WO2017017104A1

WO2017017104A1 - Ceramid-dimer, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung

Info

Publication number: WO2017017104A1
Application number: PCT/EP2016/067818
Authority: WO
Inventors: Stefan SONNENBERGER
Original assignee: Patentportfolio 2 Sarl
Priority date: 2015-07-28
Filing date: 2016-07-26
Publication date: 2017-02-02
Also published as: US10745349B2; US20180237387A1; EP3328829A1; DE102015214295A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Ceramid-Dimere aus zwei Ceramiden, bei denen die Aminoalkohole über eine Dicarbonsäure amidartig verknüpft sind. Die Dicarbonsäuren erhalten in der Kette mindestens ein Schwefelatom. Ebenso betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Ceramid-Dimere. Verwendung finden die Ceramid-Dimere als Wirkstoffe zur Stabilisierung der Hautbarriere in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen.

Description

Ceramid-Dimer, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung

Die Barrierefunktion der menschlichen Haut wird durch die hochgeordnete Struktur der Lipide des Stratum corneum (SC) realisiert. Die SC-Lipide bilden Lipid-Doppelschichten und bestehen aus den freien Fettsäuren, Cholesterol und dessen Derivaten sowie aus den Ceramiden. Dabei kommt den Ceramiden eine Schlüsselrolle zu. Ein Mangel an Ceramiden im menschlichen Stratum corneum ist für verschiedenen Hautkrankheiten verantwortlich (Sahle FF, Gebre-Mariam T, Dobner B, Wohlrab J, Neubert RHH, Skin Diseases Associated with the Depletion of Stratum Corneum Lipids and Stratum Corneum Lipid Substitution Therapy. Skin Pharmacology and Physiology (2015); 28:42-55). Bisher werden zu Behebung von Ceramid-Defiziten im SC extern über topische Formulierungen Ceramide zugeführt, die aber einem nicht unerheblichen Me- tabolismus unterliegen.

In der Patentliteratur sind bisher Ceramid-Dimere zur Stabilisierung der Hautbarriere beschrieben, deren hydrophile Kopfgruppen, wie z.B. die Aminoalkohole Sphingosin und Phytosphingosin, über eine langkettige Dicarbonsäure miteinander verbunden werden. Diese langkettige Dicarbonsäure besteht entweder aus einer Kette von CH2-Gruppen oder aus einer Kette aus CH2-Gruppen, die durch eine definierte Anzahl von Ethergruppen unterbrochen wird (EP 2 266 950 AI).

Ausgehend hiervon war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindun gen zur Stabilisierung der Hautbarriere bereit zu stellen, wobei diese Verbin düngen auf besonders einfache Weise herstellbar sein sollen.

Diese Aufgabe wird durch das Ceramid-Dimer mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und das Verfahren zur Herstellung des Ceramid-Dimers mit den Merkmalen des Anspruchs 10 gelöst. In Anspruch 9 werden erfindungsgemäße Verwendungen angegeben. Die weiteren abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf. Erfindungsgemäß wird ein Ceramid-Dimer aus zwei Ceramiden bereit gestellt, das über eine Dicarbonsäure mit einer Kohlenstoffkette mit 4-40 C-Atomen (optional 10 bis 40 C-Atomen, bevorzugt 20-30 C-Atomen) jeweils über eine Amidbindung mit zwei als hydrophile Kopfgruppe fungierende Aminoalkohole gebildet wird, wobei die Kohlenstoffkette der Dicarbonsäure durch mindes- tens ein Schwefelatom (optional 1-5 S-Atome, bevorzugt 1 bis 3 S-Atome, insbesondere 1 bis 2 S-Atome) substituiert ist.

Bei der Dicarbonsäure handelt es sich bevorzugt um eine α,ω-Dicarbonsäure d.h. die Dicarbonsäure weist am Anfang und am Ende ihrer Kohlenstoffkette jeweils eine Carboxylgruppe auf. Die Erfindung betrifft somit auch bipolare Ceramid-Dimere, bei denen die Aminoalkohole Sphingosin und Phytosphingosin durch eine langkettige Dicarbonsäure miteinander verbunden werden. Die Aminoalkohole

Sphingosin und Phytosphingosin können durch weitere polare Gruppen endständig substituiert werden. Durch die zusätzlichen hydrophilen Gruppen wird die Polarität und damit der bipolare Charakter der Verbindungen erhöht, woraus eine stärkere Wasserbindungsfähigkeit resultiert.

