PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Otezla 10 mg potahované tablety

Otezla 20 mg potahované tablety
Otezla 30 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Otezla 10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje apremilastum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 57 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy).

Otezla 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje apremilastum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 114 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy).

Otezla 30 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje apremilastum 30 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 171 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Otezla 10 mg potahované tablety

Růžová 10 mg potahovaná tableta ve tvaru kosočtverce, délka 8 mm, s vyrytým označením „APR“ na
jedné straně a „10“ na druhé straně.

Otezla 20 mg potahované tablety

Hnědá 20 mg potahovaná tableta ve tvaru kosočtverce, délka 10 mm, s vyrytým označením „APR“ na
jedné straně a „20“ na druhé straně.

Otezla 30 mg potahované tablety

Béžová 30 mg potahovaná tableta ve tvaru kosočtverce, délka 12 mm, s vyrytým označením „APR“ na
jedné straně a „30“ na druhé straně.

2
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Psoriatická artritida

Přípravek Otezla, samotný nebo v kombinaci s chorobu modifikujícími antirevmatickými léky

(DMARDs), je indikován k léčbě aktivní psoriatické artritidy (PsA) u dospělých pacientů, kteří
adekvátně neodpovídali nebo netolerovali předchozí léčbu DMARD (viz bod 5.1).

Psoriáza

Přípravek Otezla je indikován k léčbě středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy (PSOR)
u dospělých pacientů, kteří neodpovídali na jinou systémovou terapii, včetně cyklosporinu,
methotrexátu nebo PUVA (kombinace psoralenu a UVA záření) nebo je u nich tato terapie
kontraindikovaná nebo ji netolerují.

Behçetova nemoc

Přípravek Otezla je indikován k léčbě dospělých pacientů s vředy v ústech spojovanými s Behçetovou
nemocí (BN), u nichž připadá v úvahu systémová léčba.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Otezla má být zahájena odborným lékařem se zkušenostmi v diagnostice a léčbě
psoriázy, psoriatické artritidy nebo Behçetovy nemoci.

Dávkování

Doporučená dávka apremilastu je 30 mg dvakrát denně perorálně, v intervalu přibližně 12 hod (ráno a
večer), bez omezení přijmu potravin. Je nutné dodržovat plán úvodní titrace uvedený níže v tabulce 1.
Po úvodní titraci není nutná žádná další titrace.

Tabulka 1. Plán titrace dávek

1. den 2. den 3. den 4. den 5. den 6. den a dále
DOP. DOP. ODP. DOP. ODP. DOP. ODP. DOP. ODP. DOP. ODP.
10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

Jestliže pacient zapomene užít dávku, má si ji vzít co nejdříve. Jestliže se však již blíží čas na další
dávku, vynechaná dávka se nemá nahrazovat a má se užít další dávka v plánovaném čase.

V průběhu pivotních studií bylo největší zlepšení zaznamenáno během prvních 24 týdnů léčby
v případě PsA a PSOR a během prvních 12 týdnů léčby v případě BN. U pacienta, který po tomto
období léčby nevykazuje žádné známky léčebného přínosu, je třeba léčbu přehodnotit. Odpověď
pacienta na léčbu musí být pravidelně hodnocena.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U této skupiny pacientů není nutná úprava dávkování (viz body 4.8 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min dle
Cockcroft-Gaultova vzorce) je třeba dávku apremilastu snížit na 30 mg jednou denně. Pro úvodní
titraci dávky u této skupiny se doporučuje, aby byl apremilast titrován pouze s využitím dopoledních
dávek uvedených v tabulce 1 a aby byly odpolední dávky vynechány (viz bod 5.2).

3
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost apremilastu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Otezla je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety se polykají vcelku a lze je užívat
s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Průjem, nauzea a zvracení

Po uvedení přípravku na trh byl v souvislosti s užíváním apremilastu hlášen závažný průjem, nauzea
a zvracení. K většině příhod došlo během několika prvních týdnů léčby. V některých případech byli
pacienti hospitalizováni. U pacientů ve věku 65 let či více může být vyšší riziko komplikací. Pokud se
u pacientů rozvine závažný průjem, nauzea nebo zvracení, může být nutné léčbu apremilastem
ukončit.

Psychiatrické poruchy

Apremilast je spojen se zvýšeným rizikem psychiatrických poruch, jako je například insomnie a

deprese. U pacientů s depresí v anamnéze i bez ní byly po uvedení přípravku na trh pozorovány
případy sebevražedných představ a chování, včetně sebevraždy (viz bod 4.8). Rizika a přínosy
počínající či pokračující léčby apremilastem je třeba pečlivě zhodnotit, pokud pacienti hlásí předchozí
či existující psychiatrické příznaky, nebo se zvažuje souběžná léčba jinými přípravky, u které je
pravděpodobné, že dojde k výskytu psychiatrických poruch. Pacienti a poskytovatelé péče musejí být
poučeni o tom, aby lékaře předepisujícího přípravek upozornili na jakékoli změny chování či nálady a
sebevražedné představy. Pokud se u pacientů objeví nové psychiatrické příznaky či dojde ke zhoršení
stávajících, nebo jsou zjištěny sebevražedné představy či dojde k sebevražednému pokusu, doporučuje
se léčbu apremilastem ukončit.

Závažná porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je třeba snížit dávku přípravku Otezla na 30 mg
jednou denně (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s podváhou

U pacientů s podváhou je třeba na začátku léčby pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost. V případě
nevysvětleného a klinicky významného váhového úbytku musí tyto pacienty vyšetřit lékař a je nutné
zvážit ukončení léčby.

Obsah laktózy

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání se silným induktorem enzymu 3A4 (CYP3A4) cytochromu P450 rifampicinem
vedlo ke snížení systémové expozice apremilastu, což může způsobit ztrátu účinnosti apremilastu.
Proto se nedoporučuje současné užívání apremilastu se silnými induktory enzymu CYP3A4 (např.
rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná). Souběžné podávání
apremilastu s opakovanými dávkami rifampicinu vedlo ke snížení plochy pod časovou křivkou
plazmatické koncentrace apremilastu (AUC) přibližně o 72 % a ke snížení maximální koncentrace
apremilastu v séru (Cmax) o 43 %. Expozice apremilastu se snižuje, pokud je přípravek podáván
souběžně se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem), což může vést ke snížené klinické
odpovědi.

V klinických studiích byl apremilast podáván souběžně s lokální léčbou (včetně kortikosteroidů,
černouhelného dehtového šamponu a přípravků s kyselinou salicylovou určených k ošetření vlasové
pokožky) a s léčbou UVB světlem.

Neobjevila se žádná klinicky významná interakce mezi ketokonazolem a apremilastem. Apremilast lze
podávat souběžně s potentním inhibitorem CYP3A4, jakým je například ketokonazol.

U pacientů s psoriatickou artritidou nedošlo mezi apremilastem a methotrexátem k žádným

farmakokinetickým interakcím. Apremilast lze podávat souběžně s methotrexátem.

Mezi apremilastem a perorální antikoncepcí obsahující ethinylestradiol a norgestimát nedošlo

k žádným farmakokinetickým interakcím. Apremilast lze podávat souběžně s perorální antikoncepcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Před zahájením léčby je nezbytné vyloučit těhotenství. Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou
metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění po dobu léčby.

Těhotenství

Údaje o podávání apremilastu těhotným ženám jsou omezené.

Apremilast je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). U myší a opic byly pozorovány účinky
apremilastu na těhotenství, a to včetně ztráty embrya/plodu a snížení hmotnosti plodu, dále opožděnou
osifikaci u myší, při dávkách vyšších, než je současná doporučená maximální dávka u člověka. Žádné
takové účinky nebyly pozorovány, byla-li expozice u zvířat 1,3krát vyšší než klinická expozice (viz
bod 5.3).

Kojení

Apremilast byl zjištěn v mléce laktujících myších samic (viz bod 5.3). Není známo, zda se apremilast
nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit,
proto se podávání apremilastu během kojení nedoporučuje.

Fertilita

Údaje o fertilitě u lidí nejsou k dispozici. Při studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí
účinky na fertilitu u myších samců při úrovni expozice odpovídající 3násobku klinické expozice a
u samic při úrovni expozice odpovídající jednonásobku klinické expozice. Předklinické údaje
o fertilitě, viz bod 5.3.

5
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Apremilast nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky apremilastu u PsA a PSOR jsou gastrointestinální poruchy
včetně průjmu (15,7 %) a nauzey (13,9 %). Další nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnují infekce
horních cest dýchacích (8,4 %), bolest hlavy (7,9 %) a tenzní bolest hlavy (7,2 %) a jsou většinou
mírné až středně závažné.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pro apremilast u BN jsou průjem (41,3 %), nauzea (19,2 %),
bolest hlavy (14,4 %), infekce horních cest dýchacích (11,5 %), bolest břicha (8,7 %), zvracení
(8,7 %) a bolest zad (7,7 %) a většinou bývají mírné až středně závažné.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se objevily obvykle během prvních 2 týdnů léčby a ustoupily
obvykle během 4 týdnů.

Reakce přecitlivělosti jsou pozorovány méně často (viz bod 4.3).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených apremilastem jsou uvedeny v tabulce níže podle
třídy orgánových systémů (SOC) a četnosti pro všechny nežádoucí účinky. V rámci každé třídy
orgánových systémů a skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky léčivého přípravku byly stanoveny na základě údajů získaných z programu
klinického vývoje apremilastu a zkušeností po uvedení přípravku na trh. Uvedené četnosti
nežádoucích účinků léčivého přípravku byly hlášeny ve větvích čtyř studií fáze III s apremilastem
u PsA (n = 1945) nebo dvou studií fáze III s apremilastem u psoriázy (n = 1184) a ve studii fáze III
u BN (n = 207) (nejvyšší četnost z obou souborů dat je uvedena v tabulce 2).

Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až
<1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2. Souhrn nežádoucích účinků u psoriatické artritidy (PsA), psoriázy (PSOR)

a Behçetovy nemoci (BN)
Třída orgánového
Četnost Nežádoucí účinek
systému

Velmi časté Infekce horních cest dýchacícha

Infekce a infestace Bronchitida
Časté
Nazofaryngitida*
Poruchy imunitního
Méně časté Přecitlivělost
systému
Poruchy metabolismu
a výživy Časté Snížená chuť k jídlu*

Insomnie
Časté
Psychiatrické poruchy Deprese
Méně časté Sebevražedné představy a chování

6
Třída orgánového
Četnost Nežádoucí účinek
systému
Velmi časté Bolest hlavy*, a
Poruchy nervového Migréna*
systému Časté Tenzní bolest hlavy*

Respirační, hrudní
a mediastinální Časté Kašel
poruchy
Průjem*
Velmi časté
Nauzea*
Zvracení*
Gastrointestinální Dyspepsie
poruchy Časté Časté vyprazdňování střev
Bolest v epigastriu*
Gastroezofageální reflux
Méně časté Gastrointestinální krvácení
Vyrážka
Poruchy kůže Méně časté
Urtikarie
a podkožní tkáně
Není známo Angioedém
Poruchy svalové
a kosterní soustavy Časté Bolest zad*
a pojivové tkáně
Celkové poruchy
a reakce v místě Časté Únava
aplikace
Vyšetření Méně časté Snížení tělesné hmotnosti
* Nejméně jeden z těchto nežádoucích účinků byl hlášen jako závažný.
a
Frekvence uváděná u PsA a PSOR jako častá

Popis vybraných nežádoucích účinků

Psychiatrické poruchy
V klinických studiích a v rámci zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny neobvyklé
případy sebevražedných představ a chování, po uvedení přípravku na trh byla zároveň hlášena
dokonaná sebevražda. Pacienti a poskytovatelé péče musejí být poučeni, aby lékaře předepisujícího
přípravek upozornili na jakékoli změny chování či nálady a sebevražedné představy (viz bod 4.4).

Pokles tělesné hmotnosti

V klinických studiích byla pravidelně zjišťována tělesná hmotnost pacientů. Průměrný váhový úbytek
pozorovaný u pacientů s PsA a PSOR léčených apremilastem po dobu až 52 týdnů byl 1,99 kg.
Celkem u 14,3 % pacientů užívajících apremilast byl pozorován váhový úbytek 5 až 10 %, zatímco
u 5,7 % pacientů užívajících apremilast byl pozorován váhový úbytek přesahující 10 %. Žádný
z těchto pacientů neměl zjevné klinické následky váhového úbytku. Celkem u 0,1 % pacientů léčených
apremilastem byla léčba přerušena v důsledku nežádoucího účinku snížení tělesné hmotnosti.
Průměrný pozorovaný úbytek tělesné hmotnosti u pacientů s BN, kteří byli léčeni apremilastem po
dobu 52 týdnů, byl 0,52 kg. Celkem 11,8 % pacientů, kteří dostávali apremilast, zaznamenalo úbytek
tělesné hmotnosti 5 až 10 %, zatímco 3,8 % pacientů, kteří dostávali apremilast, zaznamenalo úbytek
tělesné hmotnosti větší než 10 %. U žádného z těchto pacientů neměl úbytek tělesné hmotnosti zjevné
klinické následky. Žádný z pacientů nemusel účast ve studii ukončit kvůli nežádoucímu účinku úbytku
tělesné hmotnosti.

7
Viz dodatečné upozornění v bodě 4.4 pro pacienty, kteří trpí na začátku léčby podváhou.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Podle zkušeností po uvedení přípravku na trh může být u starších pacientů ve věku ≥ 65 let vyšší
riziko komplikací projevujících se závažným průjmem, nauzeou a zvracením (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Bezpečnost apremilastu u pacientů s PsA, PSOR nebo BN s poruchou funkce jater nebyla hodnocena.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

V klinických studiích PsA, PSOR nebo BN byl u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin
pozorován bezpečnostní profil srovnatelný s pacienty s normální funkcí ledvin. Bezpečnost
apremilastu u pacientů s PsA,PSOR nebo BN se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce
ledvin nebyla v klinických studiích hodnocena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Apremilast byl hodnocen u zdravých subjektů, jimž byla podávána maximální celková denní dávka
100 mg (podávaná jako 50 mg dvakrát denně) po dobu 4,5 dne, aniž by se prokázala dávku limitující
toxicita. V případě předávkování se doporučuje u pacienta sledovat jakékoli známky nebo příznaky
nežádoucích účinků a zahájit odpovídající symptomatickou léčbu. V případě předávkování se
doporučují symptomatická a podpůrná léčebná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA32

Mechanismus účinku

Apremilast, perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4) s malou molekulou, působí intracelulárně

a moduluje síť prozánětlivých a protizánětlivých mediátorů. PDE4 je PDE specifická pro cyklický
adenosin monofosfát (cAMP) a dominantní PDE v zánětlivých buňkách. Inhibice PDE4 zvyšuje
intracelulární hladiny cAMP, což omezuje zánětlivou odpověď díky modulaci exprese TNF-α, IL-23,
IL-17 a jiných zánětlivých cytokinů. Cyklický AMP také moduluje hladiny protizánětlivých cytokinů
jako například IL-10. Tyto prozánětlivé a protizánětlivé mediátory byly implikovány u psoriatické
artritidy a psoriázy.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích u pacientů s psoriatickou artritidou apremilast významně moduloval, ale ne

zcela inhiboval plazmatické hladiny proteinů IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 a TNF-α. Po
40 týdnech léčby apremilastem došlo ke snížení plazmatické hladiny proteinů IL-17 a IL-23 a zvýšení
u IL-10. V klinických studiích u pacientů s psoriázou způsobil apremilast zmenšení tloušťky epidermu
kůže poškozené lézí, infiltraci zánětlivých buněk a expresi prozánětlivých genů, včetně genů pro
inducibilní syntázu oxidu dusnatého (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 a IL-8. V klinických

8
studiích s pacienty s Behçetovou nemocí léčenými apremilastem byla zjištěna významná pozitivní
souvislost mezi změnou hodnoty TNF-alfa v plazmě a klinickou účinností posuzovanou podle počtu
vředů v ústech.

Apremilast podávaný v dávkách až do 50 mg dvakrát denně neměl vliv na délku QT intervalu

u zdravých subjektů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Psoriatická artritida
Účinnost a bezpečnost apremilastu byla hodnocena ve 3 multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3)
s podobným uspořádáním, do nichž byli zařazeni dospělí pacienti s aktivní PsA (≥ 3 oteklé klouby
a ≥ 3 bolestivé klouby) i přes předchozí léčbu biologickými DMARDs nebo DMARDs s malou
molekulou. Celkem 1493 pacientů bylo randomizováno a léčeno buď placebem, apremilastem 20 mg,
nebo apremilastem 30 mg podávanými perorálně dvakrát denně.

Pacientům v těchto studiích byla PsA diagnostikována minimálně před 6 měsíci. Při zařazení do studie
PALACE 3 byla navíc vyžadována jedna aktivní psoriatická kožní léze (alespoň 2 cm v průměru).
Apremilast byl podáván v monoterapii (34,8 %) nebo v kombinaci se stabilními dávkami DMARDs
s malou molekulou (65,2 %). Pacienti dostávali apremilast v kombinaci s jednou látkou nebo několika
z těchto látek: methotrexát (MTX, ≤ 25 mg/týden, 54,5 %), sulfasalazin (SSZ, ≤ 2 g/den, 9,0 %)
a leflunomid (LEF, ≤ 20 mg/den, 7,4 %). Souběžná léčba s biologickými DMARD včetně blokátorů
TNF nebyla povolena. Tyto tři studie zahrnovaly pacienty se všemi podtypy PsA, včetně symetrické
polyartritidy (62,0 %), asymetrické oligoartritidy (26,9 %), artritidy distálního interfalangeálního
kloubu (6,2 %), mutilující artritidy (2,7 %) a predominující spondylitidy (2,1 %). Byli zahrnuti
pacienti s preexistující entezopatií (63 %) nebo preexistující daktylitidou (42 %). Celkem 76,4 %
pacientů bylo dříve léčeno pouze DMARDs s malou molekulou a 22,4 % pacientů bylo dříve léčeno
biologickými DMARD, což zahrnuje 7,8 % pacientů, u nichž byla předchozí léčba biologickým
DMARD neúspěšná. Medián doby trvání onemocnění PsA byl 5 let.

Podle uspořádání studie byli pacienti, u nichž se počet bolestivých a oteklých kloubů nezlepšil alespoň
o 20 % v 16. týdnu, považováni za pacienty nereagující na léčbu. U pacientů užívajících placebo, kteří
byli považováni za pacienty nereagující na léčbu, byla provedena opakovaná zaslepená randomizace
a v poměru 1:1 byli zařazeni buď do skupiny léčené 20 mg apremilastu dvakrát denně, nebo do
skupiny léčené 30 mg dvakrát denně. Ve 24. týdnu přešli všichni zbývající pacienti léčení placebem na
léčbu buď 20 mg, nebo 30 mg apremilastu dvakrát denně. Po 52 týdnech léčby mohli pacienti
v otevřeném režimu pokračovat v užívání 20 mg nebo 30 mg apremilastu v rámci dlouhodobého
prodloužení studií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 s celkovým trváním léčby až 5 let
(260 týdnů).

