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WO2009068708A2 - Composición farmacéutica de liberación sostenida de somatostatina o un análogo suyo - Google Patents

Composición farmacéutica de liberación sostenida de somatostatina o un análogo suyo Download PDF

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WO2009068708A2
WO2009068708A2 PCT/ES2008/000731 ES2008000731W WO2009068708A2 WO 2009068708 A2 WO2009068708 A2 WO 2009068708A2 ES 2008000731 W ES2008000731 W ES 2008000731W WO 2009068708 A2 WO2009068708 A2 WO 2009068708A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
plga
somatostatin
lactic
peg
microcapsules
Prior art date
Application number
PCT/ES2008/000731
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English (en)
French (fr)
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WO2009068708A8 (es
WO2009068708A3 (es
Inventor
Antonio PARENTE DUEÑA
Claudia Savulsky
Josep Garces Garces
Ricard Mis Vizcaino
Original Assignee
Gp Pharm, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to DK08855638.6T priority patent/DK2223684T3/da
Priority to ES08855638T priority patent/ES2414472T3/es
Priority to US12/744,106 priority patent/US20110124563A1/en
Priority to PL08855638T priority patent/PL2223684T3/pl
Priority to EP08855638A priority patent/EP2223684B1/en
Publication of WO2009068708A2 publication Critical patent/WO2009068708A2/es
Publication of WO2009068708A3 publication Critical patent/WO2009068708A3/es
Publication of WO2009068708A8 publication Critical patent/WO2009068708A8/es
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals

Definitions

  • the present invention falls in general within the field of biomedicine and in particular, it refers to the use of a somatostatin pharmaceutical composition, or an analogue thereof, of sustained release for about a week.
  • US 6214792 B1 describes a method of treating acute and severe diarrhea that comprises administering octreotide in an amount sufficient to relieve diarrhea without causing bradycardia.
  • octreotide is administered parenterally every 12 hours together with an anticholinergic agent.
  • WO 02/074042 A2 describes a preparation comprising an epothilone for the treatment of solid tumors and an antidiarrheal agent for the treatment of diarrhea associated with the administration of epothilones.
  • an antidiarrheal agent for the treatment of diarrhea associated with the administration of epothilones.
  • octreotide is mentioned, administered either as an immediate-release composition or as the slow-release composition of Octreotide Sandostatin LAR ® (1 month depot release).
  • WO 2005/117830 A1 and WO 2006/075124 A1 describe a non-polymeric, slow release preformulation comprising octreotide, diacyl glycerol, phosphatidylcholine and an organic solvent.
  • This formulation can be used for the treatment of chemotherapy-induced diarrhea and is administered every 20-90 days.
  • the preformulation with octreotide can be administered every 2-8 weeks in the treatment of advanced tumors.
  • WO 2005/105080 A1 refers to a method of treating diarrhea in a cancer patient comprising the administration of an amide of 3- [4-bromo-2,6-difluorobenzyloxy) - 5- (3- (4-Pyrrolidin-1-yl-butyl) -ureido] -isothiazol-4-carboxylic acid together with octreotide, among other antidiarrheal agents.
  • the administration of octreotide can be carried out by means of an oral sustained release composition, oral capsules, powders and oral solutions, or by parenteral injection as a solution, suspension or emulsion.
  • EP 1040829 A2 describes a pharmaceutical composition comprising octreotide and a PDE-4 phosphodiesterase inhibitor to treat or prevent stasis resulting from the hypomotility in the stomach caused by a therapeutic agent that produces gastric hypomotility or gastrointestinal disorders. .
  • WO 99/11277 A1 describes a method of relieving a gastrointestinal disorder, among which are diarrhea and acute diarrhea, and comprising the suppression of gastric secretion and additionally treatment with an antidiarrheal agent such as octreotide, where it is administered in an immediate release formulation.
  • a composition for preventing or treating a gastrointestinal disorder comprising an amino ether and / or amino ester and an inhibitor of gastric secretion, among which octreotide is mentioned, administered well. as an immediate release composition or as the slow release composition of Octreotide Sandostatin LAR ® (1 month depot release).
  • documents US 5789411 A, US 5919760 A and WO 99/63935 A2 refer to the administration of octreotide to suppress or alleviate diarrhea associated with a method of detoxification of narcotics, and where the administration of octreotide is performed every 12 hours.
  • octreotide is used to relieve and / or eliminate diarrhea in grade 3-4 as one of the symptoms of AIDS (AIDS, 1991, 5 (6), 765-7; Scandinavian Journal of lnfectious Diseases, 1994 , 26 (1), 55-7), of grade 3-4 diarrhea associated with graft disease against the acute gastrointestinal host (Journal of Pediatric Hematology / Oncology, 2000, 22 (4), 344-50), or of the diarrhea associated with other gastrointestinal disorders such as ulcerative colitis, collagenous colitis, microscopic colitis, lymphocytic colitis, Crohn's disease or diarrhea of viral or bacterial infectious origin.
  • immediate release and slow release octreotide compositions are commercial compositions.
  • immediate release compositions the one marketed under the Sandostatin ® brand, which is obtained as described in GB 2208200 A, that is, a pharmaceutical immediate release composition comprising a lactic acid buffer and a somatostatin analog as It is the octreotide.
  • slow release compositions the composition marketed under the Sandostatin LAR ® brand stands out, obtained and administered as described in GB 2265311 A, that is, a slow release composition of octreotide in a biodegradable and biocompatible polymeric support.
  • the biodegradation of the polymer ranges from several weeks to one or two months, which makes the composition suitable for a release formulation over a month.
  • plasma octreotide levels of at least 0.5 ng / ml were measured for at least 21 days, even reaching up to 42 days according to other examples.
  • WO 2007/071395 A1 describes sustained release compositions of octreotide with two or more polylactic-co-glycol polymers (PLGA), where the active ingredient release extends over a period of more than 3 months, preferably between 3 and 6 months.
  • PLGA polylactic-co-glycol polymers
  • the amount of octreotide that together is released with the slow-release formulation for a month is much greater than the amount of octreotide necessary for the treatment of severe diarrhea for a week.
  • the release of octreotide extends over a month, well beyond the necessary treatment of approximately one week, and when it is recommended that octreotide treatment should cease within 24 hours after the end of The diarrhea or when after 7 days no response to treatment with octreotide has been observed or when the patient develops an ileus or toxicity in grade 4 due to the administration of octreotide (Journal of Clinical Oncology, 1997, 15 (11), 3350- 4).
  • compositions with the characteristics of the composition object of the invention are neither known for the somatostatin nor for other somatostatin analogs such as vapreotide, lanreotide, seglitide, cortistatin or pasireotide.
  • the object of the present invention is a stable pharmaceutical composition that releases a sufficient amount of somatostatin, or a somatostatin analog, every day and only for about a week for the treatment of diarrhea.
  • EP 1151746 A1 describes a pharmaceutical preparation of lactic-co-glycol copolymer (PLGA) microcapsules encapsulating somatostatin, or a somatostatin analogue, and incorporating citric acid esters with the purpose of modulating the release of the encapsulated drug without having to modify the polymer composition and avoiding the high initial drug release.
  • PLGA lactic-co-glycol copolymer
  • a pharmaceutical composition of microcapsules of lactic-co-glycol copolymer (PLGA) or microcapsules of lactic-co-glycolic copolymers and polyethylene glycol (PLGA-PEG) incorporating citric acid esters and encapsulating Somatostatin, or a somatostatin analog releases a sufficient amount of somatostatin, or a somatostatin analog, for about a week.
  • the present invention provides a solution to the existing needs and includes the use of a single dose administration composition that releases octreotide in an amount sufficient for about a week, capable of treating and / or preventing diarrhea and that in In particular, it prevents the reduction of the treatment dose or the interruption of treatment with chemotherapeutic agents and / or abdominal and / or pelvic radiotherapy.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition of somatostatin or a single dose administration somatostatin analog, for use in the treatment and / or prevention of diarrhea, and the use of said pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of diarrhea.
  • a first aspect of the present invention relates to a composition of microcapsules of lactic-co-glycolic copolymer (PLGA) or lactic-co-glycolic copolymer and polyethylene glycol (PLGA-PEG) comprising somatostatin, or a somatostatin analogue, for use in the treatment and / or prevention of diarrhea, characterized in that the PLGA or PLGA-PEG microcapsules sustainably release a therapeutically effective amount of somatostatin, or a somatostatin analog, for a period of between 3 and 10 days since its administration.
  • PLGA lactic-co-glycolic copolymer
  • PLGA-PEG polyethylene glycol
  • the treatment and / or prevention of diarrhea refers to the treatment and / or prevention of diarrhea associated with chemotherapy or associated with abdominal and / or pelvic radiotherapy in the treatment of cancer, diarrhea as one of the symptoms of AIDS, diarrhea associated with graft disease against the acute gastrointestinal host, diarrhea associated with ulcerative colitis, collagenous colitis, microscopic colitis, lymphocytic colitis, Crohn's disease and diarrhea of viral or bacterial infectious origin, preferably grade 3- diarrhea 4 associated with chemotherapy or associated with abdominal and / or pelvic radiotherapy in the treatment of cancer, diarrhea in grade 3-4 as one of the symptoms of AIDS, diarrhea in grade 3-4 associated with graft disease against the host acute gastrointestinal
  • cancer we mean colorectal, pancreatic, esophageal, stomach, squamous tissue, bladder, prostate, testicle, ovarian, cervix, kidney, breast, lung, mesothelium, throat, Kaposi sarcoma, bone sarcoma, soft tissue sarcoma, Ewing sarcoma, leukemia, neuroblastoma, lymphomas and brain tumors.
  • treatment with chemotherapeutic agents we refer to the treatment of cancer performed with at least one of the agents selected from the group consisting of 5-fluorouracil, cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, irinotecan, capecitabine, leucovorin, tegafur, cyclophosphamide, methotrexate, epothilones, topotecan among others, or the therapeutic combinations of these drugs.
  • the PLGA-PEG microcapsules comprise diblock PLGA-PEG or triblock copolymers with the PLGA-PEG-PLGA or PEG-PLGA-PEG structures.
  • the PLGA-PEG microcapsules comprise between> 1% and 50% by weight of polyethylene glycol, preferably between 1% and 25% by weight of polyethylene glycol.
  • the ratio between the lactate and glycolate units is comprised between 25% lactate and 25% glycolate, preferably between 35% lactate and 35% glycolate, and more preferably between 45% lactate and 45% glycolate.
  • the molecular weight of the PLGA or PLGA-PEG microcapsules is less than 100,000 Daltons, and preferably less than 50,000 Daltons.
  • the PLGA or PLGA-PEG microcapsules comprise from 0.1% to 25% by weight of citric acid esters, preferably from 1% to 10% by weight of citric acid esters.
  • Citric acid esters include, for example, and without limitation, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl tributyl citrate, trimethyl citrate, trihexyl citrate, acetyl trihexyl citrate, trioctyl citrate, acetyl trioctyl citrate or mixtures thereof, and preferably it is triethyl citrate.
