Mukoviszidose

In Europa liegt die Wahrscheinlichkeit der Geburt eines Kindes mit Mukoviszidose bei etwa 1:2.000. In Deutschland leben derzeit rund 8.000 an Mukoviszidose erkrankte Menschen.^[5] Weltweit sind es insgesamt etwa 70.000, wovon je 30.000 auf Europa und Nordamerika entfallen.^[6] Pro Jahr werden etwa 300 Kinder mit Mukoviszidose in Deutschland geboren.^[5] Mukoviszidose stand an erster Stelle der Erbkrankheiten, die früher bei Kindern bis zum 15. Lebensjahr zum Tod führten.^[7]

Die Allelfrequenz liegt in der deutschen Bevölkerung bei etwa 0,02 bis 0,025.^[5] Diese Zahl ist ein Maß für die relative Häufigkeit eines Allels in einer Population. Daraus folgt, dass ca. 4 % der Bevölkerung, also jeder Fünfundzwanzigste, ein defektes CFTR-Gen trägt. Diese rund drei Millionen Menschen allein in Deutschland sind (mit Ausnahmen^[10]) gesunde Genträger, die das mutierte Allel weitervererben können. Man spricht in diesem Fall von heterozygoten Merkmalsträgern. Die Wahrscheinlichkeit, dass zwei heterozygote Merkmalsträger ein Kind zeugen, hat – bezogen auf die Gesamtpopulation – dann eine Wahrscheinlichkeit von 0,02² = 0,0004. Bei einer Bevölkerung von 81,2 Millionen Menschen (Stand Dezember 2014, statistisches Bundesamt) entspräche dies mathematischen 32.000 Einwohnern. In epidemiologischen Studien wurde für Deutschland ein Wert von 1:3.300 ermittelt.^[11][12][13] Weltweit betrachtet sind die Mukoviszidose-Inzidenzen sehr unterschiedlich. Die weltweit höchste Wahrscheinlichkeit für die Geburt eines Kindes mit Mukoviszidose hat Irland mit 1:1.800.^[12][13] Den in Europa niedrigsten Wert weist Finnland mit 1:25.000 auf.^[13] Bei Menschen afrikanischer Abstammung beträgt das Risiko etwa 1:17.000. Für Menschen asiatischer Abstammung ist es mit etwa 1:100.000 am unwahrscheinlichsten, mit der Erkrankung geboren zu werden.^[8] Beispielsweise liegt der Wert in Japan bei 1:350.000.^[14]

Juni 2017 sind 2019 unterschiedliche Mutationen im CFTR-Gen statistisch erfasst.^[1] Diese Mutationen sind über die Gesamtbevölkerung ungleichmäßig verteilt. So haben weniger als 20 Mutationen einen Anteil von über 0,1 % und nur fünf Mutationen einen Anteil von über 1 % an der Gesamtzahl der Mukoviszidoseerkrankungen. Die mit Abstand am häufigsten auftretende Mutation hat die Bezeichnung ΔF508. Sie findet sich in etwa 2/3 aller CFTR-Allele von Mukoviszidosepatienten.^[15] Innerhalb von Europa nimmt dabei die Prävalenz von Nord-West nach Süd-Ost ab.^[16][17]

Bei den 2019 erfassten Mutationen stellen nicht-synonyme Mutationen, das sind Punktmutationen, bei denen für eine andere Aminosäure codiert wird, mit 39,4 % den Hauptanteil. Es folgen Frameshift-Mutationen, das sind Verschiebungen des Leserasters von CFTR auf der DNA, mit 15,7 % und Spleißmutationen mit 11,3 %. Der Anteil an Nonsense-Mutationen liegt bei 8,4 %, der von in frame-Deletionen und in frame-Insertionen bei 2,1 %. Große Insertionen und Deletionen haben eine Häufigkeit von 2,6 %. Promotermutationen im CFTR-Gen, das sind Punktmutationen im Promoterbereich von CFTR, die zu einer verminderten Genexpression von CFTR führen, sind mit einem Anteil von 0,74 % vergleichsweise selten. Lediglich 13,3 % der erfassten Mutationen in codierenden Bereichen von CFTR führen nicht zur Erkrankung. Bei 6,5 % ist der Mutationstyp noch unbekannt.^[1]

Durch den Gründereffekt können manche, eher seltene Mutationen in einigen Populationen deutlich überrepräsentiert sein.^[18][19] Der Gründereffekt kann dabei durch religiöse, ethnische oder geografische Isolation entstehen.^[15] So tritt die Stoppmutation W1282X beispielsweise bei aschkenasischen Juden, die Deletion 394delTT in nordischen Völkern, die Insertion 3905InsT in der Schweiz, die Aminosäuresubstitution S549R bei Beduinen und die Spleißmutation 3120+1G→A auf dem afrikanischen Kontinent vergleichsweise häufig bei Mukoviszidosepatienten auf. Ein Spezialfall ist die Mutation 3905InsT. Sie ist nur in der Schweiz, bei der Amischen Gemeinde in Nordamerika und bei Akadiern verbreitet. In der Schweiz liegt sie mit einer Häufigkeit von 4,8 %^[9] auf dem zweiten Platz der CFTR-Mutationen. Bei den Amischen wird sogar ein Wert von 16,7 % und bei Akadiern von 14,3 % erreicht.^[20] Ursache hierfür ist der Gründereffekt von Auswanderern aus der Deutschschweiz, die im 18. Jahrhundert die Amische Gemeinde gründeten^[21] und sich auch in Louisiana niederließen.^[20] In Deutschland findet sich die ΔF508-Mutation bei 72 % der Patienten, die restlichen 28 % weisen allerdings ein ausgesprochen heterogenes und vielseitiges Spektrum auf, was die genetische Diagnostik erschwert. Über 80 unterschiedliche Mutationen wurden bisher bei deutschen Mukoviszidosepatienten nachgewiesen. Da die Mutationsform den Krankheitsverlauf und zunehmend auch die Behandlungsmöglichkeiten beeinflusst, lässt sich die klinische Prognose bei vergleichsweise seltenen Mutationsformen im CFTR-Gen häufig nur schwer stellen. Es gibt zu wenige Patienten und somit kaum Fallbeispiele mit demselben CFTR-Genotyp. Von den 1995 bekannten Mutationen ist etwa jede Dritte so selten, dass sie bisher nur in einer einzigen Familie gefunden wurde (engl. private mutation). Spontanmutationen sind ausgesprochen selten. Weltweit wurden bisher erst vier Fälle beschrieben.^[22]

 

Die Ursache für Mukoviszidose sind verschiedene Mutationen im CFTR-Gen, das beim Menschen auf dem langen Arm von Chromosom 7 (Genlocus q31.2) sitzt. Das CFTR-Gen codiert für das Protein Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Dieses Genprodukt fungiert in der Zellmembran als Chloridkanal. Durch die Veränderung im Gen wird ebenso das Protein verändert, und die Kanalfunktion bleibt aus oder ist eingeschränkt. Es handelt sich somit um eine Mutation, die zu einem Funktionsverlust des betroffenen Proteins führt (Loss-of-Function-Mutation). Die häufigste Mutation dieses Gens wird ΔF508 genannt. ΔF508 bezeichnet das Fehlen der Aminosäure Phenylalanin (‚F‘ im Einbuchstabencode) an der Position 508 im CFTR-Protein und betrifft etwa sieben von zehn Menschen mit Mukoviszidose.^[23]

Bisher sind über 2000 verschiedene Mutationen des CFTR-Gens bekannt,^[1] die in unterschiedlichen Populationen mehr oder weniger gehäuft auftreten. Eine Besonderheit dabei ist, dass bei der Mukoviszidose auch zwei verschiedene Mutationen des CFTR-Gens, also zwei verschiedene Allele desselben Gens, dennoch zur Erkrankung führen können. Diese besondere Konstellation eines autosomal-rezessiven Erbgangs wird dementsprechend Compound-Heterozygotie genannt.^[24]

Da Mukoviszidose autosomal-rezessiv vererbt wird, tritt die Erkrankung nur dann auf, wenn der Merkmalsträger von beiden Elternteilen je ein mutiertes Gen erbt. Sind beide Elternteile Träger je eines mutierten und eines unveränderten Genes, ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind zwei intakte Genkopien erhält, 25 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind mit einer intakten und einer mutierten Kopie zwar gesund ist, aber die Mutation weitervererben kann, ist 50 %, und die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind erkrankt, also von beiden Eltern die krankmachende Variante erbt, beträgt ebenfalls 25 %. Sind beide Eltern erkrankt, würden auch alle Kinder die Erkrankung erben. Allerdings ist dies sehr unwahrscheinlich, da die Betroffenen meist unfruchtbar^[25] sind.

 

 

Das aus 1480 Aminosäuren bestehende CFTR-Protein wird von den Endothelzellen in neun bis zehn Minuten im Endoplasmatischen Retikulum synthetisiert.^[27] Die Faltung des hochkomplexen Proteins dauert etwa 30 bis 120 Minuten. Der Faltungsprozess wird durch ein ganzes Arsenal von Chaperonen,^[28] wie beispielsweise Hsp70, Hsp40, Hsp90 und Calnexin unterstützt.^[29] Liegt das Protein in diesem Zeitraum nicht korrekt gefaltet vor, so wird über Chaperone wie Hsp70 die Ubiquitin-Protein-Ligase UBR1 rekrutiert, die das falsch gefaltete CFTR ubiquitinyliert und dadurch dem Abbau im 26s-Proteasom zuführt.^[29] Diese Proteinqualitätskontrolle ist ein zellulärer Schutzmechanismus, der für die Aufrechterhaltung eines funktionierenden Proteoms und zum Überleben der Zelle von grundlegender Wichtigkeit ist. Das Kriterium, das über Abbau im Proteasom und – im Fall von CFTR – Transport zur Zellmembran entscheidet, ist allerdings nicht eine verminderte Funktion des Proteins, sondern seine signifikant reduzierte Faltungskinetik. Möglicherweise würde das Protein, wenn es ausreichend Zeit hätte, noch korrekt falten.^[30] Tatsächlich werden auch im gesunden homozygoten Menschen etwa 75 % der CFTR-Proteine von der Proteinqualitätskontrolle als „falsch“ gefaltet erkannt und abgebaut.^[27][31]

Das CFTR-Protein ist ein an der Zellmembran lokalisierter, durch cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) regulierter Chloridkanal, der vor allem von Epithelzellen exprimiert wird.^[32] Je nach Mutation kann die Expression des Chloridkanals unterdrückt werden, oder es befinden sich nur defekte oder in ihrer Funktion oder Funktionsdauer eingeschränkte CFTR-Proteine in der Zellmembran. Der Ausfall von CFTR führt zu einer Störung des trans-epithelialen Transports in allen Organen, in denen die Epithelzellen CFTR exprimieren. Dies sind vor allem der Atemtrakt, die Bauchspeicheldrüse, der Dünndarm, die männlichen Geschlechtsorgane und die Haut.^[33] Mukoviszidose ist deshalb eine Multisystemerkrankung. Der Ausfall von CFTR hat hauptsächlich auf das Lungenepithel negative Auswirkungen. Das ist bei gesunden Menschen auf der zur Atemluft liegenden Seite mit einer etwa 5 µm starken Schicht, der Airway Surface Liquid (ASL), belegt. Diese Schicht besteht aus einem dünnflüssigen Sol und ist etwas weniger dick als die Zilienlänge (ca. 6 bis 7 µm).^[34][35] Auf der ASL schwimmen dickflüssige Mucine, die ein Gel bilden.^[36] Dieses Gel hat beim gesunden Menschen eine Dicke von einem bis wenigen Millimeter.^[34] Gegen inhalierte Pathogene stellt es die erste Abwehrlinie dar. Es ist ein elementarer Bestandteil der mukoziliären Clearance. Diese Abwehrlinie ist bei Patienten mit Mukoviszidose geschädigt.

Es gibt zwei unterschiedliche Hypothesen, warum der Gendefekt in CFTR zur Störung der mukoziliären Clearance führt. Beide basieren auf der Annahme, dass der primäre Defekt die Funktionsstörung von CFTR bei der Ionenaufnahme ist. Die High-Salt-Hypothese^[37][38] geht davon aus, dass die Epithelien durch den CFTR-Defekt nicht mehr ausreichend Natriumchlorid absorbieren. Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von Kochsalz (high salt) in der ASL, wodurch wiederum die Wirkung von sezernierten antimikrobiellen Peptiden, wie beispielsweise β-Defensin, stark eingeschränkt ist.^[37][38] Nach der Low-Volume-Hypothese^[39] ist dagegen die Konzentration von Natriumchlorid in der ASL und im Plasma gleich. Allerdings soll der Ausfall von CFTR zu einer vermehrten Expression von epithelialen Natriumkanälen (ENaC) führen, was einen erhöhten Transport von Natriumionen in die Zelle zur Folge hat. Um den osmotischen Druck auszugleichen, strömen daraufhin Wassermoleküle von der basolateralen Seite in die Epithelien, was zu einer Reduktion des Volumens (low volume) der ASL führt.^[40] Die dünnere ASL bewirkt eine stark eingeschränkte mukoziliäre Clearance, wodurch die Besiedlung des Mucus mit Pathogenen erleichtert wird.^[4] Beide Hypothesen entstanden am Ende der 1990er Jahre und wurde lange Zeit kontrovers diskutiert.^{[41][42][43][44]} Aus beiden Hypothesen lassen sich unterschiedliche, sich widersprechende Behandlungsmöglichkeiten ableiten. Nach der Low-Volume-Hypothese sollte die Zufuhr von Wasser in die ASL zur Verbesserung führen, während nach der High-Salt-Hypothese die Entfernung des Kochsalzes aus der ASL die bessere Strategie wäre.^[45]

Das CFTR-Protein ist physiologisch mehr als nur ein Chloridkanal an der Zellmembran. Neben dem zuvor erwähnten Einfluss auf die Expression von epithelialen Natriumkanälen reguliert CFTR auch die Outwardly Rectifying Chloride Channels (ORCC)^[46] und den Renal Outer Medullary Potassium Channel (ROMK).^[47] Zudem wird der Chlorid-gekoppelte Hydrogencarbonat-Transport^[46] und die Aufnahme von Sphingolipiden^[48] durch CFTR beeinflusst.

 

 

Die fast 2000 Mutationen, die Mukoviszidose verursachen, lassen sich in sechs Klassen einteilen, die sich in ihrem Pathomechanismus unterscheiden.^[49] So führen einige Mutationen zum nahezu vollständigen Ausfall der Synthese des CFTR-Proteins. Bei anderen wird beispielsweise der Einbau des Proteins in die Zellmembran verhindert, oder der Ionenkanal des Proteins ist blockiert bzw. nur eingeschränkt leitfähig.^[22] Mit Ausnahme der Gruppe der homozygoten Patienten mit ΔF508-Mutation sind die anderen Patientengruppen vergleichsweise klein. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS), die das Ziel haben einen bestimmten Genotyp einem bestimmten Phänotyp – in diesem Fall die Ausprägung der Mukoviszidose – zuzuordnen, sind deshalb nur bei wenigen, häufigen CFTR-Mutationstypen möglich.^[8] Grundsätzlich führen die vielen unterschiedlichen Genotypen, bei denen neben den homozygoten auch noch die compound-heterozygoten CFTR-Varianten zu berücksichtigen sind, zu einer Vielzahl unterschiedlicher Phänotypen mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen, Schweregraden und letztlich auch Lebenserwartungen.^[50][51]

Nicht immer ist die Klassifizierung konsistent mit dem Pathomechanismus, sondern manchmal nach dem Phänotyp gerichtet. Die Mutation A455E wird beispielsweise der Klasse V zugerechnet. Sie führt verglichen mit ΔF508 zu einer milderen Ausprägung der Mukoviszidose.^[52] Im Jahr 2014 stellte eine Arbeitsgruppe aber fest, dass bei dieser Mutation tatsächlich ein Großteil des Proteins im Proteasom abgebaut wird, was – wie im Fall von ΔF508 – einer Klasse-II-Mutation entspricht. Der Unterschied zu ΔF508 liegt offensichtlich lediglich darin, dass ein geringerer Anteil von A455E im Proteasom abgebaut wird, was letztlich zur milderen Ausprägung der Mukoviszidose bei dieser Mutation führt.^[53]

Klasse I

Bei Klasse-I-Mutationen ist der Gendefekt so schwerwiegend, dass kein CFTR-Protein produziert wird. Die Ursache hierfür können verfrühte Stopcodons (Stoppmutationen) sein, die bei der Transkription zu einer instabilen mRNA führen. Alle Stoppmutationen, mit Ausnahme von R1162X, gehören zur Klasse I.^[22] Der nonsense-mediated mRNA Decay (NMD) ist ein zellulärer Kontrollmechanismus der vorzeitige Stopcodons in der mRNA erkennt und deren Expression als verkürzte Proteine verhindert. Beispiele für Klasse-I-Mutationen sind Gly542X, Trp1282X, und Arg553X. Eine andere Ursache können kanonische Spleißmutationen, wie zum Beispiel 621+1G→T, und chromosomale Deletionen, wie CFTRdel2,3, sein, die ebenfalls zum Ausfall der CFTR-Produktion im Endoplasmatischen Retikulum führen.^[54] Etwa 5 bis 10 % aller Mukoviszidosepatienten haben Klasse-I-Mutationen.^[55]