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo procento pacientů dosahujících odpovědi ACR
20 (20% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology) v 16. týdnu.

Léčba apremilastem vedla ve srovnání s placebem k významnému zlepšení známek a příznaků PsA
v 16. týdnu (dle hodnocení parametru odpovědi ACR 20). Podíly pacientů s ACR 20/50/70 (odpovědi
ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a souhrnné údaje ze studií PALACE 1, PALACE 2
a PALACE 3) u apremilastu 30 mg dvakrát denně v 16. týdnu jsou uvedeny v tabulce 3. Odpovědi
ACR 20/50/70 přetrvávaly v 24. týdnu.

Mezi pacienty, kteří byli původně randomizováni k léčbě apremilastem 30 mg dvakrát denně, byly
četnosti odpovědí ACR 20/50/70 udrženy až do 52. týdne v souboru studií PALACE 1, PALACE 2
a PALACE 3 (obrázek 1).

9
Tabulka 3. Podíl pacientů s ACR odpověďmi ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3
a v souboru studií v 16. týdnu
PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 SOUBOR STUDIÍ
Placebo Apremilast Placebo Apremilast Placebo Apremilast Placebo Apremilast
30 mg 30 mg 30 mg 30 mg
+/− dvakrát +/− dvakrát +/− dvakrát +/− dvakrát
DMARD denně DMARD denně DMARD denně DMARD denně
N = 168 +/− N = 159 +/− N = 169 +/− N = 496 +/−
Na DMARD DMARD DMARD DMARD
N = 168 N = 162 N = 167 N = 497
ACR 20a
16. týden 19,0 % 38,1 %** 18,9 % 32,1 %* 18,3 % 40,7 %** 18,8 % 37,0 %**
ACR 50
16. týden 6,0 % 16,1 %* 5,0 % 10,5 % 8,3 % 15,0 % 6,5 % 13,9 %**

ACR 70
16. týden 1,2 % 4,2 % 0,6 % 1,2 % 2,4 % 3,6 % 1,4 % 3,0 %
* p ≤ 0,01 pro apremilast vs. placebo.
** p ≤ 0,001 pro apremilast vs. placebo.
a N je počet randomizovaných a léčených pacientů.

Obrázek 1 Podíl pacientů s odpovědí ACR 20/50/70 až do 52. týdne v souhrnné analýze studií
PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 (NRI*)
50

40
Četnost odpovědí +/- SE (%)

30

20

10

0 16 24 Týden studie 40 52

Cílový parametr n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%)
ACR 20 184/497 (37,0) 196/497 (39,4) 222/497 (44,7) 209/497 (42,1)
ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1)
ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6)

Cílový parametr ACR 20 ACR 50 ACR 70

*NRI: imputace nereagujících subjektů. Za nereagující jsou považovány subjekty, které předčasně ukončily léčbu ještě před daným časovým
bodem, a subjekty, u nichž nebyly v daném časovém bodě dostatečné údaje pro jednoznačné vyhodnocení odpovědi.

Ze 497 pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené 30 mg apremilastu dvakrát denně, bylo
v 52. týdnů 375 (75 %) pacientů stále v léčení. Odpovědí ACR 20/50/70 bylo v 52. týdnu dosaženo
u 57/25/11 % těchto pacientů. Ze 497 pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené 30 mg
apremilastu dvakrát denně vstoupilo 375 (75 %) pacientů do dlouhodobých prodloužených studií
a z nich bylo v 260. týdnu 221 pacientů (59 %) stále v léčení. Odpovědi ACR byly v dlouhodobých
otevřených prodloužených studiích udržovány až 5 let.

Odpovědi pozorované u skupiny léčené apremilastem byly obdobné u pacientů, kteří souběžně užívali
a neužívali DMARD, včetně methotrexátu. Pacienti dříve léčení DMARD nebo biologickými léky,
kteří užívali apremilast, dosáhli v 16. týdnu častější odpovědi ACR 20 než pacienti užívající placebo.

10
Obdobné ACR odpovědi byly pozorovány u pacientů s různými podtypy PsA, včetně artritidy
distálního interfalangeálního kloubu. Počet pacientů s mutilující artritidou a s podtypy predominující
spondylitidy byl příliš malý, aby mohlo být provedeno smysluplné hodnocení.

Ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 bylo v 16. týdnu zaznamenáno významnější

zlepšení hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) dle stupnice aktivity onemocnění (DAS) 28 a podílu
pacientů dosahujících modifikovaných kritérií léčebné odpovědi PsA (PsARC) u apremilastu oproti
placebu (nominální p-hodnota ≤ 0,0004 a p-hodnota ≤ 0,0017, v uvedeném pořadí). Tato zlepšení
přetrvávala ve 24. týdnu. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni
na počátku studie, byly skóre DAS28 (CRP) a odpověď PsARC udrženy až do 52. týdne.

V 16. a 24. týdnu bylo u pacientů léčených apremilastem pozorováno zlepšení v parametrech
periferních znaků aktivity psoriatické artritidy (jako je počet oteklých kloubů, počet
bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a entezitida) a v kožních projevech psoriázy. U pacientů,
kteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni na počátku studie, byla tato zlepšení
udržena až do 52. týdne.

Klinické odpovědi byly v otevřené prodloužené studii udržovány na stejné úrovni v parametrech
periferní aktivity a v kožních projevech psoriázy až po dobu 5 let léčby.

Tělesné funkce a kvalita života související se zdravím

Ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a souboru studií vykazovali pacienti léčení

apremilastem v porovnání s placebem v 16. týdnu statisticky významné zlepšení tělesných funkcí
hodnocené podle změny oproti výchozímu indexu postižení dle dotazníku pro posuzování zdravotního
stavu (HAQ-DI). Zlepšení skóre HAQ-DI bylo udrženo v 24. týdnu.

Ve sdružené analýze otevřené fáze studií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 byla u pacientů, kteří
byli původně randomizováni k léčbě 30 mg apremilastu dvakrát denně, v 52. týdnu změna skóre
HAQ-DI oproti výchozí hodnotě -0,333 ve skupině léčené 30 mg apremilastu dvakrát denně.

Ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 bylo v 16. a 24. týdnu u pacientů léčených
apremilastem ve srovnání s placebem zaznamenáno významné zlepšení kvality života související se
zdravím měřené podle změny domény tělesných funkcí (PF) oproti výchozímu stavu, které byly
hodnoceny pomocí krátkého dotazníku pro posuzování zdravotního stavu, verze 2 (SF-36v2), a změny
skóre únavy dle dotazníku pro funkční hodnocení léčby chronického onemocnění (FACIT-f).
U pacientů, kteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni na počátku studie, byla
zlepšení v parametru tělesných funkcí a skóre FACIT-f udržena až do 52. týdne.

Zlepšení tělesných funkcí, hodnoceno podle HAQ-DI a PF domény SF36v2, a skóre FACIT-f byly
v otevřené prodloužené studii udržovány na stejné úrovni po dobu až 5 let léčby.

Psoriáza
Bezpečnost a účinnost apremilastu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie ESTEEM 1 a ESTEEM 2). Tyto studie
zahrnovaly celkem 1257 pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou na ploše ≥ 10 %
povrchu těla, se skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti (PASI) ≥12 a se statickým celkovým
hodnocením lékařem (sPGA) ≥3 (středně těžké nebo těžké), kteří byli kandidáty na léčbu světlem nebo
systémovou terapii.

Tyto studie měly podobné uspořádání až do 32. týdne. V obou studiích byli pacienti randomizováni
v poměru 2:1 do skupiny užívající 30 mg apremilastu dvakrát denně a do skupiny užívající placebo po
dobu 16 týdnů (placebem kontrolovaná fáze), v 16.–32. týdnu užívali všichni pacienti 30 mg
apremilastu dvakrát denně (udržovací fáze). Během randomizované fáze s vysazením léčby (32. až
52. týden) byli pacienti původně randomizovaní do skupiny užívající apremilast, kteří dosáhli alespoň
75% snížení skóre PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) nebo 50% snížení skóre PASI (PASI-50)

11
(ESTEEM 2), znovu randomizováni v 32. týdnu buď do skupiny užívající placebo, nebo do skupiny
užívající 30 mg apremilastu dvakrát denně. Pacienti, kteří byli znovu randomizováni do skupiny
užívající placebo a kteří v 32. týdnu ztratili odpověď PASI-75 (ESTEEM 1) nebo ztratili 50% zlepšení
skóre PASI oproti výchozím hodnotám (ESTEEM 2), byli převedeni na léčbu 30 mg apremilastu
dvakrát denně. Pacienti, kteří nedosáhli stanovené odpovědi PASI do 32. týdne nebo kteří byli
původně randomizováni do skupiny užívající placebo, užívali apremilast až do 52. týdne. Podávání
slabých lokálních kortikosteroidů na tváři, v podpaží a tříslech, černouhelných dehtových šamponů
a/nebo přípravků s kyselinou salicylovou určených k ošetření vlasové pokožky bylo po celou dobu
studií povoleno. Ve 32. týdnu bylo subjektům, které nedosáhly odpovědi PASI-75 ve studii
ESTEEM 1 nebo odpovědi PASI-50 ve studii ESTEEM 2, kromě léčby 30 mg apremilastu dvakrát
denně navíc povoleno používat lokální léčbu psoriázy a/nebo léčbu světlem.

