糖尿病患者的素食饮食与血糖控制的系统性回顾和meta分析
Original Article

糖尿病患者的素食饮食与血糖控制的系统性回顾和meta分析

Yoko Yokoyama1, Neal D. Barnard2,3, Susan M. Levin3, Mitsuhiro Watanabe4,5

1Graduate School of Media and Governance, Keio University, 5322 Endo, Fujisawa, Kanagawa, 252-0882, Japan; 2Department of Medicine, The George Washington University School of Medicine, Washington, DC, USA; 3Physicians Committee for Responsible Medicine, Washington, DC, USA; 4Department of Internal Medicine, School of Medicine, Keio University, 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo, 160-8582, Japan; 5Health Science Laboratory, Graduate School of Media and Governance, Faculty of Environment and Information Studies, Keio University, 5322 Endo, Fujisawa, Kanagawa, 252-0882, Japan

Correspondence to: Yoko Yokoyama. Project Assistant Professor, Graduate School of Media and Governance, Keio University, 5322 Endo, Fujisawa, Kanagawa, 252-0882, Japan. Email: yyokoyama-kyt@umin.ac.jp.

背景： 前期研究已经提示在糖尿病中素食饮食与血糖控制的改善之间的存在相关性，尽管这种联系并没有被明确证实。目前对于这些研究没有进行meta分析。

方法： 为了对于2型糖尿病中关于素食和血糖控制之间关系的相关临床对照试验进行系统综述和meta-分析。所选数据来源于The electronic databases Medline， Web of Science，Excerpta Medica Database (EMBASE)，Cochrane Central Register of Controlled Trials 等数据库中。收录的各个语种的相关文章的时间截止到2013年12月9日。研究入选遵循标准如下：（I）参与者年龄大于20岁；（II）给予素食；（III）HbA1c平均差和/或空腹血糖水平作为最终评定指标；（IV）对照试验持续时间大于等于4周。排除标准为：（I）不是原始研究；（II）平行双样；（III）不是2型糖尿病；（IV）多重干预；（V）非对照研究。数据提取和整合：数据的收集包括研究设计，人群基线特征，饮食数据和最终观察指标。数据通过随机效应模式进行整合。主要的观察指标和方法是对HbA1c和空腹血糖水平与素食之间的关系进行评定。

结果： 通过对于477项研究的鉴定，六项符合选择标准（n=255，平均年龄42.5岁）。 给予素食干预与HbA1c明显下降存在联系[−0.39个百分点；95%置信区间（CI），−0.62 to −0.15；P=0.001；I2=3.0；异质性的P=0.389]，而与饮食这一变量相比，并不会引起空腹血糖浓度的明显下降（−0.36 mmol/L；95% CI, −1.04 to 0.32；P=0.301；I2=0；异质性的P=0.710）。

结论：在2型糖尿病中，素食饮食与血糖控制的改善存在相关性联系。PROSPERO注册号是CRD42013004370。

关键词： 2型糖尿病；饮食；素食主义；素食者；植物为基础的饮食

Submitted Sep 06, 2014. Accepted for publication Oct 08, 2014.

doi: 10.3978/j.issn.2223-3652.2014.10.04

背景

糖尿病是心血管疾病的一个独立危险因素（1）。与无糖尿病的人群相比，糖尿病患者患有心脏病或脑卒中的风险升高2-4倍（2）。

有研究发现，在以星期六为安息日的耶稣再临论人群中，素食人群的2型糖尿病发病率是那些杂食饮食结构人群发病率的一半（3,4）。其他的队列研究也进一步证实，肉食与2型糖尿病患病的高风险存在关系（5,6）。在临床研究中发现，肉食的膳食结果转化到素食饮食，能够进一步改善血糖的控制（7）。这一发现提示素食饮食可以被应用于2型糖尿病的预防和治疗。但是，许多研究中素食的持续时间较短（小于4周）或者样本量小，从而限制了饮食对于2型糖尿病疗效的观察。就我们所知，目前尚无针对素食（蛋-乳制品素食或素食者）饮食与HbA1c和空腹血糖关系的meta-分析。为了明确关于2型糖尿病人素食饮食是否有益，是否可以作为饮食推荐，我们进行了对2型糖尿病患者中素食与血糖控制之间关系的评估和meta分析。这个研究在2013年4月26日注册为PROSPERO（注册号：CRD42013004370）。

方法

本研究遵循PRISMA指南（8）。我们检索已发表的科学文献来源于成人临床试验数据。在这些试验中，必须具备研究对象为进行素食（定义为饮食除外肉类，禽类，鱼类）或绝对素食（定义为除外动物类食物制品）；持续干预至少四周；包含HbA1c和/或空腹血糖水平的变化。最主要的观察指标是与对照组（杂食饮食）患者相比，素食患者中HbA1c水平的变化，第二个观察终点是空腹血糖水平的变化。

