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WO2020145513A1 - L-글루포시네이트 중간체 및 l-글루포시네이트 제조 방법 - Google Patents

L-글루포시네이트 중간체 및 l-글루포시네이트 제조 방법 Download PDF

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WO2020145513A1
WO2020145513A1 PCT/KR2019/016788 KR2019016788W WO2020145513A1 WO 2020145513 A1 WO2020145513 A1 WO 2020145513A1 KR 2019016788 W KR2019016788 W KR 2019016788W WO 2020145513 A1 WO2020145513 A1 WO 2020145513A1
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WO
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group
carbon atoms
substituted
formula
unsubstituted
Prior art date
Application number
PCT/KR2019/016788
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English (en)
French (fr)
Inventor
전진우
이주영
이창석
김현진
문준옥
오린석
Original Assignee
씨제이제일제당(주)
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Publication date
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • It relates to a method for producing L-glufosinate intermediate.
  • Glufosinate has been widely used as a herbicide with a wide range of permeability, and the properties of the permeable herbicide of glufosinate are known to be the effect of glufosinate by the L-isomer. Accordingly, various methods of preparing the L-isomer of glufosinate have been studied. For example, a method was used to prepare the L-isomer of glufosinate by selectively separating the L-isomer from the racemic mixture of D-isomer and L-isomer. In this method, the yield of the L-isomer is reduced to less than half, unnecessary D-isomers are generated as excess by-products, and a separation agent, a resolving device, etc. are required for separation of the L-isomer. There is a problem that the process is complicated.
  • One aspect of the present application is to provide a glufosinate intermediate for the production of L-glufosinate with high optical purity and a method for producing L-glufosinate in a simple and high yield.
  • preparing an L-glutosinate intermediate comprising preparing a compound of Formula 2 from a compound of Formula 1 Methods.
  • R a is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbon number 1 to An alkynyl group of 6, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 2 to 10 carbon atoms,
  • R 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted 3 to 10 carbon atoms.
  • X is halogen
  • Substituents of the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group, and heteroaryl group are each independently halogen, carboxyl group (-COOH), amino group (-NH 2 ), nitro group (-NO 2 ), cyano group ( -CN), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • a method for preparing L-glufosinate from an L-homoserine derivative comprising preparing a compound of Formula 2 from a compound of Formula 1 Is provided.
  • the present invention uses the L-homoserine derivative as a starting material, and by having a synthetic route including a new intermediate compound, simple preparation of L-glufosinate with high optical purity is possible.
  • the L-homoserine derivative as a starting material, it is possible to prepare an intermediate compound containing an amine protecting group by moving the terminal group in the L-homoserine derivative to an amine group, without introducing a separate protecting group. No additional compound input is required to introduce the protecting group. Therefore, the process is simple and by-product production can be reduced.
  • first, second, third, and fourth may be used to describe various components, but the components should not be limited by these terms. The terms are only used to distinguish one component from other components.
  • L-glufosinate' herein is the L-isomer of glufosinate.
  • D-glufosinate' herein is the D-isomer of glufosinate.
  • %enantiomeric excess (%ee)' refers to the enantiomeric purity of a sample, ie the percentage of one enantiomer that exceeds the other enantiomers in the sample.
  • the enantiomeric excess of L-glutosinate is the percentage of L-glutosinate in excess of D-glutosinate in glufosinate.
  • the mirror image excess amount of L-glufosinate is represented by Equation 1 below.
  • the L-homoserine derivative can be used as a starting material. That is, the step of preparing a compound of Formula 2 from the compound of Formula 1 (step a) may be included.
  • R a is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbon number 1 to An alkynyl group of 6, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 2 to 10 carbon atoms,
  • R 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted 3 to 10 carbon atoms.
  • X is halogen
  • Substituents of the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group, and heteroaryl group are each independently halogen, carboxyl group (-COOH), amino group (-NH 2 ), nitro group (-NO 2 ), cyano group ( -CN), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • the step of preparing the compound of Formula 2 from the compound of Formula 1 may include preparing the compound of Formula 3 by reacting the compound of Formula 1 with a first base catalyst (step b). Can.
  • R 1 is as described above.
  • step of preparing the compound of Formula 2 from the compound of Formula 1 is a step of preparing a compound of Formula 4 by reacting the compound of Formula 3 with a first acid catalyst after step b (c) Step).
  • R 1 is as described above.
  • step a the compound of Formula 4 is reacted with a halogenating agent and one or more R 2 -OH after step c to perform the compound of Formula 2 It may include the step of preparing (step d).
  • L-homoserine derivatives are used as starting materials, and high optical purity is obtained through a synthetic route to obtain an intermediate compound having an amine protecting group, an intermediate compound having a lactone ring, and an intermediate compound which is a halogenated compound. It is possible to produce eggplant L-glufosinate in a simple high yield.
  • the first intermediate catalyst represented by Chemical Formula 3 may be prepared by reacting the L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 1 with a first base catalyst.
  • R 1 may be acetyl or succinyl.
  • the L-homoserine-based compound represented by Chemical Formula 1 and the first intermediate compound represented by Chemical Formula 3 have such functional groups, so that L-glufosinate having improved optical purity can be more easily prepared.
  • the L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 1 may be prepared from a fermentation broth containing, for example, an L-homoserine derivative. Therefore, it is possible to efficiently produce L-glufosinate using the L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 1 produced in the fermentation process.
  • the term,'fermentation liquid containing L-homoserine derivative' may be a fermentation liquid containing L-homoserine derivative produced from the fermentation process.
  • the fermentation broth may be a fermentation broth obtained by culturing microorganisms in a medium containing sugar, or a fermentation broth obtained by enzymatic conversion of a fermentation broth obtained by culturing microorganisms.
  • the fermentation broth containing L-homoserine derivatives is an amino acid produced by culturing microorganisms in a medium containing sugar, and a fermentation broth in which L-homoserine derivatives are directly produced, or a culture medium containing sugar.
  • It may be a fermentation broth containing L- homoserine derivative obtained by enzymatic conversion.
  • the type of microorganism used in the preparation of the fermentation broth containing the L-homoserine derivative is not particularly limited, and any microorganism capable of directly fermenting or enzymatically converting the L-homoserine derivative is possible in the art.
  • L-homoserine derivatives are, for example, O -acetyl-L-homoserine, O -succinyl L-homoserine, but are not necessarily limited to these and are obtained during fermentation and are used in the terminal oxygen of L-homoserine in the art. Any derivative may be used as long as the derivative is linked.
  • the fermentation broth containing the L-homoserine derivative is, for example, CJM-BTJ/pCJ-MetA-CL, an O -succinyl-L-homoserine producing strain disclosed in Example 2 of KR 10-2014-0116010 (Accession No. : KCCM-10872) or O -acetyl-L-homoserine producing strain CJM-BTJA/pCJ-MetX-CL (Accession No.: KCCM-10873).
  • the first base catalyst is, for example, NH 3 , KOH, NaOH, CaSO 4 , LiOH, NaH, KH, NaOCH 3 , NaOCH 2 CH 3 , NaOC(CH 3 ) 3 , KO C(CH 3 ) 3 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]nona-5-ene (DBN) , Tri(C 1 -C 4 alkyl)amine, pyridine, and one or more selected from n-butyllithium, but the first base catalyst may not necessarily be limited thereto.
  • the first base catalyst can in particular be sodium hydroxide.
  • the content of the first base catalyst is, for example, 0.1 to 100 parts by weight, 0.1 to 50 parts by weight, 0.1 to 40 parts by weight, 0.1 to 30 parts by weight, 0.1 to 100 parts by weight of the L-homoserine derivative represented by Formula 1 It may be from 20 to 20 parts by weight, 0.1 to 10 parts by weight, 0.1 to 5 parts by weight, or 0.1 to 2 parts by weight. If the content of the first base catalyst is too low, the effect on the reaction rate may be negligible, and if the content of the first base catalyst is too high, by-products may increase.
  • the step of preparing the first intermediate compound may be performed under a solvent.
  • the solvent can be water or an organic solvent.
  • the organic solvent may be, for example, alcohol, toluene, benzene, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, acetonitrile and the like.
  • the alcohol may be, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, and the like, but may not be limited thereto.
  • the pH of the aqueous solution containing water may be 9 to 14, 10 to 14, or 12 to 14 . That is, in the step of preparing the first intermediate compound, the reaction solution may be a basic aqueous solution of pH 9 to 14. The first intermediate compound can be more easily prepared by the reaction solution having a pH in this range.
  • the functional group transfer reaction may be performed at a temperature of, for example, 20 to 150°C, 20 to 100°C, 20 to 90°C, 30 to 70°C, or 40 to 60°C. have.
  • the first intermediate compound The functional group transfer reaction in the preparation step is, for example, 0.1 to 20 hours, 0.1 to 15 hours, 0.5 to 10 hours, 1 to 9 hours, 2 to 8 hours, 3 to 7 hours, or 4 to 6 hours Can be performed.
  • the first intermediate compound can be more easily prepared by performing the functional group transfer reaction in this temperature range and time range.
  • the yield of the first intermediate compound is, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% Or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
  • the enantiomeric excess of the first intermediate compound is, for example, 10% ee or more, 20% ee or more, 30% ee or more, 40% ee or more, 50% ee or more , Over 60% ee, over 70% ee, over 80% ee, over 90% ee, over 91% ee, over 92% ee, over 93% ee, over 94% ee, over 95% ee, over 96% ee , 97% ee or more, 98% ee or more, or 99% ee or more.
  • the second intermediate compound represented by Chemical Formula 4 may be prepared by reacting the first intermediate compound represented by Chemical Formula 3 and the first acid catalyst. That is, the lactone compound represented by the following formula (4) can be obtained by lactonating the first intermediate compound represented by the formula (3) using a first acid catalyst.
  • the first intermediate compound represented by Chemical Formula 3 may form a lactone ring by the first acid catalyst.
  • R 1 may be acetyl or succinyl.
  • the L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 1 and the first intermediate compound represented by Chemical Formula 3 have such functional groups, so that L-glufosinate having improved optical purity can be more easily prepared.
  • the first acid catalyst can be, for example, one or more selected from the group consisting of CH 3 COOH, HCl, H 2 SO 4 , HBr and HI.
  • the content of the first acid catalyst can be appropriately selected depending on the type of acid used. For example, 0.1 equivalents to 100 equivalents of a first acid catalyst may be used relative to 1 equivalent of the first intermediate compound represented by Chemical Formula 2, specifically, in the case of hydrochloric acid or sulfuric acid, 0.1 to 2 equivalents, 0.3 to 1.8 equivalents, Or 0.5 to 1.5 equivalents, in the case of acetic acid, 10 equivalents or more, 20 equivalents or more, 10 equivalents to 50 equivalents, or 20 equivalents to 40 equivalents. If the content of the first acid catalyst is too low, the effect on the reaction rate is negligible, and if the content of the first acid catalyst is too large, by-products may increase.
  • the step of preparing the second intermediate compound may be performed under a solvent or in a neat condition without a solvent.
  • the solvent can be water or an organic solvent.
  • the organic solvent may be, for example, alcohol, toluene, benzene, tetrahydrofuran, acetone, chloroform, dichloromethane, acetonitrile and the like.
  • the alcohol may be, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, and the like, but may not be limited thereto.
  • the step of preparing the second intermediate compound may be performed, for example, at a temperature of 20 to 150°C, 20 to 100°C, 30 to 90°C, 40 to 80°C, or 50 to 70°C.
  • the reaction time may be in particular 40° C. or higher, for example 40 to 80° C.
