5α-감소효소

5α-Reductase
3-옥소-5α-스테로이드 4-수소효소
식별자
EC 번호1.3.1.22
CAS 번호.9036-43-5
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 입력
엑스퍼시나이스자이메 뷰
케그KEG 입력
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프리암프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum
진 온톨로지아미고 / 퀵고
스테로이드-5α-저감효소, 알파 폴리펩타이드 1
식별자
기호SRD5A1
엔씨비유전자6715
HGNC11284
오밈184753
RefSeqNM_001047
유니프로트P18405
기타자료
EC 번호1.3.1.22
로커스5번 씨 p15
스테로이드-5α-저감효소, 알파 폴리펩타이드 2
식별자
기호SRD5A2
엔씨비유전자6716
HGNC11285
오밈607306
RefSeqNM_000348
유니프로트P31213
기타자료
EC 번호1.3.1.22
로커스2번 씨 p23
스테로이드생식(Steroidogenesis), 하단 중앙에서 5α-감소효소의 두 작용을 보여준다.

3-oxo-5α-스테로이드 4-수소효소라고도 알려진 5α-감소효소는 스테로이드 신진대사에 관여하는 효소다. 그들은 세 가지 대사 경로에 참여한다: 담즙산 생합성, 안드로겐과 에스트로겐 대사. SRD5A1, SRD5A2, SRD5A3 유전자로 인코딩된 5α-감소효소의 3개의 이소성분이 있다.

5α-감소화합물은 다음과 같은 일반화된 화학반응을 촉진한다.

3-oxo-5α-스테로이드 + 수용체 ⇌ 3-oxo-Δ-스테로이드4 + 감소 수용체

3-oxo-5α-스테로이드와 수용자가 기판인 경우, 해당 3-oxo-Δ4-스테로이드와 감소된 수용자가 제품이다. 5α-감소효소 타입 2 촉매로 일반화된 반응의 예는 다음과 같다.

디히드로테스토스테론 + NADP+ ⇌ 테스토스테론 + NADPH+ + H

여기서 디히드로테스토스테론은 3-oxo-5α-스테로이드, NADP는+ 수용체, 테스토스테론은 3-oxo-Δ4-스테로이드, NADPH는 감소된 수용체다.

생산 및 활동

이 효소는 남성과 여성 모두의 많은 조직, 생식기관, 고환과 난소,[1] 피부, 정맥, 전립선, 전염병 그리고 신경계를 [2]포함한 많은 기관에서 생성된다.[3][4] 5α-저감효소에는 스테로이드 5α-저감효소 1, 2, 3(SRD5A1, SRD5A2, SRD5A3)의 세 가지 등소성분이 있다.[2][5][6][7]

5α-감소효과는 3-oxo(3-케토)에 작용하며, Δ C19/C21 스테로이드제를 기판으로 삼으며4,5, "3-케토"는 세 번째 탄소와 산소의 이중 결합을 말한다. 카본스 4와 5도 'Δ4,5'로 대표되는 이중 결합을 가지고 있다. 이 반응은 공동 인자로서 NADPH의 도움을 받아 Δ의4,5 입체적이고 영구적인 분리를 포함한다. 5번째 탄소의 α 면에는 수화 음이온(H-)이, 탄소 4의 β 면에는 양성자가 배치된다.[8]

연령별 분포

5α-R1은 태아 두피와 등허리의 비엔에니탈피부에 표현되며, 성인과 유사한 태아 보형물로 표현된다. 5α-R1은 주로 상피와 5α-R2 태아 전립선의 스트롬에 표현된다. 과학자들은 태아 간, 부신, 고환, 난소, 뇌, 두피, 가슴, 생식기 피부에서 면역 결핍증을 이용해 5α-R2 발현을 찾았고 생식기 피부에서만 발견할 수 있었다.[8]

출생 후, 5α-R1은 간, 피부, 두피, 전립선을 포함한 더 많은 장소에서 표현된다. 5α-R2는 전립선, 정맥주사, 표피외, 간, 그리고 두피와 피부로 표현된다. 5α-R1과 2의 간 표현은 모두 즉각적이지만 18개월이 되면 피부와 두피에서 사라진다. 그리고 나서 사춘기에 피부와 두피에 5α-R1만 다시 발현된다.

남성 태아에서는 전립선에 5α-R1과 5α-R2가 표현되는 것으로 나타나며, 산후 수명은 물론 간, 생식기, 전립선, 비뇨기피부, 정낭, 고환, 난소, 자궁, 신장, 외분비 췌장, 뇌에도 5α-R1과 5α-R1과 5α-R2도 표현된다.[3][8]

성인기에는 5α-R1-3이[clarification needed] 보편적으로 표현된다.

