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WO2019050310A1 - 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극 장치 - Google Patents

내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극 장치 Download PDF

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Publication number
WO2019050310A1
WO2019050310A1 PCT/KR2018/010448 KR2018010448W WO2019050310A1 WO 2019050310 A1 WO2019050310 A1 WO 2019050310A1 KR 2018010448 W KR2018010448 W KR 2018010448W WO 2019050310 A1 WO2019050310 A1 WO 2019050310A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
electrode
needle
catheter
cathode
anode
Prior art date
Application number
PCT/KR2018/010448
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이재민
이홍식
전훈재
최혁순
김은선
금보라
김승한
유인경
Original Assignee
고려대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고려대학교산학협력단 filed Critical 고려대학교산학협력단
Priority claimed from KR1020180106541A external-priority patent/KR102180645B1/ko
Publication of WO2019050310A1 publication Critical patent/WO2019050310A1/ko

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/18—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by applying electromagnetic radiation, e.g. microwaves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light

Definitions

  • the present invention relates to a needle-like electrode device for irreversible electric piercing through an endoscope, and more particularly to a needle-like electrode device in which two electrodes, an anode and a cathode, are arranged on a single needle, To a needle-like electrode apparatus for irreversible electrical piercing through an electrode.
  • the irreversible electrosurgery is a new treatment that induces cell necrosis with multiple holes in the cell membrane using an electrode that delivers a high voltage of up to 3 kV into the tumor. It is a therapy that induces necrosis by inserting it in vitro and then applying a high voltage electric pulse to cause fine holes in the cell wall of the tissue in the gap between the electrodes. This treatment induces cell death by passing a pulsed electric pulse through the tumor at millions of times per second to induce microscopic pores in the cell membrane.
  • a needle-like electrode for irreversible electrical piercing through an endoscope including a needle electrode moving along a catheter and an interior of the catheter and protruding forward at a catheter end as the handle is driven, the needle electrode comprising: a needle; An anode electrode and a cathode electrode spaced apart from each other by a predetermined distance on a needle; At least one insulating portion disposed adjacent to the anode electrode and the cathode electrode along the needle to electrically separate the anode electrode and the cathode electrode; And cathode and cathode lines connected to the anode and cathode electrodes, respectively, extending backward along the catheter and the body.
  • At least one of the anode electrode and the cathode electrode may be formed in a polygonal shape so as to widen the contact area along the circumferential direction.
  • the insulating portion includes a fixed insulating portion disposed between the anode electrode and the cathode electrode; And a variable insulation portion disposed at the rear of the fixed insulation portion to variably adjust an exposed area of the anode electrode and the rear electrode of the cathode electrode.
  • a catheter comprising: a flexible catheter inserted according to a minimally invasive procedure connected along one direction; a needle inserted along the inside of the catheter and projecting forward from the catheter end according to the driving of the handle, A needle electrode of a needle-like electrode which includes an electrode and induces the activity of a beta cell responsible for insulin secretion of the pancreas as a stimulus of light to promote insulin secretion in a diabetic patient; An optical fiber attached to the needle; And a protective film for protecting the optical fiber, wherein the protective film is formed with at least one incision along one direction so that a region of light provided from the optical fiber is provided to the pancreas.
  • the light provided through the optical fiber may be formed of a red wavelength (RED) of 600 nm or a near-infrared ray of 800 nm.
  • RED red wavelength
  • the needle-like electrode for irreversible electric perforation through the endoscope according to the present invention can be inserted into the body through the endoscopic procedure by disposing the cathode and the anode respectively on one needle so that the organ such as the pancreas, It is possible to perform necrosis by inducing fine holes in the cell wall of the tissue at intervals between the electrodes by applying an electric pulse.
  • FIG. 1 is an operational state view of a needle-like electrode device having a needle-like electrode for irreversible electric piercing through an endoscope according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a view illustrating various embodiments of a cross-sectional shape of a needle electrode of a needle-like electrode for irreversible electric drilling through an endoscope according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 3 is an operational view of an insulating portion of a needle electrode of a needle-like electrode for irreversible electric perforation through an endoscope according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a view of a needle-like electrode for promoting insulin secretion in a diabetic patient for irreversible electroporation through an endoscope according to another embodiment of the present invention.
  • 5 to 7 are experimental examples in which irreversible electrosurgery through an endoscope according to an embodiment of the present invention is applied to a livestock.
  • &quot when an element is referred to as " including " an element, it is understood that the element may include other elements as well, without departing from the other elements unless specifically stated otherwise. Also, throughout the specification, the term " on " means located above or below a target portion, and does not necessarily mean that the target portion is located on the upper side with respect to the gravitational direction.
  • FIG. 1 is an operational state view of a needle-like electrode device having a needle-like electrode for irreversible electric piercing through an endoscope according to an embodiment of the present invention.
  • a needle-like electrode device 10 having a needle-like electrode for irreversible electric piercing includes a hollow body 110, The catheter 130 and the catheter 130 that are connected to the other end of the handle 120 and the body 110 and are connected along one direction to be inserted according to the minimally invasive procedure, And a needle electrode 140 protruding forward from the end of the catheter 130 according to driving of the catheter 130.
