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WO2007043581A1 - Thienopyridine-2-carboxamide derivative - Google Patents

Thienopyridine-2-carboxamide derivative Download PDF

Info

Publication number
WO2007043581A1
WO2007043581A1 PCT/JP2006/320325 JP2006320325W WO2007043581A1 WO 2007043581 A1 WO2007043581 A1 WO 2007043581A1 JP 2006320325 W JP2006320325 W JP 2006320325W WO 2007043581 A1 WO2007043581 A1 WO 2007043581A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
piperidine
group
pyridine
amino
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/320325
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Satoru Naito
Akira Nakao
Tsuyoshi Sinozuka
Keiji Saito
Kiyoshi Oizumi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Company, Limited filed Critical Daiichi Sankyo Company, Limited
Publication of WO2007043581A1 publication Critical patent/WO2007043581A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a compound that promotes bone formation or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z103661 Specification
  • Non-Patent Document 1 Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 26,870-874, (1992)
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a hydrogen atom, a cyclopropyl group or a C 1 -C alkyl group
  • R 2 represents the following general formula (R 2 a) or general formula (R 2 b) [0007] [Chemical 2]
  • a substituent group ⁇ force represents a 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected;
  • X 2 represents 1 to 4 groups for which substituent group ⁇ force is also selected.
  • a 5- or 6-membered heterocyclyl group which may be substituted with, or a substituent group ⁇ force, substituted with 1 to 4 groups selected, and represents a 5- or 6-membered heteroaryl group;
  • ⁇ ⁇ represents CH or ;
  • the substituent group ⁇ represents a halogen atom, an oxo group, a C 1 -C alkyl group, a C 1 -C halogenated alkyl
  • n 1, 2 or 3
  • X 1 or X 2 is a 5- or 6-membered heterocyclyl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected from the substituent group ⁇ , and the group is a saturated heterocyclyl group In some cases, the group is a group substituted with at least one oxo group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a cyclopropyl group or a C 1 -C alkyl group, described in (1)
  • R 1 is a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl or cyclopropyl, described in (1) Listed compounds,
  • R 2 is represented by the following general formula (R 2 a), general formula (R 2 b— 1) or general formula (R 2 b
  • X 1 may be substituted with 1 to 4 groups selected from substituent group ⁇ force 5 or 6-membered heterocyclyl group, or 1 to 4 groups selected from substituent group force A compound described in any one of (1) to (7), which is a 5- or 6-membered heteroaryl group which may be substituted with a group, and ⁇ is 1, 2 or 3 ,
  • X 2 may be substituted with 1 to 4 groups in which substituent group ⁇ force is also selected 5 or 6-membered heterocyclyl group, or 1 to 4 groups in substituent group force selected A compound according to any one of (1) to (7), which is a 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted with a group, and k is 2;
  • R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and are each a hydrogen atom or a halogen atom in the definition of substituent group a, a c-c alkyl group, a c-c halogenated alkyl group,
  • R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom in the definition of the substituent group a, a c-c alkyl group, or a c-c halogenated group.
  • R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group.
  • R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, or a 2-methoxyethyl group.
  • X 1 or X 2 force is a group represented by any one of the following formulas that is also selected: (1) to (7) selected from any one of the compounds described in 1. ;
  • R 2 is a group represented by the general formula (R 2 a), X 1 is a cyclopropyl group, and n is 1, (1) to (7) force is selected, either The compound described in item 1,
  • the present invention further provides:
  • the compound (1) to (17) selected from the above (1) to (17) is selected from an effective amount of a mammal or a pharmacologically acceptable salt thereof (for example, human, horse, mouse) Or administration to pigs, preferably humans) or birds (preferably -birds, more preferably female-birds), promote bone formation, inhibit bone resorption, and Z or Methods for improving bone density
  • a mammal or a pharmacologically acceptable salt thereof for example, human, horse, mouse
  • administration to pigs, preferably humans or birds preferably -birds, more preferably female-birds
  • promote bone formation for example, human, horse, mouse
  • pigs preferably humans
  • birds preferably -birds, more preferably female-birds
  • osteoarthritis prevention or treatment method eg osteoarthritis prevention or treatment method
  • C—C alkyl group in the definition of RR 3 , R 4a , R 4b , R 4c , R 4d and substituent group a;
  • —C alkyl moiety is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
  • R 1 s Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3, 3 dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 dimethylbutyl, 1,3 dimethylbuty It may be a linear or branched alkyl group such as 1, 2, 3 dimethylbutyl or 2 ethylbutyl.
  • the “C—C alkyl group” of R 1 is preferably a C—C straight chain or
  • 1 6 1 4 is a branched alkyl group, most preferably a methyl group.
  • the “1 6 group” is preferably a c 1 -c linear or branched alkyl group, and more preferably
  • R 4a , R 4b , RR 4d and the “C—C alkyl group” of the substituent group are preferably C
  • the terocyclyl group means a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group or a partially saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms, and Z or nitrogen atoms, such as pyrrolidyl, dihydropyrrolyl, Imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, virazolidinyl, dihydropyrazolyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, dihydrooxadiazolyl, oxadiazolidinyl, dihydrothiazolyl, dihydroisoxazolyl, piperidyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl Dinyl, dihydropyrimidiny
  • X 1 or X 2 is a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group which may be substituted with 1 to 4 groups of which substituent group ⁇ force is also selected, the group is at least 1 It is a group substituted with one oxo group.
  • heterol group is a sulfur source
  • substituted group a force is substituted with 1 to 4 groups selected! May be a 5- or 6-membered heterocyclyl group” and “substituent group a As the “5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected by force”, preferably, the group represented by any one of the following general formulas selected by force is selected:
  • R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom in the definition of substituent group a, a c-c alkyl group, or a c 1-c halogen.
  • Alkyl group
  • R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom in the definition of substituent group a, a c-c alkyl group, or a c-c halogenated group.
  • An alkyl group
  • 3 1 6 3 6 1 3 represents an xy group, preferably the same or different, a hydrogen atom, a c 1 -c alkyl group,
  • the "substituent group ⁇ force cyclopropyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected" in the definition of X 1 is preferably cyclopropyl or 2-methylcyclopropyl. Most preferably, it is cyclopropyl.
  • Halogen atom in the definition of R 4a , R 4b , R 4e , R 4d and substituent group a is a fluorine atom , A chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • alkoxy moiety of “1-3-c1-c alkyl group” is, for example, methoxy
  • Si, ethoxy, propoxy or isopropoxy can be used, preferably a methoxy, ethoxy or propoxy group, more preferably a methoxy or ethoxy group, and most preferably a methoxy group.
  • C—C cycloalkyl group in the definition of R 4a , R 4b , R 4e , R 4d and substituent group a is
  • a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, and preferably a cyclopropyl group.
  • ⁇ 1 3 1 6 alkyl group '' means that the ⁇ C C alkyl group '' is substituted with the ⁇ C C alkoxy group ''.
  • the "pharmacologically acceptable salt” indicates a salt of the compound (I) of the present invention because it can be converted into a salt by reacting with an acid or a base.
  • Salts based on basic functional groups include, for example, hydrohalides such as hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide, nitrates, perchlorates, sulfates or phosphates. None Acid salts; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate or ethane sulfonate, aryl sulfonate or acetate such as benzene sulfonate or -toluene sulfonate, Organic acid salts such as malates, fumarate, succinate, succinate, ascorbate, tartrate, succinate or maleate; glycine, lysine, arginine It may be an amino acid salt such as a salt, ornithine salt, glutamate or aspartate.
  • hydrohalides such as hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide, nitrates, perchlor
  • Salts based on acidic functional groups include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt or lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt or magnesium salt, aluminum salt, or iron salt Metal salts such as: Ammonium salts; , Triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N, monodibenzylethylenediamine salt, black pro-in salt, pro-in salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, Organics such as tetramethylammonium salt or tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Or an amino acid salt such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ol-tin salt, glutamate salt or aspartate salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt or magnesium salt, aluminum salt, or iron salt
  • Metal salts such as: Ammonium
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs moisture by adsorbing water by leaving it in the air or by recrystallization. Or such a hydrate is also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention may have an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule.
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Accordingly, the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers in any proportion.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an action of promoting bone formation, an action of suppressing bone resorption, and an action of improving Z or bone density.
  • osteoporosis eg postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis or secondary osteoporosis due to the use of steroids and immunosuppressants
  • osteopenia or bone destruction associated with rheumatoid arthritis Osteoporosis caused by bone page Etto's disease, fracture, or dwarfism
  • R represents methyl or ethyl
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each a C—C alkyl group (preferably methyl, ethyl or
  • R 1C> represents a halogen atom (preferably a chlorine atom or a bromine atom, particularly preferably a chlorine atom). ]
  • the first step is a step in which compound (1) and amine compound (2) are reacted in an inert solvent to produce compound (3).
  • Inert solvents used include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or Amides such as oxamethyl phosphorotriamide; or methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene or trifluoromethylbenzene
  • Alcohols such as methanol, ethanol
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound or the solvent used, but is usually 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, or the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 96 hours, and preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the precipitate obtained by filtering the reaction solution or the residue obtained by distilling off the solvent can be used in the next step (second step) without any particular purification. it can.
  • the reaction solution can be used as it is in the next step.
  • the second step is a step of producing the amidine derivative (5) by reacting the compound (3) with N, N-dialkylformamide dialkylacetal (4) in an inert solvent.
  • Inert solvents used include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or Amides such as oxamethyl phosphorotriamide; or methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenz
  • the amount of N, N-dialkylformamide dialkylacetal (4) used in the reaction is preferably 1 to 2 equivalents relative to 1 equivalent of compound (3).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound or the solvent used, but is usually 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, or the reaction temperature, but is usually from 30 minutes to 96 hours, and preferably from 30 minutes to 24 hours.
  • the precipitate obtained by filtering the reaction solution or the residue obtained by distilling off the solvent can be used in the next step (third step) without any particular purification. it can.
  • the reaction solution can be used as it is in the next step.
  • the third step is a step of producing the thiopyridone derivative (6) by treating the amidine derivative (5) in an inert solvent.
  • Inert solvents used are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or Amides such as oxamethyl phosphorotriamide; or methylene chloride, It may be a halogenated hydrocarbon such as roloform, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, o dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene or trifluoromethyl
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound or the solvent used, but is usually room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, and preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, or the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 6 hours, and preferably 10 minutes to 2 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method (extraction, column chromatography, filtration and concentration) as necessary.
  • the reaction solution can be used as it is in the next step (fourth step).
  • the fourth step is a step of producing a chenoviridine derivative (la) by reacting the thiopyridone derivative (6) with oc-loacetamide (7) in the presence of a base in an inert solvent.
  • Inert solvents used are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; or N, N dimethylformamide N, N dimethylacetamide, N-methyl 2- Amides such as pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or hexamethylphosphorotriamide may be used, and preferably ethanol or N, N dimethinorenolemamide.
  • the base used is, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide or lithium methoxide; hydroxya sodium, hydroxya potassium or hydroxide
  • alkali metal hydroxide such as lithium
  • an aqueous solution of the above alkali metal hydroxide preferably sodium ethoxide or an aqueous sodium hydroxide solution.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent or base used, and is usually 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the solvent used, the base, or the reaction temperature. Usually, the reaction time is 10 minutes to 6 hours, and preferably 30 minutes to 2 hours. [0065] After completion of the reaction, if necessary, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • water is added to the reaction mixture and the target compound precipitated is filtered; or the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, the water is removed after filtration. It can be obtained by extracting with an organic solvent immiscible with water such as chloroethyl acetate or toluene, washing with water, drying the extract with anhydrous magnesium sulfate, etc., and then distilling off the solvent.
  • an organic solvent immiscible with water such as chloroethyl acetate or toluene
  • the obtained compound can be separated and purified by a conventional method such as silica gel column chromatography.
  • the fifth step is a step of producing the amidine derivative (8) by reacting the compound (3) with N, N-dialkylformamide dialkylacetal (4) in an inert solvent.
