Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

WO2010064958A2 - Ингибиторы протеинкиназы с, обладающие противовоспалительным, противоаллергическим и противоастматическим действием - Google Patents

Ингибиторы протеинкиназы с, обладающие противовоспалительным, противоаллергическим и противоастматическим действием Download PDF

Info

Publication number
WO2010064958A2
WO2010064958A2 PCT/RU2009/000652 RU2009000652W WO2010064958A2 WO 2010064958 A2 WO2010064958 A2 WO 2010064958A2 RU 2009000652 W RU2009000652 W RU 2009000652W WO 2010064958 A2 WO2010064958 A2 WO 2010064958A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
inflammatory
methyl
asthma
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/RU2009/000652
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2010064958A3 (ru
Inventor
Александр Викторович ДЕМИН
Виталий Aфанасьевич МАРТЬЯНОВ
Александр Михайлович ШУСТЕР
Original Assignee
Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2008147222/15A external-priority patent/RU2406498C2/ru
Priority claimed from RU2009142700/15A external-priority patent/RU2426540C1/ru
Priority claimed from RU2009142699/15A external-priority patent/RU2421219C1/ru
Application filed by Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" filed Critical Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон"
Publication of WO2010064958A2 publication Critical patent/WO2010064958A2/ru
Publication of WO2010064958A3 publication Critical patent/WO2010064958A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the use of known indole derivatives as protein kinase C inhibitors, as well as to the creation on their basis of pharmaceutical compositions having anti-inflammatory, anti-asthma, anti-allergic activity.
  • Protein kinase C or Ser / Thr-specific protein kinase is the common name for a family of related enzymes that phosphorylate at serine and threonine residues. To activate protein kinases, calcium and phospholipids are necessary (J. Biol. Chem. 1977. 252,
  • Protein kinase C is expressed in almost all mammalian cells and is one of the most important elements of the cellular signal transmission system, gene expression, and regulation of cell differentiation and growth.
  • isozymes isoenzymes of PKC are known, which differ in enzymatic specificity, tissue distribution, and regulatory processes.
  • PKC inhibitors are also applicable in the treatment of cardiovascular ischemia, as shown in an IP vivo study in dogs, by Sonoki H. (Kokuu Jun. 1989 Jun; 37 (6): 669-74).
  • protein kinase C inhibitors block agonist-induced proliferation of smooth muscle cells, which allows them to be considered as potential therapeutic agents for the treatment of cardiovascular diseases.
  • Protein kinase C is also associated with various aspects of diabetes, in particular with diabetic retinopathy, nephropathy, and cardiovascular disease (Pharmacol Res. 2007 J ⁇ m; 55 (6): 498-510).
  • Protein kinase C inhibitors have been shown to reduce the number of cytokines, inhibit the activation of peripheral T cells and the proliferation of keratinocytes, thereby exerting a positive effect on dermatological disorders such as contact dermatitis and psoriasis (J CHn Ipvest. 2008 Sep; 118 (9): 3151 -9; Argh Dermatol Res. 1992; 284 (3): 179-83 and Arch Dermatol Res. 1991; 283 (7): 456-60).
  • Contact dermatitis is an inflammation of the skin in acute or chronic form, which is either the result of irritation by any substance present in the external environment or the result of sensitization. Contact dermatitis is usually divided into primary irritable
  • Clinical signs of irritable and allergic dermatitis are similar. In mild cases, the symptoms of dermatitis include itching, burning, or redness of the skin. In more acute cases, vesiculation and edema may occur, followed by wetting and crusting. The most acute cases may be accompanied by the appearance of bleeding vesicles and severe swelling.
  • contact dermatitis is a serious problem for many people, and allergic dermatitis in addition, is often an occupational disease.
  • the problem becomes especially acute in cases where professional allergic contact dermatitis can lead to the need for a job change and, consequently, loss of pay and other inconveniences for employees.
  • Currently used treatment of dermatitis is complex and includes the use of antihistamines, desensitizing, diuretics and detoxifying agents.
  • the first stage of treatment should be to remove the damaging agent, however, in many cases, the irritant cannot be identified or removed. Therefore, in practice, in cases of mild to moderate severity, treatment is based on the use of topical glucocorticosteroids (GCS). Modern external corticosteroids (hydrocortisone, fluocinolone acetonide, flumethasone, etc.) have a strong anti-inflammatory, antipruritic and anti-allergic effect. However, corticosteroids have well-known side effects, in particular, they reduce immune defense, which can lead to infections. Discontinuation of treatment should be gradual and carried out under the supervision of a physician, as after discontinuation of treatment, the opposite effect may follow. GCS should not be used during the acute phase of wetness. In addition, corticosteroids can cause systemic effects, so their use for long-term treatment of dermatitis, especially in children, is not recommended.
  • GCS topical glucocorticosteroids
  • Activation of PKC is also a necessary step in the inflammatory cascade of the leukotriene receptor (JPET, 2008, 325 (3), pp. 1024-1030), which is actively involved in asthma pathology.
  • Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of the respiratory tract characterized by a variety of symptoms, such as airway obstruction, bronchial hyperreactivity and inflammation. The interaction of these symptoms determines the clinical manifestations and severity of asthma.
  • the modern definition of bronchial asthma includes the main provisions that reflect the inflammatory nature of the disease.
  • Asthma occurs in response to various stimuli, such as antigens, pollutants, cold air, physical exposure.
  • the treatment of asthma is to suppress bronchospasm and inflammation, and also to eliminate the effects of allergens or allergy mediators.
  • the total number of patients with asthma worldwide is 300 million. And, despite the achievements of modern medicine, this number is growing, especially among children. In this regard, it is especially important to search for new drugs with pronounced anti-asthma activity, reduce inflammation and bronchospasm.
  • glucocorticosteroids for the treatment of asthma, glucocorticosteroids, ⁇ 2 -adrenomimetics, antagonists of leukotriene receptors, xanthines, and their combinations are used.
  • sensitivity to the drug used decreases, which makes it necessary to prescribe more and more potent drugs.
  • glucocorticosteroids the main group of drugs for the treatment of bronchial asthma, is based on the suppression of the production of anti-inflammatory cytokines, the reduction in the number of inflammatory cells, the suppression of their migration and activation. Glucocorticosteroids are used inhaled or orally.
  • glucocorticosteroids often leads to side effects; with inhalation use - such as hoarseness, candidiasis of the oral cavity and pharynx, skin manifestations, angioedema of the face and oropharynx; with systemic use - bradycardia, arterial hypotension, dizziness, headaches, convulsions, nausea, vomiting, the development of a steroid gastric ulcer, decreased immunity (for example, see the Vidal Handbook Medications in Russia: A Handbook, M .: AstraFarmService, 2002, pages B-69-73, as well as Wager Peer M.
  • glucocorticosteroids are administered by inhalation. But this necessitates the use of an inhaler, which is inconvenient and requires skill in handling.
  • Glucocorticosteroids for oral administration begin to be prescribed with the ineffectiveness of inhaled glucocorticosteroids.
  • bronchial asthma is characterized as steroid-dependent.
  • ⁇ 2-adrenergic agonists are actively used to treat asthma, which relax the smooth muscles of the bronchi and, thereby, facilitate breathing.
  • ⁇ 2-adrenomimetics have their own set of side effects: palpitations, headache, abdominal pain, nausea, vomiting.
  • combinations of glucocorticosteroids and ⁇ 2-adrenomimetics are the most popular drugs for the treatment of asthma and similar symptoms of chronic obstructive pulmonary disease. Such combinations can more effectively relieve the symptoms of the disease. But the use of such combinations is accompanied by frequent side effects characteristic of both groups of drugs.
  • the action of the following group of drugs, antagonists of leukotriene receptors, is based on blocking the signal of leukotriene receptors, which leads to dilatation of the bronchi and a decrease in inflammation.
  • These drugs are used as an adjunct to basic treatment, for example, with glucocorticosteroids, to relieve residual symptoms of asthma. Or, more often, for the treatment of asthma in children, since the use of glucocorticosteroids in this case is undesirable due to the negative effect on vision and bone growth (The Asthma, COPD & Allergis Ripitis Markut Out 2011, Buseps Ipsights, 2006.).
  • leukotriene receptor antagonists are: abdominal pain, nausea, headache, cough, drug-induced hepatitis (for example, Vidal Handbook Medications in Russia: Handbook, M .: AstraFarmService, 2002, p. B-17).
  • Xanthines are also used to reduce bronchospasm. But their use is very limited due to a long list of side effects: dizziness, headache, insomnia, agitation, anxiety, irritability, tremors, palpitations, tachycardia, arrhythmias, decreased blood pressure, cardialgia, increased frequency of angina attacks, gastralgia, nausea, vomiting , heartburn, exacerbation of peptic ulcer, diarrhea, etc. (for example, Vidal Handbook of Medicinal Products in Russia: Handbook, M .: AstraFarmService, 2002, pp. 3-17, 3-290).
  • MHH glucocorticosteroid fluticasone
  • Fluticasone (trade name Flixotide (Glaxo), is used to treat asthma and chronic obstructive pulmonary disease, and belongs to the latest generation of glucocorticosteroids. It is administered by inhalation to reduce the number of side effects inherent in this class of drugs. Inhalation therapy is inconvenient in itself and requires training patients for accurate dosing of the drug, but even it does not completely avoid the effects of fluticasone. According to published clinical trial results (http://us.gsk.com/products/assets/us_flovent.pdf), the use of fluticasone led to a number of side effects, the most common being oral irritation (up to 22%), upper respiratory tract infections (up to 21% ) and headache (up to 14%).