  • somatostatin or a somatostatin analog
  • somatostatin is selected from the group consisting of octreotide, vapreotide, lanreotide, somatostatin, seglitide, cortistatin, pasireotide or one or more of the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, preferably octreotide or a or several of the pharmaceutically acceptable salts of octreotide and more preferably octreotide acetate.
  • pharmaceutically acceptable salts we mean salts of somatostatine, or of a somatostatin analog, obtained from organic or inorganic acids or bases by the methods usually known by a person skilled in the art.
  • the salts commonly used to form base addition salts whether inorganic, such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium or aluminum among others, or organic, such as, for example, ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, arginine , lysine, histidine or piperazine among others, or acid addition salts, whether organic, such as acetate, citrate, lactate, malonate, maleate, tartrate, fumarate, benzoate, aspartate, glutamate, succinate oleate, trifluoroacetate, oxalate, gluconate or pamoate among others, or inorganic, such as chloride, sulfate, borate or carbonate among others.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention can be obtained by conventional methods, well known in the state of the art (J. Pharm, ScL 1977, 66, 1-19).
  • the therapeutically effective amount of somatostatin, or a somatostatin analog, comprising the PLGA or PLGA-PEG microcapsules is comprised between 0.05% and 70% by weight of polymer, preferably between 0, 5% and 25% by weight of polymer and more preferably between 2% and 10% by weight of polymer.
  • the dose of somatostatin or somatostatin analog to be administered depends on several factors that include the somatostatin analog that is used for the treatment and / or prevention of diarrhea, the condition and weight of the patient, the severity of the diarrhea and the duration exact of the release of somatostatin, or somatostatin analogue.
  • the somatostatin analog is octreotide, or one of its pharmaceutically acceptable salts
  • the dose equivalent to octreotide that is administered for the treatment and / or prevention of diarrhea varies between 0.10 mg and 12 mg of octreotide, preferably between 0.20 mg and 6 mg of octreotide and more preferably between 0.30 mg and 3 mg of octreotide.
  • the dose equivalent to somatostatin that is administered for the treatment and / or prevention of Ia Diarrhea varies between 0.10 mg and 80 mg of somatostatin, preferably between 1 mg and 70 mg of somatostatin and more preferably between 10 mg and 60 mg of somatostatin.
  • the dose equivalent to lanreotide that is administered for the treatment and / or prevention of diarrhea varies between 0.10 mg and 50 mg of lanreotide, preferably between 1 mg and 40 mg of lanreotide and more preferably between 10 mg and 30 mg of lanreotide.
  • the sustained release of somatostatin, or a somatostatin analog preferably lasts for a period of between 5 and 8 days, and more preferably 7 days from its administration.
  • the composition of PLGA or PLGA-PEG microcapsules comprising somatostatin, or a somatostatin analog includes the pharmaceutically acceptable supports and / or auxiliary agents necessary for the administration of the composition in the desired form.
  • Support and / or auxiliary agents include excipients, thickeners, diluents, solvents, dispersants, lyophilization enhancing agents or adjuvants appropriate for each route of administration and which are known to one skilled in the art.
  • thickeners are, but not limited to, water-soluble polymers such as those selected from the group consisting of modified celluloses, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and carboxymethylcellulose, dextrans, polylatinial gelatinial, collogenic acid or polyvinyl pyrrolidone.
  • the diluents and solvents include, but are not limited to, those selected from the group consisting of ethanol, polyethylene glycol, glycofurol, N-methyl-2-pyrrolidone, glycerol, propanediol, polypropylene glycol, benzyl alcohol or dimethylsulfoxide.
  • dispersants include, but are not limited to , those selected from the group consisting of monoesters of fatty acids of polyoxyethylene sorbitan (Tween ®, Emalex, Nikkol ®, Hodag, DACOL or Liposorb ®), fatty acid monoesters of sorbitan surfactants ( Span ® ), polyethylene glycol 15-hydroxystearate (Solutol ® HS15), polyethylene glycol fatty acid esters (Crodet, Cithrol, Kessco ® , Nikkol ® , Mapeg ® , Myrj, Tagat ® , Aldo ® , Capmul ® , Glycerox, Lactomul ® o Emerest ® ), polyoxyethylene glycol esters (Emulphor ® ), castor oils polyethoxylates (Cremophor ® , Emalex, Eumulgin ® , Nikkol ® or Simusol ® ), poly(
  • the lyophilization enhancing agents are, but not limited to, sugars such as those selected from the group consisting of mannitol, sucrose, glucose, fructose, lactose, trehalose, sucrose, dextrose, sorbitol, or glycine, gelatins, polyvinyl pyrrolidone or rloppyclas of them.
  • the composition for the treatment and / or prevention of diarrhea additionally comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients such as humectants, pH buffers, preservatives, bactericidal and fungicidal agents, retardants, absorption accelerators, or any other excipient known by a subject matter expert.
  • the composition for the treatment and / or prevention of diarrhea additionally comprises at least one agent selected from the group formed by anticholinergic agents to treat and / or prevent the bradycardia associated with the administration of the electrodeid, aritidiarrheal agents to treat and / or prevent diarrhea and antiemetic agents to treat and / or prevent other symptoms such as nausea and / or vomiting.
  • anticholinergic agents to treat and / or prevent Ia.
  • Bradycardia associated with the administration of octréotide are, but not limited to, those selected from the group consisting of glycopyrrolate, atropine, benztropine, scopolamine, promethazine, diphenhydramine, diciclomine, flavoxate, ipratropium, oxybutynin, pirenzepine, tiotropin, trihexterodyl, trihexterodyl, trihexterodine, trihexteroenyl, trihexterodyl, trihexteroenyl, trihexterodine, trihexteroenyl, trihexteroenyl, trihexydidyl, trihexteroenyl tropicamide, solifenacin, darifenacin, trimetaphane, atracurium, doxacurium, mivacurium, pancuronium, tubocuranin, vecuronium or suxamethonium.
  • antiemetic agents to treat and / or prevent other symptoms such as nausea and / or vomiting are, but not limited to, those selected from steroid groups such as dexamethasone, dopamine antagonists such as domperidone, prochlorperazine, haloperidol, droperidol or metoclopramide; Serotonin antagonists such as ondansetron, granisetron, alosetron, dolasetron, tropisetron or palonosetron or antihistamines such as meclizine or dimenhydrinate.
  • dopamine antagonists such as domperidone, prochlorperazine, haloperidol, droperidol or metoclopramide
  • Serotonin antagonists such as ondansetron, granisetron, alosetron, dolasetron, tropisetron or palonosetron or antihistamines such as meclizine or dimenhydrinate.
  • antidiarrheal agents to treat and / or prevent diarrhea are, but not limited to, those selected from the group consisting of loperamide, diphenoxylate, diphenoxine, laudane, codeine, morphine, paregoric, hiosciamine, diclomine, furazolidone, albumin tanate, lidamidine, mebiquine, trimebutin, fedotozine, bismuth subsalicyte, kaolin, pectin or attapulgite.
  • the composition of PLGA or PLGA-PEG microcapsules comprising somatostatin, or a somatostatin analog is presented as a unit dose and is administered in the form of a suspension or sterile solution by subcutaneous, intramuscular or intravenous parenteral route.
  • the unit dose composition is presented in the form of lyophilized powder that is reconstituted before administration in the form of a sterile suspension.
  • the unit dose composition is presented in the form of a sterile suspension or solution that is injected as a gel forming a biodegradable and biocompatible solid implant in situ.
  • composition of the present invention for the treatment and / or prevention of diarrhea can be carried out by any of the methods known in the state of the art.
  • PLGA or PLGA-PEG microcapsules are prepared following any of the methods described in the literature, such as for example the methods described in US 3773919 A1, US 4728721 A1 or US 4849229 A1.
  • the present invention refers to the use of a PLGA or PLGA-PEG microcapsule composition comprising somatostatin, or a somatostatin analog, in the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of diarrhea, characterized because the microcapsules of PLGA or PLGA-PEG sustainably release a therapeutically effective amount of somatostatin, or a somatostatin analog, for a period of between 3 and 10 days from the administration of the medication.
  • the treatment and / or prevention of diarrhea refers to the treatment and / or prevention of diarrhea associated with chemotherapy or associated with abdominal and / or pelvic radiotherapy in the treatment of cancer, diarrhea as one of the symptoms of AIDS, diarrhea associated with graft disease against the acute gastrointestinal host, diarrhea associated with ulcerative colitis, collagenous colitis, colitis microscopic, lymphocytic colitis, Crohn's disease and viral or bacterial infectious diarrhea, preferably grade 3-4 diarrhea associated with chemotherapy or associated with abdominal and / or pelvic radiotherapy in the treatment of cancer, grade 3- diarrhea 4 as one of the symptoms of AIDS, diarrhea in grade 3-4 associated with graft disease against the acute gastrointestinal host, and more preferably, diarrhea in grade 3-4 associated with chemotherapy or associated with.
  • the PLGA-PEG microcapsules comprise diblock PLGA-PEG or triblock copolymers with the PLGA-PEG-PLGA or PEG-PLGA-PEG structures.
  • PLGA-PEG microcapsules comprise between 1% and 50% by weight of polyethylene glycol, preferably between 1% and 25% by weight of polyethylene glycol.
  • the ratio between the lactate and glycolate units is comprised between 25% lactate and 25% glycolate, preferably between 35% lactate and 35% glycolate. , and more preferably between 45% lactate and 45% glycolate.
  • the molecular weight of the PLGA or PLGA-PEG microcapsules is less than 100,000 Daltons, and preferably less than 50,000 Daltons.
  • the PLGA or PLGA-PEG microcapsules comprise from 0.1% to 25% by weight of citric acid esters, preferably from 1% to 10% by weight of citric acid esters.
  • Citric acid esters include, for example, and without limitation, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl tributyl citrate, trimethyl citrate, trihexyl citrate, acetyl trihexyl citrate, trioctyl citrate, acetyl trioctyl citrate or mixtures thereof, and preferably it is triethyl citrate.
  • somatostatin or a somatostatin analog, is selected from the group consisting of octreotide, vapreotide, lanreotide, somatostatin, seglitide, cortistatin, pasireotide or one or more of the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, preferably octreotide or a or several of the pharmaceutically acceptable salts of octreotide and more preferably octreotide acetate.
  • the therapeutically effective amount of somatostatin, or a somatostatin analog, comprising the PLGA or PLGA-PEG microcapsules is between 0.05% and 70% by weight of PLGA or PLAG-PEG polymer, preferably between 0, 5% and 25% by weight of PLGA or PLAG-PEG polymer and more preferably between 2% and 10% by weight of PLGA or PLAG-PEG polymer.
  • the dose of somatostatin or somatostatin analog to be administered depends on several factors that include the somatostatin analog that is used for the treatment and / or prevention of diarrhea, the condition and weight of the patient, the severity of the diarrhea and the duration exact of the release of somatostatin, or somatostatin analogue.
