T세포수용체

T-cell receptor
CD3 제타 체인 및 FCER1G 패밀리
TCRComplex.png
TCR-α 및 TCR-β 사슬, CD3 및 γ 사슬(CD247) 부속 분자를 가진 T세포 수용체 복합체.
식별자
기호.TCR_zetazeta
팜PF11628
인터프로IPR021663
OPM 슈퍼 패밀리166
OPM단백질2인치
막질26
항원제시는 T세포가 "세포독성" CD8+세포 또는 "도움" CD4+세포가 되도록 자극한다.
T세포수용체α궤적
식별자
기호.트래
Alt.TCRA, TRA@
NCBI유전자6955
HGNC12027
옴186880
기타 데이터
궤적제14장 문제 11.2
T세포수용체β궤적
식별자
기호.TRB
Alt.TCRB, TRB@
NCBI유전자6957
HGNC12155
옴186930
기타 데이터
궤적제7장 문제 34
T세포수용체델타궤적
식별자
기호.트러블
Alt.TCRD, TRD@, TCRDV1
NCBI유전자6964
HGNC12252
기타 데이터
궤적제14장 문제 11.2
T세포수용체 감마궤적
식별자
기호.TRG
Alt.TCRG, TRG@
NCBI유전자6965
HGNC12271
기타 데이터
궤적제7장 페이지 14

T세포 수용체(TCR)는 T세포 또는 T림프구의 [1]표면에서 발견되는 단백질 복합체로 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자에 결합된 펩타이드로 항원 파편을 인식하는 역할을 한다.TCR과 항원 펩타이드의 결합은 상대적으로 친화력이 낮고 퇴화된다. 즉, 많은 TCR이 동일한 항원 펩타이드를 인식하고 많은 항원 펩타이드가 동일한 TCR에 [2]의해 인식된다.

TCR은 두 개의 다른 단백질 사슬(즉, 헤테로다이머)로 구성됩니다.사람의 경우 95%의 T세포에서 TCR은 알파(α) 사슬과 베타(β) 사슬(각각 TRA와 TRB에 의해 인코딩됨)로 구성되며, 5%의 T세포에서 TCR은 감마 및 델타(θ/θ) 사슬(각각 TRG와 TRD에 의해 인코딩됨)로 구성된다.이 비율은 개체 발생과 질병 상태(예: 백혈병)에서 변화한다.그것은 또한 종마다 다르다.4개의 자리의 직교들은 다양한 [3][4]종으로 지도화되어 있다.각 궤적은 일정하고 가변적인 [3]영역을 가진 다양한 폴리펩타이드를 생성할 수 있습니다.

TCR이 항원펩타이드 및 MHC(펩타이드/MHC)와 결합할 때, T림프구는 신호 전달을 통해 활성화되며, 즉 관련 효소, 공동 수용체, 특수 어댑터 분자 및 활성화되거나 방출된 전사 인자에 의해 매개되는 일련의 생화학적 사건이다.초기 수용체 트리거 메커니즘에 기초하여 TCR은 비촉매 티로신인산화수용체(NTR)[5] 계열에 속한다.

역사

1982년 노벨상 수상자 제임스 P.앨리슨이 T세포 [6]수용체를 처음 발견했어요그 후, Tak Wah[7] Mak과 Mark M. Davis는[8] 1984년에 각각 인간과 쥐 TCR을 코드하는 cDNA 클론을 식별했다.이러한 발견을 통해 이전에는 "면역학의 성배"로 알려진 이해하기 어려운 TCR의 실체와 구조가 밝혀졌다.이것은 전 세계의 과학자들이 TCR에 대한 연구를 수행하도록 허락했고, CAR-T, 암 면역 치료, 그리고 체크포인트 억제 분야에서 중요한 연구로 이어졌다.

구조 특성

TCR은 일반적으로 불변 CD3 사슬 분자와 복합체의 일부로 표현되는 고도로 가변적인 알파(α) 사슬과 베타(β) 사슬로 구성된 이황화물 결합 막 앵커링 헤테로다이머 단백질이다.이 수용체를 발현하는 T세포는 α:β(또는 αβ) T세포로 언급되지만, 소수의 T세포는 가변 감마(θ) 및 델타(θ) 사슬에 의해 형성되는 대체 수용체를 발현하며, 이를 α:β([9]또는 αβ) T세포라고 한다.