  • Inert solvents used are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or Amides such as oxamethyl phosphorotriamide; or methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene or trifluoromethylbenzene
  • Alcohols such as methanol, ethanol
  • the amount of N, N-dialkylformamide dialkylacetal (4) used in the reaction is preferably 2 to 3 equivalents relative to 1 equivalent of compound (3).
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound or the solvent used, but is usually 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the solvent used, or the reaction temperature, but is usually 3 minutes to 6 hours, and preferably 3 minutes to 2 hours.
  • the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure can be used in the next step (sixth step) without any particular purification.
  • the sixth step is a step of producing the thiopyridone derivative (6) by treating the amidine derivative (8) with an alkaline aqueous solution.
  • the alkaline aqueous solution used may be, for example, an aqueous solution of an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide), and preferably sodium hydroxide. It is an aqueous solution.
  • an alkali metal hydroxide for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound or the solvent used, but is usually room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, and preferably the reflux temperature of the reaction mixture.
  • reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used or the reaction temperature.
  • R 1 ′ is C—C in the definition of R 1 Represents an alkyl group
  • R 11 represents CONH or CN.
  • Step 7 is a step for producing compound (10) by reacting compound (9) and amine compound (2) in an inert solvent, and is the same as the method described in Step 1.
  • the eighth step consists of compound (10) in which R 11 is CONH and (N, N-dialkyl) alkylamine.
  • the inert solvent used is, for example, an aromatic such as benzene, toluene or xylene. Or hydrocarbons; or amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or hexamethylphosphorotriamide, preferably Are amides, particularly preferably N, N-dimethyl honolemamide.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound or the solvent used, but is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 50 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used or the reaction temperature.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method if necessary.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene. After washing with water and the like, and drying the extract with anhydrous magnesium sulfate and the like, the solvent is distilled off.
  • an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene.
  • the obtained complex can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
  • the ninth step is a step of producing a closed pyridine derivative (13) by halogenating the pyridone derivative (12) with a halogenating agent in the presence or absence of a base. .
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; or jetyl ether, diisopropyl etherol, tetrahydrofuran, dioxane or 1, 2 -Ethers such as dimethoxyethane are used, preferably toluene or dioxane.
  • Examples of the base used include triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylamine, N, N-Jetylaline, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] Non-a- 5-ene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8-Di Azabicyclo [5. 4. 0] — 7-undecene (DBU) and other organic amines, especially preferred Suitably, N, N-dimethylaniline.
  • DBU 1,8-Di Azabicyclo
  • the halogenating agent used can be, for example, phosphorus chlorides such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride; or salt chloride, preferably phosphorus pentachloride. , Oxysalt or phosphorus salt.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, solvent, base or halogenating agent, but is usually room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably 50 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture. is there.
  • reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, base, halogenating agent or reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene. After washing with water and the like, and drying the extract with anhydrous magnesium sulfate and the like, the solvent is distilled off.
  • an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene.
  • the obtained compound can be separated and purified by a conventional method such as silica gel column chromatography.
  • a chenoviridine derivative (lb) is produced by reacting the black pyridine derivative (13) with 2-mercaptoacetamide (14) in the presence of a base in an inert solvent. It is a process to do.
  • Inert solvents used are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; or N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methyl Amides such as lupyrrolidinone or hexamethyl phosphorotriamide may be used, preferably alcohols or amides, and more preferably ethanol or N, N-dimethyl honolemamide.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • Bases used are, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide or lithium methoxide; hydroxya sodium, hydroxya potassium or hydroxide
  • alkali metal hydroxide such as lithium
  • an aqueous solution of the above alkali metal hydroxide preferably sodium ethoxide or an aqueous sodium hydroxide solution.
  • reaction temperature varies depending on the starting compound, the solvent or base used, and is usually room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, the base, or the reaction temperature. Usually, the reaction time is 1 hour to 24 hours, and preferably 1 hour to 2 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene. After washing with water and the like, and drying the extract with anhydrous magnesium sulfate and the like, the solvent is distilled off.
  • the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
  • the inert solvent used is, for example, an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; an aromatic such as benzene, toluene or xylene.
  • Hydrocarbons; or amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or hexamethylphosphorotriamide
  • alcohols, aromatic hydrocarbons or amides and particularly preferred are methanol, ethanol, xylene or N, N-dimethylformamide.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound or the solvent used, it is usually room temperature.
  • the reflux temperature of the reaction mixture is preferably 50 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, or the reaction temperature.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene. After washing with water and the like, and drying the extract with anhydrous magnesium sulfate and the like, the solvent is distilled off.
  • the obtained compound can be separated and purified by a conventional method such as silica gel column chromatography.
  • the 12th step is a step of producing the pyridone derivative (12) by treating the enamine derivative (15) with an acid.
  • the acid used can be, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid; or an organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or polyphosphoric acid, preferably hydrochloric acid, acetic acid or polyphosphoric acid.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid
  • an organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or polyphosphoric acid, preferably hydrochloric acid, acetic acid or polyphosphoric acid.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N- Amides such as methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or hexamethyl phosphorotriamide; alcohols such as methanol or ethanol; or water or a mixture of water and the above solvent, particularly preferred There is water.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound or the acid used, but is usually room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably 50 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, the acid used, or the reaction temperature, but is usually 1 hour to 24 hours, and preferably 1 hour to 8 hours.
  • Step 12B is a step of reacting the enamine derivative (15) with a halogenating agent to produce a black pyridine derivative (13).
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1, 2- Ethers such as dimethoxyethane; or alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol are used, preferably dioxane, methanol or ethanol.
  • the halogenating agent used is, for example, phosphorus chlorides such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride; sulfone chlorides such as chloride and chloride; Chlorosilanes such as butyldimethylsilane; acid chlorides such as salt oxalyl; or salts such as inorganic acids such as hydrogen or hydrogen bromide, preferably methanol or ethanol solvent and salt Thiol, salt, trimethylsilane, or salt of oxalyl; or methanol, ethanol, dioxane solvent, or a mixed solvent of methanol and dioxane, and salt of hydrogen.
  • phosphorus chlorides such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride
  • sulfone chlorides such as chloride and chloride
  • Chlorosilanes such as butyldimethylsilane
  • the reaction temperature is a force that varies depending on the starting compound, solvent or halogenating agent, and is usually 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent or the halogenating agent. Usually, the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene. It is obtained by washing with water or the like, drying the extract with anhydrous magnesium sulfate or the like, and then removing the solvent.
  • an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene. It is obtained by washing with water or the like, drying the extract with anhydrous magnesium sulfate or the like, and then removing the solvent.
  • the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
  • the thiopyridone derivative (16) is produced by reacting the black pyridine derivative (13) with thiourea or sodium sulfide (preferably thiourea) in an inert solvent. It is a process.
  • Inert solvents used include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; or mixtures of the above solvents, preferably alcohols, aromatic hydrocarbons or alcohols and aromatics A mixture of hydrocarbons, more preferably ethanol, toluene, or a mixture of ethanol and toluene.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dime
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound or the solvent used, but is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 50 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • reaction time can be shortened by adding a catalytic amount of hydrogen chloride.
  • reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, or the reaction temperature.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water such as ethyl acetate or toluene. After washing with water and the like, and drying the extract with anhydrous magnesium sulfate and the like, the solvent is distilled off.
  • the obtained compound can be separated and purified by a conventional method such as silica gel column chromatography.
  • the 14th step is a step of reacting the thiopyridone derivative (16) with oc-roacetamide (7) in the presence of a base in an inert solvent to produce a chenoviridine derivative (lb).
  • the method is carried out in the same manner as described in the four steps.
  • the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention has an action of promoting bone formation, an action of suppressing bone resorption, and an action of improving Z or bone density.
  • osteoporosis eg postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis or secondary osteoporosis due to the use of steroids and immunosuppressants
  • osteopenia or bone destruction associated with rheumatoid arthritis Osteoporosis caused by bone page Etto's disease, fracture, or dwarf] or a drug for the prevention or treatment of osteoarthritis ⁇ and is useful for mammals (eg, humans, horses, Or it can be administered to pigs, preferably humans) or birds (preferably -birds, more preferably female-birds).
  • the dosage form can be, for example, oral administration by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenteral administration by injections or suppositories. It is produced by a known method using additives such as an agent, a binder, a disintegrant, a stabilizer, a flavoring agent, and a diluent.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, glucose, sugar derivatives such as mannitol or sorbit, corn starch, potato starch, starch derivatives such as a-starch, dextrin or carboxymethyl starch, crystals Cellulose, cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropenoresenorelose, hydroxypropinorecenoresenorelose, canoleboxymethinoresenorose, carboxymethylcellulose calcium or sodium carboxymethylcellulose, arabic gum, dextran, Or organic excipients such as pullulan; or light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate or metasilicate silicate derivatives such as magnesium aluminate, phosphates such as calcium phosphate, calcium carbonate It may be an inorganic excipient such as carbonate such as sulfite or sulfate such as calcium sulfate.
  • Lubricants are, for example, stearic acid, calcium stearate or metal stearate such as magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as veegum or gale; boric acid; adipic acid; sodium sulfate Sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; anhydrous silicic acid or silicic acid water Silicates such as hydrates; or the starch derivatives described above.
  • the binder may be, for example, polyvinylpyrrolidone or macrogol, or a compound similar to the excipient.
  • the disintegrant may be, for example, a compound similar to the above-mentioned excipient, or a chemically modified starch / cellulose such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch or cross-linked polybutylpyrrolidone.
  • Stabilizers include, for example, para-benzoic acid esters such as methyl paraben or propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenol alcohol; benzalkonium chloride; phenol such as phenol or talesol. Class: thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • the flavoring agent may be a commonly used sweetener, acidulant, fragrance or the like.
  • the amount of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, administration method and the like.
  • 0.OOlmgZkg preferably 0. OlmgZkg
  • lOOmgZkg preferably lOmgZkg
  • the lower limit is 0. OOOlmgZkg (preferably 0.OOlmgZkg)
  • the upper limit is lmgZkg (preferably 0. lmgZkg) once or several times per day for adults. It is desirable to administer it separately according to the symptoms.
  • N, N-dimethylformamide dimethylacetal (8 mL) was added to the crude 4 bromobenzenecarbothioamide (3.99 g, 18.5 mmol) prepared in Reference Example 13 (13b), and the mixture was stirred for 30 minutes. .
  • the reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was dissolved in ethanol (50 mL), pyridine (3. OmL, 39 mmol) and hydroxylamine-O-sulfonic acid (2.30 g, 20.4 mmol) were added, and 12 Stir for hours.
  • the reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 10: 1) to obtain 0.82 g (yield 17%) of the title compound.
  • Example 16 (16a) Prepared in a solution of benzyl 41- (4-acetylethyl) -1,4 diazepane 1 carboxylate (3.68 g, 10.4 mmol) in toluene (30 mL) was dimethylformamide dimethyl acetal. (14 mL) was added and heated to reflux for 5 days. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, washed twice with water (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the title object compound (2.88 g, yield 68%).
  • Reference Example 17 Reference example using benzyl 4- [4- (1,3 dimethyl-1H-1,2,4-triazol-5 yl) phenol] -1,4 diazepan 1 carboxylate prepared in (17a) The reaction was carried out in the same manner as in 1 (lb) to obtain the title object compound.

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Abstract

Disclosed is a compound represented by the general formula (I) below or a pharmacologically acceptable salt thereof. (In the formula, R1 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, and R2 represents a substituted cyclic amino.)

Description

チェノビリジン— 2—カルボキサミド誘導体  Chenoviridine-2-carboxamide derivative
技術分野  Technical field
[0001] 本発明は骨形成を促進する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。  The present invention relates to a compound that promotes bone formation or a pharmacologically acceptable salt thereof.
