Omeprazol

Strukturformel
Strukturformel von Omeprazol
Allgemeines
Freiname	Omeprazol
Andere Namen	(RS)-5-Methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methansulfinyl]-1H-benzimidazol Omeprazolum (Latein)
Summenformel	C17H19N3O3S
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, polymorphes und hygroskopisches Pulver[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 73590-58-6 EG-Nummer (Listennummer) 615-996-8 ECHA-InfoCard 100.122.967 PubChem 4594 ChemSpider 4433 DrugBank DB00338 Wikidata Q422210
Arzneistoffangaben
ATC-Code	A02BC01
Wirkstoffklasse	Protonenpumpenhemmer, Ulkustherapeutika
Wirkmechanismus	Inhibitor der Protonen-Kalium-Pumpe
Eigenschaften
Molare Masse	345,42 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	156 °C[2]
Löslichkeit	sehr schwer löslich in Wasser (82,3 mg·l−1 bei 25 °C); löslich in Methanol, Ethanol, Dichlormethan; zersetzt sich in verdünnten Alkalimetallhydroxid-Lösungen[1][2]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[3] Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335 P: 261​‐​305+351+338[3]
Toxikologische Daten	2210 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Omeprazol ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Protonenpumpenhemmer, der zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren sowie bei Refluxösophagitis eingesetzt wird.

Die Verabreichung von Omeprazol erfolgt in der Regel als magensaftresistente Tablette oder Kapsel, seltener auch per Infusionslösung.

• Behandlung des Zwölffingerdarmgeschwürs (Ulcus duodeni)
• Behandlung des Magengeschwürs (Ulcus ventriculi)
• Behandlung der durch Rückfluss von Magensaft verursachten Entzündung der Speiseröhre (Refluxösophagitis)
• Behandlung von Symptomen, die durch den Rückfluss von Magensäure in die Speiseröhre verursacht werden (Refluxkrankheit, Sodbrennen)
• Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms
• Verhinderung des Wiederauftretens einer Speiseröhrenentzündung oder von Geschwüren des Magens und Zwölffingerdarms, die durch die Einnahme von bestimmten Schmerz- bzw. Rheumamitteln (so genannten nicht-steroidalen Antiphlogistika) bedingt sind
• Kombinationstherapie von Helicobacter pylori-Infektionen

Die Behandlung akuter Formen der im Abschnitt Anwendungsgebiete genannten Erkrankungen (Zwölffingerdarmgeschwür, Magengeschwür, Refluxkrankheit und dadurch verursachte Speiseröhrenentzündung) erfolgt mit magensaftfesten Omeprazol-Tabletten oder Kapseln; wenn erforderlich, ist auch die Infusion möglich.

Zur Beseitigung des Helicobacter pylori wird Omeprazol ausschließlich mit Antibiotika wie Clarithromycin und Amoxicillin bzw. Metronidazol kombiniert (so genannte Eradikationstherapie).

In der Eradikationstherapie und in der Langzeitbehandlung kommen nur perorale Arzneiformen zur Anwendung.

Überempfindlichkeit gegenüber Wirkstoff oder Hilfsstoff. Kombination mit Atazanavir. Kombination mit Clarithromycin und gleichzeitige Einnahme von Terfenadin, Astemizol, Cisaprid oder Carbamazepin. Laut aktuellen Empfehlungen solle möglichst keine Gabe in Kombination mit Clopidogrel erfolgen (Ausweichen auf H2-Rezeptor-Antagonist).