각 사슬은 2개의 세포외 도메인, 즉 가변(V) 영역과 상수(C) 영역으로 구성되며, 모두 역평행β-시트를 형성하는 면역글로불린 슈퍼패밀리(IgSF) 도메인이다.상수 영역은 세포막에 근접하고, 이어서 막 통과 영역과 짧은 세포질 꼬리가 이어지는 반면, 가변 영역은 펩타이드/MHC 복합체에 결합합니다.

TCR α-사슬과 β-사슬의 가변 도메인은 각각 3개의 초변수 또는 상보성 결정 영역(CDR)을 가지고 있다.또한 β-chain(HV4)에는 항원과 정상적으로 접촉하지 않으므로 CDR로 [citation needed]간주되지 않는 고변동 영역이 추가로 존재한다.

이러한 가변 영역의 잔류물은 TCR의 두 영역, α 및 β 사슬의 계면 및 CD3 신호 전달 [10]복합체에 근접한 것으로 생각되는 β 사슬 프레임워크 영역에 위치한다.α 사슬의 CDR1은 항원 펩타이드 N 말단 부분과 상호작용하는 것으로 나타났지만, CDR3은 처리된 항원을 인식하는 주요 CDR이다.

CDR2는 MHC를 인식하는 것으로 생각되며, β-사슬의 CDR4는 항원 인식에 관여하는 것으로 생각되지 않지만 슈퍼항원과 상호작용하는 것으로 나타났다.

TCR의 상수 도메인은 시스테인 잔기가 이황화 결합을 형성하는 짧은 연결 시퀀스로 구성됩니다. 이 결합은 두 사슬 사이의 연결을 형성합니다.

TCR은 결합, 인식, 그리고 유착에 관여하는 단백질의 큰 그룹인 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원이다; 그 이름은 항체의 이름을 따왔다.TCR은 하나의 무거운 체인과 단일 가벼운 체인으로 구성된 반항체(half-antibody)와 유사하지만 무거운 체인에 결정성 분율(Fc)이 없다.TCR의 2개의 서브유닛은 서로 꼬여 있습니다.항체는 백혈구의 Fc 수용체에 결합하기 위해 Fc 영역을 사용하는 반면, TCR은 이미 세포막에 도킹되어 있다.그러나 짧은 세포질 꼬리로 인해 신호 전달 자체를 중재할 수 없기 때문에 항체가 신호 전달을 시작하기 위해 FcRs에 결합해야 하는 것처럼 TCR은 여전히 CD3와 제타를 대신[citation needed] 신호 전달을 수행해야 합니다.이와 같이 T세포의 MHC-TCR-CD3 상호작용은 골수성 백혈구의 항원(Ag)-면역글로불린(Ig)-FcR 상호작용 및 B세포의 Ag-Ig-CD79 상호작용과 기능적으로 유사하다.

TCR 다이버시티 생성

TCR 다양성의 생성은 항체 및 B세포 항원 수용체의 생성과 유사하다.주로 RAG1 및 RAG2 재조합을 이용한 체세포 V(D)J 재조합에 의한 개별 체세포의 DNA 부호화 세그먼트의 유전자 재조합에서 발생한다.단, 면역글로불린과 달리 TCR 유전자는 체세포의 과변성을 일으키지 않으며, T세포는 활성화 유도 시티딘탈아미나아제(AID)를 발현하지 않는다.BCR(항체)과 TCR에서 다양성을 만드는 재조합 과정은 1차 림프기관(T세포는 흉선, B세포는 골수)의 발달 초기 단계인 림프구(T세포와 B세포)에 고유한 것이다.

각 재조합 TCR은 αβ T세포의 경우 α 및 β사슬, [11]βT세포의 경우 β사슬에 의해 형성되는 항원결합부위의 구조에 의해 결정되는 고유한 항원특성을 가진다.

  • TCR 알파 사슬은 VJ 재조합에 의해 생성되는 반면, 베타 사슬은 VDJ 재조합에 의해 생성된다(둘 다 완전한 TCR 사슬을 생성하기 위해 유전자 세그먼트의 무작위 결합을 포함한다).
  • 마찬가지로 TCR 감마 사슬의 생성은 VJ 재조합을 수반하는 반면, TCR 델타 사슬의 생성은 VDJ 재조합에 의해 발생한다.

이러한 특정 영역의 교차점(알파 또는 감마 사슬의 경우 V와 J, 베타 또는 델타 사슬의 경우 V, D, J)은 펩타이드/MHC 인식에 중요한 CDR3 영역에 해당한다(위 참조).

