히루딘
Hirudin| 히루딘 | |||||||||
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| 식별자 | |||||||||
| 기호. | 히루딘 | ||||||||
| 팜 | PF00713 | ||||||||
| 인터프로 | IPR000429 | ||||||||
| SCOP2 | 4htc/SCOPe/SUPFAM | ||||||||
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히루딘은 혈액 항응고제를 [2]가진 흡혈 거머리의 침샘에서 자연적으로 발생하는 펩타이드이다.이것은 거머리들이 피를 먹는 습관의 기본이다. 왜냐하면 그것은 벌레의 피부에 처음 구멍을 낸 후 숙주의 피를 계속 흐르게 하기 때문이다.
히루딘(MEROPS I14.001)은 헤마딘(MEROPS I14.002)과 항리스타신(MEROPS I15)[3][4]을 포함하는 단백질분해효소 억제제의 슈퍼 패밀리(MEROPS IM)에 속한다.
구조.
버밍엄과 에든버러에서 지내는 동안, 존 베리 헤이크래프트는 연구에 적극적으로 참여했고 혈액 응고에 관한 논문을 발표했고, 1884년, 비록 1950년대까지 분리되지는 않았지만, 그는 이 거머리가 히루딘이라는 이름의 강력한 항응고제를 분비하고 있다는 것을 발견했고 1976년까지 그 구조가 완전히 결정되었다.풀렝스 히루딘은 65개의 아미노산으로 구성되어 있습니다.이들 아미노산은 3개의 디술피드 결합을 포함하는 콤팩트 N 말단 도메인과 단백질이 [5][6]용액에서 복합화되지 않았을 때 완전히 무질서한 C 말단 도메인으로 구성된다.아미노산 잔기 1~3은 촉매부위의 Ser-195O 감마원자와 수소결합을 하는 잔류물 1의 질소원자인 트롬빈 잔기 214~217과 평행 베타스트랜드를 형성한다.C 말단 도메인은 음이온 결합 트롬빈 엑시사이드와 많은 정전적 상호작용을 하는 반면, 마지막 5개의 잔류물은 많은 소수성 [7]접점을 형성하는 헬리컬 루프에 있다.천연 히루딘은 단백질의 다양한 이소 형태의 혼합물을 함유하고 있다.그러나 재조합 기술은 히루딘의 [8]균질한 제제를 생산하기 위해 사용될 수 있다.
생물학적 활동
혈액응고 마지막 단계에서 중요한 사건은 세린단백질가수분해효소 트롬빈에 [9]의해 피브리노겐이 피브린으로 전환되는 것이다.트롬빈은 마지막 응고 상태에서 효소인 프로트롬비나제(보조인자 Va 인자와 함께 Xa 인자)의 작용에 의해 프로트롬빈으로부터 생성된다.그런 다음 피브린은 인자 XIII(Fibrin Stabilizing Factor)에 의해 교차 결합되어 혈전을 형성한다.정상적인 혈액순환에서 트롬빈의 주요 억제제는 항트롬빈이다.[8]항트롬빈과 마찬가지로 히루딘의 항응고제 활성은 트롬빈의 프로응고제 활성을 억제하는 능력에 기초한다.
히루딘은 트롬빈의 가장 강력한 천연 억제제이다.항트롬빈과 달리 히루딘은 활성 트롬빈에만 결합 및 억제되며 피브리노겐에 특이 [8]활성이 있습니다.따라서 히루딘은 응고 및 혈전(즉 혈전용해 [citation needed]활성을 갖는 것)의 형성을 방지 또는 용해시키고, 혈액응고 장애, 피부혈종 및 표면 하지정맥류 치료, 주사 가능 또는 국소 도포 크림으로서 치료적 가치가 있다.어떤 면에서 히루딘은 다른 혈청 단백질의 생물학적 활동을 방해하지 않고 복합 트롬빈에도 작용할 수 있기 때문에 더 일반적으로 사용되는 항응고제 및 헤파린과 같은 혈전용해에 비해 장점이 있다.
의료용
| 히루딘 바리안트-1 | |||||||
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| 식별자 | |||||||
| 유기체 | |||||||
| 기호. | ? | ||||||
| 유니프로트 | P01050 | ||||||
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천연원으로부터 다량의 히루딘을 추출하는 것은 어렵기 때문에, 이 단백질(특히 인포박스내의 P01050)을 재조합 바이오 테크놀로지를 이용해 제조·정제하는 방법이 개발되고 있다.이를 통해 다음과 같은 히루딘 기반 항응고제 의약품의 개발과 마케팅이 이루어졌습니다.
- 한센슐라에서 유래한 재조합 히루딘(Thrombexx, Extrauma)
- 레피루딘(Refludan) – Tyr63에서 황산기의 아미노산 치환 및 제거에 따라 다릅니다.
- desourudin(Revasc/Iprivask) – Tyr63에서 황산기를 제거하는 방식으로 다릅니다.
- 비발리루딘 – 펩타이드 단편
몇몇 다른 직접 트롬빈 억제제는 히루딘으로부터 화학적으로 유도된다.
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
- ^ PDB: 4HTC
- ^ "IV. On the action of a secretion obtained from the medicinal leech on the coagulation of the blood". Proceedings of the Royal Society of London. 36 (228–231): 478–487. 1883. doi:10.1098/rspl.1883.0135.
- ^ "InterPro". www.ebi.ac.uk.
- ^ "Clan IM". MEROPS - the Peptidase Database.
- ^ Folkers PJ, Clore GM, Driscoll PC, Dodt J, Köhler S, Gronenborn AM (Mar 1989). "Solution structure of recombinant hirudin and the Lys-47----Glu mutant: a nuclear magnetic resonance and hybrid distance geometry-dynamical simulated annealing study". Biochemistry. 28 (6): 2601–2617. doi:10.1021/bi00432a038. PMID 2567183.
- ^ Haruyama H, Wüthrich K (May 1989). "Conformation of recombinant desulfatohirudin in aqueous solution determined by nuclear magnetic resonance". Biochemistry. 28 (10): 4301–4312. doi:10.1021/bi00436a027. PMID 2765488.
- ^ Rydel TJ, Ravichandran KG, Tulinsky A, Bode W, Huber R, Roitsch C, Fenton JW (Jul 1990). "The structure of a complex of recombinant hirudin and human alpha-thrombin". Science. 249 (4966): 277–80. Bibcode:1990Sci...249..277R. doi:10.1126/science.2374926. PMID 2374926.
- ^ a b c Rydel TJ, Tulinsky A, Bode W, Huber R (Sep 1991). "Refined structure of the hirudin-thrombin complex". Journal of Molecular Biology. 221 (2): 583–601. doi:10.1016/0022-2836(91)80074-5. PMID 1920434.
- ^ Fenton JW, Ofosu FA, Brezniak DV, Hassouna HI (1998). "Thrombin and antithrombotics". Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 24 (2): 87–91. doi:10.1055/s-2007-995828. PMID 9579630.