CDK 활성화 키나제

CDK-activating kinase
사이클린 바인딩만으로도 Cdk의 부분 활성화가 발생하지만, 완전한 활성화도 CAK에 의한 인산화 활성화가 필요하다.동물 세포에서는, CAK 인산염은 사이클린 결합 후에만 Cdk 서브 유닛을 결합하므로, Cdk 활성화의 두 단계는 보통 여기와 같이 순서가 정해지며, 사이클린 결합이 먼저 일어난다.싹트기 효모는 사이클린이 없어도 Cdk를 인산화시킬 수 있는 다른 버전의 CAK를 함유하고 있어 두 가지 활성화 단계가 어느 순서로든 발생할 수 있다.모든 경우에, CAK는 세포에서 지속적으로 초과되는 경향이 있으므로, 사이클린 결합은 Cdk 활성화에서 속도 제한 단계다.

CDK 활성화 키나아제(CAK)는 CDK 활성화 루프에서 인광화 세레오닌 잔류물 160에 의해 사이클린-CDK 복합체를 활성화한다.CAK 자체는 Cdk 계열의 일원으로, Cdk1, Cdk2, Cdk4, Cdk6의 양성 조절기 역할을 한다.[1]

촉매 활성

Cdk 활성화에는 두 가지 단계가 필요하다.첫째, 사이클린은 Cdk에 묶어야 한다.두 번째 단계에서, CAK는 Cdk 활성화 세그먼트에 위치한 Threonine 잔여물 160에 사이클린-Cdk 복합체를 인산화해야 한다.Cdks가 활성화되려면 Cdk 억제제 단백질(CKI)이 없고 사이클린과 연관되어야 하기 때문에, CAK 활성도는 사이클린에 의해 간접적으로 조절되는 것으로 간주된다.[by whom?]

인산화효소는 일반적으로 다른 조건에서 효소 활동을 변화시키는 데 사용되는 가역적 수정으로 간주된다.그러나 CAK에 의한 Cdk의 인산화 활성화는 이러한 경향의 예외로 보인다.사실, CAK 활동은 셀 사이클 전체에 걸쳐 높은 수준을 유지하며 알려진 셀 사이클 제어 메커니즘에 의해 규제되지 않는다.그러나 정상 세포에 비해 대기 G0 세포에서는 CAK 활성도가 감소하고 종양 세포에서는 약간 상승한다.[1]

포유류에서, CAK에 의한 인산화 활성화는 사이클린이 결합한 후에만 발생할 수 있다.싹이 트는 효모에서 CAK에 의한 인산화 활성화가 사이클린 결합 전에 일어날 수 있다.인간과 효모 양쪽에서 사이클린 결합은 Cdk 활성화의 속도 제한 단계다.따라서 CAK에 의한 Cdk의 인산화 작용은 효소 활동에 필요한 변환 후 수정으로 간주된다.비록 CAK에 의한 인산화 활성화가 세포 주기 조절 목적으로 이용되지는 않지만, CAK는 전사도 규제하기 때문에 보존도가 높은 공정이다.

직교체

동물(예: H. 사피엔스, 왼쪽)에서 Cdk7을 함유한 트리머릭 CAK 효소는 Cdk의 활성화와 RNA 중합효소 II에 의한 전사 조절에서 모두 기능한다.싹이 트는 효모 S. 세레비시아에(오른쪽)에서 호몰로코 효소 Kin28은 Cdk 활성화에 기여하지 않고 전적으로 전사 제어에 초점을 맞추고 있다.이 종에서는 관계없는 단백질 키나제인 Cak1이 Cdk를 활성화시킨다.핵분열 효모 S. 퐁베(가운데)는 중간 위치를 차지하며, 이 위치에서 Cdk 활성화는 Cdk7 호몰로컬 Mcs6와 Cak1 호몰로컬 Csk1에 의해 모두 달성될 수 있다.Cdk7, Kin28, Mcs6는 모두 그들의 T-루프에서 잔류물의 인산화 작용에 의해서도 활동이 강화되는 Cdks이다.이 인산화효소는 싹트기 효모 및 핵분열 효모에서 각각 Cak1과 Csk1에 의해 수행된다.동물에서 인산염으로 Cdk7이 생성되는 키나아제는 명확하지 않다.

