기능선택성

Functional selectivity
바인딩 선택성과 혼동하지 마십시오.

기능 선택성(또는 "고형인 밀매", "편향된 작용", "편향된 신호", "리간드 바이어스" 및 "차동 결합")은 동일한 수용체에서 기준 리간드(종종 내생성 호르몬 또는 펩타이드)에 상대적인 특정 신호 전달 경로에 대한 리간드 의존적 선택성이다.[1] 기능 선택성은 수용체가 여러 신호 전달 경로를 가질 때 존재할 수 있다. 따라서 각 경로가 활성화되는 정도는 어떤 리간드가 수용체에 결합하는지에 따라 달라진다.[2] 기능 선택성 또는 편향 신호는 G단백질 결합 수용체(GPCR)에서 가장 광범위하게 특징지어진다.[3] 진통제나[4] 항진제 약물로 시험한 무카린 M2 수용체나 [5]통증을 매개하는 오피오이드 수용체 등 다수의 편향된 작용제는 다양한 수용체군에서 잠재력을 보여 부작용을 줄이면서도 유익한 성질을 증가시킨다. 예를 들어 뮤 오피오이드 수용체에서 G단백질 편향 작용제를 사용한 임상 전 연구는 중독성 잠재력과 호흡기 우울증에 대한 위험을 줄이고 통증을 치료하는 동등한 효능을 보여준다.[1][6] 케모카인 수용체 시스템 내의 연구에서도 GPCR 편향 작용이 생리학적으로 관련이 있다는 것을 알 수 있다. 예를 들어, 케모카인 수용체 CXCR3의 베타-아레스틴 편향 작용제는 G단백질 편향 작용제에 비해 T세포의 화학작용을 더 크게 유도하였다.[7]

기능 대 기존 선택성

기능적 선택성은 약리학의 전통적인 정의를 넓히기 위해 제안되었다.

기존의 약리학에서는 리간드를 특정 수용체 하위 유형을 통해 작용제(전체 또는 부분), 길항제 또는 최근에는 역작용제로 분류할 수 있으며, 이러한 특성은 해당 수용체에 결합된 모든 이펙터(제2의 메신저) 시스템과 일치할 것이라고 주장한다. 이 도그마가 수십 년 동안 리간드-수용체 상호작용의 중추였지만, 보다 최근의 데이터는 리간드-단백질 연관성에 대한 이 고전적인 정의가 많은 화합물에 대해 타당하지 않다는 것을 보여준다; 그러한 화합물은 혼합작용제-항제작용제라고 불릴 수도 있다.

기능적 선택성은 리간드가 그 수용체와 결합된 이펙터 경로에 따라 단일 수용체 ISO 형태를 통해 본질적으로 고전적 특성의 혼합을 생성할 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 리간드는 선호하는 신호 전달 경로에 따라 두 가지 모두 약간 될 수 있기 때문에 쉽게 작용제나 대항제로 분류될 수 없다. 따라서 그러한 리간드는 대신 세포 내에서의 개별적인 효과에 기초하여 분류되어야 하며, 그 대신에 작용제나 수용체에 대한 대항제일 것이 아니다.

또한 이러한 관찰은 여러 가지 다른 표현 체계에서 이루어졌으며 따라서 기능적 선택성은 하나의 특정 표현 체계의 인식론만이 아니라는 점을 유념해야 한다.

예

기능 선택성의 한 주목할 만한 예는 5-HT2A 수용체뿐만 아니라 5-HT2C 수용체에서도 발생한다. 5-HT 수용체의 주 내인성 리간드인 세로토닌은 이 수용체에서 기능적으로 선택적 작용제로 인톨리파아제 C(인노시톨 삼인산 축적을 초래함)를 활성화하지만, 인톨리파제 A2를 활성화하지 않아 아라키돈산 신호가 발생한다. 그러나 다른 내생성 화합물 디메틸트립타민은 DOB와 리세르그산 디에틸아미드(LSD)와 같은 많은 외생성 환각제처럼 5-HT2A 수용체에서 아라키돈산 신호를 활성화시킨다. 특히 LSD는 이 수용체를 통한 IP신호를3 크게 활성화하지 않는다. 과점자; 특히 5-HT-이종자가2A 이 효과를 중재한다.mGluR2 반면에 간접적으로 그 5-HT2 수용체에 세로토닌 신호를 화합물 일반적으로, 예를 들어 그러지 못하는 이유를 어떤 직접적인 5-HT2 수용체 촉진제, 환각 효과를 갖고 있다 형식:선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 모노아민 산화 효소 억제제,(MAOIs)과 약물 치료가 가지고 있지 않는 5HT2A 수용체 촉진제를 사용하여(SSRIs)설명할 수 있다. 사기리수라이드와 같은 mGluR2 조광기의 [8]고정 활성