이는 회문 및 무작위 뉴클레오티드 첨가(각각 "P-" 및 "N-")와 함께 이 영역의 세그먼트의 고유한 조합으로, 처리된 항원 펩타이드에 대한 T세포 수용체 특이성의 훨씬 더 다양한 다양성을 설명한다.

개발 후 TCR의 개별 CDR 루프는 TCR 리비전(편집)이라고 하는 프로세스를 사용하여 재조합 효소의 재활성화에 의해 흉선외부에서 재편집되어 항원특이성을 변경할 수 있다.

TCR 콤플렉스

혈장막에서 TCR 수용체 사슬α 및 β는 6개의 추가 어댑터 단백질과 결합하여 8중 복합체를 형성한다.이 복합체는 리간드 결합 부위를 형성하는 α 및 β 사슬과 화학측정법 TCR β - CD3γ - CD3δ - CD3ζ - CD3ζ의 시그널링 모듈 CD3,, CD3,, CD3 in를 포함한다.각 서브유닛의 막 통과 영역 내의 하전 잔류물은 극성 상호작용을 형성하여 [12]착체의 정확하고 안정적인 조립을 가능하게 한다.TCR의 세포질 꼬리는 극히 짧기 때문에 CD3 어댑터 단백질은 트리거된 TCR에서 세포로 신호를 전파하는 데 필요한 신호 전달 모티브를 포함한다.TCR 시그널링과 관련된 신호 전달 모티브는 TCR-pMHC 결합 시 인산화될 수 있는 어댑터 단백질의 세포질 꼬리에 있는 티로신 잔류물이다.티로신 잔기는 시그니처 Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I)의 특정 아미노산 배열에 존재하며, 여기서 Y, L은 티로신, 류신 및 이소류신 잔기를 나타내고, x는 아미노산, 첨자 6-8은 길이 6~8개의 아미노산 배열을 나타낸다.이 모티프는non-catalytictyrosine-phosphorylated 수용체(NTR)가족의 활성화 수용체 그리고 CD3ζ 3ITAMs가 들어 있(IT자산 관리)[5]CD3δ, CD3γ과 CD3ε 각, 단일 IT자산 관리 포함하고 있는immunoreceptortyrosine-based 활성화의 모티프로 언급된다. 다 합해서는 T세포 수용체 단지 10ITAMs.[12]Phosphorylated ITAMs 행위가 흔하다. 빈으로추가 모집 단백질의 SH2 도메인에 대한 딩 부위.

항원 판별

MHCI 및 II와 복합된 T세포 수용체

각 T세포는 항원제시세포 표면의 MHC클래스II 또는 다른 세포 [13]타입의 MHC클래스I 중 하나에서 MHC분자(pMHC)에 부하된 특정 펩타이드를 인식하는 클론 TCR을 발현한다.T세포의 독특한 특징은 건강한 내생세포에서 파생된 펩타이드와 [14]체내 이물질 또는 비정상(예: 감염 또는 암) 세포에서 펩타이드를 구별할 수 있는 능력이다.항원 제시 세포는 자가 펩타이드와 외래 펩타이드를 구별하지 않으며, 일반적으로 세포 표면에서 많은 수의 자가 유도 pMHC를 발현하고 외래 pMHC의 몇 개만 복제한다.예를 들어, HIV에 감염된 세포는 [15][16]세포당 총 10만 개의 pMHC에 비해 HIV 특이 pMHC가 8-46개밖에 없습니다.

T세포는 흉선에서 양성 선택을 거치기 때문에 자가 pMHC와 TCR 사이에는 무시할 수 없는 친화력이 있다.그럼에도 불구하고 T세포 수용체 시그널링은 자가 pMHC에 의해 활성화되어서는 안 되며, 따라서 내생적이고 건강한 세포가 T세포에 의해 무시된다.하지만, 이 매우 같은 세포들이 병원체 유래의 pMHC를 조금이라도 함유하고 있다면, T 세포들은 활성화 되어 면역 반응을 시작해야 한다.건강한 세포를 무시하지만 동일한 세포가 소수의 외부 pMHC를 발현할 때 반응하는 T세포의 능력을 항원 [17][18]판별이라고 한다.