기판

특정 기질로는 테스토스테론, 프로게스테론, 안드로스테리온,[9] 에피스토스테론, 코르티솔, 알도스테론, 디옥시코르티코스테론 등이 있다. 디하이드로테스토스테론 외에서는 5α 감소 스테로이드의 생리학적 역할의 상당 부분이 알려져 있지 않다.[8] 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론으로 줄이는 것을 넘어 5알파-감소효소 이소포름 I와 II는 프로게스테론을 디히드로게스테론(DHP)으로, 디옥시코르티코스테론은 디하이드로데옥시코르티코스테론(DHDOC)으로 감소시킨다. 시험관내 및 동물 모델은 DHT, DHP 및 DHDOC의 후속 3알파 감소를 제안하며, GABAergic 억제를 강화하여 뇌 기능에 미치는 영향을 스테로이드 대사물로 유도한다. 이러한 신경 활성 스테로이드 유도체는 GABA(A) 수용체에서 알로스테릭 변조를 통해 GABA를 향상시키고 항경련제, 항우울제, 항불안제 효과를 가지며 성 및 알코올 관련 행동을 변화시킨다.[10] 5α-디하이드로코르티솔은 눈의 수성 유머에 존재하며 렌즈에 합성되며 수성 유머 자체를 만드는 데 도움이 될 수 있다.[11] 알롭 메네탄올론과 THDOC는 신경성 스테로이드로, 후자는 발작에 대한 동물의 민감성에 영향을 미친다. 사회적으로 고립된 생쥐에서 5α-R1은 피질 및 해마 영역에서 편도체에 수렴하는 글루타마테라믹 피라미드 뉴런에서 특별히 하향 조절된다. 이러한 하향 조정은 불안, 공격성, 인지장애와 같은 행동장애의 출현을 설명할 수 있다.[3][4] 5α-디하이드로알도스테론은 알도스테론과는 다르지만 강력한 항정신병 약물이다. 신장 내 그것의 형성은 식이소금의 제한에 의해 강화되며, 다음과 같이 나트륨을 유지하는 데 도움이 될 수 있음을 암시한다.[12]

이것은 테스토스테론에 5α-저감효소를 DHT(디히드로테스토스테론)로 변환하는 메커니즘이다. 5α-감소효소는 NADPH의 감소력을 이용하여 링의 이중 탄소 결합에 하이드라이드 시프트를 수행함으로써 에놀레이트 형성과 이후 DHT를 형성하는 튜타머화를 유발한다.[13]
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5α-DHP는 정상적인 사이클링과 임산부가 순환하는 주요 호르몬이다.[14]

테스토스테론

5α-감소효소는 남성 성호르몬인 테스토스테론을 보다 강력한 디하이드로테스토스테론으로 바꾸는 것으로 가장 잘 알려져 있다.

주요 차이점은 A(맨 왼쪽) 링 위의 Δ4,5 더블본드다. 도표 간의 다른 차이점은 구조와 무관하다.

전환 목록

다음과 같은 반응은 5α-저감효소에 의해 촉매되는 것으로 알려져 있다.[9]

구조

소수성 포켓에 모노울린과 NADPH가 있는 5AR의 측면도, 위에서부터 7개의 트랜섬브레인 도메인의 측면도

5α-감소효소는 스테로이드 기판 내 이중 결합의 NADPH 의존적 감소를 촉진해 효소를 증가시키는 막 결합 효소다.[15] 5α-감소효소 1과 2의 호몰로그램의 결정구조는 프로테오박테리아(단백질 5α-감소효소)에서 발견되었다. 이것은 공동 인자 NADPH와 스테로이드 기질 결합 주머니를 점유하는 모노레인을 수용하는 소수성 포켓을 수용하는 7개의 알파 헥스 투과 브레인 구조를 가진 모노머로 존재한다.[16] 곤충 세포에서 모놀레인은 발견되지 않고 다른 안드로겐과 억제제를 위해 하위 처리된다.[17] 일체형 7개 투과상 위상은 종에 걸쳐 보존될 가능성이 높으며, 종말의 N 종단부는 소포체 망막 루멘과 C 종단부가 시토솔을 향한다. 세포질 영역의 높은 순응 역학 관계는 NADPH/NADP+ 교환을 규제할 가능성이 있다.[17] 알려진 결정 구조에 걸친 염기서열 보존은 효소 구조에서 높은 보존을 입증했다.[16]

억제

주요기사 : 5α-감소효소 억제제

5α 환원효소 억제 메커니즘은 복잡하지만 NADPH를 효소에 결합한 후 기질을 수반한다. 5α-감소효소 억제제는 양성 전립선 비대증, 전립선암, 패턴 탈모(안드로젠틱 탈모증), 트랜스젠더 여성을 위한 호르몬 대체요법 등에 쓰인다.