Die Dicarbonsäure besteht in der Kette aus CH₂-Gruppen, die durch eine defi- nierte Anzahl von Thioethergruppen unterbrochen wird. Durch die

Dicarbonsäure mit einer Kettenlänge von 4-40 C-Atomen (optional 10 bis 40 C-Atomen, bevorzugt 20-30 C-Atomen) wird der bipolare Charakter dieser Ceramide ermöglicht. Durch die membrandurchspannende Eigenschaft dieser Verbindungen wird die Stabilität der Stratum corneum Lipiddoppelschichten und somit die Barrierefunktion des Stratum corneums verstärkt.

Die erfindungsgemäßen Dicarbonsäuren mit mindestens einer

Thioethergruppe können vorzugsweise aus mindestens zwei Bausteinen durch einen oder mehrere Alkylierungsschritte aufgebaut werden.

Bevorzugt enthält mindestens einer der Aminoalkohole (bevorzugt beide) ein Sphingosin-Molekül oder besteht daraus, wobei das Sphingosin-Molekül bzw. das Ceramid besonders bevorzugt einen Sphingosin-, Phytosphingosin-, Sphinganin- oder 6-Hydroxysphingosin-Grundkörper gemäß einer der allge- meinen Formeln I bis IV aufweist:

Sphingosin

Phytosphingosin

6-Hydroxysphingosin

R

wobei R = geradkettiger oder verzweigter Dicarbonsäurerest mit 4-40 C- Atomen (optional 10 bis 40 C-Atomen, bevorzugt 20-30 C-Atomen), wobei die Kohlenstoff kette des Dicarbonsäurerests durch mindestens ein Schwefelatom substituiert ist d.h. der Dicarbonsäurerest mindestens eine Thioethergruppe enthält.

Es ist weiter bevorzugt, dass die Dicarbonsäure mit einen Schwefelatom oder mehreren Schwefelatomen in der Kette gemäß einer der allgemeinen Formeln V oder VI substituiert ist:

mit

Ri = Sphingoid-Grundkörper gemäß einer der Formeln I bis IV;

Ri' = Sphingoid-Grundkörper gemäß einer der Formeln I bis IV;

R₂ = H oder OH;

R₂' = H oder OH;

R₃ = geradkettiger oder verzweigter Ci-Ci₈-Alkylrest;

R₃' = geradkettiger oder verzweigter Ci-Ci₈-Alkylrest;

R₄ ^' = geradkettiger oder verzweigter C₂-C₂₀-Alkylrest;

x = 1 - 18;

x' = 1 - 18; und

n = mindestens 1.

Es ist bevorzugt, dass die Kopfgruppe des Ceramid-Dimers mindestens eine weitere hydrophile Gruppe aufweist. Diese mindestens eine weitere hydrophile Gruppe ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus • Aminosäuren, insbesondere Serin, Threonin, Lysin, Arginin, Histidin, As- paragin, Asparaginsäure, Glutamin, Glutaminsäure, Tyrosin und

Tryptophan,

Polyolen, insbesondere Ethandiol, Propandiol oder Gly

Zucker, insbesondere Glucose oder Galaktose, • Aminozucker oder Zuckerderivate mit dissoziierbarer Carboxylgruppe, insbesondere Glucuronsäure oder Galakturonsäure,

• organische Säuren, insbesondere Bernsteinsäure, Äpfelsäure oder

Citronensäure,

• anorganische Säuren, insbesondere Phosphor- oder Schwefelsäure,

• Cholin, Ethanolamin, Monomethylethanolamin, Dimethylethanolamin sowie

• Kombinationen hiervon.

Vorzugsweise ist die mindestens eine weitere hydrophile Gruppe entweder über die Hydroxyl-Gruppe oder die Hydroxymethylengruppe des

Sphingoidgrundkörpers gebunden.