이를 위해 T세포는 펩타이드/MHC 리간드에 대한 친화력이 다른 수용체 [19]유형에 비해 다소 낮음에도 불구하고 항원특이성이 매우 높다.TCR과 pMHC 사이의 친화력은 표면 플라즈몬 공명(SPR)이d 1~100μM 범위이며, 연관율(kon)은 1000~10000M초−1−1, 해리율(koff)은 0.01~0.1초이다−1.[20]이에 비해 사이토카인은 [21]수용체에 대해 KD=10~600ppM의 친화력을 가진다.제시된 펩타이드에서 TCR에 대한 pMHC의 친화력에 영향을 미치는 단일 아미노산 변화도 T세포 반응을 감소시키고 높은 pMHC [22]농도로 보상할 수 없는 것으로 나타났다.pMHC-TCR 복합체의 해리율과 T세포 반응 강도 사이의 음의 상관관계가 [23]관찰되었다.즉, TCR을 장시간 결합하는 pMHC는 T세포의 강력한 활성화를 시작합니다.또한 T세포는 매우 민감하며,[24] 단일 pMHC와의 상호작용은 활성화를 유발하기에 충분하다.T세포는 반응을 유발하지 않는 항원으로부터 빠르게 이동하며, 특정 pMHC를 찾을 가능성을 높이기 위해 항원 제시 세포(APC)에서 pMHC를 빠르게 스캔합니다.평균적으로 T셀은 [25]시간당 20개의 APC에 도달합니다.

이 매우 특이하고 매우 민감한 항원 식별 과정의 기초가 되는 분자 메커니즘에 대한 다른 모델들이 제안되었다.직업 모델은 TCR 반응이 수용체에 결합된 pMHC의 수에 비례한다는 것을 암시합니다.이 모델에서 T세포의 최대 반응이 동일하게 유지되도록 고농도로 펩타이드의 짧은 수명을 보상할 수 있다.그러나 실험에서는 이러한 현상을 볼 수 없으며 모형이 [23]널리 거부되었습니다.TCR이 운동 교정에 관여한다는 것이 가장 일반적인 견해입니다.운동 교정 모델은 바인딩 시 신호가 직접 생성되지 않지만 일련의 중간 단계를 통해 바인딩과 신호 출력 사이의 시간 지연을 보장합니다.이러한 중간 "교정" 단계는 티로신 인산화의 여러 라운드가 될 수 있습니다.이러한 단계는 에너지를 필요로 하므로 수용체가 리간드에 결합되어 있을 때만 자발적으로 발생하지 않는다.이 방법에서는 TCR을 장시간 결합하는 높은 어피니티 리간드만 신호를 시작할 수 있습니다.모든 중간 단계는 가역적이며, 리간드 해리에 따라 수용체는 새로운 리간드가 [26]결합하기 전에 원래의 비인산화 상태로 되돌아간다.이 모형은 수명이 짧을수록 pMHC에 대해 T 셀의 최대 반응이 감소한다고 예측합니다.실험 결과 이 [23]모델이 확인되었습니다.그러나 기본 운동 교정 모델은 민감도와 특수성 사이에 트레이드오프가 있다.교정 단계 수를 늘리면 특이성은 높아지지만 수용체의 민감도는 낮아집니다.따라서 이 모델은 관찰된 TCR의 고감도 및 특이성을 설명하기에 충분하지 않다. (Altan Bonet 2005) 운동 교정 모델을 확장하는 여러 모델이 제안되었지만 모델에 대한 증거는 여전히 논란이 [14][27][28]되고 있다.

항원 감수성은 순진한 T세포보다 항원이 경험된 T세포에서 더 높다.순진한 T세포는 친화력의 변화 없이 기능적 열성의 성숙 과정을 거친다.이펙터 및 메모리(항원경험) T세포가 순진한 [29]T세포보다 늑장 자극 신호에 덜 의존하며 항원 농도가 높다는 사실에 기초하고 있다.