  • the hollow body 110, the handle 120 and the flexible material catheter 130 described above are connected to the needle electrode 140 through manipulation of the handle connected to the electrode on the inner skin of the flexible catheter 130, A detailed description of the needle electrode 140 except for the needle electrode 140 will be omitted.
  • Fig. 2 shows various embodiments of the cross-sectional shape of a needle electrode of a needle-like electrode for irreversible electric piercing through an endoscope according to an embodiment of the present invention.
  • Fig. 3 is a cross- Fig. 7 is an operational view of the insulating portion of the needle electrode of the needle-like electrode for perforation.
  • the needle electrode 140 according to the embodiment of the present invention includes a needle 141, an anode electrode 142a and a cathode electrode 142b, an insulating portion 143, (144).
  • the needle 141 is inserted into the catheter 130 and protrudes forward according to an operation part provided on the handle 120.
  • the anode electrode 142a and the cathode electrode 142b are arranged along the circumferential direction of the needle 141 and spaced apart from the needle at a predetermined interval.
  • the anode electrode 142a and the cathode electrode 142b may be formed in a circular shape or may be formed in a polygonal shape so that the contact area increases along the circumferential direction.
  • the contact area may be formed in a wrinkled shape.
  • the star-shaped polygonal shape is described as an example in the present embodiment, it may be formed in various shapes to increase the contact area.
  • the cross-sectional shape of the needle 141 may be formed in a polygonal shape corresponding to the shapes of the anode electrode 142a and the cathode electrode 142b.
  • the amount of internal charge can be increased. Since the effect of irreversible electrosurgery is proportional to the electric field externally applied, this electric field can increase the effectiveness of irreversible electrosurgery in proportion to the number of free electrons that the metal possesses, that is, the amount of charge.
  • the contact force with the microvessels can be increased, thereby maximizing the effect of irreversible electrical punching.
  • the insulating portion 143 is disposed adjacent to the anode electrode 142a and the cathode electrode 142b along the needle and electrically separates the anode electrode 142a and the cathode electrode 142b from each other.
  • the insulating portion 143 may be fixedly disposed on the neighboring anode electrode 142a and cathode electrode 142b, respectively, as shown in FIG. 3A.
  • the insulating portion 143 may be provided as a fixed insulating portion 143a and a variable insulating portion 143b.
  • the fixed insulating portion 143a is disposed between the anode electrode 142a and the cathode electrode 142b located at the end of the needle 141.
  • variable insulation portion 142b is disposed at the rear of the cathode electrode 142b and the syllable edge portion 143 is disposed adjacent to the anode electrode 142a and the cathode electrode 142b along the needle to form the anode electrode 142a and the cathode electrode 142b, (142b), and at least one of them is provided.
  • the insulating portion 143 may be fixedly disposed on the neighboring anode electrode 142a and cathode electrode 142b, respectively, as shown in FIG. 3A.
  • the insulating portion 143 may be provided as a fixed insulating portion 143a and a variable insulating portion 143b.
  • the fixed insulating portion 143a is disposed between the anode electrode 142a and the cathode electrode 142b located at the end of the needle 141.
  • the variable insulation portion 142b is disposed behind the cathode electrode 142b and can be variably moved toward the cathode electrode 142b so that the exposed area of the cathode electrode 142b disposed at the rear can be variably adjusted.
  • the variable insulation portion 142b maximizes the effect of the irreversible electric perforation by allowing the amount of the internal charge to be further accommodated by variably adjusting the exposed area of the electrode, thereby increasing the exposed area of the electrode and exposing the electric field to the tissue By increasing the frequency that can be done, the therapeutic effect can be greatly increased.
  • the anode electrode 142a is positioned at the end of the needle 141, but the cathode electrode 142b may be positioned at the end of the needle 141, and the arrangement method thereof is not limited thereto .
  • the positive and negative electrodes 144 are coupled to the anode electrode 142a and the cathode electrode 142b respectively and extend backward along the catheter 130 and the body 110.
  • the cathode line and the cathode line 144 may be connected to a generator for irreversible electric drilling to form electric pulses at the anode electrode 142a and the cathode electrode 142b.
  • FIG. 4 is a view of a needle-like electrode for promoting insulin secretion in a diabetic patient for irreversible electroporation through an endoscope according to another embodiment of the present invention.
  • a needle-like electrode for promoting insulin secretion in a diabetic patient for irreversible electrical perforation includes a flexible material inserted according to a minimally invasive procedure connected along one direction And a needle electrode inserted along the inside of the catheter and inside the catheter to protrude forward from the end of the catheter according to the driving of the handle to provide light.
  • a needle electrode inserted along the inside of the catheter and inside the catheter to protrude forward from the end of the catheter according to the driving of the handle to provide light.
  • the needle electrode 200 includes a needle 210, an optical fiber 220 and a protective film 230.
  • the needle electrode 200 induces the activity of a beta cell responsible for the insulin secretion of the pancreas as a light stimulus, .
