Cushing sendromu

Cushing sendromu (Cushing hastalığı ile karıştırılmamalıdır), 1932 yılında Harvey Williams Cushing tarafından tanısı ilk kez konmuş olan kortizol hormonunun olağanın üstünde bir düzeyde olduğu durumlarda ortaya çıkan belirtiler bütünüdür.^[1][2] Diğer isimleri Itsenko-Cushing sendromu,^[3][4] hiperadrenokortisizm veya hiperkortisizm. Cushing sendromunun alışılmış nitelikleri kilo artması, obezite, kan basıncının artması (hipertansiyon) ve derinin zayıflaması sonucu oluşan çizgilerdir. Her hastada belirtilerin tümü gözlenmeyebilir. Belirtilerin ağırlığı ve niceliği hastanın ne denli uzun bir süredir kortizol etkisinde kalmasına bağlıdır. Ancak kimi belirtiler bu durumdan bağımsız, iveğen olarak da gelişebilir. Örneğin, özellikle uyluk kemiğinin baş bölgesinin iveğen doku ölümüne uğraması (akut aseptik nekroz) çok kısa bir süredir hafif izleyen ya da yıllardır ağır izleyen Cushing sendromlu hastalarda da rastlanabilir.

Bu sendromun bulgularının çoğu Cushing sendromu'na özgü olmadığından, tanısı başka durumlarla karıştırılabilir.^[5] Örneğin, psikiyatrik düzensizlikler, çok kistli yumurtalık sendromu, metabolik sendrom, obezite gibi durumlarda Cushing sendromu'na benzer bulgulara rastlanabilir. Bundan dolayı, bir hastada hipertansiyon, yüksek kan şekeri, ruhsal bozukluklar, enfeksiyon, kanda artan pıhtılaşma eğilimine rastlanıldığında, bu sendromdan kuşkulanılmalı ve tanı konmaya çalışılmalıdır, çünkü bu durum sağaltılabilir ve karmaşıklıkları önlenebilir bir sendromdur.

 (1) ACTH üreten hipofiz tümörü (adenomu)

 (2) Kortizol üreten adrenal korteks tümörü

 (3) ACTH üretebilen hipofiz ve adrenal dışı tümörler[7]

 (4) Uzun süreli kortikosteroid kullanımı

Cushing sendromunun belirtileri ve bulguları ve bunların hastalarda rastlanılan sıklıkları (yüzde olarak) belirtilmiştir.^[8]

Ayrıca ruh halinde değişiklik, öğrenme zorlukları da kortizol düzeyinin yüksek olması sonucunda ortaya çıkarlar.

Her ne kadar kesin tanı konulabilmesi için laboratuvar incelemeleri gerekmekteyse de, muayene yoluyla da bir takım bulgulara rastlanabilir ve bunlar tanı konulmasında önemli rol oynayabilir. Şakak bölgesinde ve köprücük kemiğinin üstlerinde olağan olmayan yağ tabakasının birikmesi, kas güçsüzlüğü, deride yer alan lacivert renkte çizgiler (derinin zayıfladığı anlamına gelirler), huzursuzluk, bilinçte bulanıklık ve kısa süreli belleğin zayıflığı bu sendromu çağrıştıran bulgulardandır. Eğer menstrüasyon kanamaları seyrekleşiyorsa ve daha öncesinde olağan sıklıktaysa, bu durumda da Cushing sendromu'ndan kuşkulanılmalıdır. Bu ve bunun gibi belirtiler bir süredir sürüyorsa, incelemelerin yapılması gerekir.

24 saatlik idrarda proteine bağlı olmayan kortizol ölçümü ilk incelemelerdendir. Bu incelemenin daha yeni tekniklerle ve kortizol molekülünü daha iyi ayırt edebilen yöntemlerle ölçen türleri geliştirilmektedir.

Ancak idrarda kortizol derişiminin artması Cushing Sendromuna özgü değildir. Örneğin "yalancı Cushing" gibi psikiyatrik düzensizliklerin olduğu durumlarda, süreğen ağrısı olan kişilerde, aşırı alıştırma yapma sonrasında, alkolik kişilerde, ilerleyişi durdurulamayan şeker hastalarında ve obez hastalarda da 24 saat idrar kortizol derişimi olağan değerlerinin üstünde çıkabilir. Böyle olmasının nedeni, bu gibi durumlarda beyinde bulunan sinirsel bağlantıların CRH salgılanımını tetikleyip, hipotalamus-hipofiz-böbrek üstü eksenini etkinleştirmesidir.