시그널링 패스

TCR 복합체의 필수 기능은 잠재적으로 유해한 병원체에서 파생된 특정 결합 항원을 식별하고 구별되고 중요한 반응을 이끌어내는 것이다.동시에 자기 항원을 무시하고 음식 항원과 같은 무해한 항원을 견뎌야 한다.T세포가 고유한 항원과 접촉했을 때 이러한 반응을 유도하는 신호 전달 메커니즘을 T세포 활성화라고 한다.pMHC에 결합하면 TCR은 T세포 활성화를 초래하는 전사인자 활성화와 세포골격계 재모델링을 포함한 신호 전달 캐스케이드를 시작한다.활성 T세포는 사이토카인을 분비하고, 빠른 증식을 거치며, 세포독성 활성을 가지며, 이펙터와 기억 세포로 분화한다.TCR이 트리거되면 T세포는 면역학적 시냅스를 형성하여 항원 제시 세포와 몇 [30]시간 동안 접촉할 수 있다.모집단 수준에서 T세포 활성화는 TCR 자극의 강도에 따라 달라지며, 사이토카인 생산에 대한 리간드의 용량-반응 곡선은 S자형이다.단, 단일 세포 수준에서 T세포 활성화는 디지털 전환 반응으로 특징지을 수 있다. 즉, 자극이 주어진 역치보다 높으면 T세포가 완전히 활성화되고 그렇지 않으면 T세포는 비활성화 상태를 유지한다.중간 액티베이션 상태는 없습니다.모집단 수준에서 강력한 Sigmoid 선량-반응 곡선은 [22]임계값이 약간 다른 개별 T 세포에서 비롯된다.

T세포가 완전히 활성화되기 위해서는 3개의 신호가 필요합니다.신호 1은 MHC 분자상의 특정 항원을 인식할 때 T세포 수용체에 의해 제공된다.신호 2는 다른 면역 세포의 표면에 나타나는 CD28과 같은 공동 자극 수용체에서 나온다.선천적인 면역체계에 의해 감염이 검출되었을 때만 발현되며, "위험지시신호"이다.이 두 개의 신호 시스템은 T세포가 해로운 병원균에만 반응하고 자기항체화에는 반응하지 않도록 한다.사이토카인에 의해 추가적인 제3신호가 제공되며, 사이토카인은 이펙터 [30]T세포의 다른 서브셋으로의 T세포 분화를 조절한다.T세포 활성화가 일어나는 복잡한 생화학적 과정에는 무수한 분자가 관여한다.다음으로 시그널링 캐스케이드에 대해 자세히 설명하겠습니다.

수용체 활성화

초기 트리거링은 모든 NTR 수용체 제품군에서 공통적인 메커니즘을 따릅니다.TCR이 특정 pMHC와 결합하면 CD3 어댑터 단백질에서 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티브(ITAM)의 티로신 잔기는 인산화된다.잔류물은 신호를 [31][32]전파할 수 있는 다운스트림 신호 전달 분자의 도킹 사이트 역할을 합니다.ITAM의 인산화는 Src 키나제 Lck에 의해 매개된다.Lck는 T세포의 아형에 따라 공수용체 CD4 또는 CD8과 관련지어 플라즈마막에 고정된다.CD4는 도우미 T세포와 조절 T세포에서 발현되며 MHC 클래스 II에 특이적이다.한편, MHC 클래스 I에 특유한 CD8은 세포독성 T세포에 발현된다.Lck는 MHC에 대한 공동수용체의 결합으로 CD3 ITAM에 근접하여 TCR이 pMHC와 결합하기 전에도 40%가 활성화되므로 TCR을 [33]지속적으로 인산화시킬 수 있는 능력이 있는 것으로 나타났다.티로신 잔기에서 인산화를 제거하고 신호 개시를 억제하는 포스파타아제 CD45의 존재에 의해 강장 TCR 신호 전달을 회피한다.키나아제 활성과 포스파타아제 활성의 균형은 교란되어 인산화 잉여와 신호 개시를 이끈다.TCR 결합에 의해 그러한 섭동이 어떻게 달성되는지는 여전히 논의되고 있다.TCR, TCR 집적 및 동적 분리의 구조 변화를 포함하는 메커니즘이 [31]제안되었다.티로신인산화효소 Fyn은 ITAM 인산화에는 관여할 수 있지만 TCR 신호 [34][35]전달에는 필수적이지 않다.