  • the needle 210 is inserted into a catheter (not shown) and protrudes forward according to an operation part provided on a handle (not shown).
  • the optical fiber 220 is attached to the needle 210 and provides light according to an external signal.
  • the provided light may be formed of a red wavelength (RED) of 600 nm or a near-infrared ray of 800 nm.
  • RED red wavelength
  • the protective film 230 serves to fix the optical fiber 220 to be attached to the needle 210 and the cutout portion 231 is formed in the protective film 230 so that the light projected to the optical fiber 220 is exposed to the outside. Therefore, light can be projected toward a lesion or the like of the pancreas through the incision 231.
  • the incision part 231 is formed with a front incision part 231a and a rear incision part 231b, and the front incision part 231a and the rear incision part 231b respectively irradiate the front part and the back part of the pancreas, It is possible to uniformly irradiate beta cells distributed over the entire surface area.
  • the front incision section 231a and the rear incision section 231b may be irradiated with light having different intensities.
  • the method of irradiating light is CW (continuous wave) and PW (pulsed wave) type, and it is preferable to use PW having excellent efficiency and effect, but the method of irradiating light is not limited thereto.
  • IRE ablation was performed after induction of general anesthesia in a surgical approach.
  • the pancreas was exposed in the abdomen and mobilized to perform the IRE.
  • IRE resection was performed by manual endoprosthesis using an endoscopic needle electrode.
  • the EUS guided endoscopic approach the linear EUS endoscope advances stomach.
  • the endoscope needle-electrode was inserted through the working channel of the scope.
  • the needle electrode was pierced and passed through the pancreas toward the needle or tail.
  • the delivered energy is 10 consecutive pulse waveforms with 5 pulses, pulse duration of 100 ⁇ s, amplitude of 2000 V, repetition frequency of 1 Hz, and a pause of 2 seconds between 5 pulse sequences.
  • the pigs were sacrificed 24 hours after the procedure and the pancreas was excised for histopathological evaluation. After formalin fixation, the thalamus of each pancreas was sampled at a thickness of about 2-3 mm from the thickness of the puncture site. Paraffin-embedded sections were cut and stained with hematoxylin and eosin (H & E).
  • the terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate digoxigenin nick endlabeling assay was also performed.
  • the terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate digoxigenin nick endlabeling assay was performed.
  • a digitized slide was obtained from the scanner and analyzed using the viewer software.
  • a needle-like electrode device for irreversible electric drilling was used as described above.
  • pancreas No significant findings of the pancreas were found except for small hematoma at the thoracic site (Fig. 5A).
  • Pathologic examination after sagittal incision showed well-differentiated pancreatic lesions (Fig. 5b).
  • the ablation site was round and measured 10-15 mm in size.
  • a small round hematoma near the ablation site was found in one pig.
  • Pathologic examination showed good necrosis of pancreatic parenchyma.
  • the pancreatic tissue stained with H & E showed round-shaped diffusion cell death at the center of the puncture site (FIG. 6A).
  • a necrotic, inflammatory change was noted if there was a residual pancreatic site at the ablation site (Fig. 6b).
  • Pancreatic tissue away from the puncture site was less damaged and normal acinar cells were preserved (Figure 6b).
  • blood vessels such as extracellular matrix, ducts and small arteries and arterioles are preserved. Within the restricted area, their original structure was preserved.
  • Positive results of the TUNEL assay (TUNEL assay) in the resected area indicate involvement of apoptosis (Figure 7).
  • TUNEL assay TUNEL assay
  • FIG. 7 In the round resected area, cell thickening (pyknosis) and pancreatic parenchymal karyorrhexis were observed. There were no significant differences in resection results between the surgical approach and the EUS - guided endoscopic approach.
  • the present invention has revealed that EUS induced IRE elimination of the pancreas is feasible and effective. Under real-time monitoring of EUS, the entire procedure could be performed and the pancreatic lesion could be accurately targeted. Experimental procedures were performed in only 6 animals, but no serious complications such as perforation, burns and procedural bleeding occurred. On the other hand, conventional THA requires open abdominal surgery under general anesthesia, and EUS induced IRE can be performed using only EUS without surgery.
  • EUS induced IRE was effective in eliminating pancreatic lesions and inducing necrosis of pancreatic parenchyma.
  • the electrodes were arranged linearly on the needle, but the resection was formed in a round shape.
  • the ablation site showed positive results of TUNEL analysis and cell death.
  • the original structure of the extracellular matrix, pancreatic duct, and blood vessels was preserved within the resected region.

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Abstract

본 발명은 중공형의 몸체와 몸체의 일단에 배치되는 손잡이와 몸체에 타단에 연결되어 일방향을 따라 연결되는 최소 침습적 시술에 따라 삽입되는 가요성 재질의 카테터 및 카테터 내부를 따라 이동하며, 손잡이의 구동에 따라 카테터 종단에서 전방으로 돌출되는 바늘전극을 포함하는 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극에 관한 것으로서, 바늘전극은 바늘; 바늘에 소정간격으로 이격배치되는 양극전극과 음극전극; 바늘을 따라 양극전극과 음극전극에 이웃하여 배치되어 양극전극과 음극전극을 전기적으로 분리하는 적어도 하나 이상의 절연부; 및 양극전극 및 음극전극에 각각 결합되어 카테터와 몸체를 따라 후방으로 연장되는 양극선 및 음극선을 포함한다.