检索策略和文献选择

出版物的检索范围为PubMed（从1946到2013.12.9）， Excerpta Medica Database（EMBASE）（从1947到2013.12.9），Web of Science（从1900到2013.12.9），和Cochrane Central Register of Controlled Trials（从1966到2013.12.9）等数据库。Meta分析应遵循以下标准：（I）参与者年龄大于20岁；（II）给予素食；（III）HbA1c平均差和/或空腹血糖水平作为最终评定指标；（IV）对照试验持续时间大于或等于4周。其排除标准是：（I）不是原始研究；（II）重复样本；（III）不是2型糖尿病；（IV）多重干预；（V）非对照研究。对于性别，宗教，种族，语言，样本量，发表状态和发表日期无明显限制。

针对PubMed检索应用策略见（表1）。类似的标准应用于EMBASE, Web of Science, and Cochrane searches。两个检索人员（YY和SML）独立的评审引文的标题和摘要。对于符合入组标准的引文，同一个检索员独立的评审全文以明确是否入选研究。通过协商解决分歧。那些来自综述性文章的引文列表以及通过与研究专家的接触，附加文献均会通过评审而决定是否入选。

Table 1
表1 电子数据库检索方式
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数据析取

每个研究均收集以下数据：HbA1c，空腹血糖水平，研究方法，样本数量，研究人群基线特征，包括平均年龄，性别（男性比例），体重指数（BMI），糖尿病类型，终点观察指标以及适用于每个分析模型的矫正因素。基线年龄的平均值，受试者的男性比例，BMI， HbA1c和空腹血糖水平等被计算在内。

保证研究准确性方法

应用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions中的标准规范（9），实验的治疗包括数据分析将被评定。这些标准包括最小化选择偏倚的方法（随机序列的产生和分配隐藏），表现，观察，消耗（不完整的数据）和报道。掩盖饮食分配并不被用于质量标准，因为这在预先设定好的饮食结构的研究中是不可实行的。

数据的整合和分析

素食患者和对照组患者的HbA1c的平均差和空腹血糖水平被收集。素食患者的HbA1c的标准误（SE）和空腹血糖水平也被收集。如果无法获得，应用Follmann et al.（10）的方法进行评估，即假定基线HbA1c值和最终的HbA1c值（平行设计）之间或干预组和对照期间（交叉设计）HbA1c值相关性为0.5。

应用随机效应模型整合HbA1c水平，空腹血糖水平，能量以及采集的饮食组成（能量，碳水化合物，蛋白，脂肪，胆固醇，纤维）的变化与素食关系。这样对于每个研究基础的逆方差分配了一个权。总之，这些评估均各自来源于以研究为分析单位的对照试验。对于HbA1c水平差异的评估应用95%置信区间。P

通过评估每个研究的缺失对整体效果的影响来进行灵敏度分析。I2 的计算是通过对于亚组中以研究为分析单位评估研究中的异质性来来计算(11)。

应用漏斗图来鉴别出版倾向性，并且应用线性回归模型（12）评估样本量和效果量之间的关系。剪补定量分析法被用来矫正出版倾向性（13）。这一方法能够测定研究缺失的具体位置，将他们加入到检验中，然后再次计算并用效果（13）。所有的分析均应用Comprehensive Meta-Analysis, version 2 software (Biostat, Englewood, NJ, USA) (14).

结果

文献检索结果

PubMed检索出132条引文，Web of Science, EMBASE, 和 the Cochrane Central Register of Controlled Trials分别检索出95,229和35条出版文献（图1）。通过去除重复文献，筛选出477篇出版文献。这些文献中，六篇满足收录标准（15-20）。这些文献由巴西，波西米亚和美国出版，其中有六个干预组应用蛋-乳类饮食或素食，总参与人数为255人（17个蛋-乳饮食，238名素食）（表 2）。所有研究对象均是2型糖尿病患者。

图1 筛选meta分析中关于素食与血糖控制关系的临床试验研究
Table 2
表2 meta分析的研究的设计和特征
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所有对照组实验均持续大于等于4周 [平均为23.7周，（4-74周）]。其中五项研究的对象是素食组（15,17-20），另外一项是蛋-乳类饮食组（16）。五项研究应用平行设计，（15,17-20）一项应用交叉设计（16）。参与人群平均年龄为52.5岁（范围，44.4-59.0）。

研究质量

六项研究中，三项是随机选择研究对象，另外两项是在两个独立的群体中非随机对照选择（17），一项是随机比对临床实验（19）。随机分配隐藏在随机临床试验中并未提及，并且与剩下的两项研究无相关性。因为这些研究是饮食干预实验，因此参与者并不是双盲。由于最终观察指标是客观的HbA1c水平，因此观察结果的盲性评定（检出偏因）并不会产生问题。

