Ácido gama-hidroxibutírico

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Ácido gama-hidroxibutírico Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC	Ácido 4-hidroxibutanoico
Outros nomes	Ácido γ-hidroxibutírico
Identificadores
Número CAS	591-81-1
PubChem	3037032
DrugBank	DB01440
SMILES	OCCCC(=O)O
Propriedades
Fórmula química	C4H8O3
Massa molar	104.09 g mol-1
Ponto de fusão	-17 °C[1]
Ponto de ebulição	178–180 °C (decompõe-se) [2][3]
Farmacologia
Biodisponibilidade	25% (oral)
Via(s) de administração	Usually oral; intravenous
Metabolismo	95%, mainly Hepatic, also in blood and tissues
Meia-vida biológica	30-60 minutos
Excreção	5%, renal
Classificação legal	Prohibited (S9) (AU)
Riscos na gravidez e lactação	B
Riscos associados
LD50	4800 mg·kg-1 (Camundongo, oral) [4]
Compostos relacionados
Outros aniões/ânions	Ácido gama-aminobutírico Ácido 4-mercapto-butírico
Hidroxiácidos relacionados	Ácido 3-hidroxi-propiônico Ácido alfa-hidroxibutírico Ácido beta-hidroxibutírico Ácido treonico (2R,3S)-2,3,4-triidroxibutanoico) Ácido 4-hidroxi-3-metil-butanoico (3-metil-GHB) Ácido gama-hidroxivalérico (ácido 4-hidroxipentanoico ou 4-metil-GHB) Ácido 4-fenil-4-hidroxibutírico (4-fenil-GHB) Ácido 5-hidroxi-valérico
Compostos relacionados	Ácido butanóico Butano-1,4-diol Ácido butanodióico Gama-butirolactona
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades	n, εr, etc.
Dados termodinâmicos	Phase behaviour Solid, liquid, gas
Dados espectrais	UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde.

O ácido gama-hidroxibutírico (GHB) começou a ser usado no início da década de 1990 como uma droga de abuso. Foi sintetizada como análogo do ácido gama-aminobutírico GABA, como o objetivo de se conseguir uma substância similar, capaz de atravessar a barreira hematoencefálica. Foi investigado como agente anestésico, porém devido aos seus efeitos colaterais (contrações musculares involuntárias e delírio) foi abandonado. Posteriormente foi usado como estimulador do crescimento muscular, efeito que não foi comprovado cientificamente. Por causar diminuição do nível de consciência, depressão respiratória e convulsões, foi banido pelo FDA americano (United States Food and Drug Administration). Como medicamento, em raros casos ainda são utilizados para o tratamento de distúrbio do sono e epilepsia. No Brasil, tem seu uso controlado, sendo a importação do medicamento regulamentada pelos controles da ANVISA. Como droga é produzido ilícitamente e permanece sendo frequentemente usado, quer individualmente "Droga" ou por terceiros como "Droga do Estupro" e "Boa Noite, Cinderela". Casos de morte tem sido descritos tanto no uso individual como droga e também no uso para a prática de crimes de estupro e furtos.

• 1874 - Primeira síntese documentada do composto GHB reportada por Alexander Zaytsev^[5]
• 1960 - Na década de 1960, um pesquisador francês Dr. Henri Laborit estudou os efeitos do GHB em seres humanos pesquisando seus efeitos nos neurotransmissores GABA^[6] com o potencial anestésico. Sua primeira utilização médica foi indicada para anestesia intravenosa. Foi rejeitado porque provocava uma elevada frequência de vômitos e apoplexia.
• 1963 - Descobriu-se que GHB é uma substância produzida pelo cérebro^{[carece de fontes?]}.
• 1970 - O GHB foi indicado para o tratamento do sono em alguns casos.
• 1980 - Foi muito utilizado como suplemento dietético por fisio-culturistas, devido à crença desta substância aumentar os músculos do corpo.
• 1990 - Foi utilizado no tratamento da dependência do álcool e síndrome de abstinência de opiáceos.
• 1991 - Food Drug Administration (FDA) retirou o GHB do mercado devido ao aumento de casos de abuso e de reações tóxicas por utilização desta droga.
• 1997 - A partir de 1997, o GHB começou a ser conhecido como uma droga de violação sexual. O uso do GHB para a prática de crimes é utilizado porque podem existir os seguintes sintomas em doses elevadas:

1) perda de controle

2) desorientação

3) relaxamento muscular

O GHB é usado, farmacologicamente, para o tratamento da narcolepsia, na forma de oxibato de sódio (Xyrem ®), da abstinência do álcool com o nome Alcover ® e como anestésico, na Alemanha, com o nome Somsanit ®. Também é usado como suplemento para dormir e para intensificar a libertação da Hormona do Crescimento.