근위 TCR 시그널링

CD3의 세포질 꼬리에 있는 인산화 ITAM은 SH2 도메인과 함께 인산화 티로신 잔기에 결합할 수 있는 단백질 티로신 키나제 Zap70을 모집한다.이로 인해 Zap70은 Lck에 근접하게 되고 [36]Lck에 의해 인산화 및 활성화된다.Lck는 TCR [37]경로에서 많은 다른 단백질을 인산화한다.일단 활성화되면 Zap70은 트랜스막 단백질 LAT의 여러 티로신 잔기를 인산화 할 수 있다. LAT는 막과 관련된 골격 단백질이다.그 자체는 촉매 활성이 없지만 인산화 티로신 잔기를 통해 분자의 신호를 전달하기 위한 결합 부위를 제공한다.LAT는 추가 결합 부위를 제공하는 Graph2 어댑터 단백질을 통해 다른 발판 단백질 Slp-76과 결합합니다.LAT와 Slp-76은 함께 많은 다운스트림 시그널링 분자를 채용하기 위한 플랫폼을 제공합니다.이러한 신호 분자를 근접하게 함으로써 Lck, Zap70 및 다른 키나아제들에 의해 활성화될 수 있다.따라서 LAT/Slp76 복합체는 매우 협조적인 시그널로솜으로 [36]작용합니다.

LAT/Slp76 복합체와 결합하는 분자는 다음과 같습니다.포스포리파아제 C11(PLC11), Grb2 어댑터를 통한 SOS, Itk, Vav, Nck1, Fyb.[36]

핵으로의 신호 변환

PLCγ는 두 번째 전달 분자를 생성하기 때문에 경로에서 매우 중요한 효소이다.포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리인산(PIP3)에 결합함으로써 세포막에 모집되는 티로신인산화효소 Itk에 의해 활성화된다.PIP3는 포스파티딜이노시톨 4,5-이인산(PI2)을 인산화하여 PIP3를 생성하는 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI-3K)의 작용에 의해 생성된다.PI-3K가 T세포 수용체 자체에 의해 활성화되는지는 알려져 있지 않지만, 두 번째 신호를 제공하는 공동 자극 수용체인 CD28이 PI-3K를 활성화할 수 있다는 증거가 있다.PLC,, Itk 및 PI-3K 사이의 상호작용은 첫 번째와 두 번째 신호가 통합된 경로의 지점이 될 수 있다.두 신호가 모두 존재하는 경우에만 PLC†가 활성화됩니다.[30]PLCγ는 일단 인산화에 의해 활성화되면 PIP2를 2차 메신저 분자, 즉 막결합 디아실 글리세롤(DAG)과 가용성 이노시톨 1,4,5-트리인산(IP3)[38]으로 가수분해한다.

이러한 두 번째 메신저 분자는 TCR 신호를 증폭시키고 이전의 국소적인 활성화를 세포 전체에 분배하고 최종적으로 전사 인자의 활성화를 이끄는 단백질 캐스케이드를 활성화한다.T세포 신호전달경로에 관여하는 전사인자는 NFAT, NF-δB 및 단백질 Fos와 Jun의 헤테로다이머인 AP1이다.인터류킨-2([30]IL2) 유전자의 전사를 활성화하기 위해서는 세 가지 전사인자가 모두 필요하다.

하지 않다

NFAT 활성화는 칼슘 시그널링에 의존합니다.PLC-γ에 의해 생성된 IP3는 더 이상 막에 결합되지 않고 세포 내에서 빠르게 확산된다.IP3가 소포체(ER)의 칼슘 채널 수용체에 결합하면 세포에 칼슘(Ca2+)이 방출된다.결과적으로 ER의 낮은2+ Ca 농도는 ER 막에 STIM1 클러스터링을 유발하고, 이는 세포막 CRAC 채널을 활성화하여 세포외 공간에서 추가적인 칼슘이 세포로 유입되도록 합니다.따라서 T세포에서는 Ca의 수치가2+ 크게 상승한다.이 세포질 칼슘은 칼모듈린을 결합시켜 단백질의 구조 변화를 유도하여 칼시뉴린을 결합하고 활성화시킵니다.칼시뉴린은 차례로 NFAT를 탈인산한다.비활성 상태에서 NFAT는 GSK-3에 의한 인산화로 핵 운반체에 의해 인식될 수 없기 때문에 핵으로 들어갈 수 없다. NFAT의 탈인산화(탈인산화)가 핵으로 들어갈 수 있는 경우.[30]또한 신호분자를 통해 PI-3K가 단백질인산화효소 AKT를 세포막에 신병합한다는 증거가 있다.AKT는 GSK3를 비활성화할 수 있으므로 NFAT [36]활성화에 기여할 수 있는 NFAT의 인산화를 억제할 수 있다.