비정형 항우울제인 톈엡틴은 μ-오피오이드 수용체에서 기능적 선택성을 보여 항우울제 효과를 매개하는 것으로 생각된다.[9][10]

올리케리딘은 무오피오이드 수용체 작용제로, β-아레스틴2 경로에서 벗어나 G단백질에 대해 기능적으로 선택적이라고 설명되어 왔다.[11] 그러나 최근 보고서는 이 작용제가 기능적 선택성이나 'G단백질 편향성'보다는 내인성 효과가 낮다는 점을 부각시키고 있다.[12] 체내에서는 내성이나 위장 부작용 없이 통증 완화를 중재하는 것으로 알려졌다.

델타 오피오이드 수용체 작용제 SNC80과 ARM390은 수용체 내성을 유발할 수 있는 용량이 다르기 때문에 기능적 선택성을 나타낸다.[13] SNC80은 델타 오피오이드 수용체를 내실화시키는 반면, ARM390은 수용체 내실화를 거의 유발하지 않는다.[13] 기능적으로, 이는 후속 선량이 첫 번째 선량을 따를 때 SNC80(예: 진통)의 영향이 발생하지 않는 반면, ARM390의 효과는 지속된다는 것을 의미한다.[13] 그러나, ARM390의 진통제에 대한 내성은 수용체 내장을 수반하지 않는 메커니즘을 통해서도, 여러 번의 투여 후에도 결국 발생한다.[13] 흥미롭게도, ARM390의 다른 영향(예: 불안감 감소)은 진통 효과에 대한 내성이 발생한 후에도 지속된다.[13]

POR의 다양한 레독스 파트너 단백질과의 상호작용과 단백질 순응을 변화시키는 것으로 보여지는 작은 분자 리간드의 결합을 가진 전자전달 단백질 시토크롬 P450 환원효소(POR)에 대해 편향성 신진대사에 대한 기능 선택성의 예가 입증되었다.[14]