背景技術  Background art
[0002] チェノビリジン誘導体力 κ B kinase complex阻害作用を有することは知られて!/、る 。 （特許文献 1参照） また、 3—アミノー 4— (ジメチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン - 2 -カルボキサミドおよび 3—アミノー 4—ァニリノチェノ [ 2, 3— b]ピリジン一 2—力 ルボキサミドが公知化合物として知られている。（非特許文献 1参照） しかし、それら の化合物が骨に及ぼす影響は報告されて 、な 、。  [0002] It is known that it has chenoviridine derivative activity κ B kinase complex inhibitory activity! (See Patent Document 1) In addition, 3-amino-4- (dimethylamino) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide and 3-amino-4-anilinocheno [2,3-b] pyridine are one-strength ruboxamide. It is known as a known compound. (See Non-Patent Document 1) However, the effects of these compounds on bones have been reported.
特許文献 1：国際公開第 03Z103661号明細書  Patent Document 1: International Publication No. 03Z103661 Specification
非特許文献 1： Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.),26,870-874,(1992)  Non-Patent Document 1: Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 26,870-874, (1992)
発明の開示  Disclosure of the invention
発明が解決しょうとする課題  Problems to be solved by the invention
[0003] 本発明者らは、骨形成を促進する化合物について鋭意研究を行った結果、チエノ ピリジンー2—カルボキサミド誘導体が優れた薬理効果を有することを見出して本発 明を完成した。 [0003] As a result of intensive studies on compounds that promote bone formation, the present inventors have found that thienopyridine-2-carboxamide derivatives have excellent pharmacological effects and have completed the present invention.
課題を解決するための手段  Means for solving the problem
[0004] 本発明は、 [0004] The present invention provides:
( 1) 下記一般式 (I)  (1) The following general formula (I)
[0005] [化 1] [0005] [Chemical 1]
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0001
中、  During,
R1は、水素原子、シクロプロピル基又は C - Cアルキル基を示し、 R 1 represents a hydrogen atom, a cyclopropyl group or a C 1 -C alkyl group,
1 6  1 6
R2は、下記一般式 (R2a)又は一般式 (R2b) [0007] [化 2] R 2 represents the following general formula (R 2 a) or general formula (R 2 b) [0007] [Chemical 2]
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
[0008] (式中、 mは 0又は 1を示し; nは 0、 1、 2又は 3を示し; kは 1又は 2を示し; R3は水素原 子又は C — Cアルキル基を示し; Wは酸素又は硫黄を示し; X1は置換基群ひ力も選 [0008] (wherein m represents 0 or 1; n represents 0, 1, 2 or 3; k represents 1 or 2; R 3 represents a hydrogen atom or a C—C alkyl group; W represents oxygen or sulfur; X 1 also selects substituent group forces
1 6  1 6
択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいシクロプロピル基、置換基群 aから 選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい 5又は 6員へテロシクリル基、又は 、置換基群 α力 選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい 5又は 6員へテロ ァリール基を示し; X2は置換基群 α力も選択される 1乃至 4個の基で置換されていて もよい 5又は 6員へテロシクリル基、又は、置換基群 α力 選択される 1乃至 4個の基 で置換されて 、てもよ 、5又は 6員へテロァリール基を示し; Υは CH又は Νを示し；置 換基群 αは、ハロゲン原子、ォキソ基、 C -Cアルキル基、 C -Cハロゲン化アル A cyclopropyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected, a 5- or 6-membered heterocyclyl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected from substituent group a, or A substituent group α force represents a 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected; X 2 represents 1 to 4 groups for which substituent group α force is also selected. A 5- or 6-membered heterocyclyl group, which may be substituted with, or a substituent group α force, substituted with 1 to 4 groups selected, and represents a 5- or 6-membered heteroaryl group;示 し represents CH or ；; the substituent group α represents a halogen atom, an oxo group, a C 1 -C alkyl group, a C 1 -C halogenated alkyl
1 6 1 6  1 6 1 6
キル基、 C —Cアルコキシ c -cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基及び C  Kill group, C —C alkoxy c -c alkyl group, C—C cycloalkyl group and C
1 3 1 6 3 6 1 1 3 1 6 3 6 1
-cアルコキシ基からなる群を示す。）で表される基を示す。 -c represents a group consisting of alkoxy groups. ) Is represented.
3  Three
但し、 X1が置換基群 a力 選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいシクロ プロピル基である場合は、 nは 1、 2又は 3であり、 Provided that when X 1 is a cyclopropyl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group a force, n is 1, 2 or 3,
X1又は X2が置換基群 αカゝら選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい 5又 は 6員へテロシクリル基であり、且つ当該基が飽和へテロシクリル基である場合は、当 該基は少なくとも 1つのォキソ基で置換されている基である。 ] X 1 or X 2 is a 5- or 6-membered heterocyclyl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected from the substituent group α, and the group is a saturated heterocyclyl group In some cases, the group is a group substituted with at least one oxo group. ]
を有する化合物又はその薬理上許容される塩  Or a pharmacologically acceptable salt thereof
である。  It is.
[0009] 上記のうち、好適な化合物は、  [0009] Of the above, preferred compounds are:
(2) R1が、水素原子、シクロプロピル基又は C -Cアルキル基である、（1)に記載 (2) R 1 is a hydrogen atom, a cyclopropyl group or a C 1 -C alkyl group, described in (1)
1 4  14
された化合物、  Compound,
(3) R1が、水素原子、メチル、ェチル、プロピル又はシクロプロピルである、 (1)に記 載された化合物、 (3) R 1 is a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl or cyclopropyl, described in (1) Listed compounds,
(4) R1が、水素原子又はメチルである、（1)に記載されたィ匕合物、 (4) The compound according to (1), wherein R 1 is a hydrogen atom or methyl,
(5) R2が、下記一般式 (R2a)、一般式 (R2b— 1)又は一般式 (R2b (5) R 2 is represented by the following general formula (R 2 a), general formula (R 2 b— 1) or general formula (R 2 b
[化 3]  [Chemical 3]
(CH2)m——X2 (CH 2 ) m ——X 2
CH2)『W-(CH2)n— X (CH2)m -X2 CH 2 ) 'W- (CH 2 ) n — X (CH 2 ) m -X 2
、  ,
, Ν  , Ν
(R b-1 ) (R'b-2)  (R b-1) (R'b-2)
(CH2)k ■■(CH2)k (CH 2) k ■■ (CH 2) k
Ν  Ν
[0011] (式中、 m、 n、 k、 R°、 W、 x\ X2及び Yは前記と同意義を示す。）である、（1)乃至 (4 )から選択されるいずれか 1項に記載された化合物、 [0011] (wherein m, n, k, R °, W, x \ X 2 and Y are as defined above), any one selected from (1) to (4) A compound described in the paragraph,
(6) R3が、水素原子又はメチル基である、（1)乃至（5)から選択されるいずれか 1項 に記載された化合物、 (6) The compound according to any one of (1) to (5), wherein R 3 is a hydrogen atom or a methyl group,
(7) R3が、水素原子である、（1)乃至（5)から選択されるいずれか 1項に記載された 化合物、 (7) The compound according to any one of (1) to (5), wherein R 3 is a hydrogen atom,
(8) X1が置換基群 α力 選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい 5又は 6 員へテロシクリル基、又は、置換基群ひ力 選択される 1乃至 4個の基で置換されて いてもよい 5又は 6員へテロァリール基であり、 ηが 1、 2又は 3である、（1)乃至（7)か ら選択される ヽずれか 1項に記載された化合物、 (8) X 1 may be substituted with 1 to 4 groups selected from substituent group α force 5 or 6-membered heterocyclyl group, or 1 to 4 groups selected from substituent group force A compound described in any one of (1) to (7), which is a 5- or 6-membered heteroaryl group which may be substituted with a group, and η is 1, 2 or 3 ,
(9) X2が置換基群 α力も選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい 5又は 6 員へテロシクリル基、又は、置換基群ひ力 選択される 1乃至 4個の基で置換されて いてもよい 5又は 6員へテロァリール基であり、 kが 2である、（1)乃至（7)から選択さ れるいずれか 1項に記載された化合物、 (9) X 2 may be substituted with 1 to 4 groups in which substituent group α force is also selected 5 or 6-membered heterocyclyl group, or 1 to 4 groups in substituent group force selected A compound according to any one of (1) to (7), which is a 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted with a group, and k is 2;
(10) X1又は X2力 下記力も選択されるいずれか 1つの一般式で表される基 (10) X 1 or X 2 force Any one of the following forces is also selected.
[0012] [化 4]
Figure imgf000005_0001
[0012] [Chemical 4]
Figure imgf000005_0001
Z 4a ,
Figure imgf000005_0002
Z 4a ,
Figure imgf000005_0002
(式中、 R4a、 R4b、 R4e及び R4dは、同一又は異なって、水素原子又は置換基群 aの定 義におけるハロゲン原子、 c -cアルキル基、 c -cハロゲン化アルキル基、 (Wherein R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and are each a hydrogen atom or a halogen atom in the definition of substituent group a, a c-c alkyl group, a c-c halogenated alkyl group,
1 6 1 6 C 1 1 6 1 6 C 1
Cアルコキシ c -cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基若しくは c -cアルコC alkoxy c -c alkyl group, C-C cycloalkyl group or c -c alcohol
3 1 6 3 6 1 3 キシ基を示す。）である、（1)乃至（7)から選択されるいずれか 1項に記載されたィ匕合 物、 3 1 6 3 6 1 3 Indicates a xy group. And the compound according to any one of (1) to (7),
(11) X1又は X2力 下記力も選択されるいずれか 1つの一般式で表される基 [0014] [化 5] (11) X 1 or X 2 force Any one of the following forces is also selected. [0014] [Chemical 5]
及ぴEiji
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[0015] (式中、 R4a、 R4b、 R4e及び R4dは、同一又は異なって、水素原子又は置換基群 aの定 義におけるハロゲン原子、 c -cアルキル基、 c -cハロゲン化アルキル基、 C [In the formula, R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom in the definition of the substituent group a, a c-c alkyl group, or a c-c halogenated group. Alkyl group, C
1 6 1 6 1 1 6 1 6 1
Cアルコキシ c -cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基若しくは c -cアルコC alkoxy c -c alkyl group, C-C cycloalkyl group or c -c alcohol
3 1 6 3 6 1 3 キシ基を示す。）である、（1)乃至（7)から選択されるいずれか 1項に記載されたィ匕合 物、 3 1 6 3 6 1 3 Indicates a xy group. And the compound according to any one of (1) to (7),
(12) R4a、 R4b、 R4e及び R4dは、同一又は異なって、水素原子、 C -Cアルキル基 (12) R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group.
1 6  1 6
、 C— Cシクロアルキル基又は C— Cアルコキシ C— Cアルキル基である、（11 A C—C cycloalkyl group or a C—C alkoxy C—C alkyl group, (11
3 6 1 3 1 6 3 6 1 3 1 6
)に記載された化合物、 (13) R4a、 R4b、 R4e及び R4dは、同一又は異なって、水素原子、メチル基、ェチル基 、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又は 2—メトキシェチル基である、 (1 1)に記載されたィヒ合物、 ) Compounds described in (13) R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, or a 2-methoxyethyl group. )
(14) X1又は X2力 下記力も選択されるいずれか 1つの式で表される基である、 (1) 乃至（7)カゝら選択される ヽずれか 1項に記載された化合物； (14) X 1 or X 2 force is a group represented by any one of the following formulas that is also selected: (1) to (7) selected from any one of the compounds described in 1. ;
[化 6] [Chemical 6]
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
,N JSJ. , N JSJ.