Description

[규칙 제26조에 의한 보정 01.11.2018]　내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극 장치
본 발명은 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극 장치에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 양극과 음극의 두개의 전극이 하나의 바늘에 배치되어 내시경을 통한 비침습적 방법으로 시술이 가능한 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극장치에 관한 것이다.
비가역적 전기천공술(IRE)은 종양내에 최대 3 kV 의 고전압을 전달하는 전극을 이용하여 세포막에 여러 개의 구멍을 내고 세포 괴사를 유발하는 새로운 치료법으로서, 종양성 병변에 대하여 두 개의 양극/음극 전극을 체외에서 삽입한 다음 고전압의 전기펄스를 가하여 전극의 사이 간격에 있는 조직의 세포벽에 미세한 천공을 유발하여 괴사를 유발하는 치료법이다. 이 치료법은 맥박이 뛰듯 전기를 흐르게 하는 전기펄스를 종양에 초당 수백만번의 속도로 통과시켜 세포막에 미세한 구멍을 유발하여 세포사멸을 유도하게 된다.
이러한, 비가역적 전기천공술은 2005년 Davalos 등에 의해 처음 소개된 후 2011년 FDA 승인을 받았으며, 현재 주요혈관 및 장기에 인접하여 수술적 치료가 불가능한 환자에서 새로운 국소치료법으로 제한적인 범위내에서 이용되고 있다.
기존의 경우, 비가역적 전기천공술은 양극과 음극으로 이루어진 긴 막대형의 전극을 이용하고 있으며 전신마취하에 개복 후 혹은 CT 유도하에 체외에서 전극 막대바늘을 병변에 꽂아넣는 방법을 사용하였다. 하지만 전신마취가 필요하며 반복적인 시술이 어렵고 감염의 위험등이 상재해 있어 임상적으로 널리 이용되기에는 제한점이 많다. 또한 막대형 바늘을 복부 장기를 투과해 삽입해야하기에 복강 뒤쪽 깊숙이 위치한 췌장 등의 장기에는 적용이 어려웠다.
본 발명의 목적은 양극과 음극의 두개의 전극이 하나의 바늘에 배치되어 내시경을 통한 비침습적 방법으로 시술이 가능한 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
위와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 실시예에 따른 중공형의 몸체와 몸체의 일단에 배치되는 손잡이와 몸체에 타단에 연결되어 일방향을 따라 연결되는 최소 침습적 시술에 따라 삽입되는 가요성 재질의 카테터 및 카테터 내부를 따라 이동하며, 손잡이의 구동에 따라 카테터 종단에서 전방으로 돌출되는 바늘전극을 포함하는 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극에 있어서, 바늘전극은 바늘; 바늘에 소정간격으로 이격배치되는 양극전극과 음극전극; 바늘을 따라 양극전극과 음극전극에 이웃하여 배치되어 양극전극과 음극전극을 전기적으로 분리하는 적어도 하나 이상의 절연부; 및 양극전극 및 음극전극에 각각 결합되어 카테터와 몸체를 따라 후방으로 연장되는 양극선 및 음극선을 포함한다.
본 실시예에 있어서, 양극전극 및 음극전극 중 적어도 하나는 둘레방향을 따라 접촉면적이 넓어지도록 다각형 형상으로 형성될 수 있다.
본 실시예에 있어서, 절연부는 양극전극과 음극전극 사이에 배치되는 고정 절연부; 및 고정 절연부의 후방에 배치되어 양극전극과 음극전극 중 후방에 배치된 전극의 노출면적을 가변적으로 조정하는 가변 절연부;를 구비할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 일방향을 따라 연결되는 최소 침습적 시술에 따라 삽입되는 가요성 재질의 카테터 및 카테터 내부를 따라 삽입되어 손잡이의 구동에 따라 카테터 종단에서 전방으로 돌출되어 광을 제공하는 바늘전극을 포함하고, 췌장의 인슐린 분비를 담당하는 베타 세포의 활성을 빛의 자극으로 유도하여 당뇨병 환자의 인슐린 분비를 촉진시키는 바늘형 전극의 바늘전극은 바늘; 바늘에 부착되는 광섬유; 및 광섬유를 보호하는 보호막을 구비하며, 보호막은 광섬유에서 제공되는 빛의 일영역이 췌장에 제공되도록 일방향을 따라 적어도 하나 이상의 절개부가 형성된다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 광섬유를 통해 제공되는 빛은 600nm 대역인 적파장(RED) 또는 800nm 대역인 근적외선으로 형성될 수 있다.