  • the step of preparing the second intermediate compound may be performed, for example, for 0.1 to 20 hours, 0.1 to 15 hours, 0.1 to 10 hours, 0.1 to 6 hours, 0.5 to 5 hours, 1 to 4 hours, or 2 to 4 hours Can.
  • the second intermediate compound can be more easily prepared by performing the lactone forming reaction in this temperature range and time range.
  • the yield of the second intermediate compound is, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% Or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
  • the enantiomeric excess of the second intermediate compound having L-form is, for example, 10% ee or more, 20% ee or more, 30% ee or more, 40% ee or more , Over 50% ee, over 60% ee, over 70% ee, over 80% ee, over 90% ee, over 91% ee, over 92% ee, over 93% ee, over 94% ee, over 95% ee , 96% ee or more, 97% ee or more, 98% ee or more, or 99% ee or more.
  • the third intermediate compound represented by Chemical Formula 2 may be prepared by reacting the second intermediate compound represented by Chemical Formula 4 with a halogenation agent and one or more R 2 -OH.
  • a halogenated compound represented by the following Chemical Formula 2 by reacting a first intermediate compound represented by Chemical Formula 4 with a halogenation agent and at least one R 2 -OH compound with a halogenation/ring-opening reaction This can be obtained.
  • the second intermediate compound is reacted with a halogen to halide is then advanced / ring-opening reaction of the R 2 R 2 -OH compounds of the halogenating agent represented by the general formula [4 - to form a functional group and a substitution reaction proceeds the third intermediate compounds can do.
  • Halogenating agents are, for example, HCl, HBr, HI, phosgene, SOCl 2 , oxalyl chloride, a combination of triethylsilane and palladium chloride and methyl iodide ((C 2 H 5 ) 3 SiH)+PdCl 2 +CH 3 I), POCl 3 , PCl 3 , PCl 5 , PBr 3 , PI 3 , combination of H 2 SO 4 and KBr (H 2 SO 4 +KBr), combination of P and Cl 2 ( P+Cl 2 ), a combination of P and Br 2 (P+Br 2 ), a combination of P and I 2 (P+I 2 ), TiCl 4 , ZnCl 2 , and BBr 3 .
  • the halogenating agent may be triethylsilane ((CH 2 CH 3 ) 3 SiH) + palladium chloride (PdCl 2 ) + methyl iodide (
  • the content of the halogenating agent is, for example, the second intermediate represented by the formula (4) It may be 1 to 10 equivalents, 1 to 5 equivalents, 1 to 3 equivalents, 1 to 2 equivalents, 1 to 2 equivalents, 1 to 1.5 equivalents, 0.1 to 1.3 equivalents, or 1 to 1.1 equivalents relative to 1 equivalent of Compound.
  • R 2 -OH compounds can be used in the reaction to form a third intermediate compound.
  • each R 2 -OH compound may be the same or different from each other.
  • the R 2 -OH compound may be, for example, at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, butanol, pentanol, hexanol, benzyl alcohol, phenol and naphthol.
  • the content of the R 2 -OH compound may be, for example, 1 to 60 equivalents, 1 to 40 equivalents, 2 to 20 equivalents, or 3 to 10 equivalents to 1 equivalent of the second intermediate compound.
  • the halogenation reaction/ring-opening reaction may be performed, for example, at a temperature of 20 to 100°C, 25 to 90°C, or 40 to 80°C.
  • the halogenation reaction/opening reaction is, for example, 0.1 to 30 hours, 1 to 30 hours, 5 to 30 hours, 10 to 30 hours, 15 to 25 hours, 17 to 23 hours, or 18 It may be carried out for 20 hours.
  • the third intermediate compound, that is, the halogenated compound can be more easily prepared by performing the halogenation reaction and the substitution reaction in this temperature range and time range.
  • the yield of the third intermediate compound is, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% Or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
  • the enantiomeric excess of the third intermediate compound having L-form is, for example, 10% ee or more, 20% ee or more, 30% ee or more, 40% ee or more , Over 50% ee, over 60% ee, over 70% ee, over 80% ee, over 90% ee, over 91% ee, over 92% ee, over 93% ee, over 94% ee, over 95% ee , 96% ee or more, 97% ee or more, 98% ee or more, or 99% ee or more.
  • the step of preparing the compound of Formula 2 from the compound of Formula 1 is performed by reacting the compound of Formula 3 with a halogenating agent and one or more R 2 -OH after step b. And preparing a compound of Formula 2 (step c-1). That is, the third intermediate compound represented by Chemical Formula 2 may be prepared by reacting the first intermediate compound represented by Chemical Formula 3 with a halogenation agent, and one or more R 2 -OH. After the first intermediate represented by 3 reacts with the halogen of the halogenating agent, a halogenation reaction proceeds, followed by a substitution reaction with at least one R 2 -functional group of R 2 -OH to form a third intermediate compound.
  • R a is hydrogen, substituted or unsubstituted carbon number 1 To 6 alkyl groups, substituted or unsubstituted alkenyl groups having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted alkynyl groups having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms, substituted or unsubstituted carbon atoms It may be a 6 to 20 aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 1 may be acetyl or succinyl.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbon number 3 To 10 cycloalkyl groups, or substituted or unsubstituted aryl groups having 6 to 20 carbon atoms, substituted or unsubstituted heteroaryl groups having 2 to 10 carbon atoms, or -Si(R b )(R c )(R d ), , R b , R c and R d may be, independently of each other, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • R 2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, benzyl, phenyl, naphthyl, -Si(CH 3 )(tert-butyl) 2 , -Si(C 6 H 5 ) 2 (tert-butyl ), -Si(iso-propyl) 3 , -Si(C5H 6 )(CH 3 ) 2 , -Si(C 6 H 5 ) 2 (CH 3 ), -Si(C 5 H 6 ) 3 , -Si( CH 3 ) 3 , -Si(CH 2 CH 3 ) 3 , -Si(CH 2 CH 3 ) 2 (CH 3 ), -Si(CH 2 CH 3 )(CH 3 ) 2 , or -Si(tert-butyl ) Can be 3
  • the first intermediate compound represented by Chemical Formula 3 and the third intermediate compound represented by Chemical Formula 2 have
  • Halogenating agents are, for example, HCl, HBr, HI, phosgene, SOCl 2 , oxalyl chloride, a combination of triethylsilane and palladium chloride and methyl iodide ((C 2 H 5 ) 3 SiH)+PdCl 2 +CH 3 I), POCl 3 , PCl 3 , PCl 5 , PBr 3 , PI 3 , combination of H 2 SO 4 and KBr (H 2 SO 4 +KBr), combination of P and Cl 2 ( P+Cl 2 ), a combination of P and Br 2 (P+Br 2 ), a combination of P and I 2 (P+I 2 ), TiCl 4 , ZnCl 2 , and BBr 3 .
  • the halogenating agent may be HCl, triethylsilane ((CH 2 CH 3 ) 3 SiH) + palladium chloride (PdCl 2 ) + methyl iodide (CH 3 I), SOCl 2 and the like.
  • the content of the halogenating agent is, for example, the first intermediate represented by Chemical Formula 3 It may be 1 to 10 equivalents, 1 to 5 equivalents, 1 to 3 equivalents, 1 to 2 equivalents, 1 to 2 equivalents, 1 to 1.5 equivalents, 0.1 to 1.3 equivalents, or 1 to 1.1 equivalents relative to 1 equivalent of Compound.
  • R 2 -OH compounds can be used in the reaction to form a third intermediate compound.
  • each R 2 -OH compound may be the same or different from each other.
  • the R 2 -OH compound may be, for example, at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, butanol, pentanol, hexanol, benzyl alcohol, phenol and naphthol.
  • the content of the R 2 -OH compound may be, for example, 1 to 40 equivalents, 2 to 20 equivalents, or 3 to 10 equivalents to 1 equivalent of the first intermediate compound.
  • the step of preparing the third intermediate compound may be performed under a solvent or in a neat condition without a solvent.
  • the solvent can be an organic solvent.
  • the organic solvent may be, for example, alcohol, toluene, benzene, tetrahydrofuran, acetone, chloroform, dichloromethane, acetonitrile and the like.
  • Alcohol is not limited to, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, and the like.
  • the halogenation reaction may be performed at a temperature of 20 to 120°C, 20 to 80°C, 30 to 70°C, or 40 to 60°C, for example.
  • the step of preparing the third intermediate compound may be performed for, for example, 0.1 to 30 hours, 1 to 30 hours, 5 to 30 hours, 10 to 30 hours, 15 to 25 hours, 17 to 23 hours, or 18 to 20 hours Can.
  • the third intermediate compound, that is, the halogenated compound can be more easily prepared by performing the halogenation reaction in this temperature range and time range.
  • the yield of the third intermediate compound is, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% Or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
  • the enantiomeric excess of the third intermediate compound having L-form is, for example, 10% ee or more, 20% ee or more, 30% ee or more, 40% ee or more , Over 50% ee, over 60% ee, over 70% ee, over 80% ee, over 90% ee, over 91% ee, over 92% ee, over 93% ee, over 94% ee, over 95% ee , 96% ee or more, 97% ee or more, 98% ee or more, or 99% ee or more.
  • the L-homoserine derivative can be prepared from the compound of Formula 3 as a starting material from the compound of Formula 3 without including the step of preparing the compound of Formula 4, and the L-glutosinate intermediate of Formula 2. Accordingly, it is possible to simplify the manufacturing process of the L-glufosinate intermediate having high optical purity.
  • the step of preparing the compound of Formula 2 from the compound of Formula 1 is preparing the compound of Formula 4 by reacting the compound of Formula 1 and the second acid catalyst ( b-1 step).
  • a second intermediate compound represented by Chemical Formula 4 may be prepared by reacting an L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 1 with a second acid catalyst. That is, the lactone compound represented by Chemical Formula 4 may be obtained by lactonating the L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 1 using a second acid catalyst.
  • the second acid catalyst can be, for example, one or more selected from acetic acid , formic acid, butyric acid, pentanoic acid and propionic acid.
  • the second acid catalyst can be acetic acid in particular .
  • the content of the second acid catalyst may be 0.1 to 20 equivalents or 0.4 to 19 equivalents based on 1 equivalent of the L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 1.
  • the lactone forming reaction may be performed at a temperature of 20 to 100°C, 40 to 980°C, 60 to 95°C, or 70 to 90°C, for example.
  • the reaction temperature may particularly be 70°C or higher, for example, 70 to 90°C.
  • the lactone forming reaction may be performed, for example, for 1 to 20 hours, 2 to 18 hours, 4 to 17 hours, or 6 to 16 hours.
  • the second intermediate compound can be more easily prepared by performing the lactone forming reaction in this temperature range and time range.
  • a third intermediate compound may be prepared by reacting with a halogenation agent and one or more R 2 -OH from the prepared second intermediate.
  • the halogenating agent, R 2 -OH is as described above.
  • the L-homoserine derivative, the compound of Formula 1 as a starting material, without preparing the compound of Formula 3, without preparing the compound of Formula 4, L-glutosinate intermediate of Formula 2 may be prepared. Accordingly, it is possible to simplify the manufacturing process of the L-glufosinate intermediate having high optical purity.
  • the terminal group in the L-homoserine derivative can be moved to an amine group to prepare an intermediate compound containing an amine protecting group, so additional compound input for introducing a separate protecting group is not required. It may not.
  • the method for producing L-glufosinate of the present invention may include preparing a compound of Formula 2 below from a compound of Formula 1 below in a method for preparing L-glufosinate from an L-homoserine derivative. have.
  • the step of preparing the compound of Formula 2 from the compound of Formula 1 may be applied as it is to the method for preparing the L-glufosinate intermediate.
