베타락타마아제
Beta-lactamase
베타락타마제는 카바베넴이 베타락타마제에 상대적으로 내성이 있지만 페니실린, 세팔로스포린, 세파미신, 모노박탐, 카바베넴(에르타페넴) 등 β락탐 항생제에 다중 내성을 제공하는 박테리아에 의해 생성된 효소(EC 3.5.2.6)이다. 베타 락타마아제는 항생제의 구조를 깨서 항생제 내성을 제공한다. 이 항생제들은 모두 분자 구조에 공통적인 요소를 가지고 있다: β-락탐으로 알려진 4원자 고리. 가수분해를 통해 락타마아제 효소는 β-락탐 링을 열어서 분자의 항균성을 비활성화시킨다.
베타 락탐 항생제는 일반적으로 그람 양성 박테리아와 그람 음성 박테리아의 광범위한 스펙트럼을 치료하는데 사용된다.
그람 음성 유기체에 의해 생산되는 베타 락타마제는 대개 분비되는데, 특히 환경에 항생제가 존재할 때는 더욱 그러하다.[1]
구조
스트렙토미세스 세린 β-락타마아제(SBLs)의 구조는 1BSG에 의해 주어진다. 알파-베타 접이식(InterPro:IPR012338)은 효소가 진화한 것으로 생각되는 DD-트랜스펩타이드제와 닮았다. 세린 β-락타마아제는 유형 A, C, D로 유사한 순서에 따라 분류된다.
베타 락타마제의 다른 유형은 야금형("B형")이다. 메탈로-베타-락타마제(MBLs)는 촉매 활동을 위해 활성 부위에서 금속 이온(1 또는 2 Zn2+ 이온[2])이 필요하다.[3] 뉴델리 메탈로-베타-락타마제 1의 구조는 6C89에 의해 주어진다. 그것은 RNase Z를 닮았는데, 그로부터 진화한 것으로 생각된다.
작용기전
베타 락타마제의 두 종류는 β-락탐 링을 여는 두 가지 기본 메커니즘에 기초하여 작용한다.[2]
SBLs는 구조와 기계적으로 세포벽의 구축과 수정에 필요한 β-락탐 표적 페니실린 결합 단백질(PBPs)과 유사하다. SBL과 PBP 모두 활성 사이트 세린 잔류물을 공동 변화시킨다. PBP와 SBL의 차이점은 후자가 아킬-엔자임 중간의 매우 빠른 가수분해에 의해 자유 효소와 비활성 항생제를 생성한다는 것이다.
MBLs는 Zn2+ 이온을 사용하여 β-락탐 링의 가수분해를 위한 결합 부위 물 분자를 활성화한다.
페니실린아제
페니실린아제는 β-락타마제의 특정 유형으로, 다시 β-락탐 링을 가수 분해하여 페니실린에 대한 특수성을 보여준다. 다양한 페니실린제의 분자량은 50킬로달톤 가까이 군집하는 경향이 있다.
페니실린아제는 최초로 확인된 β-락타마아제였다. 1940년 아브라함과 체인에 의해 그램 음성 대장균으로부터 페니실린이 임상용에 들어가기 전부터 처음 격리되었지만 페니실린아제 생산은 이전에는 그것을 생산하지 않았거나 거의 생산하지 않았던 박테리아로 빠르게 확산되었다.[4] 메티실린과 같은 페니실린 내성 베타락탐이 개발되었지만, 지금은 이것들에도 내성이 널리 퍼져 있다.