Omeprazol wird in der Leber über Cytochrom P450, hauptsächlich über die Variante CYP2C19 (daneben auch Cytochrom P450 1A2)^[4] verstoffwechselt.^[5] Das Cytochrom CYP2C19 wird durch Omeprazol gehemmt.^[6] Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen sind allerdings sehr selten. Die Beschäftigung des Enzyms CYP2C19 mit dem Abbau von Omeprazol kann zur vorübergehenden Akkumulation eines anderen Wirkstoffs oder seiner Vorstufe im gleichen Abbauweg führen. Diese Akkumulation kann die Wirkung eines Wirkstoffs verstärken und die Wirkung eines Vorläufers vermindern (da ein Vorläufer weniger in die aktive Form konvertiert wird). Die häufigste Wechselwirkung besteht mit Vitamin-K-Antagonisten. Das Risiko einer solchen Wechselwirkung beträgt nach Daten der Food and Drug Administration 0,09 pro eine Million verordnete Packungen des Medikaments. Noch seltener kamen Interaktionen mit Phenytoin oder Benzodiazepinen vor.^[7] Ebenso ist eine Mutation des CYP2C19 bekannt, welche zu einem langsameren Abbau aller Protonenpumpenhemmer führt. Die Mutation kommt in Asien mit einer Häufigkeit von rund 20 % vor.^[8] Es liegt eine Interaktion mit dem Gerinnungshemmer Clopidogrel vor, welches über dasselbe Enzym verstoffwechselt wird. Da CYP2C19 von Omeprazol gehemmt wird, nimmt die Umwandlung von Clopidogrel in den aktiven Metaboliten ab. Bei Pantoprazol ist diese Wechselwirkung seltener.^[6] Von der gleichzeitigen Anwendung rät die Europäische Arzneimittelagentur ab.^[9]

Omeprazol gilt in der Schwangerschaft als Mittel der zweiten Wahl, wenn Antazida oder Ranitidin beziehungsweise Cimetidin nicht mehr ausreichen. Während der Schwangerschaft und der Stillzeit sollte das Medikament möglichst nicht angewendet werden, es sei denn, der Arzt hält dies für unbedingt erforderlich.

Als Nebenwirkungen wurden gastrointestinale Störungen, Anstieg der Leberwerte, Hautreaktionen, Müdigkeit, Schlafstörungen, Schwindel, Gelenkbeschwerden, Kopfschmerzen, Haarausfall, Seh-, Hör- und Geschmacksstörungen und Polyneuropathie beobachtet. Außerdem kommt es unter der Therapie mit Omeprazol zu einer verminderten Verfügbarkeit des intrinsic-factors, was wiederum zu einer unzureichenden Aufnahme von Vitamin B12 führt. Sehr selten, aber gefährlich sind Pankreatitis, Hepatitis, Blutbildveränderungen, Stevens-Johnson-Syndrom, Sehstörungen.^[5] Einer Studie von 2009 zufolge birgt der Einsatz von Protonenpumpenhemmern möglicherweise die Gefahr einer Abhängigkeit.^[10] Nach einer Bonner Studie von 2016 hatten ältere Menschen, die Pantoprazol oder Omeprazol über längere Zeit einnahmen, ein erhöhtes Demenzrisiko.^[11] In einer Untersuchung von Verdachtsfallmeldungen an die FDA fand sich eine massive Erhöhung des Risikos für schwere Nierenerkrankungen für Protonenpumpenblocker, verglichen mit H₂-Säureblockern.^[12] Im Jahr 1992 wurden Fälle von Impotenz und Gynäkomastie (Brustvergrößerung) als unerwünschte Nebenwirkung von Omeprazol berichtet.^[13]

Bei Katzen muss Omeprazol zweimal täglich verabreicht werden, um eine signifikante Erhöhung des Magen-pH-Wertes zu erzielen.^[14]

Bei Pferden muss Omeprazol einmal täglich in einer Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht bei der Behandlung von Magengeschwüren (Equine-Gastric-Ulcer-Syndrom) verabreicht werden.^[15]

Omeprazol ist ein Prodrug und wird an seinem Wirkungsort, den säureproduzierenden Belegzellen des Magens, in den eigentlich aktiven Metaboliten (ein Sulfenamid) umgewandelt, der die Protonen-Kalium-ATPase (die „Protonenpumpe“) in diesen Zellen irreversibel hemmt. Diese Hemmung wird durch eine Adduktbildung ausgelöst, da der Metabolit unter Ausbildung einer Disulfidbrücke an das Protein addiert.^[16] Dadurch kommt es zu einer Verminderung der Säureproduktion im Magen und der pH-Wert des Magensafts steigt an.

