RAR관련고아수용체α

RAR-related orphan receptor alpha
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로라
Protein RORA PDB 1n83.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스RORA, NR1F1, ROR1, ROR2, ROR3, RZR-ALPA, RZRA, RAR 관련 고아수용체 A, IDDECA
외부 IDOMIM : 600825 MGI : 10461 Homolo Gene : 56594 GenCard : RORA
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6095

19883

앙상블

ENSG000069667

ENSMUSG000032238

유니프로트

P35398

P51448

RefSeq(mRNA)

NM_002943
NM_134260
NM_134261
NM_134262

NM_013646
NM_001289916
NM_001289917

RefSeq(단백질)

NP_002934
NP_599022
NP_599023
NP_599024

NP_001276845
NP_001276846
NP_038674

장소(UCSC)Chr 15: 60.49 ~61.23 MbChr 9: 68.56 ~69.3 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

NR1F1(핵수용체 서브패밀리 1, 그룹 F, 멤버 1)이라고도 하는 RAR 관련 고아수용체 알파(RORα)는 인간에서 RORA [5]유전자에 의해 암호화되는 핵수용체이다.RORα는 일주기 [6]리듬에 관여하는 일부 유전자의 전사 조절에 관여한다.생쥐에서 RORα는 푸르키네 [9]세포에서 발현되는 유전자의 직접적인 조절을 통해 소뇌의[7][8] 발달에 필수적이다.또한 제2형 선천성 림프세포(ILC2)의 발달에도 중요한 역할을 하며 돌연변이 동물은 ILC2가 [10][11]결핍되어 있다.또한 RORα 결핍 마우스로부터의 ILC3 및 Th17 세포는 정상 수치로 존재하지만 사이토카인 [12]생성에는 결함이 있다.

검출

RORα의 첫 번째 인간 동질체는 1994년 지게르와 동료들에 의해 최초로 복제되어 핵 수용체로 특징지어졌으며, 그 구조와 기능은 처음 [13]연구되었다.

2000년대 초, 다양한 연구에서 RORα가 간, 신장, 망막, [14]폐에서 일주기 주기로 리듬감 있는 발현 패턴을 보인다는 것이 입증되었다.흥미로운 것은 포유류의 시상핵에서 [15]RORα의 풍부함이 일주일에 걸쳐 발견됐다는 것이다.RORα는 [16]생쥐의 정상적인 일주기 리듬에 필요하며, 크로노바이올로지에서는 RORα의 중요성을 보여준다.

구조.

이 유전자에 의해 암호화된 단백질은 핵호르몬 [16]수용체의 NR1 서브패밀리의 구성원이다.사람에서는 대체 스플라이싱 및 프로모터 사용을 통해 생성되며, 차등 조직 특이적 발현을 보이는 4가지 RORα 동질 형태가 확인되었다.RORα의 단백질 구조는 N 말단(A/B) 도메인, 두 개의 아연 핑거를 포함하는 DNA 결합 도메인, 힌지 도메인, 그리고 C 말단 리간드 결합 도메인의 네 가지 표준 기능 그룹으로 구성됩니다.ROR 패밀리 내에서 DNA 결합 도메인은 고도로 보존되고 리간드 결합 도메인은 적당히 [14]보존된다.RORα의 다른 동질 형태들은 서로 다른 결합 특이성과 전사 [5]활성의 강도를 가지고 있다.

일주기 리듬 조절

포유류의 핵심 생체 클럭은 Per1/Per2, Cry1/Cry2, Bmal1 [15]및 Clock으로 구성된 음의 피드백 루프입니다.이 피드백 루프는 Bmal1의 [17]전사 조절을 포함하는 다른 루프를 통해 안정화됩니다.Bmal1의 트랜스활성화는 RORα 및 REV-ERBα가 결합하는 [17]Bmal1 프로모터의 업스트림 ROR/REV-ERB Response Element(RRE)를 통해 조절된다.이 안정화 조절 루프 자체는 RORα 및 REV-ERBα의 [15]전사를 유도하는 Bmal1/Clock 헤테로다이머에 의해 유도되며, Bmal1의 전사를 억제하는 REV-ERBα는 RRE와 [17]경쟁한다.Bmal1의 발현을 규제하는 이 피드백루프는 코어 클럭 메커니즘을 안정시켜 [17]환경변화에 대한 완충에 도움이 된다고 생각됩니다.

메커니즘

RORα가 전사 활성화제로 [18]기능하려면 규제 영역의 ROR 요소(RORE)와의 특정 연관성이 필요합니다.RORα는 RORE, RGGTCA의 컨센서스 코어 모티브에 특정 결합함으로써 이를 실현합니다.이러한 상호작용은 RORα의 첫 번째 아연 핑거와 주요 홈의 핵심 모티브인 P-박스의 C-말단 연장과 RORE의 [16]5' 영역의 AT 리치 영역 연관을 통해 가능하다.