Γ； N  Γ; N
N、N N, N
■ 及び
Figure imgf000007_0002
、 ■ and
Figure imgf000007_0002
,
(15) R2が一般式 (R2a)で表される基であり、 X1がシクロプロピル基であり、 nが 1で ある、 (1)乃至（7)力 選択される 、ずれか 1項に記載された化合物、 (15) R 2 is a group represented by the general formula (R 2 a), X 1 is a cyclopropyl group, and n is 1, (1) to (7) force is selected, either The compound described in item 1,
並びに、その薬理上許容される塩であり、 And a pharmacologically acceptable salt thereof,
特に好適な化合物は、 Particularly suitable compounds are
(16) 下記力 選択される 1つの化合物又はその薬理上許容される塩：  (16) One of the following selected compounds or pharmacologically acceptable salts thereof:
3 ァミノ一 4— {4— [4— (2—メチル 2H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] - 1 3 Amino 1 4— {4— [4— (2-Methyl 2H tetrazole 5 yl) phenol]-1
, 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、 , 4 Diazepan-1-yl} thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide,
3 ァミノ一 4— {4— [4— (1—メチル 1H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] - 1 3 Amino 1 4— {4— [4— (1-Methyl 1H tetrazole 5 yl) phenol]-1
, 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、 , 4 Diazepan-1-yl} thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide,
3 ァミノ一 4— {4— [4— (2—ォキソピロリジン一 1 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼ パン— 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド、  3 Amino 1— 4— {4— [4— (2-Oxopyrrolidine 1-yl) phenol] 1, 4 Diazepan— 1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine-2 Carboxamide,
3—ァミノー4 {4 [4ー（5—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル）フエ 3—Amino 4 {4 [4- (5-Methyl-1, 2, 4 Oxadiazo 3 Lu) Hue
-ル ]ー1, 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド -Le] -1, 4 Gazepan-1il} thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide
3—ァミノー4 {4 [4ー（3—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル）フエ -ル ]ー1, 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 3-Amino4 {4 [4- (3-Methyl-1, 2, 4 oxadiazo-lru 5 yl) phe-l] -1, 4 Diazepan-1 yl} thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide
3 アミノー 4 {4 [4一（2 ォキソ 1, 3—ォキサゾリジン 3 ィル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン- 1-ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、 3 amino-4 {4 [4 (2 oxo 1,3-oxazolidin 3 yl) phenol] 1,4 diazepan-1-yl} thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide,
3 ァミノ一 4— {4— [4— (5—メチル 1, 3, 4—ォキサジァゾール一 2—ィル)フエ- ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3 アミノー 4— ( (3S)—3— {[ (3—メチル 1,2,4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル)メ トキシ]メチル }ピペリジン一 1 ィル）チエノ [2,3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド、 3 ァミノ一 4— ( (3S)—3— {[2— (2—メチル 2H—テトラゾール一 5—ィル）ェトキ シ]メチル }ピペリジン— 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3 アミノー 4— (3— {〔（2—メチル 2H—テトラゾールー 5—ィル)メトキシ〕メチル } ピぺリジン 1 ィル）チエノ〔2,3— b〕ピリジン 2 カルボキサミド、 3 -アミノー 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1 イノレ} 6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、 3 Amino 1 4— {4— [4— (5-Methyl 1, 3, 4-oxadiazol 2-yl) phenol] — 1, 4 Diazepan— 1-yl} thieno [2, 3—b ] Pyridine— 2-carboxamide, 3 Amino 4-— ((3S) —3— {[(3-Methyl 1,2,4-Oxadiazol 5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2,3-b] Pyridine 1 2-Carboxamide, 3 Amino 1 4-— ((3S) —3— {[2— (2-Methyl 2H-tetrazol 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine— 1 —Yl) thieno [2,3-b] pyridine—2-carboxamide, 3 amino-4- (3 — {[(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) Thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide, 3-Amino-4-— {(3S) — 3 [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1 Inole} 6-Methylthieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide,
3 -アミノー 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィル }チ エノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3-amino-4— {(3S) — 3 [(cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine mono-1-yl} thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide,
3 アミノー 6—メチルー 4一（（3S) -3-{[2- (2—メチル 2H—テトラゾールー 5 —ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カル ボキサミド、  3 amino-6-methyl-4 ((3S) -3-{[2- (2-methyl2H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine 1-Carboxamide,
3 アミノー 4— (3— {[2— (2—ォキソ 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル）エトキシ] メチル }ピペリジン— 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3 ァミノ— 4— {(3S)— 3— [(ピリジン— 2—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン— 1—ィ ル}チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、及び  3 Amino 4— (3— {[2— (2-Oxo 1,3-oxazolidin-3-yl) ethoxy] methyl} piperidine-1-yl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide , 3-amino-4-{(3S) -3-3-[(pyridine-2-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl} thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide, and
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3—{[2— (2H—テトラゾール 2 ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  3-Amino 4-— ((3S) — 3 -— {[2— (2H-Tetrazole 2-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide
又は Or
(17) 下記力 選択される 1つの化合物又はその薬理上許容される塩：  (17) The following force One selected compound or a pharmacologically acceptable salt thereof:
3 ァミノ一 6—メチル 4— ((3S)— 3— {[(3—メチル 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ルー 5—ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2— カルボキサミド、 3-amino 6-methyl 4-((3S) — 3— {[(3-methyl 1, 2, 4-oxadiazo-l 5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2-carboxamide,
3 ァミノ一 4— ((3S)— 3— {[(5—メチル 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル) メトキシ]メチル }ピペリジン— 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド  3-amino 4 -— ((3S) — 3-— {[(5-Methyl 1, 2, 4-oxadiazol 3-yl) methoxy] methyl} piperidine-1-yl) thieno [2, 3-b] Pyridine-2-carboxamide
3 ァミノ一 6—メチル 4— ((3S)— 3— {[(5—メチル 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ルー 3—ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2— カルボキサミド、 3-amino 6-methyl 4-((3S) — 3— {[(5-methyl 1, 2, 4-oxadiazo-l 3-yl) methoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2-carboxamide,
3 ァミノ— 4— {(3S)— 3— [(ピリジン— 3—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン— 1—ィ ル）チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3-amino-4— {(3S) — 3 — [(pyridine-3-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl) thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide,
3—ァミノ一 6—メチル 4— {(3S)— 3— [(ピリジン一 3—ィルメトキシ)メチル]ピペリ ジン— 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3 ァミノ一 6—メチル 4— ( (3S)— 3— { [ (1—メチル 1H—イミダゾール一 5—ィ ル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサ ミド、 3-amino-6-methyl 4-{(3S) — 3 — [(pyridine-1-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide, 3-amino 6-methyl 4— ((3S) — 3— {[(1-methyl 1H-imidazole 5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxa Mid,
3 アミノー 4 ((3 S)— 3— {[(1 メチル 1 H イミダゾール 2 ィル)メトキシ]メチ ル}ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3 amino-4 ((3 S) — 3— {[(1 methyl 1 H imidazole 2 yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide,
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3— { [ ( 1 ェチル 1H イミダゾール - 5 ィル)メトキシ]メ チル }ピペリジン一 1—ィル） 6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カルボキサミ ド、  3-Amino 4— ((3S) — 3— {[(1 ethyl 1H imidazole-5 yl) methoxy] methyl} piperidine 1-yl) 6-methylthieno [2, 3-b] pyridine 1 2— Carboxamide,
3 -ァミノ一 4— ((3S) - 3 -{[2— (1H イミダゾール一 1—ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、  3-Amino 1- ((3S)-3-{[2— (1H Imidyl-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine-1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 —Carboxamide,
3 -ァミノ一 4— ((3S) - 3 -{[2— (1H イミダゾール一 1—ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジン— 1—ィル）—6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3-Amino 1- ((3S)-3-{[2— (1H Imidyl-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine-1-yl) -6-methylthieno [2, 3-b] Pyridine-2-carboxamide,
3 ァミノ一 4— ( (3S)— 3— { [2— (1H— 1, 2, 3 トリァゾール一 1—ィル）エトキシ3-amino 4-— ((3S) — 3-— {[2-— (1H— 1, 2, 3 Triazole 1-yl) ethoxy
]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、] Methyl} piperidine 1yl) thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide,
3 ァミノ一 4— ((3S)— 3— {[2— (1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 1—ィル)エトキシ]メ チル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、 3-Amino 4-— ((3S) — 3— {[2— (1H— 1, 2, 4 Triazole 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2 Carboxamide,
3 ァミノ一 6—メチルー 4— ( (3S)— { [2— (1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 1—ィル 3-amino 6-methyl 4- (((3S) — {[2— (1H— 1, 2, 4 Triazole 1 1-yl
)エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カルボキサミ ド、 ) Ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2,3-b] pyridine 1-carboxamide,
3 -ァミノ 6 メチル 4 ((3S)— 3—{[2— (2H—テトラゾール 2 ィル)エトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3-amino 6 methyl 4 ((3S) — 3 — {[2— (2H-tetrazole 2 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide,
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3 -{[2— (1H テトラゾーノレ - 1—ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、  3-Amino 4-— ((3S) — 3-{[2— (1H Tetrazonol-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine—1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine— 2— Carboxamide,
3 -ァミノ 6—メチノレ 4— ((3S)— 3 -{[2— (1H テトラゾーノレ - 1—ィノレ)エトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3-Amino 6-methinole 4— ((3S) — 3-{[2— (1H tetrazonole-1-inole) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide,
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3—{[2— (5—メチル 1H テトラゾール 1—ィル)エトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3-amino 4— ((3S) — 3 — {[2— (5-Methyl 1H tetrazole 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide,
3 アミノー 6—メチル 4— ((3S)— 3— {[2— (5—メチル 1H—テトラゾールー 1— ィル)エトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサ ミド、 3 Amino-6-methyl 4— ((3S) — 3— {[2— (5-Methyl 1H-tetrazole 1— Yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide,
3 -ァミノ 6—メチノレ 4— ((3S)— 3— {[3— (1H テトラゾーノレ - 1—ィノレ)プロポキ シ]メチル }ピペリジン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3-Amino 6-methinole 4— ((3S) — 3— {[3— (1H tetrazonole-1-inore) propoxy] methyl} piperidine— 1-yl) thieno [2, 3—b] pyridine— 2 —Carboxamide,
3 アミノー 4— ((3S)— 3— {[3— (2H—テトラゾール 2 ィル)プロポキシ]メチル }ピ ペリジン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3 amino-4— ((3S) — 3— {[3— (2H-tetrazole 2-yl) propoxy] methyl} piperidine-1-yl) thieno [2, 3--b] pyridine-2-carboxamide,
3 -ァミノ 6 メチル 4— ((3S)— 3—{[3— (2H—テトラゾール 2 ィル)プロポキ シ]メチル }ピペリジン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3-Amino 6-methyl 4— ((3S) — 3 — {[3— (2H-tetrazole 2 yl) propoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2— Carboxamide,
3 アミノー 4— ( (3S)— 3— { [2- (1—ェチル—1H—テトラゾールー 5—ィル）エト キシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド、3 amino-4- ((3S) — 3— {[2- (1-Ethyl-1H-tetrazol-5-yl) ethyoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide,
3 アミノー 4— ( (3S)— 3— { [2- (1—ェチル—1H—テトラゾールー 5—ィル）エト キシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル） 6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カル ボキサミド、 3 Amino-4— ((3S) — 3— {[2- (1-Ethyl-1H-tetrazole-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) 6-methylthieno [2, 3—b] Pyridine 2-carboxamide,
3 アミノー 6—メチルー 4一（（3S)— 3— { [2- (1—プロピル一 1H—テトラゾール 5 ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2—力 ノレボキサミド、  3 Amino-6-methyl-4 (((3S) — 3— {[2- (1-propyl-1 1H-tetrazol 5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2— Force nolevoxamide,
3 アミノー 4— ((3S)— 3— {[2— ( 1 イソプロピル - 1H テトラゾール 5 ィル)ェ トキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル） 6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カル ボキサミド、  3 Amino 4— ((3S) — 3— {[2— (1 Isopropyl-1H tetrazole 5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) 6-methylthieno [2, 3-b] pyridine 1 2 —Carboxamide,
3 アミノー 4— ((3S)— 3— {[2— ( 1 シクロプロピル - 1H テトラゾール 5 ィル） エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル） 6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—力 ルボキサミド、及び  3 amino-4— ((3S) — 3— {[2— (1 cyclopropyl-1H tetrazole 5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) 6-methylthieno [2, 3-b] pyridine 1 2 —Force ruboxamide, and
3 アミノー 4 [ (3S) - 3- ({2- [1— (2—メトキシェチル） 1H—テトラゾールー 5—ィル]エトキシ }メチル）ピぺリジン— 1—ィル]—6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジ ンー 2—力ノレボキサミド  3 Amino-4 [(3S)-3- ({2- [1— (2-Methoxyethyl) 1H-tetrazol-5-yl] ethoxy} methyl) piperidine-1-yl] -6-methylthieno [2, 3—b] pyridin 2—force nolevoxamide
である。 It is.