  • the method for preparing the L-glutosinate may further include the step of preparing the L-glutosinate from the third intermediate compound represented by Formula 2.
  • the third intermediate compound represented by Formula 2 a method for preparing L-glufosinate from the above-described third intermediate compound of Formula 2 will be described.
  • a fourth intermediate compound represented by Formula 6 is prepared by reacting a third intermediate compound represented by Formula 2 with a phosphorus-based compound represented by Formula 5, or by reacting a second intermediate compound with a phosphorus-based compound represented by Formula 5 Can.
  • R a is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted A substituted alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R a is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted A substituted alkynyl group having 1 to 6 carbon
  • R 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted 3 to 10 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R 5 is R 3 or R 4 ,
  • X is halogen
  • Substituents of the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group, and heteroaryl group independently of each other are hydrogen, halogen, carboxyl group (-COOH), amino group (-NH 2 ), nitro group (-NO 2 ), Cyano group (-CN), a C1-C6 alkyl group, a C6-C10 aryl group, and a C3-C10 cycloalkyl group.
  • R 1 is acetyl, or succinyl
  • R 2 is hydrogen, methyl, Ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, benzyl, phenyl, naphthyl, -Si(CH 3 )(tert-butyl) 2 , -Si(C 6 H 5 ) 2 (tert-butyl), -Si(iso- propyl) 3 , -Si(C 5 H 6 )(CH 3 ) 2 , -Si(C 6 H 5 ) 2 (CH 3 ), -Si(C 5 H 6 ) 3 , -Si(CH 3 ) 3 , -Si(CH 2 CH 3 ) 3 , -Si(CH 2 CH 3 ) 2 (CH 3 ), -Si(CH 2 CH 3 )(CH 3 ), -Si(CH 2 CH 3 )(CH 3 ), -Si(CH 2 CH 3
  • the third intermediate compound represented by the formula (2), the phosphorus compound represented by the formula (5) and the fourth intermediate compound represented by the formula (6) have such functional groups to more easily produce L-glufosinate having improved optical purity.
  • the phosphorus-based compound represented by Chemical Formula 5 is alkylmethylphosphonite, for example, diethylmethylphosphonite (DMP) or ethylmethylphosphonite (EMP), or butylmethylphosphonate It may be a nitrate (butylmethylphosphonite, BMP).
  • the phosphorus-based compound represented by Formula 5 may be used in 0.5 to 10 equivalents, 0.7 to 8 equivalents, 0.9 to 7 equivalents, or 1 to 6 equivalents relative to 1 equivalent of the third intermediate compound represented by Formula 2.
  • the third acid may be used in the process of preparing the fourth intermediate compound by reacting the third intermediate compound with the phosphorus-based compound or reacting the second intermediate compound with the phosphorus-based compound represented by Chemical Formula 5.
  • the third acid is, for example, Lewis acid
  • the content of the third acid is, for example, 0.1 to 100 parts by weight, 0.1 to 50 parts by weight, 0.1 to 40 parts by weight, 0.1 to 30 parts by weight, and 0.1 to 20 parts by weight based on 100 parts by weight of the third intermediate compound represented by Chemical Formula 2 It may be parts by weight, 0.1 to 10 parts by weight, 0.1 to 5 parts by weight, or 0.1 to 2 parts by weight. If the content of the third acid is too low, the effect on the reaction rate is negligible, and if the content of the third acid is too large, by-products may increase. By using the third acid, the fourth intermediate compound can be obtained in a more improved yield.
  • the third acid may not be added in the above reaction.
  • the reaction time may increase and the reaction temperature may increase.
  • the reaction temperature may be performed at 120 to 180° C. for 1 to 20 hours.
  • the reaction temperature is, for example, 80 to 180°C, 80 to 160°C, 90 to 160°C, 90 to 150°C, 100 to 160°C, 100 to 150°C, 100 to 140°C, 110 to 160°C, 110 to 150°C , 110 to 160°C, 110 to 140°C, 120 to 160°C, 120 to 150°C, or 120 to 140°C.
  • the reaction temperature may be, for example, 80 to 160°C, and when the acid is not added, the reaction time may increase and the reaction temperature may increase.
  • the reaction temperature may be 120 to 180°C.
  • the reaction in the step of preparing the fourth intermediate compound is, for example, 0.1 to 20 hours, 1 to 20 hours, 1 to 18 hours, 5 to 15 hours, 6 to 14 hours, 8 to 14 hours, 10 to 14 hours, or 11 to 13 hours.
  • the step of preparing the fourth intermediate compound may be performed under a solvent or in a neat condition without a solvent.
  • the solvent can be water or an organic solvent.
  • the organic solvent may be, for example, alcohol, toluene, benzene, tetrahydrofuran, acetone, chloroform, dichloromethane, acetonitrile and the like.
  • the alcohol may be, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, and the like, but may not be limited thereto.
  • the pH of the aqueous solution containing water may be 1 to 3. That is, in the step of preparing the fourth intermediate compound, the reaction solution may be an acidic aqueous solution having a pH of 1 to 3.
  • the fourth intermediate compound can be more easily prepared by the reaction solution having a pH in this range.
  • the reaction in the step of preparing the fourth intermediate compound is, for example, 80 to 160°C, 90 to 160°C, 90 to 150°C, 100 to 160°C, 100 to 150°C, 100 to 140°C, 110 to 160 °C, 110 to 150 °C, 110 to 160 °C, 110 to 140 °C, 120 to 160 °C, 120 to 150 °C, or may be carried out at a temperature of 120 to 140 °C.
  • the reaction in the step of preparing the fourth intermediate compound is, for example, for 0.1 to 20 hours, 1 to 18 hours, 5 to 15 hours, 6 to 14 hours, 8 to 14 hours, 10 to 14 hours, or 11 to 13 hours Can be performed.
  • the fourth intermediate compound can be more easily prepared by performing the reaction in this temperature range and time range.
  • the yield of the fourth intermediate compound is, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% Or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
  • the enantiomeric excess of the fourth intermediate compound having L-form is, for example, 10% ee or more, 20% ee or more, 30% ee or more, 40% ee or more , Over 50% ee, over 60% ee, over 70% ee, over 80% ee, over 90% ee, over 91% ee, over 92% ee, over 93% ee, over 94% ee, over 95% ee , 96% ee or more, 97% ee or more, 98% ee or more, or 99% ee or more.
  • the fourth intermediate compound may be hydrolyzed under a fourth acid catalyst to prepare L-glufosinate represented by Chemical Formula 7. That is, L-glufosinate represented by Chemical Formula 7 can be obtained by removing terminal functional groups by hydrolysis of the fourth intermediate compound represented by Chemical Formula 6 under a fourth acid catalyst.
  • R 1 is acetyl, or succinyl
  • R 2 is independently of each other hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, benzyl, phenyl, naphthyl , -Si(CH 3 )(tert-butyl) 2 , -Si(C 6 H 5 ) 2 (tert-butyl), -Si(iso-propyl) 3 , -Si(C 5 H 6 )(CH 3 ) 2 , -Si(C 6 H 5 ) 2 (CH 3 ), -Si(C 5 H 6 ) 3 , -Si(CH 3 ) 3 , -Si(CH 2 CH 3 ) 3 , -Si(CH 2 CH 3 ) 2 (CH 3 ), -Si(CH 2 CH 3 )(CH 3 ) 2 , or -Si(
  • the fourth acid is, for example, one or more selected from the group consisting of HCl, H 2 SO 4 , H 2 SO 4 and a combination of KF and Al 2 O 3 (KF+Al 2 O 3 ), but the fourth acid must be It is not limited to, and any one that can be used as an acid catalyst in the art may be used.
  • the fourth acid may in particular be hydrochloric acid.
  • the content of the fourth acid is, for example, 0.1 to 100 parts by weight, 0.1 to 50 parts by weight, 0.1 to 40 parts by weight, 0.1 to 30 parts by weight, and 0.1 to 20 parts by weight based on 100 parts by weight of the fourth intermediate compound represented by Chemical Formula 6 It may be parts by weight, 0.1 to 10 parts by weight, 0.1 to 5 parts by weight, or 0.1 to 2 parts by weight. If the content of the fourth acid is too low, the effect on the reaction rate is negligible. If the content of the fourth acid is too large, by-products may increase.
  • the step of preparing L-glufosinate may be performed under a solvent or in a neat condition without a solvent.
  • the pH of the aqueous solution containing water may be 1 to 3. That is, in the step of preparing L-glufosinate, the reaction solution may be an acidic aqueous solution having a pH of 1 to 3. L-glufosinate can be more easily prepared by the reaction solution having a pH in this range.
  • the hydrolysis reaction in the step of preparing L-glufosinate may be performed at a temperature of, for example, 20 to 150°C, 40 to 140°C, 60 to 130°C, 80 to 120°C, or 90 to 110°C.
  • the hydrolysis reaction in the step of preparing L-glufosinate is, for example, 0.1 to 30 hours, 1 to 20 hours, 1 to 15 hours, 3 to 13 hours, 4 to 12 hours, 5 to 11 hours, 6 to 10 Hours, 7 to 9 hours, 10 to 30 hours, 12 to 24 hours, 15 to 20 hours, or 15 to 18 hours.
  • L-glufosinate can be more easily prepared by performing the hydrolysis reaction in this temperature range and time range.
  • the yield of L-glufosinate is, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
  • the enantiomeric excess of the prepared L-glufosinate is, for example, 10% ee or more, 20% ee or more, 30% ee or more, 40% ee or more, 50% ee or more, 60% ee or more, 70 % ee or more, 80% ee or more, 90% ee or more, 91% ee or more, 92% ee or more, 93% ee or more, 94% ee or more, 95% ee or more, 96% ee or more, 97% ee or more, 98 % ee or higher, or 99% ee or higher.
  • L-glufosinate can provide a better herbicide effect, for example.
  • L-glufosinate may include a salt form thereof.
  • salts of L-glutosinate are, for example, hydrochloride salts of L-glutosinate, sulfates of L-glutosinate, carbonates of L-glutosinate, ammonium salts of L-glutosinate, and the like. It is not limited, and any salt of L-glutosinate obtained in the above-described method for producing glufosinate may be used.
  • Example 1 O -Method for preparing L-glufosinate intermediate using acetyl-L-homoserine (using lactone intermediate (1))
  • Step 1-1 N -Preparation of acetyl-L-Homoserine
  • N- Acetyl-L-Homoserine (III-1) was obtained as a white solid.
  • the structure of N- Acetyl-L-Homoserine (III-1) was confirmed by NMR.
  • the prepared concentrate was cooled to 0° C., stirred with isopropanol added, and filtered under reduced pressure to obtain 0.87 g of N- acetyl-L-Homoserine lactone as a white solid (yield 98%).
  • the structure of N- acetyl-L-Homoserine lactone was confirmed by NMR.
  • Example 3 O -Production of L-glufosinate using acetyl-L-homoserine (unused lactone intermediate (1))
  • Step 3-1 N -Preparation of acetyl-L-Homoserine
  • N- Acetyl-L-Homoserine (III-1) was obtained as a white solid.
  • the structure of N- Acetyl-L-Homoserine was confirmed by NMR.
  • Step 4-1 N -Preparation of acetyl-L-Homoserine
  • N- Acetyl-L-Homoserine (III-1) was obtained as a white solid.
  • the structure of N- Acetyl-L-Homoserine (III-1) was confirmed by NMR.
  • the prepared concentrate was diluted with ethyl acetate, and then washed once with brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate (MgSO 4 ), filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue containing Triethylsilyl-2-(acetylamino)-4-iodobutanoate.
  • Triethylsilyl-2-(acetylamino)-4-chlorobutanoate was confirmed by NMR.