Omeprazol ist säureempfindlich und wird daher in einer magensaftresistenten Darreichungsform verabreicht. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1–3 Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 40 Minuten. Es wird zu 80 % nach Verstoffwechselung in der Leber mit dem Urin ausgeschieden.^[5]

Die Bioverfügbarkeit liegt bei 35 % und steigt bei wiederholter Gabe auf 60 %.^[5]

Omeprazol besitzt ein Stereozentrum am Schwefelatom und kommt in Form seines Magnesiumsalzes sowohl als Racemat [1:1-Gemisch des (S)-Enantiomers und des (R)-Enantiomers] als auch als reines (S)-Enantiomer (Esomeprazol) zum Einsatz als Arzneistoff.

Omeprazol war der erste in die Therapie eingeführte Protonenpumpenhemmer und wurde als gut verträgliches Magenarzneimittel in den 1990er Jahren zum Kassenschlager des britisch-schwedischen Pharmakonzerns AstraZeneca. Dessen Omeprazol-Präparate Antra und Prilosec hatten jährliche Umsätze von mehr als 5 Milliarden Euro. Kurz vor dem Patentablauf von Omeprazol brachte AstraZeneca 1998 (man vermutet, um die eigene Marktposition im Hinblick auf den zu erwartenden Wettbewerb mit generischen Markteinführungen zu stärken) eine neue Arzneiform auf den Markt: das Multiple Unit Pellet System (MUPS). Antra MUPS-Tabletten sind Komprimate aus kleinen, magensaftresistent überzogenen Pellets, die bei Kontakt mit Flüssigkeit rasch zerfallen. Dies soll eine besonders gute Bioverfügbarkeit ermöglichen. Eine therapeutische Überlegenheit des MUPS gegenüber konventionellen Omeprazol-Filmtabletten oder -Kapseln ist nicht nachgewiesen,^[17][18] aber die Pellets lassen sich leicht anwenden bei Patienten, die per Sonde ernährt werden oder auch sonst Tabletten nicht schlucken können. Nach dem Patentablauf vom Omeprazol 1999 kam AstraZeneca 2000 mit dessen (S)-Enantiomer (Esomeprazol, Nexium) auf den Markt. Da Esomeprazol vermehrt über CYP2A19 und somit langsamer verstoffwechselt wird als racemisches Omeprazol, resultiert eine verlangsamte Plasmaspiegelabsenkung und somit bessere Bioverfügbarkeit im Vergleich zum Racemat.^[19] Aufgrund des Wirkungsmechanismus der Protonenpumpenhemmer ist die therapeutische Relevanz fraglich.^[20]

Eine Neuerung waren Omeprazol-Natriumhydrogencarbonat-Formulierungen (Zegerid) der US-amerikanischen Firma Santarus im Jahr 2004, die keinen magensaftresistenten Überzug benötigen und zusätzliche Darreichungsformen ermöglichen sowie den Wirkstoff besonders rasch frei setzen sollen. Die Kombination gibt es als Suspension zum Einnehmen und als Kapseln.

Monopräparate
Antra MUPS (D), Ecomep (CH), Gastracid (D), Gastrobene (A), Gastroplex (A), Losec (A), Medoprazol (A), Novec (A), Omec (A), Omep (D), Omeprax (CH), Omezol (CH), Oprazol (CH), Ulcozol (D), Ulnor (D), Progastim (PL) und weitere Generika.

Tiermedizin
GastroGard (D, A), Pepticure (D), Peptizole (A), Ulcergold (NL)

• Fachinfo (D): Antra 20 mg-magensaftresistente Tabletten (PDF) pharmazie.com.