  • the somatostatin analog is octreotide, or one of its pharmaceutically acceptable salts
  • the dose equivalent to octreotide that is administered for the treatment and / or prevention of diarrhea varies between 0.10 mg and 12 mg of octreotide, preferably between 0.20 mg and 6 mg of octreotide and more preferably between 0.30 mg and 3 mg of octreotide.
  • the dose equivalent to somatostatin that is administered for the treatment and / or prevention of diarrhea varies between 0.10 mg and 80 mg of somatostatin, preferably between 1 mg and 70 mg somatostatin and more preferably between 10 mg and 60 mg somatostatin.
  • the somatostatin analog is lanreotide, or one of its pharmaceutically acceptable salts
  • the dose equivalent to lanreotide that is administered for the treatment and / or prevention of diarrhea varies between 0.10 mg and 50 mg of lanreotide, preferably between 1 mg and 40 mg of lanreotide and more preferably between 10 mg and 30 mg of lanreotide.
  • the sustained release of somatostatin, or a somatostatin analog preferably lasts for a period of between 5 and 8 days, and more preferably 7 days from its administration.
  • the composition of PLGA or PLGA-PEG microcapsules comprising somatostatin, or a somatostatin analog includes the pharmaceutically acceptable carriers and / or auxiliary agents necessary for the administration of the composition in the desired form.
  • the supports and / or auxiliary agents are included the excipients, thickeners, diluents, solvents, dispersants, Ia improving agents. lyophilization or adjuvants appropriate for each route of administration and which are known to a person skilled in the art.
  • thickeners are, but not limited to, water-soluble polymers such as those selected from the group consisting of modified celluloses, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and carboxymethylcellulose, dextrans, polylatinyl gelatinial, collagen glycolylic acid or polyvinyl pyrrolidone.
  • the diluents and solvents include, but are not limited to, those selected from the group consisting of ethanol, polyethylene glycol, glycofurol, N-methyl-2-pyrrolidone, glycerol, propanediol, polypropylene glycol, benzyl alcohol or dimethylsulfoxide.
  • dispersants include, but are not limited to , those selected from the group consisting of fatty acid monoesters of sorbitan polipxietilen (Tween ®, Emalex, Nikkol ®, Hodag, DACOL or Liposorb ®), fatty acid monoesters of sorbitan surfactants ( Span ® ), polyethylene glycol 15-hydroxystearate (Solutol ® HS15), polyethylene glycol fatty acid esters (Crodet, Cithrol, Kessco ® , Nikkol ® , Mapeg ® , Myrj, Tagat ® , Aldo ® , Capmul ® , Glycerox, Lactomul ® or Emerest ® ), polydxyethylene glycol esters (Emulphor ® ), polyethoxylated castor oils (Cremophor ® , Emalex, Eumulgin ® , Nikkol ® or Simusol
  • the lyophilization enhancing agents are, but not limited to, sugars such as those selected from the group consisting of mannitol, sucrose, glucose, fructose, lactose, trehalose, sucrose, dextrose, sorbitol, or glycine, gelatins, polyvinyl pyrrolidone or mixtures of them.
  • the composition for the treatment and / or prevention of diarrhea additionally comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients as humectants, pH buffers, preservatives, bactericidal and fungicidal agents, retardants, accelerators of absorption, or any other excipient known to a person skilled in the art.
  • the composition for the treatment and / or prevention of diarrhea additionally comprises at least one agent selected from the group formed by anticholinergic agents to treat and / or prevent the bradycardia associated with the administration of octreotide, antidiarrheal agents to treat and / or prevent diarrhea and antiemetic agents to treat and / or prevent other symptoms such as nausea and / or vomiting.
  • anticholinergic agents to treat and / or prevent the bradycardia associated with the administration of octreotide are, but not limited to, those selected from the group consisting of glycopyrrolate, atropine, benztropine, scopolamine, promethazine, diphenhydramine, dicyclomine, flavoxate, ipratropium, oxybutynin, pyrenzepine, tiotropium, trihexyphenyl, tolterodine, tropicamide, solifenacin, darifenacin, trimetaphan, atracurium, doxacurium, mivacurium, pancuronium, tubocuranine, vecuronium or suxamethonium.
  • antiemetic agents to treat and / or prevent other symptoms such as nausea and / or vomiting are, but not limited to, those selected from steroid groups such as dexamethasone, dopamine antagonists such as domperidone, prochlorperazine, haloperidol, droperidol or metoclopramide; Serotonin antagonists such as ondansetron, granisetron, alosetron, dolasetron, tropisetron or palonosetron or antihistamines such as meclizine or dimenhydrinate.
  • dopamine antagonists such as domperidone, prochlorperazine, haloperidol, droperidol or metoclopramide
  • Serotonin antagonists such as ondansetron, granisetron, alosetron, dolasetron, tropisetron or palonosetron or antihistamines such as meclizine or dimenhydrinate.
  • antidiarrheal agents to treat and / or prevent diarrhea are, but not limited to, those selected from the group consisting of loperamide, diphenoxylate, diphenoxine, laudanum, codeine, morphine, paregoric, hiosciamine, diclomine, furazolidone, albumin tanate, lidamidine, mebiquine, trimebutin, fedotozine, bismuth subsalicyte, kaolin, pectin or attapulgite.
  • the composition of PLGA or PLGA-PEG microcapsules comprising somatostatin, or a somatostatin analog is presented as a unit dose and is administered in the form of a suspension or sterile solution by subcutaneous, intramuscular or intravenous parenteral route.
  • the unit dose composition is presented in the form of lyophilized powder that is reconstituted before administration in the form of a sterile suspension.
  • the unit dose composition is presented in the form of a suspension or sterile solution that is injected as a gel forming a biodegradable and biocompatible solid implant in situ.
  • the present invention relates to a method of treatment and / or prevention of diarrhea, a method comprising the administration of the drug for the prevention and / or treatment of diarrhea prior, simultaneously or subsequently to the administration of one or more chemotherapeutic agents and / or the application of abdominal and / or pelvic radiotherapy.
  • the administration of the medicament for the prevention and / or treatment of diarrhea is carried out prior or simultaneously to the administration of one or more chemotherapeutic agents and / or to the application of abdominal and / or pelvic radiotherapy, and more preferably previously performed, for example 1 or 2 days before the administration of one or more chemotherapeutic agents and / or the application of abdominal and / or pelvic radiotherapy.
  • compositions of PLGA or PLGA-PEG microcapsules comprising somatostatin, or a somatostatin analog, which is suitable for use in the treatment and / or prevention of diarrhea, where the PLGA or PLGA-PEG microcapsules release continuously a therapeutically effective amount of somatostatin, or a somatostatin analog, for a period of between 3 and 10 days from the administration of the medication, and the use of said composition for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of diarrhea
  • composition of octreotide in PLGA microcapsules is provided.
  • microcapsules were prepared in the manner described in Example 1. To these microcapsules were added, according to the usual methods known to those skilled in the art, thickeners, lyophilization enhancing agents and surfactants of Table 1 to form the composition of this example.
  • composition was stored in a vial for extemporaneous resuspension containing 2 ml of 0.8% mannitol in water.
  • composition of octreotide in PLGA microcapsules were prepared in the manner described in example 1 but substituting triethyl citrate for acetyl triethyl citrate. To these microcapsules were added, according to the usual methods known to those skilled in the art, thickeners, lyophilization improving agents and surfactants of Table 2 to form the composition of this example.
  • composition was stored in a vial for extemporaneous resuspension containing 2 ml of 0.8% mannitol in water.
  • composition of octreotide in PLGA microcapsules is provided.
  • microcapsules were prepared in the manner described in example 1 but substituting triethyl citrate for acetyl triethyl citrate. To these microcapsules were added, according to the usual methods known to the person skilled in the art, the solvents of Table 3 to form the composition of this example.
  • This composition was stored in a syringe to be injected intramuscularly forming a biodegradable and biocompatible solid implant.
  • composition of octreotide in microcapsules of PLGA-PEG is a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutical composition of octreotide in microcapsules of PLGA-PEG.
  • microcapsules were prepared in the manner described in Example 2. To these microcapsules were added, according to the usual methods known to those skilled in the art, thickeners, lyophilization enhancing agents and surfactants of Table 4 to form the composition of this example.
  • composition was stored in a vial for extemporaneous resuspension containing 2 ml of 0.8% mannitol in water.
  • composition of octreotide in microcapsules of PLGA-PEG is a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutical composition of octreotide in microcapsules of PLGA-PEG.
  • microcapsules were prepared in the manner described in example 2 but substituting triethyl citrate for trioctyl citrate. To these microcapsules were added, according to the usual methods known to the person skilled in the art, the thickeners, lyophilization and surfactant enhancing agents of table 5 to form the composition of this example.
  • composition was stored in a vial for extemporaneous resuspension containing 2 ml of 0.8% mannitol in water.
  • composition of octreotide in microcapsules of PLGA-PEG is a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutical composition of octreotide in microcapsules of PLGA-PEG.
  • microcapsules were prepared in the manner described in Example 2 by replacing triethyl citrate with acetyl tributyl citrate. To these microcapsules were added, according to the usual methods known to the person skilled in the art, the solvents of Table 6 to form the composition of this example.
  • composition of octreotide in microcapsules of PLGA-PEG is a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutical composition of octreotide in microcapsules of PLGA-PEG.
  • microcapsules were prepared in the manner described in Example 2 by replacing triethyl citrate with acetyl tributyl citrate. To these microcapsules were added, according to the usual methods known to those skilled in the art, the solvents of Table 7 to form the composition of this example.
  • This composition was stored in a syringe to be injected intramuscularly forming a biodegradable and biocompatible solid implant.
  • EXAMPLE 12 Preparation of PLGA microcapsules containing somatostatin with a 7-day release profile.
  • EXAMPLE 14 In vitro assay of the release of somatostatin in the microcapsules of example 12.
  • composition of somatostatin in PLGA microcapsules is provided.
  • microcapsules were prepared in the manner described in Example 12. To these microcapsules were added, according to the usual methods known to those skilled in the art, thickeners, lyophilization enhancing agents and surfactants of Table 8 to form the composition of this example.
  • composition was stored in a vial for extemporaneous resuspension containing 2 ml of 0.8% mannitol in water.
  • composition of somatostatin in PLGA-PEG microcapsules is provided.
  • microcapsules were prepared in the manner described in example 13. To these microcapsules were added, according to the usual methods known to the person skilled in the art, the solvents of Table 9 to form the composition of this example.
  • composition of lanreotide in PLGA microcapsules is provided.
  • microcapsules were prepared in the manner described in example 17. To these microcapsules were added, according to the usual methods known to the person skilled in the art. The matter, thickeners, lyophilization improving agents and surfactants of Table 10 to form the composition of this example.
  • composition was stored in a vial for extemporaneous resuspension containing 2 ml of 0.8% mannitol in water.
  • microcapsules were prepared in the manner described in example 18. To these microcapsules were added, according to the usual methods known to the person skilled in the art, the solvents of Table 11 to form the composition of this example.
  • This composition was stored in a syringe to be injected intramuscularly forming a biodegradable and biocompatible solid implant.