본 발명에 의한 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극은 음극 및 양극이 하나의 바늘에 각각 배치되어 내시경 시술을 통해 체내에 삽입할 수 있어 복부 깊이 위치한 췌장 등의 장기에 보다 쉽게 고전압의 전기펄스를 가하여 전극의 사이 간격에 있는 조직의 세포벽에 미세한 천공을 유발하여 괴사를 유발하는 시술이 가능하다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극을 구비하는 바늘형 전극 장치의 작동 상태도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극의 바늘전극의 단면형상의 다양한 실시예이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극의 바늘전극의 절연부의 작동 상태도이다.
도 4는 본 발명의 다른 실시예에 따른 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 당뇨병 환자의 인슐린 분비를 촉진시키는 바늘형 전극의 도면이다.
도 5 내지 도 7은 본 발명의 실시예에 따른 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 가축에게 적용한 실험예이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명한다. 이때, 첨부된 도면에서 동일한 구성 요소는 가능한 동일한 부호로 나타내고 있음에 유의한다. 또한, 본 발명의 요지를 흐리게 할 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 상세한 설명은 생략할 것이다. 마찬가지 이유로 첨부 도면에 있어서 일부 구성요소는 과장되거나 생략되거나 개략적으로 도시되었다.
또한, 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 또한, 명세서 전체에서, “~상에”라 함은 대상 부분의 위 또는 아래에 위치함을 의미하는 것이며, 반드시 중력 방향을 기준으로 상측에 위치하는 것을 의미하는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극을 구비하는 바늘형 전극 장치의 작동 상태도이다.
도 1을 참조하여 설명하면, 본 발명의 실시예에 따른 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극을 구비하는 바늘형 전극 장치(10)는 중공형의 몸체(110)와 몸체(110)의 일단에 배치되는 손잡이(120)와 몸체(110)에 타단에 연결되어 일방향을 따라 연결되어 최소 침습적 시술에 따라 삽입되는 가요성 재질의 카테터(130) 및 카테터(130) 내부를 따라 이동하며, 손잡이(120)의 구동에 따라 카테터(130) 종단에서 전방으로 돌출되는 바늘전극(140)을 포함하여 구성된다.
전술한, 중공형의 몸체(110), 손잡이(120) 및 가요성 재질의 카테터(130)는 가요성 재질의 카테터(130)의 내피에 있는 전극이 연결된 손잡이의 조작을 통해 바늘전극(140)이 인출되는 방식의 내시경 시술시 사용하는 구성으로서, 이하에서 바늘전극(140)을 제외한 상세한 설명은 생략한다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극의 바늘전극의 단면형상의 다양한 실시예이고, 도 3은 본 발명의 실시예에 따른 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극의 바늘전극의 절연부의 작동 상태도이다.
도 2 및 도 3을 참조하여 설명하면, 본 발명의 실시예에 따른 바늘전극(140)은 바늘(141), 양극전극(142a)과 음극전극(142b), 절연부(143) 및 양극선 및 음극선(144)을 포함하여 구성된다.
바늘(141)은 카테터(130)에 삽입되어 손잡이(120)에 구비되는 작동부에 따라 전방으로 돌출된다.
양극전극(142a)과 음극전극(142b)은 바늘(141)의 둘레방향을 따라 배치되고, 바늘에 소정간격으로 이격배치된다. 이때, 양극전극(142a) 및 음극전극(142b)은 원형으로 형성되거나 둘레방향을 따라 접촉면적이 넓어지도록 다각형 형상으로 형성될 수 있다. 이때, 더욱 바람직하게는 접촉면적이 주름형상으로 형성될 수 있다. 본 실시예에서 별모양의 다각형 형상을 예시로 설명하였으나, 접촉면적을 증가시킬 수 있는 다양한 형상으로 형성될 수 있다. 이때, 바늘(141)의 단면형상은 양극전극(142a)과 음극전극(142b)의 형상에 대응되도록 다각형 형상으로 형성될 수 있다.
이와 같이, 바늘(141)에 부착되는 양극전극(142a)과 음극전극(142b)의 형상이 다각형 형상으로 형성되면, 내부의 전하량을 높일 수 있게 된다. 비가역적 전기천공술의 효과는 외부에서 가해 주는 전기장에 비례하기 때문에, 이 전기장은 금속이 가지고 있는 자유전자(free electron)의 수, 곧 전하량에 비례하여 비가역적 전기천공술의 효과를 높일 수 있게 된다. 또한 췌장의 경우 미세혈관이 발달되어 있어 표면이 매끈한 경우 보다 주름 형상의 다각형 형상으로 형성되면, 미세혈관과의 접촉력을 높일 수 있게 되어 비가역적 전기천공술의 효과를 극대화시키는 효과를 얻게 된다.
절연부(143)는 바늘을 따라 양극전극(142a)과 음극전극(142b)에 이웃하여 배치되어 양극전극(142a)과 음극전극(142b)을 전기적으로 분리하며, 적어도 하나 이상 구비된다. 절연부(143)는 도 3a에 도시된 바와 같이 서로 이웃하는 양극전극(142a)과 음극전극(142b)에 각각 고정 배치될 수 있다.
다른 방법으로, 도 3b에 도시된 바와 같이 절연부(143)는 고정 절연부(143a)와 가변 절연부(143b)로 구비될 수 있다. 고정 절연부(143a)는 바늘(141)의 종단에 위치하는 양극전극(142a)과 음극전극(142b) 사이에 배치된다.