그램 음성균 내 저항성
그램 음성 박테리아 중에서도 확장-스펙트럼 세팔로스포린에 대한 저항성의 출현이 주요 관심사였다. 처음에는 염색체 등급 C β-락타마아제를 과다 생산하기 위해 돌연변이를 일으킬 수 있는 제한된 수의 박테리아 종(E. cloacae, C. freundi, S. marcescens, P. 에어로기노사)에서 나타났다. 몇 년 후 TEM- 또는 SHV형 ESBL(확장 스펙트럼 베타 락타마제)의 생산으로 인해 자연적으로 AmpC 효소(K. 폐렴, 살모넬라 spp, P. mirabilis)를 생성하지 않는 박테리아 종에서 저항이 나타났다. Characteristically, such resistance has included oxyimino- (for example ceftizoxime, cefotaxime, ceftriaxone, and ceftazidime, as well as the oxyimino-monobactam aztreonam), but not 7-alpha-methoxy-cephalosporins (cephamycins; in other words, cefoxitin and cefotetan); has been blocked by inhibitors such as clavulanate, sulbactam or tazobactam and 카바페넴과 테모실린은 관련되지 않았다. Chromosomal-mediated AmpC β-lactamases represent a new threat, since they confer resistance to 7-alpha-methoxy-cephalosporins (cephamycins) such as cefoxitin or cefotetan but are not affected by commercially available β-lactamase inhibitors, and can, in strains with loss of outer membrane porins, provide resistance to carbapenems.[5]
ESBL(Extended-spectrum 베타 락타마제)
이 계열의 구성원은 확장-스펙트럼(확장-스펙트럼) 세팔로스포린에 저항을 주는 β-락타마아제(예: TEM-3, TEM-4, SHV-1)를 일반적으로 표현한다. 1980년대 중반에 이 새로운 효소 그룹인 확장-스펙트럼 β-락타마아제(ESBLs)가 검출되었다(1979년 처음 검출됨).[6] 급성요양병원에서 ESBL생성세균의 유행이 점차 증가하고 있다.[7] ESBL은 옥시미노 사이드 체인으로 확장-스펙트럼 세팔로스포린을 가수 분해하는 베타 락타마제다. 이 세팔로스포린에는 세포택시, 세프트리아손, 세프타지딘과 옥시미노-모노박탐 아즈트레오남 등이 포함된다. 따라서 ESBL은 이러한 항생제 및 관련 옥시미노베타 젖가슴에 다중 저항성을 부여한다. 일반적인 상황에서는 이러한 β-락타마제의 활성 부위 주변의 아미노산 구성을 변경하는 돌연변이에 의해 TEM-1, TEM-2 또는 SHV-1의 유전자에서 도출된다. 보다 광범위한 β-락탐 항생제 세트는 이러한 효소에 의해 가수분해에 취약하다. TEM이나 SHV 계통이 아닌 ESBL의 수가 최근 증가하고 있다.[8] ESBL은 종종 플라스미드로 암호화된다. ESBL 생산을 담당하는 플라스미드는 다른 약물 등급(예: 아미노글리코사이드)에 대한 내성을 암호화하는 유전자를 운반하는 경우가 많다. 따라서 ESBL을 생성하는 유기체의 치료에서 항생제 선택은 극히 제한적이다. 카바페넴은 ESBL을 생성하는 유기체로 인해 심각한 감염에 대한 선택 치료법이지만, 카바페넴 내성(주로 내성) 격리제가 최근 보고되고 있다. ESBL을 생성하는 유기체는 일부 확장-스펙트럼 세팔로스포린에 취약해 보일 수 있다. 그러나 이러한 항생제를 사용한 치료는 높은 실패율과 관련이 있다.[citation needed]
종류들
TEM 베타 락타마제(등급 A)
