아밀로이드-베타 전구단백질
Amyloid-beta precursor protein
아밀로이드 전구 단백질(APP)은 많은 조직에서 발현되고 뉴런의 시냅스에 농축된 일체형 막 단백질이다. 세포 표면 수용체[5] 역할을 하며 시냅스 형성,[6] 신경 가소성,[7] 항균 활성,[8] 철 수출의 조절기로 관여해왔다.[9] 그것은 유전자 APP에 의해 코딩되고 기질 표시에 의해 조절된다.[10] APP는 프로테롤리시스(proteolyis)가 37~49개의 아미노산 잔류물을 함유한 폴리펩타이드인 아밀로이드 베타(Aβ)를 생성하는 전구 분자로 가장 잘 알려져 있으며, 아밀로이드 섬유아 형태는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주요 성분이다.
유전학
아밀로이드-베타 전구 단백질은 고대의 보존도가 높은 단백질이다.[11] 인간의 경우, APP 유전자는 21번 염색체에 위치하며 290 킬로바이트에 이르는 18개의 엑손들을 포함하고 있다.[12][13] APP의 몇 가지 대체 스플리싱 이소 형태는 인체에서 639에서 770까지의 아미노산에 이르는 길이에서 뉴런에 우선적으로 표현되는 특정 이소 형태를 관찰했다; 이러한 이소형의 뉴런 비율의 변화는 알츠하이머병과 관련이 있다.[14] 동질 단백질은 드로소필라(과일파리), 씨엘레건(원충),[15] 모든 포유동물과 같은 다른 유기체에서 확인되었다.[16] 멤브레인 스패닝 영역에 위치한 단백질의 아밀로이드 베타 부위는 종 전체에 걸쳐 잘 보존되지 않으며 APP의 고유 상태 생물학적 기능과 뚜렷한 연관성이 없다.[16]
아밀로이드 베타(Aβ)를 생성하는 부위를 포함하여 아밀로이드 전구단백질의 중요한 부위에서 돌연변이는 알츠하이머병에 가족적인 감수성을 유발한다.[17][18][19][20] 예를 들어, 가족성 알츠하이머와 관련된 Aβ 영역 밖의 여러 돌연변이는 Aβ의 생산을 극적으로 증가시키는 것으로 밝혀졌다.[21]
APP 유전자의 돌연변이(A673T)는 알츠하이머병을 예방한다. 이 대체물은 베타 분비물 갈라짐 부위와 인접해 있으며 체외 아밀로이드 베타 형성이 40% 감소하는 결과를 초래한다.[22]
구조
APP 순서에서 구별되고 대부분 독립적으로 접히는 구조 영역이 다수 식별되었다. 세포내 영역보다 훨씬 큰 세포외 영역은 산성 영역(AcD)에 의해 연결된 E1과 E2 영역으로 나뉘는데, E1에는 성장 요인 같은 영역(GFLD)과 긴밀하게 상호 작용하는 구리 결합 영역(CuBD)을 포함한 두 개의 하위 도메인이 포함되어 있다.[24] 세린 프로테아제 억제제 영역은 뇌에서 차등적으로 표현되는 등소형상에는 없으며 산성 부위와 E2 영역 사이에 발견된다.[25] APP의 완전한 결정 구조는 아직 해결되지 않았지만, 개별 도메인은 성공적으로 결정화되었고, 성장 요인 같은 도메인,[26] 구리 바인딩 도메인,[27] 완전한 E1 도메인[24] 및 E2 도메인이 되었다.[23]
변환 후 처리
APP는 글리코실화, 인산화, 시알릴화, 티로신 황화 등 변환 후 광범위한 수정을 거치며, 펩타이드 파편을 생성하기 위한 많은 유형의 단백질 분해 처리를 거친다.[28] 그것은 분비물 계열의 단백질에 의해 일반적으로 분해된다;[16] 알파 분비물과 베타 분비효소는 세포외 영역 거의 전체를 제거하여 세포외 막 부착된 카르복시 말단 파편들을 방출한다. 베타-시크릿아제 갈라진 후 멤브레인 스패닝 영역 내에서 감마시크레타아제에 의한 갈라지는 아밀로이드-베타 파편을 생성한다. 감마시크레타아제는 성분이 아직 완전하게 특성화되지 않은 대형 복합체지만 알츠하이머의 주요 유전 위험 인자로 확인된 프레세닐린을 포함한다.[29]
APP의 아밀로이드 유발 가공은 지질 뗏목에서의 존재와 연관되어 있다. APP 분자가 막의 지질 래프팅 영역을 점유할 때 베타 분비물에 의해 더 접근하기 쉽고 차등 분해되는 반면, 뗏목 외부의 APP 분자는 비 아밀로이드 유발 알파 분비물에 의해 차등 분해된다.[30] 감마 분비물 활동은 지질 뗏목과도 관련이 있다.[31] 지질 뗏목 정비에서 콜레스테롤의 역할은 높은 콜레스테롤과 아폴리포프로테인 E 유전자형이 알츠하이머병의 주요 위험 요소라는 관측에 대한 유력한 설명으로 인용되어 왔다.[32]
생물 함수
비록 APP의 기본적인 생물학적 역할이 알츠하이머 연구에 분명한 관심을 가지고 있지만, 철저한 이해는 여전히 모호하다.