Buna karşın, Cushing sendromu olan hastalarda idrardaki kortizol derişimi olağan değerler içinde de çıkabilir. Bunun nedeni, kanda kortizol düzeyinin her an aynı olmaması ve ayrıca böbreğin kortizol yapım-yıkımındaki gösterdiği değişikliklerdir. Eğer idrardaki kortizol derişimi olağan değerlerin azıcık üstündeyse ve hastada Cushing Sendromu belirtileri en az düzeydeyse, bu durumda sağaltımı başlatmak ve idrardaki kortizol derişimini yeniden ölçmek mantıklı bir bakış açısıdır. Bunun tersine, idrardaki kortizol derişimi olağan, ancak hastada ciddi bir biçimde bu sendromdan kuşkulanılıyorsa, bu incelemeyi yeniden yapmak gerekebilir.

1 mg'lık deksametazon testi, böbrek üstü-hipofiz bezi arasındaki geri-beslemeden yararlanılarak uygulanan bir incelemedir. Gece 11:00 ile geceyarısı arasında bir 1 mg'lık deksametazonun ağız yoluyla alınmasıyla ve sabah saat 8:00 ile 9:00 arasında kansıvısındaki (plazma) kortizolun ölçülmesiyle gerçekleştirilir. Bu incelemenin yaklaşık Cushing sendromu olan hastalarda %8'lik bir yanılma payı (yalancı olumsuz) ve bu sendromun olmadığı hastalarda ise %30'luk bir yanılma payı (yalancı olumlu) bulunmaktadır.^[8] Bundan dolayı, Cushing Sendromunun tanısı yalnız bu inceleme ile konulamaz.

İki günlük, 2 mg'lik deksametazon baskılama testi, "yalancı Cushing" olan hastaları ayırt etmek için kullanılır. Bu incelemede, 500 μg (mikrogram)'lık deksametazon ağızdan 6 saatte bir 8 doz şeklinde alınır ve kan sıvısındaki kortizol derişimi son dozdan 2 ila 6 saat sonra ölçülür. Bu incelemenin %90 ile %100'e varan duyarlılığı ve %97-100 dolaylarında özgüllüğü vardır. Daha da kesinlik kazanılması için, bu incelemenin ardından ACTH salgılamasını uyaran CRH damar yoluyla hastaya verilip, 15 dakika ardından kandaki kortizol ölçülebilir. Bu son inceleme ile duyarlılık ve özgüllük %100'e ulaşabilir. Bu ek inceleme, yalnızca 2 mg'lık deksametazon baskılama testinde bile kesin olmayan sonuçlar veren ve bu sendromdan yüksek düzeyde kuşkulanılan durumlarda yapılır.

Deksametazon yapım-yıkımı değişiklik gösteren kişilerde ya da bu ilacın yapım-yıkımını etkileyen başka ilaç alan hastalarda bu inceleme yanlış sonuçlar verebilir. Özellikle sitokrom P-450 CYP3A4 enzimlerini uyaran alkol, Rifampin, Fenitoin, Fenobarbital maddeleri deksametazonun atılmasını hızlandırır, oysa karaciğer ve böbrek yetmezliği olduğu durumlarda ise, ilacın atılımı yavaşlar.

İçsel (endojen) Cushing sendromu ikiye ayrılır: ACTH'ye bağlı ve ACTH'den bağımsız. Böbrek üstü bezlerinden kortizol salgılayan bir ur geri besleme yoluyla ACTH'yi baskılarken, ACTH çokluğuna bağlı durumlarda ise (çok daha seyrek bir durumdur), böbrek üstü bezleri olağan durumlardaki gibi ACTH'ye yanıt vermektedir. Kansıvındaki ACTH derişimi bu iki durumu ayırt edebilir. Birincil böbrek üstü düzensizliklerinde ACTH derişimi genellikle 10 pg (pikogram)/mL'den az olmakta, ancak dışarıdan steroid alanlarda da (dışsal Cushing sendromu) derişim bu değerin genellikle altında izler. Bundan dolayı, hastalarda Cushing sendromundan kuşkulanıldığı zaman, steroid alıp almadıkları araştırılmalıdır. Solunum yoluyla alınan steroid bir ilaç bile kandaki düzeyi etkileyebilir. İçsel Cushing sendromu olup, ACTH düzeyi düşük olan hastalarda böbrek üstü bezlerinin görüntülenmesi (bilgisayarlı tomografi) bu bezlerde bir kütle gösterebilir.