Die Ceramid-Dimere können zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt werden. Hier ist insbesondere die Behandlung von Hauterkrankungen, bevorzugt Erkrankungen, bei denen eine Störung der Zusammensetzung der Stratum corneum-Lipide der Haut vorliegt, besonders bevorzugt Erkrankungen, bei denen eine Störung der Zusammensetzung der Stratum corneum- Lipide der Haut hinsichtlich des Gehaltes an Ceramiden, a-Hydroxyceramiden und/oder Sphingosinen vorliegt.

Die erfindungsgemäßen Ceramid-Dimere können zur Herstellung einer kosmetischen Zubereitung, insbesondere als kolloidale Zubereitung, bevorzugt als Creme, Salbe, Lotion, Suspension, Gel, Spray, kosmetisches Öl, Nanopartikel, Nanokapsel, Mikroemulsion oder Liposomen, eingesetzt werden.

Erfindungsgemäß wird zudem ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Ceramid-Dimers bereitgestellt, umfassend die Kopplung einer ersten und einer zweiten Carbonsäuregruppe einer Dicarbonsäure, deren Kohlenstoffkette durch mindestens ein Schwefelatom substituiert ist, mit der Ami- nogruppe je eines Sphingoid-Grundkörpers, wobei zwei Amidbindungen ausgebildet werden. Die beiden Amidbindungen verbinden somit chemisch kova- lent die a- und ω-Position der Carbonsäure mit der Position der Aminogruppe des Sphingoid-Grundkörpers.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Dicarbonsäure vor der Kopp- lung durch ein Verfahren hergestellt, das die folgenden Schritte umfasst: a) Umsetzung mindestens eines α,ω-Diols mit 2 bis 20 C-Atomen oder eines α,ω-Dihalogenids mit 2 bis 20 C-Atomen, bevorzugt mit Thioharnstoff, zu einem α,ω-Dithiol, insbesondere zu Octan-l,8-dithiol;

b) Umsetzung des α,ω-Dithiols mit einer Base, bevorzugt Kaliumhydroxid und/oder Kalium-tert-Butanolat, unter Bildung des Alkalisalzes des α,ω-

Dithiols, insbesondere unter Bildung von Dikaliumoctan-l,8-dithiolat; und c) Reaktion des Alkalisalzes des α,ω-Dithiols mit zwei ω-funktionalisierten Carbonsäuren mit je 2 bis 20 C-Atomen, bevorzugt unter Zusatz eines Kondensationsmittels und einer Hilfsbase oder eines Aktivators, insbe- sondere zu 12,21-Dithiadotriacontandisäure.

Zudem kann die Dicarbonsäure vor der Kopplung durch ein Verfahren bereitgestellt werden, das folgende Schritte umfasst:

a) Umsetzung mindestens einer ω-Halogen-a-carbonsäure mit 2 bis 20 C- Atomen, bevorzugt mit Thioharnstoff, zu einer ω-Mercapto-a- carbonsäure, insbesondere zu 11-Mercapto-l-undecansäure;

b) Umsetzung der ω-Mercapto-a-carbonsäure mit einer Base, bevorzugt Kaliumhydroxid und/oder Kalium-tert-Butanolat, unter Bildung des Alkalisalzes zur ω-Mercapto-a-carbonsäure, insbesondere unter Bildung von Dikaliumundekan-ll-thiolat-l-carboxylat; und

c) Reaktion des Alkalisalzes der ω-Mercapto-a-carbonsäure mit einem α,ω- Dihalogenid mit 2 bis 20 C-Atomen, beorzugt unter Zusatz eines Kondensationsmittels und einer Hilfsbase oder eines Aktivators, insbesondere zu 12,21-Dithiadotriacontandisäure.