Po 52 týdnech léčby mohou pacienti v otevřeném režimu pokračovat v užívání 30 mg apremilastu

v rámci dlouhodobého prodloužení studií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 s celkovým trváním léčby až 5 let
(260 týdnů).

V obou studiích byl primárním cílovým parametrem účinnosti podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli
PASI-75. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli
čistého (0) nebo minimálního (1) skóre sPGA.

Průměrné výchozí skóre PASI bylo 19,07 (medián 16,80), podíl pacientů s výchozím skóre sPGA 3
(středně těžké) a 4 (těžké) byl 70,0 %, resp. 29,8 % s průměrnou výchozí plochou povrchu těla
25,19 % (medián 21,0 %). Přibližně 30 % všech pacientů podstoupilo při léčbě psoriázy předchozí
léčbu světlem a 54 % podstoupilo předchozí konvenční systémovou terapii a/nebo biologickou léčbu
(včetně selhání léčby), přičemž 37 % předchozí konvenční systémovou terapii a 30 % předchozí
biologickou léčbu. Přibližně jedna třetina pacientů nepodstoupila předchozí léčbu světlem, konvenční
systémovou terapii ani biologickou léčbu. Celkem 18 % pacientů mělo psoriatickou artritidou
v anamnéze.

Podíl pacientů dosahujících odpovědí PASI-50, -75 a -90 a čistého (0) nebo minimálního (1) skóre
sPGA je uveden v tabulce 4 níže. Léčba apremilastem vedla v porovnání s placebem k významnému
zlepšení středně těžké až těžké ložiskové psoriázy, jak bylo prokázáno podílem pacientů s odpovědí
PASI-75 v 16. týdnu. V 16. týdnu byla rovněž prokázána klinická zlepšení měřená podle odpovědí
sPGA, PASI-50 a PASI-90. Přínos léčby apremilastem byl navíc prokázán na několika projevech
psoriázy, včetně pruritu, onemocnění nehtu, postižení vlasové pokožky a měření kvality života.

Tabulka 4. Klinická odpověď v 16. týdnu studií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 (FAS a LOCFb)
ESTEEM 1 ESTEEM 2
Placebo 30 mg dvakrát Placebo 30 mg dvakrát
denně APR* denně APR*
N 282 562 137 274
c
PASI 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8)
sPGAd čisté nebo
11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4)
minimální, n (%)
PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5)
PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8)
Procentuální změna BSAe
−6,9 −47,8 −6,1 −48,4
(%)
± 38,95 ± 38,48 ± 47,57 ± 40,78
průměrná hodnota ± SD
Změna pruritu
−7,3 −31,5 −12,2 −33,5
VASf(mm), průměrná
± 27,08 ± 32,43 ± 30,94 ± 35,46
hodnota ± SD
Změna v DLQIg, −2,1 −6,6 −2,8 −6,7
průměrná hodnota ± SD ± 5,69 ± 6,66 ± 7,22 ± 6,95
Změna v SF-36 MCS h, −1,02 2,39 0,00 2,58
průměrná hodnota ± SD ± 9,161 ± 9,504 ± 10,498 ± 10,129
12
* p < 0,0001 pro apremilast vs. placebo, s výjimkou PASI 90 ve studii ESTEEM 2 a změny v SF-36 MCS, kde
p = 0,0042, resp. p = 0,0078.
a
FAS = celkový analyzovaný soubor
b
LOCF = poslední provedené sledování
c
PASI = skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti
d
sPGA = statické celkové hodnocení lékaře
e
BSA = plocha povrchu těla
f
VAS = vizuální analogová stupnice; 0 = nejlepší, 100 = nejhorší
g
DLQI = index dermatologické kvality života; 0 = nejlepší, 30 = nejhorší
h
SF-36 MCS = krátký 36položkový dotazník pro posuzování zdravotního stavu ve studii, souhrn otázek
týkajících se duševního zdraví

Klinický přínos apremilastu byl prokázán na několika podskupinách definovaných na základě

výchozích demografických údajů a výchozích charakteristik klinického onemocnění (včetně doby
trvání psoriázy a pacientů s anamnézou psoriatické artritidy). Klinický přínos apremilastu byl také
prokázán bez ohledu na předchozí medikaci k léčbě psoriázy a odpověď na předchozí léčbu psoriázy.
Ve všech rozmezích tělesné hmotnosti byly pozorovány obdobné četnosti odpovědí.

Odpověď na apremilast v porovnání s placebem byla do 2. týdne rychlá, s významně většími

zlepšeními známek a příznaků psoriázy, včetně PASI, kožních obtíží/bolesti a pruritu. Odpovědi PASI
byly zpravidla dosaženy do 16. týdne a byly udrženy až do 32. týdne.

V obou studiích zůstalo průměrné procentuální zlepšení PASI oproti výchozím hodnotám stabilní
během randomizované fáze s vysazením léčby u pacientů, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni
do skupiny léčené apremilastem (tabulka 5).

Tabulka 5. Přetrvávání účinku u subjektů randomizovaných do APR 30 dvakrát denně na

počátku studie a znovu randomizovaných do APR 30 dvakrát denně v 32. až
52. týdnu
ESTEEM 1 ESTEEM 2
Pacienti, kteří dosáhli PASI-75 Pacienti, kteří dosáhli
Časový bod
v 32. týdnu PASI-50 v 32. týdnu
Procentní změna 16. týden −77,7 ± 20,30 −69,7 ± 24,23
PASI oproti 32. týden −88 ± 8,30 −76,7 ± 13,42
výchozí hodnotě,
průměrná
52. týden −80,5 ± 12,60 −74,4 ± 18,91
hodnota (%) ±
a
SD
Změna DLQI 16. týden −8,3 ± 6,26 −7,8 ± 6,41
oproti výchozí 32. týden −8,9 ± 6,68 −7,7 ± 5,92
hodnotě,
průměrná
52. týden −7,8 ± 5,75 −7,5 ± 6,27
hodnota (%) ±
SDa
Podíl subjektů 16. týden 40/48 (83,3) 21/37 (56,8)
s psoriázou 32. týden 39/48 (81,3) 27/37 (73,0)
v oblasti vlasové
pokožky PGA
52. týden 35/48 (72,9) 20/37 (54,1)
(ScPGA) 0
nebo 1, n/N (%)b
a
Zahrnuje subjekty znovu randomizované do APR 30 dvakrát denně v 32. týdnu s výchozí hodnotou a následnou
hodnotou v hodnoceném týdnu studie.
b
N vychází ze subjektů se středně těžkou nebo těžší psoriázou v oblasti vlasové pokožky na počátku studie, které
byly v 32. týdnu znovu randomizovány do APR 30 dvakrát denně. Subjekty s chybějícími údaji byly považovány
za subjekty nereagující na léčbu.

V 52. týdnu studie ESTEEM 1 mělo odpověď PASI-75 přibližně 61 % pacientů, kteří byli v 32. týdnu
znovu randomizovaní do skupiny léčené apremilastem. Z pacientů dosahujících alespoň odpovědi

13
PASI-75, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny užívající placebo v průběhu
randomizované fáze s vysazením léčby, jich dosáhlo v 52. týdnu 11,7 % odpovědi PASI-75. Střední
doba do ztráty odpovědi PASI-75 mezi pacienty, kteří byli znovu randomizováni do skupiny užívající
placebo, byl 5,1 týdne.

Ve studii ESTEEM 2 mělo v 52. týdnu odpověď PASI-50 přibližně 80,3 % pacientů, kteří byli
v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny léčené apremilastem. Z pacientů dosahujících alespoň
odpovědi PASI-50, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny užívající placebo, jich
dosáhlo v 52. týdnu 24,2 % odpovědi PASI-50. Střední doba do ztráty 50 % zlepšení PASI v 32. týdnu
byl 12,4 týdne.

Po randomizovaném vysazení léčby v 32. týdnu přibližně 70 % pacientů ve studii ESTEEM 1

a 65,6 % pacientů ve studii ESTEEM 2 znovu dosáhlo po opětovném zahájení léčby apremilastem
odpovědí PASI-75 (ESTEEM 1) nebo PASI-50 (ESTEEM 2). Doba trvání opětovné léčby se kvůli
uspořádání studií lišila a pohybovala se v rozmezí od 2,6 do 22,1 týdne.

Ve studii ESTEEM 1 bylo pacientům randomizovaným do skupiny léčené apremilastem na počátku

studie, kteří nedosáhli odpovědi PASI-75 v 32. týdnu, povoleno užívat souběžnou lokální léčbu a/nebo
léčbu UVB světlem mezi 32. a 52. týdnem. Z těchto pacientů dosáhlo 12 % odpovědi PASI-75
v 52. týdnu u léčby apremilastem v kombinaci s lokální léčbou a/nebo léčbou světlem.

Ve studiích ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla v 16. týdnu pozorována významná zlepšení (zmírnění)
psoriázy nehtu, měřená průměrnou procentní změnou v indexu závažnosti psoriázy nehtu (NAPSI)
oproti výchozí hodnotě u pacientů léčených apremilastem v porovnání s pacienty užívajícími placebo
(p < 0,0001 a p = 0,0052, v uvedeném pořadí). Další zlepšení psoriázy nehtů byla pozorována v 32.
týdnu u pacientů nepřetržitě léčených apremilastem .