TEM-1은 그램 음성 박테리아에서 가장 흔히 마주치는 베타 락타마아제다. 대장균에서 앰피실린 저항성의 최대 90%는 TEM-1의 생산에 기인한다.[9] 또한 H. 인플루언서와 N. 고노르후아에서 볼 수 있는 앰피실린과 페니실린 저항성의 원인이 되기도 한다. TEM형 베타락타마제는 대장균과 K.폐렴에서 가장 많이 발견되지만, 빈도가 증가하는 그람 음성 박테리아의 다른 종에서도 발견된다. 효소의 활성 부위의 확장-스펙트럼 베타 락타마아제(ESBL) 표현형 클러스터를 담당하는 아미노산 대체물이 그 구성을 변경하여 옥시미노-베타-락탐 기판에 접근할 수 있게 한다. 활성 부지를 베타락탐 기질에 개방하면 일반적으로 클라불란산과 같은 β-락타마제 억제제에 대한 효소의 민감성이 강화된다. 위치 104, 164, 238, 240에서 단일 아미노산 대체물은 ESBL 표현형을 생성하지만 스펙트럼이 가장 넓은 ESBL은 대개 단일 아미노산 대체물을 1개 이상 갖는다. 다양한 변화 조합을 바탕으로 현재 140개의 TEM형 효소가 설명되었다. TEM-10, TEM-12, TEM-26은 미국에서 가장 흔한 것 중 하나이다.[10][11][12] TEM이라는 용어는 1963년 고립이 회복된 아테네 환자(테모니에라)의 이름에서 유래한다.[13]
SHV 베타 락타마제(등급 A)
SHV-1은 아미노산의 68%를 TEM-1과 공유하고 있으며 전체적인 구조도 비슷하다. SHV-1 베타 락타마아제는 K. 폐렴에서 가장 흔하게 발견되며, 이 종에서 플라스미드 매개 앰피실린 저항성의 최대 20%를 담당한다. 또한 이 계열의 ESBL은 활성 부위 주위에 아미노산 변화를 가지고 있으며, 가장 일반적으로 위치 238 또는 238 및 240에서 발생한다. 60종 이상의 SHV 품종이 알려져 있다. SHV-5와 SHV-12가 가장 흔하다.[10]
CTX-M 베타 락타마제(클래스 A)
이 효소들은 다른 옥시미노-베타-락탐 기질(예: ceftazidime, ceftriaxone 또는 ceftepime)보다 세포타임에 대한 활동이 더 크기 때문에 이름이 붙여졌다. 돌연변이에 의해 발생하기보다는 희귀 병원성 균사체의 집단인 클루이베라종의 염색체에서 일반적으로 발견되는 베타-락타마아제 유전자의 플라스미드 획득의 예를 나타낸다. 이러한 효소는 TEM이나 SHV 베타 락타마제와는 매우 밀접하게 연관되어 있지 않은데, 이는 일반적으로 격리된 이 두 베타 락타마제와의 약 40%의 정체성만을 보인다는 것이다. 현재 80여종의 CTX-M 효소가 알려져 있다. 그들의 이름에도 불구하고 몇몇은 세포택시보다 세프타지타임에 더 활동적이다. 주로 살모넬라 장티푸륨과 대장균의 변종에서 발견되었으나, 다른 종에서도 장티푸리과에서 설명되어 남아메리카 일부에서 지배적인 ESBL형이다. (동유럽에서도 볼 수 있다) CTX-M-14, CTX-M-3, CTX-M-2가 가장 널리 퍼져 있다. CTX-M-15는 현재 영국 대장균에서 가장 널리 보급된 유형으로 (2006) 지역사회에 널리 퍼져 있다.[14] ISEcp1과 함께 베타락타마아제 CTX-M-15의 예가 최근 클렉시엘라 진폐아 ATCC BAA-2146 염색체에 전이된 것으로 밝혀졌다.[15]
OXA 베타락타마제(등급 D)
OXA 베타 락타마아제는 오래 전부터 옥사실린과 관련 항스타필로코칼 페니실린을 가수 분해할 수 있는 덜 흔하지만 플라스미드 매개 베타 락타마아제 품종으로 인식되었다. 이러한 베타 락타마제는 분자 등급 D와 기능 그룹 2d에 속한다는 점에서 TEM과 SHV 효소와 다르다. OXA형 베타 락타마아제는 앰피실린과 세팔로틴에 내성을 부여하며 옥사실린과 클로사실린에 대한 높은 수력 활성과 클라불란산에 의해 잘 억제되지 않는 것이 특징이다. OXA 효소의 아미노산 대체는 또한 ESBL 표현형을 줄 수 있다. 대부분의 ESBL이 대장균, K. 폐렴, 기타 엔테로박테리아과에서 발견된 반면, OXA형 ESBL은 주로 P. 에어로기노사(Aeruginosa)에서 발견되었다. OXA형 ESBL은 주로 터키와 프랑스에서 격리된 녹농균에서 발견되었다. OXA 베타 락타마제 계열은 원래 특정한 가수분해 프로파일을 가진 몇몇 베타 락타마제를 위한 유전자형이 아닌 표현형 집단으로 만들어졌다. 따라서, 이 가족의 일부 구성원들 사이에 20% 정도의 순번 호몰로지만이 존재한다. 그러나 최근 이 가족에 추가된 내용은 OXA 베타 락타마제 계열의 기존 구성원 중 한 명 이상에게 어느 정도 호몰로지 정도를 보여준다. 일부는 주로 세프타지타임에 저항을 주지만, OXA-17은 세프타지타임에 대한 저항보다 세프타지타임과 세페타임에 더 큰 저항을 준다.
