Pengembangan Formula
Pengembangan Formula
Pengembangan Formula
085795339762
1
New product development
07/28/17 2
Importance of new product development
technical innovation is
permanent
07/28/17 3
Risks of new product development
07/28/17 4
Alasan Pemilihan Masing-masing
Dosage Form ?
1. Study praformulasi
Suatu tahap dlm pengembangan bentuk sediaan dg
cara mengumpulkan informers mengenai sifat fisika &
kimia senyawa obat dan informasi lainnya yg penting
untuk dipertimbangkan dalam memformulasi bentuk
sediaan yg aman, efektif dan stabil
07/28/17 6
Aspek Praformulasi dalam Desain (lanjutan)
Studi praformulasi
Evaluasi interaksi obat dlm sediaan (jika zat aktif lebih dari 1)
07/28/17 7
Aspek Praformulasi dalam Desain
(lanjutan)
Study praformulasi
Sumber informasi :
1. Literatur resmi, yaitu farmakope edisi terakhir jika tercantum
didalamnya, jika tidak, digunakan Farmakope edisi sebelumnya.
2. Literatur lain, seperti Merc Index, Analytical Profile of Drug
Substance (K. Florey), Martindale, The Extra Pharmacopea, dll.
3. Informasi teknis dari supplier bahan baku atau pemberi lisensi.
4. Internet
5. Publikasi ilmiah
07/28/17 8
Aspek Praformulasi dalam Desain (lanjutan)
Hasil study praformulasi :
1. Memberikan gambaran mengenai sifat kimia fisika
zat aktif, ketersatuan zat aktif-zat aktif & zat aktif-
bahan pembantu & porfil dari produk
inovator/kompetitor.
07/28/17 9
Aspek Praformulasi dalam Desain (lanjutan)
2. Jenis sediaan yg akan dibuat,
Hal ini akan menentukan arah penelitian yg harus
dilakukan.
Penelitian untuk satu jenis sediaan berbeda dg jenis
sediaan lain
3. Target market
Target market menentukan pemilihan bahan pembantu
yang digunakan tanpa mengurangi kualitas produk,
pemilihan bahan baku pembantu diarahkan semaksimal
mungkin menggunakan bahan2 yg mudah didapat &
murah
07/28/17 10
PENGEMBANGAN FORMULA
07/28/17 11
Formulasi Tablet :
a. Zat Aktif
b. Zat Tambahan - Filler
- Binder
- Disintegran
- Lubrikan, Antiadheran, Glidan
07/28/17 12
Ada 2 kelompok zat aktif yang diberikan secara oral dalam
bentuk tablet :
1. Obat yang tidak diabsorpsi :
diharapkan bekerja lokal di saluran cerna, misal antasida,
anti cacing dan adsorben
07/28/17 13
Tujuan mendesain kedua kelompok obat tersebut :
1. Untuk obat yang tidak diabsorpsi, kerja obat terutama
dipengaruhi oleh fenomena permukaan. Jadi desain
produk yang segera terdispersi merupakan factor kritis
dalam menghasilkan partikel yang halus dengan luas
permukaan yang besar
Oleh sebab itu sebagai parameter kritis adalah : efek
formulasi, granulasi dan tableting terhadap sifat-sifat
permukaan bahan dan kemampuannya untuk
melepaskan diri dari sediaan (ketika mencapai usus),
dengan sifat permukaan yang optimum
07/28/17 14
2. Pada obat-obat yang ditujukan untuk efek sistemik,
desain sediaan yang cepat terdesintegrasi dan melarut
mungkin merupakan hal yang kritis tergantung pada
lokasi absorpsi dan sifat kelarutan pada atau sebelum
lokasi absorpsi.
* Mudah larut dan diabsorpsi
* Sukar larut dan diabsorpsi
07/28/17 15
Manufacturing Methods
Granulation
A complex process of first forming granules from the mix
and then tableting the granules.
Wet
Dry (Slugging)
Direct Compression
Simply mix and compress.
Novel Methods
Fluid- bed processing
Hot melt extrusion
Choice of Method Depends on Several Factors
Size of Dose
Compactibility and/or Fluidity of Drug
Stability Characteristics of the Drug
07/28/17 16
Active (Drug)
07/28/17 17
A Consideration of the Dose of
Drug is the Starting Point...