가변 절연부(142b)는 음극전극(142b)의 후방에 배치되어 음절연부(143)는 바늘을 따라 양극전극(142a)과 음극전극(142b)에 이웃하여 배치되어 양극전극(142a)과 음극전극(142b)을 전기적으로 분리하며, 적어도 하나 이상 구비된다. 절연부(143)는 도 3a에 도시된 바와 같이 서로 이웃하는 양극전극(142a)과 음극전극(142b)에 각각 고정 배치될 수 있다.
다른 방법으로, 도 3b에 도시된 바와 같이 절연부(143)는 고정 절연부(143a)와 가변 절연부(143b)로 구비될 수 있다. 고정 절연부(143a)는 바늘(141)의 종단에 위치하는 양극전극(142a)과 음극전극(142b) 사이에 배치된다.
가변 절연부(142b)는 음극전극(142b)의 후방에 배치되어 음극전극(142b)을 향하여 가변적으로 이동할 수 있도록 배치되어 후방에 배치된 음극전극(142b)의 노출면적을 가변적으로 조정할 수 있다. 가변 절연부(142b)는 전극의 노출면적을 가변적으로 조정함으로써 내부의 전하량을 더 수용하도록 함으로써 비가역적 전기천공술의 효과를 극대화하는 것으로서, 전극의 노출면적을 크게 하여 제거하고자 하는 조직에 전기장을 노출할 수 있는 빈도수를 높임으로써 치료효과를 크게 증가시킬 수 있게 된다. 본 발명에서 양극전극(142a)은 바늘(141)의 종단에 위치하는 것으로서 설명하였으나, 음극전극(142b)이 바늘(141)의 종단에 위치할 수 있는 것으로서, 그 배치 방법이 이에 제한되는 것은 아니다.
양극선 및 음극선(144)은 양극전극(142a)과 음극전극(142b)에 각각 결합되어 카테터(130)와 몸체(110)를 따라 후방으로 연장된다. 이때, 양극선 및 음극선(144)은 비가역적 전기천공술용 발전기(generator)와 연결되어 양극전극(142a)과 음극전극(142b)에서 전기 펄스가 형성되도록 할 수 있다.
도 4는 본 발명의 다른 실시예에 따른 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 당뇨병 환자의 인슐린 분비를 촉진시키는 바늘형 전극의 도면이다.
도 4를 참조하여 설명하면, 본 발명의 다른 실시예에 따른 비가역적 전기천공술을 위한 당뇨병 환자의 인슐린 분비를 촉진시키는 바늘형 전극은 일방향을 따라 연결되는 최소 침습적 시술에 따라 삽입되는 가요성 재질의 카테터 및 카테터 내부를 따라 삽입되어 손잡이의 구동에 따라 카테터 종단에서 전방으로 돌출되어 광을 제공하는 바늘전극을 포함하며, 이하에서는 바늘전극에 대해서만 구체적으로 설명한다.
바늘전극(200)은 바늘(210), 광섬유(220) 및 보호막(230)을 포함하여 구성으로서, 췌장의 인슐린 분비를 담당하는 베타 세포의 활성을 빛의 자극으로 유도하여 당뇨병 환자의 인슐린 분비를 촉진시킬 수 있다.
바늘(210)은 전술한 바와 같이, 카테터(미도시)에 삽입되어 손잡이(미도시)에 구비되는 작동부에 따라 전방으로 돌출된다.
광섬유(220)는 바늘(210)에 부착되어 외부 신호에 따라 광을 제공한다. 이때 제공되는 광은 600nm 대역인 적파장(RED) 또는 800nm 대역인 근적외선으로 형성될 수 있다.
보호막(230)은 광섬유(220)가 바늘(210)에 부착되도록 고정하는 역할을 하며, 보호막(230)에는 광섬유(220)에 투사되는 광이 외부로 노출되도록 절개부(231)가 형성된다. 따라서 절개부(231)를 통해 광이 췌장의 병변 등을 향하여 투사될 수 있다. 이때, 절개부(231)는 전방 절개부(231a)와 후방 절개부(231b)가 형성되며, 전방 절개부(231a)와 후방 절개부(231b) 각각은 췌장의 앞부분 및 뒷부분을 조사함으로써 췌장의 전체 표면적으로 분포하고 있는 베타 세포에 고르게 조사되도록 할 수 있다. 또한, 췌장의 상태에 따라 전방 절개부(231a)와 후방 절개부(231b)가 서로 다른 강도의 빛이 조사되도록 할 수도 있다.
빛을 조사하는 방법으로는 CW (continuous wave)와 PW (pulsed wave) 형태가 있고, 효율 및 효과가 우수한 PW를 사용하는 것이 바람직하나, 빛을 조사하는 방법이 이에 제한되는 것은 아니다.
이하에서, 도 5 내지 도 7을 참조하여 본 발명의 실시예에 따른 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극 장치를 가축에 사용하여 성능을 테스트한 절차 및 결과에 대해서 설명한다.