ACTH düzeyinin olağan değerlerin altında izlediği durumlarda, böbrek üstü bezi atrofiye (dokunun körelmesi) uğrar. Bunun için böbrek üstü bezlerinden birinde iyicil (adenom) ya da kötücül (karsinom) urun bulunduğu durumlarda ur olmayan öteki, ikinci bez (urlar genellikle yalnızca bezlerden birinde ortaya çıkar; iki bezde birden görülmesi çok seyrektir) urun salgıladığı hormonun ACTH üzerine geri besleme yapmasından dolayı atrofiye uğrayabilir. Bu olgu bilgisayarlı tomografi ya da nükleer manyetik rezonans gibi görüntüleme yöntemleri ile görülebilir. Eğer iki böbrek üstü bezinde de salgılamada bir düzensizlikten kuşkulanılıyorsa, iodokolesterol taraması yapılabilir (kortizolun yapı taşı olan kolesterol bileşiğinin radyoaktif iyot ile etiketlenip kana verilmesi sonucu böbrek üstü bezlerince toplanır. Radyoaktif olan iyotun ışınlar yayma özelliğine dayanarak hastanın anatomisi görüntülenebilir. Eğer böbrek üstü bezlerinde kortizol salgılayan iyicil ya da kötücül bir ur varsa, bu ur bu yolla görüntülenebilir).

ACTH salgılayan hipofiz adenomu (Cushing hastalığı), Cushing sendromunun en yaygın nedenidir. ACTH ayrıca yeri dışında (ektopik) bir biçimde türlü urlar tarafından salgılanıp, Cushing Sendromu'na neden olabilir. ACTH salgılayarak Cushing Sendromuna neden olan urlar ve bunların yüzdeleri:^[8]

ACTH salgılayan bir hipofiz uru ile yer dışı ACTH salgılayan bir uru ayırt etmenin yollarından birisi aşağı petrosal sinüsten (kafatası içinde toplardamarların birleştirerek oluşturduğu bir toplardamar bütünü) kan örneği almaktır. Bu test girişimsel bir inceleme olduğu için çok tercih edilmemektedir. Bu incelemeden daha sık başvurulan test hipofiz bezinin nükleer manyetik rezonans yöntemi ile görüntülenmesidir.

Cushing sendromunun en uygun sağaltım yöntemi fazla ACTH ya da kortizol üreten uru ya da bölgeyi cerrahi girişimle almaktır. ACTH'ye bağlı Cushing sendromunda bu yapılamazsa, iki böbrek üstü bezinin de alınması seçenekler arasındadır. Gizli, yer dışı ACTH salgılayan urun bulunduğu durumlarda ilaç yoluyla da hasta sağaltılabilir. Cushing hastalığı durumunda ise hipofiz ışınlaması ve ilaçla sağaltım yöntemleri bir arada kullanılabilir.

Hipofizin ışınlaması ve ek ilaç sağaltımı, ameliyata aday olmayan hastalar için en uygun sağaltım yöntemi olabilir. Işınlama yöntemini sorunlu kılan etmenler, hastanın sağaltıma yanıt vermesinin çok uzun bir zaman alabilmesi (10 yılı bulabilir) ve ışınlama sonrasında hipofiz bezinin işlevini yitirip hormon eksikliklerine neden olabilmesidir. Eğer kortizol düzeyinin çok kısa bir süre içinde olağan değerlere çekilmesi isteniyorsa, böbrek üstü bezlerini cerrahi girişimle almak daha akılcı olabilir.

İlaçla sağaltım tek başına Cushing sendromu için ancak seyrek durumlarda yeterlidir, çünkü hastanın sürekli izlenmesi, ilacın ölçüsünün ayarlanması gerekmektedir.

Yer dışı ACTH salgılanan hastalarda ur sıçramamışsa bu ur cerrahi girişimle alınabilir. Bunun dışında, böbrek üstü bezlerinin alınması ya da ilaçla sağaltım seçenekler arasındadır. Böbrek üstü bezlerinin cerrahi girişimle alınması, tıbbi giderleri karşılayamayan, ilacın yan etkilerine dayanamayan, ilaçların olumsuz etkilerinin uzun aralıkta vücut üzerinde ciddi sonuçlara neden olabilen hastalarda daha iyi düşünülmelidir. İlaçların en yüksek ölçüde verilmelerine karşın hastanın kortizol düzeyi olağan değerlere dönmüyorsa, cerrahi girişim daha uygun bir sağaltım yöntemi olabilir.

Böbrek üstü bezlerinde kötücül olmayıp yüksek derişimde kortizol salgılayan bir kütlenin bulunduğu durumlarda (gerek yalnız bir, gerek iki bezde de bulunan) cerrahi girişimle dokunun alınması uygundur. Laparoskopi yeğlenen bir yöntemdir. Ancak, kütlenin alınmasından sonra durum yineleyebilir ve yeniden ameliyata gerek olabilir. Bunun için, ek mitotan kemoterapisine başvurulması sağaltımı hızlandırabilir.

• The European Register on Cushing's Syndrome
• Patient information (PDF)
• Cushing’s Support and Research Foundation18 Ekim 2014 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.
• Brochure for Primary Care Physicians, to increase awareness of Cushing’s syndrome
• The Pituitary Foundation10 Mayıs 2020 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.