Ferner kann die Dicarbonsäure vor der Kopplung durch ein Verfahren umfassend die folgenden Schritte bereitgestellt werden:

a) Umsetzung mindestens einer ω-Halogen-a-carbonsäure mit 2 bis 20 C- Atomen, bevorzugt mit Thioharnstoff, zu einer ω-Mercapto-a- carbonsäure, insbesondere zu 11-Mercapto-l-undecansäure; b) Umsetzung der ω-Mercapto-a-carbonsäure mit einer Base, bevorzugt Kaliumhydroxid und/oder Kalium-tert-Butanolat, unter Bildung des Alkalisalzes zur ω-Mercapto-a-carbonsäure, insbesondere unter Bildung von Dikaliumundekan-ll-thiolat-l-carboxylat; und

c) Reaktion des Alkalisalzes der ω-Mercapto-a-carbonsäure mit einer ω-

Halogencarbonsäure mit 2 bis 20 C-Atomen, bevorzugt unter Zusatz eines Kondensationsmittels und einer Hilfsbase oder eines Aktivators, insbesondere zu 16-Thiahentriacontandisäure. Bei der Umsetzung in Schritt a) oben werden bevorzugt die folgenden Schritte durchgeführt:

i) Umsetzung mit Thioharnstoff zu einem Thiouroniumsalz, bevorzugt in 95 Vol-% Ethanol unter Erwärmung für 5 bis 20 Stunden;

ii) Umsetzung des Thiouroniumsalzes mit einem Alkalihydroxid zu einem Alkalithiolat, bevorzugt in 5N Natriumhydroxidlösung unter Erwärmung für 1 bis 5 Stunden; und

iii) Umsetzung des Alkalithiolats mit Säure zu einem Thiol, bevorzugt in 2 N Salzsäure. Bei der der Umsetzung in Schritt b) kann eine Umsetzung mit Kalium-tert-

Butanolat in >99,5 Vol.-% Ethanol bei 0 °C stattfinden.

Die Umsetzung in Schritt c) findet bevorzugt unter Erwärmung für 5 bis 20 Stunden statt.

Die Kupplung in dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt bevorzugt unter Zusatz eines Kupplungsreagenzes, besonders bevorzugt in Kombination mit einer Hilfsbase und/oder einem Aktivator, wobei dabei insbesondere Ν,Ν'- Bis[(3S, 4R)-l,3,4-trihydroxyoctadec-(2S)-2-yl]-12,21-dithiado-tria-contan- diamid entsteht.

In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Carbonsäure um eine α,ω-Dicarbonsäure, bevorzugt eine α,ω-Dicarbonsäure mit a) 4-40 C-Atomen, bevorzugt 10 bis 40 C-Atomen, besonders bevorzugt 20 bis 35 C-Atomen, insbesondere 25-30 C-Atomen; und/oder 1-5 S-Atomen, bevorzugt 1 bis 3 S-Atomen, insbesondere 1 bis 2 S- Atomen.

Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Ceramid-Dimere durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbar.

Anhand des nachfolgenden Figuren und des Beispiels soll der erfindungsgemäße Gegenstand näher erläutert werden, ohne diesen auf die hier gezeigten spezifischen Ausführungsformen einschränken zu wollen.

Fig. 1 zeigt eine erste erfindungsgemäße Verbindung mit zwei

Thioethergruppen

Fig. 2 zeigt eine zweite erfindungsgemäße Verbindung mit einer

Thioethergruppe

Als Edukte für die in Fig. 1 dargestellte Verbindung dienen Ι,ω-Diole und Ι,ω- Dibromide unterschiedlicher Kettenlänge, die in Ι,ω-Dithiole überführt werden. Die Dithiole werden in Form ihrer Natrium- und Kaliumsalze anschließend mit ω-funktionalisierten Carbonsäurederivaten umgesetzt. Im speziellen Fall der in Fig. 1 angegebenen Struktur wird die kommerziell erhältliche 11- Bromundecansäure verwendet.

Die angegebene exemplarische Dicarbonsäure kann auch aus dem

Dikaliumsalz 11-Mercaptoundecansäure sowie 1,8-Dibromoctan bzw. aus dem

Bis-Tosylat und Bis-Mesylat des Octan-l,8-diols erhalten werden.

Die in Fig. 2 dargestellte Verbindung wird aus 15-Brom- bzw. 15- Hydroxypentadecansäure und Kaliumsulfid hergestellt.

