrovirales: Problema crtico

Porcentaje de puntos de almacenamiento y dispensacin de ARV que han tenido agotamiento de existencias en los seis meses anteriores (100 %)

Estudio CARE PERU MINSA, 2006 DISAS Callao, Lima Norte, Lima Este, Lima sur, Lima Ciudad, Lambayeque, Loreto Establecimientos de Salud Hospitales: Daniel Alcides Carrin , Mara Auxiliadora, Dos de Mayo, Loayza, Inst. de Salud del Nio, Hiplito Unanue, Cayetano Heredia, Las Mercedes, Regional de Loreto ONG: San Camilo
45

Limitaciones de los ARVs

Adherencia Resistencia Costo Interacciones frmaco - frmaco RAMs Suministro (Logstica)

46

Medicamentos Antiretrovirales: Desafos y necesidades

Desafos Adherencia Toxicidad Actividad Resistancia Necesidades Mejorar conveniencia Mejorar tolerabilidad Reducir toxicidad Mejorar actividad Virus resistente Penetrar reservorios Explorar nuevos blancos
47

GRACIAS

48