  • Step 5-1 N -Manufacture of Succinyl-L-Homoserine
  • N- Succinyl-L-Homoserine (III-1) was obtained as a white solid (yield 98%).
  • the structure of N- Succinyl-L-Homoserine was confirmed by NMR.
  • O-Acetyl-L-Homoserine(II) (1 g, 6.2 mmol) was slowly added to an amount corresponding to 18.2 equivalents of acetic acid (6.77 g, 112.8 mmol) to prepare a reaction solution at pH 1.
  • the prepared reaction solution was stirred at 90°C for 6 hours. Subsequently, the reaction solution was cooled to 60° C., and then stirred for 3 hours. Subsequently, 1N NaOH (aq) was added to the solution to neutralize it, and then concentrated under reduced pressure to prepare a concentrate.
  • the prepared concentrate was cooled to 0° C., stirred with isopropanol added, and filtered under reduced pressure to obtain 0.8 g (90% yield) of N- acetyl-L-Homoserine lactone as a white solid.
  • the structure of N- acetyl-L-Homoserine lactone was confirmed by NMR.
  • the white L-Glufosinate hydrochloride salt (L-Glufosinate hydrochloride salt) was prepared in the same manner as in Example 1 using N- acetyl-L-Homoserine lactone. The total yield of 6-4 steps 61%) was obtained. The structure of L-glufosinate hydrochloride was confirmed by NMR.
  • Glufosinate was prepared according to the method disclosed in Example 1 of USP 6,359,162. The prepared glufosinate was a racemic mixture.
  • Comparative Example 2 Comparison with L-Glufosinate production method for introducing a protecting group into homoserine lactone
  • OAHS O-Acetylhomoserine
  • HSL Homoserine lactone
  • NecHSL N-ethoxycarbonylhomoserine lactone
  • Cl-NecHSL-OEt Ethyl-2-(ethoxycarbonylamino)-4-chlorobutanoate
  • P-NecHSL-OEt Ethyl-2-(ethoxycarbonylamino) -4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate
  • the homoserine lactone shown in Reaction Scheme 1 is obtained instead of the second intermediate compound of Formula 3.
  • the homoserine lactone is obtained to protect the amine group in the homoserine lactone group with an ethoxycarbonyl group, halogenated with a halogenating agent, combined with a phosphorus compound, and hydrolyzed to produce L-glufosinate, L-glufocy It was confirmed that the nate was obtained in a low yield.
  • the mirror image excess (% ee) is the Sumichiral OA6100 (4.6 X 150 mm), Chiracel® OD-H (4.6 X 250 mm), Sumichiral OA5000 (4.6 X 150 mm), or Chiralpak zwix (4.0 X 150 mm) chiral column It was determined using.
  • 0-30% methanol, 0-70% acetonitrile, and 0-70% distilled water were used as a co-solvent or 2 mM aqueous solution of copper sulfate, and the flow rate was 1.0 mL. /min, sample injection amount was 10 ⁇ L, UV detection wavelength was 200nm to 280nm.
  • the glufosinates prepared in Examples 1 to 6 significantly improved the enantiomeric excess of L-glufosinate compared to the glufosinates prepared in Comparative Example 1. Therefore, it is possible to simply produce high yield and high purity L-glufosinate by the production method comprising the intermediate compound of the present invention.
  • the first intermediate compound, N-acetyl-L-Homoserine was obtained in the same manner as in Example 1 (Step 1-1), using O-Acetyl-L-homoserine as the starting material as an L-homoserine derivative.
  • the pH at the time of reaction was varied to 8.2, 9.2, 10.2, 12.7, and 13.4, respectively.
  • the results are shown in Table 3 below.
  • NAHS N -Acetyl-L-Homoserine
  • NAHSL N -acetyl-L-Homoserine lactone
  • O -Acetyl-L-Homoserine (II) (1 g, 6.2 mmol) was prepared by slowly adding and dissolving the acid without a separate solvent, and stirred for 30 minutes. Subsequently, the reaction solution was heated to the reaction temperatures shown in Tables 6 to 10, and then stirred for the reaction time. Subsequently, after the reaction was completed, the solution was concentrated under reduced pressure to prepare a concentrate, and after cooling to 0° C., isopropanol was added and stirred and filtered under reduced pressure to confirm the yield of N- acetyl-L-Homoserine lactone as a white solid. The results according to each reaction condition are shown in Tables 7 to 11 below.
  • the second intermediate compound represented by Formula 4 can be obtained from the L-homoserine derivative represented by Formula 1 using formic acid, and N- acetyl-L- as the formic acid equivalent increases The yield of homoserine lactone increased.
  • a second intermediate compound represented by Chemical Formula 4 could be obtained from an L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 1 in a yield similar to acetic acid.
  • the yield of N- acetyl-L-Homoserine lactone increased as the propionic acid equivalent weight increased.
  • NAHSL N -acetyl-L-Homoserine lactone
  • Cl-NAHS-OEt Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate
  • NAHSL N- acetyl-L-Homoserine lactone
  • Cl-NAHS-OMe Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate
  • Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate As the reaction temperature increased, the yield of Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate increased. Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate was obtained with a high yield, especially when the reaction temperature was 40°C or higher.
  • a third intermediate compound represented by Chemical Formula 2 can be prepared from a first intermediate compound represented by Chemical Formula 2 using methanol, ethanol, isopropanol, and butanol.

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Abstract

L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트의 중간체 또는 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서, 화학식 1의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법 또는 L-글루포시네이트의 제조방법을 제공한다.

Description

L-글루포시네이트 중간체 및 L-글루포시네이트 제조 방법
L-글루포시네이트 중간체 제조 방법에 관한 것이다.
글루포시네이트는 광범위한 침투성을 갖는 제초제로 널리 사용되었으며 글루포시네이트의 침투성 제초제 특성은 글루포시네이트의 L-이성질체(isomer)에 의한 효과인 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 글루포시네이트의 L-이성질체를 제조하는 다양한 방법이 연구되었다. 예를 들어, D-이성질체 및 L-이성질체의 라세믹 혼합물로부터 L-이성질체를 선택적으로 분리하여 글루포시네이트의 L-이성질체를 제조하는 방법이 사용되었다. 이러한 방법은 L-이성질체의 수율이 절반 이하로 감소되며 불필요한 D-이성질체가 과량의 부산물로 생성되고, L-이성질체의 분리를 위하여 분리제(resolving agent), 분리 장치(resolving device) 등이 요구되므로 공정이 복잡하다는 문제가 있다.
따라서, 높은 광학 순도의 글루포시네이트의 L-이성질체를 간단하게 높은 수율로 제조하는 방법이 요구된다.
본 출원의 한 측면은 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트의 제조를 위한 글루포시네이트 중간체 및 L-글루포시네이트를 간단하고 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
한 측면에 따라, L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트의 중간체를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법이 제공된다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000001
<화학식 2>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000002
상기 식들에서,
R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
R2가 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
X는 할로겐이며,
상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기 중에서 선택된 하나 이상이다.
또 다른 측면에 따라, L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계를 포함하는 L-글루포시네이트 제조방법이 제공된다.
일 구현예에 따르면 본원발명은 L-호모세린 유도체를 출발 물질로 사용하며, 새로운 중간체 화합물을 포함하는 합성 경로를 가짐에 의하여 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트의 간단한 제조가 가능하다.
또한, L-호모세린 유도체를 출발물질로 사용하여, 별도의 보호기를 도입할 필요 없이, L-호모세린 유도체 중의 말단기가 아민기로 이동하여 아민 보호기를 포함하는 중간체 화합물을 준비할 수 있게 되므로, 별도의 보호기 도입을 위한 추가의 화합물 투입이 필요하지 않다. 따라서, 공정이 간단하며 부산물 생성을 저감시킬 수 있다.
이하, 일구현예에 따른 L-글루포시네이트 중간체 또는 L-글루포시네이트 제조 방법에 대하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.
이하에서 설명되는 본 출원의 창의적 사상(inventive concept)은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 예시하고, 상세한 설명에 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 본 출원의 창의적 사상을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 출원의 창의적 사상의 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 제1, 제2, 제3, 제4 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 구성 요소들은 이러한 용어들에 의하여 한정되어서는 안 된다. 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
본 명세서에서 용어 'L-글루포시네이트'는 글루포시네이트의 L-이성질체이다. 본 명세서에서 용어 'D-글루포시네이트'는 글루포시네이트의 D-이성질체이다.
본 명세서에서 용어 '거울상 초과량(%enantiomeric excess: %ee)'은 샘플의 거울상체 순도, 즉 샘플 내 다른 거울상체를 초과하는 하나의 거울상체의 백분율을 의미한다. 예를 들어, L-글루포시네이트의 거울상 초과량은 글루포시네이트 내에서 D-글루포시네이트를 초과하는 L-글루포시네이트의 백분율이다. 예를 들어, L-글루포시네이트의 거울상 초과량은 하기 수학식 1로 표시된다.
<수학식 1>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000003
본원발명의 L-글루포시네이트 중간체의 제조 방법은, L-호모세린 유도체를 출발물질로 할 수 있다. 즉, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)를 포함할 수 있다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000004
<화학식 2>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000005
상기 식들에서,
R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
R2가 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
X는 할로겐이며,
상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기 중에서 선택된 하나 이상이다.
상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)는 상기 화학식 1의 화합물을 제1 염기 촉매와 반응시켜 하기 화학식 3으의 화합물을 준비하는 단계(b 단계)를 포함할 수 있다.
<화학식 3>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000006
상기 화학식 3에서 R1은 전술한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)는 상기 b 단계 이후 상기 화학식 3의 화합물과 제1 산 촉매를 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 준비하는 단계(c 단계)를 포함할 수 있다.
<화학식 4>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000007
상기 화학식 3에서 R1은 전술한 바와 같다.
이어서, 상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)는 상기 c 단계 이후 상기 화학식 4의 화합물을 할로겐화제 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(d 단계)를 포함할 수 있다.
본원발명에 따르면, L-호모세린 유도체를 출발물질로 사용하며, 아민 보호기를 포함하는 중간체 화합물, 락톤 고리를 가지는 중간체 화합물 및 할로겐화 화합물인 중간체 화합물을 수득하는 합성 경로를 거침에 의하여 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 간단하게 높은 수율로 제조하는 것이 가능하다.
보다 구체적으로, 하기 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체와 제1 염기 촉매를 반응시켜, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체에서 R1으로 표시되는 Ra(C=O)- 작용기가 제1 염기 촉매 하에서 작용기 이동(transfer) 반응에 의하여 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물에서 질소에 결합될 수 있다. 따라서, 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물에서 R1이 아민의 보호기(protecting group)로 작용할 수 있어 별도의 보호기 도입을 위한 추가의 화합물 투입이 필요하지 않아 공정이 간단하고 경제적이다. 또한, 부산물 생성을 저감시킬 수 있다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000008
<화학식 3>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000009
화학식 1로 표시되는 L-호모세린계 화합물 및 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 아세틸, 또는 석시닐일 수 있다. 화학식 1로 표시되는 L-호모세린계 화합물, 및 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체는, 예를 들어 L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액으로부터 준비될 수 있다. 따라서, 발효 과정에서 생성되는 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체를 사용하여 L-글루포시네이트의 효율적인 제조가 가능하다.