다른이들
PER, VEB, GES, IBC 베타 락타마제와 같은 다른 플라스미드 매개 ESBL은 설명되었지만 흔하지 않으며 주로 P. 에어로기노사와 제한된 수의 지리적 사이트에서 발견되었다. PER-1은 터키, 프랑스, 이탈리아에서, VEB-1과 VEB-2는 동남아시아에서, GES-1, GES-2, IBC-2는 남아프리카, 프랑스, 그리스에서 격리된다. PER-1은 한국과 터키의 다중성 아세네토박터 종에서도 흔히 볼 수 있다. 이러한 효소 중 일부는 엔토박테리아과에서도 발견되는 반면, 다른 흔치 않은 ESBL(BES-1, IBC-1, SFO-1, TLA-1)은 엔토박테리아과에서만 발견되었다.
치료
ESBL을 생성하는 유기체는 이전에는 병원과 기관 관리와 연관되어 있었지만, 이제는 이러한 유기체들이 지역사회에서 점점 더 많이 발견되고 있다. CTX-M-15 양성 대장균은 영국에서 지역사회로부터 취득한 요로감염의 원인이며,[14] 모든 경구 β-락탐 항생제뿐만 아니라 퀴놀로네와 슐포나미드에도 내성이 있는 경향이 있다. 치료 방법에는 니트로푸란토인, 포스포마이신, 메실린암 및 클로로페니콜이 포함될 수 있다. 절박함에 따라 1일 1회성 에르타페넴이나 겐타미닌 주사도 사용할 수 있다.
억제제 내성 β-락타마제
억제제 내성 β-락타마아제는 ESBL은 아니지만, 고전적인 TEM형 또는 SHV형 효소의 파생물이기도 하기 때문에 ESBL과 자주 논의된다. 이 효소들은 처음에는 억제제 내성 TEM β-락타마아제(IRT)로 지정되었지만, 이후 모두 수치 TEM 지정으로 이름이 바뀌었다. 적어도 19개의 뚜렷한 억제제 내성 TEM β-락타마아제가 있다. 억제제 내성 TEM β-락타마아제는 주로 대장균의 임상격리체에서 발견되어 왔으나, K. 진폐증, 클레비엘라 옥시토카, P. 미라빌리스, 시트로박터균의 일부 변종에서도 발견되었다. Although the inhibitor-resistant TEM variants are resistant to inhibition by clavulanic acid and sulbactam, thereby showing clinical resistance to the beta-lactam—lactamase inhibitor combinations of amoxicillin-clavulanate (co-amoxiclav), ticarcillin-clavulanate (co-ticarclav), and ampicillin/sulbactam, they normally remain susceptible to inhibiti저항성이 설명되었지만,[citation needed] 타조박탐에 의해 그리고 그 후에 피에라실린/타조박탐의 조합에 의해. 이것은 더 이상 주로 유럽의 역학이 아니며, 그것은 종종 미국의 북부 지역에서 발견되며 복잡한 UTI로 시험되어야 한다.[11]
AmpC형 β-락타마제(클래스 C)
AmpC형 β-락타마아제는 일반적으로 확장-스펙트럼 세팔로스포린 내성 그램 음성 박테리아로부터 격리된다. AmpC β-락타마아제(C급 또는 그룹 1)는 일반적으로 그 표현이 유도성인 시트로박터, 세라티아, 엔토박터 등 많은 그램 음성 박테리아의 염색체에 암호화되어 있다. 또한 대장균에서도 발생할 수 있으나 대개는 유도성이 없다. β-락타마아제는 플라스미드에 대해서도 운반할 수 있다.[5] AmpC β-락타마아제는 ESBL과 대조적으로 광범위하고 확장된 스펙트럼 세팔로스포린(cephamycins와 옥시미노-β-락탐스)을 가수 분해하지만 클라불란산과 같은 β-락타마아제 억제제에 의해 억제되지는 않는다. AmpC형 β-락타마아제 유기체는 종종 "SPACE"라는 약자를 통해 임상적으로 그룹화된다.: Serratia, Philosomas 또는 Proteus, Acinetobacter, Citrobatter, Enterobacter.
