Ligaški debi imao je u sezoni 1984/85, u utakmici protiv Udinesea (1:1) 20. januara 1985, kad je u igru ušao umjesto povrijeđenog Sergia Battistinija. Tada je imao samo 16 godina.[2][3] To mu je bio jedini ligaški nastup te sezone, ali je već sljedeće uspio izboriti mjesto u startnoj postavi. Svoj prvi trofej u karijeri osvojio je u sezoni 1987/88, a to mu je bila i prva titula prvaka Italije od sedam, koliko ih je osvojio s Milanom.[4] Posljednja linija odbrane, koju je činio s Baresijem, Costacurtom i Tassottijem, smatrana je jednom od najboljih u historiji nogometa. Kasnije je Maldini činio tandem s Nestom u odbrani Milana, kao i italijanske reprezentacije.
Osvajanje Lige prvaka i plasman u finale Svjetskog prvenstva 1994. doprinijeli su da Maldini postane prvi defanzivac koji je izabran za nogometaša godine u izboru časopisa World Soccer. U utakmici protiv Trevisa 25. septembra 2005. oborio je rekord po broju nastupa u Seriji A, koji je dotad držao Dino Zoff.[5] To mu je bio 571. nastup u prvenstvu, dok je samo sedam dana prije toga odigrao 800. utakmicu u dresu Milana, u svim takmičenjima. Svoj 600. nastup u Seriji A zabilježio je 13. maja 2007. protiv Catanije (1:1).[6] Svoju 1000. utkamicu u seniorskoj konkurenciji odigrao je 16. februara 2008. protiv Parme, kad je u igru ušao s klupe.
Osam puta igrao je u finalima Lige prvaka. Više od njega u finalima evropskih kupova nastupio je samo Francisco Gento, koji ima i jedan nastup u finalu Kupa pobjednika kupova, što čini ukupno devet nastupa u finalima svih evropskih kupova. S Milanom je Maldini pet puta podizao pehar namijenjen osvajaču Lige prvaka, a posljednji put nakon pobjede nad Liverpoolom (2:1) u finalu 2007. Prije tog finala u jednom intervjuu izjavio je da mu je prethodno finale, koje je Milan igrao 2005, najgori trenutak u karijeri. Milan je tada, također protiv Liverpoola, ispustio prednost od 3:0 i poražen nakon izvođenja penala. U tom čuvenom finalu Maldini je postao strijelac najbržeg gola u historiji finala Lige prvaka savladavši Dudeka u 51. sekundi, čime je postao i najstariji strijelac u finalima tog takmičenja.
Svoju 900. utakmicu za Milan u zvaničnim takmičenjima odigrao je 17. maja 2009. protiv Udinesea. Posljednji put pred domaćom publikom igrao je u porazu od Rome (2:3) 24. maja. Od aktivnog igranja oprostio se 31. maja 2009. u posljednjem kolu prvenstva, na gostovanju kod Fiorentine (2:0).
Milan je povukao iz upotrebe dres s brojem 3, koji je Maldini nosio cijelu karijeru, uz mogućnost da bude vraćen u upotrebu u slučaju da jedan od njegovih sinova stigne do prvog tima.[7]
Maldiniju je 1986. njegov otac Cesare uputio poziv za reprezentaciju Italije do 21 godine. U toj selekciji Paolo je tokom dvije godine odigrao 12 utakmica i postigao pet golova. Za seniorsku reprezentaciju debitirao je 31. marta 1988. u prijateljskoj utakmici protiv Jugoslavije (1:1), kad mu je bilo 19 godina. S olimpijskom selekcijom učestvovao je na OI 1988. Na Euru 1988. nastupio je na sve četiri utakmice svoje reprezentacije, koja je eliminirana u polufinalu od Sovjetskog Saveza (0:2). Maldini je s reprezentacijom osvojio treće mjesto na SP 1990, kojem je Italija bila domaćin. U polufinalu su tada ispali od Argentine nakon izvođenja penala, dok su u utakmici za treće mjesto savladali Englesku (2:1).
Prvi gol u dresu reprezentacije postigao je u 44. nastupu, u pobjedi nad Meksikom (2:0) u prijateljskoj utakmici odigranoj 20. januara 1993. Na SP 1994. stigao je do finala, u kojem je reprezentacija Italije poražena od Brazila nakon izvođenja penala. Uvršten je u najbolji sastav prvenstva, 32 godine nakon što je to uspjelo njegovom ocu na SP-u 1962. Nakon tog prvenstva i povlačenja iz reprezentacije dotadašnjeg kapitena Baresija Maldini je naslijedio kapitensku traku i u Milanu i u reprezentaciji.
Na Euru 1996. Italija je eliminirana još u grupnoj fazi, dok je na SP-u 1998. eliminirana od Francuske u četvrtfinalu nakon izvođenja penala. Italija je do još jednog finala stigla na Euru 2000, ali je ponovo pretrpjela poraz, opet od Francuske zlatnim golom Davida Trezegueta u produžecima.
Nakon eliminacije u osmini finala na SP-u 2002. od Južne Koreje Maldini se povukao kao igrač s najviše nastupa u selekciji Italije. U tim utakmicama uspio je postići sedam golova, sve na domaćem terenu. Za reprezentaciju je nastupao 16 godina, a više od polovine tog vremena bio je kapiten. S kapitenskom trakom na ruci u dresu s državnim grbom odigrao je 74 utakmice.[8]
U februaru 2009. selektor reprezentacije Marcello Lippi pružio je podršku za organiziranje Maldinijeve oproštajne utakmice, na kojoj bi on posljednji put nastupio za Azzurre. Nogometni savez Italije ponudio mu je da se od aktivnog igranja oprosti na prijateljskoj utakmici protiv Sjeverne Irske, ali je Maldini to odbio jer je karijeru želio završiti na nekoj utakmici s takmičarskim značajem.[9]
Pred sami završetak karijere rekao je da nikad neće ući u trenerske vode.[10][11] Bio mu je ponuđen posao u stručnom štabu Chelseaja koji bi ga ponovo spojio s njegovim bivšim trenerom u Milanu, Carlom Ancelottijem. Navodno se i susreo s Ancelottijem i vlasnikom Chelseaja, Romanom Abramovičem kako bi razgovarali o toj mogućnosti.[12] Dana 30. juna 2009. Ancelotti je objavio da je Maldini odbio ponudu.