Klasse II

Eine Proteinsynthese findet bei Klasse-II-Mutationen zwar statt, jedoch stimmt durch eine Mutation im CFTR-Gen die Primärstruktur des CFTR-Proteins nicht. Dies wirkt sich auf die Tertiärstruktur des Proteins aus, das Protein ist falsch gefaltet. Diese Proteinfehlfaltung wird von der Proteinqualitätskontrolle der Zelle erkannt, das Protein wird ubiquitinyliert, ins Proteasom transportiert und dort zerlegt. Die weltweit häufigste CFTR-Mutation ΔF508 gehört zu dieser Klasse, ebenso wie die Mutationen Asn1303Lys, Ile507del, Arg560Thr und Gly85Glu.^[54]

Klasse III

Im Fall von Klasse-III-Mutationen wird das CFTR-Protein produziert und an der Zellmembran auch exprimiert. Der Chloridkanal ist allerdings nicht funktionsfähig, weil er sich nicht öffnen lässt. Beispiele für diese Klasse sind die Mutationen Gly551Asp, Gly178Arg, Gly551Ser und Ser549Asn.^[54] In Deutschland sind etwa 3 % der Mukoviszidosepatienten dieser Mutationsklasse zuzuordnen.^[56]

Klasse IV

Auch bei Klasse-IV-Mutationen wird CFTR an der Zellmembran exprimiert. Der Chloridkanal lässt sich öffnen, allerdings ist seine Durchlässigkeit für Chloridionen stark eingeschränkt. Dies ist beispielsweise bei den Mutationen Arg117His, Arg347Pro, Arg117Cys und Arg334Trp der Fall.^[54]

Klasse V

Bei Klasse-V-Mutationen wird zu wenig CFTR-Protein produziert. Ursache hierfür sind meist Mutationen in Introns, die zum alternativen Spleißen führen und dadurch unmittelbar negativ die Menge an produziertem CFTR-Protein beeinflussen. Beispiele hierfür sind die Mutationen 3849 + 10kbC→T, 2789 + 5G→A und 5T.^[54]

Klasse VI

Die Mutationsklasse VI ist vergleichsweise selten. Bei ihr wird funktionsfähiges CFTR-Protein an der Zellmembran exprimiert, allerdings ist die Stabilität des Proteins an der Zellmembran reduziert, so dass es vergleichsweise schnell wieder in das Zytoplasma zurückkehrt und abgebaut wird. Ein Beispiel hierfür ist die Mutation 4326delTC.^[54] Im Vergleich zum Wildtyp hat dieses Genprodukt eine um den Faktor 5 bis 6 höhere Degradationsrate.^[57]

Je nach Typ der Mutation sind die Symptome der Erkrankung mehr oder weniger stark ausgeprägt.^[22] Hat der Patient verschiedene Mutationen der CFTR-Gene beider Chromosomen, kommt es nur zur Ausprägung der Symptome des geringeren Defekts. Menschen mit wenig beeinträchtigenden Mutationen haben häufig nur Bauchspeicheldrüsenprobleme, bei schwerwiegenden Mutationen können alle genannten Symptome auftreten.

 

 

Bei Mukoviszidosepatienten ist der Schleim in den Bronchien deutlich zähflüssiger als bei gesunden Menschen. Dies führt zu chronischem Husten, Bronchiektasien, häufig wiederkehrenden Lungeninfekten und schweren Lungenentzündungen. Das zähe Sekret kann vom Flimmerepithel der Luftröhre und der Bronchien nur schwer abtransportiert werden. Daher stellt es ein gutes Nährmedium für Krankheitserreger wie Haemophilus influenzae und Staphylococcus aureus, vor allem in den ersten Jahren der Erkrankung, und im weiteren Verlauf^[58] Pseudomonas aeruginosa, der Burkholderia-cepacia Komplex (bedeutsam: Burkholderia cepacia, B. cenocepacia und B. multivorans^[59]), Stenotrophomonas maltophilia und die „schwarze Hefe“ (Exophiala dermatitidis und Exophiala phaeomuriformis) dar. Häufig leiden Betroffene auch an Aspergillose. Zugenommen hatte zu Beginn des 21. Jahrhunderts auch der Nachweis von multiresistenten gramnegativen Stäbchen und Nichttuberkulösen Mykobakterien sowie Inquilinus limosus, Ralstonia-Arten und Pandoraea^[60] aus den Atemwegen. Eine Folge der häufigen und langwierigen Lungeninfekte kann zunehmende Lungeninsuffizienz sein, die sich durch chronischen Sauerstoffmangel und Atemnot bemerkbar macht. Durch den chronischen Sauerstoffmangel hat die Mehrzahl der betroffenen Menschen Uhrglasnägel und Trommelschlägelfinger. Die chronischen endobronchialen Infektionen führen im Endstadium zu Zysten, Trachealdivertikeln, Abszessen und Lungenfibrose, also zu einer extensiven Zerstörung der Atemwege, die auch meist die Ursache für die frühe Sterblichkeit von Mukoviszidosepatienten ist.^[61] Über 90 % der Patienten sterben an den Folgen der chronischen Infektion der unteren Atemwege.^[56]

Oxidativer Stress reduziert die Expression von CFTR in der Lunge.^[62] So konnten bei gesunden Rauchern, im Vergleich zu gesunden Nichtrauchern, Hinweise auf niedrigere Werte von CFTR in der Lunge gefunden werden.^[63] Oxidativer Stress wiederum kann durch Glutathion, ein körpereigenes Antioxidans, reduziert werden. Es hat eine wichtige Funktion zum Schutz der Lunge bei oxidativem Stress. Das Enzym Glutamatcysteinligase beeinflusst die Glutathion-Synthese in den Zellen. Ein Polymorphismus am GCLC-Gen, das für die Glutamatcysteinligase codiert, kann eine erhöhte Produktion von Glutathion in der Lunge bewirken. In einer Studie aus dem Jahr 2006 wurden 440 Mukoviszidose-Patienten auf den möglichen Einfluss des GCLC-Polymorphismus auf das Krankheitsbild untersucht. Dabei wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem funktionalen Polymorphismus von GCLC und der Schwere der Mukoviszidose bei Patienten mit einem CFTR-Genotyp der milden Form festgestellt.^[64]

Im Darm kommt es bei Säuglingen in 10 bis 20 % der Fälle zu einem Mekoniumileus. Dies ist ein schwerer Darmverschluss (Ileus), der durch die zähen ersten Faeces (Mekonium) hervorgerufen wird^[65] – häufig die erste Manifestation der Mukoviszidose. Bei Älteren finden sich in 20 % Obstruktionssyndrome durch zähflüssige Darmsekrete. Hierbei kann es im Einzelfall zur Komplikation kommen, dem sogenannten Mekoniumileus-Äquivalent. Es macht sich durch wiederholt auftretende Bauchschmerzen, tastbaren Darminhalt und einer Darmverlegung (Obturatio intestini) bemerkbar. Begleitet werden diese Symptome noch durch Erbrechen.^[66]

Auch die Funktion der Bauchspeicheldrüse ist gestört. Durch das fehlende Sekret entstehen chronische Durchfälle, Fettstuhl, Maldigestion, Mangelernährung und Verdauungsstörungen sowie Untergewicht. Die zunehmende Fibrosierung der Bauchspeicheldrüse führt zu einem Untergang der Langerhans-Inseln, wodurch es zum pankreatogenen Diabetes mellitus kommen kann. Man spricht in diesen Fällen von einem CF-assoziierten Diabetes (CFRD), der zum Diabetes mellitus Typ 3 gerechnet wird.^[67]

Etwa 75 % der Patienten über 19 Jahren haben eine gestörte Glucosetoleranz. Bereits bei Kindern ist das Risiko für einen Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) um den Faktor 10 höher als bei gleichaltrigen gesunden Kindern. Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko weiter an. Meist wird eine frühzeitige Verabreichung von Insulin empfohlen, das mit seiner anabolen Wirkung auch zur Kräftigung des Patienten beiträgt.^[67][68]

Durch Störung der Leber- und Gallenwegsfunktion neigen betroffene Erwachsene zu Leberzirrhose und Gallensteinen. Bei 5,6 % der Patienten entwickelt sich eine Leberzirrhose,^[69] und bei bis zu 25 % bilden sich Gallensteine.^[56][70]

 

Die bei Mukoviszidosepatienten in den vergangenen Jahrzehnten erreichten erheblichen Verbesserungen in der Überlebensrate führen zum vermehrten Aufkommen von Spätkomplikationen, zu denen Osteoporose zählt.^[72] Etwa ein Drittel aller erwachsenen Patienten mit Mukoviszidose leidet auch an Osteoporose.^[73] Diese Patienten haben eine signifikant reduzierte Knochendichte.^[74][75] Dies erhöht das Risiko von Knochenbrüchen und die Ausbildung einer Kyphose („Buckel“).^[76] Rippenfrakturen sind bei erwachsenen Mukoviszidosepatienten um den Faktor 10 bis 100 häufiger als in einer gesunden Vergleichsgruppe.^[71][76]

Die genauen Ursachen für die reduzierte Knochendichte sind noch nicht ausreichend erforscht. Es handelt sich offensichtlich um ein sehr komplexes Zusammenspiel mehrerer Pathomechanismen. Eine wesentliche Rolle spielt dabei schlechter Ernährungszustand, die Malabsorption von Vitamin D und K,^[72] sowie ein verminderter Calcium- und Phosphatgehalt im Serum.^[77] Studien konnten zudem zeigen, dass während infektiöser Phasen die Knochenresorption (Knochenabbau) erhöht ist und Störungen in der Knochenbildung zu beobachten sind.^[72] So ist in solchen Phasen die Zahl der für den Knochenabbau verantwortlichen Osteoklasten signifikant erhöht.^[78][79] Neuere Forschungsergebnisse deuten außerdem darauf hin, dass die gestörte Funktion des CFTR-Proteins zu einer Funktionsstörung der für die Knochenbildung verantwortlichen Osteoblasten führt.^[72] Osteoblasten exprimieren CFTR.^[80] Das Fehlen des Chloridkanals führt bei Osteoblasten offensichtlich zu Störungen des Gleichgewichts zwischen Osteoprotegerin und Prostaglandin E₂.^[81] Auch die langzeitige Anwendung von Medikamenten, insbesondere von Glucocorticoiden zur Verbesserung des respiratorischen Zustands, kann den Knochenabbau fördern. Dies ist vor allem bei Mukoviszidosepatienten mit einer Lungentransplantation der Fall. Sie erhalten zu Unterdrückung der Organabstoßung in der akuten Phase Glucocorticoide in hohen, danach in niedrigen Dosen.^[72][82]

Erkrankte Männer sind in den meisten Fällen unfruchtbar.^[83] Spermien werden zwar normal gebildet, aber es fehlen beidseitig die Samenleiter. Dies wird als kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD für engl. congenital bilateral aplasia of vas deferens) bezeichnet. CBAVD ist ein eigenständiges Krankheitsbild, bei dem 75 bis 80 %^[84] der betroffenen Männer Mutationen im CFTR-Gen tragen.^[85] Bei den Betroffenen können alle anderen Symptome einer Mukoviszidose fehlen. Solche Fälle können als milde Sonderform einer Mukoviszidose angesehen werden. Verantwortlich für die milde Ausprägung ist ein besonderes Mutationsspektrum, insbesondere des 5T-Allels. 70 bis 80 % der Männer mit CAVD haben zwei Mutationen im CFTR-Gen, wobei eine davon ein mildes Allel ist, das beispielsweise nur einen Aminosäureaustausch in einer Transmembranregion verursacht.^[22]

Bei Frauen ist durch zähflüssige Sekrete im Zervixkanal die Fruchtbarkeit vermindert. Etwa 50 % der Patientinnen sind empfängnisfähig.^[25] Bei stabiler Gesamtsituation ist für Mukoviszidose-Patientinnen das Austragen einer Schwangerschaft möglich.

Mittels Pränataldiagnostik kann man bereits vor der Geburt eine mögliche Mukoviszidose nachweisen. Sie wird üblicherweise empfohlen, wenn in der Familie bereits ein erkranktes Kind vorhanden ist. Für die Geschwister eines Mukoviszidosepatienten, des sogenannten Indexpatienten, sowie für die Geschwister der heterozygoten Eltern kann sie ebenfalls angezeigt sein. Dies gilt auch für Mukoviszidosepatienten mit Kinderwunsch, beispielsweise über In-vitro-Fertilisation. Für entferntere Verwandte des Indexpatienten besteht in der Regel kein Grund zur Pränataldiagnostik. Für sie ist das Risiko eines Kindes mit Mukoviszidose kleiner als die allgemeine perinatale Sterblichkeit.^[86] Vor der Pränataldiagnostik ist eine eingehende klinisch-genetische Beratung notwendig, um die Eltern über alle Risiken des Eingriffs, der Erkrankung und die Möglichkeiten eines Schwangerschaftsabbruchs zu informieren. Vor der Pränataldiagnostik wird außerdem aus dem Blut des Indexpatienten und seiner Eltern eine CFTR-Genotypanalyse durchgeführt. Wenn der Mutationsgenotyp des Indexpatienten bekannt ist, ist die pränatale Diagnostik anhand der DNA aus fetalem Material möglich. Zur Probengewinnung sind zwei Verfahren etabliert: die Chorionzottenbiopsie und die Amniozentese (Fruchtwasseruntersuchung). Erstgenannte wird meist in der 10. bis 14. und letztgenannte in der 12. bis 16. Schwangerschaftswoche durchgeführt.^[86]

Der Schweißtest ist bei Verdacht auf Mukoviszidose bei Kleinkindern und Kindern das Mittel der Wahl.^[87] Dabei wird mit Hilfe des Arzneistoffs Pilocarpin die Schweißausscheidung stimuliert. Dazu wird ein schwacher Gleichstrom auf der Haut angelegt, der die Diffusion von Pilocarpin zu den Schweißdrüsen der Haut vermittelt. Dieses Verfahren wird Iontophorese genannt. Mit einer Kapillare wird eine Schweißprobe aus dem stimulierten Areal aufgesaugt und die Probe quantitativ auf den Gehalt von Natrium oder Chlorid analysiert. Liegt der Gehalt an Natriumchlorid in der Probe oberhalb von 80 mmol/l, so besteht ein erheblicher Verdacht auf Mukoviszidose. Zellen mit defektem CFTR-Kanal neigen dazu, vermehrt Na-Ionen zu speichern und Pilocarpin als Parasympathomimetikum steigert die Sekretion exokriner Drüsen, wie die der apokrinen Schweißdrüsen(-zellen), woraufhin eine größere Menge an Natrium und Chlorid als Schweiß abgegeben wird. Der Normalwert liegt im Bereich von 5 bis 55 mmol/l. Der Schweißtest wird üblicherweise an zwei Tagen wiederholt. Fällt er positiv aus oder sind die Ergebnisse nicht eindeutig, erfolgt im Normalfall eine DNA-Analyse (Gentest).^[88]

Eine aufwendigere Alternative zum Schweißtest ist die Bestimmung von immunreaktivem Trypsin im Blutserum.^[88] Er wird üblicherweise am fünften Lebenstag durchgeführt. Dazu wird Vollblut aus der Ferse entnommen und das Trypsin mittels Radioimmunassay bestimmt. Der Normalwert liegt unterhalb von 80 ng/ml. Die Ergebnisse sind aussagekräftiger als beim Schweißtest.^[89]

Die ersten Programme für ein Neugeborenenscreening (NGS) auf Mukoviszidose begannen 1981 in Neuseeland und Australien.^[90] In der Schweiz wird seit 2011 im Rahmen des Neugeborenenscreenings routinemäßig auch auf Mukoviszidose geprüft.^[91] Derzeit (Stand 2013) wird dies auch in den Vereinigten Staaten, England, Irland, Schottland, Frankreich, Österreich, Polen, in den Niederlanden sowie in Regionen Italiens und Spaniens so gehandhabt.

