Seit dem 11. Jahrhundert sind sie im Gebiet der heutigen Provinz Viterbo bezeugt. 1534 wurde Alessandro Farnese zum Papst Paul III. gewählt. Von 1537 bis 1649 regierte die Familie das Herzogtum Castro und von 1545 bis 1731 das Herzogtum Parma mit Piacenza. Einige bedeutende Paläste der Renaissancezeit gehen auf sie zurück, sowie die Farnesischen Sammlungen, deren berühmte Antiken und Gemälde sich heute in Neapel befinden. 1731 erloschen die Farnese im Mannesstamm.
Der Stammsitz des Rittergeschlechts war Castrum Farneti (heute Farnese im äußersten Norden der Provinz Latium, nahe der Grenze zur Toskana), von dem sich vermutlich der Familienname ableitet. Seit Ende des 13. Jahrhunderts besaßen sie das benachbarte Ischia di Castro (bis 1649) und ab 1328 Valentano, außerdem Canino mit dem Castello di Vulci. Als Landsassen in Latium, das Teil des Kirchenstaats war, gehörten sie zum päpstlichen Adel. Angehörige der ersten Generationen der Familie waren im Kriegsdienst tätig, standen aber auch im Dienst der Kirche und kamen somit nach Rom.
Kardinal Alessandro Farnese vor seiner Wahl zum Papst Paul III. (von Raffael um 1512)
Der Aufstieg der Familie in den Hochadel begann mit Alessandro Farnese (1468–1549), der als zweitgeborener Sohn aus Canino anfangs nur ein untergeordnetes, erkauftes Kurienamt innehatte, aber unter Papst Alexander VI. 1493 mit 25 Jahren Kardinal wurde. Der Papst hätte ein Verhältnis mit seiner Schwester Giulia Farnese. Unter Julius II. della Rovere amtierte er ab 1509 als Bischof von Parma. 1514 gab er den prächtigen Palazzo Farnese in Rom in Auftrag (heute französische Botschaft), der als Familiensitz erst 1589 fertiggestellt wurde, unter Beteiligung der Architekten Sangallo, Michelangelo und Giacomo della Porta. Der Medici-Papst Clemens VII. übergab ihm ab 1523 noch eine Reihe kleinerer Diözesen im Kirchenstaat. Als päpstlicher Legat begab er sich mehrfach nach Deutschland. 1534 wurde Alessandro Farnese im Alter von 66 Jahren zum Papst gewählt und nahm den Namen Paul III. an. Während seines Pontifikats bemühte sich Paul III. angesichts der Ausbreitung des Protestantismus um eine Erneuerung der Kirche, genehmigte 1540 die Gründung des Jesuitenordens und eröffnete 1545 das Konzil von Trient. 1537 belegte er den englischen König Heinrich VIII. wegen dessen Scheidung mit dem Kirchenbann, was die anglikanische Reformation auslöste.
Mit der Geliebten seiner Jugendzeit, Silvia Ruffini, hatte Alessandro Farnese in der Zeit vor seiner Priesterweihe (erst 1519) eine Tochter, Costanza Farnese (1500–1545) und drei Söhne gezeugt: Pier Luigi II. Farnese (1503–1547), Paolo (1504–1512) und Ranuccio (1509–1528). Diese ließ er päpstlich legitimieren, um die eigene Familie vor dem Aussterben zu bewahren.[2] 1537 schuf er durch die BulleVidelicet immeriti das Herzogtum Castro, um den teils ererbten Besitz der Familie zu konsolidieren und seinen unehelichen Sohn Pier Luigi und dessen männliche Nachkommen auszustatten. Das Herzogtum Castro bestand nur 112 Jahre und stand bald im Schatten der übrigen Besitzungen der Familie, denn 1545 belehnte der Papst seinen Sohn Pier Luigi (auf Kosten der Herrschaft Mailands) mit dem neu geschaffenen erblichen Herzogtum Parma, das zu seiner früheren Diözese gehörte, und das er noch um Piacenza erweiterte.
Papst Pauls ältester Bruder Angelo hatte nach dem Tod des Vaters im Jahr 1487 zusammen mit Alessandro das Vermögen und die Immobilien geerbt. 1488 heiratete er Lella Orsini, mit der er aber nur weibliche Nachkommen hatte; eine von ihnen, Francesca Farnese, heiratete Guido Sforza, Graf von Santa Fiora. Angelo starb jedoch im Mai 1494 an der Pest, sodass der jüngste Bruder Bartolomeo Graf von Montalto und Canino wurde.[3] Dieser war mit Iolanda Monaldeschi verheiratet, mit der er den Sohn Pedro Bertodolo Farnese und die Töchter Isabella und Cecilia hatte. Bartolomeo war der Begründer einer Nebenlinie, die 1602 mit Mario I. Farnese zu Herzögen von Latera erhoben wurde, und die bis 1668 bestand.
Der Aufstieg päpstlicher Nepoten aus unbedeutendem Kleinadel in den regierenden Hochadel war zu dieser Zeit nicht ungewöhnlich, er gelang auch schon zuvor den Della Rovere oder den Borgia, während die Medici zunächst von Kaufleuten zu Stadtherren in Florenz aufstiegen, jedoch infolge der Gestellung dreier Päpste sodann zu Herzögen von Urbino und Großherzögen der Toskana wurden.
Das farnesische Herzogtum Parma und Piacenza wurde von den Nachfahren Pauls III. bis zum Aussterben der männlichen Linie 1731 beherrscht. Das aus dem Kirchenstaat herausgetrennte Herzogtum Castro hingegen wurde von späteren Päpsten in zwei Feldzügen 1641–44 und 1649 wieder okkupiert. Das Herzogtum Parma sowie das Privatvermögen der Familie, samt den Farnesischen Sammlungen(seit 1826 im Archäologischen Nationalmuseum Neapel), fielen im Erbgang an die spanischen Bourbonen unter Karl III., Sohn der Elisabetta Farnese, der Parma 1735 mit den Habsburgern tauschte, und ab 1748 folgte dort das Haus Bourbon-Parma.
Odoardo I. Farnese (1612–1646), Herzog von Parma 1622 ⚭ 1628 Margherita de’ Medici (1612–1679), Tochter des Großherzogs Cosimo II. der Toskana
Ranuccio II. Farnese (1630–1694), Herzog von Parma 1646, ⚭ 1) 1660 Margherita von Savoyen (1635–1663), Tochter des Herzogs Vittorio Amadeo I., ⚭ 2) 1664 Isabella d’Este (1635–1666), Tochter des Francesco I. d’Este, Herzog von Modena, ⚭ 3) 1668 Maria d’Este (1644–1684), Tochter des Francesco I. d’Este, Herzog von Modena