É também usado como droga de abuso, em ambientes recreativos, pelos seus efeitos de euforia e perda de inibição, sendo frequente o uso concomitante com álcool e outras substâncias abusivas. Também está associado a situações de agressão sexual, já que provoca sonolência e amnésia. Na rua, é habitualmente conhecido como Líquido X, Líquido G, Georgia Home Boy, Ecstasy Líquido e Droga dos Violadores. Alternativamente, também são usados os seus percursores, a gama-butirolactona (GBL) e o 1,4-butanodiol (1,4-BD) para este abusivo, dada a facilidade de obtenção dos mesmos.

O GHB pode ser formado endogenamente a partir do GABA ou a partir dos seus percursores.

1. A partir da gama-butirolactona (GBL): as lactonases sanguíneas convertem este percursor no GHB^[7]
2. A partir do 1,4-butanodiol (1,4-BD): este composto é convertido, pela álcool desidrogenase, em 4-hidroxibutiraldeído, sendo que este é depois convertido a GHB pela aldeído desidrogenase^[8]
3. A partir do GABA: o GABA é convertido pela GABA transaminase em semialdeído succínico, que depois é convertido, pela GHB desidrogenase, em GHB.^[7]

O GHB atua em dois recetores: o recetor do GHB, para o qual tem maior afinidade e por isso, são necessárias doses mais baixas de GHB, e o recetor de GABA B, para o qual o GHB tem menor afinidade, sendo necessárias doses mais elevadas, superiores às fisiologicamente presentes no cérebro.^[8]

Em doses baixas, ela estimula a libertação da dopamina, levando a efeitos estimulantes, de perda de inibição. Em doses mais elevadas, ao ligar-se ao recetor GABA B, leva a efeitos inibitórios a nível pré-sinático, pela inibição do influxo de cálcio que impede a libertação de neurotransmissores como a serotonina e a dopamina, e a nível pós-sinático, já que leva ao efluxo do potássio.

O GHB é rapidamente absorvido, tendo um início de ação entre 15 a 30 minutos, após a ingestão. Isto deve-se à presença dos transportadores de monocarboxilatos (MCT/SMCT) presentes no intestino. Além disso, estes transportadores estão também presentes em outros tecidos, levando à grande distribuição do GHB, que se encontra mais presente ao nível do cérebro, rim e fígado.^[7][8]

Quanto ao metabolismo, a principal via é o metabolismo hepático, em que o GHB, pela atuação da GHB desidrogenase, passa a semialdeído succínico, que pode seguir duas vias:

1. Pela GABA transaminase, dá origem a GABA
2. Pela semialdeído succínico desidrogenase origina o ácido succínico, que entra no ciclo de Krebs e origina CO2 e água.

A quantidade de GHB excretada de forma inalterada na urina é muito reduzida.^[9]

A overdose com a toma de GHB é bastante comum, já que tem uma margem de segurança bastante estreita, pelo facto de a diferença entre a dose recreativa e a dose tóxica ser bastante curta. Além disso, a habitual coingestão do GHB com outras substâncias, como o álcool, canábis, metanfetaminas, opioides, sedativos, entre outros, leva a um potencial de toxicidade aumentado.^[10]

Os principais sintomas são bradipneia, bradicardia, convulsões, depressão do SNC, coma profundo, podendo em algumas situações levar à morte.^[11]

Não existe antídoto para estas situações, sendo que o tratamento passa por cuidados de suporte, como é o caso da ventilação mecânica, no caso de depressão respiratória. No entanto, estão em estudo os inibidores de MCT-1, como o L-lactato e a luteolina, pois ao aumentarem a depuração renal do GHB, reduzem os efeitos sedativos.^[7]

O uso crónico de GHB leva a tolerância, dependência e ao síndrome de abstinência, com variados sintomas que surgem entre as 6 e as 72h após a toma de GHB.

Numa fase inicial da síndrome de abstinência, são comuns os tremores, miose, sudorese, taquicardia, palpitações, dispneia, náuseas, vómitos, diarreia, dores abdominais e ansiedade. Em casos mais graves, verifica-se hipertensão, insónia, agitação, paranoia, desorientação e agressividade, podendo ainda ocorrer depressão, psicose e agressão.^[12]

O tratamento da síndrome de abstinência faz-se recorrendo a benzodiazepínicos, podendo ser associados a estes barbitúricos, baclofeno ou antipsicóticos.^[13]

O uso do GHB para a prática de crimes de violação sexual e furtos merece uma atenção especial enquanto crime. Drogar a vítima para a prática de estupro e furto qualifica a gravidade do delito.