In Mecklenburg-Vorpommern wird seit 2012 bei allen Neugeborenen im Rahmen des Neugeborenenscreening auf Stoffwechselkrankheiten auch ein Test auf Mukoviszidose angeboten.^[92] 2013 wurden nur etwa 15 % der Neugeborenen in Deutschland auf Mukoviszidose hin untersucht. Deshalb wird nur bei etwa 58 % der Kinder mit Mukoviszidose die Erkrankung im ersten Lebensjahr erkannt. Das Durchschnittsalter bei der Diagnosestellung beträgt 4,8 Jahre. 7,6 % der Patienten sind bei der ersten Diagnosestellung 18 Jahre oder älter (Stand 2012).^[93] Eine frühzeitige Diagnosestellung ermöglicht eine zeitnahe Behandlung, mit der der Verlauf und die Lebensqualität der Patienten verbessert werden kann. Gegenüber der klinischen Diagnosestellung verspricht man sich auch einen langfristigen Kostenvorteil.^[94] Es gibt daher seit Jahren, speziell aus dem Bereich der Ärzteschaft, die Forderung nach einem bundesweiten Neugeborenenscreening.^[94][95] In den Vereinigten Staaten, Großbritannien, Frankreich und Australien wird ein genbasiertes Verfahren verwendet. Das deutsche Gendiagnostikgesetz gestattet dies nur unter strengen Auflagen. Auch deshalb wird in Deutschland der Trypsin-Test favorisiert.^[96]

Als wesentliches Kriterium für die Sinnhaftigkeit eines Neugeborenenscreenings gelten die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gestellten Grundsätze, dass es „sich um eine ernsthafte Erkrankung handeln muss, deren Ätiologie und Pathogenese verstanden ist, die nach einem latenten oder frühsymptomatischen Stadium manifest wird, für die es die medizinischen und organisatorischen Möglichkeiten einer erfolgreichen Behandlung gibt und für die geeignete Test- und Untersuchungsmethoden zur Verfügung stehen“.^[97]

Ein allgemeines Heterozygoten-Screening mit einer eugenischen Zielsetzung wird von den meisten Genetikern, Pädiatern und vor allem erwachsenen Mukoviszidosepatienten strikt abgelehnt.^[86] Die Erfassung heterozygoter Merkmalsträger beim Trypsin-Test wird ebenfalls als problematisch angesehen.^[98] Von der European Community Concerted Action for Cystic Fibrosis kommt die Empfehlung, den Test auf CFTR-Heterozygotie auf Probanden mit positiver Familienanamnese zu beschränken.^[86]

2005 wurde die Erstdiagnose ‚Mukoviszidose‘ nur zu 6 % über ein Screening gefunden. Am häufigsten wurde die Diagnose nach pulmonalen (27,6 %) und gastrointestinalen, gepaart mit pulmonalen Beschwerden (21,6 %) gestellt. Rein gastrointestinale Beschwerden führten in 14,2 % und ein Mekoniumileus in 11,2 % zum entsprechenden Befund. In 6,7 % der Fälle war es ein Geschwisterkind.^[65]

Seit dem 1. September 2016 wird bundesweit ein generelles Neugeborenenscreening durchgeführt. Es umfasst das immunreaktive Trypsin, das pankreatitisassoziierte Protein und eine CFTR-Genetik.^[99]

Dank Krankengymnastik, Inhalationen und Medikamenten, insbesondere durch ständig verbesserte Verdauungsenzyme und Antibiotika, die in den vergangenen Jahren auf den Markt gekommen sind, hat sich die Prognose der erkrankten Menschen in den letzten Jahren erheblich verbessert. Die Behandlung wirkt jedoch nicht ursächlich heilend, sondern nur symptomatisch. Die Mukoviszidose ist ein Systemdefekt, der verschiedene Organe betrifft. Da in etwa 97 % der Fälle eine ursächliche Behandlung (z. B. via Gentherapie) realistisch unmöglich ist, muss jede Störung der einzelnen Organsysteme noch gesondert therapiert werden.

Bei Kindern mit Gedeihverzögerung kann eine Therapie mit Wachstumshormonen indiziert sein. Ein besseres Wachstum mit verbessertem Körpergewicht führt auch zu weniger Krankenhausaufnahmen, weniger Antibiotika-Behandlungen und einer verbesserten Lungenfunktion.^[100] Die Supplementation mit den Vitaminen A, D, E und K sind ein wichtiger Bestandteil der symptomatischen Behandlung.^[101]

Die Lunge der Patienten wird häufig von immer wiederkehrenden Infekten heimgesucht, die das Lungengewebe dauerhaft schädigen. Insbesondere Problemkeime wie beispielsweise Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia oder resistente Keime können schwere Lungenentzündungen verursachen. Große Bedeutung kommt daher der Bekämpfung dieser Keime zu. Die Lunge der meisten betroffenen Erwachsenen weist eine chronische Besiedelung mit dem Bakterium Pseudomonas aeruginosa auf, was häufig zur Verschlechterung der Lungensituation führt. Einige der genannten Bakterien, z. B. Pseudomonas aeruginosa, bilden zusammen mit dem zähen Schleim einen Biofilm in der Lunge der Erkrankten. Durch den zähen Schleim finden die Bakterien idealen Nährboden vor, in dem sie sich regelrecht verschanzen und für Antibiotika schwer zugänglich sind. Hier werden hochdosierte Antibiotika-Gaben meist intravenös und in dreimonatigen Abständen über eine Dauer von 14 Tagen verabreicht.

Bei der antimikrobiellen Behandlung der Mukoviszidose unterscheidet man vier Therapieprinzipien:

• prophylaktische Dauertherapie (kein Erregernachweis, keine Symptome)
• Frühtherapie oder Eradikationsbehandlung (Erregernachweis, keine Symptome)
• Exazerbationstherapie (mit oder ohne Erregernachweis, Symptome)
• Suppressionstherapie (chronischer Erregernachweise, keine oder chronische Symptome der Atemwege)^[102]

Neben Medikamenten zur Inhalation, die den zähen Schleim lösen, kommen auch Inhalationsmedikamente zur Erweiterung der Bronchien zum Einsatz, ebenso Antibiotika und Corticosteroide, die ebenfalls inhalativ appliziert werden. Gegen Pseudomonas aeruginosa wird meist Ciprofloxacin – für Kinder ab 5 Jahren^[103] – und Gentamicin^[104] verabreicht. Nach der Inhalation von Schleimlösern wird eine autogene Drainage oder modifizierte autogene Drainage angewendet. Beides sind speziell entwickelte Atemtechniken, die es dem Patienten ermöglichen, ohne fremde Hilfe das zähflüssige Sekret aus den tief gelegenen Atemwegen hochzubefördern und es dann abzuhusten.^[101]

Bei zunehmender Lungeninsuffizienz wird der Atemluft dauerhaft Sauerstoff zugemischt (Sauerstoff-Langzeittherapie). Unter dem Markennamen Pulmozyme wird rekombinante humane DNase (rhDNAse, Dornase alpha) als inhalatives Medikament zur Auflösung der im Schleim vorhandenen DNA-Filamente eingesetzt. Diese DNA-Filamente sind Überbleibsel von neutrophilen Granulozyten. Neutrophile Granulozyten sind Zellen des Immunsystems, die in die Lunge einwandern, um dort angesiedelte Bakterien zu attackieren. Danach werden die neutrophilen Granulozyten von anderen Zellen des Immunsystems entsorgt, wobei besagte DNA-Filamente der neutrophilen Granulozyten übrig bleiben. Diese DNA-Filamente tragen zusätzlich zur Zähigkeit des ohnehin schon zähen Schleims in der Lunge bei. Durch die Gabe von Dornase alpha wird die Spinnbarkeit des Schleims herabgesetzt und die mukoziliäre Clearance verbessert.^[105]

Bei Sonderproblemen wie Diabetes mellitus oder gestörter Produktion von Gallensäuren müssen auch diese Erkrankungen medikamentös behandelt werden. Bei auftretendem Darmverschluss, dem sogenannten Mekoniumileus-Äquivalent, muss sofort ärztliche Hilfe beansprucht werden.

Für die Behandlung von Osteoporose bei Mukoviszidose gibt es bisher noch keine Richtlinien. Der Schwerpunkt sollte bei vorbeugenden Maßnahmen liegen, die unter anderem eine gesunde Ernährung mit Calcium- und Vitamin-D-Substitution sowie körperliche Aktivität beinhalten. Eine vorhandene Osteoporose kann prinzipiell mittels Bisphosphonaten, Hormonersatztherapie oder Calcitonin behandelt werden. Die wenigen verfügbaren Studien über Bisphosphonatbehandlung bei Patienten mit Mukoviszidose belegen zwar eine Zunahme der Knochendichte, aber die Zahl der Knochenbrüche wird nicht signifikant gesenkt.^[72][73] Über die Behandlung der Osteoporose mit Raloxifen, Strontiumranelat und Teriparatid bei Patienten mit Mukoviszidose liegen noch keine Studienergebnisse vor.^[72] Die Gabe von Wachstumshormonen führt bei Kindern und Heranwachsenden in der Regel zu einer erhöhten Knochendichte.^[106]

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen in einer speziellen Ambulanz im Krankenhaus, einer Uniklinik oder bei einem niedergelassenen Spezialisten sind wesentlicher Therapiebestandteil.

Im Frühjahr 2008 wurde am Klinikum Essen die Indikation für Amitriptylin auf Mukoviszidose erweitert.^[107][108] Amitriptylin hemmt die saure Sphingomyelinase indirekt^[109] und wirkt damit als FIASMA (Funktioneller Inhibitor der sauren Sphingomyelinase).

Dem durch die exokrine Pankreasinsuffizienz bedingten Gewichtsverlust wird durch die Gabe energiereicher, fettreicher Kost und die Verabreichung von Verdauungsenzymen (Pankreatine, Pilzenzyme) entgegengewirkt. Dem Körpergewicht von Mukoviszidose-Patienten kommt große Bedeutung zu. Je länger ein normales oder ideales Gewicht gehalten und Untergewicht verhindert werden kann, desto günstiger wirkt sich dies auf die Lungenfunktion aus. Erkrankte mit starkem Untergewicht weisen bei den Kontrolluntersuchungen in der Regel schlechtere Lungenfunktionswerte auf als solche mit normalem Körpergewicht oder mit nur minimalem Untergewicht. Von dieser Regel gibt es selbstverständlich Ausnahmen. Zu beachten ist, dass die erschwerte Atmung (z. B. durch Obstruktion der Lunge) den Energieumsatz abermals erhöht. Dieser Tatsache wird üblicherweise durch höhere Zufuhr von Nahrungsenergie Rechnung getragen.

Zur unterstützenden Therapie gehört regelmäßige sportliche Betätigung wie Laufen, Joggen, Radfahren, Tanzen o. ä. Die für den Einzelnen jeweils günstigste Sportart wird dem jeweiligen Gesundheitszustand angepasst und vom behandelnden Arzt empfohlen.

Organtransplantationen, besonders von Lunge, Leber und Bauchspeicheldrüse, werden heute regelmäßig in Transplantations-Zentren durchgeführt und stellen für viele Menschen eine Alternative in der Behandlung der Mukoviszidose dar. Der Nutzen einer Lungentransplantation bei dieser Indikation ist jedoch umstritten.^[110]

Wenn die Einsekundenkapazität FEV₁ der Lunge unter einen Wert von 30 % des Normbereiches sinkt und Bluthusten (Hämoptyse) gehäuft auftritt, liegt die Zweijahres-Überlebensrate bei nur noch etwa 50 %. In solchen Fällen kann eine Lungentransplantation angebracht sein. Allerdings beträgt die Wartezeit auf ein Spenderorgan ein bis drei Jahre, und nur jeder dritte bis sechste Patient kann ein Spenderorgan erhalten. Wegen des Mangels an Organspendern sterben deshalb die meisten Anwärter auf ein Spenderorgan. Üblicherweise wird eine Doppellungentransplantation durchgeführt. Dies ist notwendig, da die Immunsuppression, mit der die Abstoßung des Spenderorgans verhindert wird, die Infektionen des verbleibenden Lungenflügels forcieren würde. Außerdem würde das Spenderorgan infiziert werden. Die Dreijahresüberlebensrate nach einer Lungentransplantation liegt bei etwa 60 %.^[111]

 

Eine medikamentöse Behandlung der primären Krankheitsursache, also des Defektes, beziehungsweise der stark eingeschränkten Funktion des CFTR-Proteins, orientiert sich an den sechs Mutationsklassen. Für die Mutationsklassen I und II sind sogenannte Korrektoren in der Entwicklung, für Klasse-III-Mutationen Potentiatoren. Korrektoren sollen defektes CFTR korrigieren, und Potentiatoren sollen die Funktionalität oder die Anzahl der Chloridkanäle erhöhen. Ziel der Forschung ist, die CFTR-Funktion auf mindestens 5 % des Normalwertes anzuheben. Man geht davon aus, dass ab diesem Wert die Schwere der Symptome erheblich reduziert wird oder die wichtigsten Manifestationen der Krankheit eliminiert werden können.^[112]

Mit Ivacaftor (Kalydeco) von Vertex Pharmaceuticals wurde 2012 das erste Medikament zugelassen, das gegen die primäre Ursache einer Mukoviszidose gerichtet ist.^[113] Bis zu diesem Zeitpunkt konnte Mukoviszidose nur symptomatisch behandelt werden. Ivacaftor wurde im Januar 2012 von der Food and Drug Administration (FDA)^[114] und im Juli desselben Jahres von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA)^[115][116] für die Behandlung von Patienten im Alter über sechs Jahren mit einer G551D-Mutation^[117] freigegeben.^[118] Etwa 4 bis 5 % aller Mukoviszidose-Patienten weisen diese Mutation auf.^[119] Dies entspricht etwa 3000 Patienten weltweit.^[13] In Europa haben etwa 1500 Mukoviszidose-Patienten eine G551D-Mutation.^[119] In Deutschland weisen nur für etwa 2 % der Mukoviszidose-Patienten die notwendige Indikation für eine Behandlung mit Ivacaftor auf.^[120] Mit der Zulassung von Ivacaftor begann bei der Mukoviszidose die Ära der personalisierten Medizin.^[101] Die Behandlungskosten betragen in den Vereinigten Staaten etwa 300.000 $ pro Patient und Jahr.^[121] Ivacaftor wurde mit finanzieller Unterstützung der US-amerikanischen Patientenorganisation Cystic Fibrosis Foundation entwickelt. Vertex Pharmaceuticals erhielt insgesamt 75 Millionen $.^[121] Die Foundation bekommt dafür einen Teil der Gewinne von Vertex Pharmaceuticals.^[119] In Deutschland werden die Behandlungskosten in Höhe von über 330.000 € pro Patient und Jahr^[122] von den gesetzlichen Krankenkassen voll übernommen.^[120] Im Vergleich dazu liegen die Arzneimittelkosten der Standardtherapie bei etwa 21.000 € pro Patient und Jahr. Eine Lungentransplantation wird mit etwa 150.000 € angesetzt.^[122] Die G551D-Mutation bewirkt einen Klasse-III-Defekt im CFTR-Kanal. Ivacaftor gehört zur Gruppe der CFTR-Potentiatoren.^[123] Es ist ein CFTR-Kanalöffner, der den defekten CFTR-Kanal öffnet und so die verminderte Aktivität von CFTR erhöht. Die ersten klinischen Ergebnisse sind vielversprechend. Die Patienten nehmen rasch an Gewicht zu, und die Lungenfunktion verbessert sich innerhalb weniger Wochen signifikant.^[101][124]

Im Februar 2014 wurde Ivacaftor für die Behandlung von Mukoviszidosepatienten mit acht weiteren Mutationen von der FDA zugelassen. Es handelt sich dabei um die Mutationen G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P und G1349D.^[125]

Zugelassen wurden auch die Kombination von Ivacaftor und dem Korrektor Tezacaftor^[126] sowie die Kombination von Ivacaftor und dem Korrektor Lumacaftor^[127]. Lumacaftor erwies sich aber als vergleichsweise schlecht verträglich, so dass weitere Korrektoren untersucht wurden. Seit dem 21. August 2020 ist in Europa eine Dreifachkombination aus den Korrektoren Tezacaftor und Elexacaftor und dem Potentiator Ivacaftor zugelassen. Diese Dreifachkombination wird als Kaftrio gehandelt. Das Medikament ist für alle Erkrankten ab zwei Jahren und mit mindestens einer F508del-Mutation zugelassen.^{[128][129][130][131]}

 

Mit der Entdeckung des CFTR-Gens 1989 eröffneten sich völlig neue Wege in der Behandlung der Mukoviszidose. Große Hoffnungen wurden anfänglich auf die Gentherapie gesetzt. 1993 wurde bei einem Mukoviszidosepatient die erste Gentherapie durchgeführt. Es folgten über 20 weitere klinische Studien.^[132] Verschiedene virale Vektoren wurden dabei für den Transport von mRNA verwendet. Bisher waren alle klinischen Studien, trotz vielversprechender präklinischer Daten, erfolglos.^[133] Die Ursachen für das Scheitern waren vielfältig und reichen von „unzureichende Effizienz der Transfektion“ über „zu geringe Wirkdauer“ bis hin zu „erhebliche entzündliche Nebenwirkungen im Zielgewebe“.^[21]

