Celulas Dendriticas Determinantes Equilibrio Inmunidad Autoinmunidad
Celulas Dendriticas Determinantes Equilibrio Inmunidad Autoinmunidad
Celulas Dendriticas Determinantes Equilibrio Inmunidad Autoinmunidad
a interferir con la activación de estas células autorreacti- responsables de la activación de células T autorreactivas
vas.4 Esto es una condición fundamental para restablecer y determinar el inicio de una enfermedad autoinmune en
la tolerancia frente a antígenos propios, una vez que los pacientes que poseen una mayor susceptibilidad genética
linfocitos ya se han activado y la enfermedad autoinmune a desarrollarlas.
se encuentra en desarrollo.5 Sin embargo, niveles bajos
de autorreactividad en los linfocitos T son fisiológicos y
cruciales para la eliminación de agentes patógenos que Células dendríticas, activación de linfocitos T y su
presentan homología estructural con componentes pro- posible papel en autoinmunidad
pios, así como para una vigilancia antitumoral eficiente.
La activación de los linfocitos T está comandada por
En este artículo revisaremos la evidencia actual sobre los
células presentadoras de antígenos profesionales conoci-
mecanismos de regulación del sistema inmune, princi-
das como células dendríticas (DCs). Estas células juegan
palmente el rol que cumplen las células dendríticas en la
un rol fundamental en la iniciación de la respuesta inmune
activación de linfocitos T y cómo alteraciones a este nivel
celular contra patógenos.16, 17 Las DCs actúan como centi-
podrían desencadenar respuestas autoinmunes. Nuestro
nelas en tejidos que se encuentran constantemente expues-
objetivo es intentar comprender las bases moleculares que
tos a patógenos, como son las mucosas, cumpliendo la
provocan que la autorreactividad fisiológica se transforme
función estratégica de captura y presentación de antígenos
en un proceso patológico, de manera de poder identifi-
bacterianos o virales a linfocitos T.18 Una vez capturado el
car blancos para desarrollar nuevas terapias que puedan
antígeno, las DCs tienen la propiedad única de activar a
restablecer el equilibrio de la respuesta inmune en estas
los linfocitos T naïve (CD4+ y CD8+) necesarios para dar
patologías.
La susceptibilidad de cada individuo a desarrollar inicio a la inmunidad celular contra el agente patógeno.16, 19
enfermedades autoinmunes está definida tanto por facto- Se han identificado dos estados de diferenciación de
res genéticos como ambientales. Las influencias genéticas las DCs, los que determinan dos funciones inmunológicas
están basadas en la agregación familiar observada y en su diametralmente distintas. Antes del reconocimiento de un
asociación a la expresión de ciertos tipos de moléculas agente microbiano, las DCs se encuentran en un estado
del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).6 En inmaduro que les confiere una alta capacidad fagocítica,
este sentido se ha propuesto que la autoinmunidad es un pero un potencial activador de linfocitos T muy bajo.18
fenómeno multifactorial, ya que en general mutaciones Sin embargo, el encuentro con productos microbianos
en un solo gen no son suficientes para desencadenar un tales como LPS, DNA, CpG, RNA y proteínas gatilla
proceso autoinmune. Se precisa de determinadas combi- el proceso de maduración de la DC. El reconocimiento
naciones genéticas que confieren mayor susceptibilidad de estos “patrones moleculares asociados a patógenos”
para desarrollar estas patologías.7, 8 Sin embargo, aunque (PMAPs) por medio de receptores específicos en la DC,
la influencia genética es importante, ésta no es absoluta. produce una serie de cambios metabólicos y de expresión
En gemelos monocigotos existe una concordancia que no génica que finalmente conducen a la maduración de esta
sobrepasa un 50% para las enfermedades autoinmunes,9, célula.20, 21 Se piensa que mientras las DCs inmaduras son
10
indicando la gran influencia que pueden tener factores tolerogénicas, las maduras son, por el contrario, inmuno-
ambientales en su etiología.11 génicas.22 Recientemente se ha sugerido que existen esta-
Se han propuesto los siguientes mecanismos como dos intermedios de maduración de las DCs, lo que afecta
posibles factores ambientales desencadenantes de una sus propiedades funcionales. Por lo tanto, comprender las
pérdida de tolerancia frente a autoantígenos: 1) mímica bases moleculares que gobiernan el proceso de madura-
molecular, donde linfocitos que poseen receptores especí- ción es fundamental para modular la respuesta inmune,
ficos para antígenos propios pueden activarse al reconocer a favor de la inmunidad o en contra de la autoinmunidad,
antígenos externos, que generalmente corresponden a según corresponda.