• Boa noite, Cinderela
• Ácido alfa-hidroxibutírico
• Ácido beta-hidroxibutírico

Referências

1. ↑ Witkowski, M.R. et al. (2006): GHB free acid: II. Isolation and spectroscopic characterization for forensic analysis. In: J. Forensic. Sci. Bd. 51, S. 330–339. PMID 16566766 doi:10.1111/j.1556-4029.2006.00074.x
2. ↑ Hermann Römpp, Jürgen Falbe und Manfred Regitz: Römpp Lexikon Chemie. 9. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992.
3. ↑ M. Sylvia Stein (2003): Stellungnahme zur Nicht Geringen Menge von γ-Hydroxybuttersäure. In: Toxichem. Krimtech. Bd. 70, Nr. 2, S. 87–92. PDF
4. ↑ (en) « Ácido gama-hidroxibutírico » em ChemIDplus
5. ↑ Alexander Saytzeff (1874). «über die Reduction des Succinylchlorids». Liebigs Annalen der Chemie. 171: 258–290. doi:10.1002/jlac.18741710216 
6. ↑ H. Laborit, J.M. Jouany, J. Gerald, F. Fabiani (1960). «Generalities concernant l'etude experimentale de l'emploi clinique du gamma hydroxybutyrate de Na». Aggressologie. 1. 407 páginas  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
7. ↑ ^{a b c d} Felmlee, Melanie A.; Morse, Bridget L.; Morris, Marilyn E. (8 de janeiro de 2021). «γ-Hydroxybutyric Acid: Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Toxicology». The AAPS Journal (em inglês) (1). 22 páginas. ISSN 1550-7416. PMC 8098080. PMID 33417072. doi:10.1208/s12248-020-00543-z. Consultado em 5 de maio de 2023 
8. ↑ ^{a b c} Tay, Emma; Lo, Wing Kwan Winky; Murnion, Bridin (fevereiro de 2022). «Current Insights on the Impact of Gamma-Hydroxybutyrate (GHB) Abuse». Substance Abuse and Rehabilitation (em inglês): 13–23. ISSN 1179-8467. PMC 8843350. PMID 35173515. doi:10.2147/SAR.S315720. Consultado em 5 de maio de 2023 
9. ↑ Schep, Leo J; Knudsen, Kai; Slaughter, Robin J; Vale, J Allister; Mégarbane, Bruno (julho de 2012). «The clinical toxicology of gamma-hydroxybutyrate, gamma-butyrolactone and 1,4-butanediol». Clinical Toxicology (em inglês) (6): 458–470. ISSN 1556-3650. doi:10.3109/15563650.2012.702218. Consultado em 5 de maio de 2023 
10. ↑ Dijkstra, B.A.G.; Beurmanjer, H.; Goudriaan, A.E.; Schellekens, A.F.A.; Joosten, E.A.G. (agosto de 2021). «Unity in diversity: A systematic review on the GHB using population». International Journal of Drug Policy (em inglês). 103230 páginas. doi:10.1016/j.drugpo.2021.103230. Consultado em 5 de maio de 2023 
11. ↑ Marinelli, Enrico; Beck, Renata; Malvasi, Antonio; Faro, Alfredo Fabrizio Lo; Zaami, Simona (1 de março de 2020). «Gamma-hydroxybutyrate abuse: pharmacology and poisoning and withdrawal management». Archives of Industrial Hygiene and Toxicology (em inglês) (1): 19–26. ISSN 1848-6312. PMC 7837237. PMID 32597141. doi:10.2478/aiht-2020-71-3314. Consultado em 5 de maio de 2023 
12. ↑ Kamal, Rama M.; van Noorden, Martijn S.; Franzek, Ernst; Dijkstra, Boukje A.G.; Loonen, Anton J.M.; De Jong, Cornelius A.J. (2016). «The Neurobiological Mechanisms of Gamma-Hydroxybutyrate Dependence and Withdrawal and Their Clinical Relevance: A Review». Neuropsychobiology (em inglês) (2): 65–80. ISSN 0302-282X. doi:10.1159/000443173. Consultado em 5 de maio de 2023 
13. ↑ Busardo, Francesco P.; Jones, Alan W. «GHB Pharmacology and Toxicology: Acute Intoxication, Concentrations in Blood and Urine in Forensic Cases and Treatment of the Withdrawal Syndrome». Current Neuropharmacology (em inglês) (1): 47–70. PMC 4462042. PMID 26074743. doi:10.2174/1570159x13666141210215423. Consultado em 5 de maio de 2023 

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