Zur Gruppe der Korrektoren in der Mutationsklasse I gehört der experimentelle Wirkstoff Ataluren. Mit Ataluren soll das korrekte Weiterlesen des CFTR-Gens über ein falsch gesetztes Stopcodon hinaus ermöglicht werden. Speziell beim Stopcodon UGA soll Ataluren besonders wirksam sein.^[112] Ataluren ist oral verfügbar, und erste klinische Studien brachten vielversprechende Ergebnisse.^[134] Derzeit (Stand März 2015) befindet sich Ataluren in der klinischen Phase III. Die Studie wird vermutlich im November 2016 beendet.^[135]

Zur Gruppe der Korrektoren gehören auch chemische Chaperone. Diese potenziellen Wirkstoffe sollen den Proteinfaltungsvorgang unterstützen beziehungsweise die richtige Proteinfaltung von CFTR ermöglichen. Sie sollen folglich Gendefekte der Klasse II kompensieren. Chemische Chaperone wirken unspezifisch auf alle zellulären Proteinfaltungsvorgänge. Eines dieser Chaperone ist Natriumphenylbutyrat. Mit diesem Wirkstoff wurden in der Vergangenheit mehrere klinische Studien durchgeführt.^[136] Dabei konnten zwar erfolgversprechende Ergebnisse erzielt werden, jedoch sind die dazu notwendigen Dosen im Bereich von 20 Gramm pro Tag^[137] extrem hoch und die Nebenwirkungen, selbst bei deutlich geringeren Dosen, beträchtlich.^[138] Dieser Therapieansatz wird deshalb nicht weiterverfolgt. Die letzte klinische Studie wurde 2011 abgebrochen.^[139] Natriumphenylbutyrat ist zur Behandlung von Patienten Hyperammonämie zugelassen. Für die Behandlung von Mukoviszidose besteht keine Zulassung. Derzeit befindet sich der potenzielle Wirkstoff Glycerin-tri-(4-phenylbutyrat), ein Triglycerid von Phenylbutyrat, in der klinischen Phase II zur Behandlung von Mukoviszidose. Diese Verbindung ist deutlich lipophiler und möglicherweise besser verträglich. Die Dosen sind ebenfalls sehr hoch und liegen im Bereich von 30 Gramm pro Tag.^[140]

Dem Furocumarin 4,6,4′-Trimethylangelicin (TMA) hat die EMA im Juni 2013 den Status eines Orphan-Arzneimittels verliehen.^[141] Von TMA wird ein bifunktionaler Wirkungsmechanismus erhofft. Die Verbindung soll zum einen die Funktion von mutiertem CFTR wiederherstellen beziehungsweise dessen Aktivität erhöhen und zum anderen entzündungshemmend wirken, indem es die Expression von Interleukin-8 herunterreguliert.^[142][143] TMA soll in klinischen Studien bei Patienten mit ΔF508-Mutation getestet werden.^[141]

Für die Forschung werden geeignete Tiermodelle benötigt, die der menschlichen Mukoviszidose möglichst nahekommen. Damit können die physiologischen Prozesse, die zum pathologischen Bild der Erkrankung führen, besser verstanden und vor allem neue Wirkstoffe zur Behandlung entwickelt und präklinisch getestet werden, bevor sie zur Anwendung im Menschen kommen. Das ideale Tiermodell soll die wesentlichen Merkmale wie Entzündungsprozesse in den Atemwegen, die spontane Entwicklung bakterieller Infektionen und die Progression zu einer chronischen Infektion widerspiegeln.^[144] Bereits 1992, also drei Jahre nach der Entdeckung des CFTR-Gens, wurde die Cftr-defiziente Maus entwickelt.^[145][146] In diesen Modellorganismus wurden große Hoffnungen gesetzt, die allerdings nicht erfüllt werden konnten. Die „Mukoviszidose-Maus“ (Cftr-Knockout) entwickelt beispielsweise keine spontanen Infekte in der Lunge.^[147] Selbst die Inokulation großer Mengen Mukoviszidose-typischer Lungenpathogene werden vom Immunsystem der Mäuse schnell beseitigt. Aus diesem Grund ist die Cftr-Knockout-Maus zur Entwicklung neuer antibakterieller oder entzündungshemmender Behandlungskonzepte wenig geeignet.^[144]

Besser geeignet sind Hausschweine. Es gibt sie seit 2008 als Cftr-defiziente Schweine^[148] und seit 2011 auch als homozygote ΔF508-Schweine.^[149] Diese Tiere entwickeln spontan die durch Infektionen, Entzündungen, starke Verschleimung und Atemwegsobstruktion gekennzeichneten, für Mukoviszidose typischen Lungenerkrankungen.^[150] Auch der Aufbau der Airway Surface Liquid von Mensch und Schwein sind einander ähnlich.^[151] Auch das seit 2010 verfügbare Mukoviszidose-Frettchen^[152] entwickelt in früher Jugend spontane Lungeninfektionen und ist als Modellorganismus in der Mukoviszidose-Forschung im Einsatz.^[153] Forschungen an beiden Tiermodellen unterstützen die Hypothese, dass das CFTR-Protein eine direkte Rolle bei der mukosalen Immunität spielt, die weit über die Rolle der Befeuchtung der Airway Surface Liquid geht.^[144]

 

Während im 20. Jahrhundert noch viele Mukoviszidose-Patienten schon im Jugendalter starben, besteht heute aufgrund der sich stetig verbessernden Therapiemöglichkeiten eine gute Chance, das 40. Lebensjahr zu erreichen. Für heute Neugeborene wird bereits ein Wert von 60 Jahren angegeben.^[3] Weltweit sind mittlerweile über 50 % der Mukoviszidosepatienten über 18 Jahre alt.^[155]

Innerhalb der Mutationsklassen wird mit steigender Nummer die Prognose im Allgemeinen günstiger. Die Klassen I bis III bilden eine ‚Hochrisikogruppe‘, die Klassen IV bis VI eine ‚Niedrigrisikogruppe‘. In einer 2006 veröffentlichten Studie wurden 1672 Todesfälle von Mukoviszidosepatienten diesen beiden Risikogruppen zugeordnet. Dabei erreichten die Patienten der Niedrigrisikogruppe ein mittleres Alter von 37,6 (IQR 28,8 – 47,9) und die der Hochrisikogruppe eines von 24,2 Jahren (IQR 18,4 – 32,0).^[51] Minimal Erkrankte haben eine normale Lebenserwartung und sind in der Lage, Kinder zu zeugen oder auszutragen.

Durch die deutlich verbesserte Prognose hat sich auch das Krankheitsbild etwas gewandelt. Spätkomplikationen wie Osteoporose und Diabetes mellitus sind nun deutlich häufiger. Während Mukoviszidose früher vor allem eine Krankheit für Kinderärzte war, beschäftigt sie nun mehr und mehr Internisten und Pneumologen.^[156][157] Dazu kommen auch psychische Begleiterscheinungen wie Depressionen und Ängste, die bei erwachsenen Mukoviszidosepatienten weit verbreitet sind.^[158]

Heterozygote CFTR-Mutationsträger können zwar nicht an einer Mukoviszidose erkranken, haben allerdings eine signifikant geringere Expression an CFTR-Protein. In einer Reihe von Studien wurde untersucht, ob dies möglicherweise anderweitige gesundheitliche Auswirkungen hat – negative wie positive.

Gesichert ist, dass heterozygote CFTR-Mutationsträger anfälliger für eine Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) sind. Das Risiko, an einer idiopathischen chronischen Pankreatitis zu erkranken, ist etwa um den Faktor zwei^[159] bis elfmal^[160] höher als bei Menschen ohne defektes CFTR-Gen. Die genauen Ursachen hierfür sind noch unbekannt.^[161]

Bereits 1976 stellte eine Studie fest, dass heterozygote CFTR-Mutationsträger auch für Allergien anfälliger sind.^[162] Die Studienergebnisse über den Zusammenhang eines erhöhten Asthmarisikos bei heterozygoten CFTR-Mutationsträger sind dagegen bisher widersprüchlich. Sie reichen vom erhöhten Risiko^[163][164] bis zu leichter Schutzfunktion.^[165][166]

Über die Gesamtpopulation betrachtet scheint die Fortpflanzungsfähigkeit von weiblichen und männlichen Merkmalsträgern der der Restbevölkerung zu entsprechen.^{[167][168][169]} CFTR-Mutationen erhöhen auch nicht das Risiko, dass sich aus einer chronischen Bronchitis eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) entwickelt.^[170]

Merkmalsträger haben, wie auch Mukoviszidosepatienten, einen reduzierten Blutdruck.^[171][172] Dieser Befund wurde in der Vergangenheit über den erhöhten Elektrolytverlust erklärt.^[173] Neuere Untersuchungen aus dem Jahr 2013^[174] zeigen jedoch, dass die reduzierte CFTR-Expression auch Veränderungen an den Blutgefäßen bewirkt. Die Agonist-induzierte Freisetzung von Calciumionen durch die glatten Muskelzellen der Aorta wird vermindert. Auch dies reduziert den Blutdruck.^[175] Der Effekt des reduzierten Blutdrucks bei Merkmalsträgern macht sich vor allem in fortgeschrittenem Alter und beim systolischen Blutdruck bemerkbar.^[172] In einer britischen Studie mit über 1200 Probandinnen lag bei heterozygoten Merkmalsträgerinnen der systolische um 7 mmHg und der diastolische Blutdruck um 4 mmHg niedriger als in der Vergleichsgruppe. Erniedrigter Blutdruck bietet erhöhten Schutz vor Schlaganfällen und koronarer Herzkrankheit. Aus den Blutdruckwerten errechneten die Autoren der Studie für heterozygote Frauen ein um 30 % reduziertes Risiko für einen Schlaganfall und ein um 20 % reduziertes Risiko für einen Herzinfarkt.^[172]

CFTR-heterozygote Frauen haben Studien zufolge im Vergleich zu Frauen mit zwei nicht-mutierten CFTR-Allelen keine reduzierte Fruchtbarkeit.^[167]

Es gibt derzeit noch keine endgültige Erklärung dafür, warum ein Allel, das eine so schwerwiegende Erkrankung hervorruft, so weit verbreitet ist und nicht im Laufe der Evolution ausselektiert wurde. In kleinen, isolierten Populationen kann über Gendrift und Gründereffekt die Häufigkeit der Mukoviszidose erklärt werden. Generell kann eine tödlich verlaufende rezessive Erbkrankheit in großen Populationen über diese beiden Effekte allein nicht eine so große Häufigkeit erreichen. Alle populationsgenetischen Daten deuten auf einen Heterozygotenvorteil als Hauptursache für die hohe Frequenz der wichtigsten CFTR-Mutationen.^{[8][16][176][177]} Das heißt, dass der Funktionsverlust bei nur einem der beiden CFTR-Allele, der zur Reduzierung der Anzahl der funktionsfähigen Chlorid-Kanäle führt, einen Selektionsvorteil bewirkt.^[178] Das bekannteste Beispiel für einen Heterozygotenvorteil stellen heterozygote Merkmalsträger bei der Sichelzellenanämie dar. Sie sind weitgehend symptomlos, erkranken aber deutlich seltener an Malaria.^[179] Im Fall der Mukoviszidose wurde eine Reihe von Hypothesen aufgestellt, bei welchen Erkrankungen die heterozygote Merkmalsträger eine erhöhte Resistenz aufweisen. Diese Resistenz bietet den Selektionsvorteil, der wiederum zur ausgesprochen häufigen Verbreitung des Gendefekts geführt hat. Bis heute ist dieser Selektionsvorteil, der die Mukoviszidose zu einer der häufigsten Erbkrankheiten gemacht hat, nicht sicher bestimmt.^[8]

Vermutet werden unter anderem höhere Resistenzen gegen bestimmte Pathogene.^[180] Mit der Entdeckung, dass das Choleratoxin zu einer erhöhten CFTR-Expression in den Darmepithelien führt, was zum massiven Wasserverlust bei Cholera führt, wurde die Hypothese aufgestellt, dass hier der Selektionsvorteil für heterozygote Merkmalsträger liegt.^[181] Das Bakterium Salmonella Typhimurium gelangt über CFTR in die Epithelien, weshalb die Hypothese steht, dass die verminderte CFTR-Expression bei heterozygoten Merkmalsträgern die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung an Typhus reduziert.^[182] Auch dieses Pathogen fördert die Expression von CFTR.^[183] In Gebieten, in denen Typhus endemisch ist, konnte die Korrelation zwischen Erkrankungswahrscheinlichkeit und CFTR-Genotyp bestätigt werden.^[184] Allerdings ist in den untersuchten Gebieten Mukoviszidose ausgesprochen selten, und bei keinem der 775 Probanden konnte eine ΔF508-Mutation gefunden werden.^[185] Die Ausbreitungsgebiete von Cholera und Typhus korrelieren nicht mit der Häufigkeit der CFTR-Mutation in diesen Gebieten, was ein Indiz gegen diese beiden Hypothesen ist.^[186] Auch mathematische Modelle auf der Basis von historischen demographischen und epidemiologischen Daten zeigen, dass weder Cholera noch Typhus einen ausreichenden Selektionsdruck haben konnten, um die hohe Inzidenz der Mukoviszidose zu erklären.^[186]

Im Gegensatz dazu sprechen diese Modelle, zusammen mit klinischen und molekularbiologischen Daten dafür, dass bei Tuberkulose in der Vergangenheit der Selektionsdruck ausreichend hoch war.^[186] Ab dem Beginn des 16. Jahrhunderts bis zum Beginn des 20. Jahrhunderts war die Tuberkulose in Europa pandemisch („weiße Pest“) und für über 20 % der Todesfälle verantwortlich. Tuberkulose hat daher einen ausgesprochen hohen Selektionsdruck. Die Tuberkulose-Hypothese wurde bereits 1967^[187] auf der Basis der klinischen Beobachtung aufgestellt, dass Mukoviszidosepatienten selten an Tuberkulose erkranken. Später konnte bei heterozygoten CFTR-Merkmalsträgern eine geringere Mortalität bei Tuberkulose festgestellt werden.^[188] Die Ursache für die erhöhte Resistenz von Mukoviszidosepatienten gegen Tuberkulose ist vermutlich die reduzierte Aktivität des Enzyms Arylsulfatase B. Die krankheitsauslösenden Mykobakterien haben statt Arylsulfatase B das Enzym Arylsulfotransferase, weshalb sie auf Sulfatquellen ihres Wirtes angewiesen sind, um ihre Zellwand aufzubauen. Fehlen diese Quellen, können sich die Mykobakterien nicht ausreichend vermehren.^[189] Die Tuberkulose-Hypothese erfüllt die drei Kriterien für Selektionsfaktoren:^[190] das molekularbiologische, das klinische und das historisch-geografische Kriterium. Für die Tuberkulose-Hypothese spricht auch das zum Ursprung der Mukoviszidose passende zeitnahe erstmalige Auftreten von Mycobacterium tuberculosis vor etwa 35.000 Jahren.^[186][191] Geht man davon aus, dass diese Tuberkulose-Hypothese korrekt ist, so müsste, mit der in entwickelten Ländern deutlich gesunkenen Tuberkulosemortalität von Menschen im zeugungsfähigen Alter, die Inzidenz für Mukoviszidose in den nächsten 100 Jahren um 0,1 % pro Jahr sinken. Um die Inzidenz zu halbieren, würde es in diesen Ländern etwa 20 Generationen benötigen.^[186]

Eine weitere Hypothese basiert auf einer Korrelation zwischen der allgemeinen adulten Milchzuckertoleranz und der Erkrankungshäufigkeit in bestimmten Völkern. So ist die Rate in der europäischen und nordamerikanischen europäischstämmigen Bevölkerung, die jeweils eine hohe Milchzuckertoleranz aufweist, am höchsten, während sie in Asien bei der dort weitverbreiteten Milchzuckerintoleranz am niedrigsten ist. Daraus ließe sich ein Zusammenhang ableiten und auch ein Selektionsvorteil für heterozygote Merkmalsträger, der den Gendefekt bisher nicht hat aussterben lassen.^[192]

Hypothesen über eine erhöhte Fortpflanzungsfähigkeit heterozygoter Merkmalsträger als Selektionsvorteil konnten epidemiologisch nicht bestätigt werden.^[168]

 

 

Aus Mutationsfrequenzanalysen weiß man, dass die Mukoviszidose eine sehr alte Genmutation ist. Die häufigsten Mutationsarten im CFTR-Gen, wie beispielsweise ΔF508, entstanden vor ca. 51.000 Jahren im arabisch-vorderasiatischen Raum. Wahrscheinlich war die ethnische Gruppe der Belutschen die Ursprungspopulation.^[193] Die lebten zu dieser Zeit auf dem Persischen Plateau in zentraler Lage eines querenden Völkerwanderungsweges. Über diesen Weg konnte sich die Mukoviszidose durch Wanderjäger schnell nach Europa ausbreiten. Dort tauchte sie vor der letzten Eiszeit, etwa 30.000 bis 40.000 v. Chr. im Beginn des Jungpaläolithikum,^[194] erstmals auf.^[195]