본 출원에서 용어, 'L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액' 은 발효과정으로부터 생성된 L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액일 수 있다. 발효액은 당을 포함하는 배지에서 미생물을 배양하여 수득한 발효액일 수 있으며, 또는 미생물을 배양하여 수득한 발효액을 효소 전환하여 수득한 발효액일 수 있다. 예를 들어, L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액은, 당을 포함하는 배지에서 미생물을 배양하여 L-호모세린 유도체를 직접 생산한 발효액, 또는 당을 포함하는 배지에서 미생물을 배양하여 생산한 아미노산을 효소전환하여 수득한 L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액일 수 있다. L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액의 제조에 사용되는 미생물의 종류는 특별히 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 L-호모세린 유도체를 직접발효생산 또는 효소전환하여 생산할 수 있는 미생물이라면 모두 가능하다.
L-호모세린 유도체는 예를 들어 O-아세틸-L-호모세린, O-석시닐 L-호모세린이나 반드시 이들로 한정하지 않으며 발효 과정에서 얻어지며 당해 기술분야에서 L-호모세린의 말단 산소에 치환기가 연결된 유도체라면 모두 가능하다.
L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액은 예를 들어, KR 10-2014-0116010의 실시예 2에 개시된 O-숙시닐-L-호모세린 생산 균주인 CJM-BTJ/pCJ-MetA-CL (수탁 번호: KCCM-10872) 또는 O-아세틸-L-호모세린 생산 균주인 CJM-BTJA/pCJ-MetX-CL (수탁번호 : KCCM-10873)를 포함하는 배지를 발효시켜 얻어지는 발효액일 수 있다.
제1 염기 촉매는 예를 들어, NH3, KOH, NaOH, CaSO4, LiOH, NaH, KH, NaOCH3, NaOCH2CH3, NaOC(CH3)3, KO C(CH3)3, K2CO3, Na2CO3, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 트리(C1-C4알킬)아민, 피리딘, 및 n-부틸리튬 중에서 선택된 하나 이상이나, 제1 염기 촉매가 반드시 이들로 한정되지 않을 수 있다. 제1 염기 촉매는 특히 수산화나트륨일 수 있다.
제1 염기 촉매의 함량은 예를 들어 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체 100 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부, 0.1 내지 50 중량부, 0.1 내지 40 중량부, 0.1 내지 30 중량부, 0.1 내지 20 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 2 중량부일 수 있다. 제1 염기 촉매의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미할 수 있고 제1 염기 촉매의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다.
제1 중간체 화합물을 준비하는 단계는 용매 하에서 수행될 수 있다. 용매는 물 또는 유기 용매일 수 있다. 유기 용매는 예를 들어 알코올, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등일 수 있다. 알코올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등이나 이들로 한정되지 않을 수 있다.
제1 염기 촉매를 사용하며 용매가 물인 경우 물을 포함하는 수용액의 pH는 9 내지 14, 10 내지 14, 또는 12 내지 14일 수 있다. 즉, 제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응 용액은 pH 9 내지 14의 염기성 수용액일 수 있다. 반응 용액이 이러한 범위의 pH를 가짐에 의하여 보다 용이하게 제1 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 작용기 이동(transfer) 반응은 예를 들어 20 내지 150℃, 20 내지 100℃, 20 내지 90℃, 30 내지 70℃, 또는 40 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 작용기 이동(transfer) 반응은 예를 들어 0.1 내지 20 시간, 0.1 내지 15 시간, 0.5 내지 10 시간, 1 내지 9 시간, 2 내지 8 시간, 3 내지 7 시간, 또는 4 내지 6 시간 동안 수행될 수 있다. 작용기 이동(transfer) 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제1 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제1 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제1 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
다음으로, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물과 제1 산 촉매를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 준비할 수 있다. 즉, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물을 제1 산 촉매를 사용하여 락톤화시켜 하기 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물이 얻어질 수 있다. 예를 들어, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물이 제1 산 촉매에 의하여 락톤 고리를 형성할 수 있다.
<화학식 3>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000010
<화학식 4>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000011
화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물 및 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 아세틸, 또는 석시닐일 수 있다. 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체및 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
제1 산 촉매는 예를 들어, CH3COOH, HCl, H2SO4, HBr 및 HI로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
제1 산 촉매의 함량은 사용되는 산의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물 1당량에 대하여 0.1 당량 내지 100 당량의 제1 산 촉매를 사용할 수 있고, 구체적으로, 염산 또는 황산의 경우, 0.1 내지 2 당량, 0.3 내지 1.8 당량, 또는 0.5 내지 1.5 당량, 아세트산의 경우, 10 당량 이상, 20 당량 이상, 10 당량 내지 50 당량 또는 20 당량 내지 40 당량일 수 있다. 제1 산 촉매의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미하며, 제1 산 촉매의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계는 용매 하에서 수행되거나 용매없이 니트(neat) 조건에서 수행될 수 있다. 용매는 물 또는 유기 용매일 수 있다.
유기 용매는 예를 들어 알코올, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등일 수 있다. 알코올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등이나 이들로 한정되지 않을 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계는 예를 들어 20 내지 150℃, 20 내지 100℃, 30 내지 90℃, 40 내지 80℃, 또는 50 내지 70℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 특히 40 ℃ 이상, 예를 들어 40 내지 80 ℃일 수 있다. 제2 중간체 화합물을 준비하는 단계는 예를 들어 0.1 내지 20 시간, 0.1 내지 15 시간, 0.1 내지 10 시간, 0.1 내지 6 시간, 0.5 내지 5 시간, 1 내지 4 시간, 또는 2 내지 4 시간 동안 수행될 수 있다. 락톤 형성 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제2 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제2 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, L-폼을 가지는 제2 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
이어서, 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 할로겐화제(halogenation agent), 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물을 할로겐화제(halogenation agent), 및 1종 이상의 R2-OH 화합물과 할로겐화 반응(halogenation)/개환(ring-opening reaction) 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 할로겐화 화합물이 얻어질 수 있다. 예를 들어, 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물이 할로겐화제의 할로겐과 반응하여 할로겐화/개환반응이 진행된 후 R2-OH 화합물의 R2- 작용기와 치환 반응이 진행되어 제3 중간체 화합물을 형성할 수 있다.
<화학식 4>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000012
<화학식 2>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000013
할로겐화제는 예를 들어, HCl, HBr, HI, 포스겐(phosgene), SOCl2, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride), 트리에틸실란과 염화팔라듐 및 메틸 아이오다이드의 조합((C2H5)3SiH)+PdCl2+CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4 및 KBr의 조합(H2SO4+KBr), P와 Cl2의 조합(P+Cl2), P와 Br2의 조합(P+Br2), P와 I2의 조합(P+I2), TiCl4, ZnCl2, 및 BBr3 중에서 선택되는 하나 이상 일 수 있다. 할로겐화제는 특히 트리에틸실란(Triethylsilane, (CH2CH3)3SiH)+염화팔라듐(PdCl2)+메틸 아이오다이드(CH3I), SOCl2 등일 수 있다.
할로겐화제의 함량은 예를 들어 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량, 1 내지 5 당량, 1 내지 4 당량, 1 내지 3 당량, 1 내지 2 당량, 1 내지 1.5 당량, 0.1 내지 1.3 당량, 또는 1 내지 1.1 당량일 수 있다.
1종 이상의 R2-OH 화합물이 제3 중간체 화합물을 형성하는 반응에 사용될 수 있다. 복수의 R2-OH 화합물을 사용하는 경우 각각의 R2-OH 화합물은 서로 같거나 또는 다를 수 있다.
R2-OH 화합물은 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 벤질알콜, 페놀 및 나프톨로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다. R2-OH 화합물을 전술한 물질들을 선택함으로 인하여, 제1 중간체 화합물로부터 제3 중간체 화합물을 더욱 높은 수율로 수득할 수 있다.
R2-OH 화합물의 함량은 예를 들어, 제2 중간체 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 60 당량, 1 내지 40 당량, 2 내지 20 당량 또는 3 내지 10 당량일 수 있다.
제2 중간체로부터 제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 할로겐화 반응/개환 반응은 예를 들어 20 내지 100℃, 25 내지 90℃, 또는 40 내지 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 할로겐화 반응/개환 반응은 예를 들어 0.1 내지 30 시간, 1 내지 30 시간, 5 내지 30 시간, 10 내지 30 시간, 15 내지 25 시간, 17 내지 23 시간, 또는 18 내지 20 시간 동안 수행될 수 있다. 할로겐화 반응 및 치환 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제3 중간체 화합물, 즉 할로겐화 화합물을 준비할 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제3 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, L-폼을 가지는 제3 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
일 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)는 상기 b 단계 이후 상기 화학식 3의 화합물을 할로겐화제 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(c-1단계)를 포함할 수 있다. 즉, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물을 할로겐화제(halogenation agent), 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 준비할 수 있다.예를 들어, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체가 할로겐화제의 할로겐과 반응하여 할로겐화 반응이 진행된 후 1종 이상의 R2-OH의 R2- 작용기와 치환 반응이 진행되어 제3 중간체 화합물을 형성할 수 있다.
<화학식 3>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000014
<화학식 2>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000015
화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물 및 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기일 수 있다. 구체적으로 R1은 아세틸, 또는 석시닐일 수 있다.
또한, R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기일 수 있다. 구체적으로 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 페닐, 나프틸, -Si(CH3)(tert-butyl)2, -Si(C6H5)2(tert-butyl), -Si(iso-propyl)3, -Si(C5H6)(CH3)2, -Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, 또는 -Si(tert-butyl)3 일 수 있다. 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물, 및 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
할로겐화제는 예를 들어, HCl, HBr, HI, 포스겐(phosgene), SOCl2, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride), 트리에틸실란과 염화팔라듐 및 메틸 아이오다이드의 조합((C2H5)3SiH)+PdCl2+CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4 및 KBr의 조합(H2SO4+KBr), P와 Cl2의 조합(P+Cl2), P와 Br2의 조합(P+Br2), P와 I2의 조합(P+I2), TiCl4, ZnCl2, 및 BBr3 중에서 선택되는 하나 이상 일 수 있다. 할로겐화제는 특히 HCl, 트리에틸실란(Triethylsilane, (CH2CH3)3SiH)+염화팔라듐(PdCl2)+메틸 아이오다이드(CH3I), SOCl2 등일 수 있다.
할로겐화제의 함량은 예를 들어 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량, 1 내지 5 당량, 1 내지 4 당량, 1 내지 3 당량, 1 내지 2 당량, 1 내지 1.5 당량, 0.1 내지 1.3 당량, 또는 1 내지 1.1 당량일 수 있다.
1종 이상의 R2-OH 화합물이 제3 중간체 화합물을 형성하는 반응에 사용될 수 있다. 복수의 R2-OH 화합물을 사용하는 경우 각각의 R2-OH 화합물은 서로 같거나 또는 다를 수 있다.
R2-OH 화합물은 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 벤질알콜, 페놀 및 나프톨로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다. R2-OH 화합물을 상기한 물질들을 선택함으로 인하여, 제1 중간체 화합물로부터 제3 중간체 화합물을 더욱 높은 수율로 수득할 수 있다. R2-OH 화합물의 함량은 예를 들어, 제1 중간체 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 40 당량, 2 내지 20 당량 또는 3 내지 10 당량일 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계는 용매 하에서 수행되거나 용매없이 니트(neat) 조건에서 수행될 수 있다. 용매는 유기 용매일 수 있다.
유기 용매는 예를 들어 알코올, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등일 수 있다. 알코올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등이나 이들로 한정되지 않는다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 할로겐화 반응은 예를 들어 20 내지 120℃, 20 내지 80℃, 30 내지 70℃, 또는 40 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 제3 중간체 화합물을 준비하는 단계는 예를 들어 0.1 내지 30 시간, 1 내지 30 시간, 5 내지 30 시간, 10 내지 30 시간, 15 내지 25 시간, 17 내지 23 시간, 또는 18 내지 20 시간 동안 수행될 수 있다. 할로겐화 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제3 중간체 화합물, 즉 할로겐화 화합물을 준비할 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제3 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, L-폼을 가지는 제3 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
즉, L-호모세린 유도체인 화학식 1의 화합물을 출발물질로 하여 화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물의 준비 단계를 포함하지 않고 화학식 2의 L-글루포시네이트 중간체를 제조할 수 있다. 이에 따라, 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트 중간체의 제조 공정을 간소화 할 수 있다.