Die Anbindung der erfindungsgemäßen Dicarbonsäuren an die Sphingosin- und Phytosphingosingrundkörper bzw. deren Derivate erfolgt durch Anwendung von Pybop als Kondensationsmittel und einer Hilfsbase. Ein zweites Verfahren beinhaltet die Anwendung von EEDQ. als Aktivierungsreagenz. Beispiel

27,20 g (0,1 mol) 1,8-Dibromoctan und 16,73 g (0,22 mol) Thioharnstoff werden in 10 ml 95%igen Ethanol für 10 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der beim Abkühlen sich bildende Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig Ethanol gewaschen. Zur Verseifung wird das Dithiouroniumsalz zu 120 ml 5 N Natriumhydroxidlösung gegeben und für 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wird mit 2 N Salzsäure angesäuert und die wässrige Phase von der Dithiol-Phase abgetrennt. Das Dithiol wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend abfiltriert. Der Filterrückstand wird mehrfach mit

Diethylether gewaschen und die Etherphasen werden mit der Dithiol-Phase vereinigt, eingeengt und über Phosphorpentoxid getrocknet.

Es wurden 13,20 g Rohprodukt an Octan-l,8-dithiol erhalten. Vor Weiterbenutzung wird die entsprechende Menge mittels Säulenchromatographie gereinigt.

Umsetzung des α,ω-Dithiols mit einem Alkalihydroxid unter Bildung des Alkalisalzes des α,ω-Dithiols, i.e. für Dikaliumoctan-l,8-dithiolat

Zur Herstellung der Dithiolatlösung werden 2,25 g (20 mmol) Kalium-tert.- butanolat in 60 ml abs Ethanol suspendiert, auf 0 °C abgekühlt und langsam eine Lösung bestehend aus 1,78 g (10 mmol) Octan-l,8-dithiol in 20 ml abs. Ethanol hinzugetropft. Anschließend wird für 2 Stunden unter Eiskühlung weite rge rührt.

Zu einer Lösung von 7,96 g (30,0 mmol) 11-Bromundecansäure in 60 ml abs. Methanol wird 1,20 g (30,0 mmol) Natriumhydroxid hinzugegeben. Der Ansatz wird für 2 Stunden gerührt, anschließend wird das Methanol am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand über Phosphorpentoxid für 2 Stunden getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in 60 ml abs. Ethanol suspendiert und auf 50 °C erwärmt. Zu der Suspension wird eine frisch hergestellte Dikaliumoctan-l,8-dithiolatlösung langsam zugetropft und anschließend wird der Reaktionsansatz für 10 Stunden unter Rückfluss erwärmt.

Zur Aufarbeitung werden 8,65 g (131,0 mmol) Kaliumhydroxid hinzugegeben und anschließend für 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Der sich beim Abkühlen bildende Niederschlag wird mittels Fritte abgesaugt, dreimal mit 20 ml Ethanol und einmal mit 20 ml Aqua dest. gewaschen. Der erhaltene Feststoff der Fritte wird zu 100 ml einer 2 M Schwefelsäure gegeben, für 30 Minuten gerührt und viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden mit 100 ml 2 M Schwefelsäure gewaschen und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert.

Claims

Patentansprüche

1. Ceramid-Dimer aus zwei Ceramiden, das über eine Dicarbonsäure mit einer Kohlenstoff kette mit 4-40 C-Atomen jeweils über Amidbindung mit zwei als hydrophile Kopfgruppe fungierenden Aminoalkoholen gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenstoffkette der

Dicarbonsäure durch mindestens ein Schwefelatom substituiert ist.

2. Ceramid-Dimer nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Aminoalkohole, bevorzugt beide, ein Sphingosin-Molekül enthält oder daraus besteht, wobei das Sphingosin-Molekül bevorzugt einen Sphingosin-, Phytosphingosin-, Sphinganin- oder 6-Hydroxysphingosin-Grundkörper gemäß einer der allgemeinen Formeln I bis IV aufweist:

Sphingosin

Phytosphingosin

II

Sphinganin

6-Hydroxysphingosin

R

wobei R = geradkettiger oder verzweigter Dicarbonsäurerest mit 10-40 C -Atomen, wobei die Kohlenstoffkette des Dicarbonsäurerests durch mindestens ein Schwefelatom substituiert ist.