  • Glaxo trade name Flixotide
  • One of the objectives of the present invention is the search for compounds that suppress the activity of the transcription factor NF-kV, which allows, on the basis of the laws known from the prior art, to offer them as drugs for the treatment of diseases directly related to the onset of the inflammatory process by enhancing the transcription of inflammatory protein genes during help NF-kV.
  • Similar conditions occur not only in asthma, but also in chronic obstructive pulmonary disease, hepatitis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, glomerulonephritis, neurodegenerative diseases, contact dermatitis. Therefore, based on the presence of a common mechanism for the development of inflammation, we suggested that the compounds proposed in this invention may become a potential drug with the ability to reduce inflammation in these diseases.
  • the compounds according to the proposed invention are applicable in the treatment of conditions in which protein kinase C in one way or another affects the pathological process.
  • Conditions for which this effect is confirmed by the studies are: inflammatory diseases, diabetes mellitus, asthma, ischemia, cardiovascular diseases, dermatological diseases.
  • a known inhibitor of PKC is staurosporin, a microbial indolocarbazole (Biochem. Biorhus. Res. Comms. 135: 397-402 (1986); Biochem. Pharmacol. 40: 343-350 (1990)).
  • staurosporin a microbial indolocarbazole
  • its use is limited due to the unacceptable toxicity inherent in this compound.
  • Staurosporin became a kind of starting point in the synthesis of protein kinase inhibitors, and most of the further work was aimed at creating a close structural analogue of staurosporin, which has less toxic properties.
  • the main objective of the present invention is to expand the arsenal of drugs useful in the treatment of conditions in which protein kinase C plays a role in pathology, in particular, associated with inflammatory diseases, dermatological diseases, asthma, diabetes, ischemia, cardiovascular diseases.
  • This invention relates to protein kinase C inhibitors having a structure fundamentally different from that of staurosporin analogues.
  • the compounds of this invention are, quite unexpectedly, effective inhibitors of PKC, as well as PKC alpha isozyme.
  • the compounds of the present invention can therefore be used to treat a variety of diseases, including anti-inflammatory, anti-allergic, and anti-asthmatic diseases.
  • the technical result of the present invention is the use of indole derivatives having the properties of protein kinase C inhibitors to create a medicament for treating conditions in which protein kinase C plays a role in pathology, in particular associated with inflammatory diseases, ischemia, asthma, cardiovascular diseases dermatological diseases, which will expand the arsenal of drugs for the treatment of these diseases.
  • R 1 represents a substituent selected from optionally substituted alkyl, hydroxyalkyl or cycloalkyl; optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted aryl, with lower alkyl, halogen, hydroxyalkyl, hydroxy group, amino group or several of these substituents simultaneously being used as substituents.
  • R 2 - H, -CH 2 N (R'R ") 2 where R 'and R" independently represent an amino substituent selected from hydrogen or optionally substituted alkyl, R 3 is an alkoxy group, or OH,
  • R 4 - represents a substituent selected from hydrogen, - halogen, cyano group, NO 2 group, trifluoromethyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl;
  • This pharmaceutical composition can be used for the preparation of drugs for both internal and topical application, for example, in the form of tablets, granules, capsules, solutions, solutions for injection, suspensions, ointments, gels.
  • the proposed compounds inhibit PKC with an IC 5O value below 50 ⁇ m.
  • the compounds of this invention selectively inhibit alpha isozyme of protein kinase C and have an IC 50 value relative to this isozyme below 10 ⁇ m.
  • compositions containing, as an active substance, a compound of general formula I or a racemate, or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof are used for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases or conditions associated with inflammatory diseases, ischemia, asthma, cardiovascular diseases, dermatological diseases.
  • Another aspect of the present invention is a method for treating diseases or conditions associated with inflammatory diseases, ischemia, asthma, cardiovascular diseases, dermatological diseases, which consists in administering to an animal or human or topical administration of drugs containing, as an active substance, a compound of formula I or its racemate, or its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • drugs comprising the compound of formula I as an active ingredient can be administered orally, parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally) or applied topically.
  • a pharmaceutical formulation containing a compound of formula I 5 may further include one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or excipients. These pharmaceutical formulations are prepared by known methods. Finished compositions for internal administration may be in the form of tablets, powders, capsules, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols, injectable solutions.
  • compositions of this invention can be formulated so as to provide quick or sustained release of the active ingredient after administration to the patient.
  • the compositions are preferably prepared in unit dosage form, each dose containing from ⁇ 50 to -1000 mg, preferably 100 to 500 mg of the active ingredient.
  • Formulations for topical administration are ointments, creams and gels.
  • the usual amount of topical preparation to be applied to the affected tissue will depend on the size of the affected tissue and the concentration of the compound in the preparation.
  • the finished form is applied to the affected tissue in an amount delivering from -0.05 to -100 mg of the compound per cm of the affected tissue.
  • the applied amount of the compound should be in the range from -1 to -10 mg / cm 2 .
  • the dosage can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, gender, presence of concomitant diseases, as well as the stage of the patient's underlying disease.
  • the therapeutic dose administered should be determined by the physician depending on the condition to be treated, the choice of the compound administered and the chosen route of administration, therefore, the above dose ranges do not imply a limitation on the scope of the invention.
  • the invention is illustrated by the following examples.
  • Example 1 Inhibition of protein kinase C (PKC).
  • the standard parameter IC 50 the concentration of the substance at which 50% inhibition of the enzyme was achieved.
  • the inhibition reaction was carried out under conditions similar to those in the JNbI example.
  • concentrations in the range from 0.03 to 100 ⁇ M were used.
  • the obtained IC 5O values are summarized in table 3.
  • Example 4 Inhibition of the activity of transcription factor NF-kV.
  • the transcription factor NF-kB plays a central role in the regulation of the activity of genes involved in the development of all inflammation processes, mainly due to increased transcription of inflammatory protein genes. Accordingly, suppressing the activity of NF-kV can reduce inflammation.
  • This principle underlies the action of most modern inhibitors of the inflammatory process (IL-IO, glucocorticosteroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs), which suppress the activity of NF-kV (for example, Molesular ipterveptiops, 2002, v.2, pp22-35; Theoretical medicine, 1 ( 4) 2007).
  • Compound MC-101 added to the culture medium in concentrations from 0.001 to 10 ⁇ M. NF-kV was activated by incubation with A23187 and PMA for 4 hours. The resulting IC 5O (concentration of compound MC-101 necessary for inhibiting 50% of the receptor) is 3.54 ⁇ M. This example confirms that the compound MC-101 has the ability to inhibit the NF-kV receptor (unknown from published sources), and thus the ability to block the inflammation reaction.
  • This ability allows the use of its compounds as medicines for various diseases associated with the development of inflammation, in particular asthma, chronic obstructive pulmonary disease, hepatitis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, glomerulonephritis, neurodegenerative diseases, and dermatitis.
  • the anti-inflammatory effect of MC-101 was further confirmed in a mouse model.
  • Example 5 Anti-inflammatory effect on the model of inflammatory contact dermatitis.
  • Inflammatory dermatitis is the most common form of contact dermatitis.
  • the so-called unconditioned irritants can cause such dermatitis: friction, pressure, radiation and temperature effects, acids and alkalis, substances of some plants (nettle, cowberry, etc.). In other words, it is usually caused by irritating agents that cause dermatitis in all people with sufficient exposure.
  • the anti-inflammatory effect was evaluated in a mouse model of inflammatory contact dermatitis caused by phorbol ester.
  • IRC mice weighing 22 ⁇ 2 g were used.
  • Arbidol in the amount of 3 mg / ear was applied as an ointment to the right ear of the mouse 30 minutes before and then 15 minutes after the application of phorbol ester (5 ⁇ g in 20 ⁇ l of ethanol).
  • Dexamethasone in the amount of OD mg / ear was used as a positive control.
  • the control regimen was similar to Arbidol.
  • the results of suppression of inflammation were evaluated after 6 hours after application.
  • the magnitude of the edema was determined by subtracting the thickness of the left ear (without applying an inflammatory agent) from the thickness of the right ear.
  • the percentage of inhibition was calculated by the formula:
  • Inhibition 100% * (T -T ppav lev) / T lev; wherein T and T lev ppav corresponding to the thickness of the left and right ears in mm. In this model, the percentage of inhibition in excess of 30% is considered as confirmation of the anti-inflammatory effect.
  • Table 5 The data obtained are presented in Table 5.
  • mice were tested on a model of asthma caused by sensitization by ovalbumin.
  • Mice BALB / s males, 5-6 weeks old, 10 animals in the group) were sensitized by intraperitoneal administration of an ovalbumin emulsion in aluminum hydroxide (0.2 ml / mouse) on days 1 and 14.
  • mice On days 21, 23, and 25, mice were inhaled with 5% ovalbumin for 25 minutes in a special room.
  • the studied compounds and the comparison drug dexamethasone were administered to mice orally for six days (from 21 to 26 days) 1 hour before ovalbumin inhalation. On day 26, 1 hour after drug administration, an asthma attack was stimulated by inhalation of methacholine.
  • Dexamethasone is selected only as a traditional positive control for experiments of this kind. Being the most potent glucocorticosteroid, dexamethasone is rarely used for asthma therapy, as it has a lot of side effects.
  • plethysmography was used.
  • the pressure on the inhale and on the exhale the temporary parameters of respiration are measured.
  • the dimensionless complex index Rehp is derived from them.
  • mice used in the experiment of Example 6 were sampled with bronchoalveolar fluid to determine inflammatory cytokines.
  • the level of inflammatory cytokines in this experiment is the main indicator associated with the presence or suppression of inflammation.