本発明は、更に、  The present invention further provides:
(18) 上記（1)乃至（17)力も選択されるいずれか 1に記載されたィ匕合物又はその薬 理上許容される塩を有効成分として含有する医薬 {特に、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症 (例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用に よる続発性骨粗鬆症)、関節リウマチに伴う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト 病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全]又は変形性関節症の予防若しくは治 療のための医薬 }、 (18) The compound or the drug according to any one of (1) to (17), wherein the force is also selected Pharmaceuticals containing a salt that is theoretically acceptable as an active ingredient (especially in bone diseases (e.g. osteoporosis (e.g. postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis or secondary osteoporosis due to the use of steroids and immunosuppressants), Medicine for the prevention or treatment of osteogenesis or osteoarthritis associated with osteopenia or bone destruction, bone page disease, fractures, or dwarfism],
(19) 医薬 {特に、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症 (例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨 粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症）、関節リウマチに 伴う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト病、骨折、又は小人症に起因する骨形 成不全]又は変形性関節症の予防若しくは治療のための医薬 }を製造するための、 有効成分としての上記（ 1)乃至（ 17)力 選択される 、ずれか 1に記載された化合物 又はその薬理上許容される塩の使用、及び、  (19) Medicines {especially bone diseases [eg osteoporosis (eg postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis or secondary osteoporosis due to the use of steroids and immunosuppressants), osteopenia or bone destruction associated with rheumatoid arthritis] (1) to (1) to (1) as an active ingredient for the manufacture of a pharmaceutical for the prevention or treatment of osteoporosis or osteoarthritis caused by bone page Etto's disease, fracture, or dwarfism] 17) force selected, use of the compound described in 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, and
(20) 上記（1)乃至（17)力 選択されるいずれか 1項に記載されたィ匕合物又はその 薬理上許容される塩を有効量哺乳動物（例えば、ヒト、ゥマ、ゥシ又はブタ、好適には 、ヒト)若しくは鳥類 (好適には、 -ヮトリ、更に好適には雌性-ヮトリ）に投与することか らなる、骨形成を促進する、骨吸収を抑制する、及び Z又は骨密度を改善する方法 { 好適には、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症 (例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症 又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症）、関節リウマチに伴う骨 減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不 全]又は変形性関節症の予防若しくは治療方法 }  (20) The compound (1) to (17) selected from the above (1) to (17) is selected from an effective amount of a mammal or a pharmacologically acceptable salt thereof (for example, human, horse, mouse) Or administration to pigs, preferably humans) or birds (preferably -birds, more preferably female-birds), promote bone formation, inhibit bone resorption, and Z or Methods for improving bone density {Preferably, bone disease [eg osteoporosis (eg postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis or secondary osteoporosis due to the use of steroids or immunosuppressants), osteopenia or bone associated with rheumatoid arthritis Osteogenesis failure due to destruction, bone page disease, bone fracture, or dwarfism] or osteoarthritis prevention or treatment method}
に関する。 About.
上記一般式 (I)にお!/、て、  In the above general formula (I)! /,
R R3、 R4a、 R4b、 R4c、 R4d及び置換基群 aの定義における「C — Cアルキル基」； “C—C alkyl group” in the definition of RR 3 , R 4a , R 4b , R 4c , R 4d and substituent group a;
1 6  1 6
並びに置換基群 αの定義における「C — Cアルコキシ—C — Cアルキル基」の C And C of “C — C alkoxy-C — C alkyl group” in the definition of substituent group α.
1 3 1 6 1 1 3 1 6 1
—Cアルキル部分は、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、—C alkyl moiety is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
6 6
s ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチ ル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルぺ ンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 2 ジ メチルブチル、 1, 1ージメチルブチル、 1 , 2 ジメチルブチル、 1, 3 ジメチルブチ ル、 2, 3 ジメチルブチル又は 2 ェチルブチル基のような直鎖若しくは分枝鎖アル キル基であり得る。 R1の「C— Cアルキル基」としては、好適には、 C— C直鎖若し s Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3, 3 dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 dimethylbutyl, 1,3 dimethylbuty It may be a linear or branched alkyl group such as 1, 2, 3 dimethylbutyl or 2 ethylbutyl. The “C—C alkyl group” of R 1 is preferably a C—C straight chain or
1 6 1 4 くは分枝鎖アルキル基であり、最も好適には、メチル基である。 R3の「C— Cアルキ 1 6 1 4 is a branched alkyl group, most preferably a methyl group. R 3 “C—C Alky
1 6 ル基」としては、好適には、 c 1 -c直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適  The “1 6 group” is preferably a c 1 -c linear or branched alkyl group, and more preferably
4  Four
には、 C C直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、最も好適には、メチル基である Is a C C linear or branched alkyl group, most preferably a methyl group
1 2 1 2
。 R4a、 R4b、 R R4d及び置換基群ひの「C— Cアルキル基」としては、好適には C . R 4a , R 4b , RR 4d and the “C—C alkyl group” of the substituent group are preferably C
1 6 1 1 6 1
-c直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、最も好適には、メチル、ェチル、プロピ-c straight or branched chain alkyl group, most preferably methyl, ethyl, propylene
4 Four
ル又はイソプロピル基である。  Or isopropyl group.
[0020] X1及び X2の定義における「置換基群 a力 選択される 1乃至 4個の基で置換され て！、てもよ 、5又は 6員へテロシクリル基」の 5又は 6員へテロシクリル基とは、硫黄原 子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5又は 6員飽和へテロシクリ ル基若しくは部分飽和へテロシクリル基を意味し、例えば、ピロリジ -ル、ジヒドロピロ リル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ビラゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ォキ サゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロォキサジァゾリル、ォキサジァゾリジニル、ジヒ ドロチアゾリル、ジヒドロイソキサゾリル、ピペリジル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリ ジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、へキサヒドロピリミジニル、 1 , 3 ーォキサジナニル、ビラニル、ジヒドロビラニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラ -ル、ジヒドロフラ -ル、ピペラジ -ル、モルホリ -ル又はチオモルホリ-ルであり得、 好適には、窒素原子を 1個含み、更に、硫黄原子、酸素原子及び Z又は窒素原子を 1又は 2個含んでもよい 5又は 6員へテロシクリル基であり、最も好適には、ピロリジ- ル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロォキサジァゾリル、ジヒドロォキサゾ リル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイソキサゾリル、ピペリジル、へキサヒドロピリミジニル 、 1, 3—ォキサジナニル又はォキサゾリジニルである。 [0020] To the 5 or 6 member of the “substituent group a force is substituted with 1 to 4 groups selected !, but 5 or 6 membered heterocyclyl group” in the definition of X 1 and X 2 The terocyclyl group means a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group or a partially saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms, and Z or nitrogen atoms, such as pyrrolidyl, dihydropyrrolyl, Imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, virazolidinyl, dihydropyrazolyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, dihydrooxadiazolyl, oxadiazolidinyl, dihydrothiazolyl, dihydroisoxazolyl, piperidyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl Dinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, hexahydropyrimidinyl, 1,3-oxazinani , Biranyl, dihydrobiranyl, tetrahydrobiranyl, tetrahydrofural, dihydrofural, piperazil, morpholyl or thiomorpholyl, preferably containing one nitrogen atom and further containing a sulfur atom A 5- or 6-membered heterocyclyl group, which may contain 1 or 2 oxygen atoms and Z or nitrogen atoms, and most preferably pyrrolidyl, imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, dihydrooxadiazolyl, dihydrooxazolyl , Dihydrothiazolyl, dihydroisoxazolyl, piperidyl, hexahydropyrimidinyl, 1,3-oxazinanyl or oxazolidinyl.
[0021] 尚、 X1又は X2が置換基群 α力も選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい 5又は 6員飽和へテロシクリル基である場合は、当該基は少なくとも 1つのォキソ基で 置換されている基である。 [0021] When X 1 or X 2 is a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group which may be substituted with 1 to 4 groups of which substituent group α force is also selected, the group is at least 1 It is a group substituted with one oxo group.
[0022] X1及び X2の定義における「置換基群 a力 選択される 1乃至 4個の基で置換され て！、てもよ!/、5又は 6員へテロァリール基」の 5又は 6員へテロァリール基は、硫黄原 子、酸素原子及び/若しくは窒素原子を 1乃至 4個含む 5又は 6員へテロァリール基 を意味し、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル 、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリァゾリル、ォキサジァゾリル、チアジ ァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル又はピラジュルであり得、 好適には、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチ ァゾリル、トリァゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリ ダジ -ル、ピリミジ -ル又はビラジニルであり得、特に好適には、イミダゾリル、トリァゾ リル、ォキサジァゾリル、テトラゾリル又はピリジルである。 [0022] 5 or 6 in the definition of X 1 and X 2 “substituent group a force substituted with 1 to 4 groups selected !, may! /, 5 or 6-membered heteroaryl group” Employee heterol group is a sulfur source A 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 to 4 atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, such as furyl, chenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, It may be thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl or pyrajur, preferably pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazyl It can be -l, pyrimidyl or birazinyl, particularly preferably imidazolyl, triazolyl, oxaziazolyl, tetrazolyl or pyridyl.
[0023] X1及び X2の定義における「置換基群 a力 選択される 1乃至 4個の基で置換され て!、てもよ 、5又は 6員へテロシクリル基」及び「置換基群 a力 選択される 1乃至 4個 の基で置換されていてもよい 5又は 6員へテロァリール基」としては、好適には、下記 力 選択されるいずれか 1つの一般式で表される基 [0023] In the definition of X 1 and X 2 , “substituent group a force is substituted with 1 to 4 groups selected! May be a 5- or 6-membered heterocyclyl group” and “substituent group a As the “5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected by force”, preferably, the group represented by any one of the following general formulas selected by force is selected:
[0024] [化 7] [0024] [Chemical 7]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
[0025] (式中、 R4a、 R4b、 R4e及び R4dは、同一又は異なって、水素原子又は置換基群 aの定 義におけるハロゲン原子、 c -cアルキル基、 c 1 -cハロゲン化アルキル基、 (Wherein R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom in the definition of substituent group a, a c-c alkyl group, or a c 1-c halogen. Alkyl group,
1 6 6 C 1 1 6 6 C 1
Cアルコキシ c -cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基若しくは c -cアルコC alkoxy c -c alkyl group, C-C cycloalkyl group or c -c alcohol
3 1 6 3 6 1 3 キシ基を示す。）であり、更に好適には、下記カゝら選択されるいずれか 1つの一般式 で表される基 3 1 6 3 6 1 3 Indicates a xy group. And more preferably a group represented by any one of the following general formulas:
[0026] [化 8] 及ぴ[0026] [Chemical 8] Eiji
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
[0027] (式中、 R4a、 R4b、 R4e及び R4dは、同一又は異なって、水素原子又は置換基群 aの定 義におけるハロゲン原子、 c -cアルキル基、 c -cハロゲン化アルキル基、 (Wherein R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom in the definition of substituent group a, a c-c alkyl group, or a c-c halogenated group. An alkyl group,
1 6 1 6 C 1 1 6 1 6 C 1
Cアルコキシ c -cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基若しくは c -cアルコC alkoxy c -c alkyl group, C-C cycloalkyl group or c -c alcohol
3 1 6 3 6 1 3 キシ基を示し、好適には、同一又は異なって、水素原子、 c 1 -cアルキル基、3 1 6 3 6 1 3 represents an xy group, preferably the same or different, a hydrogen atom, a c 1 -c alkyl group,
6 C 3 cシクロアルキル基又は c -cアルコキシ—c -cアルキル基であり、最も好適に 6 C 3 c cycloalkyl group or c -c alkoxy-c -c alkyl group, most preferably
6 1 3 1 6 6 1 3 1 6
は、同一又は異なって、水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基 、シクロプロピル基又は 2—メトキシェチル基である）であり、最も好適には、下記から 選択されるいずれか 1つの一般式で表される基  Are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group or a 2-methoxyethyl group), and most preferably any one selected from the following: Group represented by general formula
[0028] [化 9]
Figure imgf000017_0001
[0028] [Chemical 9]
Figure imgf000017_0001
H H
； N  N
Ν、Ν' Ν、Ν' Ν, Ν ' 、, Ν '
及び X  And X
[0029]  [0029]
である。  It is.