[실시예]
- 실험대상의 동물 조건 -
35 kg±5kg의 요크셔 돼지(Yorkshire pigs)를 사용하였다. 돼지들은 22 ~ 24℃, 습도 55% 및 12시간(낮) 및 12시간(밤)의 조건으로 수용시설에 7일 동안 수용되었다. 동물들은 수술전날 밤에 먹이를 주지 않았다. 수술은 미다졸람(midazolam) 0.5 ml/kg 및 케타민(ketamine) 25 mg/kg을 정맥 주사하여 전신 마취하에 시행 하였다. 본 절차는 고려 대학교 기관 동물 케어 및 사용위원회(IACUC 번호 : KOREA-2016-0062)의 승인을 받았다.
- 실험(수술) 절차 -
본 실시예에 있어서, 외과적 접근법과 EUS 유도 내시경 접근법이라는 IRE 절제를 위한 두 가지 접근법을 사용했다. 외과적 접근법에서 전신 마취 유도 후 개복술을 시행 하였다. 췌장은 복부 내에서 노출되었고, IRE를 수행할 수 있도록 동원되었다. IRE 절제술은 내시경 바늘 전극을 이용한 수동 천공술이 시행되었다. EUS 유도 내시경 접근법에서 선형 EUS 내시경이 위(stomach)로 진행된다. 내시경 바늘-전극은 스코프의 작업 채널을 통해 삽입되었다. 바늘 전극을 찔러서 췌장에 통과시키는 것은 바늘이나 꼬리 쪽을 향하여 이루어졌다. 전달된 에너지는 펄스 5 개, 펄스 지속 시간 100μs, 진폭 2000V, 반복 주파수 1 Hz, 5개의 펄스 시퀀스 사이에 2초의 일시 정지가 있는 10 개의 연속 펄스 파형이다.
- 수술완료 후 평가실험(수술) 절차 -
시술 24 시간 후 돼지를 희생시키고, 조직 병리학적 평가를 위해 췌장을 절제 하였다. 포르말린 고정 후, 각 췌장의 시상 부분은 천공 부위의 두께에서 약 2-3mm의 두께로 채취되었다. 파라핀이 삽입된 절편을 절단하고 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색하였다(H&E).
또한, 말단의 디옥시뉴클레오티딜 전이 효소 매개 디옥시우리딘 3인산염 닉 말단 표지화(Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate digoxigenin nick endlabeling) 분석을 수행 하였다. 스캐너에서 디지털화 된 슬라이드를 얻은 다음 해당 뷰어 소프트웨어를 사용하여 분석했다.
- 결과 -
절제술 및 임상 과정
여섯 명의 여성 요크셔 돼지가 췌장에 대한 IRE 절제술을 받았다(외과적 접근법을 시행 한 3 마리의 돼지와 EUS 유도 내시경 접근법을 시행 한 3 마리의 돼지). 췌장에 대한 IRE 제거술은 내시경 접근법을 이용한 바늘 전극을 사용하여 기술적으로 성공적이고 효과적이었다.
두 방법 모두에서, 선형으로 배열 된 전극을 갖는 장치를 사용하는 절차에서 스파크 또는 단락이 관찰되지 않았다. EUS 유도 내시경 접근법에서, 장치는 EUS 상에 상당한 밴드의 전극을 갖는 고에코 선으로 시각화가 잘 되었다. IRE 절제술은 2000 V의 모든 경우에 성공적으로 시행되었다. IRE 절제술은 단시간에 근육 수축이 발생했다.
IRE가 시행 된 직후, 절제된 췌장은 흉부 부위의 국소 출혈을 제외하고는 큰 변화가 없었다. 모든 돼지는 시술 당시와 시술 후 24 시간 동안 시술을 견뎠으며, 연구 중 심각한 합병증은 발생하지 않았다.
비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극 장치는 전술한 장치를 사용하였다.
- 병리학 -
흉부 부위의 작은 혈종을 제외하고는 췌장의 중요한 발견은 발견되지 않았다 (도 5a). 시상 절개 후 병리학 적 검사에서 잘 구분 된 췌장 병변을 보였다(도 5b). 절제 부위는 원형이고 10-15 mm 크기로 측정되었다. 절제 부위 부근의 둥근 작은 혈종이 한 돼지에서 발견되었다. 병리학적 검사에서 췌장 실질의 괴사가 잘 나타났다. H & E로 염색 된 췌장 조직은 천공 부위의 중심에서 원형 모양의 확산 세포 사멸을 보였다(도 6a). 절제 부위에 잔존 췌장 자리가 있으면 괴사가 있는 염증성 변화가 나타났다 (도 6b).
천공 부위로부터 멀리 떨어진 췌장 조직은 적게 손상되었으며, 일반 선방세포(normal acinar cells)는 보존되었다(도 6b). IRE 절제술 후 췌장의 생존 및 비생존 조직 사이에 명확한 구분이 이루어졌다(그림 6d). 높은 배율에서는 세포 외 기질, 관 및 작은 동맥 및 세동맥과 같은 혈관이 보존되다. 절제된 영역 내에서, 그들의 원래 구조가 보존되었다. 절제된 영역에서의 TUNEL assay(TUNEL 분석)의 양성 결과는 세포 사멸의 관여를 나타낸다(도 7). 둥근 절제된 영역에서, 세포의 농축변성(pyknosis) 및 췌장 실질의 핵붕괴(karyorrhexis)가 관찰되었다. 외과적 접근과 EUS 유도 내시경 접근 사이에 절제술 결과에 유의 한 차이는 발견되지 않았다.