  • Bronchoalveolar fluid (BJ) was collected in animals 1 hour after taking the drugs on day 26.
  • mice were euthanized with a propofol solution with a concentration of Humg / ml (50 ⁇ l per mouse).
  • One aliquot of the selected fluid (0.25 ml) was used to count the cells, the second (0.25 ml) was centrifuged, and the supernatant was selected to determine the number of cytokines (IL-5 and IL-13).
  • the studied compounds significantly reduce the number of inflammatory cytokines, compared with placebo, thereby demonstrating a decrease in inflammation.
  • Example 8 Antiallergic effect on asthma models. Symptoms of bronchial asthma or rhinitis are often associated with ongoing contact with an allergen that causes allergic inflammation. The reaction of the human body to various allergens leads to increased production of antibodies (IgE immunoglobulins). The inflammatory process in this case is directly related to the cascade of reactions developing during the interaction of IgE antibodies and an allergen. Thus, an increased level of specific IgE antibodies in the blood indicates the presence of an allergic disease. To determine the level of IgE, blood samples of mice receiving test drugs were taken. Sampling was carried out an hour after the administration of the test compounds on the 26th day of the experiment, the details of which are set out in Example 6.
  • Allergic contact dermatitis in contrast to irritant, does not develop immediately after contact with an irritant, and not during the first contact. In order for an allergic reaction (sensitization) to form, it takes from several hours to several weeks or even months from the first contact. This type of dermatitis can be caused by many substances that induce the reaction of individuals in physical contact. More specifically, this reaction causes a state of hypersensitivity in sensitive individuals.
  • mice The antiallergic effect was evaluated in a mouse model of allergic contact dermatitis caused by oxazolone.
  • BALB / c mice weighing 23 ⁇ 2 g were used. Seven days before the start of the experiment, the mice were sensitized by introducing 100 ⁇ l of a 1.5% solution of oxazolone in acetone into the abdominal cavity.
  • Arbidol in an amount of 1 mg / ear was applied as an ointment to the right ear of the mouse 30 minutes before and then 15 minutes after application of oxazolone (100 ⁇ l of a 1.5% solution of oxazolone in acetone). Indomethacin in an amount of 1 mg / ear was used as a positive control. Placebo (acetosetanol ⁇ l:!), 20 ⁇ l / yxo was used as a negative control.
  • the results of suppression of inflammation were evaluated 24 hours after application.
  • the magnitude of the edema was determined by subtracting the thickness of the left ear (without applying an inflammatory agent) from the thickness of the right ear.
  • the percentage of inhibition was calculated about the formula:
  • Inhibition 100% * (T -T ppav lev) / T lev; where T a T e and T ppav corresponding to the thickness of the left and right ears in mm. In this model, a percentage of inhibition in excess of 30% is considered as confirmation of the antiallergic effect.
  • Table 10 The data obtained are presented in Table 10.
  • Example 10 Preparation of a pharmaceutical composition for topical application.
  • Example 11 The solution for local use.
  • 100 g of a 0.25% solution contains, g: Arbidol 0.25 dimexide 5.0 polyethylene oxide - 400 20.0 purified water to 100 g.
  • 1,2-propylene glycol 60.0 purified water to 100 g.
  • 100 g of a 1.0% gel contains, g: Arbidol 1.0 Dimexide 5.0 gel polyethylene oxide 1500 to 100 g.
  • Example 14 Obtaining a pharmaceutical composition for the preparation of tablet mass.
  • a mixture is prepared consisting of 0.5 kg of compound MC-101; 2.26 kg of potato starch; 5.5 g of polyvinylpyrrolidone; 11.5 g of methyl cellulose; 7 g of calcium stearate; 0.10 g of stearic acid.
  • the mass obtained after mixing is used for tabletting.
  • Example 15 Obtaining a pharmaceutical composition for the preparation of capsules containing 100 mg of active substance.
  • Example 16 The preparation of a pharmaceutical composition for injection. To 100 ml of the prepared solution of 0.9% sodium chloride, 1 g of compound MC-109 was added with stirring. The resulting solution was filtered. The finished product is ampouled and used for intramuscular and intravenous injection.
  • Example 17 Preparation of an aerosol.
  • a chilled propellant is added to perfluorodecanoic acid (2 mg) in a glass aerosol ampoule, for example, trichlorormonofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, dichlorodifluoromethane, etc.) in an amount of 36 g.
  • finely ground powder of compound MC-I lO 100 mg is added and the metering valve is screwed. The procedure is performed in a dry box.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к новому применению производных индола и использованию их при изготовлении лекарственных препаратов для лечения состояний, связанных с дисфункцией протеинкиназы С, в том числе, для лечения воспалительных, аллергических, дерматологических заболеваний, астмы, диабета, ишемии, сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений в основе которых лежит воспалительный процесс, включая гепатит, ревматоидный артрит, воспалительную болезнь кишечника, гломерулонефрит, нейродегенеративные заболевания. Задачей изобретения является расширение арсенала лекарственных средств для лечения состояний, в которых протеинкиназа С играет роль в патологии и приготовления лекарственного средства, обладающего широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью при незначительной токсичности. Описаны фармацевтические композиции для наружного и внутреннего применения.

Description

ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ С, ОБЛАДАЮЩИЕ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ И
ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
Область техники.
Изобретение относится к применению известных производных индолов в качестве ингибиторов протеинкиназы С, а также к созданию на их основе фармацевтических композиций, обладающих противовоспалительной, противоастматической, противоаллергической активностью.
Предшествующий уровень техники.
Протеинкиназа С (ПКС) или Sеr/Тhr-специфическая протеинкиназа - это общее название семейства родственных ферментов, которые осуществляют фосфорилирование по остаткам серина и треонина. Для активации протеинкиназы необходимы кальций и фосфолипиды (J. Вiоl. Сhеm. 1977. 252,
7603-7609; J. Вiоl. Сhеm. 1977. 252, 7610-7616). Дополнительная стимуляция ПКС происходит под действием диацилглицерина, который играет роль химического сигнала, активирующего ПКС iп vivо (J. Вiоl. Сhеm. 1979. 254, 3692-3695; Nаturе.
1984, VoI. 308. P. 693-698).
Протеинкиназа С экспрессируется практически во всех клетках млекопитающих и является одним из важнейших элементов клеточной системы передачи сигналов, экспрессии генов и регуляции дифференцировки и роста клеток. В настоящее время известно порядка двенадцати изозимов (изоферментов) ПКС, которые различаются по ферментативной специфичности, распределению в тканях, а также процессам регуляции.
Известно, что нарушения в функционировании сети сигнал- трансдуцирующих ферментов клетки, в которых участвуют серин-треониновые протеинкиназы, играют ключевую роль в развитии значительного числа болезней, включая воспалительные заболевания, диабет, расстройства центральной нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания, различные виды опухолей, нарушения иммунитета, дерматологические заболевания. Например, в работе Мulquееп MJ. с сотр. (Аgепts Асtiопs. 1992 Sep;37(l-
2):85-9) показано, что ингибиторы ПКС блокируют отрицательную регуляцию СDЗ в T- лимфоцитах. В работе Тwоmуу В. (Вiосhеm Вiорhуs Rеs Соmmuп. 1990 Sер 28 ; 171 (3): 1087-92) продемонстрировано, что ингибиторы ПКС оказывают влияние на окислительный выброс нейтрофилов. Следовательно, соединения, проявляющие свойства ингибиторов ПКС, могут быть применены в лечении воспаления.
Следствием ингибирования окислительного выброса нейтрофилов является тот факт, что ингибиторы ПКС также применимы в лечении сердечно-сосудистой ишемии, как показано в iп vivо исследовании, проведенном на собаках, в работе Sonoki H. (Коkуu То Juпkап. 1989 Jun;37(6):669-74).
В исследовании Нага H. (J Сеrеb Вlооd Flоw Меtаb. 1990 Seρ;10(5):646-53), сделанном на крысиной модели ишемии, обнаружено, что ингибиторы протеинкиназы С предотвращают нейрональные повреждения, наблюдаемые при ишемическом инсульте. В нескольких работах (Вiосhеm Вiорhуs Rеs Соmmuп. 1989 Jап
16;158(l):105-9; Вiосhеm Вiорhуs Rеs Соmmuп. 1990 Dес 31;173(3):976-81.) было показано, что ингибиторы протеинкиназы С блокируют индуцируемую агонистами пролиферацию клеток гладких мышц, что позволяет рассматривать их, как потенциальные терапевтические агенты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Много работ посвящено активности ПКС, связанной с пролиферацией, дифференциацией, апоптозом и ростом клеток, в том числе влиянием на рост опухолей и применение при онкологических заболеваниях (например, Sеmiп Опсоl. 2006 Aug;33(4):466-78; Int J Сапсеr. 1989 Мау 15;43(5):851-6; Сапсеr Rеs. 1991 Sер 15;51(18):4888-92 и т.д.).
Протеинкиназу С связывают также с различными аспектами диабета, в частности, с диабетической ретинопатией, нефропатией и кардиоваскулярными заболеваниями (Рhаrmасоl Rеs. 2007 Jιm;55(6):498-510).
Было показано, что ингибиторы протеинкиназы С сокращают количество цитокинов, ингибируют активацию периферальных Т-клеток и пролиферацию кератиноцитов, тем самым оказывая положительный эффект на такие дерматологические расстройства, как контактный дерматит и псориаз (J CHn Iпvеst. 2008 Sep;118(9):3151-9; Агсh Dеrmаtоl Rеs. 1992;284(3): 179-83 и Аrсh Dеrmаtоl Rеs. 1991;283(7):456-60).