素食对于HbA1c和空腹血糖水平的综合效应

在综合分析中发现，与杂食饮食相比，素食可以明显的降低HbA1c（-0.39个百分点；95% CI，-0.62 to -0.15；P=0.001；I2=3.0；异质性的P=0.389)。而与之对应的，空腹血糖水平并未出现明显的下降（-0.36 mmol/L； 95% CI， -1.04 to 0.32；P=0.301；I2=0；异质性的 P=0.710）（图2,3）。

图2 素食对于HbA1c水平的影响
图3 素食对于空腹血糖水平的影响

每次去除一个研究进行分析对于结果并未引起本质变化，素食和对照组的HbA1c水平均存在明显差异，范围在-0.31%到-0.53%之间波动（P

素食对于营养摄取的综合效应

综合分析中，与对照组相比，素食能够引起明显的能量摄取的差异(−139.8 kcal； 95% CI，−232.8 to −46.7；P=0.003，I2=0；异质性的P=0.437), 碳水化合物 (13.8% energy；95% CI，3.7 to 23.9；P=0.008；I2=93.9；异质性的P2=90.2；异质性的P2=93.2，异质性的P2=71.9；异质性的 P=0.003)和纤维 (7.0 g；95% CI，4.2 to 9.7；P2=56.9；异质性的P=0.041）（表3）.

Table 3
表3 六项研究中能量和饮食结构的综合平均差异
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出版倾向性

漏斗图表揭示报道HbA1c水平下降的小样本研究更容易被发表（图4）。在缺乏出版偏倚中，研究结果可能对称性地代表平均效应性，而且这些结果表明一些研究可能在底部的右侧被忽视。但是，这一结果并没有在线性回归模型中得到证实（P=0.554）。必须严格注意的剪补定量分析结果表明两项研究存在缺失，并且这些缺失的添加将会改变所有对于HbA1c的效果达到-0.26个百分点(95% CI, −0.53 to 0.003).

图4 素食对于HbA1c水平影响的SE和均值影响

讨论

Meta分析显示素食饮食模式可使2型糖尿病患者HbA1c水平显著降低将近40%。这种作用的效益将近是应用二甲双胍所观察到收益的50%，而后者则是目前控制HbA1c升高的一线口服类药物（21）。目前一项关于9个随机对照试验的meta分析发现应用二甲双胍与安慰剂的患者的HbA1c水平的加权均数差值是90%（95% CI，-1.1 to -0.7）（22）。

尽管素食饮食可以明显地改善HbA1c水平，但是在降低空腹血糖方面并没有达到显著的统计学意义。考虑到血糖水平经常变化而HbA1c基线水平比空腹血糖更能够预测潜在的糖尿病患者及心血管事件（23），这些结果仍能证实素食饮食在治疗2型糖尿病的益处。

与杂食饮食相比，素食（包括严格素食者）饮食有利于心血管健康（24），高血压（25），体重（26），血浆脂质（27），并也可以提供营养（28）。此中的证据显示这些饮食也能够减少HbA1c。这些发现与先前报道的观察性研究及临床研究一致，即素食饮食能够改善血糖水平（7）。此外，临床数据也表明规律性食用肉类是2型糖尿病的一个危险因素（29,30）。这些结果与复临健康研究2（Adventist Health Study 2）的发现一致。这项大规模的队列研究显示与非素食主义者相比严格的素食主义者其发展为糖尿病的比率是0.38（95% CI, 0.24 to 0.62），与蛋、奶素食饮食者相比，其比率是0.62（95% CI, 0.50 to 0.76）（3,4）。

为进一步探索素食饮食降低HbA1c的涉及可能的机制，我们扩大这项meta分析从而研究素食干预后其能量和饮食组成改变。并有重大发现：素食饮食可以减少能量的摄入（−139.8 kcal），其中蛋白占减少的总能量的6.4%，总脂肪占减少的总能量的11.6%；胆固醇摄入为−172.5 mg，同时观察到碳水化合物（占13.8 %）及纤维（(7.0g）摄入量增加。这些研究发现提示许多可能的机制从而解释素食饮食改善血糖作用。第一，能量摄入的减少可能与体重减轻有关，而体重减轻能够使血糖控制变得更好（31,32）。一项最近的综述显示与未治疗的对照组相比较，即使不刻意限制能量摄入和蛋白，素食饮食也能够减轻体重（26）。然而，体重减轻可能不是素食饮食降低HbA1c作用的唯一因素。在Anderson 和 Ward的一项研究中，即使没有体重降低，低脂肪高碳水化合物的饮食仍可以改善血糖控制情况（33）。