카바베네마제
카바베넴은 AmpC β-락타마제, 확장-스펙트럼-β-락타마제 등에 안정성이 있는 것으로 유명하다. 카바베네마제는 β-락타마제의 다양한 집단으로, 옥시미노-세팔로스포린과 세파미닌에 대해 뿐만 아니라 카바페넴에 대해서도 활동한다. 아즈트레오남은 야금-β-락타마아제에는 안정적이지만, 많은 IMM과 VIM 생산자들은 다른 메커니즘 때문에 저항성이 있다. 카바베네마제는 이전에는 A급, B급, D급에서만 유래하는 것으로 여겨졌으나, C급 카바베네마제가 설명되어 있다.
IMF형 카바베네마제(메탈로-β-락타마제) (B급)
현재 알려진 19가지 품종인 플라스미드 매개 IMM형 카바베네마제(IMP는 활성-on-imipenem을 의미한다)는 장내 그램 음성 유기체와 유사모나스·아시네토박터 종 모두에서 1990년대에 일본에서 확립되었다. IMF 효소는 극동의 다른 나라로 천천히 전파되었고, 1997년에 유럽에서 보고되었으며, 캐나다와 브라질에서 발견되었다.
VIM(Verona intergron-enced metalo-β-lactamase) (B급)
두 번째로 성장하는 카바페네마제인 VIM 계열은 1999년 이탈리아에서 보고되었으며, 현재 10명의 회원이 포함되어 있으며, 유럽, 남미, 극동 지역에 지리적 분포가 넓고 미국에서 발견되었다. VIM-1은 1996년 이탈리아의 P. 에어로기노사에서 발견되었고, 그 이후 유럽과 극동에서 현재 지배적인 변종인 VIM-2가 반복적으로 발견되었다. VIM-3와 -4는 각각 VIM-2와 -1의 작은 변종이다. VIM 효소는 대부분 P. 에어로기노사, P. putida, 그리고 엔토박테리아과에서 덜 많이 발생한다.[16]
아미노산 시퀀스 다양성은 VIM 계열이 최대 10%, IMM 계열이 최대 15%, VIM과 IMM 계열이 70%이다. 그럼에도 불구하고 두 계열의 효소는 비슷하다. 둘 다 정맥과 연관되어 있으며, 때로는 플라스미드 안에 있다. 둘 다 모노박텀을 제외한 모든 β-락탐을 가수 분해하고 모든 β-락탐 억제제를 피한다. VIM 효소는 가장 널리 분포된 MBL 중 하나이며, >40 VIM 변형이 보고되었다. 생화학적 및 생물물리학적 연구에 따르면 VIM 변형은 운동 매개변수에서 작은 변화만 있을 뿐 열 안정성과 억제 프로파일에서는 상당한 차이를 보였다.[17]
β-락타마제(등급 D)의 OXA(옥사실리나아제)군
β-락타마제의 OXA 그룹은 주로 아시네토박터 종에서 발생하며 두 개의 군집으로 나뉜다. OXA 카바베네마제는 시험관내 매우 느리게 카바페넴을 생성하며, 일부 아시네토박터 호스트(>64mg/L)에서 보이는 높은 MIC는 2차 메커니즘을 반영할 수 있다. 그것들은 때때로 임상적으로 불침투성 또는 유출과 같은 추가적인 저항 메커니즘에 의해 강화된다. OXA 카바페네마제는 또한 페니실린과 세팔로스포린에 대한 가수 분해효율이 감소하는 경향이 있다.[18]
KPC(K.폐렴 카바페네마제) (A급)
플라스미드 매개 KPC 효소로 가장 잘 알려진 몇 가지 등급 A 효소도 효과적인 카바페네마제다. Ten variants, KPC-2 through KPC-11 are known, and they are distinguished by one or two amino acid substitutions (KPC-1 was re-sequenced in 2008 and found to be 100% homologous to published sequences of KPC-2). KPC-1 was found in North Carolina, KPC-2 in Baltimore and KPC-3 in New York. SME와 NMC/IMI 효소와의 균질성은 45%에 불과하며, 그것과는 달리 자가투과 가능한 플라스미드로 인코딩할 수 있다.