Контактный дерматит представляет собой воспаление кожи в острой или хронической форме, являющееся или результатом раздражения каким-либо веществом, присутствующим во внешней среде или результатом сенсибилизации. Контактный дерматит обычно подразделяют на первичный раздражительный
(воспалительный) дерматит и аллергический контактный дерматит.
Клинические признаки раздражительного и аллергического дерматитов схожи. В легких случаях к симптомам дерматита относятся зуд, жжение или покраснение кожи. В более острых случаях могут иметь место везикуляция и отек, вслед за которыми происходит намокание и образование корок. Самые острые случаи могут сопровождаться появлением кровоточащих везикул и выраженным отеком.
Ввиду выше сказанного, контактный дерматит является серьезной проблемой для многих людей, а аллергический дерматит кроме того, нередко является профессиональным заболеванием. Проблема становится особенно острой в тех случаях, когда профессиональный аллергический контактный дерматит может приводить к необходимости смены работы а, следовательно, потере оплаты и другим неудобствам для работников. Применяемое в настоящее время лечение дерматитов является комплексным и включает применение антигистаминных препаратов, десенсибилизирующих, мочегонных и детоксицирующих средств.
Первый этап лечения должен состоять в удалении поражающего агента, однако, во многих случаях раздражитель невозможно идентифицировать или удалить. Поэтому на практике, в случаях легкой и средней тяжести лечение базируется на применении топических глюкокортикостероидов (ГКС). Современные наружные ГКС (гидрокортизон, флуоцинолона ацетонид, флуметазон и др.) обладают сильным противовоспалительным, противозудным и противоаллергическим действием. Однако ГКС имеют общеизвестные побочные эффекты, в частности, снижают иммунную защиту, что может привести к инфекциям. Прекращение лечения должно быть постепенным и проводиться под наблюдением врача, т.к. после прекращения лечения может последовать обратный эффект. ГКС нельзя использовать во время острой фазы мокнутия. К тому же, кортикостероиды могут вызывать системные эффекты, поэтому их использование для длительного лечения дерматитов, особенно у детей, не рекомендуется.
Таким образом, становится очевидной необходимость поиска эффективных топических средств лечения контактного дерматита, безопасных и подходящих для длительного применения. Известно, что протеинкиназа С, в том числе протеинкиназа С альфа, напрямую участвует в сигнальных каскадах, происходящих при астме. Количество ПКС повышено в гладкой мускулатуре дыхательных путей у больных астмой. При этом предполагается, что активация ПКС приводит к пролиферации клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей и, как следствие, ремоделированию и повреждению тканей при астме (Ехреrimепtаl апd Моlесulаr Меdiсiпе, VoI. 39, JNeI, стр. 97-105; Сhiп Меd J 2008, 121(20):2070-2076). Активация ПКС также является необходимым этапом в воспалительном каскаде лейкотриенового рецептора (JPET, 2008, 325(3), стр. 1024-1030), принимающего активное участие в патологии астмы. Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся разнообразными симптомами, такими как обструкция дыхательных путей, гиперреактивность бронхов и воспаление. Взаимодействие этих симптомов определяет клинические проявления и тяжесть астмы. Таким образом, современное определение бронхиальной астмы включает основные положения, отражающие воспалительную природу заболевания.
Астма возникает в ответ на различные стимулы, такие как антигены, полютанты, холодный воздух, физическое воздействие. Лечение астмы заключается в подавлении бронхоспазма и воспаления, а также в устранении воздействия аллергенов или медиаторов аллергии. Общая численность больных бронхиальной астмой во всем мире составляет 300 млн. человек. И, несмотря на достижения современной медицины, это число растет, особенно среди детей. В этой связи представляется особенно важным поиск новых лекарственных средств, обладающих выраженной противоастматической активностью, снижающих воспаление и бронхоспазм.
В настоящее время для лечения бронхиальной астмы применяются глюкокортикостероиды, β2-aдpeнoмимeтики, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ксантины, а также их комбинации. По мере развития болезни чувствительность к используемому препарату снижается, что делает необходимым назначение все более сильнодействующих препаратов.
Действие глюкокортикостероидов, основной группы препаратов для лечения бронхиальной астмы, основано на подавлении продукции противоспалительных цитокинов, снижении количества клеток воспаления, подавлении их миграции и активации. Глюкокортикостероиды применяются ингаляционно или перорально. Применение глюкокортикостероидов часто приводит к появлению побочных эффектов; при ингаляционном применении - таких, как охриплость голоса, кандидоз полости рта и глотки, кожные проявления, ангионевротический отек лица и ротоглотки; при системном применении - брадикардия, артериальная гипотензия, головокружения, головные боли, судороги, тошнота, рвота, развитие стероидной язвы желудка, снижение иммунитета (например, см. Справочник Видаль Лекарственные препараты в России: Справочник, M.: АстраФармСервис, 2002г, стр. Б-69-73, а также Wаgепеr M. Nеuе Епtwiсkluпgеп iп dеr Аsthmа thеrарiс, Wiе wirkеп diе siпzеlпеп Lеukоtriеп antagonisten // Sсhwеiz.-Ruпdsсh. Меd Рrах., 1998, 87 (8), стр. 271-275). Чтобы снизить риск появления побочных эффектов, глюкокортикостероиды вводят ингаляционно. Но при этом возникает необходимость в использовании ингалятора, что неудобно и требует навыка обращения. Глюкокортикостероиды для перорального применения начинают назначать при неэффективности ингаляционных глюкокортикостероидов. При этом бронхиальная астма характеризуется как стероидозависимая.
Кроме глюкокортикостероидов для лечения астмы активно применяют β2- адреномиметики, расслабляющие гладкую мускулатуру бронхов и, тем самым, облегчающие дыхание. β2-aдpeнoмимeтики имеют свой набор побочных эффектов: сердцебиение, головная боль, боли в животе, тошнота, рвота. И если монотерапия β2-aдpeнoмимeтикaми назначается все реже, комбинации глюкокортикостероидов и β2-aдpeнoмимeтикoв являются наиболее востребованными препаратами для лечения астмы и схожей по симптоматике хронической обструктивной болезни легких. Такие комбинации позволяют эффективнее снимать симптомы болезни. Но применение таких комбинаций сопровождается частыми побочными эффектами, свойственными обеим группам препаратов. Так занимающий треть рынка США и Европы препарат Серетид компании Гласо-Смит-Кляйн вызывает приступы головной боли у каждого десятого пациента. Немного реже встречаются кандидоз полости рта и глотки, сердцебиение, мышечные судороги (Sеrеtidе Ассuhаlеr. Расkаgе Lеаflеt: Iпfоrmаtiоп fоr thе Usеr).
Действие следующей группы лекарственных препаратов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, основано на блокировке сигнала лейкотриеновых рецепторов, что приводит к дилатации бронхов и уменьшению воспаления. Эти препараты используют в качестве дополнения к базовому лечению, например, глюкокортикостероидами, для снятия остаточных симптомов астмы. Или, чаще, для лечения астмы у детей, так как использование глюкокортикостероидов в этом случае нежелательно из-за отрицательного влияния на зрение и рост костей (Тhе Аsthmа, COPD & Аllеrgiс Rhiпitis Маrkеt Оutlооk tо 2011. Вusiпеss Iпsights, 2006.). Среди побочных эффектов антагонистов лейкотриеновых рецепторов: боли в животе, тошнота, головная боль, кашель, лекарственный гепатит (например, Справочник Видаль Лекарственные препараты в России: Справочник, M.: АстраФармСервис, 2002г, стр. Б- 17). Также для уменьшения спазма бронхов применяются ксантины. Но их использование весьма ограничено из-за длинного списка побочных эффектов: головокружение, головная боль, бессонница, возбуждение, тревожность, раздражительность, тремор, сердцебиение, тахикардия, аритмии, снижение артериального давления, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии, гастралгия, тошнота, рвота, изжога, обострение язвенной болезни, диарея и др. (например, Справочник Видаль Лекарственные препараты в России: Справочник, M.: АстраФармСервис, 2002г, cтp.3-17, 3-290).
Учитывая все выше изложенное, поиск новых препаратов для лечения астмы остается весьма актуальным, так как используемые в настоящее время препараты часто не покрывают все клинические проявления астмы и имеют значительное количество побочных эффектов.
В настоящее время помимо уже известных классов соединений, таких, как глюкокортикостероиды, β2-aдpeнoмимeтики, антагонисты лейкотриеновых рецепторов и ксантины, предложено достаточно большое количество соединений, которые обладают активностью в качестве противоастматических средств. Например, производные замещенной З-aминo-Ш-индoл-2-кapбoнoвoй кислоты (WO 03091214, WO 03091215), производные пиразолоантрона (WO 0112609), гетероциклические соединения (WO 020724548) и т.д. Однако, так как многие из перечисленных соединений, проявляющих противоастматическую активность, не прошли еще клинических испытаний а, следовательно, только потенциально могут быть лекарственными средствами, в качестве близкого аналога мы выбрали глюкокортикостероид флутиказон (MHH), обладающий доказанной противовоспалительной и противоастматической активностью.
Флутиказон (торговое название - Фликсотид (Глаксо), используется для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких, и относится к последнему поколению глюкокортикостероидов. Он вводится ингаляционно, чтобы уменьшить количество побочных эффектов, присущих этому классу препаратов. Ингаляционная терапия неудобна сама по себе и требует обучения пациентов для точного дозирования препарата. Но даже она не позволяет полностью избежать последствий применения флутиказона. Согласно опубликованным результатам клинических испытаний (http://us.gsk.com/products/assets/us_flovent.pdf), использование флутиказона привело к появлению целого ряда побочных эффектов. Наиболее частыми были раздражение ротовой полости (до 22 %), инфекции верхних дыхательных путей (до 21 %) и головная боль (до 14 %).