Rückblickend betrachtet lässt sich das Krankheitsbild Mukoviszidose in einer Reihe von Fallbeispielen ab der Mitte des 17. Jahrhunderts in der medizinischen Literatur finden.^[196] Die Erkenntnis, dass es sich dabei um eine eigenständige Multisystemerkrankung handelt, fehlte jedoch. Die erste genauere Beschreibung der Symptome einer geschwollenen, verhärteten, weißlich schimmernden Bauchspeicheldrüse stammt aus einem Obduktionsbericht des Leidener Anatomen Peter Pauw aus dem Jahr 1595. Pauw untersuchte dabei die Leiche eines angeblich verhexten 11-jährigen Mädchens.^[197]

Schon vor Jahrhunderten wurde der salzige Geschmack von Säuglingen als unheilvolles Zeichen für die Gesundheit des Kindes und die verkürzte Lebenserwartung erkannt. Ernst Ludwig Rochholz schrieb dazu 1857 in seinem Buch Alemannisches Kinderlied und Kinderspiel aus der Schweiz:

In der Literatur wird häufig die Version aus einem Wörterbuch der Schweizerdeutschen Sprache zitiert:

Der Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi beschrieb 1936^[202] erstmals das Krankheitsbild der Mukoviszidose als „Coeliakiesyndrom bei angeborener zystischer Pankreasfibromatose“. In der Veröffentlichung schildern Fanconi und seine beiden Co-Autoren zwei Fälle einer offensichtlich tödlichen Krankheit von Kleinkindern. Sie gingen damals davon aus, dass es sich um ein sehr seltenes Syndrom handelt.^[203]

Die Symptome der Erkrankung hatte allerdings der Österreicher Karl Landsteiner, der Entdecker der Blutgruppen, bereits 1905^[204] beschrieben.^[205] Landsteiner schildert darin den Fall eines Mädchens, das am fünften Lebenstag „mit einem aufgetriebenen Bauch“ gestorben war. Bei der Obduktion stellte er fest, dass das Mekonium graugelb und von ausgesprochen zäher Konsistenz, wie „eingedickter Glaserkitt“, war. In diesem Zustand konnte es nicht durch die Kräfte des Darms weiterbewegt werden. Landsteiner konstatierte:

Im Pankreas des Mädchens fand er eine „sehr erhebliche Vermehrung“ des Bindegewebes (Fibrose).^[206]

Den Begriff «Zystische Fibrose» (engl. cystic fibrosis) prägte die US-amerikanische Kinderärztin und Pathologin Dorothy Hansine Andersen 1938.^[205][207] Sie orientierte sich dabei an den Gewebeveränderungen der betroffenen Organe mit Schleimdrüsen.^[208] Außerdem definierte sie als erste das Krankheitsbild.^[194] Der US-amerikanische Pathologe Sidney Farber nannte 1944 die Erkrankung wegen der Produktion zähen Schleims «Mukoviszidose».^[209] Diese Bezeichnung hat sich vor allem im deutschsprachigen Raum durchgesetzt.

Mit der Verfügbarkeit der Antibiotika Penicillin (ab 1944), Chlortetracyclin (ab 1948), Oxytetracyclin (ab 1950), Chloramphenicol und Erythromycin (beide ab 1951) wurde die Basis der palliativen Therapie der Mukoviszidose geschaffen.^[197]

1949 erkannte Charles Upton Lowe (1921–2012),^[210] dass es sich bei der Mukoviszidose um eine Erbkrankheit handelt. Er stellte außerdem den autosomal-rezessiven Erbgang fest und postulierte, dass die Erkrankung durch einen Defekt in einem einzelnen Gen verursacht wird.^[49] Die erste Veröffentlichung über den erhöhten Elektrolytgehalt im Schweiß von Mukoviszidosepatienten stammt aus dem Jahr 1953 von Paul di Sant’Agnese (1914–2005) und Kollegen.^[194] Sie stellten bei neun Kindern mit Mukoviszidose eine um den Faktor drei erhöhte Chloridionenkonzentration im Schweiß fest.^[211] Diese Erkenntnis wird bis heute im Schweißtest zur Diagnosestellung herangezogen. Zudem wurde eine wissenschaftliche Basis für die Erkenntnisse aus dem Mittelalter über den salzigen und bitteren Geschmack des Schweißes bei Kindern mit Mukoviszidose geschaffen.^[195] Diese Erkenntnis war auch die Grundlage für die Entwicklung des Pilocarpin-Iontophorese-Schweißtestes durch Lewis E. Gibson (1927–2008) und Robert E. Cooke (1920–2014) im Jahr 1959.^[212] Die Ursache für die erhöhte Salzkonzentration fand Paul M. Quinton 1983, indem er isolierte Schweißdrüsenausführungsgänge (Ductus sudoriferus) von Mukoviszidosepatienten untersuchte und dabei eine sehr geringe Natriumchlorid-Reabsorption feststellte, die durch eine abnorm geringe Chloridionen-Permeabilität der Endothelien verursacht wird.^[213] Zwei Jahre später wurde die molekulargenetische Basis der Mukoviszidose gefunden. Eine internationale Arbeitsgruppe um Robert G. Knowlton identifizierte Chromosom 7 als Ort des Gendefekts.^[214] Dies geschah über Kopplungsanalysen bei Familien mit Kindern mit Mukoviszidose.^[8] 1989 wurde das CFTR-Gen erstmals kloniert^[32][215] und die Drei-Basen-Deletion ΔF508 wurde als die Mutation erkannt, die für die meisten Fälle von Mukoviszidose verantwortlich ist.^[216] Ein wichtiges Hilfsmittel bei der Suche des CFTR-Gens war die Drei-Basen-Deletion, die in etwa 70 % der damals untersuchten Mukoviszidosepatienten vorhanden war. Zum Zeitpunkt der Klonierung wusste man noch nicht, ob das CFTR-Gen für den Chloridkanal oder für einen Regulator eines Chloridkanals kodiert. Deshalb wurde der Name cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gewählt, um beide Möglichkeiten abzudecken.^[8]

Durch die wachsenden Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Mukoviszidose konnten in der Folgezeit neue Therapiekonzepte entwickelt werden, mit denen die Lebenserwartung der Betroffenen erheblich gesteigert werden konnte. Der vorläufige Höhepunkt ist die 2012 erfolgte Zulassung des ersten Medikaments, mit dem bei einem Teil der Patienten die Mukoviszidose ursächlich behandelt werden kann.

Für die Erforschung der zystischen Fibrose und Entwicklung von Medikamenten zur Therapie erhielten Michael J. Welsh und Paul Negulescu (Vertex Pharmaceuticals) 2022 den Shaw Prize in Life Sciences.

• Lubani-al-Saleh-Teebi-Syndrom (Zystische Fibrose mit Gastritis und Megaloblastenanämie)^[217][218]

• Steve Silberman: The Taste of Salt. Penguin Random House Verlagsgruppe, 2022, ISBN 978-0-593-08379-6
• Laura Rothenberg: Aufatmen (Originaltitel Breathing for a Living). Bastei Lübbe, 2003, ISBN 978-3-404-61569-8

• Manfred Ballmann, Christina Smaczny, Sivagurunathan Sutharsan, Anna-Maria Dittrich (Hrsg.) CF-Manual, 3. Auflage, Thieme Verlag 2022, ISBN 978-3-13-244722-6, 240 Seiten
• Dietrich Reinhardt, Manfred Götz, Richard Kraemer, Martin H. Schöni (Hrsg.): Cystische Fibrose. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-642-56796-4, 611 S. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
• Hermann Lindemann, Burckhardt Tümmler, Gerhard Dockter (Hrsg.): Mukoviszidose – Zystische Fibrose. 4. Auflage, Georg Thieme, 2004, ISBN 3-13-138604-5, 174 S. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
• Tom O. Hirche, Thomas O. F. Wagner: Update Mukoviszidose. Georg Thieme Verlag, 2013, ISBN 978-3-13-176981-7, 136 S. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
• Margaret Hodson, Andrew Bush, Duncan Geddes: Cystic Fibrosis. 3. Auflage, CRC Press, 2012, ISBN 978-1-4441-1369-3, 486 S. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
• Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI): DGPI-Handbuch. Infektionen bei Kindern und Jugendlichen. ZDB-ID 1308754-x.
• Roland Busch: Geschichtliches über die Mukoviszidose. Hannover 1995.

• Journal of Cystic Fibrosis offizielles Peer-Review-Journal der European Cystic Fibrosis Society (ECFS)

• S3-Leitlinie Mukoviszidose in den ersten beiden Lebensjahren (AWMF Sept. 2019)
• S3-Leitlinie Lungenerkrankung bei Mukoviszidose: Pseudomonas aeruginosa (AWMF Februar 2023)
• S1-Leitlinie Diagnose der Mukoviszidose der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ). In: AWMF online (Stand 2013)

• SICK: The Life and Death of Bob Flanagan, Supermasochist. 1979er Doku
• Drei Schritte zu Dir (Originaltitel: Five Feet Apart). 2019er Drama

 

Commons: Mukoviszidose – Sammlung von Bildern und Videos

 Wiktionary: Mukoviszidose – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

• Cystic Fibrosis. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
• Eintrag zu Zystische Fibrose. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
• Mukoviszidose e. V. www.muko.info (Deutsche Patientenorganisation, Bundesverband seit über 50 Jahren)
• DCFH - Deutsche CF-Hilfe - Unterstützung für Menschen mit Mukoviszidose e. V.
• Cystische Fibrose – Lernprogramm für Medizinstudenten der Uni Bern
• Lungeninformationsdienst.de – Mukoviszidose
• Mukoland.de – Langzeit-Blog eines lungentransplantierten Mukoviszidose-Patienten