LOW DOSE (<25MG)
(Most of the tablet will be excipients)
Content Uniformity
High DOSE (>250mg)
(Most of the tablet will be drug)
Compactibility
Fluidity
07/28/17 20
Metode Pembuatan Tablet :
a. Kempa Langsung
b. Granulasi Basah
Kering
Dasar
a. Kempa Langsung
Metode ini memerlukan pendekatan baru dan kritis
dalam menyeleksi bahan baku, sifat aliran dan
kompresibilitas.
Problem : Jika zat aktif tidak free flowing ?
07/28/17 21
b. Granulasi Kering (Slugging)
Slugging sangat bermanfaat untuk situasi berikut :
- Obat sensitive terhadap panas dan/atau lembab
- Perbaikan desintegrasi tanpa penambahan pengikat
c. Granulasi Basah
* Merupakan metode tertua dan sampai sekarang masih
banyak digunakan
* Cocok untuk zat aktif dosis besar yang tahan panas dan
lembab
07/28/17 22
d. Granulasi Dasar
- Cara ini ditujukan untuk zat khasiat tidak stabil dengan
adanya air atau terurai karena panas
CONTOH ?
07/28/17 23
ALUR PROSES TAB. DG GRANULASI BSH
Aquadem in
Kollidon 25 Pelarutan
Pengayakan
Pengem as an
07/28/17 Gambar 24
Evaluasi Serbuk/Granul dan Tablet
1. Uji Sifat Alir (waktu alir dan sudut diam)
2. Tap Density
3. Distribusi Ukuran Partikel
4. Loss on Drying
5. Kekerasan
07/28/17 25
Evaluasi Serbuk/Granul dan Tablet (lanjutan)
07/28/17 26
Beberapa contoh hasil rekayasa farmasetika
100
80
Kadar prednison Terdisolusi (%)
FI
FII
FIII
60 FIV
FV
generik
kontrol
40
20
0 10 20 30 40
Waktu (menit)
07/28/17 28
Hard Gelatin vs Soft Gelatin
"Softgels" Capsules
Criterion Soft gelatin Hard Gelatin
Capsules Capsules
Shell Plasticized (glycerin, Not plasticized
propylene glycol,
sorbitol)
Content Usually liquids or Usually dry solids
suspensions (dry (liquids/semi-solid
solids possible) matrices possible)
Manufacture Formed/filled in one Shells made in one
operation operation and filled in
a separate process
07/28/17 29
Continued
Aquademin
Kollidon 25 Pengem bangan
Pengayakan
Talcum Pencampuran
Explotab
Pencamp. Akhir
Mg Stearat
Filling kapsul
Pengemasan
07/28/17 31
Soft Gelatin Capsules
Formulation
Pure liquids, mixtures of miscible liquids, or solids
dissoved or suspended in a liquid vehicle.
Vehicles
Water immiscible non-volatile liquids
vegetable oils
Mineral oil not recommended for drug formulations.
Water-miscible, non-volatile liquids
Low molecular weight PEG's
Nonionic surfactants such as polysorbate 80
07/28/17 32
Limitations of Liquid Contents
07/28/17 33
Arahan Pengembangan Formula
berdasarkan flow
07/28/17 34
Alasan penyalutan :
1. Untuk meningkatkan stabilitas produk
07/28/17 35
JENIS SALUT FARMASETIK
07/28/17 36
Steps in Sugar Coating
(Conventional Coating Pan)
07/28/17 37
Film Coating Formulations
07/28/17 38
BAHAN & FORMULASI FILCO
POLYMER :
Berfungsi memberikan struktur utama & sifat kimia & fisik dasar
penyalutan
Contoh :
Eter Cellusose (HPMC, Ethylcellulose, CAP)
Vinil Polimer (PVAP, PVP)
Methacrylic Acid Co-polymer
PLASTICISER :
Berfungsi untuk mengubah sifat dasar polymer
Beberapa bahan yg sering digunakan sebagai plasticiser
adalah : PEG, Propilene Glycol, Triacetin, Glycerol
07/28/17 39
COLOURING & OPACIFYING :
Berfungsi untuk meningkatkan penampilan produk dg menutupi
penampilan substrat, memberikan identifikasi produk (warna),
melindungi formula inti dari cahaya dan lembab.
Pelarut :
Berfungsi memberikan medium cairan untuk formula salut, yg
memungkinkan pemompaan & penyemprotan & meningkatkan
pengeringan dan pembentukan film.
Pelarut yg sering digunakan adalah campuran Alkohol dg
Methylene Chloride atau dg air.