1. ↑ ^{a b} Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): Europäische Pharmakopöe 6. Ausgabe. Band 6.0, 2008. 
2. ↑ ^{a b c} Eintrag zu Omeprazole in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar, Inhalt nun verfügbar via PubChem ID 4594)
3. ↑ ^{a b} Datenblatt Omeprazole> bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. April 2011 (PDF).
4. ↑ Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 510 f.
5. ↑ ^{a b c d} Fachinfo Antra MUPS, Stand 08/2006.
6. ↑ ^{a b} Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Lutz Hein: Pharmakologie und Toxikologie: Arzneimittelwirkungen verstehen. Hrsg.: Gustav Kuschinsky. 17., vollst. überarb. Auflage. Thieme, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-13-193507-6. 
7. ↑ J. Labenz, K. U. Petersen, W. Rösch, H. R. Koelz: A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug interactions occurring during therapy with omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. In: Aliment Pharmacol Ther. 17(8), Apr 2003, S. 1015–1019. PMID 12694083.
8. ↑ J. Labenz, K. Petersen, W. Rösch, H. Koelz: Auswahl von Protonenpumpeninhibitoren. In: Deutsches Ärzteblatt. Jg. 99, Heft 37, 13. September 2002, S. 2425–2429.
9. ↑ European Medicines Agency: Public statement EMEA/328956/2009 (PDF; 20 kB), 29. Mai 2009; abgerufen am 15. Juli 2009.
10. ↑ C. Reimer, B. Søndergaard, L. Hilsted, P. Bytzer: Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. In: Gastroenterology. Band 137, Nummer 1, Juli 2009, S. 80–7, 87.e1, doi:10.1053/j.gastro.2009.03.058. PMID 19362552.
11. ↑ Apotheke Adhoc (Hrsg.): Demenz durch Omeprazol. 18. Februar 2016 (apotheke-adhoc.de [abgerufen am 9. Oktober 2017]). 
12. ↑ T. Makunts, I. V. Cohen, L. Awdishu, R. Abagyan: Analysis of postmarketing safety data for proton-pump inhibitors reveals increased propensity for renal injury, electrolyte abnormalities, and nephrolithiasis. In: Nature Scientific Report. 9, 2019, S. 2282, Published online 2019 Feb 19, doi:10.1038/s41598-019-39335-7. PMID 30783195.
13. ↑ M. Lindquist, R. Edwards: Endocrine adverse effects of omeprazole. In: BMJ. Band 305, 1992, S. 451–452.
14. ↑ S. Šutalo, M. Ruetten, S. Hartnack, C. E. Reusch, P. H. Kook: The effect of orally administered ranitidine and once-daily or twice-daily orally administered omeprazole on intragastric pH in cats. In: Journal of veterinary internal medicine / American College of Veterinary Internal Medicine. Band 29, Nummer 3, Mai-Jun 2015, S. 840–846, doi:10.1111/jvim.12580. PMID 25966746.
15. ↑ B. W. Sykes, M. Hewetson, R. J. Hepburn, N. Luthersson, Y. Tamazali: ECEIM Consensus Paper - Equine Gastric Ulcer Syndrom in adult horses. In: Journal of Veterinary Internal Medicine. 2015, doi:10.1111/jvim.13578. 
16. ↑ Ernst Mutschler, Monika Schäfer-Korting: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 8.,völlig neu bearbeitete und erweiterte Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001, ISBN 3-8047-1763-2, S. 640.
17. ↑ J. Terblanche, J. H. Potgieter, U. Luft, U. Thyroff-Friesinger: Omeprazol – Keine Korrelation zwischen Freisetzung und Wirksamkeit. In: Pharmazeutische Zeitung. 01/2002.
18. ↑ Hinweise zu Indikation und therapeutischem Nutzen. Protonenpumpenhemmer (PPI) in der Behandlung der Ösophagitis. (PDF; 255 kB) Wissenschaftliche Bewertung des Instituts für Klinische Pharmakologie, veröffentlicht durch die AOK, Januar 2008.
19. ↑ Lars Olbe, Enar Carlsson, Per Lindberg: A proton-pump inhibitor expedition: the case histories of omeprazole and esomeprazole. In: Nature Reviews Drug Discovery. Band 2, Nr. 2, 2003, S. 132–139, doi:10.1038/nrd1010, PMID 12563304. 
20. ↑ Reine enantiomere Arzneistoffe. (Memento vom 1. März 2009 im Internet Archive)

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