1. ↑ ^{a b c d} Cystic Fibrosis Mutation Database: Statistics. In: genet.sickkids.on.ca. Archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 11. Juli 2017; abgerufen am 27. Juni 2017 (englisch). 
2. ↑ ^{a b} M. S. Gelman, R. R. Kopito: Cystic fibrosis: premature degradation of mutant proteins as a molecular disease mechanism. In: Methods in molecular biology. Band 232, 2003, S. 27–37, doi:10.1385/1-59259-394-1:27, PMID 12840537 (Review).
3. ↑ ^{a b} Pressemitteilung: Aktuelle Auswertungen aus dem Deutschen Mukoviszidose-Register: Lebenserwartung steigt auf 60 Jahre. Mukoviszidose e. V., 24. November 2023, abgerufen am 16. Januar 2024. 
4. ↑ ^{a b} Alexander Knorre: Untersuchung der durch den Transkriptionsfaktor NF-κB vermittelten ER-Overload Response bei Zystischer Fibrose. (PDF) Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau, 2001, S. 30.
5. ↑ ^{a b c} Daniel Merk, Manfred Schubert-Zsilavecz: Personalisierte Medizin: Neue Ansätze bei Mukoviszidose. In: pharmazeutische-zeitung.de. 2011, abgerufen am 13. März 2015. 
6. ↑ S. C. Bell, K. De Boeck, M. D. Amaral: New pharmacological approaches for cystic fibrosis: promises, progress, pitfalls. In: Pharmacology & therapeutics. Band 145, Januar 2015, S. 19–34, doi:10.1016/j.pharmthera.2014.06.005, PMID 24932877.
7. ↑ Antwort der Bundesregierung auf eine Kleine Anfrage: Bekämpfung der Mukoviszidose im Kindesalter BT-Drs. 9/2188 vom 26. November 1982 (PDF)
8. ↑ ^{a b c d e f g} Sabina Gallati: Funktion von CFTR als Chloridkanal an der Plasmamembran. In: Dietrich Reinhardt, Manfred Götz, Richard Kraemer, Martin H. Schöni (Hrsg.): Cystische Fibrose. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-642-56796-4, S. 1–19 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
9. ↑ ^{a b} M. Hergersberg, J. Balakrishnan u. a.: A new mutation, 3905insT, accounts for 4.8% of 1173 CF chromosomes in Switzerland and causes a severe phenotype. In: Human genetics. Band 100, Nummer 2, August 1997, S. 220–223, PMID 9254853.
10. ↑ washingtonpost.com
11. ↑ G. Romeo, M. Devoto, L. J. Galietta: Why is the cystic fibrosis gene so frequent? In: Human genetics. Band 84, Nummer 1, Dezember 1989, S. 1–5, PMID 2691388 (Review).
12. ↑ ^{a b} G. Lucotte, S. Hazout, M. De Braekeleer: Complete map of cystic fibrosis mutation DF508 frequencies in Western Europe and correlation between mutation frequencies and incidence of disease. In: Human biology. Band 67, Nummer 5, Oktober 1995, S. 797–803, PMID 8543293.
13. ↑ ^{a b c d} J. L. Bobadilla, M. Macek u. a.: Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations–correlation with incidence data and application to screening. In: Human mutation. Band 19, Nummer 6, Juni 2002, S. 575–606, doi:10.1002/humu.10041, PMID 12007216 (Review).
14. ↑ Y. Yamashiro, T. Shimizu u. a.: The estimated incidence of cystic fibrosis in Japan. In: Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. Band 24, Nummer 5, Mai 1997, S. 544–547, PMID 9161949.
15. ↑ ^{a b} C. Castellani, H. Cuppens u. a.: Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. In: Journal of cystic fibrosis. Band 7, Nummer 3, Mai 2008, S. 179–196, doi:10.1016/j.jcf.2008.03.009, PMID 18456578, PMC 2810954 (freier Volltext) (Review).
16. ↑ ^{a b} N. Morral, J. Bertranpetit u. a.: The origin of the major cystic fibrosis mutation (delta F508) in European populations. In: Nature genetics. Band 7, Nummer 2, Juni 1994, S. 169–175, doi:10.1038/ng0694-169, PMID 7920636.
17. ↑ X. Estivill, C. Bancells, C. Ramos: Geographic distribution and regional origin of 272 cystic fibrosis mutations in European populations. The Biomed CF Mutation Analysis Consortium. In: Human mutation. Band 10, Nummer 2, 1997, S. 135–154, doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:2<135::AID-HUMU6>3.0.CO;2-J, PMID 9259197.
18. ↑ O. Lao, A. M. Andrés u. a.: Spatial patterns of cystic fibrosis mutation spectra in European populations. In: European journal of human genetics. Band 11, Nummer 5, Mai 2003, S. 385–394, doi:10.1038/sj.ejhg.5200970, PMID 12734544.
19. ↑ E. Mateu, F. Calafell u. a.: Can a place of origin of the main cystic fibrosis mutations be identified? In: American Journal of Human Genetics. Band 70, Nummer 1, Januar 2002, S. 257–264, doi:10.1086/338243, PMID 11713719, PMC 384895 (freier Volltext).
20. ↑ ^{a b} J. Sanz, T. von Känel u. a.: The CFTR frameshift mutation 3905insT and its effect at transcript and protein level. In: European journal of human genetics. Band 18, Nummer 2, Februar 2010, S. 212–217, doi:10.1038/ejhg.2009.140, PMID 19724303, PMC 2987192 (freier Volltext).
21. ↑ ^{a b} Sabina Gallati, Dominik Hartl u. a.: Zystische Fibrose. In: Erika von Mutius, Monika Gappa u. a.: Pädiatrische Pneumologie. Springer-Verlag, 2013, ISBN 3-642-34827-0, S. 587–632 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
22. ↑ ^{a b c d e} Thilo Dörk, Manfred Stuhrmann: Mukoviszidose (Zystische Fibrose, CF). In: Detlev Ganten, Klaus Ruckpaul: Monogen bedingte Erbkrankheiten Band 6, Springer-Verlag, 2013, ISBN 3-642-57043-7, S. 173–194 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
23. ↑ The CFTR mutations database: The CFTR gene. In: Universal Mutation Database. Abgerufen am 2. März 2015. 
24. ↑ R. Sebro, H. Levy u. a.: Cystic fibrosis mutations for p.F508del compound heterozygotes predict sweat chloride levels and pancreatic sufficiency. In: Clinical genetics. Band 82, Nummer 6, Dezember 2012, S. 546–551, doi:10.1111/j.1399-0004.2011.01804.x, PMID 22035343, PMC 4279028 (freier Volltext).
25. ↑ ^{a b} A. Ahmad, A. Ahmed, P. Patrizio: Cystic fibrosis and fertility. In: Current opinion in obstetrics & gynecology. Band 25, Nummer 3, Juni 2013, S. 167–172, doi:10.1097/GCO.0b013e32835f1745, PMID 23429570 (Review).
26. ↑ M. P. Rogan, D. A. Stoltz, D. B. Hornick: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator intracellular processing, trafficking, and opportunities for mutation-specific treatment. In: Chest. Band 139, Nummer 6, Juni 2011, S. 1480–1490, doi:10.1378/chest.10-2077, PMID 21652558 (Review).
27. ↑ ^{a b} C. L. Ward, R. R. Kopito: Intracellular turnover of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Inefficient processing and rapid degradation of wild-type and mutant proteins. In: The Journal of biological chemistry. Band 269, Nummer 41, Oktober 1994, S. 25710–25718, PMID 7523390.
28. ↑ M. D. Amaral: CFTR and chaperones: processing and degradation. In: Journal of molecular neuroscience. Band 23, Nummer 1–2, 2004, S. 41–48, doi:10.1385/JMN:23:1-2:041, PMID 15126691 (Review).
29. ↑ ^{a b} S. J. Kim, W. R. Skach: Mechanisms of CFTR Folding at the Endoplasmic Reticulum. In: Frontiers in pharmacology. Band 3, 2012, S. 201, doi:10.3389/fphar.2012.00201, PMID 23248597, PMC 3521238 (freier Volltext).
30. ↑ D. N. Hebert, M. Molinari: In and out of the ER: protein folding, quality control, degradation, and related human diseases. In: Physiological reviews. Band 87, Nummer 4, Oktober 2007, S. 1377–1408, doi:10.1152/physrev.00050.2006, PMID 17928587 (Review).
31. ↑ C. L. Ward, S. Omura, R. R. Kopito: Degradation of CFTR by the ubiquitin-proteasome pathway. In: Cell. Band 83, Nummer 1, Oktober 1995, S. 121–127, PMID 7553863.
32. ↑ ^{a b} J. R. Riordan, J. M. Rommens u. a.: Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. In: Science. Band 245, Nummer 4922, September 1989, S. 1066–1073, PMID 2475911.
33. ↑ D. N. Sheppard, M. J. Welsh: Structure and function of the CFTR chloride channel. In: Physiological reviews. Band 79, Nummer 1 Suppl, Januar 1999, S. S23–S45, PMID 9922375 (Review).
34. ↑ ^{a b} V. Im Hof, P. Gehr: Mukoziliäre Clearance. In: Christian Rieger, Horst von der Hardt u. a. (Hrsg.): Pädiatrische Pneumologie. 2. Auflage, Springer-Verlag, 2013, ISBN 3-662-09182-8, S. 110–117 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
35. ↑ J. M. Pilewski, R. A. Frizzell: Role of CFTR in airway disease. In: Physiological reviews. Band 79, Nummer 1 Suppl, Januar 1999, S. S215–S255, PMID 9922383 (Review).
36. ↑ Albrecht Schwab: Atmung und Säure-Basen-Haushalt. In: Michael Gekle u. a. (Hrsg.): Taschenlehrbuch Physiologie. (PDF) Thieme Verlag, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-13-144981-8, S. 281.
37. ↑ ^{a b} J. Zabner, J. J. Smith u. a.: Loss of CFTR chloride channels alters salt absorption by cystic fibrosis airway epithelia in vitro. In: Molecular cell. Band 2, Nummer 3, September 1998, S. 397–403, PMID 9774978.
38. ↑ ^{a b} J. J. Smith, S. M. Travis u. a.: Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because of abnormal airway surface fluid. In: Cell. Band 85, Nummer 2, April 1996, S. 229–236, PMID 8612275.
39. ↑ H. Matsui, B. R. Grubb u. a.: Evidence for periciliary liquid layer depletion, not abnormal ion composition, in the pathogenesis of cystic fibrosis airways disease. In: Cell. Band 95, Nummer 7, Dezember 1998, S. 1005–1015, PMID 9875854.
40. ↑ Geraldine Leier: Mechanismus der CFTR-Aktivierung durch Sildenafil in Hinblick auf Mukoviszidose. Dissertation, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, 2011, S. 6.
41. ↑ R. Tarran, B. R. Grubb u. a.: The CF salt controversy: in vivo observations and therapeutic approaches. In: Molecular cell. Band 8, Nummer 1, Juli 2001, S. 149–158, PMID 11511368.
42. ↑ W. B. Guggino: Cystic fibrosis and the salt controversy. In: Cell. Band 96, Nummer 5, März 1999, S. 607–610, PMID 10089875 (Review).
43. ↑ W. B. Guggino: Cystic fibrosis salt/fluid controversy: in the thick of it. In: Nature medicine. Band 7, Nummer 8, August 2001, S. 888–889, doi:10.1038/90914, PMID 11479614.
44. ↑ M. E. Krouse: Is cystic fibrosis lung disease caused by abnormal ion composition or abnormal volume? In: The Journal of general physiology. Band 118, Nummer 2, August 2001, S. 219–222, PMID 11479348, PMC 2233826 (freier Volltext) (Review).
45. ↑ Andrew Bush: Cystic Fibrosis. In: John A. Goodfellow (Hrsg.): Understanding Medical Research: The Studies That Shaped Medicine. John Wiley & Sons, 2012, ISBN 1-119-96373-7, S. 88 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
46. ↑ ^{a b} C. Randak, Burckhardt Tümmler: Funktion von CFTR als Chloridkanal an der Plasmamembran. In: Dietrich Reinhardt, Manfred Götz, Richard Kraemer, Martin H. Schöni (Hrsg.): Cystische Fibrose. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-642-56796-4, S. 29–33 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
47. ↑ K. Ho: The ROMK-cystic fibrosis transmembrane conductance regulator connection: new insights into the relationship between ROMK and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator channels. In: Current opinion in nephrology and hypertension. Band 7, Nummer 1, Januar 1998, S. 49–58, PMID 9442363 (Review).
48. ↑ L. C. Boujaoude, C. Bradshaw-Wilder u. a.: Cystic fibrosis transmembrane regulator regulates uptake of sphingoid base phosphates and lysophosphatidic acid: modulation of cellular activity of sphingosine 1-phosphate. In: The Journal of biological chemistry. Band 276, Nummer 38, September 2001, S. 35258–35264, doi:10.1074/jbc.M105442200, PMID 11443135.
49. ↑ ^{a b} S. M. Rowe, S. Miller, E. J. Sorscher: Cystic fibrosis. In: The New England Journal of Medicine. Band 352, Nummer 19, Mai 2005, S. 1992–2001, doi:10.1056/NEJMra043184, PMID 15888700.
50. ↑ E. F. McKone, S. S. Emerson u. a.: Effect of genotype on phenotype and mortality in cystic fibrosis: a retrospective cohort study. In: The Lancet. Band 361, Nummer 9370, Mai 2003, S. 1671–1676, doi:10.1016/S0140-6736(03)13368-5, PMID 12767731.
51. ↑ ^{a b} E. F. McKone, C. H. Goss, M. L. Aitken: CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. In: Chest. Band 130, Nummer 5, November 2006, S. 1441–1447, doi:10.1378/chest.130.5.1441, PMID 17099022.
52. ↑ E. W. Alton: A mild variant of cystic fibrosis. In: Thorax. Band 51 Suppl 2, August 1996, S. S51–S54, PMID 8869353, PMC 1090707 (freier Volltext) (Review).
53. ↑ L. Cebotaru, D. Rapino u. a.: Correcting the cystic fibrosis disease mutant, A455E CFTR. In: PloS one. Band 9, Nummer 1, 2014, S. e85183, doi:10.1371/journal.pone.0085183, PMID 24416359, PMC 3885674 (freier Volltext).
54. ↑ ^{a b c d e f} M. P. Boyle, K. De Boeck: A new era in the treatment of cystic fibrosis: correction of the underlying CFTR defect. In: The Lancet. Respiratory medicine. Band 1, Nummer 2, April 2013, S. 158–163, doi:10.1016/S2213-2600(12)70057-7, PMID 24429096 (Review).
55. ↑ E. Kerem: Pharmacologic therapy for stop mutations: how much CFTR activity is enough? In: Current opinion in pulmonary medicine. Band 10, Nummer 6, November 2004, S. 547–552, PMID 15510065 (Review).
56. ↑ ^{a b c} Ernst Joachim Rietschel: Mukoviszidose: Von der symptomatischen zur ergänzenden mutationsspezifischen Therapie. Habilitationsschrift, Universität zu Köln, 2013, S. 4.
57. ↑ M. Haardt, M. Benharouga u. a.: C-terminal truncations destabilize the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator without impairing its biogenesis. A novel class of mutation. In: The Journal of biological chemistry. Band 274, Nummer 31, Juli 1999, S. 21873–21877, PMID 10419506.
58. ↑ Marianne Abele-Horn: Antimikrobielle Therapie. Entscheidungshilfen zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten. Unter Mitarbeit von Werner Heinz, Hartwig Klinker, Johann Schurz und August Stich, 2., überarbeitete und erweiterte Auflage. Peter Wiehl, Marburg 2009, ISBN 978-3-927219-14-4, S. 193–197, hier: S. 193.
59. ↑ Marianne Abele-Horn (2009), S. 195.
60. ↑ Marianne Abele-Horn (2009), S. 193 und (zur antimikrobiellen Therapie) S. 196.
61. ↑ Dirk Stolz: Zur Häufigkeit der Mutation CFTRdele2,3(21kb) im Gen CFTR in einem deutschen Patientenkollektiv. Dissertation, Justus-Liebig-Universität Gießen, 2006, S. 2.
62. ↑ A. M. Cantin, G. Bilodeau u. a.: Oxidant stress suppresses CFTR expression. In: American journal of physiology. Cell physiology. Band 290, Nummer 1, Januar 2006, S. C262–C270, doi:10.1152/ajpcell.00070.2005, PMID 16162662.
63. ↑ A. M. Cantin, J. W. Hanrahan u. a.: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function is suppressed in cigarette smokers. In: American journal of respiratory and critical care medicine. Band 173, Nummer 10, Mai 2006, S. 1139–1144, doi:10.1164/rccm.200508-1330OC, PMID 16497995.
64. ↑ E. F. McKone, J. Shao u. a.: Variants in the glutamate-cysteine-ligase gene are associated with cystic fibrosis lung disease. In: American journal of respiratory and critical care medicine. Band 174, Nummer 4, August 2006, S. 415–419, doi:10.1164/rccm.200508-1281OC, PMID 16690975, PMC 2648118 (freier Volltext).
65. ↑ ^{a b} T. O. Hirche, T. O. F. Wagner: Mukoviszidose (cystische Fibrose). In: Heinrich Matthys, Werner Seeger: Klinische Pneumologie. 4. Auflage, Springer Science & Business Media, 2008, ISBN 3-540-37682-8, S. 280–295 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
66. ↑ J. Hein: Mukoviszidose (cystische Fibrose). In: Nikolaus Konietzko, H. Wendel, B. Wiesner: Erkrankungen der Lunge. Walter de Gruyter, 1994, ISBN 3-11-012130-1, S. 619 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
67. ↑ ^{a b} M. Ballmann: Mukoviszidose und Diabetes. In: Der Diabetologe. Band 6, Nummer 1, 2010, S. 16–22 doi:10.1007/s11428-009-0437-6 (siehe auch Frühzeitige Insulin-Therapie bei Diabetes Typ 3 verlängert Lebensdauer)
68. ↑ J. Herwig, H. Böhles: Diabete mellitus im Kinder und Jugendalter. In: Hellmut Mehnert, Eberhard Standl u. a. (Hrsg.): Diabetologie in Klinik und Praxis. 5. Auflage, Georg Thieme Verlag, 2003, ISBN 3-13-512805-9, S. 341 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
69. ↑ T. Flass, M. R. Narkewicz: Cirrhosis and other liver disease in cystic fibrosis. In: Journal of cystic fibrosis: official journal of the European Cystic Fibrosis Society. Band 12, Nummer 2, März 2013, S. 116–124, doi:10.1016/j.jcf.2012.11.010, PMID 23266093, PMC 3883947 (freier Volltext).
70. ↑ M. Angelico, C. Gandin u. a.: Gallstones in cystic fibrosis: a critical reappraisal. In: Hepatology (Baltimore, Md.). Band 14, Nummer 5, November 1991, S. 768–775, PMID 1937382.
71. ↑ ^{a b} N. C. Dean, D. H. Van Boerum, T. G. Liou: Rib plating of acute and sub-acute non-union rib fractures in an adult with cystic fibrosis: a case report. In: BMC research notes. Band 7, 2014, S. 681, doi:10.1186/1756-0500-7-681, PMID 25270323, PMC 4197343 (freier Volltext).