또 다른 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)는 상기 화학식 1의 화합물 및 제2 산 촉매를 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 준비하는 단계(b-1 단계)를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체와 제2 산 촉매를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 준비할 수 있다. 즉, 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체를 제2 산 촉매를 사용하여 락톤화시켜 하기 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물이 얻어질 수 있다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000016
<화학식 4>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000017
제2 산 촉매는 예를 들어, 아세트산, 포름산, 부틸산, 펜탄산 및 프로피온산중에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 제2 산 촉매는 특히, 아세트산일 수 있다.
상기 제2 산 촉매의 함량은 상기 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체 1 당량에 대하여 0.1 내지 20 당량 또는 0.4 내지 19 당량일 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 락톤 형성 반응은 예를 들어 20 내지 100℃, 40 내지 980℃, 60 내지 95℃, 또는 70 내지 90℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 특히 70 ℃ 이상, 예를 들어 70 내지 90 ℃일 수 있다. 제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 락톤 형성 반응은 예를 들어 1 내지 20 시간, 2 내지 18 시간, 4 내지 17 시간, 또는 6 내지 16 시간 동안 수행될 수 있다. 락톤 형성 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제2 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
이어서, 준비된 제2 중간체로부터 할로겐화제(halogenations agent) 및 1종 이상의 R2-OH 와 반응시켜 제3 중간체 화합물을 준비할 수 있다. 할로겐화제, R2-OH 에 관해서는 전술한 바와 같다.
즉, L-호모세린 유도체인 화학식 1의 화합물을 출발물질로 하여 화학식 3의 화합물 준비 단계를 포함하지 않고 화학식 4의 화합물 준비 후 화학식 2의 L-글루포시네이트 중간체를 제조할 수 있다. 이에 따라, 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트 중간체의 제조 공정을 간소화 할 수 있다. 또한, 별도의 보호기를 도입할 필요 없이, L-호모세린 유도체 중의 말단기가 아민기로 이동하여 아민 보호기를 포함하는 중간체 화합물을 준비할 수 있게 되므로, 별도의 보호기 도입을 위한 추가의 화합물 투입이 필요하지 않을 수 있다.
본원발명의 L-글루포시네이트의 제조방법은, L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계를 포함할 수 있다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000018
<화학식 2>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000019
상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계는 상술한 L-글루포시네이트 중간체의 제조방법에 대한 사항을 그대로 적용할 수 있다.
필요에 따라 상기 L-글루포시네이트를 제조하는 방법은 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이하에서, 상술한 화학식 2의 제3 중간체 화합물로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법을 설명한다.
상술한 중간체 화합물을 사용함에 의하여 L-글루포시네이트의 높은 수율로의 간단한 제조가 가능하다. 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 화학식 5로 표시되는 인계 화합물과 반응시키거나, 또는 제2 중간체 화합물을 화학식 5로 표시되는 인계 화합물과 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
<화학식 4>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000020
<화학식 5>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000021
<화학식 6>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000022
상기 식 중 R1은 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
R2 는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기이며,
R5는 R3 또는 R4이고,
X는 할로겐이며,
상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기 중에서 선택된 하나 이상이다.
화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물, 화학식 5로 표시되는 인계화합물, 및 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 아세틸, 또는 석시닐이며, R2 는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 페닐, 나프틸, -Si(CH3)(tert-butyl)2, -Si(C6H5)2(tert-butyl), -Si(iso-propyl)3, -Si(C5H6)(CH3)2, -Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, 또는 -Si(tert-butyl)3 일 수 있고, R3 및 R4는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물, 화학식 5으로 표시되는 인계 화합물 및 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다. 화학식 5로 표시되는 인계화합물은 특히, 알킬메틸포스포나이트(alkylmethylphosphonite), 예를 들어 디에틸메틸포스포나이트(diethylmethylphosphonite, DMP) 또는 에틸메틸포스포나이트(ethylmethylphosphonite, EMP), 또는 부틸메틸포스포나이트(butylmethylphosphonite, BMP)일 수 있다.
화학식 5로 표시되는 인계화합물은 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물 1당량에 대해 0.5 내지 10 당량, 0.7 내지 8 당량, 0.9 내지 7 당량, 또는 1 내지 6 당량으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 따라, 제3 중간체 화합물을 인계 화합물과 반응시키거나, 또는 제2 중간체 화합물을 화학식 5로 표시되는 인계 화합물과 반응시켜 제4 중간체 화합물을 준비하는 과정에서 제3 산이 사용될 수 있다.
제3 산은 예를 들어 루이스산(Lewis acid)이며, 루이스산은 예를 들어 KF+Al2O3, ZnCl2 LiBr, ZnBr2, BF3-Et2O(diehtylether), COCl2, MgBr2, Bu3P, Sc(OTf)3(OTf=trifluoromethanesulfonate), Sc(NTf2)3(Scandium(III) trifluoromethanesulfonimide), TiCl3-2AgClO4, TiCl3(OTf), Sn(OTf)2, TMSOTf(TriMethylSilyl trifluoromethanesulfonate), La(OTf)3, Cu(OTf)2, 및 TaCl5중에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 특히 KF+Al2O3일 수 있다.
제3 산의 함량은 예를 들어 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물 100 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부, 0.1 내지 50 중량부, 0.1 내지 40 중량부, 0.1 내지 30 중량부, 0.1 내지 20 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 2 중량부일 수 있다. 제3 산의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미하며, 제3 산의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다. 제3 산을 사용함에 의하여 제4 중간체 화합물을 더욱 향상된 수율로 얻을 수 있다.
일 실시예에 따라, 위 반응에서 제3 산은 첨가되지 않을 수 있다. 제3 산이 첨가되지 않는 경우에는 반응 시간이 증가하고 반응 온도가 증가할 수 있다. 예를 들어, 제3 산을 사용하지 않는 경우 반응 온도가 120 내지 180℃에서 1 내지 20 시간동안 수행되는 것일 수 있다.
반응 온도는 예를 들어 80 내지 180℃, 80 내지 160℃, 90 내지 160℃, 90 내지 150℃, 100 내지 160℃, 100 내지 150℃, 100 내지 140℃, 110 내지 160℃, 110 내지 150℃, 110 내지 160℃, 110 내지 140℃, 120 내지 160℃, 120 내지 150℃, 또는 120 내지 140℃일 수 있다. 한편, 산이 첨가되는 경우 반응 온도는 예를 들어 80 내지 160℃일 수 있고, 산이 첨가되지 않는 경우에는 반응 시간이 증가하고 반응 온도가 증가할 수 있다. 예를 들어, 산을 사용하지 않는 경우 반응 온도가 120 내지 180℃일 수 있다.
제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응은 예를 들어 0.1 내지 20 시간, 1 내지 20 시간, 1 내지 18 시간, 5 내지 15 시간, 6 내지 14시간, 8 내지 14 시간, 10 내지 14 시간, 또는 11 내지 13 시간 동안 수행될 수 있다.
제4 중간체 화합물을 준비하는 단계는 용매 하에서 수행되거나 용매없이 니트(neat) 조건에서 수행될 수 있다. 용매는 물 또는 유기 용매일 수 있다.
유기 용매는 예를 들어 알코올, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등일 수 있다. 알코올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등이나 이들로 한정되지 않을 수 있다. 제3 산을 사용하며 용매가 물인 경우 물을 포함하는 수용액의 pH는 1 내지 3일 수 있다. 즉, 제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응 용액은 pH 1 내지 3의 산성 수용액일 수 있다. 반응 용액이 이러한 범위의 pH를 가짐에 의하여 보다 용이하게 제4 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응(reaction)은 예를 들어 80 내지 160℃, 90 내지 160℃, 90 내지 150℃, 100 내지 160℃, 100 내지 150℃, 100 내지 140℃, 110 내지 160℃, 110 내지 150℃, 110 내지 160℃, 110 내지 140℃, 120 내지 160℃, 120 내지 150℃, 또는 120 내지 140℃의 온도에서 수행될 수 있다. 제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응은 예를 들어 0.1 내지 20 시간, 1 내지 18 시간, 5 내지 15 시간, 6 내지 14시간, 8 내지 14 시간, 10 내지 14 시간, 또는 11 내지 13 시간 동안 수행될 수 있다. 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제4 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제4 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, L-폼을 가지는 제4 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
마지막으로, 제4 중간체 화합물을 제4 산 촉매 하에서 가수분해 시켜 화학식 7로 표시되는 L-글루포시네이트를 준비할 수 있다. 즉, 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물을 제4 산 촉매 하에서 가수분해(hydrolysis)에 의하여 말단 작용기들을 제거함에 의하여 화학식 7로 표시되는 L-글루포시네이트가 얻어질 수 있다.
<화학식 6>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000023
<화학식 7>
Figure PCTKR2019016788-appb-I000024
화학식 6로 표시되는 제4 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 아세틸, 또는 석시닐이며, R2 은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 페닐, 나프틸, -Si(CH3)(tert-butyl)2, -Si(C6H5)2(tert-butyl), -Si(iso-propyl)3, -Si(C5H6)(CH3)2, -Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, 또는 -Si(tert-butyl)3 일 수 있으며, R5는 상기 R3 또는 R4일 수 있다. 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
제4 산은 예를 들어, HCl, H2SO4, H2SO4 및 KF 및 Al2O3의 조합(KF+Al2O3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이나, 제4 산이 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 산 촉매로 사용하는 것이라면 모두 가능하다. 제4 산은 특히 염산일 수 있다.
제4 산의 함량은 예를 들어 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물 100 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부, 0.1 내지 50 중량부, 0.1 내지 40 중량부, 0.1 내지 30 중량부, 0.1 내지 20 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 2 중량부일 수 있다. 제4 산의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미하며, 제4 산의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다.
L-글루포시네이트를 제조하는 단계는 용매 하에서 수행되거나 용매없이 니트(neat) 조건에서 수행될 수 있다.
제4 산을 사용시 용매가 물인 경우 물을 포함하는 수용액의 pH는 1 내지 3일 수 있다. 즉, L-글루포시네이트를 제조하는 단계에서 반응 용액은 pH 1 내지 3의 산성 수용액일 수 있다. 반응 용액이 이러한 범위의 pH를 가짐에 의하여 보다 용이하게 L-글루포시네이트를 준비할 수 있다.
L-글루포시네이트를 제조하는 단계에서 가수 분해 반응은 예를 들어 20 내지 150℃, 40 내지 140℃, 60 내지 130℃, 80 내지 120℃, 또는 90 내지 110℃의 온도에서 수행될 수 있다. L-글루포시네이트를 제조하는 단계에서 가수 분해 반응은 예를 들어 0.1 내지 30 시간, 1 내지 20 시간, 1 내지 15 시간, 3 내지 13 시간, 4 내지 12 시간, 5 내지 11 시간, 6 내지 10 시간, 7 내지 9 시간, 10 내지 30 시간, 12 내지 24 시간, 15 내지 20 시간, 또는 15 내지 18 시간 동안 수행될 수 있다. 가수 분해 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 L-글루포시네이트를 준비할 수 있다.
L-글루포시네이트를 제조하는 단계에서, L-글루포시네이트의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제조된 L-글루포시네이트의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다. L-글루포시네이트가 이러한 향상된 광학 순도를 가짐에 의하여 예를 들어 더욱 향상된 제초제 효과를 제공할 수 있다.