До настоящего времени не было известно о том, что соединения формулы I проявляет противовоспалительную, в частности, противоастматическую активность, что впервые было показано авторами данного изобретения.
Одной из задач настоящего изобретения является поиск соединений, подавляющих активность фактора транскрипции NF-кВ, что позволяет на основе известных из уровня техники закономерностей, предложить их в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, напрямую связанных с возникновением воспалительного процесса посредством усиления транскрипции генов воспалительных белков при помощи NF-кВ. Подобные состояния возникают не только при астме, но и при хронической обструктивной болезни легких, гепатите, ревматоидном артрите, воспалительной болезни кишечника, гломерулонефрите, нейродегенеративных заболеваниях, контактном дерматите. Поэтому, основываясь на наличии общего механизма развития воспаления, мы предположили, что соединения, предложенные в данном изобретении, могут стать потенциальным лекарственным средством, обладающим способностью снижать воспаление при упомянутых заболеваниях.
Таким образом, соединения, согласно предложенному изобретению, применимы в лечении состояний, в которых протеинкиназа С так или иначе влияет на патологический процесс. Состояниями, для которых такое влияние подтверждено проведенными исследованиями, являются: воспалительные заболевания, сахарный диабет, астма, ишемия, сердечно-сосудистые заболевания, дерматологические заболевания.
Важнейшая роль ПКС в физиологии обуславливает растущий в настоящее время интерес к получению соединений, которые проявляют активность в качестве ингибиторов ПКС. Такие соединения, проявляя избирательное действие в отношении ПКС или ее изозимов, могут стать эффективными терапевтическими агентами. Однако наряду с эффективностью не менее важным условием для потенциального терапевтического агента является низкая токсичность.
Известен сильный ингибитор ПКС - стауроспорин, микробный индолкарбазол (Вiосhеm. Вiорhуs. Rеs. Соmmшi. 135: 397-402 (1986); Вiосhеm. Рhаrmасоl. 40: 343- 350 (1990)). Однако его использование ограничено в силу присущей данному соединению неприемлемой токсичности. Стауроспорин стал своего рода отправной точкой в синтезе ингибиторов протеинкиназ, и большинство дальнейших работ было направлено на то, чтобы создать близкий структурный аналог стауроспорина, обладающий меньшими токсическими свойствами. Примерами таких аналогов являются, в частности: сотрастаурин - международная заявка WO-00238561, цефалон - международная заявка WO- 09721677, ингибиторы ПКС, описанные в международной заявке WO-09741127, ингибиторы ПКС, описанные в евразийском патенте 000598, патенте РФ 2191175. К сожалению, большая часть потенциальных лекарственных средств, представляющих собой ингибиторы ПКС, не проходят даже вторую фазу клинических испытаний (Nаt Rеv Сапсеr. 2007 Jul;7(7):554-62). Поэтому, несмотря на многочисленные исследования, создание эффективных и низкотоксичных ингибиторов ПКС остается актуальной потребностью.
Поэтому основной задачей настоящего изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, применимых в лечении состояний, в которых протеинкиназа С играет роль в патологии, в частности, связанных с воспалительными заболеваниями, дерматологическими заболеваниями, астмой, диабетом, ишемией, сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Данное изобретение относится к ингибиторам протеинкиназы С, имеющим структуру, принципиально отличную от структуры аналогов стауроспорина. Соединения данного изобретения являются, совершенно неожиданно, эффективными ингибиторами ПКС, а также изозима ПКС-альфа. Соединения по настоящему изобретению могут поэтому применяться для лечения целого ряда заболеваний, в том числе противовоспалительных, противоаллергических, и противоастматических заболеваний.
Раскрытие изобретения Техническим результатом настоящего изобретения является применение производных индолов, обладающих свойствами ингибиторов протеинкиназы С, для создания лекарственного средства для лечения состояний, в которых протеинкиназа С играет роль в патологии, в частности, связанных с воспалительными заболеваниями, ишемией, астмой, сердечно-сосудистыми заболеваниями, дерматологическими болезнями, что позволит расширить арсенал лекарственных средств для лечения указанных заболеваний.
Указанный результат достигается применением производных индола для создания фармацевтической композиции, активным началом которой являются соединения общей формулы (I): R,
Figure imgf000012_0001
где: R1 представляет собой заместитель, выбранный из необязательно замещенных алкила, оксиалкила или циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного арила, при этом в качестве заместителей могут использоваться низший алкил, галоген, оксиалкил, гидроксигруппа, аминогруппа или несколько из перечисленных заместителей одновременно.
R2 - H, -CH2N(R'R")2, где R' и R" независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или необязательно замещенного алкила, R3 - алкоксигруппа, или ОН,
R4 - представляет собой заместитель, выбранный из водорода,- галогена, цианогруппы, NO2-гpyппы, трифторметила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила;
A - S5 SO5 SO2 В - (CH2)k-Rs> где R5 - необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкен, необязательно замещенный алкил или оксиалкил, необязательно замещенный гетероциклил; n=0-l; k=0-25 или гидраты и фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I5 обладающие активностью ингибиторов протеинкиназы C5 а также фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
Данная фармацевтическая композиция может применяться для приготовления лекарственных препаратов как для внутреннего, так и для местного применения, например, в форме таблеток, гранул, капсул, растворов, растворов для инъекций, суспензий, мазей, гелей.
Упомянутые соединения, соответствующие формуле I, в том числе их синтез и физико-химические свойства, описаны в литературе (Химико- фармацевтический журнал, NaI, 1995, с.51-53, Химико-фармацевтический журнал; N°2; 1995, c.5-8, Химико-фармацевтический журнал, N°5, 1988, c.565-569; Вiооrg.Меd.Сhеm., Na 14, 2006, стр. 911-917), а также в международной заявке PCTYRU 2007/000246. Все конечные химические соединения по настоящему изобретению получены по способам, описанным в приведенной литературе, либо могут быть получены аналогичными способами, при этом данные способы известны обычным специалистам в области органической химии.
Предшествующие исследования показали, что соединения, описываемые формулой I, могут быть полезными при лечении вирусных заболеваний, таких как грипп А и В (патент РФ 2008004), атипичная пневмония (патент РФ Ns2256451), ротавирусная инфекция (патент РФ 2266742), диабет (патент РФ N°2361581).
Однако до настоящего времени не было известно о том, что соединения, соответствующие формуле I, проявляют активность в качестве ингибиторов протеинкиназы С, оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и противоастматическое действие, что впервые было показано авторами настоящего изобретения.
Способность соединений, соответствующих формуле I, ингибировать протеинкиназу С позволяет предложить для них новые применения в качестве компонентов лекарственных соединений для лечения болезней или состояний, для которых эффективность применения ингибиторов протеинкиназы С подтверждена.
В экспериментах iп vitrо мы показали, что соединения, соответствующие формуле I, эффективно ингибируют протеинкиназу С, а также ее изозим протеинкиназу С альфа (примеры 1-3). Возможность применения упомянутых соединений для лечения заболеваний или состояний, при которых протеинкиназа С так или иначе влияет на патологический процесс, подтверждена нами на моделях аллергического и контактного дерматита, астмы и воспаления (примеры 4-9). Кроме того, в нашем предыдущем исследовании (патент РФ N° 2361581) мы подтвердили эффективность упомянутых в данной заявке соединений на модели сахарного диабета. Это знание вместе с впервые обнаруженным нами ингибирующим эффектом в отношении протеинкиназы С позволяет по-новому взглянуть на механизм действия изучаемых соединений, основываясь на котором, можно предложить новые применения известных производных индолов.
Наиболее предпочтительно использование в качестве активного компонента фармацевтических композиций следующих соединений (химические формулы и краткие обозначения приведены в Таблице 1 для удобства использования в дальнейшем тексте описания и формулы изобретения):
Таблица 1
Формулы, названия и обозначения соединений, согласно настоящему изобретению.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
MC-I lO l-мeтил-2- фeнилcyльфoмeтил-3- кapбэтoкcи-4- димети л аминомети л- 5 - oкcи-6-бpoминдoл
Figure imgf000016_0001
Предлагаемые соединения ингибируют ПКС с величиной IC5O ниже 50 мкм. Кроме того, соединения данного изобретения селективно ингибируют альфа изозим протеинкиназы С и имеют величину IC50 относительно этого изозима ниже 10 мкм.
В соответствии с данным изобретением фармацевтические композиции, содержащие в качестве активной субстанции соединение общей формулы I или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, применяют для получения лекарственных средств для лечения заболеваний или состояний, связанных с воспалительными заболеваниями, ишемией, астмой, сердечно-сосудистыми заболеваниями, дерматологическими болезнями.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний или состояний, связанных с воспалительными заболеваниями, ишемией, астмой, сердечно-сосудистыми заболеваниями, дерматологическими болезнями, который заключается во введении животному или человеку или топическом применении лекарственных средств, содержащих в качестве активной субстанции соединение формулы I или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Таким образом, лекарственные средства, включающие в качестве активного компонента соединение формулы I, могут вводиться перорально, парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно) или применяться местно. Фармацевтическая готовая форма, содержащая соединение формулы I5 может дополнительно включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Данные фармацевтические готовые формы готовят известными способами. Готовые композиции для внутреннего введения могут быть в форме таблеток, порошков, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, растворов для инъекций.