V 16. týdnu studií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla u pacientů léčených apremilastem oproti pacientům
užívajícím placebo (p < 0,0001 v obou studiích) pozorována významná zlepšení psoriázy v oblasti
vlasové pokožky s minimálně středně těžkou závažností (≥ 3), měřená dle podílu pacientů
dosahujících čistého (0) nebo minimálního (1) celkového hodnocení psoriázy v oblasti vlasové
pokožky lékařem (ScPGA). Zlepšení byla zpravidla udržena u subjektů, které byly v 32. týdnu znovu
randomizovány do skupiny léčené apremilastem až do 52. týdne (tabulka 5).

Ve studiích ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla u pacientů léčených apremilastem v porovnání s pacienty

užívajícími placebo prokázána významná zlepšení v kvalitě života, měřená dle dermatologického
indexu kvality života (DLQI) a SF-36v2MCS (tabulka 4). Zlepšení v DLQI byla udržena až do
52. týdne u subjektů, které byly v 32. týdnu znovu randomizovány do skupiny léčené apremilastem
(tabulka 5). Ve studii ESTEEM 1 bylo navíc u pacientů léčených apremilastem v porovnání
s placebem dosaženo významného zlepšení indexu v dotazníku pro posuzování pracovního omezení
(WLQ-25).

Z 832 pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené 30 mg apremilastu dvakrát denně

vstoupilo 443 pacientů (53 %) do dlouhodobých prodloužených studií ESTEEM 1 a ESTEEM 2
a z nich bylo v 260. týdnu 115 pacientů (26 %) stále v léčení. U pacientů, kteří zůstali léčení
apremilastem v dlouhodobých prodloužených studiích ESTEEM 1 a ESTEEM 2, byla zlepšení v skóre
PASI, postižené BSA, svědění, onemocnění nehtů a v parametrech kvality života všeobecně udržována
až 5 let.

Dlouhodobá bezpečnost pacientů s psoriatickou artritidou a psoriázou léčených 30 mg apremilastu

byla hodnocena při celkovém trvání léčby až 5 let. Dlouhodobé zkušenosti z otevřených
prodloužených studií léčby apremilastem byly všeobecně srovnatelné se studiemi trvajícími 52 týdnů.

Behçetova nemoc
Bezpečnost a účinnost apremilastu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, placebem
kontrolované studii (RELIEF) fáze 3 u dospělých pacientů s aktivní Behçetovou nemocí (BN) s vředy
v ústech. Pacienti v minulosti podstoupili léčbu vředů v ústech alespoň jedním nebiologickým

14
přípravkem na léčbu BN a připadala u nich v úvahu systémová léčba. Souběžná léčba BN nebyla
povolena. Hodnocená populace splňovala kritéria Mezinárodní studijní skupiny (International Study
Group, ISG) pro BN s anamnézou kožních lézí (98,6 %), vředů na genitálu (90,3 %),
muskuloskeletálních projevů (72,5 %), očních projevů (17,4 %), zasažení centrálního nervového
systému (9,7 %), gastrointestinálních projevů (9,2 %), epididymitidy (2,4 %) a vaskulárního postižení
(1,4 %). Pacienti s těžkou BD, definovaní jako pacienti s aktivním postižením hlavních orgánů (např.
meningoencefalitida nebo aneuryzma plicní tepny), byli vyloučeni.

V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 207 pacientů s BN k podávání buď apremilastu 30 mg
dvakrát denně (n = 104), nebo placeba (n = 103), a to po dobu 12 týdnů (placebem kontrolovaná fáze)
a od 12. do 64. týdne (fáze účinné léčby) dostávali všichni pacienti apremilast 30 mg dvakrát denně.
Věk pacientů se pohyboval od 19 do 72 let, s průměrným věkem 40 let. Průměrná doba onemocnění
BN byla 6,84 let. Všichni pacienti měli v anamnéze opakovaně se vyskytující vředy v ústech, přičemž
při screeningu a randomizaci měli v ústech nejméně 2 vředy. Průměrný počet vředů v ústech ve
výchozím stavu byl 4,2 ve skupině s apremilastem a 3,9 ve skupině s placebem.

Hlavním cílovým parametrem byla plocha pod křivkou (AUC) pro počet vředů v ústech od výchozího
stavu do 12. týdne. Vedlejší cílové parametry zahrnovaly další měřené parametry vředů v ústech:
bolestivost vředů v ústech podle vizuální analogové stupnice (VAS), podíl pacientů bez vředů v ústech
(úplná odpověď na léčbu), doba do nástupu zotavení vředů v ústech, podíl pacientů se zotavením
vředů v ústech do 6. týdne a podíl pacientů bez vředů v ústech na všech návštěvách po dobu nejméně
6 dalších týdnů během 12týdenní fáze léčby kontrolované placebem. Mezi další cílové parametry
patřilo skóre aktivity Behçetova syndromu (BSAS), aktuální forma aktivity BN (BDCAF), včetně
skóre indexu aktuální aktivity BN (BDCAI), vnímání aktivity nemoci pacientem, celkové vnímání
aktivity nemoci lékařem a dotazník kvality života s BN (BD QoL).

Měření vředů v ústech

Podávání apremilastu 30 mg dvakrát denně vedlo ve srovnání s placebem k významnému zlepšení

vředů v ústech, jak ukazuje parametr AUC pro počet vředů v ústech od výchozího stavu do 12. týdne
(p < 0,0001).
Ve 12. týdnu bylo prokázáno významné zlepšení dalších měřených parametrů vředů v ústech.

Tabulka 6. Klinická odpověď u vředů v ústech ve 12. týdnu ve studii RELIEF (populace ITT)
Apremilast
30 mg
Placebo
dvakrát
Cílový parametra n = 103
denně
n = 104
Střední hodnota Střední hodnota
AUCb pro počet vředů v ústech od výchozího stavu do 12. týdne
podle MNČ podle MNČ
(MI)
222,14 129,54
Střední hodnota Střední hodnota
Změna bolestivosti vředů v ústech měřená pomocí VASc od
podle MNČ podle MNČ
výchozího stavu do 12. týdne (MMRM)
−18,7 −42,7
Podíl pacientů se zotavením vředů v ústech (bez vředů v ústech)
do 6. týdne a podíl pacientů bez vředů v ústech na všech
4,9 % 29,8 %
návštěvách po dobu nejméně 6 dalších týdnů během 12 týdenní
fáze léčby kontrolované placebem
Medián doby (v týdnech) do zotavení vředů v ústech během fáze
8,1 týdne 2,1 týdne
léčby kontrolované placebem
Podíl pacientů s úplnou odpovědí vředů v ústech na léčbu ve
22,3 % 52,9 %
12. týdnu (NRI)

15
 Apremilast
30 mg
Placebo
dvakrát
Cílový parametra n = 103
denně
n = 104
Podíl pacientů s částečnou odpovědí vředů v ústech na léčbud ve
47,6 % 76,0 %
12. týdnu (NRI)
ITT = soubor pacientů podle původně přidělené léčby; MNČ = metoda nejmenších čtverců; MI = vícenásobná
imputace; MMRM = analýza opakovaných měření modelováním smíšených efektů; NRI = imputace pacientů bez
odpovědi na léčbu.
a
Hodnota p < 0,0001 pro všechna porovnání apremilastu a placeba.
b
AUC = plocha pod křivkou.
c
VAS = vizuální analogová stupnice; 0 = žádná bolest, 100 = nejhorší možná bolest.
d
Částečná odpověď vředů v ústech na léčbu = snížení počtu vředů v ústech o ≥ 50 % po výchozím stavu
(explorativní analýza); nominální hodnota p < 0,0001.

Ze 104 pacientů původně randomizovaných do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně

pokračovalo v přidělené léčbě až do 64. týdne celkem 75 pacientů (přibližně 72 %). Významné snížení
průměrného počtu vředů v ústech a bolestivosti vředů v ústech oproti placebové skupině bylo
zaznamenáno ve skupině užívající apremilast 30 mg dvakrát denně na každé návštěvě už od 1. týdne
a trvalo až do 12. týdne pro počet vředů v ústech (p ≤ 0,0015) a pro bolestivost vředů v ústech (p ≤
0,0035). U pacientů, kteří zůstali ve studii a nepřetržitě užívali apremilast, přetrvávalo snížení počtu
vředů v ústech a jejich bolestivosti až do 64. týdne (obrázky 2 a 3).

U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně

a zůstali ve studii, byl zachován podíl pacientů s úplnou odpovědí (53,3 %) a s částečnou odpovědí
vředů v ústech (76,0 %) až do 64. týdne.

Obrázek 2. Průměrný počet vředů v ústech v jednotlivých časových bodech do 64. týdne
(populace ITT; DAO)

APR 30 mg BID
Průměrný počet vředů v ústech

Sledování po
Čas (týdny) léčbě

64 Sledování
Týdny 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52
po léčbě
103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82
Placebo, n (průměr)
(3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0)

104 101 101 101 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85

APR 30 mg BID, n (průměr)
(4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5)

ITT = soubor pacientů podle původně přidělené léčby; DAO = pozorovaná data.
APR 30 mg BID = apremilast 30 mg dvakrát denně.
Poznámka: Placebo nebo APR 30 mg BID označuje léčebnou skupinu, do níž byli pacienti randomizováni. Pacienti v placebové skupině byli
ve 12. týdnu převedeni na APR 30 mg BID.
Časový bod sledování po léčbě byl 4 týdny poté, co pacienti dokončili 64. týden, nebo 4 týdny po předčasném ukončení léčby před
64. týdnem.