NF-µB

NF-δB 활성화는 PIP2의 PLCγ 가수분해의 두 번째 막결합 생성물인 DAG에 의해 개시된다.DAG는 막 결합 골격 단백질 CARMA1을 활성화 할 수 있는 막에 단백질 키나제 Cδ(PKC))를 결합 및 모집한다. 그런 다음 CARMA1은 어댑터 단백질 BCL10, CARD 도메인 및 MALT1을 올리고머화 및 결합할 수 있는 구조 변화를 겪는다.이 멀티서브유닛 복합체는 유비퀴틴 리가아제 TRAF6와 결합한다.TRAF6의 유비퀴티화는 NEMO, I iB인산화효소(IKK) 및 TAK1을 [30]모집하는 발판 역할을 한다.TAK1은 IKK를 인산화시키고, IKK는 NF-δB 억제제 I-δB를 인산화하여 I-δB의 유비퀴티네이션과 후속 분해를 이끈다.I-δB는 NF-δB의 NLS를 차단하기 때문에 핵으로의 전이를 방지한다.I-δB가 분해되면 NF-δB와 결합할 수 없으며 NF-δB의 NLS는 핵 [30]전이를 위해 접근할 수 있게 된다.

AP1

AP1의 활성화에는 3개의 MAPK 시그널링 경로가 포함됩니다.이러한 경로는 신호를 전달하기 위해 세 개의 연속적으로 작용하는 단백질 키나아제들의 인산화 캐스케이드를 사용한다.T세포의 3가지 MAPK 경로는 각각 MAP3K, MAP2K, MAPK 계열에 속하는 서로 다른 특이성의 키나아제를 포함한다.초기 활성화는 [30]MAP3K를 인산화시키는 GTPase Ras 또는 Rac에 의해 이루어집니다.효소 Raf, MEK1, ERK를 포함한 캐스케이드는 Jun의 인산화를 초래하고, 구조변화를 통해 Jun은 Fos에 결합하여 AP-1을 형성할 수 있다.그 후 AP-1은 전사인자로 기능합니다.Raf는 두 번째 메신저 DAG, SOS 및 Ras를 통해 활성화됩니다.DAG는 다른 단백질 중에서도 구아닌뉴클레오티드교환인자(GEF)인 RAS 구아닐뉴클레오티드방출단백질(RasGRP)을 막에 주입한다.RasGRP는 Ras에 결합된 Guanosine 이인산(GDP)을 Guanosine 삼인산(GTP)과 교환함으로써 작은 GTPase Ras를 활성화한다.Ras는 또한 LAT 시그널로솜에 결합하는 구아닌 뉴클레오티드 교환인자 SOS에 의해 활성화될 수 있다.다음으로 RAS는 MAPK [36]캐스케이드를 시작합니다.MEKK1, JNKK, JNK를 가진 두 번째 MAPK 캐스케이드는 Jun의 단백질 발현을 유도한다.MAPK3로서도 MEKK1을 포함한 다른 캐스케이드는 MKK3/6 및 p38을 활성화하면 Fos 전사가 유도됩니다.MEKK1의 액티베이션에는 Ras에 의한 액티베이션 외에 Slp-76이 GEF Vav를 LAT 시그널솜에 모집하여 GTPase Rac을 액티베이션합니다.RAC 및 RAS는 MEKK1을 활성화하고 MAPK [36]캐스케이드를 시작합니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Kindt TJ, Goldsby RA, Osborne BA, Kuby J (2007). Kuby immunology. Macmillan. pp. 223–. ISBN 978-1-4292-0211-4. Retrieved 28 November 2010.
  2. ^ Sewell AK (September 2012). "Why must T cells be cross-reactive?". Nature Reviews. Immunology. 12 (9): 669–77. doi:10.1038/nri3279. PMC 7097784. PMID 22918468.
  3. ^ a b Glusman G, Rowen L, Lee I, Boysen C, Roach JC, Smit AF, et al. (September 2001). "Comparative genomics of the human and mouse T cell receptor loci". Immunity. 15 (3): 337–49. doi:10.1016/s1074-7613(01)00200-x. PMID 11567625.
  4. ^ Deakin JE, Parra ZE, Graves JA, Miller RD (2006). "Physical mapping of T cell receptor loci (TRA@, TRB@, TRD@ and TRG@) in the opossum (Monodelphis domestica)". Cytogenetic and Genome Research. 112 (3–4): 342K. doi:10.1159/000089901. PMID 16484802.
  5. ^ a b Dushek O, Goyette J, van der Merwe PA (November 2012). "Non-catalytic tyrosine-phosphorylated receptors". Immunological Reviews. 250 (1): 258–76. doi:10.1111/imr.12008. PMID 23046135. S2CID 1549902.
  6. ^ Allison, JP; McIntyre, BW; Bloch, D (November 1982). "Tumor-specific antigen of murine T-lymphoma defined with monoclonal antibody". Journal of Immunology. 129 (5): 2293–300. PMID 6181166.
  7. ^ Yanagi Y, Yoshikai Y, Leggett K, Clark SP, Aleksander I, Mak TW (8 March 1984). "A human T cell-specific cDNA clone encodes a protein having extensive homology to immunoglobulin chains". Nature. 308 (5955): 145–9. Bibcode:1984Natur.308..145Y. doi:10.1038/308145a0. PMID 6336315. S2CID 4229210.
  8. ^ Hedrick SM, Cohen DI, Nielsen EA, Davis MM (8 March 1984). "Isolation of cDNA clones encoding T cell-specific membrane-associated proteins". Nature. 308 (5955): 149–53. Bibcode:1984Natur.308..149H. doi:10.1038/308149a0. PMID 6199676. S2CID 4273688.