Композиции данного изобретения могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое или пролонгированное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту. Композиции предпочтительно готовят в форме стандартной дозы, причем каждая доза содержит от ~50 до -1000 мг, предпочтительно 100 - 500 мг активного ингредиента.
Кроме указанных выше готовых форм для внутреннего применения, соединения данного изобретения можно вводить местно. Готовые формы для местного введения представляют собой мази, кремы и гели.
Обычное количество препарата для местного применения, которое должно быть нанесено на пораженную ткань, будет зависеть от размера пораженной ткани и концентрации соединения в препарате. Как правило, готовую форму наносят на пораженную ткань в количестве, доставляющем от —0,05 до -100 мг соединения на см пораженной ткани. Предпочтительно, наносимое количество соединения должно находиться в диапазоне от -1 до -10 мг/см2.
Дозировка может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола, наличия сопутствующих заболеваний, а также стадии основного заболевания пациента. Вводимая терапевтическая доза должна определяться врачом в зависимости от состояния, которое должно быть подвергнуто лечению, выбору вводимого соединения и избранного способа введения, поэтому, указанные выше диапазоны доз не предполагают ограничения объема данного изобретения. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Ингибирование протеинкиназы С (ПКС).
Соединения оценивали по их способности ингибировать протеинкиназу С, согласно известным методикам (Вiоtесhпоlоgу, 1990, N°8, 732 — 735; Вiосhеm J., 1993, 294: 335 - 337). Для этого в реакционный буфер (20мM Трис-НСl, ρH=7,4; 10 мМ MgCl2, О.lmМ CaCl2; 8,7 мг/мл фосфатидилсерин, 5,9 мг/мл диацилглицерин) добавляли ПКС, исследуемое соединение (10 мкМ) и гистон НЗ (370 мг/мл) и инкубировали 15 мин при 25 0C. Затем добавляли в смесь [г- P]ATФ (10 мкМ) и инкубировали 15 мин при 25 0C. Реакционную смесь наносили на фильтры, отмывали ортофосфорной кислотой (75 mМ), переносили в сцинцилляционные флаконы и определяли включение 32P (имп/мин) на сцинцилляционном счетчике. Для каждой реакционной смеси рассчитывали процент ингибирования. Соединения анализировали в двух повторах. Полученные результаты суммированы в таблице N°2
Таблица N°2 Данные по ингибированию протеинкиназы С
Figure imgf000018_0001
Пример 2. Определение IC5O для ПКС.
Для соединений, продемонстрировавших наиболее сильные ингибиторные свойства, определяли стандартный параметр IC50 - концентрацию вещества, при которой достигается 50% ингибирование фермента. Реакцию ингибирования проводили в условиях, аналогичных таковым в примере JNbI. Для анализа использовали концентрации в диапазоне от 0,03 до 100 мкМ. Полученные значения IC5O суммированы в таблице 3.
Таблица 3
Figure imgf000019_0001
Пример 3. Ингибирование протеинкиназы С альфа (ПКСα).
Кроме исследования ПКС, представляющей из себя смесь изоферментов, была проанализирована способность нескольких соединений этого класса интибировать активность протеинкиназы Ca по известной методике (Вiосhеm Вiорhуs Rеs Соmm., 1986, 135: 397-402). Для этого в реакционный буфер (20 мМ HEPES; 8 мМ MgCl2, 0.08 мМ CaCl2; 100 мкг/мл фосфатидилсерин, 20 мкг/мл диацилглицерин) добавляли ПКСα, исследуемое соединение и гистон (250 мг/мл) и инкубировали 15 мин при 25 0C. Затем добавляли в смесь [г-32P]ATФ (10 мкМ) и инкубировали 10 мин при 25 0C. Реакционную смесь наносили на фильтры, отмывали ортофосфорной кислотой (75 mМ), переносили в сцинцилляционные флаконы и определяли включение 32P (имп/мин) на сцинцилляционном счетчике. Были получены следующие данные: Таблица 4
Figure imgf000020_0001
Приведенные выше примеры доказывают, что соединения по настоящему изобретению ингибируют активность протеинкиназы C5 а также протеинкиназы
Ca. С учетом известных из уровня техники закономерностей, можно ожидать, что такие соединения найдут применение при лечении связанных с протеинкиназой С заболеваний. Чтобы подтвердить данное утверждение, мы изучили поведение исследуемых соединений на известных моделях воспаления, астмы, аллергии и дерматита.
Пример 4. Ингибирование активности фактора транскрипции NF-кВ.
Фактор транскрипции NF-кВ играет центральную роль в регуляции активности генов, участвующих в развитии всех процессов воспаления, преимущественно за счет усиления транскрипции генов воспалительных белков. Соответственно, подавление активности NF-кВ позволяет уменьшить воспаление. Этот принцип лежит в основе действия большинства современных ингибиторов воспалительного процесса (IL-IO, глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства), которые подавляют активность NF-кВ (например, Моlесulаr iпtеrvепtiопs, 2002, v.2, pp22-35; Теоретическая медицина, 1(4) 2007г.).
Эксперимент был проведен на клетках кВZ Jurkаt, трансформированных геном в-галактозидазы под контролем энхансера, связывающегося с NF-кВ, по известной методике ( Меаsurеmепt оf ligапd-iпduсеd асtivаtiоп iп siпglе viаblе T сеlls usiпg thе lасZ rероrtеr gепе. PNAS 88(9), 3972-3976). Соединение MC-101 добавляли в культуральную среду в концентрациях от 0,001 до 10 мкМ. NF -кВ активировали инкубированием с A23187 и PMA в течение 4 часов. Полученная IC5O (концентрация соединения MC-101, необходимая для ингибирования 50% рецептора) равна 3,54 мкМ. Данный пример подтверждает наличие у соединения MC-101 способности к ингибированию рецептора NF -кВ (неизвестной из опубликованных источников), и тем самым возможности блокировать реакцию воспаления.
Эта способность позволяет использовать обладающие ей соединения в качестве лекарственных средств при различных заболеваниях, связанных с развитием воспаления, в частности, при астме, хронической обструктивной болезни легких, гепатите, ревматоидном артрите, воспалительной болезни кишечника, гломерулонефрите, нейродегенеративных заболеваниях, дерматите.
Противовоспалительное действие MC-101 было дополнительно подтверждено на мышиной модели.
Пример 5. Противовоспалительное действие на модели воспалительного контактного дерматита.
Воспалительный дерматит является наиболее частой формой контактного дерматита. Например, такой дерматит могут вызвать вызывают так называемые безусловные раздражители: трение, давление, лучевые и температурные воздействия, кислоты и щелочи, вещества некоторых растений (крапива, борщевик и т.п.). Иными словами, обычно он вызывается раздражающими агентами, вызывающими дерматит у всех людей при достаточном воздействии.
Противовоспалительное действие оценивалось на мышиной модели воспалительного контактного дерматита, вызываемого форболовым эфиром. В эксперименте использовались мыши IRC, весом 22±2 г. Арбидол в количестве 3 мг/ухо наносился в виде мази на правое ухо мыши за 30 мин до и затем спустя 15 минут после нанесения форболового эфира (5 мкг в 20 мкл этанола). Арбидол перед нанесением растворяли в смеси aцeтoн:этaнoл=l:l. В качестве положительного контроля использовали дексаметазон в количестве ОД мг/ухо. В качестве отрицательного контроля использовали плацебо (aцeтoн:этaнoл=l :l), 20мкл/yxo. Схема применения контролей была аналогичной схеме применения Арбидола.
Результаты подавления воспаления оценивались спустя б часов после нанесения. Величина отека определялась путем вычитания толщины левого уха (без нанесения воспалительного агента) из толщины правого уха. Процент ингибирования подсчитывался по формуле:
Ингибирование = 100%*(Tпpaв -Tлeв)/ Tлeв; где Tлeв и Tпpaв соответствующая толщина левого и правого ушей в мм. В данной модели процент ингибирования, превышающий 30%, рассматривается, как подтверждение противовоспалительного действия. Полученные данные представлены в Таблице 5.
Таблица 5
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Подтверждение того, что аналоги MC-101 будут также оказывать влияние на процессы воспаления, лежащие в основе целого ряда заболеваний, мы также получили на нескольких мышиных моделях. Пример 6. Противоастматическое действие
Изучаемые соединения были проверены на модели астмы, вызванной сенсибилизацией овальбумином. Мыши (самцы ВАLВ/с, возраст 5-6 недель, 10 животных в группе) были сенсибилизированы путем внутрибрюшинного введения эмульсии овальбумина в гидроксиде алюминия (0,2 мл/мышь) в 1 и 14 дни.
Приготовление эмульсии осуществлялось следующим образом: Растворяли 20 мкл 5% овальбумина в буфере PBS (pH=7,4) до объема 2.5 мл. К полученному раствору добавляли 5 мл Аlum (смесь 40мг/мл гидроксида алюминия и 40мг/мл гидроксида магния). Тщательно перемешивали и доводили до объема 10мл путем прибавления буфера PBS (pH=7,4).
На 21, 23 и 25 дни мыши подвергались ингаляции 5% овальбумином в течение 25 минут в специальной комнате.
Изучаемые соединения и препарат сравнения дексаметазон вводили мышам перорально в течение шести дней (с 21 по 26 день) за 1 час до проведения ингаляции овальбумином. На 26 день через 1 час после введения препаратов проводили стимуляцию приступа астмы ингаляционным введением метахолина.
Дексаметазон выбран только как традиционный положительный контроль для экспериментов такого рода. Являясь самым сильнодействующим глюкокортикостероидом, дексаметазон редко используется для терапии астмы, так как обладает большим количеством побочных эффектов.