효소의 억제는 되돌릴 수 없는 스테로이드와 비스테로이드의 두 가지 범주로 분류할 수 있다. 스테로이드 억제제가 더 많으며, 예를 들어 피나스테라이드(MK-906), 두타스테라이드(GG745), 4-MA, 투로스테라이드, MK-386, MK-434, MK-963 등이 있다. 연구진은 스테로이드의 원치 않는 부작용 때문에 5α-감소효소를 억제하기 위해 비스테로이드 합성을 추진해왔다. 5α-R1의 가장 강력하고 선택적인 억제제는 이 등급에서 발견되며, 벤조퀴놀론, 비스테로이드 아릴산, 부타노산 유도체, 그리고 보다 인지적으로 다불포화 지방산(특히 리놀렌산), 아연, 녹차 등이 포함된다.[8] 리보플라빈은 5α-감소효소 억제제로도 확인되었다.[18]

또한 알파트라디올은 링지 버섯의 가노데르산, 쏘팔메토뿐만 아니라 이러한 활동 메커니즘(5α-감소효소)을 통해 작용한다고 주장되어 왔다.

5α-감소효소가 억제되면 테스토스테론의 DHT로의 전환이 감소하여 테스토스테론과 에스트라디올이 증가하게 된다. 다른 효소들은 특히 환원성 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소, 산화성 3α-히드록시스테로이드 탈수소효소, 3β-히드록시스테로이드 탈수소효소 피부의 국소적 표현으로 전환에 대한 정도를 보상한다.[19]

자네마스티아, 발기부전, 인지기능 저하, 피로, 저혈당, 간기능 저하, 변비, 우울증 등은 5α-감소효소 억제라는 가능한 부작용 중 몇 가지에 불과하다. 약물 중단 이후에도 지속된 장기 부작용이 보고됐다.[20]

피나스테라이드

피나스테라이드는 2개의 5α-감소효소 이소엔자임(II, III)을 억제하고, 두타스테라이드는 3개 모두를 억제한다.[2] 피나스테라이드는 69nM의 평균 억제 농도 IC에서50 5α-R2를 강력하게 억제하지만, 360nM의 IC까지50 5α-R1로 효과가 낮다.[21] 피나스테라이드는 6개월 후 DHT의 평균 혈청 수치를 71% 감소시키고,[22] 시험관내에서는 감염된 세포 라인의 5α-R2와 유사한 효력에서 5α-R3을 억제하는 것으로 나타났다.[2]

두타스테라이드

두타스테라이드는 피나스테라이드보다 5α-감소효소 이소엔자임 1형과 2형을 더 잘 억제해 24주(94.7% 대 70.8%)에 DHT가 더 완전하게 감소한다.[23] 또한 전립선암에 걸린 남성의 정전기적 DHT를 3개월에 걸쳐 하루 5mg/day로 97% 감소시킨다.[24] 4개월 동안 하루 3.5mg을 투여한 두 번째 연구는 정전기 내 DHT를 99%[25] 더 감소시켰다. 생체내 DHT 억제와 두타스테라이드가[26] 5α-R3을 억제한다는 보고서는 두타스테라이드가 3중 5α 환원효소 억제제일 수 있음을 시사한다.[8]

이것이 5α-저감효소에 대한 피나스테라이드의 억제 메커니즘이다.[27] 피나스테라이드는 경쟁 억제를[28] 통해 5α-저감효소를 억제하는 작용을 한다. 그래서 이 메커니즘은 5α-저감효소의 테스토스테론에 대한 작업처럼 순간적인 태아메르화가 발생하기보다는 NADP+가 형성된 에 의해 공격을 받는 것을 보여준다. 피나스테라이드는 결국 5α-감소효소-하강 복합체에서 방출되기 때문에 결국 형성된 제품이 디하이드로피나스테라이드여서 자살 억제제로 여겨지지 않는다.

선천성결핍증

주요기사 : 5α-감소효소 결핍증

5α-감소효소 1

5α-감소효소 1형 불활성화 수컷 생쥐는 뼈의 질량과 전림근육 그립 강도를 감소시켰는데, 이는 뼈와 근육의 5α-감소효소 1형 발현이 부족하기 때문이라고 제안되어 왔다.[29] 알파 환원효소 2형 결핍 남성 5명에서는 1형 아이소엔자임이 사춘기에 그들의 처녀성을 책임지는 것으로 생각된다.[6]

5α-감소효소 2

5α-감소효소 2 활성도가 손상된 경우 SRD5A2 유전자의 돌연변이로 인해 발생할 수 있다. 5α-감소효소 2 결핍증이라고 알려진 이 질환은 남성의 외부 성기의 비정상적인 외관으로서 나타나는 범위가 있다.