16
 Obrázek 3. Průměrná změna bolestivosti vředů v ústech na vizuální analogové stupnici
v jednotlivých časových bodech od výchozího stavu do 64. týdne (populace ITT; DAO)

Placebo APR 30 mg BID

Průměrná změna bolestivosti

vředů v ústech oproti
výchozímu stavu

Sledování po
Čas (týdny) léčbě

64 Sledování
Týdny 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52
po léčbě

Placebo, n (průměr) 95 96 91 90 85 82 81 82 77 73 70 68 81
(−15,5) (−17,0) (−16,3) (−14,9) (−20,9) (−24,3) (−19,1) (−44,8) (−40,6) (−39,8) (−38,3) (−41,0) (−19,7)

95 97 99 97 92 93 95 94 91 84 78 75 84
APR 30 mg BID, n (průměr)
(−26,1) (−39,4) (−40,7) (−36,8) (−41,0) (−43,4) (−42,5) (−42,1) (−41,9) (−43,5) (−42,4) (−34,3) (−19,3)

APR 30 mg BID = apremilast dvakrát denně; ITT = soubor pacientů podle původně přidělené léčby; DAO = pozorovaná data.
Poznámka: Placebo nebo APR 30 mg BID označuje léčebnou skupinu, do níž byli pacienti randomizováni. Pacienti v placebové skupině byli
ve 12. týdnu převedeni na APR 30 mg BID.
Časový bod sledování po léčbě byl 4 týdny poté, co pacienti dokončili 64. týden, nebo 4 týdny po předčasném ukončení léčby před
64. týdnem.

Zlepšení celkové aktivity Behçetovy nemoci

Podávání apremilastu 30 mg dvakrát denně vedlo ve srovnání s placebem k významnému snížení

celkové aktivity onemocnění, což bylo prokázáno průměrnou změnou od výchozího stavu do 12. týdne
u parametrů BSAS (p < 0,0001) a BDCAF (BDCAI, pacientovo vnímání aktivity onemocnění
a celkové vnímání aktivity onemocnění lékařem; hodnota p ≤ 0,0335 pro všechny tři komponenty).

U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně

a zůstali ve studii, přetrvávalo zlepšení (průměrná změna od výchozího stavu) u parametru BSAS
i u parametru BDCAF až do 64. týdne.

Zlepšení kvality života

Podávání apremilastu 30 mg dvakrát denně vedlo ve srovnání s placebem k výrazně většímu zlepšení
kvality života (QoL) ve 12. týdnu, jak ukazuje parametr dotazníků kvality života BD QoL
(p = 0,0003).

U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně

a zůstali ve studii, přetrvávalo zlepšení v dotazníku kvality života BD QoL až do 64. týdne.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Apremilast se dobře vstřebává s absolutní biologickou dostupností po perorálním podání přibližně

73 % a s maximální plazmatickou koncentrací (Cmax) v mediánu doby (tmax) přibližně 2,5 hodiny.
Farmakokinetické vlastnosti apremilastu jsou lineární, se zvýšením systémové expozice úměrně
k dávce v dávkovém rozmezí 10 až 100 mg denně. Kumulace je minimální, je-li apremilast podáván
jednou denně, a přibližně 53 % u zdravých subjektů a 68 % u pacientů s psoriázou, je-li podáván

17
dvakrát denně. Podávání společně s jídlem nemění biologickou dostupnost, apremilast lze tedy
podávat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Vazba apremilastu na plazmatické proteiny u člověka je přibližně 68 %. Střední zjevný distribuční

objem (Vd) je 87 l, což svědčí o extravaskulární distribuci.

Biotransformace

Apremilast je ve velké míře metabolizován jak cestou zprostředkovanou CYP, tak i jinými
(nezahrnujícími CYP) cestami, včetně oxidace, hydrolýzy a konjugace. To naznačuje, že inhibice
jedné z cest ovlivňující clearance pravděpodobně nezpůsobí výrazné lékové interakce. Oxidační
metabolismus apremilastu je zprostředkován primárně CYP3A4 s menším přispěním CYP1A2
a CYP2A6. Apremilast je hlavní cirkulující složkou po perorálním podání. Apremilast prochází
rozsáhlou metabolizací, pouze 3 % podávané původní sloučeniny se vylučuje v moči a 7 % se
vylučuje ve stolici. Hlavním cirkulujícím inaktivním metabolitem je glukuronidový konjugát
O-demetylovaného apremilastu (M12). Jelikož je apremilast substrátem CYP3A4, snižuje se jeho
expozice, je-li podáván souběžně s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4.

In vitro není apremilast inhibitorem ani induktorem enzymů cytochromu P450. Proto je
nepravděpodobné, že by apremilast podávaný souběžně se substráty enzymů CYP ovlivnil clearance
a expozici léčivých látek, které jsou metabolizovány enzymy CYP.

In vitro je apremilast substrátem a slabým inhibitorem P-glykoproteinu (IC50 > 50 µM),

nepředpokládá se však, že by se objevily klinicky relevantní lékové interakce zprostředkované
P-glykoproteinem (P-gp).

In vitro má apremilast malý nebo nemá žádný inhibiční účinek (IC50 > 10 µM) na transportér
organických aniontů (OAT) 1 a OAT3, transportér organických kationtů (OCT) 2, transportní
polypeptid organických aniontů (OATP) 1B1 a OATP1B3 nebo na protein BCRP (breast cancer
resistant protein) a není substrátem těchto transportérů. Proto jsou klinicky relevantní lékové interakce
nepravděpodobné, je-li apremilast podáván souběžně s léky, které jsou substráty nebo inhibitory těchto
transportérů.

Eliminace

Plazmatická clearance apremilastu je v průměru asi 10 l/hod u zdravých subjektů s terminálním

poločasem eliminace asi 9 hodin. Po perorálním podání radioaktivně značeného apremilastu bylo
v moči zjištěno 58 % radioaktivity, resp. 39 % ve stolici, s přibližně 3 % radioaktivní dávky vyloučené
ve formě apremilastu v moči, resp. 7 % ve stolici.

Starší pacienti

Apremilast byl hodnocen u mladých i starších zdravých subjektů. Expozice apremilastu u starších
subjektů (65 až 85 let) je asi o 13 % vyšší u AUC a o 6 % vyšší u Cmax apremilastu než u mladších
subjektů (18až 55 let). U subjektů starších 75 let jsou k dispozici jen omezené farmakokinetické údaje
z klinických studií. U starších pacientů není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin

Neexistuje žádný výrazný rozdíl ve farmakokinetice apremilastu mezi subjekty s mírnou nebo středně
závažnou poruchou funkce ledvin a srovnatelnými zdravými subjekty (N = 8 každý). Z výsledků
vyplývá, že u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava
dávkování. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR menší než 30 ml/min/1,73 m2 nebo
clearance kreatininu < 30 ml/min) má být dávka apremilastu snížena na 30 mg jednou denně.

18
U 8 subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin, kterým byla podána jedna dávka 30 mg
apremilastu, se AUC apremilastu zvýšila přibližně o 89 % a Cmax přibližně o 42 %.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické vlastnosti apremilastu a jeho hlavního metabolitu M12 nejsou ovlivněny středně
závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná
úprava dávkování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po

opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nebyl prokázán žádný potenciál
k imunotoxicitě, podráždění kůže nebo fototoxicitě.

Fertilita a časný embryonální vývoj

Studie fertility myších samců neodhalila žádný účinek apremilastu na fertilitu samců po perorálním
podání v dávkách 1, 10, 25 a 50 mg/kg/den; hladina NOAEL (žádného pozorovaného nežádoucího
účinku) na fertilitu samců byla vyšší než při trojnásobné klinické expozici 50 mg/kg/den.

V kombinované studii fertility myších samic a embryonální/fetální vývojové toxicity s perorálními

dávkami 10, 20, 40 a 80 mg/kg/den bylo u dávek 20 mg/kg/den a vyšších pozorováno prodloužení
estrálních cyklů a doby do páření, i přesto se všechny myši pářily a počet březostí nebyl ovlivněn.
Hladina žádného pozorovaného účinku (NOEL) na samičí fertilitu byla 10 mg/kg/den (jednonásobek
klinické expozice).

Embryofetální vývoj

V kombinované studii fertility myších samic a embryonální/fetální vývojové toxicity s perorálními

dávkami 10, 20, 40 a 80 mg/kg/den došlo při dávkách 20, 40 a 80 mg/kg/den ke zvýšení absolutní
a/nebo relativní hmotnosti srdce matek. U dávek 20, 40 a 80 mg/kg/den byl pozorován zvýšený počet
časných resorpcí a snížený počet osifikovaných zánártních kůstek. U dávek 40 a 80 mg/kg/den bylo
pozorováno snížení hmotnosti plodu a zpoždění osifikace supraokcipitálního skeletu lebky. NOEL
u myších matek a plodů byla 10 mg/kg/den (1,3násobek klinické expozice).

Ve studii embryonální/fetální vývojové toxicity u opic měly perorální dávky 20, 50, 200
a 1000 mg/kg/den za následek s dávkou související nárůst prenatálních ztrát (potratů) při dávkách
50 mg/kg/den a vyšších; při dávkách 20 mg/kg/den (1,4násobek klinické expozice) nebyl pozorován
žádný účinek testované látky na prenatální ztrátu.