细胞内脂质聚集与胰岛素抵抗有着密切的关系（34,35）。高脂肪饮食能够下调骨骼肌细胞中线粒体氧化应激磷酸化相关基因的表达，因此导致细胞内脂质增加（36）。根据我们的分析发现转换为素食饮食时可使脂肪摄入减少大约10%（占总能量摄入的1%），这从而有望减少细胞内脂质的浓度。一项病例对照研究显示与25例杂食饮食患者相比，21例素食饮食患者的比目鱼肌细胞内脂质浓度降低将近30%，两组之间的性别，年龄和体重均相匹配（P=0.01）（37）。同样，其他研究显示细胞内脂质在高脂饮食7天后上升（38）。这些研究提示脂肪摄入的减少可降低细胞内脂肪聚集并提高胰岛素敏感性。

膳食纤维能够通过多种机制减少2型糖尿病风险。膳食纤维可能能够减缓肠道内糖类的吸收，从而将死碳水化合物的血糖指数（39）。一些类型的膳食纤维已经被证实可增加胆汁酸的分泌并增加胆汁池的大小（40）。这些增加的胆汁酸能够通过活化TGR5从而增加胰高血糖素样肽1的分泌并改善血糖控制情况（41-44）。除此之外，细菌发酵纤维素产生的短链脂肪酸链也被认为可通过调节肠内糖异生作用从而有益于血糖和能量的体内平衡（45-47）。先前的随机交叉试验已经证实与中等纤维量饮食相比较，高纤维饮食可平均每日减少约13 mg/dl的餐前血浆血糖水平（48）。

不同的氨基酸有可能明显地作用于血糖代谢和胰岛素抵抗（49）。就这点而言，一项随机交叉试验提示利用大豆蛋白部分代替肉质蛋白可提高人们的胰岛素的敏感性和总胆固醇及LDL脂蛋白浓度（50）。

目前的meta分析具有很多的优势。首先，中心聚焦在2型糖尿病患者管理至少四周的临床试验，这个时间点是观察到HbA1c明显变化所需要的最短时间。因此，在这项meta分析中观察到的素食饮食对血糖控制的有利影响能预示着其作为2型糖尿病的替代治疗措施的实用性。其次，通过关注饮食模式而不是单一的营养，这些主要的发现很容易适用于一般的人群及临床患者人群（51,52）。第三，目前在这次分析的各种控制实验中并没有显著的异质性。

固然，这项研究也具有许多的局限性。首先，这项meta-分析所用的研究存在内在涉及的限制性，尤其其样本量较少。尽管如此，HbA1c的改变达到了显著的统计学意义。第二，其中一些研究并不是随机对照试验，与随机对照试验同，组间基线的不同能够影响结果，尤其是在小规模试验中。第三，在两个非随机试验中观察对HbA1c非常明显的降低作用（17,19）。这些研究其平均年龄较小并具有较高的女性比率。可能更重要的是，在这两个研究中的对照组病例并没有被要求改变饮食并保留其原有的饮食习惯。相反，另外三个研究将素食饮食与特意为糖尿病患者涉及改善血糖控制设计的治疗饮食作比较（15,18,20）。由于那些对照饮食可能较典型的杂食性饮食更能改善糖尿病，混合效应的大小可能因此受到影响。第四，在两项研究中能够得到HbA1c水平值的患者人数所占比例不到总人数的20%。然而，每次删除一项研究的结果后分析还显示了显著的影响。最后，所涉及的研究的设计不允许比较各种类型的碳水化合物或动物与植物蛋白质的影响。还需要进一步的研究来探索特定的食物和血糖控制之间的关系。

结论

Evidence from clinical trials has shown that vegetarian diets reduce HbA1c levels, suggesting that they may be beneficial in the prevention and management of type 2 diabetes.

声明

我们感谢犹他大学的Richard Holubkov教授在数据分析方面的支持。

本研究的资金支持：日本学术振兴会（文件编号：23-10883）和日本Nestlé营养学会。

作者贡献： 作者贡献：YY参与试验设计，文献搜索，数据提取和分析，制作图表和起草文章；NDB参与试验设计，分析和起草文章；SML参与到文献搜索，数据提取和分析，审核文章具有争议的部分；MW审核文章具有争议的部分。

披露： Yokoyama医生和Watanabe医生确认文章没有利益冲突。Barnard医生在营养与健康方面有著书和发表演讲，而获得认可和酬谢。他同时也是医师协会的荣誉主席，这个协会以倡导低脂素食，反对荤食。Susan Levin担任医师协会营养教学的主任。

特别感谢译者：陈文佳，林芳，刘越，哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，哈尔滨，中国。

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Cite this article as: Yokoyama Y, Barnard ND, Levin SM, Watanabe M. Vegetarian diets and glycemic control in diabetes: a systematic review and meta-analysis. Cardiovascular Diagnosis and Therapy 2014;4(5):373-382. doi: 10.3978/j.issn.2223-3652.2014.10.04