72. ↑ ^{a b c d e f g} R. M. Javier, J. Jacquot: Bone disease in cystic fibrosis: what’s new? In: Joint, bone, spine. Band 78, Nummer 5, Oktober 2011, S. 445–450, doi:10.1016/j.jbspin.2010.11.015, PMID 21233000 (Review).
73. ↑ ^{a b} L. S. Conwell, A. B. Chang: Bisphosphonates for osteoporosis in people with cystic fibrosis. In: The Cochrane database of systematic reviews. Band 3, 2014, S. CD002010, doi:10.1002/14651858.CD002010.pub4, PMID 24627308 (Review).
74. ↑ G. Döring, S. P. Conway: Osteoporosis in cystic fibrosis. In: Jornal de pediatria. Band 84, Nummer 1, 2008, S. 1–3, doi:10.2223/JPED.1749, PMID 18264617.
75. ↑ C. S. Haworth, P. L. Selby u. a.: Osteoporosis in adults with cystic fibrosis. In: Journal of the Royal Society of Medicine. Band 91 Suppl 34, 1998, S. 14–18, PMID 9709383, PMC 1296368 (freier Volltext) (Review).
76. ↑ ^{a b} R. M. Aris, J. B. Renner u. a.: Increased rate of fractures and severe kyphosis: sequelae of living into adulthood with cystic fibrosis. In: Annals of internal medicine. Band 128, Nummer 3, Februar 1998, S. 186–193, PMID 9454526.
77. ↑ S. M. Lang, R. Fischer u. a.: Hohe Osteoporose-Prävalenz bei erwachsenen Patienten mit zystischer Fibrose. In: Deutsche Medizinische Wochenschrift (1946). Band 129, Nummer 28–29, Juli 2004, S. 1551–1555, doi:10.1055/s-2004-828988, PMID 15243902.
78. ↑ E. F. Shead, C. S. Haworth u. a.: Osteoclast function, bone turnover and inflammatory cytokines during infective exacerbations of cystic fibrosis. In: Journal of cystic fibrosis. Band 9, Nummer 2, März 2010, S. 93–98, doi:10.1016/j.jcf.2009.11.007, PMID 20006563.
79. ↑ E. F. Shead, C. S. Haworth u. a.: Osteoclastogenesis during infective exacerbations in patients with cystic fibrosis. In: American journal of respiratory and critical care medicine. Band 174, Nummer 3, August 2006, S. 306–311, doi:10.1164/rccm.200512-1943OC, PMID 16675777.
80. ↑ E. F. Shead, C. S. Haworth u. a.: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) is expressed in human bone. In: Thorax. Band 62, Nummer 7, Juli 2007, S. 650–651, doi:10.1136/thx.2006.075887, PMID 17600296, PMC 2117234 (freier Volltext).
81. ↑ L. Le Heron, C. Guillaume u. a.: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) regulates the production of osteoprotegerin (OPG) and prostaglandin (PG) E2 in human bone. In: Journal of cystic fibrosis. Band 9, Nummer 1, Januar 2010, S. 69–72, doi:10.1016/j.jcf.2009.11.005, PMID 20005786.
82. ↑ E. Shane, S. J. Silverberg u. a.: Osteoporosis in lung transplantation candidates with end-stage pulmonary disease. In: The American journal of medicine. Band 101, Nummer 3, September 1996, S. 262–269, doi:10.1016/S0002-9343(96)00155-6, PMID 8873487.
83. ↑ R. Z. Sokol: Infertility in men with cystic fibrosis. In: Current opinion in pulmonary medicine. Band 7, Nummer 6, November 2001, S. 421–426, PMID 11706320 (Review).
84. ↑ W. Lissens, I. Liebaers: The genetics of male infertility in relation to cystic fibrosis. In: Baillière’s clinical obstetrics and gynaecology. Band 11, Nummer 4, Dezember 1997, S. 797–817, PMID 9692018 (Review).
85. ↑ J. Yu, Z. Chen u. a.: CFTR mutations in men with congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD): a systemic review and meta-analysis. In: Human reproduction. Band 27, Nummer 1, Januar 2012, S. 25–35, doi:10.1093/humrep/der377, PMID 22081250 (Review).
86. ↑ ^{a b c d} Gerhard Dockter, Hermann Lindemann: Genetik, Molekularbiologie und allgemeine Pathophysiologie. In: Hermann Lindemann, Burckhardt Tümmler, Gerhard Dockter (Hrsg.): Mukoviszidose – Zystische Fibrose. 4. Auflage, Georg Thieme, 2004, ISBN 3-13-138604-5, S. 3–13 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
87. ↑ Olaf Sommerburg: Mukoviszidose: Gendefekt mit schlimmen Folgen. In: pharmazeutische-zeitung.de. 2008, abgerufen am 16. März 2015. 
88. ↑ ^{a b} Claus Kroegel, Ulrich Costabel: Klinische Pneumologie: Das Referenzwerk für Klinik und Praxis. Georg Thieme, 2013, ISBN 3-13-175781-7, S. 655 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
89. ↑ M. J. Müller, J. Westenhöfer u. a.: Ernährungsmedizinische Untersuchungen. In: Manfred James Müller: Ernährungsmedizinische Praxis: Methoden - Prävention - Behandlung. 2. Auflage, Springer-Verlag, 2007, ISBN 3-540-38231-3, S. 162 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
90. ↑ J. Massie, B. Clements: Diagnosis of cystic fibrosis after newborn screening: the Australasian experience–twenty years and five million babies later: a consensus statement from the Australasian Paediatric Respiratory Group. In: Pediatric pulmonology. Band 39, Nummer 5, Mai 2005, S. 440–446, doi:10.1002/ppul.20191, PMID 15704202 (Review).
91. ↑ Corina S. Rueegg, Claudia E. Kuehni, Sabina Gallati, Matthias Baumgartner, Toni Torresani, Juerg Barben: Neugeborenen-Screening auf zystische Fibrose in der Schweiz: Evaluation nach einem Jahr. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 110, Nr. 20. Deutscher Ärzte-Verlag, 17. Mai 2013, S. 356–63, doi:10.3238/arztebl.2013.0356 (aerzteblatt.de). 
92. ↑ Mukoviszidose: Neugeborenen-Screening im Nordosten. In: aerztezeitung.de. 12. Oktober 2012, abgerufen am 16. März 2015. 
93. ↑ B. Sens, M. Stern (Hrsg.): Berichtsband: Qualitätssicherung Mukoviszidose .2012 (PDF; 4,7 MB) Hippocampus Verlag, ISBN 978-3-88579-906-1, S. 39.
94. ↑ ^{a b} M. Stopsack, J. Hammermann: Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose. In: Monatsschrift Kinderheilkunde. Band 157, Nummer 12, S. 1222–1229 doi:10.1007/s00112-009-2042-6
95. ↑ Lutz Nährlich, Klaus-Peter Zimmer: Neugeborenen-Screening auf Mukoviszidose: Lasst uns beginnen! In: Deutsches Ärzteblatt. Band 110, Nr. 20. Deutscher Ärzte-Verlag, 17. Mai 2013, S. 354–5, doi:10.3238/arztebl.2013.0354 (aerzteblatt.de). 
96. ↑ Ingeborg Bördlein: Angeborene Stoffwechselkrankheiten: Langzeitstudie belegt Nutzen des Neugeborenenscreenings. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 108, Nr. 36. Deutscher Ärzte-Verlag, 9. September 2011, S. A-1855 / B-1581 / C-1570 (aerzteblatt.de). 
97. ↑ Erik Harms, Bernhard Olgemöller: Neugeborenenscreening auf Stoffwechselerkrankungen und Endokrinopathien. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 108, Nr. 1-2. Deutscher Ärzte-Verlag, 10. Januar 2011, S. 11–22, doi:10.3238/arztebl.2011.0011 (aerzteblatt.de). 
98. ↑ Udo Wendel, Martin Lindner, Markus Bettendorf: Neugeborenen-Screening in Deutschland. Schattauer Verlag, 2009, ISBN 3-7945-2686-4, S. 78 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
99. ↑ Deutsches Ärzteblatt 33/34 vom 21. August 2017
100. ↑ D. S. Hardin: Growth problems and growth hormone treatment in children with cystic fibrosis. In: Journal of pediatric endocrinology & metabolism. Band 15 Suppl 2, Mai 2002, S. 731–735, PMID 12092687 (Review).
101. ↑ ^{a b c d} Tom O. Hirche, Thomas O. F. Wagner: Update Mukoviszidose. Georg Thieme Verlag, 2013, ISBN 978-3-13-176981-7, S. 11–21 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
102. ↑ Marianne Abele-Horn (2009), S. 193 und 195.
103. ↑ DGPI Handbuch. Georg Thieme Verlag, 2013, ISBN 978-3-13-166546-1, S. 460 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
104. ↑ Peter Hien: Praktische Pneumologie. Kapitel 56: Zystische Fibrose. 2. Auflage, Springer-Verlag, 2011, ISBN 3-642-10209-3, S. 185 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
105. ↑ Christine Vetter: DNase für Mukoviszidose-Kranke: Lungenfunktion wird deutlich verbessert. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 91, Nr. 47. Deutscher Ärzte-Verlag, 25. November 1994, S. A-3302 (aerzteblatt.de). 
106. ↑ D. S. Hardin, C. Ahn u. a.: Growth hormone improves bone mineral content in children with cystic fibrosis. In: Journal of pediatric endocrinology & metabolism. Band 18, Nummer 6, Juni 2005, S. 589–595, PMID 16042327.
107. ↑ V. Teichgräber, M. Ulrich u. a.: Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis. In: Nature medicine. Band 14, Nummer 4, April 2008, S. 382–391, doi:10.1038/nm1748, PMID 18376404.
108. ↑ Neue Behandlungsmethode für Mukoviszidose. In: science.orf.at. 30. März 2008, abgerufen am 6. März 2015. 
109. ↑ J. Kornhuber, M. Muehlbacher u. a.: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PloS one. Band 6, Nummer 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852, PMID 21909365, PMC 3166082 (freier Volltext).
110. ↑ T. G. Liou, F. R. Adler u. a.: Lung transplantation and survival in children with cystic fibrosis. In: The New England Journal of Medicine. Band 357, Nummer 21, November 2007, S. 2143–2152, doi:10.1056/NEJMoa066359, PMID 18032764, PMC 2522236 (freier Volltext).
111. ↑ Peter Hien: Praktische Pneumologie. Kapitel 56: Zystische Fibrose. 2. Auflage, Springer-Verlag, 2011, ISBN 3-642-10209-3, S. 479–484 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
112. ↑ ^{a b} E. M. Welch, E. R. Barton u. a.: PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. In: Nature. Band 447, Nummer 7140, Mai 2007, S. 87–91, doi:10.1038/nature05756, PMID 17450125.
113. ↑ G. L. McPhail, J. P. Clancy: Ivacaftor: the first therapy acting on the primary cause of cystic fibrosis. In: Drugs of today. Band 49, Nummer 4, April 2013, S. 253–260, doi:10.1358/dot.2013.49.4.1940984, PMID 23616952.
114. ↑ FDA approves Kalydeco to treat rare form of cystic fibrosis. In: fda.gov. 31. Januar 2012, abgerufen am 2. März 2015 (englisch). 
115. ↑ Kalydeco – ivacaftor. In: ema.europa.eu. 6. August 2012, abgerufen am 2. März 2015 (englisch). 
116. ↑ Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit: Kalydeco - Ivacaftor. (PDF; 205 kB) European Medicines Agency, Juli 2014 (PDF; 61 kB)
117. ↑ K. Kotha, J. P. Clancy: Ivacaftor treatment of cystic fibrosis patients with the G551D mutation: a review of the evidence. In: Therapeutic advances in respiratory disease. Band 7, Nummer 5, Oktober 2013, S. 288–296, doi:10.1177/1753465813502115, PMID 24004658 (Review).
118. ↑ I. Sermet-Gaudelus: Ivacaftor treatment in patients with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation. In: European respiratory review. Band 22, Nummer 127, März 2013, S. 66–71, doi:10.1183/09059180.00008512, PMID 23457167 (Review).
119. ↑ ^{a b c} rme/aerzteblatt.de: Mukoviszidose: Ivacaftor in Europa zugelassen. In: aerzteblatt.de. 27. Juli 2012, abgerufen am 6. März 2015. 
120. ↑ ^{a b} muko.info: Ivacaftor (Kalydeco®; VX-770) in Deutschland zugelassen. In: muko.info. 29. November 2012, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 2. April 2015; abgerufen am 6. März 2015. 
121. ↑ ^{a b} Andrew Pollack: F.D.A. Approves New Cystic Fibrosis Drug. In: nytimes.com. 31. Januar 2012, abgerufen am 6. März 2015 (englisch). 
122. ↑ ^{a b} Neue Arzneimittel 2012/2013 – eine kritische Bewertungeine kritische Bewertung. (PDF) Vortrag auf einer Fortbildungsveranstaltung der deutschen Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft gemeinsam mit der Ärztekammer Sachsen-Anhalt und der KV Sachsen-Anhalt 27. April 2013 in Halle (Saale); (PDF)
123. ↑ N. Derichs: Targeting a genetic defect: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators in cystic fibrosis. In: European respiratory review. Band 22, Nummer 127, März 2013, S. 58–65, doi:10.1183/09059180.00008412, PMID 23457166 (Review-Artikel, im Volltext frei zugänglich).
124. ↑ N. Lenherra, L. Krueger u. a.: Ivacaftor – das erste Medikament zur kausalen Therapie der zystischen Fibrose. (PDF) In: Schweiz Med Forum. Band 14, Nummer 43, 2014, S. 799–801.
125. ↑ U.S. Food and Drug Administration Approves KALYDECO™ (ivacaftor) for Use in Eight Additional Mutations that Cause Cystic Fibrosis. In: investors.vrtx.com. 21. Februar 2014, abgerufen am 29. März 2015 (englisch). 
126. ↑ Rüdiger Meyer: Muskoviszidose. Eine Dreifachtherapie ist hocheffektiv und der Zweierkombination überlegen. In: Deutsche Ärzteblatt. Band 116, Heft 49, 6. Dezember 2019, S. B. 1892.
127. ↑ L. Regard, C. Martin, J. Da Silva, P.-R. Burgel: CFTR modulators: current status and evolving knowledge. Semin. Respir. Crit. Care Med., im Druck. doi:10.1055/s-0042-1758851
128. ↑ Lidia Salvatori: European Commission approves extension of Kaftrio to 2-5 year olds. In: CF Europe. 24. November 2023, abgerufen am 24. Januar 2024 (amerikanisches Englisch). 
129. ↑ Heijermann et al.: Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. In: The Lancet. 394 (10212), 2019, S. 1940–1948.
130. ↑ Middleton et al. (2019) Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. In: N Engl J Med 2019; 381:1809-1819
131. ↑ Zemanick et al. (2021) A Phase 3 Open-Label Study of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Children 6 through 11 Years of Age with Cystic Fibrosis and at Least One F508del Allele, In: Am J Respir Crit Care Med 203(12): 1522-1532.
132. ↑ J. C. Davies, E. W. Alton: Design of gene therapy trials in CF patients. In: Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). Band 741, 2011, S. 55–68, doi:10.1007/978-1-61779-117-8 5, PMID 21594778 (Review).
133. ↑ M. Wilschanski: Novel therapeutic approaches for cystic fibrosis. In: Discovery medicine. Band 15, Nummer 81, Februar 2013, S. 127–133, PMID 23449115 (Review).
134. ↑ I. Sermet-Gaudelus, K. D. Boeck u. a.: Ataluren (PTC124) induces cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein expression and activity in children with nonsense mutation cystic fibrosis. In: American journal of respiratory and critical care medicine. Band 182, Nummer 10, November 2010, S. 1262–1272, doi:10.1164/rccm.201001-0137OC, PMID 20622033.
135. ↑ Klinische Studie (Phase III): Study of Ataluren in Nonsense Mutation Cystic Fibrosis (ACT CF) bei Clinicaltrials.gov der NIH
136. ↑ T. Iannitti, B. Palmieri: Clinical and experimental applications of sodium phenylbutyrate. In: Drugs in R&D. Band 11, Nummer 3, September 2011, S. 227–249, doi:10.2165/11591280-000000000-00000, PMID 21902286, PMC 3586072 (freier Volltext) (Review).
137. ↑ P. L. Zeitlin, M. Diener-West u. a.: Evidence of CFTR function in cystic fibrosis after systemic administration of 4-phenylbutyrate. In: Molecular therapy. Band 6, Nummer 1, Juli 2002, S. 119–126, doi:10.1006/mthe.2002.0639, PMID 12095312.
138. ↑ Ammonaps – Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. (PDF; 0,4 MB) S. 4–5.
139. ↑ Klinische Studie (Phase I): Phenylbutyrate/Genistein Duotherapy in Delta F508-Heterozygotes (for Cystic Fibrosis) bei Clinicaltrials.gov der NIH
140. ↑ Klinische Studie (Phase I+II): Glycerol Phenylbutyrate Corrector Therapy For CF (Cystic Fibrosis) bei Clinicaltrials.gov der NIH
141. ↑ ^{a b} Public summary of opinion on orphan designation: 4,6,4’-Trimethylangelicin for the treatment of cystic fibrosis. (PDF; 115 kB) Committee for Orphan Medicinal Products, vom 8. Juli 2013
142. ↑ M. Favia, M. T. Mancini u. a.: Trimethylangelicin promotes the functional rescue of mutant F508del CFTR protein in cystic fibrosis airway cells. In: American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. Band 307, Nummer 1, Juli 2014, S. L48–L61, doi:10.1152/ajplung.00305.2013, PMID 24816489.
143. ↑ J. F. Collawn, L. Fu u. a.: Rescuing ΔF508 CFTR with trimethylangelicin, a dual-acting corrector and potentiator. In: American journal of physiology. Band 307, Nummer 6, September 2014, S. L431–L434, doi:10.1152/ajplung.00177.2014, PMID 25063802, PMC 4166784 (freier Volltext) (Review).
144. ↑ ^{a b c} T. S. Cohen, A. Prince: Cystic fibrosis: a mucosal immunodeficiency syndrome. In: Nature medicine. Band 18, Nummer 4, April 2012, S. 509–519, doi:10.1038/nm.2715, PMID 22481418, PMC 3577071 (freier Volltext) (Review).
145. ↑ L. L. Clarke, B. R. Grubb u. a.: Defective epithelial chloride transport in a gene-targeted mouse model of cystic fibrosis. In: Science. Band 257, Nummer 5073, August 1992, S. 1125–1128, PMID 1380724.
146. ↑ J. N. Snouwaert, K. K. Brigman u. a.: An animal model for cystic fibrosis made by gene targeting. In: Science. Band 257, Nummer 5073, August 1992, S. 1083–1088, PMID 1380723.
147. ↑ R. Rozmahel, M. Wilschanski u. a.: Modulation of disease severity in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator deficient mice by a secondary genetic factor. In: Nature genetics. Band 12, Nummer 3, März 1996, S. 280–287, doi:10.1038/ng0396-280, PMID 8589719.
148. ↑ C. S. Rogers, Y. Hao u. a.: Production of CFTR-null and CFTR-DeltaF508 heterozygous pigs by adeno-associated virus-mediated gene targeting and somatic cell nuclear transfer. In: The Journal of clinical investigation. Band 118, Nummer 4, April 2008, S. 1571–1577, doi:10.1172/JCI34773, PMID 18324337, PMC 2265103 (freier Volltext).