moléculas derivadas de agentes patógenos (reacción cru- El proceso de maduración de las DCs involucra una
zada); 12, 13 2) activación inespecífica de linfocitos disminución en su capacidad de fagocitar antígenos y la
T autorreactivos por encontrarse en un microambiente migración desde el tejido infectado hacia los nodos lin-
proinflamatorio, que puede ser secundario a un proceso fáticos, donde pueden interactuar con los linfocitos T.23
infeccioso;14 3) activación policlonal de linfocitos T Además, la maduración se traduce en un notable aumento
mediada por superantígenos, y 4) liberación de antígenos en la densidad de señales moleculares en la superficie
intracelulares desconocidos (crípticos) para el sistema de la DC y en la secreción de factores solubles, que son
inmune a la circulación.15 Estos procesos podrían ser los necesarias para la activación de linfocitos T naïve.24 Las
muladoras en su superficie. Cuando las DCs presentan autoinmunes, ya que se han identificado alteraciones en
antígenos en ausencia de la señal 2 (o coestimulación) a la función de la DC durante los procesos de autoinmu-
linfocitos T naïve, se produce tolerancia o anergia espe- nidad. Como resultado común de estas alteraciones, las
cífica para el antígeno presentado. Vale enfatizar que los DCs presentan un fenotipo constitutivo de madurez que
linfocitos T autorreactivos no pueden ser activados en la favorecería la activación permanente de linfocitos T e
periferia hasta que se encuentran con un antígeno presen- interferiría con la capacidad de la DC de mantener la tole-
tado en moléculas de MHC, junto con las señales coesti- rancia periférica. Algunos estudios realizados en pacientes
mulatorias adecuadas en la superficie de la DC. con lupus han demostrado que las DCs de estos pacientes
Otro mecanismo de regulación que ha sido recien- tienen un fenotipo maduro. Además, se ha observado que
temente reconocido por la comunidad inmunológica el suero de enfermos de lupus es estímulo suficiente para
internacional corresponde a un grupo de linfocitos T con inducir la maduración de DCs de individuos normales.56-
propiedades reguladoras. Estas células fueron inicialmente 58
Por lo tanto, es probable que el proceso de maduración
caracterizadas por la expresión de CD4+ y CD25+ en su de las DCs en pacientes de lupus esté activado en forma
superficie y por su capacidad de inhibir respuestas inmu- constitutiva. La búsqueda del factor presente en los sueros
nes de una manera antígeno-específica.45 Los linfocitos T de los pacientes, responsable de la maduración de las DCs,
reguladores han demostrado ser importantes en la preven- condujo a la observación de que el suero de los pacientes
ción de fenómenos autoinmunes, así como en el rechazo estudiados contenía altas concentraciones de IFN-α, una
a trasplantes, inhibiendo respectivamente la activación de citoquina que participa en la maduración de las DCs.58
linfocitos T autorreactivos o allorreactivos.46, 47 Los linfo-
citos T reguladores representan aproximadamente entre un Vías de regulación de la función de la célula dendrítica
5% y un 10% de la población total de linfocitos T CD4+.
Las DCs pueden capturar antígenos ya sea a través
A pesar de su baja frecuencia, estas células poseen una
de pinocitosis, fagocitosis o endocitosis mediada por
gran actividad supresora antígeno-específica, tanto in vitro
receptores de membrana, tales como receptores Fc para
como in vivo.48 Los mecanismos moleculares que regulan
complejos inmunes, receptores de lectina de tipo C para
el desarrollo y la función in vivo de los linfocitos T regu-
glicoproteínas (DEC-205, MMR)59 y receptores Toll,
ladores no han sido aún esclarecidos. Estos linfocitos se
específicos para PMAPs.21 Algunos de estos receptores
caracterizan por la presencia de moléculas de superficie
tienen, además, la capacidad de modular la función de
como CD4+, niveles altos de CD25+ y por la expresión de la DC y su facilidad de activar linfocitos T. Además del
un factor de transcripción denominado Foxp3.49 Estudios reconocimiento de PMAPs por los receptores de tipo Toll,
en animales han demostrado que mutaciones en el factor que induce de manera eficiente la maduración de las DCs,
de transcripción Foxp3 conducen a una disminución de la fisiología de estas células puede también ser regulada
los linfocitos T reguladores, sugiriendo que el fenotipo por la señalización a través de pares de receptores activa-
regulador de estos linfocitos depende de la funcionalidad dores e inhibidores presentes en su superficie. Mientras
de este factor de transcripción.50, 51 En humanos, Foxp3 los receptores activadores se asocian a dominios ITAM
parece cumplir la misma función que en ratones, ya que (immune tyrosine activating motif) que reclutan quina-
mutaciones en este factor de transcripción resultan en un sas,60 los receptores inhibidores transducen señales vía
síndrome conocido como IPEX (Immunody’s regulation, dominios ITIM (immune tyrosine inhibitory motif) que
Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome), reclutan fosfatasas16 (Figura 2). Estos receptores pueden
donde se observa una respuesta autoinmune polisisté- determinar el estado de madurez de la DC y su capacidad
mica.52 Hasta este momento el factor de transcripción de activar linfocitos T. De esta manera, la señalización vía
Foxp3 parece ser el producto génico que mejor se corre- receptores activadores conduce a la activación de la DC,
laciona con la generación y la actividad reguladora de los aumentando su capacidad de activar al linfocito T.61 Por el
linfocitos T.53, 54 Especialmente atractiva es la posibilidad contrario, la señalización a través de receptores inhibido-
de que la diferenciación hacia un fenotipo regulador en los res ha demostrado ser capaz de impedir la maduración de
linfocitos T podría ser el resultado del reconocimiento de la DC, lo que a su vez disminuiría su capacidad de activar
antígenos presentados en la superficie de las iDCs.55 a los linfocitos T. Es probable, entonces, que la sobre-
Estas observaciones enfatizan la necesidad de estudiar expresión de receptores activadores, o bien un déficit de
la función de las DCs y su regulación de la activación/ receptores inhibidores, generaría una DC con un fenotipo
deleción de los linfocitos T, y, por lo tanto, de la respuesta maduro, que tendría la capacidad constitutiva de activar
inmune. El entendimiento de estos procesos será de linfocitos T, interfiriendo con su función tolerogénica
gran relevancia para el tratamiento de las enfermedades (Figura 3).
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