[0030] X1の定義における「置換基群 α力 選択される 1乃至 3個の基で置換されていても よいシクロプロピル基」は、好適には、シクロプロピル又は 2—メチルシクロプロピルで あり、最も好適には、シクロプロピルである。 [0030] The "substituent group α force cyclopropyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected" in the definition of X 1 is preferably cyclopropyl or 2-methylcyclopropyl. Most preferably, it is cyclopropyl.
[0031] R4a、 R4b、 R4e、 R4d及び置換基群 aの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子 、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子 である。 [0031] "Halogen atom" in the definition of R 4a , R 4b , R 4e , R 4d and substituent group a is a fluorine atom , A chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
[0032] R4a、 R4b、 R4e、 R4d及び置換基群 aの定義における「C— Cハロゲンィ匕アルキル基 [0032] In the definition of R 4a , R 4b , R 4e , R 4d and substituent group a, “C—C halogenoalkyl group”
1 6  1 6
」は、前記「C Cアルキル基」の 1個若しくは 2個以上の水素原子が上記「ハロゲン  ”Means that one or more hydrogen atoms of the“ C C alkyl group ”are the above“ halogen ”.
1 6  1 6
原子」で置換された基であり、好適には、 c Cハロゲン化アルキル基であり、更に  A group substituted with an "atom", preferably a c C halogenated alkyl group,
1 4  14
好適にはトリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブ ロモメチル、フルォロメチル、 2, 2, 2—トリクロロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル 、 2—ブロモェチル、 2—クロロェチル、 2—フルォロェチル又は 2, 2—ジブ口モェチ ル基であり、より更に好適には、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル 又はフルォロメチル基であり、最も好適には、トリフルォロメチル基である。  Preferably trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, It is a 2-fluoroethyl or 2,2-dibu mouth methyl group, more preferably a trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl or fluoromethyl group, and most preferably a trifluoromethyl group.
[0033] 置換基群 aの定義における「C— Cアルコキシ基」；及び置換基群 aの定義にお [0033] "C-C alkoxy group" in the definition of substituent group a;
1 3  13
ける「c cアルコキシ  `` C c alkoxy
1 - 3 —c 1 -cアルキル基」のアルコキシ部分は、例えば、メトキ The alkoxy moiety of “1-3-c1-c alkyl group” is, for example, methoxy
6  6
シ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであり得、好適には、メトキシ、エトキシ又 はプロポキシ基であり、更に好適には、メトキシ又はエトキシ基であり、最も好適には、 メトキシ基である。  Si, ethoxy, propoxy or isopropoxy can be used, preferably a methoxy, ethoxy or propoxy group, more preferably a methoxy or ethoxy group, and most preferably a methoxy group.
[0034] R4a、 R4b、 R4e、 R4d及び置換基群 aの定義における「C— Cシクロアルキル基」は、 [0034] "C—C cycloalkyl group" in the definition of R 4a , R 4b , R 4e , R 4d and substituent group a is
3 6  3 6
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシル基のような炭素数 3 乃至 6の飽和環状炭化水素基であり、好適にはシクロプロピル基である。  A saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, and preferably a cyclopropyl group.
[0035] R4a、 R4b、 R R4d及び置換基群 aの定義における「C— Cアルコキシ—C— C [0035] “C—C alkoxy-C—C” in the definition of R 4a , R 4b , RR 4d and substituent group a
1 3 1 6 アルキル基」は、前記「C Cアルキル基」が前記「C Cアルコキシ基」で置換さ  `` 1 3 1 6 alkyl group '' means that the `` C C alkyl group '' is substituted with the `` C C alkoxy group ''.
1 6 1 3  1 6 1 3
れた基であり、好適には、メトキシメチル、 1ーメトキシェチル、 2—メトキシェチル、 3 ーメトキシプロピル、エトキシメチル、 1 エトキシェチル、 2—エトキシェチル又はプロ ポキシメチル基であり、更に好適には、 2—メトキシェチル、 3—メトキシプロピル又は 2—エトキシェチル基であり、最も好適には、 2—メトキシェチル基である。  Preferably a methoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, ethoxymethyl, 1 ethoxyethyl, 2-ethoxyethyl or propoxymethyl group, more preferably 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl or 2-ethoxyethyl group, most preferably 2-methoxyethyl group.
[0036] 「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物 (I)は、酸又は塩基と反応させる ことにより、塩にすることができるので、その塩を示す。  [0036] The "pharmacologically acceptable salt" indicates a salt of the compound (I) of the present invention because it can be converted into a salt by reacting with an acid or a base.
[0037] 塩基性の官能基に基づく塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくは沃化水素 酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の無 機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン 酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくは -トルエン スルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩又は酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩 、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸 塩のようなカルボン酸塩等の有機酸塩；或いは、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩 、オル二チン塩、グルタミン酸塩又はァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得る。 [0037] Salts based on basic functional groups include, for example, hydrohalides such as hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide, nitrates, perchlorates, sulfates or phosphates. Nothing Acid salts; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate or ethane sulfonate, aryl sulfonate or acetate such as benzene sulfonate or -toluene sulfonate, Organic acid salts such as malates, fumarate, succinate, succinate, ascorbate, tartrate, succinate or maleate; glycine, lysine, arginine It may be an amino acid salt such as a salt, ornithine salt, glutamate or aspartate.
[0038] 酸性の官能基に基づく塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩若しくはリチウム塩の ようなアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金 属塩、アルミニウム塩、又は鉄塩等の金属塩；アンモ-ゥム塩; tーォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエ-ルグリシンアルキルエステ ル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァ-ジン塩、ジェチルァミン塩 、トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N，一ジベンジルエチレンジアミ ン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネ チルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモ-ゥム塩又はトリス（ヒドロキシメチル） ァミノメタン塩のような有機アミン塩；或いは、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、ォ ル-チン塩、グルタミン酸塩又はァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得る。 [0038] Salts based on acidic functional groups include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt or lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt or magnesium salt, aluminum salt, or iron salt Metal salts such as: Ammonium salts; , Triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N, monodibenzylethylenediamine salt, black pro-in salt, pro-in salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, Organics such as tetramethylammonium salt or tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Or an amino acid salt such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ol-tin salt, glutamate salt or aspartate salt.
[0039] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放 置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物と なる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。  [0039] The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs moisture by adsorbing water by leaving it in the air or by recrystallization. Or such a hydrate is also included in the present invention.
[0040] 本発明の一般式 (I)を有する化合物には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体 が存在する場合がある。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれら の異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式 (I)で示されている。従って、本 発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすベて含 む。  [0040] The compound having the general formula (I) of the present invention may have an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule. In the compounds of the present invention, these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Accordingly, the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers in any proportion.
発明の効果  The invention's effect
[0041] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、骨形成を促 進する作用、骨吸収を抑制する作用及び Z又は骨密度を改善する作用を有するの で、医薬 {特に、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症 (例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗 鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症）、関節リウマチに伴 う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト病、骨折、又は小人症に起因する骨形成 不全]又は変形性関節症の予防若しくは治療のための医薬 }として有用である。 発明を実施するための最良の形態 [0041] The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an action of promoting bone formation, an action of suppressing bone resorption, and an action of improving Z or bone density. (Especially osteoporosis (eg postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis or secondary osteoporosis due to the use of steroids and immunosuppressants), osteopenia or bone destruction associated with rheumatoid arthritis) , Osteoporosis caused by bone page Etto's disease, fracture, or dwarfism] or osteoarthritis. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0042] 本発明の一般式 (I)を有する化合物は、以下に記載する方法によって製造すること ができる。  [0042] The compound having the general formula (I) of the present invention can be produced by the method described below.
く A >  A>
一般式 (I)において、 R1が水素原子である化合物は、 A法に従って製造することが できる。 In general formula (I), a compound in which R 1 is a hydrogen atom can be produced according to Method A.
[0043] [化 10] [0043] [Chemical 10]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
[0044] [式中、 R2は、前記と同意義を示し、 [Wherein R 2 represents the same meaning as described above,
Rは、メチル又はェチルを示し、 R6、 R7、 R8及び R9は、それぞれ、 C— Cアルキル基 (好適には、メチル、ェチル又 R represents methyl or ethyl; R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each a C—C alkyl group (preferably methyl, ethyl or
1 6  1 6
はイソプロピル、特に好適には、メチル）を示し、  Represents isopropyl, particularly preferably methyl)
R1C>は、ハロゲン原子 (好適には、塩素原子又は臭素原子、特に好適には、塩素原子 )を示す。] R 1C> represents a halogen atom (preferably a chlorine atom or a bromine atom, particularly preferably a chlorine atom). ]
第 1工程は、化合物（1)とアミンィ匕合物（2)とを、不活性溶媒中で反応させ、化合物 (3)を製造する工程であり、 J. Org. Chem, (1962) 27, 2433— 2439に記載され た方法に準じて実施することができる。  The first step is a step in which compound (1) and amine compound (2) are reacted in an inert solvent to produce compound (3). J. Org. Chem, (1962) 27, It can be carried out according to the method described in 2433-2439.
[0045] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類； N, N—ジメチルホル ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチルピロリ ジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;或いは、メチレンクロリド、ク ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロロベンゼン、 m— ジクロロベンゼン、フルォロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルォロメチル ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適には、メタノール、エタノール 又は N, N—ジメチルホルムアミドである。  [0045] Inert solvents used include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or Amides such as oxamethyl phosphorotriamide; or methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene or trifluoromethylbenzene Like halo It may be a genated hydrocarbon, preferably methanol, ethanol or N, N-dimethylformamide.
[0046] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、 0°C乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、室温乃至反応混合物の還流温度であ る。  [0046] The reaction temperature varies depending on the raw material compound or the solvent used, but is usually 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0047] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、 30分間乃至 96時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間である。  [0047] The reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, or the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 96 hours, and preferably 30 minutes to 24 hours.
[0048] 反応終了後、反応液を濾過して得られる析出物、又は溶媒を留去して得られる残 留物を、特に精製することなぐ次の工程 (第 2工程)で使用することができる。また、 不活性溶媒としてアミド類を用いた場合には、反応溶液をそのまま次の工程で使用 することができる。  [0048] After completion of the reaction, the precipitate obtained by filtering the reaction solution or the residue obtained by distilling off the solvent can be used in the next step (second step) without any particular purification. it can. When amides are used as the inert solvent, the reaction solution can be used as it is in the next step.
[0049] 第 2工程は、化合物（3)と N, N—ジアルキルホルムアミド ジアルキルァセタール（ 4)とを不活性溶媒中で反応させ、アミジン誘導体 (5)を製造する工程である。 [0050] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類； N, N—ジメチルホル ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチルピロリ ジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;或いは、メチレンクロリド、ク ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロロベンゼン、 m— ジクロロベンゼン、フルォロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルォロメチル ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適には、メタノール、エタノール 又は N, N—ジメチルホルムアミドである。 [0049] The second step is a step of producing the amidine derivative (5) by reacting the compound (3) with N, N-dialkylformamide dialkylacetal (4) in an inert solvent. [0050] Inert solvents used include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or Amides such as oxamethyl phosphorotriamide; or methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene or trifluoromethylbenzene Like halo It may be a genated hydrocarbon, preferably methanol, ethanol or N, N-dimethylformamide.
[0051] 反応に用いられる N, N—ジアルキルホルムアミド ジアルキルァセタール（4)の量 は、好適には、 1当量の化合物（3)に対して、 1乃至 2当量である。  [0051] The amount of N, N-dialkylformamide dialkylacetal (4) used in the reaction is preferably 1 to 2 equivalents relative to 1 equivalent of compound (3).