149. ↑ L. S. Ostedgaard, D. K. Meyerholz u. a.: The ΔF508 mutation causes CFTR misprocessing and cystic fibrosis-like disease in pigs. In: Science Translational Medicine. Band 3, Nummer 74, März 2011, S. 74ra24, doi:10.1126/scitranslmed.3001868, PMID 21411740, PMC 3119077 (freier Volltext).
150. ↑ D. A. Stoltz, D. K. Meyerholz u. a.: Cystic fibrosis pigs develop lung disease and exhibit defective bacterial eradication at birth. In: Science Translational Medicine. Band 2, Nummer 29, April 2010, S. 29ra31, doi:10.1126/scitranslmed.3000928, PMID 20427821, PMC 2889616 (freier Volltext).
151. ↑ Y. Song, W. Namkung u. a.: Airway surface liquid depth measured in ex vivo fragments of pig and human trachea: dependence on Na+ and Cl- channel function. In: American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. Band 297, Nummer 6, Dezember 2009, S. L1131–L1140, doi:10.1152/ajplung.00085.2009, PMID 19820035, PMC 2793186 (freier Volltext).
152. ↑ X. Sun, H. Sui u. a.: Disease phenotype of a ferret CFTR-knockout model of cystic fibrosis. In: The Journal of clinical investigation. Band 120, Nummer 9, September 2010, S. 3149–3160, doi:10.1172/JCI43052, PMID 20739752, PMC 2929732 (freier Volltext).
153. ↑ N. W. Keiser, J. F. Engelhardt: New animal models of cystic fibrosis: what are they teaching us? In: Current opinion in pulmonary medicine. Band 17, Nummer 6, November 2011, S. 478–483, doi:10.1097/MCP.0b013e32834b14c9, PMID 21857224, PMC 3596000 (freier Volltext) (Review).
154. ↑ P. B. Davis: Cystic fibrosis since 1938. In: American journal of respiratory and critical care medicine. Band 173, Nummer 5, März 2006, S. 475–482, doi:10.1164/rccm.200505-840OE, PMID 16126935 (Review).
155. ↑ L. K. Tuchman, L. A. Schwartz u. a.: Cystic fibrosis and transition to adult medical care. In: Pediatrics. Band 125, Nummer 3, März 2010, S. 566–573, doi:10.1542/peds.2009-2791, PMID 20176665 (Review).
156. ↑ Irmgard Eichler: Zystische Fibrose (Mukoviszidose). In: Christian P. Speer, Manfred Gahr (Hrsg.): Pädiatrie. Springer-Verlag, 2013, ISBN 3-662-09178-X, S. 558–565 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
157. ↑ J. L. Kreindler, V. A. Miller: Cystic fibrosis: addressing the transition from pediatric to adult-oriented health care. In: Patient preference and adherence. Band 7, 2013, S. 1221–1226, doi:10.2147/PPA.S37710, PMID 24376344, PMC 3864992 (freier Volltext) (Review).
158. ↑ B. S. Quon, W. D. Bentham u. a.: Prevalence of Symptoms of Depression and Anxiety in Adults With Cystic Fibrosis Based on the PHQ-9 and GAD-7 Screening Questionnaires. In: Psychosomatics. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Juni 2014, doi:10.1016/j.psym.2014.05.017, PMID 25556569.
159. ↑ N. Sharer, M. Schwarz u. a.: Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. In: The New England Journal of Medicine. Band 339, Nummer 10, September 1998, S. 645–652, doi:10.1056/NEJM199809033391001, PMID 9725921.
160. ↑ J. A. Cohn, K. J. Friedman u. a.: Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis. In: The New England Journal of Medicine. Band 339, Nummer 10, September 1998, S. 653–658, doi:10.1056/NEJM199809033391002, PMID 9725922.
161. ↑ Tilman Horn: Pankreatitis bei Patienten mit Hyperparathyreoidismus: Assoziation mit Mutationen im SPINK1 und CFTR Gen. Dissertation, Ruhr-Universität Bochum, Fakultät für Medizin, 2009, S. 47.
162. ↑ J. O. Warner, A. P. Norman, J. F. Soothill: Cystic fibrosis heterozygosity in the pathogenesis of allergy. In: The Lancet. Band 1, Nummer 7967, Mai 1976, S. 990–991, PMID 57442.
163. ↑ M. Dahl, A. Tybjaerg-Hansen u. a.: DeltaF508 heterozygosity in cystic fibrosis and susceptibility to asthma. In: The Lancet. Band 351, Nummer 9120, Juni 1998, S. 1911–1913, PMID 9654257.
164. ↑ C. Lázaro, R. de Cid u. a.: Missense mutations in the cystic fibrosis gene in adult patients with asthma. In: Human mutation. Band 14, Nummer 6, 1999, S. 510–519, doi:10.1002/(SICI)1098-1004(199912)14:6<510::AID-HUMU10>3.0.CO;2-O, PMID 10571949.
165. ↑ S. A. Schroeder, D. M. Gaughan, M. Swift: Protection against bronchial asthma by CFTR delta F508 mutation: a heterozygote advantage in cystic fibrosis. In: Nature medicine. Band 1, Nummer 7, Juli 1995, S. 703–705, PMID 7585155.
166. ↑ N. Maurya, S. Awasthi, P. Dixit: Association of CFTR gene mutation with bronchial asthma. In: The Indian journal of medical research. Band 135, Nummer 4, April 2012, S. 469–478, PMID 22664493, PMC 3385229 (freier Volltext) (Review).
167. ↑ ^{a b} T. A. VanWort, J. A. Lee u. a.: Female cystic fibrosis mutation carriers and assisted reproductive technology: does carrier status affect reproductive outcomes? In: Fertility and sterility. Band 102, Nummer 5, November 2014, S. 1324–1330, doi:10.1016/j.fertnstert.2014.07.1234, PMID 25217870.
168. ↑ ^{a b} I. Gallego Romero, C. Ober: CFTR mutations and reproductive outcomes in a population isolate. In: Human genetics. Band 122, Nummer 6, Januar 2008, S. 583–588, doi:10.1007/s00439-007-0432-1, PMID 17901983.
169. ↑ M. Dahl, A. Tybjaerg-Hansen u. a.: Cystic fibrosis Delta F508 heterozygotes, smoking, and reproduction: studies of 9141 individuals from a general population sample. In: Genomics. Band 50, Nummer 1, Mai 1998, S. 89–96, doi:10.1006/geno.1998.5272, PMID 9628826.
170. ↑ S. V. Raju, J. H. Tate u. a.: Impact of heterozygote CFTR mutations in COPD patients with chronic bronchitis. In: Respiratory research. Band 15, 2014, S. 18, doi:10.1186/1465-9921-15-18, PMID 24517344, PMC 3925354 (freier Volltext).
171. ↑ C. R. Lake, P. B. Davis u. a.: Electrolytes and norepinephrine levels in blood of patients with cystic fibrosis. In: Clinica Chimica Acta. Band 92, Nummer 2, März 1979, S. 141–146, PMID 487568.
172. ↑ ^{a b c} M. Super, A. Irtiza-Ali u. a.: Blood pressure and the cystic fibrosis gene: evidence for lower pressure rises with age in female carriers. In: Hypertension. Band 44, Nummer 6, Dezember 2004, S. 878–883, doi:10.1161/01.HYP.0000145901.81989.46, PMID 15477385.
173. ↑ J. Lieberman, S. Rodbard: Low blood pressure in young adults with cystic fibrosis: an effect of chronic salt loss in sweat? In: Annals of internal medicine. Band 82, Nummer 6, Juni 1975, S. 806–808, PMID 1138590.
174. ↑ J. J. Guo, D. A. Stoltz u. a.: Genotype-specific alterations in vascular smooth muscle cell function in cystic fibrosis piglets. In: Journal of cystic fibrosis. Band 13, Nummer 3, Mai 2014, S. 251–259, doi:10.1016/j.jcf.2013.10.009, PMID 24183914, PMC 3972271 (freier Volltext).
175. ↑ V. A. Peotta, P. Bhandary u. a.: Reduced blood pressure of CFTR-F508del carriers correlates with diminished arterial reactivity rather than circulating blood volume in mice. In: PloS one. Band 9, Nummer 5, 2014, S. e96756, doi:10.1371/journal.pone.0096756, PMID 24801204, PMC 4011854 (freier Volltext).
176. ↑ N. Morral, V. Nunes u. a.: Microsatellite haplotypes for cystic fibrosis: mutation frameworks and evolutionary tracers. In: Human molecular genetics. Band 2, Nummer 7, Juli 1993, S. 1015–1022, PMID 7689896.
177. ↑ S. Rendine, F. Calafell u. a.: Genetic history of cystic fibrosis mutations in Italy. I. Regional distribution. In: Annals of Human Genetics. Band 61, 1997, S. 411–424, doi:10.1046/j.1469-1809.1997.6150411.x, PMID 9459003.
178. ↑ C. Wiuf: Do delta F508 heterozygotes have a selective advantage? In: Genetical research. Band 78, Nummer 1, August 2001, S. 41–47, PMID 11556136.
179. ↑ Heike Bickeböller, Christine Fischer: Einführung in die Genetische Epidemiologie. Springer-Verlag, 2007, ISBN 3-540-33568-4, S. 73 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
180. ↑ M. Claustres: Molecular pathology of the CFTR locus in male infertility. In: Reproductive biomedicine online. Band 10, Nummer 1, Januar 2005, S. 14–41, PMID 15705292 (Review).
181. ↑ S. E. Gabriel, K. N. Brigman u. a.: Cystic fibrosis heterozygote resistance to cholera toxin in the cystic fibrosis mouse model. In: Science. Band 266, Nummer 5182, Oktober 1994, S. 107–109, PMID 7524148.
182. ↑ G. B. Pier, M. Grout u. a.: Salmonella typhi uses CFTR to enter intestinal epithelial cells. In: Nature. Band 393, Nummer 6680, Mai 1998, S. 79–82, doi:10.1038/30006, PMID 9590693.
183. ↑ J. B. Lyczak, G. B. Pier: Salmonella enterica serovar typhi modulates cell surface expression of its receptor, the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, on the intestinal epithelium. In: Infection and immunity. Band 70, Nummer 11, November 2002, S. 6416–6423, PMID 12379722, PMC 130400 (freier Volltext).
184. ↑ E. van de Vosse, S. Ali u. a.: Susceptibility to typhoid fever is associated with a polymorphism in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). In: Human genetics. Band 118, Nummer 1, Oktober 2005, S. 138–140, doi:10.1007/s00439-005-0005-0, PMID 16078047.
185. ↑ E. van de Vosse, A. W. de Visser u. a.: Distribution of CFTR variations in an Indonesian enteric fever cohort. In: Clinical infectious diseases. Band 50, Nummer 9, Mai 2010, S. 1231–1237, doi:10.1086/651598, PMID 20233062.
186. ↑ ^{a b c d e} E. M. Poolman, A. P. Galvani: Evaluating candidate agents of selective pressure for cystic fibrosis. In: Journal of the Royal Society. Band 4, Nummer 12, Februar 2007, S. 91–98, doi:10.1098/rsif.2006.0154, PMID 17015291, PMC 2358959 (freier Volltext).
187. ↑ C. M. Anderson, J. Allan, P. G. Johansen: Comments on the possible existence and nature of a heterozygote advantage in cystic fibrosis. In: Bibliotheca paediatrica. Band 86, 1967, S. 381–387, PMID 6054652.
188. ↑ M. A. Crawfurd: A genetic study, including evidence for heterosis, of cystic fibrosis of the pancreas. In 168th Meeting of the Genetical Society of Great Britain, 1972, S. 126.
189. ↑ J. K. Tobacman: Does deficiency of arylsulfatase B have a role in cystic fibrosis? In: Chest. Band 123, Nummer 6, Juni 2003, S. 2130–2139, PMID 12796199 (Review).
190. ↑ A. P. Galvani, M. Slatkin: Evaluating plague and smallpox as historical selective pressures for the CCR5-Delta 32 HIV-resistance allele. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 100, Nummer 25, Dezember 2003, S. 15276–15279, doi:10.1073/pnas.2435085100, PMID 14645720, PMC 299980 (freier Volltext).
191. ↑ A. L. Hughes, R. Friedman, M. Murray: Genomewide pattern of synonymous nucleotide substitution in two complete genomes of Mycobacterium tuberculosis. In: Emerging infectious diseases. Band 8, Nummer 11, November 2002, S. 1342–1346, doi:10.3201/eid0811.020064, PMID 12453367, PMC 2738538 (freier Volltext).
192. ↑ G. Modiano, B. M. Ciminelli, P. F. Pignatti: Cystic fibrosis and lactase persistence: a possible correlation. In: European journal of human genetics. Band 15, Nummer 3, März 2007, S. 255–259, doi:10.1038/sj.ejhg.5201749, PMID 17180122 (Review).
193. ↑ D. Saleheen, P. M. Frossard: The cradle of the deltaF508 mutation. In: Journal of Ayub Medical College, Abbottabad. Band 20, Nummer 4, 2008, S. 157–160, PMID 19999232 (Review).
194. ↑ ^{a b c} Gerhard Dockter, Hermann Lindemann: Einleitung und Grundlagen. In: Hermann Lindemann, Burckhardt Tümmler, Gerhard Dockter (Hrsg.): Mukoviszidose – Zystische Fibrose. 4. Auflage, Georg Thieme, 2004, ISBN 3-13-138604-5, S. 1–2 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
195. ↑ ^{a b} Ulrich Grossekettler: Erhöhte Serum-Konzentrationen von IL-18 und IL-12 p40 bei Mukoviszidose Dissertation, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, 2005, S. 5 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
196. ↑ R. Busch: On the history of cystic fibrosis. In: Acta Universitatis Carolinae. Medica. Band 36, Nummer 1–4, 1990, S. 13–15, PMID 2130674 (Review).
197. ↑ ^{a b} James M. Littlewood: History of cystic fibrosis. In: Margaret Hodson, Andrew Bush, Duncan Geddes: Cystic Fibrosis. 3. Auflage, CRC Press, 2012, ISBN 978-1-4441-1369-3, S. 3–19 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
198. ↑ Ernst Ludwig Rochholz: Alemannisches Kinderlied und Kinderspiel aus der Schweiz J.J. Weber, Leipzig, 1857 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
199. ↑ M. Griese, D. Reinhardt: Differentialdiagnose pathologischer Schweißtestresultate. In: Dietrich Reinhardt, Manfred Götz, Richard Kraemer, Martin H. Schöni (Hrsg.): Cystische Fibrose. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-642-56796-4, S. 212 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
200. ↑ C. Falkman: Cystic fibrosis–a psychological study of 52 children and their families. In: Acta paediatrica Scandinavica. Supplement. Nummer 269, 1977, S. 1–93, PMID 274900.
201. ↑ J. X. Pfyffer: Zitierend aus dem Wörterbuch der Schweizerdeutschen Sprache Band 7, 1848, S. 899. Siehe dazu: James L. Littlewood: History of cystic fibrosis. In: Margaret Hodson, Andrew Bush, Duncan Geddes: Cystic Fibrosis. 3. Auflage, CRC Press, 2012, ISBN 978-1-4441-1369-3, 486 S. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
202. ↑ G. Fanconi, E. Uehlinger, C. Knauer: Das Coeliakiesyndrom bei angeborener zystischer Pankreasfibrose und Bronchiektasien. In: Wien Med Wochenschr. Band 86, 1936, S. 753–756.
203. ↑ U. Stephan, M. Götz, K. Stephan, S. Bender: Cystic Fibrosis. In: P. Frick, G.-A. von Harnack, G. A. Martini, A. Prader, H. P. Wolff (Hrsg.): Advances in Internal Medicine and Pediatrics. Band 44, Springer Berlin Heidelberg, 1980, ISBN 978-3-642-67559-1, S. 73–174 doi:10.1007/978-3-642-67557-7 3
204. ↑ ^{a b} K. Landsteiner: Darmverschluss durch eingedicktes Meconium: Pankreatitis. In: Centralblatt für allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie. Band 16, 1905, S. 903.
205. ↑ ^{a b} Ralf Bröer: Ein Pädiater, der streng, neugierig und menschlich war. In: aerztezeitung.de. 11. Oktober 2004, abgerufen am 12. März 2015. 
206. ↑ Friedrich Katscher: Hoffnung für Mukoviszidosekranke. In: wienerzeitung.at. 26. November 1999, abgerufen am 12. März 2015. 
207. ↑ D. H. Andersen: Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. In: American Journal of Diseases of Children. Band 56, 1938, S. 344–399.
208. ↑ S. Zabransky, S. Isabel Zink: IRT-Bestimmung in Vollblutproben getrocknet auf Filterpapier als Suchtest auf Cystische Fibrose In: Siegfried Zabransky (Hrsg.): Screening auf angeborene endokrine und metabole Störungen. 2001, S. 269–296 doi:10.1007/978-3-7091-6252-1 33, ISBN 978-3-7091-7260-5
209. ↑ S. Farber: Pancreatic function and disease in early life. V. Pathology changes associated with pancreatic insufficiency in early life. In: Arch Path. Band 37, 1944, S. 238.
210. ↑ C. U. Lowe, C. D. May, S. C. Reed: Fibrosis of the pancreas in infants and children; a statistical study of clinical and hereditary features. In: American journal of diseases of children. Band 78, Nummer 3, September 1949, S. 349–374, doi:10.1001/archpedi.1949.02030050362008, PMID 18138931.
211. ↑ R. C. Darling, P. A. di Sant’Agnese u. a.: Electrolyte abnormalities of the sweat in fibrocystic disease of the pancreas. In: The American journal of the medical sciences. Band 225, Nummer 1, Januar 1953, S. 67–70, PMID 13007698.
212. ↑ L. E. Gibson, R. E. Cooke: A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. In: Pediatrics. Band 23, Nummer 3, März 1959, S. 545–549, PMID 13633369.
213. ↑ P. M. Quinton: Chloride impermeability in cystic fibrosis. In: Nature. Band 301, Nummer 5899, Februar 1983, S. 421–422, PMID 6823316.
214. ↑ R. G. Knowlton, O. Cohen-Haguenauer u. a.: A polymorphic DNA marker linked to cystic fibrosis is located on chromosome 7. In: Nature. Band 318, Nummer 6044, 1985, S. 380–382, PMID 2999611.
215. ↑ J. M. Rommens, M. C. Iannuzzi u. a.: Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. In: Science. Band 245, Nummer 4922, September 1989, S. 1059–1065, PMID 2772657.
216. ↑ W. K. Lemna, G. L. Feldman u. a.: Mutation analysis for heterozygote detection and the prenatal diagnosis of cystic fibrosis. In: The New England Journal of Medicine. Band 322, Nummer 5, Februar 1990, S. 291–296, doi:10.1056/NEJM199002013220503, PMID 2296270. (Volltext frei zugänglich)
217. ↑ Rare Diseases (Memento des Originals vom 8. Februar 2017 im Internet Archive)   Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/rarediseases.info.nih.gov
218. ↑ Eintrag zu Zystische Fibrose mit Gastritris und Megaloblastenanämie. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)