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Abstract

Composición farmacéutica de somatostatina, o un análogo de somatostatina, de liberación sostenida para su uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea y su uso eri Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN SOSTENIDA DE SOIMATOSTATINA O UN ANÁLOGO SUYO
Campo de Ia invención La presente invención se encuadra en general dentro del campo de Ia biomedicina y en particular, se refiere al uso de una composición farmacéutica de somatostatina, o un análogo suyo, de liberación sostenida durante una semana aproximadamente.
Antecedentes de Ia invención Se sabe desde hace tiempo que Ia diarrea es uno de los efectos secundarios asociados a Ia quimioterapia y a Ia radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer y que este efecto secundario conlleva en numerosos casos Ia hospitalización del paciente y la reducción de Ia dosis del tratamiento e incluso a Ia interrupción del tratamiento si supone un peligro para Ia vida del paciente debido a la deshidratación y pérdida de electrolitos (Journal of Clínica/ Oncology, 2004, 22(14), 2918-26).
Más de Ia mitad de los enfermos tratados con 5-fluorouracilo, cisplatino, irinotecan, capecitabina, leucovorina, tegafur, ciclofosfamida o metotrexato, entre otros agentes químíoterapéuticos, o sometidos a radioterapia abdominal y/o pélvica padecen de diarrea (Annals of Oncology, 2001 , 12(2), 227-9), y en particular de diarrea severa en grado 3-4 (según National Cáncer Institυte Common Toxicity Gritería) a partir de las 8 horas posteriores a Ia administración de los agentes quimioterapéuticos o de Ia aplicación de Ia radioterapia.
Una vez iniciado el tratamiento de Ia diarrea severa asociada a Ia quimioterapia o a Ia radioterapia abdominal y/o pélvica, su duración, en Ia mayoría de los casos, no se extiende más allá de una semana.
Se conoce en el estado de Ia técnica que Ia administración de derivados de somatostatina previa, simultánea o posterior a Ia administración de agentes quimioterapéuticos o radioterapia pélvica sirve para parar o reducir Ia intensidad de Ia diarrea asociada a estos agentes o a Ia radioterapia (International Journal of Radlation Oncology, Biology, Physics, 2002, 54(1), 195-202). Así por ejemplo los documentos US 6395708 B1 y US 6159935 B1 se refieren a un método de prevención de Ia diarrea causada por Ia administración de irinotecan que comprende Ia administración de octreotide. De acuerdo con Ia descripción, el acetato de octreotide se administra en Ia forma de Ia composición de liberación lenta de octreotide Sandostatin LAR® (liberación depot de 1 mes).
En particular, el documento US 6214792 B1 describe un método de tratamiento de Ia diarrea aguda y severa que comprende Ia administración de octreotide en una cantidad suficiente para aliviar Ia diarrea sin provocar bradicardia. Según Ia descripción el octreotide se administra parenteralmente cada 12 horas conjuntamente con un agente anticolinérgico.
El documento WO 02/074042 A2 describe una preparación que comprende una epotilona para el tratamiento de tumores sólidos y un agente antidiarreico para el tratamiento de Ia diarrea asociada a Ia administración de epotilonas. Entre los agentes antidiarreicos se menciona el octreotide, administrado bien como una composición de liberación inmediata o bien como Ia composición de liberación lenta de octreotide Sandostatin LAR® (liberación depot de 1 mes).
Además, los documentos WO 2005/117830 A1 y WO 2006/075124 A1 describen una preformulación de liberación lenta, no polimérica, que comprende octreotide, diacil glicerol, fosfatidilcolina y un disolvente orgánico. Esta formulación puede utilizarse para el tratamiento de Ia diarrea inducido por Ia quimioterapia y se administra cada 20-90 días. Si bien, excepcionalmente, Ia preformulación con octreotide se puede administrar cada 2-8 semanas en el tratamiento de tumores avanzados.
Asimismo, existen otros documentos que mencionan Ia administración de octreotide junto con otros principios activos para el tratamiento de Ia diarrea. Así por ejemplo, el documento WO 2005/105080 A1 se refiere a un método de tratamiento 'de Ia diarrea en un paciente con cáncer que comprende Ia administración de una amida del ácido 3- [4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-(3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico conjuntamente con octreotide, entre otros agentes antidiarreicos. Según ese documento, la administración de octreotide puede realizarse mediante una composición de liberación sostenida oral, cápsulas orales, polvos y soluciones orales, o bien mediante inyección parenteral como solución, suspensión o emulsión.
Por otro lado, el documento EP 1040829 A2 describe una composición farmacéutica que comprende octreotide y un inhibidor de Ia fosfodiesterasa PDE-4 para tratar o prevenir Ia estasis resultado de Ia hipomotilidad en el estómago causada por un agente terapéutico que produce hipomotilidad gástrica o desórdenes gastrointestinales.
El documento WO 99/11277 A1 describe un método de aliviar un desorden gastrointestinal, entre los que se encuentran Ia diarrea y Ia diarrea aguda, y que comprende Ia supresión de la secreción gástrica y adicipnalmente el tratamiento con un agente antidiarreico como es el octreotide, donde éste se administra en una formulación de liberación inmediata. Igualmente, el documento WO 2004/006902 At describe una composición para prevenir o tratar un desorden gastrointestinal que comprende un.amino-éter y/o amino-éster y un inhibidor de Ia secreción gástrica, entre los que se menciona el octreotide, administrado bien como una composición de liberación inmediata o bien como Ia composición de liberación lenta de octreotide Sandostatin LAR® (liberación depot de 1 mes).
Finalmente, se conocen en el estado de Ia técnica el uso de octreotide para aliviar y/o eliminar Ia diarrea asociada a otras patologías y/o trastornos. Así por ejemplo los documentos US 5789411 A, US 5919760 A y WO 99/63935 A2 se refieren a Ia administración de octreotide para suprimir o aliviar Ia diarrea asociada a un método de desintoxicación de narcóticos, y donde Ia administración de octreotide se realiza cada 12 horas.
Por otro lado se sabe del uso de octreotide para aliviar y/o eliminar Ia diarrea en grado 3-4 como uηo de los síntomas del SIDA (AIDS, 1991 , 5(6), 765-7; Scandinavian Journal of lnfectious Diseases, 1994, 26(1), 55-7), de Ia diarrea en grado 3-4 asociada a Ia enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal aguda (Journal of Pediatric Hematology / Oncology, 2000, 22(4), 344-50), o de Ia diarrea asociada a otros desórdenes gastrointestinales como colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis microscópica, colitis linfocítica, enfermedad de Crohn o diarreas de origen infeccioso vírico o bacteriano.
Las composiciones mencionadas anteriormente de octreotide de liberación inmediata y de liberación lenta son composiciones comerciales. Entre las composiciones de liberación inmediata destaca Ia comercializa bajo Ia marca Sandostatin®, que se obtiene como se describe en el documento GB 2208200 A, esto es, una composición farmacéutica de liberación inmediata que comprende un tampón de ácido láctico y un análogo de somatostatina como es el octreotide. Entre las composiciones de liberación lenta, destaca Ia composición comercializada bajo Ia marca Sandostatin LAR®, se obtiene y administra como se describe en el documento GB 2265311 A, esto es, una composición de liberación lenta de octreotide en un soporte polimérico biodegradable y biocompatible. Según se afirma en ese documento, Ia biodegradación del polímero alcanza desde varias semanas a uno o dos meses, Io que hace Ia composición adecuada para una formulación de liberación a Io largo de un mes. En todos los ejemplos de dicho documento se observa que se midieron niveles de octreotide en plasma de 0,5 ng/ml como mínimo durante 21 días, llegando incluso hasta 42 días según otros ejemplos.
Además, el documento WO 2007/071395 A1 describe composiciones de liberación sostenida de octreotide con dos o más polímeros poliláctico-co-glicólico (PLGA), donde Ia liberación de principio activo se extiende un período de más de 3 meses, preferiblemente entre 3 y 6 meses.
Tal como se ha mencionado anteriormente, Ia diarrea severa en grado 3-4 asociada a Ia quimioterapia tiene una duración de aproximadamente una semana en Ia mayoría de los casos. Sin embargo, no se había planteado Ia necesidad de composiciones farmacéuticas de octreotide de liberación únicamente durante una semana aproximadamente. Es por esto que las composiciones farmacéuticas de octreotide conocidas en el estado de Ia técnica y que se utilizan para este tratamiento o bien son de liberación inmediata y se administran de forma continua por vía intravenosa o se administran 2 ó 3 veces al día por vía subcutánea, o bien son de liberación lenta y se administran en una sola aplicación intramuscular para un mes como mínimo. Las composiciones de liberación inmediata presentan el inconveniente de Ia necesaria hospitalización del paciente, en el caso de Ia administración continua intravenosa, o de Ia alta frecuencia de administración, en el caso de Ia administración por vía subcutánea.
Por otro lado, Ia cantidad de octreotide que en conjunto se libera con Ia formulación de liberación lenta durante un mes es muy superior a Ia cantidad de octreotide necesaria para el tratamiento de Ia diarrea severa durante una semana. En Ia formulación de liberación lenta Ia liberación de octreotide se extiende a Io largo de un mes, mucho más allá del tratamiento necesario de una semana aproximadamente, y cuando se recomienda que el tratamiento con octreotide debiera cesar en las 24 horas posteriores a Ia finalización de Ia diarrea o cuando después de 7 días no se haya observado respuesta al tratamiento con octreotide o cuando el paciente desarrolla un íleo o toxicidad en grado 4 debida a Ia administración de octreotide (Journal of Clinical Oncology, 1997, 15 (11), 3350-4).
Existe pues todavía Ia necesidad de encontrar una formulación de octreotide para el tratamiento de Ia diarrea severa asociada al tratamiento del cáncer con agentes quimioterapéuticos y/o radioterapia abdominal y/o pélvica, que libere octreotide en una cantidad suficiente durante todos los días de tratamiento, donde Ia liberación de octreotide se produzca sólo mientras dura Ia diarrea (una semana aproximadamente), Ia frecuencia de administración sea baja y que evite Ia reducción de Ia dosis de tratamiento o Ia interrupción del tratamiento con agentes quimioterapéuticos y/o , radioterapia abdominal y/o pélvica. Asimismo, se evitarían o reducirían los casos de hospitalización del paciente y Ia administración de una cantidad de octreotide que no es necesaria, o puede que ineficaz, para el tratamiento de Ia diarrea y que además podría provocar un íleo o toxicidad en grado 4 en el paciente.
No se conocen tampoco en el estado de Ia técnica composiciones con las características de Ia composición objeto de Ia invención ni para Ia somatostatina ni para otros análogos de somatostatina como vapreotide, lanreotida, seglitide, cortistatina o pasireotida. Así pues, es objeto de Ia presente invención una composición farmacéutica estable que libere una cantidad suficiente de somatostatina, o un análogo de somatostatina, todos los días y sólo durante una semana aproximadamente para el tratamiento de Ia diarrea.