본 발명에 있어 L-글루포시네이트는 그의 염 형태를 포함할 수 있다. 구체적으로, L-글루포시네이트의 염은 예를 들어 L-글루포시네이트의 염산염, L-글루포시네이트의 황산염, L-글루포시네이트의 탄산염, L-글루포시네이트의 암모늄염 등이나 반드시 이들로 한정되지 않으며 상술한 글루포시네이트 제조 방법에서 얻어지는 L-글루포시네이트의 염이라면 모두 가능하다.
실시예 1: O -아세틸-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트 중간체 제조방법 (락톤 중간체 사용(1))
(1-1 단계: N -acetyl-L-Homoserine의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000025
O-Acetyl-L-Homoserine (II) (1g, 6.2 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다. 이어서, 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃로 승온한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃로 냉각 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압여과하여 흰색 고체상의 N-Acetyl-L-Homoserine (III-1) 0.98g (수율 98%)을 얻었다. N-Acetyl-L-Homoserine (III-1)의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)
(1-2 단계: N -acetyl-L-Homoserine lactone의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000026
N-Acetyl-L-Homoserine(III-1) (1g, 6.2 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, c-HCl(진한 염산)을 천천히 첨가하여 pH 2의 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 60℃로 승온한 후, 60℃로 에서 3시간 동안 교반 하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃ 로 냉각 후 이소프로판올을 첨가하며 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-acetyl-L-Homoserine lactone 0.87g (수율 98%)을 얻었다. N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.96 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)
(1-3 단계: Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000027
N-acetyl-L-Homoserine lactone 4g (28 mmol)이 에탄올 60mL에 용해된 용액에, 티오닐 클로라이드(thionyl chloride, 6.6g, 56 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하여 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 80℃에서 3시간 교반하였다. 이어서, 반응 용액이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후, 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석한 후, 소금물(brine)로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조한 후, 여과하고 여과액을 감압 농축하여 Ethyl-2(acetylamino)-4-chlorobutanoate를 포함하는 잔류물을 얻었다.
얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 (이동상(mobile phase), 헥산:에틸아세테이트= 1:1) 무색 오일인 Ethyl-2-(acetylamino)-4 chlorobutanoate 5.12g (수율 88%)을 얻었다. Ethyl-2-(acetylamino)-4-chlorobutanoate 의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.49 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)
(1-4 단계: Ethyl-2-(acetamino)-4(ethoxymethylphosphinyl)butanoate의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000028
Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate (2.6g, 12.6 mmol), 및 diethyl methylphosphonite (3.4g, 25.2 mmol, 2 equiv.)를 용해시킨 후, 질소를 주입한 뒤 120℃에서 12시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 미반응 diethylmethylphosphonite는 80℃, 1mmHg 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 (이동상(mobile phase), 에틸아세테이트(ethyl acetate):이소프로판올(isopropanol)=4:1부피비) 무색 오일인 Ethyl-2-(acetamino)-4(ethoxymethylphosphinyl)butanoate 2.25g (수율 64%)을 얻었다.
Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.40 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.99 (q, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.45 (d, J = 14 Hz, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.26 (t, 3H). 31P NMR (CDCl3, 121.47 MHz) δ 54.28.
(1-5 단계: L-glufosinate (L-phosphinothricin) hydrochloride의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000029
Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate (V) 2g(7.17 mmol)을 6N HCl 20mL에 용해시킨 후, 밀봉 튜브(Seal tube)에 투입하고, 120℃에서 15시간 교반하였다. 가수분해 반응이 완료된 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloridesalt) 1.49g,(수율 96%; 1-1 내지 1-5 단계 총수율 61%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.12 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H), 1.46 (d, J = 14 Hz, 3H).
실시예 2: O -석시닐-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(락톤 중간체 사용(2))
(2-1 단계: N -succinyl-L-Homoserine의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000030
O-Succinyl-L-Homoserine(II) (1g, 4.57 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다.
이어서, 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃로 승온한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃ 로 냉각한 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-succinyl-L-Homoserine 0.98g (수율 98%)을 얻었다. N-succinyl-L-Homoserine의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 13 Hz, H), 2.31 (t, J = 13 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)
이어지는 2-2 단계 내지 2-5 단계에서, N-succinyl-L-Homoserine 을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt) (2-2 단계 내지 2-5단계의 총 수율 51%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.12 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H), 1.46(d, J = 14 Hz,3H).
실시예 3: O -아세틸-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(락톤 중간체 미사용(1))
(3-1 단계: N -acetyl-L-Homoserine의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000031
O-Acetyl-L-Homoserine (II) (1g, 6.2 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, 알칼리 촉매로서 NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다. 이어서, 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃로 승온한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃로 냉각 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압여과하여 흰색 고체상의 N-Acetyl-L-Homoserine (III-1) 0.98g (수율 98%)을 얻었다. N-Acetyl-L-Homoserine 의 구조를 NMR로 확인하였다.
(3-2 단계: Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000032
N-acetyl-L-Homoserine 3.85g (24 mmol)이 에탄올 60mL에 용해된 용액에, 티오닐 클로라이드(thionyl chloride(SOCl2), 6.6g, 56 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하여 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 80℃에서 3시간 교반하였다.
이어서, 반응 용액이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후, 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석한 후, 소금물(brine)로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조한 후, 여과하고 여과액을 감압 농축하여 에틸-2-(아세틸아미노)-4-클로로-부티레이트(Ethyl-2-(acetylamino)-4-chlorobutanoate)를 포함하는 잔류물을 얻었다.
얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 (이동상(mobile phase), 헥산:에틸아세테이트= 1:1) 무색 오일인 에틸-2-(아세틸아미노)-4-클로로부티레이트(Ethyl-2-(acetylamino)-4-chlorobutanoate) 5.12g (수율 88%)을 얻었다. Ethyl-2-(acetylamino)-4-chlorobutanoate의 구조를 NMR로 확인하였다.
이어지는 3-3 단계 내지 3-4 단계에서, Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt)(3-3 단계 내지 3-4 단계의 총수율 61%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
실시예 4: O -아세틸-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(락톤 중간체 미사용(2))
(4-1 단계: N -acetyl-L-Homoserine의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000033
O-Acetyl-L-Homoserine (II) (1g, 6.2 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다. 이어서, 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃로 승온한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃로 냉각 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-Acetyl-L-Homoserine (III-1) 0.98g (수율 98%)을 얻었다. N-Acetyl-L-Homoserine (III-1)의 구조를 NMR로 확인하였다.
(4-2 단계: Triethylsilyl-2-(acetamino)-4-iodobutanoate의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000034
N-acetyl-L-Homoserine 3.85g (24 mmol)이 에탄올 10mL에 용해된 용액에, 트리에틸실란 (4.9mL, 31 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 동일 온도에서 메틸아이오다이드 (7.9g, 56 mmol) 및 팔라듐클로라이드(100 mg, 0.56 mmol)를 서서히 첨가하여 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 110℃에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응 용액이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후, 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석한 후, 소금물 (brine)로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조한 후, 여과하고 여과액을 감압 농축하여 Triethylsilyl-2-(acetylamino)-4-iodobutanoate를 포함하는 잔류물을 얻었다.
얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 (이동상(mobile phase), 헥산:에틸아세테이트= 1:1) 무색 오일인 Triethylsilyl-2-(acetylamino) 4-chlorobutanoate 4.16g (수율 44%)을 얻었다.
Triethylsilyl-2-(acetylamino)-4-chlorobutanoate의 구조를 NMR로 확인하였다.
이어지는 4-3 단계 및 4-4 단계에서, Triethylsilyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt) (4-3 단계 및 4-4 단계의 총수율 61%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
실시예 5: O -석시닐-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(락톤 중간체 미사용(1))
(5-1 단계: N -Succinyl-L-Homoserine의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000035
O-Succinyl-L-Homoserine (II) (1g, 4.57 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다. 이어서, 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃로 승온한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃로 냉각 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압여과하여 흰색 고체상의 N-Succinyl-L-Homoserine (III-1) 0.98g (수율 98%)을 얻었다. N-Succinyl-L-Homoserine 의 구조를 NMR로 확인하였다.
이어지는 5-2 단계 내지 5-4 단계에서 N-Succinyl-L-Homoserine을 이용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt)(5-2 단계 내지 5-4 단계의 총수율 61%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
실시예 6: O -(아세틸)-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트의 제조
(6-1 단계: N -acetyl-L-Homoserine의 제조)
Figure PCTKR2019016788-appb-I000036
O-Acetyl-L-Homoserine(II) (1g, 6.2 mmol)을 초산 18.2당량에 해당하는 양에 (6.77g,112.8mmol) 천천히 첨가하여 pH 1의 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 90℃에서 6시간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 60℃로 냉각한 후, 3시간 동안 교반 하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃ 로 냉각 후 이소프로판올을 첨가하며 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-acetyl-L-Homoserine lactone 0.8g (수율 90%)을 얻었다. N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 구조를 NMR로 확인하였다.
이어지는 6-2 단계 내지 6-4 단계에서, N-acetyl-L-Homoserine lactone 을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt)(6-2 단계 내지 6-4 단계의 총수율 61%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
비교예 1: 라세믹(racemic) 글루포시네이트의 제조
USP 6,359,162의 실시예 1에 개시된 방법에 따라 글루포시네이트를 제조하였다. 제조된 글루포시네이트는 라세믹 혼합물(racemic mixture)이었다.
비교예 2: 호모세린락톤에 보호기를 도입하는 L-글루포시네이트 제조방법과의 비교
하기 반응식 1에 따라 L-글루포시네이트를 제조하였다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2019016788-appb-I000037
각 반응 단계의 반응 조건 및 반응 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000001
(OAHS: O-Acetylhomoserine, HSL: Homoserine lactone, NecHSL: N-ethoxycarbonylhomoserine lactone, Cl-NecHSL-OEt: Ethyl-2-(ethoxycarbonylamino)-4-chlorobutanoate, P-NecHSL-OEt: Ethyl-2-(ethoxycarbonylamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate)
표 1에서 보여지는 바와 같이, L-호모세린 유도체로부터 락톤 화합물을 제조함에 있어 염산을 사용하는 경우에는 화학식 3의 제2 중간체 화합물이 아닌 상기 반응식 1에서 보여지는 호모세린락톤이 수득된다. 상기 호모세린락톤을 수득하여 에톡시카르보닐기로 호모세린락톤중의 아민기를 보호한 후, 이를 할로겐화제로 할로겐화하고, 인계화합물과 결합시킨 후 가수분해하여 L-글루포시네이트를 제조하면, L-글루포시네이트가 낮은 수율로 수득됨을 확인할 수 있었다.
실험예 1: 거울상 초과량(enantiomeric excess, % ee) 측정
실시예 1 내지 6 및 비교예 1에서 합성된 L-글루포시네이트의 거울상 초과량을 카이랄 HPLC를 사용하여 측정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
카이랄 HPLC 분석은 J. Chromatogr. 368, 413 (1986)에 개시된 방법을 참조하여 수행하였다.
거울상 초과량(% ee)은 Sumichiral OA6100 (4.6 X 150 mm), Chiracel® OD-H (4.6 X 250 mm), Sumichiral OA5000 (4.6 X 150 mm), 또는 Chiralpak zwix (4.0 X 150 mm) 카이랄 컬럼을 사용하여 결정하였다. 이동상(mobile phase)은 메탄올 0~30%, 아세토니트릴 0~70%, 및 증류수 0~70%의 공용매(co-solvent) 또는 2mM 황산구리(copper sulfate) 수용액을 사하였고 매 흐름 속도는 1.0 mL/min, 시료 주입량은 10 μL, UV 검출파장은 200nm 내지 280nm이었다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000002
상기 표 2에서 보여지는 바와 같이, 실시예 1 내지 6에서 제조된 글루포시네이트는 비교예 1에서 제조된 글루포시네이트에 비하여 L-글루포시네이트의 거울상 초과량이 현저히 향상되었다. 따라서, 본원발명의 중간체 화합물을 포함하는 제조방법에 의하여 고수율 및 고순도의 L-글루포시네이트를 간단하게 제조하는 것이 가능하다.