호몰로지

RORα, RORβ 및 ROR are는 모두 ROR 응답 [19]요소를 인식하는 전사 활성제이다.ROR-alpha는 다양한 세포 유형으로 발현되며 발달, 염증 반응 및 림프구 [20]발달의 여러 측면을 조절하는 데 관여합니다.RORα 동질체(RORα1 [5]~ RORα3)는 대체 RNA 처리를 통해 발생하며, RORα2 및 RORα3은 RORα1과는 다른 아미노 말단 영역을 공유합니다.RORα와 대조적으로 RORβ는 감각 정보 처리 및 일주기 리듬 생성에 관여하는 중추신경계(CNS) 조직에서 발현되며, RORβ는 림프절 장기 형성 및 흉선 [20]회전에 중요하다.

드로소필라에서 DHR3 고아 수용체의 DNA 결합 도메인은 RORα의 두 번째 아연 핑거 영역에 인접한 아미노 및 카르복시 영역 내에서 특히 가까운 호몰로지를 보여주며, 이는 이 잔류물 그룹이 단백질의 [5]기능에 중요하다는 것을 시사한다.

ROR 및 REV-ERB가 RRE에 [17]경쟁적으로 결합하는 방법과 마찬가지로 Drosophila의 PDP1 및 VRI는 ROR [17]및 REV-ERB의 기능적 상동어이다.

이 유전자의 직접 철자법은 생쥐와 인간에게서 확인되었다.

인간 시토크롬c 의사유전자 HC2 및 RORα는 RORα2 전사단위 내에 위치한 HC2 의사유전자와 중복되는 게놈 구성을 공유한다.시토크롬 c-처리된 유사 유전자의 뉴클레오티드 및 추정 아미노산 배열은 센스 가닥에 있고, RORα2 아미노 말단 엑손은 안티센스 [5]가닥에 있다.

상호 작용

  • DNA: RORα는 RORE의 [16]P박스에 결합합니다.
  • 공동 액티베이터:
    • SRC-1, CBP, p300, TRIP-l, TRIP-230, 전사중개단백질-1(TIF-1), 퍼옥시좀증식자결합단백질(PBP) 및 GRIP-1은 RORα와 [14]물리적으로 상호작용한다.
      • LXXLL 모티브: ROR은 이들 [14]단백질의 LXLL(L=류신, X=임의 아미노산) 모티브를 통해 SRC-1, GRIP-l, CBP 및 p300과 상호작용한다.
  • 유비퀴티네이션: RORα는 유비퀴티네이션에 의해 프로테아솜을 목표로 한다.공동 억제제인 헤어리스(Hairless)는 [21]RORα를 이 프로세스로부터 보호함으로써 안정화시키며, RORα도 억제합니다.
  • 수모일화: UBE21/UBC9: 유비퀴틴 결합효소 I은 RORs와 상호작용하지만 그 효과는 [16]아직 알려지지 않았다.
  • 인산화:
  • ATXN1: ATXN1 및 RORα는 푸르키네 [16]세포에서 단백질 복합체의 일부를 형성한다.
  • FOXP3: FOXP3는 ROR의 [16]전사 활동을 직접적으로 억제한다.
  • NME1: ROR은 NME1과 [23]특별히 상호작용하는 것으로 나타났습니다.
  • NM23-2: NM23-2는 유기 형성과 [6]분화에 관여하는 뉴클레오시드2인산인산화효소이다.
  • NM23-1: NM23-1은 종양 전이 억제제 후보 [6]유전자의 산물이다.

약물 표적으로서

RORα와 REV-ERBα는 동일한 표적 유전자를 공유하는 핵수용체로서 대사, 발달, 면역, 일주기 리듬을 조절하는 과정에 관여하기 때문에 약물 표적으로서의 가능성을 보인다.합성 리간드는 다양한 잠재적 치료 용도를 가지고 있으며 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 자가면역, 암과 같은 질병을 치료하는데 사용될 수 있습니다.2개의 합성 리간드인 T0901317과 SR1001은 리포터 활성을 억제하는 RORα 및 RORγ 역작용제이며 다발성 경화증 및 기타 Th17 세포 매개 자가면역질환의 시작 및 임상적 중증도를 지연시키는 것으로 나타났다.SR1078은 G6PC와 FGF21의 발현을 증가시켜 유방, 난소 및 전립선암뿐만 아니라 비만과 당뇨병을 치료할 수 있는 치료 가능성을 제공하는 RORα 및 RORγ 작용제로 발견되었다.SR3335는 또한 RORα [13]역작용제로 발견되었다.

CGP 52608

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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추가 정보

  • Giguère V, Beatty B, Squire J, Copeland NG, Jenkins NA (August 1995). "The orphan nuclear receptor ROR alpha (RORA) maps to a conserved region of homology on human chromosome 15q21-q22 and mouse chromosome 9". Genomics. 28 (3): 596–8. doi:10.1006/geno.1995.1197. PMID 7490103.