CAK는 종마다 극적으로 다르다.척추동물과 드로소필라에서 CAK는 Cdk7(Cdk 관련 단백질 키나제), 사이클린 H, Mat1로 구성된 트리머성 단백질 복합체다.[2]Cdk7 서브유닛은 Cdk 활성화를, Mat1 서브유닛은 전사 책임을 진다.CAK 트리머는 Cdk7 서브유닛의 활성화 부분에 인산염 처리될 수 있다.그러나, 다른 Cdk와는 달리, 이 인산화 작용은 CAK 활동에 필수적이지 않을 수 있다.Mat1이 존재하는 경우, CAK의 활성화는 활성화 세그먼트의 인산화(phosphorylation)를 필요로 하지 않는다.단, Mat1이 없는 경우, CAK 활동을 위해서는 활성화 세그먼트의 인산화가 필요하다.[1]

척추동물에서, CAK는 핵에 국부화한다.이는 CAK가 셀 사이클 규제에 관여할 뿐만 아니라 전사에도 관여하고 있음을 시사한다.실제로 척추동물인 CAK 인산염의 Cdk7 하위유닛은 전사기계의 몇 가지 구성요소를 구성한다.

싹이 트는 효모에서 CAK는 단핵 단백질 키나아제로서 Cak1로 불린다.[2]Cak1은 Cdks와 멀리 동질적이다.Cak1은 세포질에 국소화되며 Cdk 활성화를 담당한다.싹트고 있는 효모 Cdk7 호몰로고, Kin28은 CAK 활동을 하지 않는다.

핵분열 효모에는 중복 기능과 특화된 기능을 모두 갖춘 두 개의 CAK가 있다.첫 번째 CAK는 Msc6와 Msc2의 복합체다.msc6와 msc2 콤플렉스는 척추동물 cdk7-cyclinH 콤플렉스와 관련이 있다.msc6와 msc2 콤플렉스는 세포주기 Cdks를 활성화할 뿐만 아니라 전사인자 TFIIH의 일부이기 때문에 유전자 발현을 조절한다.두 번째 핵분열 효모 CAK, Csk1은 싹트고 있는 효모 Cak1의 직교법이다.Csk1은 Cdk를 활성화할 수 있지만 Cdk 활동에 필수적인 것은 아니다.[2]

Cdk 활성화 키나제 표
http://www.oup.com/uk/orc/bin/9780199206100/resources/figures/nsp-cellcycle-3-3-3_7.jpg.
학점: 옥스퍼드 대학 출판부 "모건:셀 사이클"

Cdkactivation
http://www.oup.com/uk/orc/bin/9780199206100/resources/figures/nsp-cellcycle-3-3-3_8.jpg
학점: 옥스퍼드 대학 출판부 "모건:셀 사이클"

구조

Cdk2 활성 사이트의 순응은 사이클린 결합과 CAK 인산화 시 극적으로 변화한다.Cdk2의 활성 부위는 키나아제의 두 로브 사이의 구획에 놓여 있다.ATP는 구획 내에서 깊이 결합되고 인산염은 바깥쪽으로 향한다.단백질 기판은 활성 부위 갈라진 입구와 결합한다.