참고 항목

참조

  1. ^ a b Smith, Jeffrey S.; Lefkowitz, Robert J.; Rajagopal, Sudarshan (2018-01-05). "Biased signalling: from simple switches to allosteric microprocessors". Nature Reviews. Drug Discovery. 17 (4): 243–260. doi:10.1038/nrd.2017.229. ISSN 1474-1784. PMC 5936084. PMID 29302067.
  2. ^ Simmons MA (June 2005). "Functional selectivity, ligand-directed trafficking, conformation-specific agonism: what's in a name?". Mol. Interv. 5 (3): 154–7. doi:10.1124/mi.5.3.4. PMID 15994454.
  3. ^ Bock, Andreas; Merten, Nicole; Schrage, Ramona; Dallanoce, Clelia; Bätz, Julia; Klöckner, Jessica; Schmitz, Jens; Matera, Carlo; Simon, Katharina; Kebig, Anna; Peters, Lucas; Müller, Anke; Schrobang-Ley, Jasmin; Tränkle, Christian; Hoffmann, Carsten; De Amici, Marco; Holzgrabe, Ulrike; Kostenis, Evi; Mohr, Klaus (2012). "The allosteric vestibule of a seven transmembrane helical receptor controls G-protein coupling". Nature Communications. 3 (1): 1044. Bibcode:2012NatCo...3.1044B. doi:10.1038/ncomms2028. ISSN 2041-1723. PMC 3658004. PMID 22948826.
  4. ^ Matera, Carlo; Flammini, Lisa; Quadri, Marta; Vivo, Valentina; Ballabeni, Vigilio; Holzgrabe, Ulrike; Mohr, Klaus; De Amici, Marco; Barocelli, Elisabetta; Bertoni, Simona; Dallanoce, Clelia (2014). "Bis(ammonio)alkane-type agonists of muscarinic acetylcholine receptors: Synthesis, in vitro functional characterization, and in vivo evaluation of their analgesic activity". European Journal of Medicinal Chemistry. 75: 222–232. doi:10.1016/j.ejmech.2014.01.032. ISSN 0223-5234. PMID 24534538.
  5. ^ Cristofaro, Ilaria; Spinello, Zaira; Matera, Carlo; Fiore, Mario; Conti, Luciano; De Amici, Marco; Dallanoce, Clelia; Tata, Ada Maria (2018). "Activation of M2 muscarinic acetylcholine receptors by a hybrid agonist enhances cytotoxic effects in GB7 glioblastoma cancer stem cells". Neurochemistry International. 118: 52–60. doi:10.1016/j.neuint.2018.04.010. ISSN 0197-0186. PMID 29702145. S2CID 207125517.
  6. ^ Manglik, Aashish; Lin, Henry; Aryal, Dipendra K.; McCorvy, John D.; Dengler, Daniela; Corder, Gregory; Levit, Anat; Kling, Ralf C.; Bernat, Viachaslau (8 September 2016). "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects". Nature. 537 (7619): 185–190. Bibcode:2016Natur.537..185M. doi:10.1038/nature19112. ISSN 1476-4687. PMC 5161585. PMID 27533032.
  7. ^ Smith, Jeffrey S.; Nicholson, Lowell T.; Suwanpradid, Jutamas; Glenn, Rachel A.; Knape, Nicole M.; Alagesan, Priya; Gundry, Jaimee N.; Wehrman, Thomas S.; Atwater, Amber Reck (2018-11-06). "Biased agonists of the chemokine receptor CXCR3 differentially control chemotaxis and inflammation". Science Signaling. 11 (555): eaaq1075. doi:10.1126/scisignal.aaq1075. ISSN 1937-9145. PMC 6329291. PMID 30401786.
  8. ^ Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, Javitch JA, Roth BL, Christopoulos A, Sexton PM, Miller KJ, Spedding M, Mailman RB (January 2007). "Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology". J. Pharmacol. Exp. Ther. 320 (1): 1–13. doi:10.1124/jpet.106.104463. PMID 16803859. S2CID 447937.
  9. ^ Samuels BA, Nautiyal KM, Kruegel AC, Levinstein MR, Magalong VM, Gassaway MM, Grinnell SG, Han J, Ansonoff MA, Pintar JE, Javitch JA, Sames D, Hen R (2017). "The Behavioral Effects of the Antidepressant Tianeptine Require the Mu Opioid Receptor". Neuropsychopharmacology. 42 (10): 2052–2063. doi:10.1038/npp.2017.60. PMC 5561344. PMID 28303899.
  10. ^ Cavalla, D; Chianelli, F (August 2015). "Tianeptine prevents respiratory depression without affecting analgesic effect of opiates in conscious rats". European Journal of Pharmacology. 761: 268–272. doi:10.1016/j.ejphar.2015.05.067. PMID 26068549.
  11. ^ DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, Chen XT, Pitis PM, Gotchev D, Yuan C, Koblish M, Lark MW, Violin JD (March 2013). "A G protein-biased ligand at the μ-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunction compared with morphine". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 344 (3): 708–17. doi:10.1124/jpet.112.201616. PMID 23300227. S2CID 8785003.
  12. ^ Gillis, A; Gondin, AB; Kliewer, A; Sanchez, J; Lim, HD; Alamein, C; Manandhar, P; Santiago, M; Fritzwanker, S; Schmiedel, F; Katte, TA; Reekie, T; Grimsey, NL; Kassiou, M; Kellam, B; Krasel, C; Halls, ML; Connor, M; Lane, JR; Schulz, S; Christie, MJ; Canals, M (31 March 2020). "Low intrinsic efficacy for G protein activation can explain the improved side effect profiles of new opioid agonists". Science Signaling. 13 (625): eaaz3140. doi:10.1126/scisignal.aaz3140. PMID 32234959. S2CID 214771721.
  13. ^ a b c d e Pradhan, Amynah A.; Befort, Katia; Nozaki, Chihiro; Gavériaux-Ruff, Claire; Kieffer, Brigitte L. (October 2011). "The delta opioid receptor: an evolving target for the treatment of brain disorders". Trends in Pharmacological Sciences. 32 (10): 581–590. doi:10.1016/j.tips.2011.06.008. PMC 3197801. PMID 21925742.
  14. ^ Jensen, Simon Bo; Thodberg, Sara; Parween, Shaheena; Moses, Matias E.; Hansen, Cecilie C.; Thomsen, Johannes; Sletfjerding, Magnus B.; Knudsen, Camilla; Del Giudice, Rita; Lund, Philip M.; Castaño, Patricia R. (December 2021). "Biased cytochrome P450-mediated metabolism via small-molecule ligands binding P450 oxidoreductase". Nature Communications. 12 (1): 2260. doi:10.1038/s41467-021-22562-w. ISSN 2041-1723. PMC 8050233.

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