2009년[update] 2월 현재 전 세계적으로 가장 흔한 카바페네마제(KPC) 등급이 A클래스인 카바페네마제로 1996년 미국 노스캐롤라이나주에서 처음 검출됐다.[19]2010년 간행물에는 엔토박테리아과를 생산하는 KPC가 미국에서 보편화되고 있는 것으로 나타났다.[20]
CMY(C급)
1등급 C카바페네마제는 2006년에 설명되었으며, 엔토박터 에어로겐의 맹독성 변종으로부터 격리되었다.[21] 플라스미드 pYMG-1로 운반되며, 따라서 다른 박테리아 변종에도 전염될 수 있다.[22]
SME(Serratia Marcescens 효소), IMI(IMIpenem-hydrohydroning β-락타마아제), NMC 및 CcrA
일반적으로 이러한 것들은 임상적으로 거의 의미가 없다.
CcrA(CfiA). 그것의 유전자는 B. fragilis의 1~3%에서 발생하지만, 표현은 삽입 순서의 적절한 이동을 요구하기 때문에 그 효소를 생산하는 것은 적다. CCRA는 이미페넴이 도입되기 전에 알려져 있었고, 생산자들은 그 이후의 증가세를 거의 보이지 않았다.
NDM-1(New Delhi metalo-β-락타마아제) (B급)
원래 2009년 뉴델리에서 설명되었던 이 유전자는 현재 대장균과 인도와 파키스탄의 클렉시엘라 진폐증에 널리 퍼져있다. 2010년 중반 현재 NDM-1 운반세균이 다른 나라(미국, 영국 포함)에 도입되어 있는데, 아마도 인도 환경 샘플에서 NDM-1 유전자를 함유한 균주가 발견되었기 때문에 지구촌을 여행하는 관광객들이 많이 몰렸기 때문일 것이다.[23] NDM은 서로 다른 특성을 공유하는 몇 가지 변형들을 가지고 있다.[17]
ESBL/AmpC/카바페네마제 처리
일반 개요
일반적으로 2세대 세팔로스포린(체포시틴, 세포테탄)에 대한 시험관내 민감성을 보이지만 3세대 세팔로스포린과 아즈트레오남에는 저항성을 보일 경우 ESBL 생산자로 의심된다. 게다가, 그램 음성 감염에 대한 이러한 치료제를 사용한 치료가 시험관내 민감성이 보고되었음에도 불구하고 실패했을 때, 이러한 변종을 의심해야 한다. ESBL 생성 균주가 검출되면 실험실은 모든 페니실린, 세팔로스포린, 아즈트레오남 등에 "내성"으로 보고해야 한다.[citation needed] 아미노글리코사이드와 트리메토프림-술파메트호사졸에 대한 관련 저항성뿐만 아니라, 플루오로퀴놀론 저항성의 높은 공존빈도가 문제를 일으킨다. 클라불라네이트, 술박탐, 타조박탐 체외 등 베타락타마제 억제제는 대부분의 ESBL을 억제하지만 베타락탐/베타락타마제 억제제 조합의 임상적 효과를 일관되게 치료에 의존할 수는 없다. 세파미친(세포시틴 및 세포테탄)은 대부분의 ESBL에 의해 가수 분해되지 않고 관련 AmpC형 β-락타마아제에 의해 가수 분해된다. 또한 β-락탐/β-락타마제 억제제 조합은 AmpC형 β-락타마제를 생성하는 유기체에 효과적이지 않을 수 있다. 때때로 이러한 변종은 외부 막 단백질의 발현을 감소시켜 세파미신에 내성을 갖게 한다. 체내 연구에서는 ESBL에서 생성되는 K. 폐렴에 대해 엇갈린 결과가 나왔다. (제4세대 세팔로스포린인 Ceffeim은 많은 ESBL/AmpC 변종이 존재하는 상태에서 체외 안정성을 입증했다.) 현재 카바페넴은 일반적으로 ESBL을 생성하는 유기체로 인해 감염 치료의 선호 물질로 여겨지고 있다. 카르바페넴은 ESBL 매개 가수분해에 내성이 있으며 ESBL을 발현하는 엔테로박테리아과 변종에 대한 체외 활성도가 뛰어나다.[citation needed]