실험예 2: L-호모세린 유도체로부터 제1 중간체 화합물 준비시의 pH 조건 검토
화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물의 pH에 따른 수득 양상을 확인하였다. L-호모세린 유도체로서 O-Acetyl-L-homoserine을 출발 물질로 사용하여 실시예 1(단계 1-1)의 제조방법과 동일한 방법으로 제1 중간체 화합물인 N-acetyl-L-Homoserine을 수득하되, 다만 반응시의 pH를 각각 8.2, 9.2, 10.2, 12.7 및 13.4로 달리하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000003
(OAHS: O-Acetyl-L-Homoserine, NAHS: N-Acetyl-L-Homoserine)
상기 표 3에서 보여지는 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물을 제조하는 경우, pH가 상승함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine의 수율이 증가하였고, 특히 pH가 9 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine이 수득되었다.
실험예 3: 제1 중간체 화합물로부터 제2 중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토
화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다. 제1 중간체 화합물로서 N-acetyl-L-Homoserine을 사용하여 실시예 1(단계 1-2)의 제조방법과 동일한 방법으로 제2 중간체 화합물인 N-acetyl-L-Homoserine lactone을 수득하되, 다만 반응시의 산의 당량과 반응 온도는 각각 하기 표 3 내지 5에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 그 결과는 표 4 내지 표 6에 나타내었다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000004
(NAHS: N-Acetyl-L-Homoserine, NAHSL: N-acetyl-L-Homoserine lactone)
상기 표 4에서 보여지는 바와 같이, 아세트산을 사용하여 화학식 3으로 표시되는 제 1 중간체 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조하면, 아세트산 당량이 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 수율이 증가하였고, 특히 아세트산의 당량이 2.6 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.
반응온도가 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 증가하였고, 특히 반응온도가 40℃ 이상인 경우높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000005
상기 표 5에서 보여지는 바와 같이, 염산을 사용하여 화학식 3으로 표시되는 제 1 중간체 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조하면, 염산 당량이 1.0까지 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 수율이 증가하였으며, 1.25당량 이상의 염산을 적용할 경우 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 점차 감소하였다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000006
상기 표 6에서 보여지는 바와 같이, 황산을 사용하여 화학식 3으로 표시되는 제 1 중간체 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조하면, 황산 당량이 1.0까지 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 증가하였으며, 1.5당량 이상의 황산을 적용할 경우 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 점차 감소하였다.
실험예 4: L-호모세린 유도체로부터 제2 중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토(제1 중간체 화합물 미사용)
화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다.
O-Acetyl-L-Homoserine (II) (1g, 6.2 mmol)을 별도의 용매없이 산을 천천히 첨가해 용해 시킨 반응 용액을 준비하여 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 하기 표 6 내지 10에 나타낸 반응온도까지 승온한 후, 해당 반응시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액을 감압 농축하여 농축액을 준비한 뒤, 0℃ 로 냉각 후 이소프로판올을 첨가하여 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율을 확인하였다. 각 반응조건에 따른 결과를 하기 표 7 내지 11에 나타내었다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000007
상기 표 7에서 보여지는 바와 같이 아세트산을 사용하여 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조하면, 아세트산 당량이 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 수율이 증가하였고, 특히 아세트산의 당량이 1.3 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.
반응온도가 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 증가하였고, 특히 반응온도가 70℃ 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.
반응시간이 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 증가하였고, 특히 반응시간이 6시간 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000008
Figure PCTKR2019016788-appb-T000009
상기 표 8 및 9에서 보여지는 바와 같이, 산으로서 염산 또는 황산을 적용하는 경우, 제2 중간체 화합물인 N-acetyl-L-Homoserine lactone이 수득되지 않고 L-Homoserine lactone(AH)이 생성되어 염산 또는 황산을 사용하는 것은 적합하지 않음을 확인하였다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000010
상기 표 10에서 보여지는 바와 같이 포름산을 사용하여 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 수득할 수 있고, 포름산 당량이 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 수율이 증가하였다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000011
상기 표 11에서 보여지는 바와 같이 프로피온산을 사용하면, 아세트산과 유사한 수준의 수율로 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 수득할 수 있었다. 프로피온산 당량이 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 수율이 증가하였다.
실험예 5: 제2 중간체 화합물로부터 제3 중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토
화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다. 제2 중간체 화합물로서 N-acetyl-L-Homoserine lactone을 사용하여 실시예 1(단계 1-3)의 제조방법과 동일한 방법으로 제3 중간체 화합물인 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 또는 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate를 수득하되, 다만 반응시의 에탄올 또는 메탄올의 당량과 반응 온도는 각각 하기 표 12 및 13에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 그 결과도 표 12 및 13에 나타내었다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000012
(NAHSL: N-acetyl-L-Homoserine lactone, Cl-NAHS-OEt: Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate)
상기 표 12에서 보여지는 바와 같이, 에탄올을 사용하여 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 제조하면, 에탄올 당량이 증가함에 따라 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 의 수율이 증가하였고, 특히 에탄올의 당량이 3 내지 10 당량인 경우 높은 수율로 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate이 수득되었다.
반응온도가 증가함에 따라 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate의 수율이 증가하였고, 특히 반응온도가 40℃ 이상인 경우 높은 수율로 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate이 수득되었다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000013
(NAHSL: N-acetyl-L-Homoserine lactone, Cl-NAHS-OMe: Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate)
상기 표 13에서 보여지는 바와 같이, 메탄올을 사용하여 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 제조하면, 메탄올 당량이 증가함에 따라 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 의 수율이 증가하였고, 특히 메탄올의 당량이 3 내지 10 당량인 경우 높은 수율로 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 이 수득되었다.
반응온도가 증가함에 따라 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate의 수율이 증가하였고, 특히 반응온도가 40℃ 이상인 경우 높은 수율로 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate이 수득되었다.
실험예 6: 제1 중간체 화합물로부터 제3 중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토
화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물에의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다. 제1 중간체 화합물로서 N-acetyl-L-Homoserine을 사용하여 실시예 3(단계 3-2)의 제조방법과 동일한 방법으로 제3 중간체 화합물을 수득하되, 다만 반응시의 알코올의 당량과 반응 온도는 각각 하기 표 14 내지 17에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 그 결과도 표 14 내지 17에 나타내었다.
Figure PCTKR2019016788-appb-T000014
Figure PCTKR2019016788-appb-T000015
Figure PCTKR2019016788-appb-T000016
Figure PCTKR2019016788-appb-T000017
상기 표 14 내지 17에서 보여지는 바와 같이, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 부탄올을 사용하여 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 제조가능함을 확인할 수 있었다.

Claims (23)

  1. L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트의 중간체를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2019016788-appb-I000038
    <화학식 2>
    Figure PCTKR2019016788-appb-I000039
    상기 식들에서, R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
    R2가 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
    X는 할로겐이며,
    상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기 중에서 선택된 하나 이상이다.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 화학식 1의 화합물을 제1 염기 촉매와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 준비하는 단계(b 단계)를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법:
    <화학식 3>
    Figure PCTKR2019016788-appb-I000040
    상기 식에서 R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이다.
  3. 제2 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 b 단계 이후 상기 화학식 3의 화합물과 제1 산 촉매를 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 준비하는 단계(c 단계)를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법:
    <화학식 4>
    Figure PCTKR2019016788-appb-I000041
    상기 식에서 R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이다.
  4. 제3 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 c 단계 이후 상기 화학식 4의 화합물을 할로겐화제 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(d 단계)를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  5. 제2 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 b 단계 이후 상기 화학식 3의 화합물을 할로겐화제 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(c-1단계)를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  6. 제1 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 화학식 1의 화합물 및 제2 산 촉매를 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 준비하는 단계(b-1 단계)를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법:
    <화학식 4>
    Figure PCTKR2019016788-appb-I000042
    상기 식에서 R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이다.
  7. 제6 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 b-1 단계 이후 상기 화학식 4의 화합물을 할로겐화제 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 준비하는 단계(d-1 단계)를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 R1이 아세틸, 또는 석시닐이며,
    상기 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  9. 제1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 발효액으로부터 준비되는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  10. 제2 항에 있어서, 상기 제1 염기 촉매는 NH3, KOH, NaOH, CaSO4, LiOH, NaH, KH, NaOCH3, NaOCH2CH3, NaOC(CH3)3, KOC(CH3)3, K2CO3, Na2CO3, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 트리(C1-C4알킬)아민, 피리딘 및 n-부틸리튬로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  11. 제2 항에 있어서, 상기 b 단계는 pH 9 내지 14에서 수행되는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  12. 제3 항에 있어서, 상기 제1 산 촉매가 CH3COOH, HCl, H2SO4, HBr 및 HI로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  13. 제11 항에 있어서, 상기 제1 산 촉매의 함량은 화학식 3의 화합물 1당량에 대하여 0.1 내지 100 당량인 L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  14. 제3 항에 있어서, 상기 c 단계는 20 내지 150℃의 온도에서 0.1 내지 20 시간의 반응시간 동안 수행되는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  15. 제4 항, 제5 항 및 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 할로겐화제가 HCl, HBr, HI, 포스겐(phosgene), SOCl2, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride), 트리에틸실란(Triethylsilane, (CH2CH3)3SiH)+염화팔라듐(PdCl2)+메틸 아이오다이드(CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4+KBr, P+Cl2, P+Br2, P+I2, TiCl4, ZnCl2 및 BBr3 로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  16. 제4 항, 제5 항 및 제7 항 중 어느 한 항에 있어서 상기 R2-OH는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, 부탄올, 펜탄올 헥산올, 벤질 알코올, 페놀 및 나프톨로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  17. 제5 항에 있어서, 상기 c-1 단계는 20 내지 120℃의 반응온도에서 0.1 내지 30 시간의 반응 시간 동안 수행되는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  18. 제4 항에 있어서, 상기 d-1 단계는 20 내지 100℃의 반응온도에서 0.1 내지 30 시간의 반응 시간 동안 수행되는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  19. 제4 항, 제5 항 및 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 할로겐화제의 함량은 상기 화학식 3으의 화합물 또는 상기 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량이고,
    상기 R2-OH는 상기 화학식 3으의 화합물 또는 상기 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 60 당량인, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  20. 제6 항에 있어서, 상기 제2 산 촉매는 아세트산, 포름산, 부틸산, 펜탄산 및 프로피온산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  21. 제6 항에 있어서, 상기 제2 산 촉매제2 산 촉매의 함량은 상기 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 0.1 내지 20 당량인 것인, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  22. 제6 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물을 준비하는 단계는 20 내지 100℃의 온도에서 1 내지 20 시간의 반응시간 동안 수행되는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  23. L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계를 포함하는 L-글루포시네이트 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2019016788-appb-I000043
    <화학식 2>
    Figure PCTKR2019016788-appb-I000044
    상기 식들에서, R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
    R2가 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
    X는 할로겐이며,
    상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기 중에서 선택된 하나 이상이다.
PCT/KR2019/016788 2019-01-11 2019-11-29 L-글루포시네이트 중간체 및 l-글루포시네이트 제조 방법 WO2020145513A1 (ko)

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