Karena pertimbangan keamanan, biaya & polusi lingkungan, air
merupakan pelarut yg paling sering digunakan untuk film
coating.
07/28/17 40
Steps in Film Coating
07/28/17 42
Perforated Coating Pan
07/28/17 43
Fluidized Bed Coating
07/28/17 44
Gambar Coating Pan dan Proses Coating
07/28/17 45
Instrumentation of the pan coater.
07/28/17 46
07/28/17 47
User interface of the instrumented pan coater.
07/28/17 48
Novel Coating Techniques: Dry coating
07/28/17 49
Novel Coating Techniques:
Electrostatic coating
Allows dry film coatings to be applied
Create unique appearances
Apply different coating formulations to different
parts of the same tablet
07/28/17 50
TABLET FILM COATING
07/28/17 51
FILM COATING PROBLEMS
07/28/17 52
TABLET CORE PROBLEMS
1. Ukuran dan bentuk tablet
2. Kekerasan tablet
3. Friabilita tablet
4. Kepekaan zat aktif terhadap lembab
5. Ada atau tidaknya logo
07/28/17 53
COATING FORM. PROBLEMS
07/28/17 54
1. POOR COLOUR UNIFORMITY
07/28/17 55
2. LOGO BRIDGING
Disebabkan oleh faktor :
Kekurangan dalam sifat mekanik film (stress internal film tinggi,
sifat plastik tidak memadai, adhesi yg jelek terhadap substrat).
07/28/17 56
3. EDGE SPLITTING
Disebabkan oleh faktor :
Film tidak cukup mempunyai kekuatan
rentang untuk menahan gaya yg
dihasilkan oleh ekspansi inti.
Ekspansi inti bisa terjadi krn panas
selama proses pengeringan atau krn
absorpsi pelarut film oleh inti
Pengatasan :
Meningkatkan tensile strength dg cara
menggunakan polymer dg BM tinggi
atau dg menurunkan kadar plasticiser.
07/28/17 57
4. CRACKING & PEELING
Pengatasan :
Penggunaan polymer yg menghasilkan tensile strength yg kuat.
Penggunaan polymer yg lebih adhesif.
Pemilihan plasticiser yg lebih baik.
07/28/17 58
07/28/17 59
COATING PROCESS PROBLEMS
Edge attrition
Surface roughness
spray drying
orange peel
07/28/17 60
Picking dan sticking
Penyebab
07/28/17 61
Example of picking and sticking
07/28/17 62
2. SURFACE ROUGHNESS
Penyebab :
1. Spray drying - permukaan tablet yg disalut kasar dan tdk
mengkilap
2. Orange Peel - permukaan tablet yg disalut kasar tetapi
mengkilap
Pengatasan :
1. Untuk Spray dying dg cara pengurangan tekanan
atomisasi/penurunan volume & suhu udara pengering
2. Untuk Orange peel dg cara meningkatkan tekanan atomisasi
07/28/17 63
Edge attrition
Penyebab
Application rate terlalu rendah
Pan speed terlalu cepat
(Variabel tablet inti)*
(Rendahnya padatan susp. coating)**
(Rendahnya kekuatan film coating)**
07/28/17 64
Orange peel
Penyebab
Atomising air pressure
terlalu rendah
(Viscosity susp. coating
terlalu tinggi)*
07/28/17 65
Spray-drying
Penyebab
Atomising air pressure
terlalu tinggi
07/28/17 66
Poor colour uniformity
Penyebab
Kurangnya kesempurnaan
mixing
Rendahnya pan speed
07/28/17 67
Problems with Coating Capsules
07/28/17 68
Problems with Coating Specific
Types Gelatin Capsules
07/28/17 69
Arahan Pengembangan Formula
07/28/17 70
Karakter zat aktif : tidak larut dalam air
Tujuan formulasi : mendapatkan suspensi yang stabil, yaitu :
-mudah terdispersi saat pengocokan dan saat terbentuk
endapan
-Pengendapan terkendali
-Mudah dituang
Formulasi Suspensi :
-zat aktif
-Suspending agent
-Pengental
-Pewarna, pemanis, pengawet
07/28/17 71
07/28/17 72
Teknik untuk mendapatkan suspensi yang stabil :
a. Memperkecil ukuran partikel
- suspending agent
- penggerusan
b. Menaikkan viscosita medium dispersi, yaitu :
- suspending agent
- pengental
c. Menurunkan tegangan permukaan
- suspending agent
d. Pengendalian sedimentasi
- pengental
07/28/17 73
Parameter Hal yg hrs diperhatikan
Viskositas - Disesuaikan shg tdk mudah memisah tapi msh
07/28/17 74
Parameter yang diperhatikan formulasi dry sirup
pemisahan/segresi kecil
07/28/17 75
Evaluasi sediaan :
1. Penampilan : bentuk, bau, rasa
2. Penentuan rekonstitusi
3. Penentuan pH sediaan
4. Penentuan volume sedimentasi
5. Pemeriksaan ukuran partikel
6. Penentuan viscositas dan sifat aliran
07/28/17 76
ALUR PROSES SUSPENSI
Aquadem in
Pengawet Pengem bangan
Sus p. Agent.