유전자에 따르면
ESBLs
ESBL만을 생성하는 균주는 체외에서 세파미신과 카바페넴에 취약하며, 이러한 약물에 접종 효과가 있다면 거의 보이지 않는다.
TEM과 SHV형 ESBL을 생산하는 유기체의 경우, 세페임과 피페라실린/타조박탐에 대한 명백한 체외 민감도가 일반적이지만 두 약 모두 접종 효과를 나타내며, 접종 크기가 10에서5 10으로7 증가함에 따라 민감도가 감소한다.
일부 CTX-M형 및 OXA형 ESBL이 있는 균주는 표준 접종을 사용함에도 불구하고 테스트 시 세페피임에 내성이 있다.
억제제 내성 β-락타마제
Although the inhibitor-resistant TEM variants are resistant to inhibition by clavulanic acid and sulbactam, thereby showing clinical resistance to the beta-lactam—beta lactamase inhibitor combinations of amoxicillin-clavulanate (Co-amoxiclav), ticarcillin-clavulanate, and ampicillin/sulbactam, they remain susceptible to inhibition by tazobactam and 이어서 피페라실린/타조박탐의 조합.
암페어
암페인을 생성하는 변종은 전형적으로 옥시미노베타 젖가슴과 세파미닌에 내성이 있으며 카바페넴에 취약하지만, 줄어든 포린 발현 역시 이러한 변종 카바페넴에 내성을 가질 수 있다.
카바베네마제
IMF, VIM- 및 OXA형 카바페네마제를 사용한 균주는 대개 취약한 상태를 유지한다. 비베타락탐 항생제에 대한 내성은 이러한 효소 중 하나를 만드는 균주에서는 일반적이며, 따라서 비베타락탐 치료에 대한 대체 선택사항은 직접 감수성 검사를 통해 결정할 필요가 있다. 특히 플루오로퀴놀론과 아미노글리코사이드에 대한 저항성이 높다.
종에 따르면
대장균 또는 클렙시엘라
ESBL에서 생성되는 대장균이나 클렙시엘라 종에 의해 발생하는 감염의 경우 이미페넴이나 메르노팜을 이용한 치료는 생존 및 박테리아 통관 측면에서 최상의 결과와 연관되어 있다. 세페타임과 피페라실린/타조박탐은 덜 성공적이었다. 세프트리아손, 세포택스타임, 세프타지디메는 이 유기체가 체외 항생제에 민감함에도 불구하고 훨씬 더 자주 실패해왔다. 포린 손실로 인한 저항의 결과로 세파마이신 치료의 실패가 여러 보고서에 기록되어 있다. 일부 환자들은 아미노글리코사이드나 퀴놀론 요법에 반응했지만, 최근 ESBL을 생성하는 K. 진폐증과 관련된 박테레미아에 대한 ciprofloxacin과 imipenem의 비교에서 이미페넴은 더 나은 결과를 낳았다.