본 발명은 췌장의 EUS 유도 IRE 제거가 실행 가능하고 효과적이라는 것을 밝혀냈다. EUS에 대한 실시간 관찰하에 전체 절차를 수행 할 수 있었고 췌장 병변을 정확하게 타겟팅 할 수 있었다. 6 마리의 동물에서만 실험 절차를 수행하였지만, 천공, 화상 및 절차 관련 출혈과 같은 심각한 합병증은 발생하지 않았다. 반면, 기존의 인공 고관절 전 치환술은 전신 마취 하에서 개방 복부 수술이 필요하고, EUS 유도 IRE는 수술없이 EUS만을 사용하여 수행 될 수 있다.
또한, 내시경 IRE는 EUS 하에서 쉽게 수행되고 시각화를 잘 할 수 있다. EUS 유도 IRE는 췌장 병변을 제거하고 췌장 실질 조직의 괴사를 유도하는데 효과적이었다. 전극은 바늘 상에 선형으로 배열되었지만, 절제는 둥근 모양으로 형성되었다. 절제 부위는 TUNEL 분석의 양성 결과를 나타내어 세포사(cell death)를 나타냈다. 절제된 영역 내에서 세포외 기질, 췌관 및 혈관의 원래 구조가 보존되었다.
한편, 본 명세서와 도면에 개시된 본 발명의 실시예들은 본 발명이 기술 내용을 쉽게 설명하고 본 발명의 이해를 돕기 위해 특정 예를 제시한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 여기에 개시된 실시예들 이외에도 본 발명의 기술적 사상에 바탕을 둔 다른 변형예들이 실시 가능하다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다.

Claims (5)

  1. 중공형의 몸체와 상기 몸체의 일단에 배치되는 손잡이와 상기 몸체에 타단에 연결되어 일방향을 따라 연결되는 최소 침습적 시술에 따라 삽입되는 가요성 재질의 카테터 및 상기 카테터 내부를 따라 이동하며, 상기 손잡이의 구동에 따라 상기 카테터 종단에서 전방으로 돌출되는 바늘전극을 포함하는 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극 장치에 있어서,
    상기 바늘전극은,
    바늘;
    상기 바늘에 소정간격으로 이격배치되는 양극전극과 음극전극;
    상기 바늘을 따라 상기 양극전극과 음극전극에 이웃하여 배치되어 상기 양극전극과 음극전극을 전기적으로 분리하는 적어도 하나 이상의 절연부; 및
    상기 양극전극과 음극전극에 각각 결합되어 상기 카테터와 상기 몸체를 따라 후방으로 연장되는 양극선과 음극선을 포함하는 것을 특징으로 하는 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 양극전극 및 음극전극 중 적어도 하나는,
    둘레방향을 따라 접촉면적이 넓어지도록 다각형 형상으로 형성된 것을 특징으로 하는 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 절연부는,
    상기 양극전극과 음극전극 사이에 배치되는 고정 절연부; 및
    상기 고정 절연부의 후방에 배치되어 상기 양극전극과 음극전극 중 후방에 배치된 전극의 노출면적을 가변적으로 조정하는 가변 절연부;를 구비하는 것을 특징으로 하는 내시경을 통한 비가역적 전기천공술을 위한 바늘형 전극 장치.
  4. 중공형의 몸체와 상기 몸체의 일단에 배치되는 손잡이와 상기 몸체에 타단에 연결되어 일방향을 따라 연결되는 최소 침습적 시술에 따라 삽입되는 가요성 재질의 카테터 및 상기 카테터 내부를 따라 삽입되어 상기 손잡이의 구동에 따라 상기 카테터 종단에서 전방으로 돌출되어 광을 제공하는 바늘전극을 포함하고, 췌장의 인슐린 분비를 담당하는 베타 세포의 활성을 빛의 자극으로 유도하여 당뇨병 환자의 인슐린 분비를 촉진시키는 바늘형 전극 장치에 있어서,
    상기 바늘전극은,
    바늘;
    상기 바늘에 부착되는 광섬유; 및
    상기 광섬유를 보호하는 보호막을 구비하며,
    상기 보호막은,
    상기 광섬유에서 제공되는 빛의 일영역이 상기 췌장에 제공되도록 일방향을 따라 적어도 하나 이상의 절개부가 형성된 것을 특징으로 하는 당뇨병 환자의 인슐린 분비를 촉진시키는 바늘형 전극 장치.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 광섬유를 통해 제공되는 빛은 600nm 대역인 적파장(RED) 또는 800nm 대역인 근적외선인 것을 특징으로 하는 당뇨병 환자의 인슐린 분비를 촉진시키는 바늘형 전극 장치.
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