비활성 형태에서 Cdk2는 활성 사이트의 입구가 T-루프에 의해 차단되기 때문에 기질을 바인딩할 수 없다.비활성 Cdk2는 또한 잘못된 지향의 ATP 바인딩 사이트를 가지고 있다.Cdk2가 비활성 상태일 때, 작은 L12 나선은 큰 PSTARE 나선형을 바깥쪽으로 밀어낸다.PSTARE 나선은 ATP 인산염의 위치에 중요한 글루탐산염 51의 잔류물을 함유하고 있다.[2]

사이클린A가 결합하면 몇 가지 순응적인 변화가 일어난다.T-루프는 활성 사이트 입구에서 벗어나 더 이상 기판 결합 사이트를 차단하지 않는다.PSTARE 나선이 움직인다.L12 나선은 베타 가닥이 된다.이것은 글루탐산염 51이 리신 33과 상호작용을 할 수 있게 한다.아스파라테 145도 입장을 바꾼다.ATP 인산염은 이러한 구조적인 변화를 함께 통해 올바르게 결합할 수 있다.[2]

CAK 인산염은 Cdk의 Threonine 잔여물160을 분해하면 T-루프는 평탄화되고 사이클린 A와 더 가깝게 상호작용한다.또한 인산화 작용은 Cdk가 SPXK 시퀀스를 포함하는 기판과 더 효과적으로 상호작용할 수 있게 해준다.또한 인산화 작용은 사이클린A-Cdk2 복합체의 활동을 증가시킨다.다른 사이클론들은 Cdk에서 다른 순응 변화를 만들어낸다.

이미지 링크 - Cdk 활성화의 구조 기반
http://www.oup.com/uk/orc/bin/9780199206100/resources/figures/nsp-cellcycle-3-4-3_12.jpg
학점: 옥스퍼드 대학 출판부 "모건:셀 사이클"

부가 기능

Cdks를 활성화하는 것 외에도, CAK는 전사도 규제한다.두 가지 형태의 CAK가 확인되었다: 무료 CAK와 TFIIH 관련 CAK.무료 CAK는 TFIIH 관련 CAK보다 풍부하다.[1]무료 CAK 인산염은 Cdks를 생성하고 세포 주기 규제에 관여한다.관련 CAK는 RNA 중합효소 II를 포함한 전사에 관여하는 TFIIH 인산염 단백질과 연관된 일반적인 전사 인자 TFIIH. CAK의 일부다.좀 더 구체적으로, 관련 CAK는 발기인의 통관 및 전사의 시작 단계까지의 진행에 관여한다.

척추동물의 경우 장형 CAK 복합체가 전사 조절을 담당한다.싹이 돋아나는 효모에서는 Cdk7 호몰로컬 Kin28이 전사를 조절한다.핵분열 효모에서 Msc6 Msc2 복합체는 기저 유전자 전사를 제어한다.[2]

CAK는 전사를 조절하는 것 외에도 인포릴레이션 레티노산과 에스트로겐 수용체에 의해 전사를 강화한다.이러한 수용체들의 인산화 작용은 표적 유전자의 발현을 증가시킨다.DNA가 손상된 백혈구 세포에서는 CAK의 레티노산과 에스트로겐 수용체 인산화 능력이 저하된다.CAK 활동이 감소하면 피드백 루프가 생성되어 TFIIH 활동이 꺼진다.

CAK는 DNA 손상 대응에도 역할을 한다.[1]UV 조사에 의해 DNA가 손상되면 TFIIH와 연관된 CAK의 활성도는 감소한다.CAK의 억제는 세포 주기가 진행되는 것을 방지한다.이 메커니즘은 염색체 전달의 충실성을 보장한다.[1]

참조

  1. ^ a b c d e f Lolli G, Johnson LN (April 2005). "CAK-Cyclin-dependent Activating Kinase: a key kinase in cell cycle control and a target for drugs?". Cell Cycle. 4 (4): 572–7. doi:10.4161/cc.4.4.1607. PMID 15876871.
  2. ^ a b c d e f Morgan, David L. (2007). The cell cycle: principles of control. London: Published by New Science Press in association with Oxford University Press. ISBN 978-0-87893-508-6.

외부 링크