Aquadem in Pelarutan
Sugar
Filling/Kemas
07/28/17 Gambar 77
Formulasi sediaan :
-zat aktif larut air
-Zat aktif tak larut air
-Pemanis, pengawet, pewarna
Jika zat aktif tak larut air biasanya dilarutkan dulu dalam etanol.
Pemakaian alkohol harus dijaga tetap rendah
Jika memungkinkan eliksir untuk anak diformulasi tanpa atau
sedikit alkohol
Untuk mengurangi kadar etanol dapat diformulasi dengan
sistem pelarut campur propilenglikol, gliserin dengan
perhitungan berdasarkan konstanta dielektrikum (KD)
07/28/17 78
Common Solvents Alcohol
07/28/17 79
Formula emulsi :
-zat aktif (fase minyak), dan atau larut air
-Emulgator
-Antioksidan (bila perlu)
-Pemanis, pengawet, aroma
-Pewarna (bila perlu)
Tipe emulsi :
a. Minyak dalam air (o/w)
b. Air dalam minyak (w/o)
c. Campuran
Tujuan formulasi Pemilihan dan modifikasi emulgator
07/28/17 HLB ? 80
Surfactants, and Dispersion Stability
07/28/17 81
HLB Scale
Scale 1 to 20
HLB related to solubility
Lipophilic character HLB < 9
W/O emulsifiers (4-6 typical)
Intermediate character 9 < HLB < 11
Hydrophilic character HLB > 11
O/W emulsifiers (8-18 typical)
07/28/17 82
HLB Classification System
07/28/17 83
HLB Values: Examples
07/28/17 84
HLB Scale Cont.
07/28/17 85
HLB Calculations
07/28/17 86
HLB # of blend -> weighted average
Example:
70% Tween 80 (HLB = 15)
30% Span 80 (HLB = 4.3)
07/28/17 87
Calculating required HLB for oil phase
07/28/17 88
Kestabilan emulsi :
Mempunyai partikel terdispersi dengan ukuran yang hampir
sama dan terdispersi merata dalam fase terdispersi
Evaluasi sediaan :
a. Penampilan fisik : rasa, bau, warna
b. pH sediaan
c. Pemeriksaan tipe emulsi
d. Viscositas dan sifat alir
07/28/17 89
Merupakan sediaan semi solid berupa emulsi mengandung
Air tidak lebih 60 % dan dimaksud untuk pemakaian luar
Formulasi krim :
a. zat aktif
b. Basis krim
- basis hidrokarbon
- basis absorpsi
c. Emulgator
d. Humektan/pelembab/pembasah
e. Pengawet
f. Antioksidan
Pembuatan krim ?
07/28/17 90
ALUR PROSES CREAM
Minyak Peleburan
Bhn larut minyak
Pencampuran I
Aquademin Pelarutan
Bhn larut air
Penghalusan/
Solvent yg sesuai pelarutan Pencampuran II
Zat Aktif
Filling/kemas
07/28/17
Gambar 91
Evaluasi krim :
Homogenitas
Uji iritasi kulit
Organoleptis
Daya tercuci
pH sediaan
Ukuran partikel
Pemeriksaan tipe krim
Uji pelepasan sediaan /
Stabilitas dengan liberasi
pendinginan
Penetapan kadar
07/28/17 92
Arahan Pengembangan Formula
07/28/17 93
ALUR PROSES INJEKSI
Suspending,
Water for injection
PH Adjustment
HCl/NaOH
Filling
Fill volume
Sterilization
appearance
Determ. Of yield Packaging Leaker test
Visual inspection
Determ. of yield
Gambar
07/28/17 94
Thank you
07/28/17 95