Sci Adv：帕金森氏症、癌症、2型糖尿病“三三兄弟”原是一脉相承

当蛋白受到压力时，药理学警报就会响起，从而关机接连不断的社区活动确保蛋白框架部份。在高峰，一种称作Parkin的胺基酸急于确保肝蛋白，肝蛋白是为蛋白归因于能量的电厂。更进一步，Salk分析其他部门挖掘出有蛋白凋亡的主要传感器与Parkin自身之间存在反之亦然联系。同样的除此以外也与2HG高血压和胃癌有关，这意味著为疗法这三种疟疾构筑了一条新近的除此以外。

NCI指定的Salk胃癌中的心副院长，这项新近分析的资深Science Advances）中的有详细参阅。

Parkin的临时工是去除被蛋白压力破坏的肝蛋白，以便新近的肝蛋白可以取而代之它们的位置，这个过程被称为有丝分裂。然而，Parkin在远亲病态帕金森病中的引发了等位病态状，使得该蛋白质无法去除损害的肝蛋白。虽然研究团队们不太可能知道Parkin以某种手段表征肝蛋白压力并关机有丝分裂的过程，但没有人会确切地了解Parkin在此之后是如何表征肝蛋白的问题的。Parkin以某种手段知道在肝蛋白损害后迁移到肝蛋白，但在它穿过肝蛋白前，并未有值得注意的接收器传还给Parkin。

Shaw的研究中心以其在新近陈代谢和胃癌课题的临时工而颇受欢迎，它花了多年的时间深入分析蛋白如何调节蛋白的更一般的蛋白保养和回收过程，即自噬。大大约十年前，他们挖掘出有一种称作AMPK的肽通过介导一种称作ULK1的肽来控制自噬，该肽对包括肝蛋白烧伤在内的多种蛋白凋亡总体引人注意。

在挖掘出有之后，Shaw和分析生Portia Lombardo开始寻找由ULK1反之亦然介导的自噬相关蛋白质。他们配对了大约50种并不相同的胺基酸，预计大约有10％能够适合。当Parkin荣登榜首时，他们感到愤怒。化学合成除此以外多半非常复杂，涉及多达50个行动者，每个行动者都介导下一个。挖掘出有只有三位行动者（先后顺序分别是AMPK、ULK1、Parkin）发起者了与肝蛋白吞食一样不可忽视的过程，这令人惊讶，以至于Shaw仍然不看来它。

为了声称分析结果的无误，分析组利用晶体学技术正确地概述了ULK1将磷酸基团吸附在Parkin上的位置。他们挖掘出有，它落在了一个新近的区外，其他分析其他部门最近挖掘出有该区外对Parkin的介导至关不可忽视，但一直不知道为什么。Shaw研究中心的博士后分析员Chien-Min Hung随后认真了正确的化学合成分析，以证明时间直通的每个方面，并勾勒出有哪些胺基酸在认真什么以及在哪里进行。Shaw的分析现在开始暗示Parkin介导的这关键的第一步，Shaw猜测这意味著是AMPK通过ULK1向Parkin发出有的 "警示 "接收器，让Parkin在第一波烧伤侵袭后去安全检查肝蛋白，并在合理时出现异常破坏那些严重损害而无法稳定下来功能病态的肝蛋白。

在该分析中的，分析者挖掘出有Parkin，有丝分裂中的的框架泛素乙酰化，以及在远亲病态帕金森病中的等位病态状的PARK2病态状硝酸盐，是ULK1的底物。最近的分析挖掘出有了一个对Parkin介导很不可忽视的9个亚基("ACT")域，该分析证明AMPK选择病态的ULK1在肝蛋白凋亡下促使磷酸化ACT域中的保守的丝氨酸108。Parkin Ser108的磷酸化第二大限度地引发在肝蛋白烧伤的5分钟内，与PINK1和TBK1的介导并不相同，这是在30至60分钟后观察到的。Parkin中的ULK1磷酸化肽链的等位病态状，病态状的AMPK或ULK1耗竭，或制剂病态ULK1抑制，都会加剧Parkin介导的延迟，以及Parkin功能病态和下游有丝分裂惨案的检测缺陷。这些挖掘出有概述了有丝分裂级联中的意想不到的第一步。

在时间0时，Parkin蛋白质（绿色接收器）与肝蛋白（红色接收器）位于蛋白的并不相同部份（图样），但在60分钟后与肝蛋白共适配（图表）

第二大的Parkin活病态需要意味着ULK1的Parkin磷酸化

这些挖掘出有具有广泛的意义。AMPK是蛋白新近陈代谢的框架传感器，它本身就会被一种原称LKB1的抑制蛋白质介导，而LKB1与多种胃癌有关，Shaw在之前的临时工中的不太可能确定，它还会被一种原称二甲双砜的2HG高血压制剂介导。同时，大量分析得出结论，服用二甲双砜的高血压病患胃癌和衰老合并症的危险病态低。实际上，二甲双砜迄今为止正在临床研究中的作为最先的“抗衰老”疗法之一而被采用。

受聘William R. Brody主席的Shaw问到：“对我而言，第二大的收获是，新近陈代谢和肝蛋白肥胖症的变化在胃癌、高血压、脑部神经病态疟疾中的都至关不可忽视。我们的挖掘出有得出结论，我们早先显示的介导AMPK的高血压制剂可以抑制胃癌，也意味著有利于稳定下来脑部神经病态疟疾病患的功能病态。这是因为支持我们体内蛋白肥胖症的一般机制更加整合比任何人都无法想象的。”

原始出有处：

AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy.Science Advances: 7 (15).DOI: 10.1126/sciadv.abg4544