  9. ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, et al. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. Glossary: Garland Science.
  10. ^ Kieke MC, Shusta EV, Boder ET, Teyton L, Wittrup KD, Kranz DM (May 1999). "Selection of functional T cell receptor mutants from a yeast surface-display library". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (10): 5651–6. Bibcode:1999PNAS...96.5651K. doi:10.1073/pnas.96.10.5651. PMC 21915. PMID 10318939.
  11. ^ Janeway CA, Travers P, Walport M, et al. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (5th ed.). Chapter 4, The Generation of Lymphocyte Antigen Receptors: Garland Science.{{cite book}}: CS1 유지보수: 위치(링크)
  12. ^ a b Call ME, Pyrdol J, Wiedmann M, Wucherpfennig KW (December 2002). "The organizing principle in the formation of the T cell receptor-CD3 complex". Cell. 111 (7): 967–79. doi:10.1016/s0092-8674(02)01194-7. PMC 3420808. PMID 12507424.
  13. ^ Smith-Garvin JE, Koretzky GA, Jordan MS (2009). "T cell activation". Annual Review of Immunology. 27: 591–619. doi:10.1146/annurev.immunol.021908.132706. PMC 2740335. PMID 19132916.
  14. ^ a b Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G (February 2008). "Quantitative challenges in understanding ligand discrimination by alphabeta T cells". Molecular Immunology. 45 (3): 619–31. doi:10.1016/j.molimm.2007.03.028. PMC 2131735. PMID 17825415.
  15. ^ Yang H, Buisson S, Bossi G, Wallace Z, Hancock G, So C, et al. (November 2016). "Elimination of Latently HIV-infected Cells from Antiretroviral Therapy-suppressed Subjects by Engineered Immune-mobilizing T-cell Receptors". Molecular Therapy. 24 (11): 1913–1925. doi:10.1038/mt.2016.114. PMC 5154472. PMID 27401039.
  16. ^ Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P (2013). "Pathways of antigen processing". Annual Review of Immunology. 31: 443–73. doi:10.1146/annurev-immunol-032712-095910. PMC 4026165. PMID 23298205.
  17. ^ Evavold BD, Allen PM (May 1991). "Separation of IL-4 production from Th cell proliferation by an altered T cell receptor ligand". Science. 252 (5010): 1308–10. Bibcode:1991Sci...252.1308E. doi:10.1126/science.1833816. PMID 1833816.
  18. ^ Kersh GJ, Allen PM (October 1996). "Structural basis for T cell recognition of altered peptide ligands: a single T cell receptor can productively recognize a large continuum of related ligands". The Journal of Experimental Medicine. 184 (4): 1259–68. doi:10.1084/jem.184.4.1259. PMC 2192852. PMID 8879197.
  19. ^ Donermeyer DL, Weber KS, Kranz DM, Allen PM (November 2006). "The study of high-affinity TCRs reveals duality in T cell recognition of antigen: specificity and degeneracy". Journal of Immunology. 177 (10): 6911–9. doi:10.4049/jimmunol.177.10.6911. PMID 17082606.
  20. ^ Cole DK, Pumphrey NJ, Boulter JM, Sami M, Bell JI, Gostick E, et al. (May 2007). "Human TCR-binding affinity is governed by MHC class restriction". Journal of Immunology. 178 (9): 5727–34. doi: