인슐린수용체

Insulin receptor
INSR
IR Ectodomain mod3LOH.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스INSR, CD220, HHF5, 인슐린 수용체
외부 IDOMIM: 147670 MGI: 96575 HomoloGene: 20090 GeneCard: INSR
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

3643

16337

앙상블

ENSG00000171105

ENSMUSG00000005534

유니프로트

P06213

P15208

RefSeq(mRNA)

NM_000208
NM_001079817

NM_010568
NM_001330056

RefSeq(단백질)

NP_000199
NP_001073285

NP_001316985
NP_034698

장소(UCSC)Chr 19: 7.11 ~7.29 MbChr 8: 3.17 ~3.33 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

인슐린 수용체(IR)는 인슐린, IGF-I, IGF-II에 의해 활성화되는 경막 수용체이며, 수용체 티로신 [5]키나제의 큰 종류에 속한다.대사적으로 인슐린 수용체는 포도당 항상성의 조절에 중요한 역할을 합니다.이 기능은 저하된 조건에서 당뇨병과 [6][7]암을 포함한 다양한 임상적 징후를 초래할 수 있는 기능적 과정입니다.인슐린 신호는 체세포의 혈당에 대한 접근을 조절한다.인슐린이 떨어지면, 특히 높은 인슐린 감수성을 가진 세포들은 막을 가로질러 운반할 필요가 없는 지질에만 접근하기 시작합니다.이렇게 해서 인슐린은 지방대사의 주요 조절제이기도 합니다.생화학적으로 인슐린 수용체는 단일 유전자 INSR에 의해 부호화되며, 이 단일 유전자 INSR에서 전사 중의 교대로 스플라이싱이 IR-A 또는 IR-B 동소형태를 [8]생성한다.어느 하나의 아이소폼의 번역 후 하류 이벤트는 단백질 분해 분해 α 및 β 서브유닛을 형성하게 되며, 이들 서브유닛은 조합 시 궁극적으로 호모 또는 헤테로 이량화가 가능하여 β320 kDa 이황화물 연결 트랜스막 인슐린 [8]수용체를 생성하게 된다.

구조.

처음에 INSR 유전자에서 유래한 대체 스플라이스 변이체의 전사를 번역하여 엑손 11을 제외한 IR-A와 엑손 11을 포함한 IR-B의 2개의 단량체 이성질체 중 하나를 형성한다.엑손11을 포함하면 고유 푸린단백질분해분열부위 상류에 12개의 아미노산이 첨가된다.

인슐린 수용체의 색상 구분 도식

수용체 이합체화 시 단백질 분해 후 α-사슬과 β-사슬로 분해된 후 추가적인 12개의 아미노산이 수용체-리간드 [9]상호작용에 영향을 미칠 것으로 예상되는 α-사슬(지정 αCT)의 C-말단에 남아 있다.

각 등각 단량체는 구조적으로 8개의 다른 도메인으로 구성된다. 류신이 풍부한 반복 도메인(L1, 잔류물 1~157), 시스테인이 풍부한 영역(CR, 잔류물 158-310), 추가 류신이 풍부한 반복 도메인(L2, 잔류물 311-470), 3개의 파이브로넥틴 타입 III 도메인으로 구성된다.III-1(잔존 471-595), FnII-2(잔존 596-808) 및 FnIII-3(잔존 809-906)또한 FnII-2 내에 삽입 도메인(ID, 잔류물 638~756)이 존재하며, FnII-2에는 단백질 분해가 IDα 및 IDβ 도메인 양쪽에서 이루어진다.β사슬 내에는 FnII-3 도메인의 하류에는 후속 세포내 시그널링 [10]경로를 담당하는 세포내 티로신인산화효소(TK) 촉매도메인 바로 상류인 TH(transmembrane Helix) 및 세포내 쥬스탐브레인(JM) 영역이 있다.

단량체를 각각의 α 및 β 체인으로 분해할 때, 수용체 헤테로 또는 호모 이합체화는 단일 이합체 고리에 의한 사슬 간 및 각 α 사슬에서 연장되는 2개의 이합체 고리에 의한 이합체 내 단량체 간에 공유적으로 유지된다.4개의 리간드 결합 부위가 있는 전체 3D 엑토도메인 구조는 반전된 'V'와 L2 및 각 단량체의 FnII-1 도메인과 평행한 축을 중심으로 약 2배 회전하여 반전된 'V'와 유사하며, 각 단량체는 반전된 'V'의 [10][11]정점을 형성한다.

배위자 결합

나노디스크에 재구성된 전장 인간 인슐린 수용체의 리간드 유도 구조 변화.좌측 불활성화 수용체 구성, 우측 인슐린 활성화 수용체 구성.변화는 개별 분자의 전자 현미경법(위 패널)으로 시각화되며 도식적으로 만화(아래 패널)[12]로 묘사된다.
리간드 포화 IR 엑토도메인의 좌측 - 저온-EM 구조,[13] 우측 - 4 결합 부위 및 도식적으로 만화로 표현된 결합 시 IR 구조.

인슐린 수용체의 내인성 리간드는 인슐린, IGF-I, IGF-II를 포함한다. 크라이오EM을 사용하여 인슐린 결합 시 구조 변화에 대한 구조적 통찰력을 제공했다.IR 이량체 엑토도메인의 α 사슬에 대한 리간드의 결합에 의해 역V자 형상에서 T자 형상으로 이행하고, 이 변화는 구조적으로 트랜스막 도메인으로 전파되어 보다 가까워지고, 최종적으로 β [12]사슬의 세포 내 TK 도메인 내에서 다양한 티로신 잔기의 자기인산화로 이어진다.이러한 변화는 SH2-B(Src Homology 2 - B), APS 및 PTP1B와 같은 단백질 포스파타아제 외에 인슐린 수용체 기질 단백질(IRS)과 같은 특정 어댑터 단백질의 신병을 촉진하여 혈당 항상성을 [14]수반하는 하류 과정을 촉진한다.

IR과 리간드의 관계를 엄밀하게 말하면 복잡한 알로스테릭 특성을 나타낸다.이는 IR 결합 리간드에 대한 IR 결합 리간드의 비율 측정이 IR 결합 리간드의 농도 변화와 관련하여 선형 관계를 따르지 않는다는 것을 식별한 Scatchard 플롯을 사용하여 IR과 IR의 각 리간드가 협력 [15]결합 관계를 공유함을 시사했다.또한 IR-리간드 해리 속도가 결합 리간드 첨가에 의해 가속화된다는 관찰은 IR에 대한 리간드의 초기 결합이 두 번째 활성 부위인 알로스테릭 억제 [15]발현에 대한 추가적인 결합을 저해한다는 것을 의미한다.

이러한 모델은 각 IR 단량체가 인슐린의 '고전적' 결합 표면에 결합하는 부위 1을 가지고 있음을 나타낸다. 부위 2는 L1 + αCT 도메인으로 구성되며,[5] FnII-1과 FnII-2의 접합부에서 인슐린의 '노벨' 헥사머 결합 부위에 결합할 것으로 예측되는 루프로 구성된다.IR 엑토도메인에 기여하는 각 단량체는 3D '미러링' 상보성을 나타내므로, 1 단량체의 N말단부위 1은 최종적으로 제2 단량체의 C말단부위 2를 향하게 되며, 여기서도 미러된 각 단량체(엑토도메인 구조의 반대쪽)에 대해서도 마찬가지이다.현재의 문헌에서는 제2의 단량체의 사이트 1 및 사이트 2의 명명법을 [5][14]사이트 3 및 사이트 4 또는 사이트 1' 및 사이트 2'로 각각 지정함으로써 보체 결합 부위를 구별하고 있다.이와 같이 이들 모델은 각 IR이 사이트 1, 2, (3/1') 또는 (4/2')의 4개소를 통해 인슐린 분자(두 개의 결합 표면을 갖는 것)에 결합할 수 있음을 나타낸다.각 부위 1은 부위 2에 근접해 있기 때문에 특정 부위에 인슐린이 결합하면 단량체 간 리간드를 통한 '가교'가 발생할 것으로 예상된다(즉, [단량체 1 - 인슐린 - 단량체 2 사이트 (4/2)' ） 。IR-인슐린 동역학의 현재 수학적 모델링에 따라 인슐린 가교 사건에 대한 두 가지 중요한 결과가 있다. 1. IR과 IR의 배위자 사이의 음성 협력 관찰에 의해 IR에 대한 리간드의 후속 결합이 감소되고 2. 가교 브린의 물리적 작용이 감소한다.gs 세포 내 티로신 인산화 이벤트가 뒤따르는 데 필요한 체형(즉, 이러한 이벤트는 수용체 활성화 및 혈당 항상성의 [14]궁극적 유지에 대한 요구 사항으로 기능한다)으로 외부 도메인인을 변환한다.

나노디스크에 재구성된 수용체의 저온 전자파 및 분자역학 시뮬레이션을 적용하여 4개의 인슐린 분자가 결합된 전체 이량체 인슐린 수용체 엑토도메인의 구조를 시각화하여 생화학적으로 예측된 4개의 [13]결합위치를 확인하고 직접 표시하였다.

어거니스트

신호 전달 경로

인슐린 수용체는 작용제 배위자의 결합이 티로신 잔기의 자동인산화를 유발하고 각 서브유닛이 파트너를 인산화시키는 티로신 키나제 수용체의 한 종류이다.인산기를 추가하면 인슐린 수용체 기질(IRS-1)의 결합 부위가 생성되고, 이후 인산화를 통해 활성화된다.활성화된 IRS-1은 신호 전달 경로를 개시하고 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)와 결합하여 활성화를 유발한다.그런 다음 포스파티딜이노시톨 4,5-이인산의 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리인산(PIP)3으로의 전환을 촉매한다.PIP는3 2차 전달자로 작용하고 포스파티딜이노시톨 의존성 단백질 키나제의 활성화를 유도하며, 이는 여러 다른 키나제, 특히 단백질 키나제 B, (PKB, Akt로도 알려져 있음)를 활성화한다.PKB는 SNARE 단백질의 활성화를 통해 소포를 포함한 포도당 트랜스포터(GLUT4)의 세포막으로의 전위를 트리거하여 포도당의 세포내 확산을 촉진한다.PKB는 또한 글리코겐 합성효소를 억제하는 효소인 글리코겐 합성효소 키나제를 인산화 및 억제한다.따라서, PKB는 글리코제네이션의 과정을 시작하도록 작용하며, 이는 궁극적으로 [16]혈당 농도를 감소시킨다.

인슐린의 신호 전달
  • Effect of insulin on glucose uptake and metabolism. Insulin binds to its receptor (1), which, in turn, starts many protein activation cascades (2). These include: translocation of Glut-4 transporter to the plasma membrane and influx of glucose (3), glycogen synthesis (4), glycolysis (5), and fatty acid synthesis (6).

    인슐린이 포도당 흡수 및 신진대사에 미치는 영향.인슐린은 수용체 (1)에 결합하고, 이는 많은 단백질 활성화 단계 (2)를 시작합니다.여기에는 혈장막으로의 글루트-4 운반체 전위 및 포도당 유입(3), 글리코겐 합성(4), 당분해(5), 지방산 합성(6)이 포함된다.

  • Signal transduction of Insulin: At the end of the transduction process, the activated protein binds to the PIP2 proteins embedded in the membrane.

    인슐린의 신호 변환:변환 과정의 마지막에 활성 단백질은 막에 내장된 PIP 단백질에2 결합한다.

기능.

유전자 발현 조절

활성화된 IRS-1은 세포 내에서 인슐린 조절 유전자의 전사를 자극하는 2차 전달자 역할을 한다.먼저 단백질 Grb2는 IRS-1의 P-Tyr 잔기를 SH2 도메인에서 결합시킨다.그 후 Grb2는 SOS와 결합할 수 있으며, 이는 G단백질인 Ras에서 결합 GDP의 GTP 치환을 촉매한다.그리고 나서 이 단백질은 인산화 캐스케이드를 시작하여 핵으로 들어가 다양한 핵전사인자(Elk1)를 인산화한다.

글리코겐 합성 촉진

글리코겐 합성은 또한 IRS-1을 통해 인슐린 수용체에 의해 촉진된다.이 경우, IRS-1의 P-Tyr과 결합하는 것은 PI-3 키나제(PI-3K)의 SH2 도메인이다.이제 PI-3K는 막지질 포스파티딜이노시톨 4,5-비스인산(PIP)2을 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리인산(PIP)3으로 변환할 수 있다.이것은 인산화 작용을 통해 단백질 키나제인 PKB(Akt)를 간접적으로 활성화한다.그런 다음 PKB는 글리코겐 합성효소 키나제 3(GSK-3)을 포함한 여러 표적 단백질을 인산화한다.GSK-3은 글리코겐 합성효소를 인산화(및 비활성화)시키는 역할을 한다.GSK-3은 인산화되면 비활성화되어 글리코겐 합성효소의 불활성화를 방지한다.이런 우회적인 방법으로 인슐린은 글리코겐 합성을 증가시킨다.

인슐린의 분해

일단 인슐린 분자가 수용체에 도킹되어 그 작용에 영향을 미치면, 인슐린 분자는 세포외 환경으로 다시 방출되거나 세포에 의해 분해될 수 있다.분해는 보통 인슐린-수용체 복합체의 내구증 후 인슐린 분해 효소의 작용을 수반한다.대부분의 인슐린 분자는 간세포에 의해 분해된다.전형적인 인슐린 분자는 최초 [17]순환 방출 후 약 71분 후에 최종적으로 분해되는 것으로 추정되어 왔다.

면역 체계

대사 기능 외에 대식세포, B세포, T세포 등 면역세포에서도 인슐린 수용체가 발현된다.T세포에서 인슐린 수용체의 발현은 휴지 상태에서는 검출되지 않지만 T세포 수용체(TCR) 활성화 시 상향 조절된다.실제로 인슐린은 동물 모델에서 시험관내 T세포 증식을 촉진하기 위해 외부에서 공급될 때 나타났다.인슐린 수용체 시그널링은 급성 감염 및 [18][19]염증 시 T세포의 잠재적 효과를 극대화하는데 중요하다.

병리학

인슐린 수용체 활성화의 주요 활동은 포도당 흡수를 유도하는 것이다.이러한 이유로 "인슐린 불감증" 또는 인슐린 수용체 신호 전달의 감소는 당뇨병의 유형 2로 이어진다 – 세포는 포도당을 흡수할 수 없으며 그 결과는 고혈당증(순환 포도당의 증가)과 당뇨병의 모든 후유증이다.

인슐린 저항성이 있는 환자는 흑색증을 보일 수 있다.

INSR 유전자의 호모 접합 돌연변이를 가진 몇 명의 환자가 설명되었으며, 이는 도노휴 증후군 또는 레프레카우니즘을 일으킨다.이 상염색체 열성 질환은 인슐린 수용체를 완전히 기능하지 않게 만든다.이 환자들은 낮은 세트, 종종 돌출된 귀, 벌겋게 달아오른 콧구멍, 두꺼워진 입술, 그리고 심각한 성장 지연을 가지고 있다.대부분의 경우, 생후 1년 이내에 사망하는 등, 이러한 환자에 대한 전망은 매우 좋지 않습니다.같은 유전자의 다른 돌연변이는 환자가 특징적인 비정상적인 치아, 비대성 잇몸, 송과선의 확대를 갖는 덜 심각한 랍슨 멘덴홀 증후군을 일으킨다.두 가지 질병 모두 포도당 수치 변동으로 나타난다: 식사 후 포도당은 처음에는 매우 높다가 비정상적으로 낮은 [20]수치로 급격히 떨어진다.인슐린 수용체 유전자에 대한 다른 유전자 돌연변이는 심각한 인슐린 [21]저항을 일으킬 수 있습니다.

상호 작용

인슐린 수용체는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

레퍼런스

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