3. Ceramid-Dimer nach einem der Ansprüche 1 oder 2,

dadurch gekennzeichnet, dass die Dicarbonsäure mit einen Schwefelatom oder mehreren Schwefelatomen in der Kette gemäß einer der allgemeinen Formeln V oder VI substituiert ist:

mit

R i = Sphingoid-Grundkörper gemäß einer der Formeln I bis IV; R i' = Sphingoid-Grundkörper gemäß einer der Formeln I bis IV;

R₂ = H oder OH;

R₂' = H oder OH;

R₃ = geradkettiger oder verzweigter Ci-Ci₈-Alkylrest;

R₃' = geradkettiger oder verzweigter Ci-Ci₈-Alkylrest;

R₄' = geradkettiger oder verzweigter C₂-C₂₀-Alkylrest;

x = 1 - 18;

x' = 1 - 18; und

n = mindestens 1.

4. Ceramid-Dimer nach einem der Ansprüche 1 bis 3,

dadurch gekennzeichnet, dass die Kopfgruppe des Ceramid-Dimers mindestens eine weitere hydrophile Gruppe aufweist.

5. Ceramid-Dimer nach Anspruch 4,

dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine weitere hydrophile Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

• Aminosäuren, insbesondere Serin, Threonin, Lysin, Arginin, Histi- din, Asparagin, Asparaginsäure, Glutamin, Glutaminsäure, Tyrosin und Tryptophan,

• Polyolen, insbesondere Ethandiol, Propandiol oder Glycerin,

• Zucker, insbesondere Glucose oder Galaktose,

• Aminozucker oder Zuckerderivate mit dissoziierbarer

Carboxylgruppe, insbesondere Glucuronsäure oder

Galakturonsäure,

• organische Säuren, insbesondere Bernsteinsäure, Äpfelsäure oder Citronensäure,

• anorganische Säuren, insbesondere Phosphor- oder Schwefelsäure,

• Cholin, Ethanolamin, Monomethylethanolamin,

Dimethylethanolamin, sowie

• Kombinationen hiervon. Ceramid-Dimer nach einem Ansprüche 4 bis 5,

dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine weitere hydrophile Gruppe entweder über die Hydroxylgruppe oder die

Hydroxymethylengruppe des Sphingosidgrundkörpers gebunden ist.

Ceramid-Dimere nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.

Ceramid-Dimere nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von Hauterkrankungen, bevorzugt Hauterkrankungen, bei denen eine Störung der Zusammensetzung der Stratum corneum-Lipide der Haut vorliegt, besonders bevorzugt Hauterkrankungen, bei denen eine Störung der Zusammensetzung der Stratum corneum-Lipide der Haut hinsichtlich des Gehaltes an Ceramiden, α-Hydroxyceramiden und/oder Sphingosinen vorliegt.

Verwendung der Ceramid-Dimere nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer kosmetischen Zubereitung, insbesondere als kolloidale Zubereitung, bevorzugt als Creme, Salbe, Lotion, Suspension, Gel, Spray, kosmetisches Öl, Nanopartikel, Nanokapsel, Mikroemulsion oder Liposomen.

Verfahren zur Herstellung eines Ceramid-Dimers nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend die Kopplung einer ersten und einer zweiten Carbonsäuregruppe einer Dicarbonsäure, deren Kohlenstoffkette durch mindestens ein Schwefelatom substituiert ist, mit der Aminog- ruppe je eines Sphingoid-Grundkörpers, wobei zwei Amidbindungen ausgebildet werden.

Verfahren zur Herstellung eines Ceramid-Dimers nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicarbonsäure vor der Kopplung hergestellt wird durch ein Verfahren umfassend die Schritte:

a) Umsetzung mindestens eines α,ω-Diols mit 2 bis 20 C-Atomen oder eines α,ω-Dihalogenids mit 2 bis 20 C-Atomen, bevorzugt mit Thioharnstoff, zu einem α,ω-Dithiol, insbesondere zu Octan-1,8- dithiol; b) Umsetzung des α,ω-Dithiols mit einer Base, bevorzugt Kaliumhydroxid und/oder Kalium-tert-Butanolat, unter Bildung des Alkalisalzes des α,ω-Dithiols, insbesondere unter Bildung von