[0052] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、 0°C乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、室温である。  [0052] The reaction temperature varies depending on the starting compound or the solvent used, but is usually 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature.
[0053] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、 30分間乃至 96時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間である。  [0053] The reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, or the reaction temperature, but is usually from 30 minutes to 96 hours, and preferably from 30 minutes to 24 hours.
[0054] 反応終了後、反応液を濾過して得られる析出物、又は溶媒を留去して得られる残 留物を、特に精製することなぐ次の工程 (第 3工程)で使用することができる。また、 不活性溶媒としてアミド類を用いた場合には、反応溶液をそのまま次の工程で使用 することができる。  [0054] After completion of the reaction, the precipitate obtained by filtering the reaction solution or the residue obtained by distilling off the solvent can be used in the next step (third step) without any particular purification. it can. When amides are used as the inert solvent, the reaction solution can be used as it is in the next step.
[0055] 第 3工程は、不活性溶媒中でアミジン誘導体 (5)を処理することによりチォピリドン 誘導体 (6)を製造する工程である。  [0055] The third step is a step of producing the thiopyridone derivative (6) by treating the amidine derivative (5) in an inert solvent.
[0056] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類； N, N—ジメチルホル ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチルピロリ ジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;或いは、メチレンクロリド、ク ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 o ジクロロベンゼン、 m— ジクロロベンゼン、フルォロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルォロメチル ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適には、エタノール又は N, N— ジメチルホルムアミドであり、特に好適には、 N, N ジメチルホルムアミドである。 [0056] Inert solvents used are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or Amides such as oxamethyl phosphorotriamide; or methylene chloride, It may be a halogenated hydrocarbon such as roloform, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, o dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene or trifluoromethylbenzene, preferably ethanol or N, N-dimethylformamide, particularly preferably N, N dimethylformamide.
[0057] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、室温乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、 50°C乃至 120°Cである。  [0057] The reaction temperature varies depending on the raw material compound or the solvent used, but is usually room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, and preferably 50 ° C to 120 ° C.
[0058] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 10分間乃至 2時間である。  [0058] The reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, or the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 6 hours, and preferably 10 minutes to 2 hours.
[0059] 反応終了後、必要により、 目的化合物は常法 (抽出、カラムクロマトグラフィー、濾過 及び濃縮）に従って、反応混合物から採取される。また、不活性溶媒としてアミド類を 用いた場合には、反応溶液をそのまま次の工程 (第 4工程)で使用することができる。  [0059] After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method (extraction, column chromatography, filtration and concentration) as necessary. When amides are used as the inert solvent, the reaction solution can be used as it is in the next step (fourth step).
[0060] 第 4工程は、チォピリドン誘導体 (6)と oc ロアセトアミド (7)とを不活性溶媒中、 塩基の存在下で反応させ、チェノビリジン誘導体 (la)を製造する工程である。  [0060] The fourth step is a step of producing a chenoviridine derivative (la) by reacting the thiopyridone derivative (6) with oc-loacetamide (7) in the presence of a base in an inert solvent.
[0061] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2 プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類；或いは、 N, N ジメチルホルムアミド N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン又 はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり得、好適には、エタノール又は N, N ジメチノレホノレムアミドである。  [0061] Inert solvents used are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; or N, N dimethylformamide N, N dimethylacetamide, N-methyl 2- Amides such as pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or hexamethylphosphorotriamide may be used, and preferably ethanol or N, N dimethinorenolemamide.
[0062] 使用される塩基は、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert— ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;水酸ィ匕ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;或いは、上 記アルカリ金属水酸ィ匕物の水溶液であり得、好適には、ナトリウムエトキシド又は水酸 化ナトリウム水溶液である。  [0062] The base used is, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide or lithium methoxide; hydroxya sodium, hydroxya potassium or hydroxide An alkali metal hydroxide such as lithium; or an aqueous solution of the above alkali metal hydroxide, preferably sodium ethoxide or an aqueous sodium hydroxide solution.
[0063] 反応温度は、原料化合物、使用される溶媒又は塩基によって変化するが、通常、 0 °C乃至反応混合物の還流温度であり、好適には、室温乃至反応混合物の還流温度 である。  [0063] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent or base used, and is usually 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0064] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、塩基又は反応温度によって異なる力 通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 2時間である。 [0065] 反応終了後、必要により、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される [0064] The reaction time varies depending on the starting compound, the solvent used, the base, or the reaction temperature. Usually, the reaction time is 10 minutes to 6 hours, and preferably 30 minutes to 2 hours. [0065] After completion of the reaction, if necessary, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0066] 例えば、反応混合物に水を加えて析出する目的化合物を濾過する；又は、反応混 合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水をカロ え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄 し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得 られる。 [0066] For example, water is added to the reaction mixture and the target compound precipitated is filtered; or the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, the water is removed after filtration. It can be obtained by extracting with an organic solvent immiscible with water such as chloroethyl acetate or toluene, washing with water, drying the extract with anhydrous magnesium sulfate, etc., and then distilling off the solvent.
[0067] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。  [0067] If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0068] 第 5工程は、化合物（3)と N, N—ジアルキルホルムアミド ジアルキルァセタール（ 4)とを不活性溶媒中で反応させ、アミジン誘導体 (8)を製造する工程である。  [0068] The fifth step is a step of producing the amidine derivative (8) by reacting the compound (3) with N, N-dialkylformamide dialkylacetal (4) in an inert solvent.
[0069] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類； N, N—ジメチルホル ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチルピロリ ジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;或いは、メチレンクロリド、ク ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロロベンゼン、 m— ジクロロベンゼン、フルォロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルォロメチル ベンゼンのようなハロゲンィ匕炭化水素類であり得、好適には、芳香族炭化水素類で あり、特に好適には、トルエンである。  [0069] Inert solvents used are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or Amides such as oxamethyl phosphorotriamide; or methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene or trifluoromethylbenzene Like halo It may be a Geni hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon, particularly preferably toluene.
[0070] 反応に用いられる N, N—ジアルキルホルムアミド ジアルキルァセタール（4)の量 は、好適には、 1当量の化合物（3)に対して、 2乃至 3当量である。  [0070] The amount of N, N-dialkylformamide dialkylacetal (4) used in the reaction is preferably 2 to 3 equivalents relative to 1 equivalent of compound (3).
[0071] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、 0°C乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、室温乃至反応混合物の還流温度であ る。  [0071] The reaction temperature varies depending on the raw material compound or the solvent used, but is usually 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0072] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、 3分間乃至 6時間であり、好適には、 3分間乃至 2時間である。 [0073] 反応終了後、溶媒を減圧下で留去して得られる残留物を、特に精製することなぐ 次の工程 (第 6工程)で使用することができる。 [0072] The reaction time varies depending on the starting compound, the solvent used, or the reaction temperature, but is usually 3 minutes to 6 hours, and preferably 3 minutes to 2 hours. [0073] After completion of the reaction, the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure can be used in the next step (sixth step) without any particular purification.
[0074] 第 6工程は、アミジン誘導体 (8)をアルカリ性水溶液で処理することによりチォピリド ン誘導体 (6)を製造する工程である。 [0074] The sixth step is a step of producing the thiopyridone derivative (6) by treating the amidine derivative (8) with an alkaline aqueous solution.
[0075] 使用されるアルカリ性水溶液は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム又は水酸化リチウム）の水溶液であり得、好適には、水酸 化ナトリウム水溶液である。 [0075] The alkaline aqueous solution used may be, for example, an aqueous solution of an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide), and preferably sodium hydroxide. It is an aqueous solution.
[0076] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、室温乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、反応混合物の還流温度である。 [0076] The reaction temperature varies depending on the raw material compound or the solvent used, but is usually room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, and preferably the reflux temperature of the reaction mixture.
[0077] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、[0077] The reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used or the reaction temperature.
10分間乃至 2時間であり、好適には、 30分間乃至 1時間である。 It is 10 minutes to 2 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
[0078] 反応終了後、必要により、目的化合物は常法 (抽出、カラムクロマトグラフィー、濾過 及び濃縮）に従って、反応混合物から採取される。 一般式 (I)において、 R1が C Cアルキル基である化合物は、 B法に従って製造 [0078] After completion of the reaction, if necessary, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method (extraction, column chromatography, filtration and concentration). In general formula (I), a compound in which R 1 is a CC alkyl group is produced according to Method B.
1 6  1 6
することができる。  can do.
[0079] [化 11] [0079] [Chemical 11]
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[0080] (式中、 R2、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、及び R1Gは、前記と同意義を示し、 R1'は、 R1の定義 における C— Cアルキル基を示し、 R11は、 CONH又は CNを示す。） [0080] (wherein R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , and R 1G are as defined above, R 1 ′ is C—C in the definition of R 1 Represents an alkyl group, and R 11 represents CONH or CN.)
1 6 2  1 6 2
第 7工程は、化合物（9)とアミンィ匕合物（2)とを、不活性溶媒中で反応させ、化合物 (10)を製造する工程であり、第 1工程に記載された方法と同様の方法で実施される  Step 7 is a step for producing compound (10) by reacting compound (9) and amine compound (2) in an inert solvent, and is the same as the method described in Step 1. Implemented in the way
[0081] [0081]
第 8工程は、 R11が CONHである化合物（10)と（N, N—ジアルキル）アルキルアミ The eighth step consists of compound (10) in which R 11 is CONH and (N, N-dialkyl) alkylamine.
2  2
ド ジアルキルァセタール（11)とを不活性溶媒中で反応させ、ピリドン誘導体（12)を 製造する工程であり、 Pharm. Chem. J. (Engl. Transl. ) 25, (1991) , 623— 62 8に記載された方法に準じて実施することができる。  This is a process for producing a pyridone derivative (12) by reacting a dodialkylacetal (11) in an inert solvent. Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.) 25, (1991), 623-62 It can be carried out according to the method described in 8.
[0082] 使用される不活性溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類；或いは、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N ーメチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン又はへキサメチルホスホロトリアミド のようなアミド類であり得、好適には、アミド類であり、特に好適には、 N, N—ジメチル ホノレムアミドである。 [0082] The inert solvent used is, for example, an aromatic such as benzene, toluene or xylene. Or hydrocarbons; or amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or hexamethylphosphorotriamide, preferably Are amides, particularly preferably N, N-dimethyl honolemamide.
[0083] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、室温乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、 50°C乃至反応混合物の還流温度であ る。  [0083] The reaction temperature varies depending on the starting compound or the solvent used, but is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 50 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0084] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、 [0084] The reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used or the reaction temperature.
1時間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 5時間である。 It is 1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0085] 反応終了後、必要により、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される [0085] After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method if necessary.
[0086] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。 [0086] For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene. After washing with water and the like, and drying the extract with anhydrous magnesium sulfate and the like, the solvent is distilled off.
[0087] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。  [0087] If necessary, the obtained complex can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
[0088] 第 9工程は、ピリドン誘導体（12)を、塩基の存在下又は非存在下、ハロゲン化剤を 用 、てハロゲンィ匕することにより、クロ口ピリジン誘導体（ 13)を製造する工程である。  [0088] The ninth step is a step of producing a closed pyridine derivative (13) by halogenating the pyridone derivative (12) with a halogenating agent in the presence or absence of a base. .
[0089] 不活性溶媒中で反応をおこなう場合、溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン又 はキシレンのような芳香族炭化水素類;或いは、ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテ ル類が用いられ、好適には、トルエン又はジォキサンが用いられる。  [0089] When the reaction is carried out in an inert solvent, examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; or jetyl ether, diisopropyl etherol, tetrahydrofuran, dioxane or 1, 2 -Ethers such as dimethoxyethane are used, preferably toluene or dioxane.
[0090] 使用される塩基は、例えば、トリエチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 N, N—ジメチルァ-リン、 N, N—ジェチルァ-リン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノ ナ一 5—ェン、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)又は 1, 8—ジァ ザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン (DBU)のような有機アミン類であり得、特に好 適には、 N, N—ジメチルァニリンである。 [0090] Examples of the base used include triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylamine, N, N-Jetylaline, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] Non-a- 5-ene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8-Di Azabicyclo [5. 4. 0] — 7-undecene (DBU) and other organic amines, especially preferred Suitably, N, N-dimethylaniline.