시냅스 형성 및 수리
APP에서 가장 많이 보조되는 역할은 시냅스 형성 및 보수에 있다.[6] APP의 표현은 신경 분화 및 신경 손상 후와 같은 기간 동안 조절된다. 세포 신호, 장기 잠재력, 세포 접착력에서의 역할은 제한적 연구에 의해 제안되고 지원되었다.[16] 특히, 변환 후 처리에서의 유사성은 표면 수용체 단백질 노치의 신호 역할과의 비교를 불러왔다.[33]
APP 녹아웃 생쥐는 생존할 수 있으며, 일반 뉴런 손실 없이 장기적 위력 손상과 기억력 상실을 포함한 비교적 경미한 표현형 효과를 가지고 있다.[34] 한편, APP 표현이 상향 조정된 유전자 변형 생쥐도 장기적 위력이 손상된 것으로 보고되었다.[35]
논리적 추론은 Aβ가 알츠하이머병에 과도하게 축적되기 때문에 그 전조인 APP도 상승할 것이라는 것이다. 그러나 뉴런 세포체는 아밀로이드 판에 근접하는 함수로써 APP를 적게 함유하고 있다.[36] 이 자료들은 APP의 이러한 적자가 촉매제의 증가보다는 생산의 감소에서 기인한다는 것을 보여준다. 뉴런의 APP 상실은 치매를 일으키는 생리적 결손에 영향을 미칠 수 있다.
체재조합
인간의 뇌 신경세포에서는 APP를 암호화하는 유전자에서 체세포 재조합이 자주 일어난다.[37] 산발적인 알츠하이머병을 앓고 있는 개인의 뉴런은 건강한 개인의 뉴런보다 체체 재조합으로 인한 APP 유전자 다양성이 더 크다.[37]
항테로그라드 뉴런 수송
뉴런의 세포체에서 합성된 분자는 원위 시냅스로 바깥쪽으로 전달되어야 한다. 이것은 빠른 항로그레이드 수송을 통해 달성된다. APP는 화물과 키네신의 상호작용을 중재할 수 있어 이 수송을 용이하게 할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로는 세포질 카복시-터미누스의 15-아미노-아미노-아미노-아미누스 시퀀스가 모터 단백질과의 상호작용을 위해 필요하다.[38]
또한 APP와 Kinesin의 상호작용은 APP의 펩타이드 순서에 특정한 것으로 나타났다.[39] 펩타이드 콘주크 컬러 비드의 운송과 관련된 최근 실험에서, 위에서 언급한 15-아미노산 순서 개입 없이 APP와 동일한 단자 카르복실산 그룹을 표시하도록 조정기가 단일 아미노산 글리신(glycine)으로 결합되었다. 제어 비드는 모빌이 아니었으며, 이는 펩타이드의 단자 COOH 모이질이 이송을 중재하기에 충분하지 않음을 입증했다.
철 수출
알츠하이머에 대한 다른 관점은 APP가 세룰로플라스민과 유사한 페록시다제 활동을 가지고 있다는 것을 발견한 쥐 연구에 의해 밝혀지고, 페로포르틴과의 상호작용을 통해 철의 수출을 촉진한다; 이 활동은 알츠하이머에 축적된 Aβ에 의해 갇혀 있는 아연에 의해 차단된 것으로 보인다.[9] 단핵화 다형성(多形性)이 5'에 나타난 것으로 나타났다.APP mRNA의 UTR은 번역에 지장을 줄 수 있다.[40]
E2 도메인에 위치한 APP의 제안된 페록시다제 사이트는 페록시다제 활동이 없기 때문에 APP가 E2 도메인에서 페록시다제 활동을 하고 Fe(II)의 수출을 촉진한다는 가설이 잘못되었을 가능성이 있다.[41][42]
APP는 E2 도메인 내에서 페록시다제 활동을 보유하지 않기 때문에 페로포틴에서 나오는 APP 변조 철의 유출 메커니즘이 정밀하게 검토되고 있다. 한 모델은 APP가 세포의 플라스마 막에서 철분 유출 단백질 페로포르틴을 안정화시켜 막에 있는 페로포르틴 분자의 총 수를 증가시키는 작용을 한다고 제안한다. 이러한 철분 변환기는 알려진 포유류 페록시다아제(cerulopasmin 또는 헤파이스틴)에 의해 활성화될 수 있다.[43]
호르몬 조절
아밀로이드-β 전구단백질(AβPP)과 모든 관련 분비물은 개발 초기에 발현되며 인간 배아줄기세포(HESC) 증식을 조절하는 분비물에 의한 아βPP의 미분 처리와 신경 전구세포(NPC)로의 분화를 통해 재생산의 내분비학에서 핵심적인 역할을 한다. 임신호르몬인 인간합창고나도트로핀(hCG)은 AβPP 발현과[44] hESC 증식을 증가시키는 반면 프로게스테론은 AβPP 처리를 비아밀로이드제인 경로로 유도해 HESC 분화를 NPC로 촉진한다.[45][46][47]
AβPP와 그것의 갈라진 제품들은 포스트-mitotic 뉴런의 확산과 분화를 촉진하지 않는다. 오히려, 포스트-mitotic 뉴런에서 야생형 또는 돌연변이 AβPP의 과도한 압착은 세포 주기에 재진입한 후 사멸을 유발한다.[48] 성 스테로이드(프로게스테론 포함)의 손실과 성체 스테로이드제(프로게스테론 포함)의 손실, 그러나 성인 hCG에 상당하는 루틴화 호르몬의 상승, 후기 뇌종말 및 안드로포아제 기간 중은 아밀로이드-β 생산과[49] 후기 뉴런의 재진입을 세포 순환으로 유도한다고 가정한다.
상호작용
아밀로이드 전구 단백질은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.
APP는 알츠하이머병을 포함한 많은 뇌 질환과 관련된 단백질인 릴린과 상호작용을 한다.[70]
참조
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000142192 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000022892 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.