Prenatální a postnatální vývoj

V prenatální a postnatální studii byl apremilast podáván perorálně březím myším samicím v dávkách
10, 80 a 300 mg/kg/den od 6. dne gestace do 20. dne laktace. Při dávkách 300 mg/kg/den byly
pozorovány pokles a přírůstek tělesné hmotnosti matek a jedno úmrtí spojené s obtížemi při porodu
mláďat. Byly rovněž pozorovány fyzické známky toxicity u matek spojované s porodem mláďat
u jedné myši pro každou dávku 80 a 300 mg/kg/den. Při dávkách ≥ 80 mg/kg/den (≥ 4,0násobek
klinické expozice) bylo během prvního týdne laktace pozorováno zvýšení perinatální a postnatální
mortality mláďat a pokles tělesné hmotnosti mláďat. Nebyly zjištěny žádné účinky apremilastu na
dobu trvání březosti, počet březích myší na konci gestačního období, počet myší, které porodily
mláďata, ani žádný vliv na vývoj mláďat po 7. dni po porodu. Je pravděpodobné, že vliv na vývoj
mláďat pozorovaný během prvního týdne postnatálního období souvisel s toxicitou pro mláďata
spojenou s apremilastem (pokles tělesné hmotnosti a životaschopnosti mláďat) a/nebo nedostatkem
mateřské péče (vyšší incidence mláďat bez mléka v žaludku). Veškeré vývojové účinky byly
pozorovány v prvním týdnu postnatálního období, ve zbývajícím období před a po odstavení nebyly
pozorovány žádné účinky spojené s apremilastem, včetně parametrů pohlavního dospívání, chování,

19
páření, fertility a dělohy. NOEL u myší pro toxicitu pro matky a generaci F1 byla 10 mg/kg/den
(1,3násobek klinické hodnoty AUC).

Studie kancerogenity

Studie kancerogenity u myší a potkanů neprokázaly žádnou kancerogenitu v souvislosti s léčbou

apremilastem.

Studie genotoxicity

Apremilast není genotoxický. Apremilast nevyvolal mutace v Amesově testu ani chromozomální
aberace u kultivovaných lidských lymfocytů z periferní krve s metabolickou aktivací nebo bez ní.
Apremilast nebyl při dávkách do 2000 mg/kg/den klastogenní v in vivo mikronukleárním testu u myší.

Další studie

Nebyl prokázán žádný potenciál k imunotoxicitě, podráždění kůže nebo fototoxicitě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát

Potah tablety

Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (3350)
Mastek
Červený oxid železitý (E172)

Tablety 20 mg obsahují navíc žlutý oxid železitý (E172).

Tablety 30 mg obsahují navíc žlutý oxid železitý (E172) a černý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

20
6.5 Druh obalu a obsah balení

Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg potahované tablety (balení pro úvodní léčbu)

Blistry z PVC/Al fólie obsahující 27 potahovaných tablet (4 x 10 mg, 4 x 20 mg, 19 x 30 mg).

Otezla 30 mg potahované tablety

Blistry z PVC/Al fólie obsahující 14 potahovaných tablet, v baleních po 56 tabletách a 168 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg potahované tablety (balení pro úvodní léčbu)

EU/1/14/981/001

Otezla 30 mg potahované tablety

EU/1/14/981/002 – balení po 56 tabletách

EU/1/14/981/003 – balení po 168 tabletách

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. ledna 2015

Datum posledního prodloužení registrace: 23. srpna 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

21
 PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

22
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nizozemsko

Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů
o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny
jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti

farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

23
 PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

24
A. OZNAČENÍ NA OBALU

25
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Pouzdro obsahující balení pro 2týdenní úvodní léčbu

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Otezla 10 mg, potahované tablety

Otezla 20 mg, potahované tablety
Otezla 30 mg, potahované tablety
apremilastum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje apremilastum 10 mg, 20 mg nebo 30 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Podrobnější informace naleznete v příbalové informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta
Balení pro úvodní léčbu

Jedno balení 27 potahovaných tablet na 2 týdny léčby obsahuje:

4 potahované tablety 10 mg
4 potahované tablety 20 mg
19 potahovaných tablet 30 mg

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.
1. týden
2. týden
1. den – 7. den
8. den – 14. den
Slunce jako symbol pro ranní dávku
Měsíc jako symbol pro večerní dávku
Denní dávka viz obalové pouzdro

Doplňte QR kód
www.otezla-eu-pil.com

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

26
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/981/001

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Otezla 10 mg
Otezla 20 mg
Otezla 30 mg

27
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

28
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr (údaje vytištěné přímo na obalové pouzdro, v němž je nepotištěný blistr s přípravkem
zapečetěn)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Otezla 10 mg tablety
Otezla 20 mg tablety
Otezla 30 mg tablety

apremilastum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. JINÉ

29
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Otezla 30 mg potahované tablety

apremilastum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje apremilastum 30 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Podrobnější informace naleznete v příbalové informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta
56 potahovaných tablet
168 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.

Doplňte QR kód
www.otezla-eu-pil.com

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

30
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/981/002 56 potahovaných tablet

EU/1/14/981/003 168 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Otezla 30 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

31
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Otezla 30 mg tablety
apremilastum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. JINÉ

32
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

33
 Příbalová informace: informace pro pacienta

Otezla 10 mg potahované tablety

Otezla 20 mg potahované tablety
Otezla 30 mg potahované tablety
apremilastum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Otezla a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Otezla užívat
3. Jak se přípravek Otezla užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Otezla uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Otezla a k čemu se používá

Co je přípravek Otezla

Přípravek Otezla obsahuje léčivou látku apremilast. Ta patří do skupiny léků nazývaných inhibitory
fosfodiesterázy typu 4, které pomáhají zmírňovat zánět.

K čemu se přípravek Otezla používá

Přípravek Otezla se používá k léčbě dospělých s následující onemocněními:

 Aktivní psoriatická artritida – pokud nemůžete používat jiný typ léků nazývaných „chorobu
modifikující antirevmatické léky“ (DMARD) nebo jste některý z těchto léků vyzkoušel(a)
a nepůsobil na Vás.
 Středně těžká až těžká chronická ložisková psoriáza – jestliže nemůžete používat jednu
z následujících terapií nebo jste některou z těchto terapií vyzkoušel(a) a nepůsobila na Vás:
- léčba světlem – léčba, při níž jsou určité oblasti kůže vystaveny ultrafialovému světlu;
- systémová terapie – léčba, která ovlivňuje celé tělo spíš než jen jednu oblast, např. léky
cyklosporin, methotrexát nebo psoralen.
 Behçetova nemoc (BN) – léčba vředů v ústech, které jsou u pacientů s touto nemocí častým
problémem.

Co je psoriatická artritida

Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, obvykle doprovázené psoriázou (lupénka),

zánětlivým onemocněním kůže.

34
Co je ložisková psoriáza

Psoriáza je zánětlivé onemocnění kůže, které může způsobovat červená, šupinatá, ztluštělá, svědivá
a bolestivá místa na kůži a může také postihovat vlasovou pokožku a nehty.

Co je Behçetova nemoc

Behçetova nemoc je vzácný typ zánětlivého onemocnění, které postihuje různé části těla. Nejčastějším
problémem jsou vředy v ústech.

Jak přípravek Otezla působí

Psoriatická artritida, psoriáza a Behçetova nemoc jsou obvykle celoživotní onemocnění a v současné
době neexistuje vyléčení. Přípravek Otezla působí tak, že snižuje aktivitu enzymu v lidském těle, který
se nazývá „fosfodiesteráza 4“ a je zapojen do zánětlivého procesu. Snížením aktivity tohoto enzymu
může přípravek Otezla pomoci kontrolovat zánět spojený s psoriatickou artritidou, psoriázou a
Behçetovou nemocí, a tak omezit známky a příznaky těchto onemocnění.

U psoriatické artritidy vede léčba přípravkem Otezla ke zlepšení oteklých a bolestivých kloubů a může
zlepšit Vaši celkovou tělesnou funkci.

U psoriázy vede léčba přípravkem Otezla ke snížení kožních ložisek psoriázy a dalších známek
a příznaků onemocnění.

U Behçetovy nemoci snižuje přípravek Otezla počet vředů v ústech, a může i zcela zabránit jejich
tvorbě. Může také zmírňovat související bolest.

Bylo také prokázáno, že přípravek Otezla zlepšuje kvalitu života pacientů s psoriázou, psoriatickou
artritidou nebo Behçetovou nemocí. To znamená, že dopad Vašeho zdravotního stavu na každodenní
činnosti, vztahy a další faktory by měl být menší než dříve.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Otezla užívat

Neužívejte přípravek Otezla:

 jestliže jste alergický(á) na apremilast nebo kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou
v bodě 6);
 jestliže jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Otezla se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Deprese a sebevražedné myšlenky

Před zahájením léčby přípravkem Otezla upozorněte svého lékaře, pokud máte depresi, která se
zhoršuje a vyvolává u vás sebevražedné myšlenky.

Vy nebo osoba, která o vás pečuje, byste také měli neprodleně informovat lékaře o všech změnách
chování nebo nálady, o depresivních pocitech nebo sebevražedných myšlenkách, které se mohou po
užití přípravku Otezla projevit.

Závažná ledvinová onemocnění

Pokud máte nějaké závažné ledvinové onemocnění, budete užívat jinou dávku - viz bod 3.

35
Pokud máte podváhu

Pokud během užívání přípravku Otezla budete nechtěně hubnout, upozorněte na to svého lékaře.

Zažívací potíže

Pokud se u Vás vyskytne závažný průjem, nevolnost (pocit na zvracení) nebo zvracení, sdělte to
svému lékaři.