Для оценки влияния препаратов была использована плетизмография. При плетизмографии на специальном оборудовании измеряются давление на вдохе и на выдохе, временные параметры дыхания. Из них выводится безразмерный комплексный индекс Реhп.
Полученные результаты представлены в таблицах 6 и 7.
Таблица JSГsб
Figure imgf000025_0001
По снижению индекса Реhп относительно плацебо судят об эффективности препарата (таблица N°6). Эффективность терапии через индекс Реhп вычисляли по формуле:
PeЪxι(пжцeбo) — Реhiιζпрепараш)
Bf f = * 100%
Pekп{maцeбό) — P ehп(бeз сенсибилизации)
Таблица Na7
Figure imgf000025_0002
Данные таблицы подтверждают, что все изученные соединения положительно влияли на параметры дыхания.
Пример 7. Противовоспалительное действие на модели астмы
У животных, использованных в эксперименте из примера 6, были взяты образцы бронхоальвеолярной жидкости для определения воспалительных цитокинов. Уровень воспалительных цитокинов в данном эксперименте является основным показателем, связанным с наличием или подавлением воспаления. Бронхоальвеолярная жидкость (БЖ) собиралась у животных спустя 1 час после приема препаратов на 26 день. Для получения БЖ мыши усыплялись раствором пропофола с концентрацией Юмг/мл (50мкл на мышь). В трахею вводился катетер, через который дважды вводилось по 0,25 мл PBS с pH=7,4. Одна аликвота отобранной жидкости (0,25 мл) использовалась для подсчета клеток, вторая (0,25 мл) центрифугировалась, и супернатант отбирался для определения количества цитокинов (IL-5 и IL- 13).
Противовоспалительное действие оценивалось на 6 группах животных. Данные по содержанию цитокинов приведены в таблице 8.
Таблица 8
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Как видно из этой таблицы, изученные соединения существенно снижают количество воспалительных цитокинов, по сравнению с плацебо, тем самым демонстрируя уменьшение воспаления.
Пример 8. Противоаллергическое действие на модели астмы. Симптомы бронхиальной астмы или ринита часто связаны с продолжающимся контактом с аллергеном, вызывающим аллергическое воспаление. Реакция организма человека на различные аллергены приводит к повышенной выработке антител (белков-иммуноглобулинов IgE). Воспалительный процесс в данном случае напрямую связан с каскадом реакций, развивающихся при взаимодействии IgЕ-антител и аллергена. Таким образом, повышенный уровень специфических IgЕ-антител в крови свидетельствует о наличии аллергического заболевания. Для определения уровня IgE, отбирались образцы крови мышей, получающих тестируемые препараты. Отбор проб производился час спустя после введения тестируемых соединений на 26 день эксперимента, детали которого изложены в Примере 6. Образцы крови центрифугировались, после чего сыворотка отбиралась для измерения овальбумин-специфических IgE- антител при помощи специального тестового набора для определения IgE (ОVА-sресifiс IgE ELISA Кit). Полученные данные собраны в таблице 9. Таблица 9
Figure imgf000028_0001
Из таблицы 9 видно, что практически все исследуемые соединения заметно снижали уровень антител в крови по сравнению с плацебо, что свидетельствует о потенциальной возможности применения этих средств в качестве противоаллергических препаратов, что в купе с наличием противоастматической активности открывает широкие перспективы для комплексного лечения воспалительных заболеваний, связанных с поражением дыхательных путей.
Пример 9. Противоаллергическое действие на модели аллергического контактного дерматита
Аллергический контактный дерматит, в отличие от раздражительного, развивается не сразу после контакта с раздражителем, и не при первом контакте. Для того чтобы аллергическая реакция (сенсибилизация) сформировалась, требуется от нескольких часов до нескольких недель или даже месяцев от первого контакта. Этот тип дерматита может вызываться многими веществами, которые индуцируют реакцию отдельных людей при физическом контакте. Более конкретно, данная реакция вызывает состояние гиперчувствительности у чувствительных индивидуумов.
Противоаллергическое действие оценивалось на мышиной модели аллергического контактного дерматита, вызываемого оксазолоном. В эксперименте использовались мыши ВАLВ/с, весом 23±2 г. За семь дней до начала эксперимента мышей сенсибилизировали, путем введения в брюшную полость 100 мкл 1,5% раствора оксазолона в ацетоне.
Арбидол в количестве 1 мг/ухо наносился в виде мази на правое ухо мыши за 30 мин до и затем спустя 15 минут после нанесения оксазолона (100 мкл 1,5% раствора оксазолона в ацетоне). В качестве положительного контроля использовали индометацин в количестве 1 мг/ухо. В качестве отрицательного контроля использовали плацебо (ацетошэтанол^l :!), 20мкл/yxo.
Результаты подавления воспаления оценивались спустя 24 часа после нанесения. Величина отека определялась путем вычитания толщины левого уха (без нанесения воспалительного агента) из толщины правого уха. Процент ингибирования подсчитывался про формуле:
Ингибирование = 100%*(Tпpaв -Tлeв)/ Tлeв; где Тлев и Tпpaв соответствующая толщина левого и правого ушей в мм. В данной модели процент ингибирования, превышающий 30% рассматривается, как подтверждение противоаллергического действия. Полученные данные представлены в Таблице 10.
Таблица 10
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Полученные данные свидетельствуют о том, что Арбидол, наносимый на место повреждения, оказывает хороший противоаллергический и противовоспалительный эффект, характеризующийся снижением выраженности клинических признаков контактного аллергического и контактного воспалительного дерматита.
Пример 10. Приготовление фармацевтической композиции для местного применения.
Тщательно измельчают 5 г l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoлa моногидрата и растворяют в 10 г диметилсульфоксида. Полученный раствор соединяют при перемешивании с 50 г вазелина. 15 г ланолина смешивают с 20 г воды и после получения однородной массы объединяют с вазелиновой смесью. Получают 5% мазь.
Пример 11. Раствор для местного применения.
В 100 г 0, 25%-нoгo раствора содержится, г: Арбидол 0,25 димексид 5,0 полиэтиленоксид - 400 20,0 вода очищенная до 100 г.
Пример 12. Линимент
В 100 г 20%-нoгo линимента содержится, г: Арбидол 20,0
1,2-пpoпилeнгликoль 60,0 вода очищенная до 100 г. Пример 13 Гель.
В 100 г 1,0%-нoгo геля содержится, г: Арбидол 1 ,0 димексид 5,0 гель полиэтилен оксида 1500 до 100 г.
Пример 14. Получение фармацевтической композиции для приготовления таблетной массы.
Готовят смесь, состоящую из 0,5 кг соединения MC-101; 2,26 кг крахмала картофельного; 5,5 г поливинилпирролидона; 11,5 г метилцеллюлозы; 7 г кальция стеарата; 0,10 г кислоты стеариновой. Полученную после перемешивания массу используют для таблетирования.
Пример 15. Получение фармацевтической композиции для приготовления капсул, содержащих 100 мг активного вещества.
Тщательно смешивают 100 г соединения MC-107; 28 г крахмала картофельного; 59 г микрокристаллической целлюлозы; 2 г диоксида кремния; 9 г коллидона 25; 2 г стеарата кальция. Приготовленную порошкообразную смесь упаковывают по 200 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 16. Приготовление фармацевтической композиции для инъекций. К 100 мл готового раствора 0,9 % хлорида натрия при перемешивании добавляют 1 г соединения MC-109. Полученный раствор отфильтровывают. Готовый продукт ампулируют и используют для внутримышечных и внутривенных инъекций.
Пример 17. Приготовление аэрозоля. К перфтордекановой кислоте (2 мг), находящейся в стеклянной аэрозольной ампуле, добавляется охлажденный пропеллент, например, трихлормонофторметан, дихлортетрафторэтан, дихлордифторметан и т.п.) в количестве 36 г. Затем добавляется тонко измельченный порошок соединения MC-I lO (100 мг) и завинчивается дозирующий клапан. Процедура выполняется в сухом боксе.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение замещенного индола общей формулы (I):
R,
Figure imgf000034_0001
где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, оксиалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил, при этом в качестве заместителей могут использоваться низший алкил, галоген, оксиалкил, гидроксигруппа, аминогруппа или несколько из перечисленных заместителей одновременно.
R2 - H, -CH2N(R'R")2, где R' и R" независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из водорода или необязательно замещенного алкила,
R3 - алкоксигруппа, или ОН,
R4 - представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, цианогруппы, NO2-гpyппы, трифторметила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила;
А - S, SO5 SO2
В - (CH2)k-R5, гДe R-5 - необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкен, необязательно замещенный алкил или оксиалкил, необязательно замещенный гетероциклил; n=0-l; k=0-2, или его гидратов и/или фармацевтически приемлемых солей, для приготовления лекарственного средства обладающего свойствами ингибитора протеинкиназы С, противовоспалительной, противоастматической и противоаллергической активностью.
5 2. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве замещенного индола обладающего противовоспалительной и противоастматической активностью используется l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoлa гидрохлорид моногидрат в эффективном количестве.
Ю
3. Применение по п.l отличающееся тем, в качестве замещенного индола для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, выбранного из группы: воспалительное заболевание, дерматологическое заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, ишемия, астма, используют l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4-
15 димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoл или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
4. Применение по п.l, отличающееся тем, замещенный индол используют для приготовления лекарственного средства подавляющего активность фактора транскрипции NF -кВ.
20 5. Применение по п.4, отличающееся тем, замещенный индол используют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, в основе которых лежит воспалительный процесс, включая астму, гепатит, ревматоидный артрит, воспалительную болезнь кишечника, гломерулонефрит, нейродегенеративные заболевания.