Dikaliumoctan-l,8-dithiolat;

c) Reaktion des Alkalisalzes des α,ω-Dithiols mit zwei ω- funktionalisierten Carbonsäuren mit je 2 bis 20 C-Atomen, bevorzugt unter Zusatz eines Kondensationsmittels und einer Hilfsbase oder eines Aktivators, insbesondere zu 12,21- Dithiadotriacontandisäure.

a) Umsetzung mindestens einer ω-Halogen-a-carbonsäure mit 2 bis 20 C-Atomen, bevorzugt mit Thioharnstoff, zu einer ω-Mercapto- α-carbonsäure, insbesondere zu 11-Mercapto-l-undecansäure; b) Umsetzung der ω-Mercapto-a-carbonsäure mit einer Base, bevorzugt Kalium hydroxid und/oder Kalium-tert-Butanolat, unter Bildung des Alkalisalzes zur ω-Mercapto-a-carbonsäure, insbesondere zu Dikaliumundekan-ll-thiolat-l-carboxylat;

c) Reaktion des Alkalisalzes der ω-Mercapto-a-carbonsäure mit einem α,ω-Dihalogenid mit 2 bis 20 C-Atomen, bevorzugt unter Zusatz eines Kondensationsmittels und einer Hilfsbase oder eines Aktivators, insbesondere zu 12,21-Dithiadotriacontandisäure.

a) Umsetzung mindestens einer ω-Halogen-a-carbonsäure mit 2 bis 20 C-Atomen, bevorzugt mit Thioharnstoff, zu einer ω-Mercapto- α-carbonsäure, insbesondere zu 11-Mercapto-l-undecansäure; b) Umsetzung der ω-Mercapto-a-carbonsäure mit einer Base, bevorzugt Kaliumhydroxid und/oder Kalium-tert-Butanolat, unter Bil- dung des Alkalisalzes zur ω-Mercapto-a-carbonsäure, insbesondere zu Dikaliumundekan-ll-thiolat-l-carboxylat;

c) Reaktion des Alkalisalzes der ω-Mercapto-a-carbonsäure mit einer ω-Halogencarbonsäure mit 2 bis 20 C -Atomen, bevorzugt unter Zusatz eines Kondensationsmittels und einer Hilfsbase oder eines Aktivators, insbesondere zu 16-Thiahentriacontandisäure.

Verfahren zur Herstellung eines Ceramid-Dimers nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung in Schritt a) folgende Schritte durchgeführt werden:

i) Umsetzung mit Thioharnstoff zu einem Thiouroniumsalz, bevorzugt in 95 Vol-% Ethanol unter Erwärmung für 5 bis 20 Stunden; ii) Umsetzung des Thiouroniumsalzes mit einem Alkalihydroxid zu einem Alkalithiolat, bevorzugt in 5N Natriumhydroxidlösung unter Erwärmung für 1 bis 5 Stunden; und

iii) Umsetzung des Alkalithiolats mit Säure zu einem Thiol, bevorzugt in 2 N Salzsäure.

Verfahren zur Herstellung eines Ceramid-Dimers nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung in Schritt b) die Umsetzung mit Kalium-tert-Butanolat in >99,5 Vol.-% Ethanol bei 0 °C stattfindet.

Verfahren zur Herstellung eines Ceramid-Dimers nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Schritt c) unter Erwärmung für 5 bis 20 Stunden stattfindet.

Verfahren zur Herstellung eines Ceramid-Dimers nach einem der Ansprüche 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung unter Zusatz eines Kupplungsreagenzes erfolgt, bevorzugt in Kombination mit einer Hilfsbase und/oder einem Aktivator, wobei insbesondere N,N'-Bis[(3S, 4R)-l,3,4-trihydroxyoctadec-(2S)-2-yl]-12,21-dithiado- tria-contan-diamid entsteht. Verfahren zur Herstellung eines Ceramid-Dimers nach einem der Ansprüche 10 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Carbonsäure um eine α,ω-Dicarbonsäure handelt, bevorzugt eine α,ω- Dicarbonsäure mit

a) 10-40 C-Atomen, bevorzugt 20 bis 35 C-Atomen, insbesondere 25- 30 C-Atomen; und/oder

b) 1-5 S-Atomen, bevorzugt 1 bis 3 S-Atomen, insbesondere 1 bis 2 S- Atomen.