Además de los documentos mencionados anteriormente que describen composiciones conteniendo octreotide, el documento EP 1151746 A1 describe una preparación farmacéutica de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) encapsulándo somatostatina, o un análogo de somatostatina, y que incorporan esteres del ácido cítrico con el fin de modular Ia liberación del fármaco encapsulado sin tener que modificar Ia composición del polímero y que evitan Ia elevada liberación inicial de fármaco.
Sorprendentemente, el solicitante de Ia presente invención ha descubierto que una composición farmacéutica de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o microcápsulas de copolímeros láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) incorporando esteres del ácido cítrico y que encapsulan somatostatina, o un análogo de somatostatina, liberan una cantidad suficiente de somatostatina, o un análogo de somatostatina, durante una semana aproximadamente.
Así pues, Ia presente invención proporciona una solución a las necesidades existentes y comprende el uso de una composición de administración en una dosis única que libera octreotide en una cantidad suficiente durante una semana aproximadamente, capaz de tratar y/o prevenir Ia diarrea y que en particular evita Ia reducción de Ia dosis de tratamiento o Ia interrupción del tratamiento con agentes quimioterapéuticos y/o radioterapia abdominal y/o pélvica.
Descripción de Ia invención • ' •
La presente invención se refiere una composición farmacéutica de somatostatina o un análogo de somatostatina de administración en dosis única, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea, y al uso de dicha composición farmacéutica para Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea.
Así pues, un primer aspecto de Ia presente invención se refiere a una composición de microcápsulas de copolímero láct¡co-co-gl¡cólico (PLGA) o copolímero láctico-co- glicólico y polietilengllcol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea, caracterizado porque las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG liberan sostenidamente una cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina, o un análogo de somatostatina, durante un período de entre 3 y 10 días desde su administración.
En una realización particular el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea se refiere al tratamiento y/o prevención de Ia diarrea asociada a Ia quimioterapia o asociada a Ia radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer, diarrea como uno de los síntomas del SIDA, diarrea asociada a Ia enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal aguda, diarrea asociada a colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis microscópica, colitis linfocítica, enfermedad de Crohn y diarreas de origen infeccioso vírico o bacteriano, preferentemente Ia diarrea en grado 3-4 asociada a Ia quimioterapia o asociada a Ia radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer, diarrea en grado 3-4 como uno de los síntomas del SIDA, diarrea en grado 3-4 asociada a Ia enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal aguda.
En Ia presente invención con "cáncer" nos referimos a cáncer colorectal, pancreático, de esófago, de estómago, de tejido escamoso, de vejiga, de próstata, de testículo, de ovario, de cuello de útero, de riñon, de mama, de pulmón, de mesotelio, de garganta, sarcoma de Kaposi, sarcoma óseo, sarcoma de partes blandas, sarcoma de Ewing, leucemia, neuroblastoma, linfomas y tumores cerebrales.
En Ia presente invención con "tratamiento con agentes quimioterapéuticos" o "quimioterapia" nos referimos al tratamiento del cáncer realizado con al menos uno de los agentes seleccionados del grupo formado por 5-fluorouracilo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, irinotecan, capecitabina, leucovorina, tegafur, ciclofosfamida, metotrexato, epotilonas, topotecan entre otros, o las combinaciones terapéuticas de estos fármacos.
En otra realización particular, las microcápsulas de PLGA-PEG comprenden copolímeros diblock PLGA-PEG o triblock con Ia estructuras PLGA-PEG-PLGA o PEG- PLGA-PEG.
En otra realización particular, las microcápsulas de PLGA-PEG comprenden entre un> 1% y un 50% en peso de polietilenglicol, preferentemente entre un 1% y un 25% en peso de polietilenglicol.
En otra realización particular, en las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG el ratio entre las unidades de lactato y glicolato está comprendido entre un 25% de lactato y un 25% de glicolato, preferentemente entre un 35% de lactato y un 35% de glicolato, y más preferentemente entre un 45% de lactato y un 45% de glicolato.
En otra realización particular, el peso molecular de las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG es inferior a 100.000 Daltons, y preferentemente inferior a 50.000 Daltons.
En otra realización particular, las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG comprenden de un 0,1 % a un 25% en peso de esteres del ácido cítrico, preferentemente de un 1% a un 10% en peso de esteres del ácido cítrico. Los esteres del ácido cítrico incluyen por ejemplo, y sin sentido limitativo, trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato, acetil tributil citrato, trimetil citrato, trihexil citrato, acetil trihexil citrato, trioctil citrato, acetil trioctil citrato o mezclas de ellos, y preferentemente es trietil citrato.
En otra realización particular, Ia somatostatina, o un análogo de somatostatina, se selecciona del grupo formado por octreotide, vapreotide, lanreotida, somatostatina, seglitide, cortistatina, pasireotida o una o varias de las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, preferentemente octreotide o una o varias de las sales farmacéuticamente aceptables de octreotide y más preferentemente acetato de octreotide. En Ia presente invención con "sales farmacéuticamente aceptables" nos referimos a sales de somatostatína, o de un análogo de somatostatina, obtenidas de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas por los métodos habitualmente conocidos por un experto en Ia materia. Las sales habitualmente utilizadas para formar sales de adición de bases, bien sean inorgánicas, como por ejemplo litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio entre otras, bien sean orgánicas como por ejemplo etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina o piperazina entre otras, o sales de adición de ácidos, bien sean orgánicos, como por ejemplo acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato oleato, trifluoroacetato, oxalato, gluconato o pamoato entre otros, o inorgánicos, como por ejemplo cloruro, sulfato, borato o carbonato entre otros. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Ia invención pueden obtenerse por los métodos convencionales, bien conocidos en el estado de Ia técnica (J. Pharm, ScL 1977, 66, 1-19).
En otra realización particular, Ia cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina, o un análogo de somatostatina, que comprenden las microcápsulas de PLGA o PLGA- PEG está comprendida entre un 0,05% y un 70% en peso de polímero, preferentemente entre un 0,5% y un 25% en peso de polímero y más preferentemente entre un 2% y un 10% en peso de polímero.
La dosis de somatostatina o análogo de somatostatina que debe administrarse depende de varios factores que incluyen el análogo de somatostatina que se utilice para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea, el estado y peso del paciente, Ia severidad de Ia diarrea y Ia duración exacta de Ia liberación de somatostatina, o de análogo de somatostatina. En particular, cuando el análogo de somatostatina es octreotide, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, Ia dosis equivalente a octreotide que se administra para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea varía entre 0,10 mg y 12 mg de octreotide, preferentemente entre 0,20 mg y 6 mg de octreotide y más preferentemente entre 0,30 mg y 3 mg de octreotide. En particular, cuando es somatostatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, la dosis equivalente a somatostatina que se administra para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea varía entre 0,10 mg y 80 mg de somatostatina, preferentemente entre 1 mg y 70 mg de somatostatina y más preferentemente entre 10 mg y 60 mg de somatostatina. En particular, cuando el análogo de somatostatina es lanreotida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, Ia dosis equivalente a lanreotida que se administra para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea varía entre 0,10 mg y 50 mg de lanreotida, preferentemente entre 1 mg y 40 mg de lanreotida y más preferentemente entre 10 mg y 30 mg de lanreotida.
En otra realización particular, Ia liberación sostenida de somatostatina, o un análogo de somatostatina dura preferentemente un período de entre 5 y 8 días, y más preferentemente 7 días desde su administración.
En otra realización particular, Ia composición de microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, incluye los soportes y/o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables necesarios para Ia administración de Ia composición en Ia forma deseada. Entre los soportes y/o agentes auxiliares se incluyen los excipientes, espesantes, diluyentes, disolventes, dispersantes, agentes mejoradores de Ia liofilización o adyuvantes apropiados para cada vía de administración y que son conocidos por un experto en Ia materia. Entre los espesantes se encuentran, pero no de forma limitativa, polímeros solubles en agua como los seleccionados del grupo formado por celulosas modificadas, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa, dextranos, gelatinas, colágeno, ácido hialurónico, polietilenglicol o polivinil pirrolidona. Entre los diluyentes y disolventes se incluyen, pero no de forma limitativa, los seleccionados del grupo formado por etanol, polietilenglicol, glicofurol, N-metil-2-pirrolidona, glicerol, propanodiol, polipropilenglicol, alcohol bencílico o dimetilsulfóxido. Entre los dispersantes se encuentran, pero no de forma limitativa, los tensioactivos seleccionados del grupo formado por monoésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano (Tween®, Emalex, Nikkol®, Hodag, Dacol o Liposorb®), monoésteres de ácidos grasos de sorbitano (Span®), 15-hidroxiestearato de polietilenglicol (Solutol® HS15), polietilenglicol esteres de ácidos grasos (Crodet, Cithrol, Kessco®, Nikkol®, Mapeg®, Myrj, Tagat®, Aldo®, Capmul®, Glycerox, Lactomul® o Emerest®), esteres de polioxietilen glicoles (Emulphor®), aceites de ricino polietoxilados (Cremophor®, Emalex, Eumulgin®, Nikkol® o Simusol®), poliglicerol esteres de ácidos grasos (Nikkol Decaglyn, Polymuls, Caprol®), polietilenglicol éteres (Volpo o Brij®), poloxámeros (Lutrol® o Pluronic®), polioxietilen feniléteres (Tritón® o Igepal®), o mezclas de ellos. Entre los agentes mejoradores de Ia liofilización se encuentran, pero no de forma limitativa, azúcares como los seleccionados del grupo formado por manitol, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, trehalosa, sucrosa, dextrosa, sorbitol, o glicina, gelatinas, polivinil pirrolidona o rriezclas de ellos. Preferentemente, Ia composición para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea comprende adicionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables como humectantes, tampones de pH, conservantes, agentes bactericidas y fungicidas, retardantes, aceleradores de Ia absorción, o cualquier otro excipiente conocido por un experto en Ia materia.
En otra realización particular, Ia composición para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea comprende adicionalmente al menos un agente seleccionado del grupo formado por agentes anticolinérgicos para tratar y/o prevenir Ia bradicardia asociada a Ia administración de octréotide, agentes aritidiarreicos para tratar y/o prevenir Ia diarrea y agentes antieméticos para tratar y/o prevenir otros síntomas como nauseas y/o vómitos. Entre los agentes anticolinérgicos para tratar y/o prevenir Ia . bradicardia asociada a Ia administración de octréotide se encuentran, pero no de forma limitativa, los seleccionados del grupo formado por glicopirrolato, atropina, benztropina, escopolamina, prometazina, difenhidramina, diciclomina, flavoxato, ipratropio, oxibutinina, pirenzepina, tiotropio, trihexifenidil, tolterodina, tropicamida, solifenacina, darifenacina, trimetafano, atracurio, doxacurio, mivacurio, pancuronio, tubocuranina, vecuronio o suxametonio. Entre los agentes antieméticos para tratar y/o prevenir otros síntomas como nauseas y/o vómitos se encuentran, pero sin sentido limitativo, los seleccionados de los grupos formados por esteroides como dexametasona, antagonistas de Ia dopamina como domperidona, proclorperazina, haloperidol, droperidol o metoclopramida; antagonistas de Ia serotonina como ondansetron, granisetron, alosetron, dolasetron, tropisetron o palonosetron o antihistamínicos como meclizina o dimenhidrinato. Entre los agentes antidiarreicos para tratar y/o prevenir Ia diarrea se encuentran, pero sin sentido limitativo, los seleccionados del grupo formado por loperamida, difenoxilato, difenoxina, láudano, codeína, morfina, paregórico, hiosciamina, diclomina, furazolidona, tanato de albúmina, lidamidina, mebiquina, trimebutina, fedotozina, subsalicitato de bismuto, caolín, pectina o attapulgita.