5α-감소효소 3

작은 간섭 RNA를 사용하여 세포 라인의 5α-R3 이소자임 발현을 쓰러뜨리면 세포 성장, 생존성, DHT/T 비율의 감소가 있다.[30] 테스토스테론, 안드로스테르네디온을 줄이는 능력, 안드로겐 내 프로게스테론이 아데노바이러스 벡터에 의해 전립선 세포라인을 자극하는 능력도 보였다.[8]

유전자 SRD53A에서 선천성 5α-R3 결핍은 중증 지적장애와 소뇌 및 안구 결함을 가지고 태어난 희귀한 자가 열성 질환과 연관되어 있다. 추정결손은 폴리프레놀의 단자 결합을 돌리콜에 감소시키는 것으로, 단백질의 N글리코실화에서 중요한 단계로서, 내소성 망막의 초기 단백질에 아스파라긴 잔류물을 적절히 접는 데 중요하다.[31]

신경계

정서 장애

격리 사육은 랫드 모델의 피질 및 아구질 뇌 영역에서 5α-감소효소 등소성분 1과 2의 단백질 발현을 낮추는 것으로 나타났다. 그러나 5α 감소된 대사물의 양은 영향을 받지 않았다. 이는 격리양육이 뇌에서 5α-감소효소의 발현과 활성의 변화로 이어져 도파민 신경전달의 조절이 잘못되어 초기 만성 스트레스[32] 5α-감소효소 억제제인 피나스테라이드를 이용한 치료는 SSRI가 성기능장애를 일으키는 효과를 모방한 것으로 나타났음을 의미한다.[33] 5α-감소효소는 신경스테로이드 합성에서 속도제한 효소로 특히 프로게스테론에서 allopefulanoone으로 변환하는 과정에서 [34]낮은 수준의 allope fegenaloone이 우울증, 불안, 정신분열증에 묶여 있다는 연구결과가 나왔다. 수면부족은 전전두피질에서 5α-감소효소 발현과 활성을 강화시켜 쥐에게 조증 관련 증상으로 이어질 수 있다.[34] 또한 5α-감소효소 억제제를 사용하는 것이 양성 전립선 과대증용으로 사용하는 환자 모집단의 자살이념 및 우울증과 관련이 있는지 여부도 논쟁의 대상이 된다.[35][36] 이러한 증상은 억제제의 적극적인 사용과 즉각적인 후속 조치에서 발견되었다.[35] 그러나 이러한 증상이 양성 전립선 비대증에서 자연적으로 발생하는지는 알 수 없다.[36]

시상하부-피티하수체-아드레날린 축 기능 장애

코티솔 조절의 대안적 메커니즘은 코티솔의 A-링 감소를 촉진하여 화합물을 대사시키는 5α-감소효소를 통해 조절된다.[37] 5α-저감효소 1형과 2형은 간을 통한 코티솔 간극에 관여하는 주요 효소다.[38] 과도한 코티솔은 비알코올성 지방간질환(NAFLD)에 묶여 있었지만, 체내 연구 결과 5α-감소효소 타입 2의 과다 발현이 지방생식을 억제할 수 있는 것으로 나타났다.[39] 코티솔 파괴와 지방증강에서 5α-감소효소의 주요 역할은 5α-감소효소 억제제의 부작용을 일부 해명하였다. 인간 자원 봉사자에 대한 무작위 연구에서 두타스테라이드와 피나스테라이드를 사용함으로써 5α-감소효소 억제가 남성에게 간지질 축적을 유발할 수 있다는 것이 밝혀졌다.[40] 중병에서 스트레스 반응의 일부로서 코티솔을 과하게 자극하면 간을 통한 코티솔 간 간극이 감소하고 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 2를 통해 신장 간을 통한 코티솔의 간극이 감소할 [41]수 있으며, 코티솔의 장기 상승은 쿠싱 증후군으로 이어질 수 있다.

명명법

이 효소는 다른 수용체와 함께 CH-CH 기증자 그룹에 작용하는 산화효소군에 속한다. 이 효소 등급의 체계적 명칭은 3-oxo-5α-스테로이드:수용체 Δ-oxidoreductase이다4. 일반적으로 사용되는 다른 이름에는 다음이 포함된다.

  • 5α-감소효소
  • 3-옥소스테로이드 Δ-탈수소효소4
  • 3-옥소-5α-스테로이드 Δ-제수소효소4
  • 스테로이드 Δ-5α-감소효소4
  • Δ-케토4-3 스테로이드 5α-감소효소
  • Δ-옥소4-3 스테로이드 환원효소
  • Δ-케토스테로이드-5α-oxidoreductase4-3
  • Δ-옥소스테로이드-5α-감소효소4-3
  • 3-케토-Δ-스테로이드-5α-저감효소4
  • 테스토스테론 5α-감소효소
  • 4-Ene-3-케토스테로이드-5α-oxidoreductase
  • Δ-5α-탈수소효소4
  • 3-옥소-5α-스테로이드:(수용자) Δ-oxidoreductase4

참고 항목

참조

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