녹농균류
ESBL로 인한 감염에 대한 최적의 치료법을 정의하기 위한 임상 연구는 거의 없었다.
의약품으로 사용
1957년 페니실린 함유 항생제에 대한 알레르기 반응이 우려되는 가운데, 베타 락타마아제는 중성미자라는 상표명으로 해독제로 판매되었다.[24] 효소에 의한 페니실린의 분해는 알레르기 반응을 치료할 것이라는 이론이 나왔다.[25] 급성 과민성 쇼크에는 유용하지 않았지만 페니실린 알레르기에 의한 것으로 의심되는 두드러기, 관절통 등의 경우 양성 반응을 보였다.[26][27] 페니실린을 방부제로 사용한 소아마비 백신을 투여했을 때 페니실린 알레르기가 발견된 소아과 사례에서 그 사용이 제안되었다.[28] 그러나 일부 환자들은 중성미자를 위해 알레르기가 생겼다.[29][30] 알바니병원은 사용 부족을 이유로 추가 2년 만인 1960년 공식에서 삭제했다.[31] 일부 연구자들은 1972년까지 페니실린 저항성에 대한 실험에 그것을 계속 사용했다.[32] 1997년 3M제약에 의해 미국 시장에서 자발적으로 철수했다.[33]
탐지
베타-락타마제 효소 활성은 베타-락타마제 매개 가수분해 시 황색에서 적색으로 변하는 크롬생 세팔로스포린 기질인 니트로체핀을 사용하여 검출할 수 있다.[34]
진화
베타 락타마아제는 고대 박테리아 효소다. 메탈로 β-락타마아제("B급")는 모두 구조적으로 RNase Z와 유사하며 그것으로부터 진화했을 수도 있다. B1, B2, B3, B3의 3종류 중 B1, B2는 약 10억년 전에 진화했다고 이론화 되어 있는 반면, B3는 약 20억년 전에 그람양성과 그람 음성 에박테리아가 분화되기 전에 독립적으로 발생한 것으로 보인다.[35] PNGM-1 (Papua New Guinea Metallo-β-lactamase-1) has both metallo-β-lactamase (MBL) and tRNase Z activities, suggesting that PNGM-1 is thought to have evolved from a tRNase Z, and that the B3 MBL activity of PNGM-1 is a promiscuous activity and subclass B3 MBLs are thought to have evolved through PNGM-1 activity.[36] 하위 클래스 B1과 B3는 더 세분화되었다.[37]
세린 베타락타마제(종류 A, C, D)는 세포벽 생합성에 관여하는 페니실린 결합 단백질인 DD-트랜스펙타아제로부터 진화한 것으로 보이며, 이와 같이 베타락탐 항생제의 주요 대상 중 하나이다.[38] 이 세 가지 등급은 서로 탐지할 수 없는 시퀀스 유사성을 보여주지만, 구조 호몰로학을 사용하여 여전히 비교할 수 있다. 그룹 A와 D는 자매 택사, 그룹 C는 A와 D보다 먼저 갈렸다.[39] 이러한 세린에 기반한 효소는 그룹 B 베탈락타마제와 마찬가지로 고대 기원이며 약 20억년 전에 진화했다는 이론이 있다.[40]
특히 OXA 그룹(클래스 D)은 염색체에서 진화하여 적어도 두 번의 개별적인 경우에 플라스미드로 이동하였다는 이론이 있다.[41]
어원
"β"(베타)는 링에서 두 번째 탄소에 있는 질소의 위치를 가리킨다. 락탐은 락톤과 아미드의 혼합물이다. 효소를 나타내는 접미사 -ase는 1833년 페이엔과 페르소즈에 의해 발견된 첫 번째 효소인 디아스타제(그리스 디아스타시스로부터, "분리")에서 유래되었다.[42]
참고 항목
참조
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- ^ Emery CL, Weymouth LA (August 1997).