En otra realización particular, Ia composición de microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina se presenta en forma de dosis unitaria y se administra en forma de suspensión o disolución estéril por vía parenteral subcutánea, intramuscular o intravenosa. En una realización preferida, Ia composición de dosis unitaria se presenta en forma de polvo liofilizado que se reconstituye antes de su administración en forma de suspensión estéril. En otra realización preferida, Ia composición de dosis unitaria se presenta en forma de suspensión o disolución estéril que se inyecta como gel formando in situ un implante sólido biodegradable y biocompatible.
La preparación de Ia composición de Ia presente invención para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea puede realizarse por cualquiera de los métodos conocidos en el estado de Ia técnica. En particular, las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG se preparan siguiendo cualquiera de los métodos descritos en Ia literatura, tal como por ejemplo los métodos descritos en los documentos US 3773919 A1 , US 4728721 A1 o US 4849229 A1.
En un segundo aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de una composición de microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea, caracterizado porque las microcápsulas de PLGA o PLGA- PEG liberan sostenidamente una cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina, o un análogo de somatostatina, durante un período de entre 3 y 10 días desde Ia administración del medicamento.
En una realización particular el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea se refiere al tratamiento y/o prevención de Ia diarrea asociada a Ia quimioterapia o asociada a Ia radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer, diarrea como uno de los síntomas del SIDA, diarrea asociada a Ia enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal aguda, diarrea asociada a colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis microscópica, colitis linfocítica, enfermedad de Crohn y diarreas de origen infeccioso vírico o bacteriano, preferentemente Ia diarrea en grado 3-4 asociada a Ia quimioterapia o asociada a Ia radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer, diarrea en grado 3-4 como uno de los síntomas del SIDA, diarrea en grado 3-4 asociada a Ia enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal aguda, y más preferentemente Ia diarrea en grado 3-4 asociada a Ia quimioterapia o asociada a. Ia radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer.
En otra realización particular, las microcápsulas de PLGA-PEG comprenden copolímeros diblock PLGA-PEG o triblock con Ia estructuras PLGA-PEG-PLGA o PEG- PLGA-PEG.
En otra realización particular, las microcápsulas de PLGA-PEG comprenden entre un 1 % y un 50% en peso de polietilenglicol, preferentemente entre un 1% y un 25% en peso de polietilenglicol.
En otra realización particular, en las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG el ratio entre las unidades de lactato y glicolato está comprendido entre 25% de lactato y un 25% de glicolato, preferentemente entre un 35% de lactato y un 35% de glicolato, y más preferentemente entre un 45% de lactato y un 45% de glicolato.
En otra realización particular, el peso molecular de las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG es inferior a 100.000 Daltons, y preferentemente inferior a 50.000 Daltons.
En otra realización particular, las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG comprenden de un 0,1% a un 25% en peso de esteres del ácido cítrico, preferentemente de un 1% a un 10% en peso de esteres del ácido cítrico. Los esteres del ácido cítrico incluyen por ejemplo, y sin sentido limitativo, trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato, acetil tributil citrato, trimetil citrato, trihexil citrato, acetil trihexil citrato, trioctil citrato, acetil trioctil citrato o mezclas de ellos, y preferentemente es trietil citrato. En otra realización particular, Ia somatostatina, o un análogo de somatostatina, se selecciona del grupo formado por octreotide, vapreotide, lanreotida, somatostatina, seglitide, cortistatina, pasireotida o una o varias de las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, preferentemente octreotide o una o varias de las sales farmacéuticamente aceptables de octreotide y más preferentemente acetato de octreotide. '
La cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina, o un análogo de somatostatina, que comprenden las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG está entre un 0,05% y un 70% en peso de polímero de PLGA o PLAG-PEG, preferentemente entre un 0,5% y un 25% en peso de polímero de PLGA o PLAG-PEG y más preferentemente entre un 2% y un 10% en peso de polímero de PLGA o PLAG-PEG.
La dosis de somatostatina o análogo de somatostatina que debe administrarse depende de varios factores que incluyen el análogo de somatostatina que se utilice para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea, el estado y peso del paciente, Ia severidad de Ia diarrea y Ia duración exacta de Ia liberación de somatostatina, o de análogo de somatostatina. En particular, cuando el análogo de somatostatina es octreotide, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, Ia dosis equivalente a octreotide que se administra para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea varía entre 0,10 mg y 12 mg de octreotide, preferentemente entre 0,20 mg y 6 mg de octreotide y más preferentemente entre 0,30 mg y 3 mg de octreotide. En particular, cuando es somatostatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, Ia dosis equivalente a somatostatina que se administra para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea varía entre 0,10 mg y 80 mg de somatostatina, preferentemente entre 1 mg y 70 mg de somatostatina y más preferentemente entre 10 mg y 60 mg de somatostatina. En particular, cuando el análogo de somatostatina es lanreotida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, Ia dosis equivalente a lanreotida que se administra para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea varía entre 0,10 mg y 50 mg de lanreotida, preferentemente entre 1 mg y 40 mg de lanreotida y más preferentemente entre 10 mg y 30 mg de lanreotida. En otra realización particular, Ia liberación sostenida de somatostatina, o un análogo de somatostatina dura preferentemente un período de entre 5 y 8 días, y más preferentemente 7 días desde su administración.
En otra realización particular, Ia composición de microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, incluye los soportes y/o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables necesarios para la administración de Ia composición en Ia forma deseada. Entre los soportes y/o agentes auxiliares se incluyen los excipientes, espesantes, diluyentes, disolventes, dispersantes, agentes mejoradores de Ia . liofilización o adyuvantes apropiados para cada vía de administración y que son conocidos por un experto en Ia materia. Entre los espesantes se encuentran, pero no de forma limitativa, polímeros solubles en agua como los seleccionados del grupo formado por celulosas modificadas, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidróxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa, dextranos, gelatinas, colágeno, ácido hialurónico, políetilenglicol o polivinil pirrolidona. Entre los diluyentes y disolventes se incluyen, pero no de forma limitativa, los seleccionados del grupo formado por etanol, polietilenglicol, glicofurol, N-metil-2-pirrolidona, glicerol, propanodiol, polipropilenglicol, alcohol bencílico o dimetilsulfóxido. Entre los dispersantes se encuentran, pero no de forma limitativa, los tensioactivos seleccionados del grupo formado por monoésteres de ácidos grasos de polipxietilen sorbitano (Tween®, Emalex, Nikkol®, Hodag, Dacol o Liposorb®), monoésteres de ácidos grasos de sorbitano (Span®), 15-hidroxiestearato de polietilenglicol (Solutol® HS15), polietilenglicol esteres de ácidos grasos (Crodet, Cithrol, Kessco®, Nikkol®, Mapeg®, Myrj, Tagat®, Aldo®, Capmul®, Glycerox, Láctomul® o Emerest®), esteres de polidxietilen glicoles (Emulphor®), aceites de ricino polietoxilados (Cremophor®, Emalex, Eumulgin®, Nikkol® o Simusol®), poliglicerol esteres de ácidos grasos (Nikkol Decaglyn, Polymuls, Caprol®), polietilenglicol éteres (Volpo o Brij®), poloxámeros (Lutrol® o Pluronic®), polioxietilen feniléteres (Tritón® o Igepal®), o mezclas de ellos. Entre los agentes mejoradores de Ia liofilización se encuentran, pero no de forma limitativa, azúcares como los seleccionados del grupo formado por manitol, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, trehalosa, sucrosa, dextrosa, sorbitol, o glicina, gelatinas, polivinil pirrolidona o mezclas de ellos. Preferentemente, Ia composición para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea comprende adicionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables como humectantes, tampones de pH, conservantes, agentes bactericidas y fungicidas, retardantes, aceleradores de Ia absorción, o cualquier otro excipiente conocido por un experto en Ia materia.
En otra realización particular, Ia composición para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea comprende adicionalmente al menos un agente seleccionado del grupo formado por agentes anticolinérgicos para tratar y/o prevenir Ia bradicardia asociada a Ia administración de octreotide, agentes antidiarreicos para tratar y/o prevenir Ia diarrea y agentes antieméticos para tratar y/o prevenir otros síntomas como nauseas y/o vómitos. Entre los agentes anticolinérgicos para tratar y/o prevenir Ia bradicardia asociada a Ia administración de octreotide se encuentran, pero no de forma limitativa,' los seleccionados del grupo formado por glicopirrolato, atropina, benztropina, escopolamina, prometazina, difenhidramina, diciclomina, flavoxato, ipratropio, oxibutinina, pirenzepina, tiotropio, trihexifenidil, tolterodina, tropicamida, solifenacina, darifenacina, trimetafano, atracurio, doxacurio, mivacurio, pancuronio, tubocuranina, vecuronio o suxametonio. Entre los agentes antieméticos para tratar y/o prevenir otros síntomas como nauseas y/o vómitos se encuentran, pero sin sentido limitativo, los seleccionados de los grupos formados por esteroides como dexametasona, antagonistas de Ia dopamina como domperidona, proclorperazina, haloperidol, droperidol o metoclopramida; antagonistas de Ia serotonina como ondansetron, granisetron, alosetron, dolasetron, tropisetron o palonosetron o antihistamínicos como meclizina o dimenhidrinato. Entre los agentes antidiarreicos para tratar y/o prevenir Ia diarrea se encuentran, pero sin sentido limitativo, los seleccionados del grupo formado por loperamida, difenoxilato, difenoxina, láudano, codeína, morfina, paregórico, hiosciamina, diclomina, furazolidona, tanato de albúmina, lidamidina, mebiquina, trimebutina, fedotozina, subsalicitato de bismuto, caolín, pectina o attapulgita.
En otra realización particular, Ia composición de microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina se presenta en forma de dosis unitaria y se administra en forma de suspensión o disolución estéril por vía parenteral subcutánea, intramuscular o intravenosa. En una realización preferida, Ia composición de dosis unitaria se presenta en forma de polvo liofilizado que se reconstituye antes de su administración en forma de suspensión estéril. En otra realización preferida, Ia composición de dosis unitaria se presenta en forma de suspensión o disolución estéril que se inyecta como gel formando in situ un implante sólido biodegradable y biocompatible.