Děti a dospívající

Přípravek Otezla nebyl hodnocen u dětí a dospívajících, a proto se jeho použití u dětí a dospívajících
ve věku do 17 let nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Otezla

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval(a) nebo které možná budete užívat. To platí i pro léky, které jsou dostupné bez lékařského
předpisu, a bylinné přípravky, neboť přípravek Otezla může ovlivnit způsob, jakým některé jiné léky
působí. Také některé jiné léky mohou ovlivnit působení přípravku Otezla.

Především informujte svého lékaře nebo lékárníka dříve, než začnete užívat přípravek Otezla, jestliže
užíváte kterýkoli z následujících léků:

 rifampicin – antibiotikum používané k léčbě tuberkulózy;

 fenytoin, fenobarbital a karbamazepin – léky používané k léčbě záchvatů nebo epilepsie;
 třezalka tečkovaná – bylinný přípravek používaný k léčbě mírné úzkosti a deprese.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
O účincích přípravku Otezla na těhotenství je k dispozici málo informací. Během užívání tohoto
léčivého přípravku byste neměla otěhotnět a musíte používat účinnou metodu antikoncepce.
Není známo, zda se tento lék vylučuje do lidského mateřského mléka. Přípravek Otezla se během
kojení nemá používat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Otezla nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Otezla obsahuje laktózu

Přípravek Otezla obsahuje laktózu (typ cukru). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry,
poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Otezla užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se
svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik přípravku Otezla se užívá

 Když poprvé začínáte užívat přípravek Otezla, dostanete „balení pro úvodní léčbu“, které
obsahuje všechny dávky tak, jak jsou uvedeny v tabulce níže.

36
 „Balení pro úvodní léčbu“ je jasně označeno, aby bylo zajištěno, že užijete správnou tabletu ve
správnou dobu.
 Vaše léčba začne nejnižší dávkou, která se bude během prvních 6 dní léčby postupně zvyšovat.
 „Balení pro úvodní léčbu“ rovněž obsahuje dostatečné množství tablet v doporučené dávce na
dalších 8 dní (7. až 14. den).
 Doporučená dávka přípravku je 30 mg dvakrát denně po dokončení fáze postupného zvyšování
dávky – jedna 30mg dávka ráno a jedna 30mg dávka večer, v intervalu přibližně 12 hod,
s jídlem nebo bez jídla.
 To představuje celkovou denní dávku 60 mg. Této doporučené dávky dosáhnete na konci 6. dne.
 Po dosažení doporučené dávky dostanete v předepsaném balení pouze tablety se silou 30 mg.
Touto fází postupného zvyšování dávky budete muset projít pouze jednou, a to i v případě, že
budete léčbu zahajovat znovu.

Celková denní
Den Ranní dávka Večerní dávka
dávka
1. den 10 mg (růžová) Neužívejte dávku 10 mg
2. den 10 mg (růžová) 10 mg (růžová) 20 mg
3. den 10 mg (růžová) 20 mg (hnědá) 30 mg
4. den 20 mg (hnědá) 20 mg (hnědá) 40 mg
5. den 20 mg (hnědá) 30 mg (béžová) 50 mg
6. den a dále 30 mg (béžová) 30 mg (béžová) 60 mg

Osoby se závažným onemocněním ledvin

Jestliže máte vážné onemocnění ledvin, pak je doporučená dávka přípravku Otezla 30 mg jednou
denně (ranní dávka). Váš lékař Vám poradí, jak máte zvyšovat dávku, pokud poprvé začínáte užívat
přípravek Otezla.

Jak a kdy se přípravek Otezla užívá

 Přípravek Otezla je určen k podání ústy.

 Tablety polykejte vcelku, nejlépe s vodou.
 Tablety můžete užívat s jídlem nebo bez jídla.
 Užívejte přípravek Otezla každý den přibližně ve stejnou dobu, jednu tabletu ráno a jednu
tabletu večer.

Pokud se Váš stav po šesti měsících léčby nezlepší, sdělte to svému lékaři.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Otezla, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Otezla, než jste měl(a), sdělte to svému lékaři nebo navštivte přímo
nemocnici. Vezměte s sebou obal léku a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Otezla

 Jestliže jste vynechal(a) dávku přípravku Otezla, užijte ji, jakmile si to uvědomíte. Jestliže se již
blíží doba pro další dávku, vynechanou dávku neužívejte. Pokračujte další dávkou v obvyklou
dobu.
 Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Otezla

 Přípravek Otezla užívejte, dokud Vám lékař neřekne, že máte léčbu ukončit.
 Nepřestávejte přípravek Otezla užívat bez předchozí konzultace s lékařem.

37
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky – deprese a sebevražedné myšlenky

O veškerých změnách chování nebo nálady, depresivních pocitech, sebevražedných myšlenkách nebo
sebevražedném chování neprodleně informujte svého lékaře (je to méně časté).

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

 průjem
 pocit na zvracení (nevolnost)
 bolest hlavy
 infekce horních cest dýchacích, jako jsou nachlazení, rýma, zánět vedlejších nosních dutin

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

 kašel
 bolest zad
 zvracení
 pocit únavy
 bolest v žaludku
 ztráta chuti k jídlu
 časté stolice
 problémy se spaním (nespavost)
 porucha trávení nebo pálení žáhy
 zánět a otok průdušek (bronchitida)
 běžné nachlazení (zánět nosohltanu)
 deprese
 migréna
 tenzní bolest hlavy

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

 vyrážka
 kopřivka (urtikarie)
 váhový úbytek
 alergická reakce
 krvácení ve střevech nebo v žaludku
 sebevražedné představy nebo chování

Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit)

 závažná alergická reakce (může zahrnovat otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, což může vést
k obtížím při dýchání nebo polykání).

Jestliže je Vám 65 let či více může u Vás být vyšší riziko komplikací závažného průjmu, pocitu na
zvracení nebo zvracení. Pokud budou zažívací potíže závažné, poraďte se se svým lékařem.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

38
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Otezla uchovávat

 Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

 Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru, na pouzdru
nebo na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
 Uchovávejte při teplotě do 30°C.
 Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete poškození obalu nebo známek manipulace
s balením přípravku.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Otezla obsahuje

Léčivou látkou je apremilastum.

 Otezla 10 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje apremilastum 10 mg.
 Otezla 20 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje apremilastum 20 mg.
 Otezla 30 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje apremilastum 30 mg.

Dalšími složkami jádra tablety jsou mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, sodná sůl
kroskarmelózy a magnesium-stearát.
 Potah tablety obsahuje polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol (3350), mastek,
červený oxid železitý (E172).
 Potahované tablety 20 mg obsahují navíc žlutý oxid železitý (E172).
 Potahované tablety 30 mg obsahují navíc žlutý oxid železitý (E172) a černý oxid železitý
(E172).

Jak přípravek Otezla vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Otezla 10 mg potahované tablety jsou růžové, ve tvaru kosočtverce, s vyrytým označením
„APR“ na jedné straně a „10“ na druhé straně.
Přípravek Otezla 20 mg potahované tablety jsou hnědé, ve tvaru kosočtverce, s vyrytým označením
„APR“ na jedné straně a „20“ na druhé straně.
Přípravek Otezla 30 mg potahované tablety jsou béžové, ve tvaru kosočtverce, s vyrytým označením
„APR“ na jedné straně a „30“ na druhé straně.

Velikosti balení
 Balení pro úvodní léčbu je přehnuté pouzdro obsahující 27 potahovaných tablet: 4 x 10mg
tabletu, 4 x 20mg tabletu a 19 x 30mg tabletu.
 Standardní balení na jeden měsíc obsahuje 56 x 30mg potahovanou tabletu.
 Standardní balení na tři měsíce obsahuje 168 x 30mg potahovanou tabletu.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nizozemsko

39
Držitel rozhodnutí o registraci
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nizozemsko

Výrobce
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Lietuva
s.a. Amgen n.v. Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711 Tel: +370 5 219 7474

България Luxembourg/Luxemburg
Амджен България ЕООД s.a. Amgen
Тел.: +359 (0)2 424 7440 Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Česká republika Magyarország

Amgen s.r.o. Amgen Kft.
Tel: +420 221 773 500 Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark Malta
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Amgen B.V.
Tlf: +45 39617500 The Netherlands
Tel: +31 (0)76 5732500

Deutschland Nederland
AMGEN GmbH Amgen B.V.
Tel.: +49 89 1490960 Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti Norge
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Amgen AB
Tel: +372 586 09553 Tel: +47 23308000

Ελλάδα Österreich
Genesis Pharma SA Amgen GmbH
Τηλ: +30 210 8771500 Tel: +43 (0)1 50 217

España Polska
Amgen S.A. Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel: +34 93 600 18 60 Tel.: +48 22 581 3000

France Portugal
Amgen S.A.S. Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tél: +33 (0)9 69 363 363 Tel: +351 21 4220606

Hrvatska România
Amgen d.o.o. Genesis Biopharma România SRL
Tel: +385 (0)1 562 57 20 Tel: +4021 403 4074

40
 Ireland Slovenija
Amgen Ireland Limited AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +353 1 8527400 Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland Slovenská republika

Vistor hf. Amgen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 321 114 49

Italia Suomi/Finland
Amgen S.r.l. Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
Tel: +39 02 6241121 i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Kύπρος Sverige
Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Amgen AB
Τηλ: +357 22765715 Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija United Kingdom (Northern Ireland)

Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Amgen Limited
Tel: +371 257 25888 Tel: +44 (0)1223 420305

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné a aktualizované informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici po sejmutí QR kódu
umístěného na vnějším obalu za pomoci chytrého telefonu. Stejné informace jsou rovněž dostupné na
webové stránce: www.otezla-eu-pil.com a na webových stránkách SÚKL.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

41