25 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что лекарственное средство выполнено в виде таблеток, капсул, инъекций, аэрозоля или композиции для топического применения.
7. Применение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента замещенный индол общей формулы I
Figure imgf000036_0001
где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, оксиалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил, при этом в качестве заместителей могут использоваться низший алкил, галоген, оксиалкил, гидроксигруппа, аминогруппа или несколько из перечисленных заместителей одновременно.
R2 - H, -CH2N(R'R")2, где R1 и R" независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из водорода или необязательно замещенного алкила,
Rз - алкоксигруппа, или ОН,
R4 - представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, цианогруппы, NОг-группы, трифторметила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила;
А - S, SO5 SO2
В - (CH2)Ic-R5J где R5 - необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкен, необязательно замещенный алкил или оксиалкил, необязательно замещенный гетероциклил; n=0-l; k=0-2, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель для лечения воспалительных заболеваний или астмы.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве активного агента используется l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил~5-oкcи-6-бpoминдoлa гидрохлорид моногидрат.
9. Фармацевтическая композиция по пункту 7 или 8, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, капсулы, инъекции, или аэрозоля.
10. Фармацевтическая композиция по пункту 7 или 8, отличающаяся тем, что она выполнена в виде лекарственной формы, обеспечивающей эффективную доставку активного компонента, в том числе, предназначенной для энтерального, парентеральной или трансдермального введения.
11. Применение по п.l, отличающееся тем, что для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи используют l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoлa гидрохлорида моногидрат или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
12. Применение по п.11, отличающееся тем, что воспалительное заболевание кожи представляет собой дерматит.
13. Топическая фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний кожи, содержащая в качестве активного компонента l-мeтил-2- фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoл или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Топическая фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что она предназначена для лечения контактных дерматитов.
15. Топическая фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что она содержит следующее количественное соотношение компонентов (масс %): l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoл или его фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат 0,2-30,0% фармацевтически приемлемый носитель остальное
16. Применение по п. 1, отличающееся тем, что в качестве замещенного индола для приготовления лекарственного средства, обладающего противовоспалительной и противоастматической активностью, используется соединение, выбранное из группы: l-мeтил-2-β-нaфтилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6- бром индола гидрохлорид; l-мeтил-2-фeнилcyльфoмeтил-3-кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-
6-бρoминдoл; l-мeтил-2-фeнилcyльфoкcимeтил-3-кaρбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5- oкcи-6-бpoминдoл; l-мeтил-2-фeнилcyльфoмeтил-3-кapбэтoкcи-5-aцeтoкcи-6-бpoминдoл; l-мeтил-2-фeнилcyльфoкcимeтил-3-кapбэтoкcи-5-oкcи-6-бpoминдoл.
17. Применение по п.l отличающееся тем, замещенный индол используют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, выбранного из группы: воспалительное заболевание, дерматологическое заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, ишемия, астма.
18. Применение по п.l отличающееся тем, что используют замещенный индол l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6- броминдол или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты для приготовления лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью.
19. Применение по п.l отличающееся тем, что используют замещенный индол l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6- броминдол или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты для приготовления лекарственного средства, обладающего противоастматической активностью.
20. Применение по п.l отличающееся тем, что используют замещенный индол l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6- броминдол или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты для приготовления лекарственного средства, обладающего противоаллергической активностью.
21. Способ получения лекарственного средства для лечений воспалительных, аллергических заболеваний, заболеваний вызванных дисфункцией протеинкиназы С и астмы путем смешения замещенного индола общей формулы (I):
R,
Figure imgf000039_0001
где: R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, оксиалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил, при этом в качестве заместителей могут использоваться низший алкил, галоген, оксиалкил, гидроксигруппа, аминогруппа или несколько из перечисленных заместителей одновременно.
R2 - H, -CH2N(R'R")2, где R' и R" независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из водорода или необязательно замещенного алкила,
R3 - алкоксигруппа, или ОН, R4 - представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, цианогруппы, NОг-группы, трифторметила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила; А - S5 SO, SO2 В - (CH2)Ic-R5, где R5 - необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкен, необязательно замещенный алкил или оксиалкил, необязательно замещенный гетероциклил; n=0-l; k=0-2, или его гидратов и/или фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически эффективным носителем и/или наполнителем и/или формирования дозированной формы, пригодной для введения больному.
PCT/RU2009/000652 2008-12-01 2009-11-27 Ингибиторы протеинкиназы с, обладающие противовоспалительным, противоаллергическим и противоастматическим действием WO2010064958A2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008147222 2008-12-01
RU2008147222/15A RU2406498C2 (ru) 2008-12-01 2008-12-01 Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным, в частности, противоастматическим действием, применения фармацевтической композиции (варианты) и лекарственное средство (варианты)
RU2009142699 2009-11-19
RU2009142700/15A RU2426540C1 (ru) 2009-11-19 2009-11-19 Противовоспалительное и противоаллергическое лекарственное средство и фармацевтическая композиция на его основе
RU2009142700 2009-11-19
RU2009142699/15A RU2421219C1 (ru) 2009-11-19 2009-11-19 Ингибиторы протеинкиназы с

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2010064958A2 true WO2010064958A2 (ru) 2010-06-10
WO2010064958A3 WO2010064958A3 (ru) 2010-07-29

Family

ID=42233764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2009/000652 WO2010064958A2 (ru) 2008-12-01 2009-11-27 Ингибиторы протеинкиназы с, обладающие противовоспалительным, противоаллергическим и противоастматическим действием

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2010064958A2 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2033157C1 (ru) * 1987-12-16 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Средство, обладающее интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей (иммуностимулирующей) активностью
WO2003051838A2 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
RU2005118635A (ru) * 2005-06-15 2006-11-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" (Ru) N-ацильные производные аминокислот, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение в качестве противоаллергических, противовоспалительных и гиполипидемических средств
RU2323210C2 (ru) * 2006-05-23 2008-04-27 Андрей Александрович Иващенко Замещенные эфиры 1н-индол-3-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2033157C1 (ru) * 1987-12-16 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Средство, обладающее интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей (иммуностимулирующей) активностью
WO2003051838A2 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
RU2005118635A (ru) * 2005-06-15 2006-11-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" (Ru) N-ацильные производные аминокислот, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение в качестве противоаллергических, противовоспалительных и гиполипидемических средств
RU2323210C2 (ru) * 2006-05-23 2008-04-27 Андрей Александрович Иващенко Замещенные эфиры 1н-индол-3-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BORISKIN YS ET AL.: 'Arbidol: a broad-spectrum antiviral that inhibits acute and chronic HCV infection' VIROL J. 19 July 2006, pages 3 - 56 & DATABASE DATABASE PUBMED Database accession no. 16854226 *
KOMAROVA F.I ET AL.: 'Bolezni organov pischevareniya i sistemy krovi' MEDITSNA vol. 3, 1992, pages 202 - 207 *
PECHEU EI ET AL.: 'Biochemical mechanism of hepatitis C virus inhibition by the broad-spectrum antiviral arbidol' BIOCHEMISTRY vol. 46, no. 20, 22 May 2007, pages 6050 - 9 & DATABASE DATABASE PUBMED Database accession no. 17455911 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010064958A3 (ru) 2010-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6525441B2 (ja) 抗ウイルス処置のための２’−置換カルバヌクレオシド類似体
Barnes Drugs for asthma
EP3868762A1 (en) Mst1 kinase inhibitor and use thereof
JP2013541519A (ja) 抗ウイルス治療用の２’−フルオロ置換カルバヌクレオシド類似体
CN107406438A (zh) 溴结构域的抑制剂
CN103845317B (zh) 恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用
JP2005511722A (ja) Ｂｉｒｂ７９６ｂｓの投与方法
JP7134168B6 (ja) 新規使用
BR112014023107B1 (pt) Usos de derivados de pirazol, e composição farmacêutica
JP2002529421A (ja) 血管過浸透性の阻害方法
WO2021155864A1 (en) Compounds and pharmaceutical uses thereof
CN111620815B (zh) 手性氯喹、羟氯喹和其衍生物及其制备方法与用途
CN113614070A (zh) 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肝病中的用途
CN111093661B (zh) 戊二酰亚胺衍生物用于治疗与细胞因子的异常活性相关的疾病的用途
WO2010064958A2 (ru) Ингибиторы протеинкиназы с, обладающие противовоспалительным, противоаллергическим и противоастматическим действием
JP2010083871A (ja) 抗アデノウイルス剤を含有する医薬組成物
Chen et al. Ribociclib leverages phosphodiesterase 4 inhibition in the treatment of neutrophilic inflammation and acute respiratory distress syndrome
Wu et al. Cantharidin analogue alleviates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice by inhibiting the activation of NF-κB signaling
JPH0352816A (ja) 腎炎の治療剤
WO2022192252A1 (en) Use of nadolol to treat chronic obstructive pulmonary disease by blockage of the arrestin-2 pathway
Wang et al. Hybrids of aurantiamide acetate and isopropylated genipin as potential anti‐inflammatory agents: The design, synthesis, and biological evaluation
JP3033845B2 (ja) 皮膚炎を治療するための２，３−ジアリル−１−ベンゾピラン
EA038527B1 (ru) Способ лечения респираторного заболевания или состояния, композиции и наборы, содержащие двойной ингибитор киназ pi3k дельта-гамма и кортикостероид
RU2719376C1 (ru) Лекарственное средство седативного и миорелаксантного действия
EP4079306A1 (en) Therapeutic agent containing fused pyrimidine compound as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09830651

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09830651

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2