En otro aspecto Ia presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de Ia diarrea, método que comprende Ia administración del medicamento para Ia prevención y/o tratamiento de Ia diarrea previa, simultánea o posteriormente a Ia administración de uno o varios agentes quimioterapéuticos y/o a Ia aplicación de radioterapia abdominal y/o pélvica. En una realización preferente, Ia administración del medicamento para Ia prevención y/o tratamiento de Ia diarrea se realiza previa o simultáneamente a Ia administración de uno o varios agentes quimioterapéuticos y/o a Ia aplicación de radioterapia abdominal y/o pélvica, y más preferentemente se realiza previamente, por ejemplo 1 ó 2 días antes de Ia administración de uno o varios agentes quimioterapéuticos y/o Ia aplicación de radioterapia abdominal y/o pélvica.
Descripción detallada de Ia invención
Sorprendentemente, hemos encontrado una composición de microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, que es apropiada para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea, donde las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG liberan sostenidamente una cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina, o un análogo de somatostatina, durante un período de entre 3 y 10 días desde Ia administración del medicamento, y el uso de dicha composición para Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea
Ejemplos
Los presentes ejemplos pretenden ser ilustrativos de Ia invención y nunca limitativos EJEMPLO 1 Preparación de microcápsulas de octreotide con un perfil de liberación de 8 días Se disolvieron 2 g de trietil citrato y 1 ,5 g de polímero láctico-co-glicólico (mw=35000 con una relación láctico:glicólico de 1 :1) en 50 mi de diclorometano. Una vez disuelto el polímero, se añadieron 20 mg de acetato de octreotide que se suspendieron por sonicación y después se añadieron lentamente y con agitación intensa 70 g de silicona de 350 cts.
A continuación se añadió el contenido del reactor en 2,5 I de />heptano y se agitó durante 1 hora. Finalmente las microcápsulas se separaron por filtración y se secaron a vacío durante 48 horas.
EJEMPLO 2 Preparación de microcápsulas de octreotide con un perfil de liberación de 6 días
Se disolvieron 1 ,5 g de trietil citrato, 1,2 g de polímero láctico-co-glicólico (mw=35000 con una relación láctico:glicólico de 1 :1 ) y 0,4 g de polietilenglicol 200 en 50 mi de diclorometano. Una vez disuelto los polímeros, se añadieron 15 mg de acetato de octreotide que se suspendieron por sonicación y después se añadieron lentamente y con agitación intensa 70 g de silicona de 350 cts.
A continuación se añadió el contenido del reactor en 2,5 I de />heptano y se agitó durante 1 hora. Finalmente las microcápsulas se separaron por filtración y se secaron a vacío durante 48 horas.
EJEMPLO 3 Ensayo in vitro de Ia liberación de octreotide en las microcápsulas del ejemplo 1
En varios tubos de plástico de 10 mi de capacidad provistos de tapón se pesaron 10 mg de microcápsulas conteniendo octreotide obtenidas en el ejemplo 1. En cada tubo se añadieron 2 mi de tampón fosfato 1/30 M y pH=7,0. Se agitó cada tubo para suspender las microcápsulas en el tampón y se colocaron en una estufa a 37 0C. La toma de muestras para el control de Ia hidrólisis se realizó después de 1 hora, 1 día, 2 días, 3 días, 6 días y 8 días. El análisis se realizó mediante HPLC por cuantificación del péptido liberado en el sobrenadante o del péptido residual en el interior de las microcápsulas. El resultado de este análisis se muestra en Ia figura 1 que representa Ia hidrólisis de las microcápsulas del ejemplo 1 en función del tiempo.
EJEMPLO 4
Ensayo in vitro de Ia liberación de octreotide en las microcápsulas del ejemplo 2
El ensayo se realizó de Ia manera descrita en el ejemplo 3 pero con las microcápsulas de octreotide obtenidas en^el ejemplo 2. El resultado de este análisis se muestra en Ia figura 2 que representa Ia hidrólisis de las microcápsulas del ejemplo 2 en función del tiempo.
EJEMPLO 5
Composición farmacéutica de octreotide en microcápsulas de PLGA.
Las microcápsulas se prepararon de Ia manera descrita en el ejemplo 1. A esas microcápsulas se añadieron, según los métodos habituales conocidos por el experto en Ia materia, los espesantes, agentes mejoradores de Ia liofilización y tensioactivos de Ia tabla 1 para formar la composición de este ejemplo.
Tabla 1
Figure imgf000021_0001
Esta composición se guardó en un vial para resuspensión extemporánea conteniendo 2 mi de manitol al 0,8% en agua.
EJEMPLO 6
Composición farmacéutica de octreotide en microcápsulas de PLGA. Las microcápsulas se prepararon de Ia manera descrita en el ejemplo 1 pero sustituyendo trietil citrato por acetil trietil citrato. A esas microcápsulas se añadieron, según los métodos habituales conocidos por el experto en Ia materia, los espesantes, agentes mejoradores de ia liofilización y tensioactivos de Ia tabla 2 para formar Ia composición de este ejemplo.
Tabla 2
Figure imgf000022_0001
Esta composición se guardó en un vial para resuspensión extemporánea conteniendo 2 mi de manitol al 0,8% en agua.
EJEMPLO 7:
Composición farmacéutica de octreotide en microcápsulas de PLGA.
Las microcápsulas se prepararon de Ia manera descrita en el ejemplo 1 pero sustituyendo trietil citrato por acetil trietil citrato. A esas microcápsulas se añadieron, según los métodos habituales conocidos por el experto en Ia materia, los disolventes de Ia tabla 3 para formar Ia composición de este ejemplo.
Tabla 3
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Esta composición se guardó en una jeringa para ser inyectada intramuscularmente formando un implante sólido biodegradable y biocompatible.
EJEMPLO 8:
Composición farmacéutica de octreotide en microcápsulas de PLGA-PEG.
Las microcápsulas se prepararon de Ia manera descrita en el ejemplo 2. A esas microcápsulas se añadieron, según los métodos habituales conocidos por el experto en Ia materia, los espesantes, agentes mejoradores de Ia liofilización y tensioactivos de Ia tabla 4 para formar Ia composición de este ejemplo.
Tabla 4
Figure imgf000023_0002
Esta composición se guardó en un vial para resuspensión extemporánea conteniendo 2 mi de manitol al 0,8% en agua.
EJEMPLO 9:
Composición farmacéutica de octreotide en microcápsulas de PLGA-PEG.
Las microcápsulas se prepararon de Ia manera descrita en el ejemplo 2 pero sustituyendo trietil citrato por trioctil citrato. A esas microcápsulas se añadieron, según los métodos habituales conocidos por el experto en Ia materia, los espesantes, agentes mejoradores de Ia liofilización y tensíoactivos de Ia tabla 5 para formar Ia composición de este ejemplo.
Tabla 5
Figure imgf000024_0001
Esta composición se guardó en un vial para resuspensión extemporánea conteniendo 2 mi de manitol al 0,8% en agua.
EJEMPLO 10:
Composición farmacéutica de octreotide en microcápsulas de PLGA-PEG.
Las microcápsulas se prepararon de Ia manera descrita en el ejemplo 2 sustituyendo trietil citrato por acetil tributil citrato. A esas microcápsulas se añadieron, según los métodos habituales conocidos por el experto en Ia materia, los disolventes de Ia tabla 6 para formar Ia composición de este ejemplo.
Tabla 6
Figure imgf000024_0002
Esta composición se guardó en una jeringa para ser inyectada intramuscularmente formando un implante sólido biodegradable y biocompatible. EJEMPLO 11 :
Composición farmacéutica de octreotide en microcápsulas de PLGA-PEG.
Las microcápsulas se prepararon de Ia manera descrita en el ejemplo 2 sustituyendo trietil citrato por acetil tributil citrato. A esas microcápsulas se añadieron, según los métodos habituales conocidos por el experto en Ia materia, los disolventes de Ia tabla 7 para formar Ia composición de este ejemplo.
Tabla 7
Figure imgf000025_0001
Esta composición se guardó en una jeringa para ser inyectada intramuscularmente formando un implante sólido biodegradable y biocompatible.
EJEMPLO 12: Preparación de microcápsulas de PLGA conteniendo somatostatina con un perfil de liberación de 7 días.
Se disolvieron 1 ,5 g de trietil citrato y 1 ,5 g de polímero láctico-co-glicólico (mw=35000 con una relación láctico:glicólico de 1 :1) en 50 mi de diclorometano. Una vez disuelto el polímero, se añadieron 0,4 g de acetato de somatostatina que se suspendieron por sonicación y después se añadieron lentamente y con agitación intensa 70 g de silicona de 350 cts.
A continuación se añadió el contenido del reactor en 2,5 I de n-heptano y se agitó durante 1 hora. Finalmente las microcápsulas se separaron por filtración y se secaron a vacío durante 48 horas. EJEMPLO 13:
Preparación de microcápsulas de somatostatina con un polímero de PLGA-PEG. Se disolvieron 1 ,6 g de tributil citrato y 1 ,0 g de polímero láctico-co-glicólico (mw=35000 con una relación láctico:glicól¡co de 1 :1 ) y 0,6 g de polietilenglicol 200 en 50 mi de diclorometano. Una vez disuelto el polímero, se añadieron 0,4 g de acetato de somatostatina que se suspendieron por sonicación y después se añadieron lentamente y con agitación intensa 70 g de silicona de 350 cts.
A continuación se añadió el contenido del reactor en 2,5 I de n-heptano y se agitó durante 1 hora. Finalmente las microcápsulas se separaron por filtración y se secaron a vacío durante 48 horas.
EJEMPLO 14: Ensayo In vitro de Ia liberación de somatostatina en las microcápsulas del ejemplo 12.
El ensayo se realizó de Ia manera descrita en el ejemplo 3 pero con las microcápsulas de somatostatina obtenidas en el ejemplo 12. El resultado de este análisis se muestra en Ia figura 3 que representa Ia hidrólisis de las microcápsulas del ejemplo 12 en función del tiempo. EJEMPLO 15:
Composición farmacéutica de somatostatina en microcápsulas de PLGA.
Las microcápsulas se prepararon de Ia manera descrita en el ejemplo 12. A esas microcápsulas se añadieron, según los métodos habituales conocidos por el experto en Ia materia, los espesantes, agentes mejoradores de Ia liofilización y tensioactivos de Ia tabla 8 para formar Ia composición de este ejemplo.
Tabla 8
Figure imgf000026_0001
Esta composición se guardó en un vial para resuspensión extemporánea conteniendo 2 mi de manitol al 0,8% en agua.
EJEMPLO 16:
Composición farmacéutica de somatostatina en microcápsulas de PLGA-PEG.
Las microcápsulas se prepararon de Ia manera descrita en el ejemplo 13. A esas microcápsulas se añadieron, según los métodos habituales conocidos por el experto en Ia materia, los disolventes de Ia tabla 9 para formar Ia composición de este ejemplo.
Tabla 9
Figure imgf000027_0001
Esta composición se guardó en una jeringa para ser inyectada intramuscularmente formando un implante sólido biodegradable y biocompatible. EJEMPLO 17:
Preparación de microcápsulas de PLGA conteniendo lanreotida con un perfil de liberación de 7 días.
Se disolvieron 1 ,5 g de trietil citrato y 1 ,5 g de polímero láctico-co-glicólico (mw=50000 con una relación láctico:glicólico de 1 :1 ) en 50 mi de diclorometano. Una vez disuelto el polímero, se añadieron 0,2 g de acetato de lanreotida que se suspendieron por sonicación y después se añadieron lentamente y con agitación intensa 70 g de silicona de 350 cts.
A continuación se añadió el contenido del reactor en 2,5 I de n-heptano y se agitó durante 1 hora. Finalmente las microcápsulas se separaron por filtración y se secaron a vacío durante 48 horas. EJEMPLO 18:
Preparación de microcápsulas de lanreotida con un polímero de PLGA-PEG.
Se disolvieron 1 ,5 g de trietil citrato y 1 ,0 g de polímero láctico-co-glicólico (mw=50000 con una relación láctico:glicólico de 1 :1 ) y 0,6 g de polietilenglicol 200 en 50 mi de diclorometano. Una vez disueltp el polímero, se añadieron 0,2 g de acetato de lanreotida que se suspendieron por sonicación y después se añadieron lentamente y con agitación intensa 70 g de silicona de 350 cts.
A continuación se añadió el contenido del reactor en 2,5 I de n-heptano y se agitó durante 1 hora. Finalmente las microcápsulas se separaron por filtración y se secaron a vacío durante 48 horas.
EJEMPLO 19:
Ensayo in vito de Ia liberación de lanreotida en las microcápsulas del ejemplo 17.
El ensayo se realizó de Ia manera descrita en el ejemplo 3 pero con las microcápsulas de lanreotida obtenidas en el ejemplo 17. El resultado de este análisis se muestra en Ia figura 4 que representa Ia hidrólisis de las microcápsulas del ejemplo 17 en función del tiempo.
EJEMPLO 20:
Composición farmacéutica de lanreotida en microcápsulas de PLGA.
Las microcápsulas se prepararon de Ia manera descrita en el ejemplo 17. A esas microcápsulas se añadieron, según los métodos habituales conocidos por el experto en. Ia materia, los espesantes, agentes mejoradores de Ia liofilización y tensioactivos de Ia tabla 10 para formar Ia composición de este ejemplo.
Tabla 10
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Esta composición se guardó en un vial para resuspensión extemporánea conteniendo 2 mi de manitol al 0,8% en agua.
EJEMPLO 21 :
Composición farmacéutica de lanreotida en microcápsulas de PLGA-PEG.
Las microcápsulas se prepararon de Ia manera descrita en el ejemplo 18. A esas microcápsulas se añadieron, según los métodos habituales conocidos por el experto en Ia materia, los disolventes de Ia tabla 11 para formar Ia composición de este ejemplo.
Tabla 11
Figure imgf000029_0002
Esta composición se guardó en una jeringa para ser inyectada intramuscularmente formando un implante sólido biodegradable y biocompatible.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea, caracterizado porque las microcápsulas de PLGA o
PLGA-PEG liberan sostenidamente una cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina, o un análogo de somatostatina, durante un período de entre 3 y 10 días desde su administración.
2. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 1 , donde Ia diarrea se selecciona del grupo formado por diarrea asociada a Ia quimioterapia o asociada a Ia radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer, diarrea como uno de los síntomas del SIDA, diarrea asociada a Ia enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal aguda, diarrea asociada a colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis microscópica, colitis linfpcítica, enfermedad de Crohn, diarreas de origen infeccioso vírico y diarreas de origen bacteriano.
3. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 2, donde Ia diarrea se selecciona del grupo formado por diarrea en grado 3-4 asociada a Ia quimioterapia o asociada a Ia radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer, diarrea en grado 3-4 como uno de los síntomas del SIDA y diarrea en grado 3-4 asociada a Ia enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal aguda.
4. Composición de microcápsulas" de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las microcápsulas de PLGA-PEG comprenden copolímeros diblock PLGA- PEG o triblock con las estructuras PLGA-PEG-PLGA o PEG-PLGA-PEG.
5. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las microcápsulas de PLGA-PEG comprenden entre un 1% y un 50% en peso de polietilenglicol.
6. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde en las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG el ratio entre las unidades de lactato y glicolato está comprendido entre un 25% de lactato y 25% de glicolato.
7. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG tienen un peso molecular inferior a 100.000 Daltons.
8. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG incorporan de un 0,1% a un 25% en peso de esteres del ácido cítrico.
9. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 8, donde el éster del ácido cítrico se selecciona del grupo formado por trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato, acetil tributil citrato, trimetil citrato, trihexil citrato, acetil trihexil citrato, trioctil citrato, acetil trioctil citrato o sus mezclas.
10. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Ia somatostatina, o un análogo de somatostatina, se selecciona del grupo formado por octreotide, vapreotide, lanreotida, somatostatina, seglitide, cortistatina, pasireotida o una o varias de las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
11. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 10, donde Ia somatostatina, o un análogo de somatostatina, se selecciona del grupo formado por acetato de octreotide, acetato de somatostatina o acetato de lanreotida. ,
12. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Ia cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina, o un análogo de somatostatina, está comprendida entre un 0,05% y un 70% en peso de polímero de PLGA o PLGA-PEG.
13. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Ia somatostatina, o un análogo de somatostatina, se administra en una dosis equivalente a entre 0,10 y 12 mg de octreotide.
14. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde Ia somatostatina, o un análogo de somatostatina, se administra en una dosis equivalente a entre 0,10 y 80 mg de somatostatina.
15. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde Ia somatostatina, o un análogo de somatostatina, se administra en una dosis equivalente a entre 0,10 y 50 mg de lanreotida.
16. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Ia liberación sostenida de somatostatina, o un análogo de somatostatina, dura un período de entre 5 a 8 días desde su administración.
17. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-cd-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para usó eri el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Ia composición comprende al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
18. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 17, donde el agente auxiliar farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo formado por excipientes, espesantes, diluyentes, disolventes, dispersantes, agentes mejoradores de Ia liofilización o adyuvantes.
19. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos un agente seleccionado del grupo formado por agentes
I anticolinérgicos, agentes antidiarreicos y agentes antieméticos.
20. Composición de microcápsulas de copolímero láctlco-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición se administra en forma de suspensión o disolución estéril por vía parenteral subcutánea, intramuscular o intravenosa.
21. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Ia composición se presenta en forma de dosis unitaria.
22. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 21 , donde Ia composición de dosis unitaria se presenta en forma de polvo liofilizado que se reconstituye antes de su administración.
23. Composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, para uso en el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 21 , donde Ia composición de dosis unitaria se. presenta como una suspensión o disolución estéril que forma in situ un implante sólido biodegradable y biocompatible.
24. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea, caracterizado porque las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG liberan sostenidamente una cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina, o un análogo de somatostatina, durante un período de entre 3 y 10 días desde Ia administración del medicamento.
25. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 24, donde Ia diarrea se selecciona del grupo formado por diarrea asociada a Ia quimioterapia o asociada a Ia radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer, diarrea como uno de los síntomas del SIDA, diarrea asociada a Ia enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal aguda, diarrea asociada a colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis microscópica, colitis linfocítica, enfermedad de Crohn, diarreas de origen infeccioso vírico y diarreas de origen bacteriano.
26. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 25, donde Ia diarrea se selecciona del grupo formado por diarrea en grado 3-4 asociada a Ia quimioterapia o asociada a Ia radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer, diarrea en grado 3-4 como uno de los síntomas del SIDA y diarrea en grado 3-4 asociada a Ia enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal aguda.
27. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG), comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde las microcápsulas de PLGA-PEG comprenden copolímeros diblock PLGA-PEG o triblock con las estructuras PLGA-
PEG-PLGA o PEG-PLGA-PEG.
28. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, donde las microcápsulas de PLGA-PEG comprenden entre un 1% y un 50% en peso de polietilenglicol.
29. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, donde en las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG el ratio entre las unidades de lactato y glícolato está comprendido entre un 25% de lactato y 25% de glicolato.
30. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29, donde las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG tienen un peso molecular inferior a 100.000 Daltons.
31. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, donde las microcápsulas de PLGA o PLGA-PEG incorporan de un 0,1% a un 25% en peso de esteres del ácido cítrico.
32. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación, 31 donde el éster del ácido cítrico se selecciona del grupo formado por trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato, acetil tributil citrato, trimetil citrato, trihexil citrato, acetil trihexil citrato, trioctil citrato, acetil trioctil citrato o sus mezclas.
33. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico
(PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 32, donde Ia somatostatina, o un análogo de somatostatina, se selecciona del grupo formado por octreotide, vapreotide, lanreotida, somatostatina, seglitide, cortistatina, pasireotida o una o varias de las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
34. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico ' y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 33, donde Ia somatostatina, o un análogo de somatostatlna, se selecciona del grupo formado por acetato de octreotide, acetato de somatostatina o acetato de lanreotida.
35. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34, donde Ia cantidad terapéuticamente eficaz de somatostatina, o un análogo de somatostatina, está comprendida entre un 0,05% y un 70% en peso de polímero de PLGA o PLGA-PEG.
36. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glícólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 35, donde Ia somatostatina, o un análogo de somatostatina, se administra en una dosis equivalente a entre 0,10 y 12 mg de octreotide.
37. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento, y/o prevención de Ia diarrea según' cualquiera de las reivindicaciones 24 a 35, donde Ia somatostatina, o un análogo de somatostatina, se administra en una dosis equivalente a entre 0, 10 y 80 mg de somatostatina.
38. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 35, donde Ia sbmatostatina, o un análogo de somatostatina, se administra en una dosis equivalente a entre 0,10 y 50 mg de lanreotida.
39. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 38, donde Ia liberación sostenida de somatostatina, o un análogo de somatostatina, dura un período de entre 5 a 8 días desde Ia administración del medicamento.
40. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 39, donde Ia composición comprende al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
41. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 40, donde el agente auxiliar farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo formado por excipientes, espesantes, diluyentes, disolventes, dispersantes, agentes mejoradores de Ia liofilización o adyuvantes.
42. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 41 , que comprende al menos un agente seleccionado del grupo formado por agentes anticolinérgicos, agentes antidiarreicos y agentes antieméticos.
43. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 42, donde el medicamento se administra en forma de suspensión o disolución estéril por vía parenteral subcutánea, intramuscular o intravenosa.
44. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 43, donde el medicamento se presenta en forma de dosis unitaria.
45. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicóllco y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, b un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 44, donde Ia composición de dosis unitaria se presenta en forma de polvo liofilizado que se reconstituye antes de su administración.
46. Uso de una composición de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) o copolímero láctico-co-glicólico y polietilenglicol (PLGA-PEG) comprendiendo somatostatina, o un análogo de somatostatina, en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de Ia diarrea según Ia reivindicación 45, donde Ia composición de dosis unitaria se presenta como una suspensión o disolución estéril que forma in situ un implante sólido biodegradable y biocompatible.
PCT/ES2008/000731 2007-11-23 2008-11-21 Composición farmacéutica de liberación sostenida de somatostatina o un análogo suyo WO2009068708A2 (es)

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