[0091] 使用されるハロゲン化剤は、例えば、三塩化リン、五塩化リン又はォキシ塩化リンの ような塩化リン類;或いは、塩ィ匕チォ-ルであり得、好適には、五塩化リン、ォキシ塩 ィ匕リン又は塩ィ匕チォニルである。 [0091] The halogenating agent used can be, for example, phosphorus chlorides such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride; or salt chloride, preferably phosphorus pentachloride. , Oxysalt or phosphorus salt.
[0092] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基又はハロゲン化剤によって変化するが、通 常、室温乃至反応混合物の還流温度であり、好適には、 50°C乃至反応混合物の還 流温度である。 [0092] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, solvent, base or halogenating agent, but is usually room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably 50 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture. is there.
[0093] 反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、ハロゲン化剤又は反応温度によって異な るが、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 8時間である。  [0093] While the reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, base, halogenating agent or reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
[0094] 反応終了後、必要により、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される [0094] After completion of the reaction, if necessary, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0095] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。 [0095] For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene. After washing with water and the like, and drying the extract with anhydrous magnesium sulfate and the like, the solvent is distilled off.
[0096] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。  [0096] If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0097] 第 10工程は、クロ口ピリジン誘導体（13)と 2—メルカプトァセトアミド（14)とを、不活 性溶媒中、塩基の存在下で反応させて、チェノビリジン誘導体 (lb)を製造する工程 である。  [0097] In the tenth step, a chenoviridine derivative (lb) is produced by reacting the black pyridine derivative (13) with 2-mercaptoacetamide (14) in the presence of a base in an inert solvent. It is a process to do.
[0098] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類；或いは、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチ ルピロリジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり得、好適には 、アルコール類又はアミド類であり、更に好適には、エタノール又は N, N—ジメチル ホノレムアミドである。 [0099] 使用される塩基は、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert— ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;水酸ィ匕ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;或いは、上 記アルカリ金属水酸ィ匕物の水溶液であり得、好適には、ナトリウムエトキシド又は水酸 化ナトリウム水溶液である。 [0098] Inert solvents used are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; or N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methyl Amides such as lupyrrolidinone or hexamethyl phosphorotriamide may be used, preferably alcohols or amides, and more preferably ethanol or N, N-dimethyl honolemamide. [0099] Bases used are, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide or lithium methoxide; hydroxya sodium, hydroxya potassium or hydroxide An alkali metal hydroxide such as lithium; or an aqueous solution of the above alkali metal hydroxide, preferably sodium ethoxide or an aqueous sodium hydroxide solution.
[0100] 反応温度は、原料化合物、使用される溶媒又は塩基によって変化するが、通常、 室温乃至反応混合物の還流温度である。  [0100] The reaction temperature varies depending on the starting compound, the solvent or base used, and is usually room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0101] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、塩基又は反応温度によって異なる力 通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 2時間である。  [0101] The reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, the base, or the reaction temperature. Usually, the reaction time is 1 hour to 24 hours, and preferably 1 hour to 2 hours.
[0102] 反応終了後、必要により、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される  [0102] After completion of the reaction, if necessary, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0103] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。 [0103] For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene. After washing with water and the like, and drying the extract with anhydrous magnesium sulfate and the like, the solvent is distilled off.
[0104] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。  [0104] If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
[0105] 第 11工程は、 R11が CNである化合物（10)と（N, N—ジアルキル）アルキルアミド ジアルキルァセタール（11)とを不活性溶媒中又は無溶媒中で反応させ、ェナミン誘 導体（ 15)を製造する工程である。 [0105] In the eleventh step, compound (10) in which R 11 is CN and (N, N-dialkyl) alkylamide dialkylacetal (11) are reacted in an inert solvent or in the absence of a solvent to induce enamine. This is a process for manufacturing the conductor (15).
[0106] 不活性溶媒中で反応を行なう場合、使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール 、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール又はブタノールのようなアルコール類； ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；或いは、 N, N—ジメチ ルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチル ピロリジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり得、好適には、ァ ルコール類、芳香族炭化水素類又はアミド類であり、特に好適には、メタノール、エタ ノール、キシレン又は N, N—ジメチルホルムアミドである。  [0106] When the reaction is carried out in an inert solvent, the inert solvent used is, for example, an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; an aromatic such as benzene, toluene or xylene. Hydrocarbons; or amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or hexamethylphosphorotriamide Preferred are alcohols, aromatic hydrocarbons or amides, and particularly preferred are methanol, ethanol, xylene or N, N-dimethylformamide.
[0107] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、室温乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、 50°C乃至反応混合物の還流温度であ る。 [0107] Although the reaction temperature varies depending on the raw material compound or the solvent used, it is usually room temperature. The reflux temperature of the reaction mixture is preferably 50 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0108] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、 [0108] The reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, or the reaction temperature.
1時間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 8時間である。 1 to 24 hours, preferably 1 to 8 hours.
[0109] 反応終了後、必要により、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される [0109] After completion of the reaction, if necessary, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0110] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。 [0110] For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene. After washing with water and the like, and drying the extract with anhydrous magnesium sulfate and the like, the solvent is distilled off.
[0111] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。  [0111] If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0112] 第 12工程は、ェナミン誘導体（15)を酸で処理して、ピリドン誘導体（12)を製造す る工程である。  [0112] The 12th step is a step of producing the pyridone derivative (12) by treating the enamine derivative (15) with an acid.
[0113] 使用される酸は、例えば、塩酸などの無機酸;或は、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸 又はポリリン酸などの有機酸であり得、好適には、塩酸、酢酸又はポリリン酸である。  [0113] The acid used can be, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid; or an organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or polyphosphoric acid, preferably hydrochloric acid, acetic acid or polyphosphoric acid.
[0114] 反応を不活性溶媒中でおこなう場合、溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン又 はキシレンのような芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチ ルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン又はへキサメチル ホスホロトリアミドのようなアミド類;メタノール又はエタノールのようなアルコール類；或 いは、水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、特に好適には、水である。  [0114] When the reaction is carried out in an inert solvent, examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N- Amides such as methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone or hexamethyl phosphorotriamide; alcohols such as methanol or ethanol; or water or a mixture of water and the above solvent, particularly preferred There is water.
[0115] 反応温度は、原料化合物又は使用される酸によって変化するが、通常、室温乃至 反応混合物の還流温度であり、好適には、 50°C乃至反応混合物の還流温度である  [0115] The reaction temperature varies depending on the starting compound or the acid used, but is usually room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably 50 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0116] 反応時間は、原料化合物、使用される酸又は反応温度によって異なるが、通常、 1 時間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 8時間である。 [0116] The reaction time varies depending on the raw material compound, the acid used, or the reaction temperature, but is usually 1 hour to 24 hours, and preferably 1 hour to 8 hours.
[0117] 第 12B工程は、ェナミン誘導体（15)にハロゲン化剤を反応させて、クロ口ピリジン 誘導体（13)を製造する工程である。 [0118] 不活性溶媒中で反応を行う場合、溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン又はキ シレンのような芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類；或いはメ タノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール又はブタノールのようなアルコ ール類が用いられ、好適には、ジォキサン、メタノール又はエタノールが用いられる。 [0117] Step 12B is a step of reacting the enamine derivative (15) with a halogenating agent to produce a black pyridine derivative (13). [0118] When the reaction is carried out in an inert solvent, examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1, 2- Ethers such as dimethoxyethane; or alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol are used, preferably dioxane, methanol or ethanol.
[0119] 使用されるハロゲン化剤は、例えば、三塩化リン、五塩化リン又はォキシ塩化リンの ような塩化リン類;塩ィ匕チォニルのような塩化スルホン類;塩ィ匕トリメチルシラン、塩化 t —プチルジメチルシランのようなクロロシラン類;塩ィ匕ォキサリルのような酸クロリド類； 或いは塩ィ匕水素又は臭化水素のような無機酸類であり得、好適にはメタノール又は エタノール溶媒と塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕トリメチルシラン又は塩ィ匕ォキサリルの組み合 わせ；或は、メタノール、エタノール、ジォキサン溶媒又はメタノールとジォキサンとの 混合溶媒と塩ィ匕水素との組み合わせである。  [0119] The halogenating agent used is, for example, phosphorus chlorides such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride; sulfone chlorides such as chloride and chloride; Chlorosilanes such as butyldimethylsilane; acid chlorides such as salt oxalyl; or salts such as inorganic acids such as hydrogen or hydrogen bromide, preferably methanol or ethanol solvent and salt Thiol, salt, trimethylsilane, or salt of oxalyl; or methanol, ethanol, dioxane solvent, or a mixed solvent of methanol and dioxane, and salt of hydrogen.
[0120] ただし、臭化水素酸を用いた場合には、ブロモピリジン誘導体が得られる。  However, when hydrobromic acid is used, a bromopyridine derivative is obtained.
[0121] 反応温度は、原料化合物、溶媒又はハロゲン化剤によって変化する力 通常、 0°C 乃至反応混合物の還流温度であり、好適には室温乃至反応混合物の還流温度であ る。  [0121] The reaction temperature is a force that varies depending on the starting compound, solvent or halogenating agent, and is usually 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0122] 反応時間は、原料化合物、溶媒又はハロゲン化剤によって異なる力 通常、 10分 間乃至 24時間であり、好適には 30分間乃至 12時間である。  [0122] The reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent or the halogenating agent. Usually, the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
[0123] 反応終了後、必要により、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される [0123] After completion of the reaction, if necessary, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0124] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶媒で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を除去 すること〖こよって得られる。 [0124] For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as ethyl acetate or toluene. It is obtained by washing with water or the like, drying the extract with anhydrous magnesium sulfate or the like, and then removing the solvent.
[0125] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。  [0125] If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
[0126] 第 13工程は、クロ口ピリジン誘導体（13)とチォ尿素又はナトリウムスルフイド (好適 には、チォ尿素)を不活性溶媒中で反応させて、チォピリドン誘導体（16)を製造する 工程である。 [0126] In the thirteenth step, the thiopyridone derivative (16) is produced by reacting the black pyridine derivative (13) with thiourea or sodium sulfide (preferably thiourea) in an inert solvent. It is a process.
[0127] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類;或いは上記溶媒の混 合物であり得、好適には、アルコール類、芳香族炭化水素類又はアルコール類と芳 香族炭化水素類の混合物であり、更に好適には、エタノール、トルエン又はエタノー ルとトルエンの混合物である。  [0127] Inert solvents used include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol or butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; jetyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; or mixtures of the above solvents, preferably alcohols, aromatic hydrocarbons or alcohols and aromatics A mixture of hydrocarbons, more preferably ethanol, toluene, or a mixture of ethanol and toluene.
[0128] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、室温乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、 50°C乃至反応混合物の還流温度であ る。  [0128] The reaction temperature varies depending on the starting compound or the solvent used, but is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 50 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0129] 触媒量の塩化水素を加えることにより反応時間を短縮することができる。  [0129] The reaction time can be shortened by adding a catalytic amount of hydrogen chloride.
[0130] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、 [0130] The reaction time varies depending on the raw material compound, the solvent used, or the reaction temperature.
10分間乃至 48時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間である。 It is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
[0131] 反応終了後、必要により、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される [0131] After completion of the reaction, if necessary, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0132] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。 [0132] For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent that is not miscible with water such as ethyl acetate or toluene. After washing with water and the like, and drying the extract with anhydrous magnesium sulfate and the like, the solvent is distilled off.
[0133] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。 [0133] If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0134] 第 14工程は、チォピリドン誘導体（16)と oc ロアセトアミド (7)とを不活性溶媒 中、塩基の存在下で反応させ、チェノビリジン誘導体 (lb)を製造する工程であり、第[0134] The 14th step is a step of reacting the thiopyridone derivative (16) with oc-roacetamide (7) in the presence of a base in an inert solvent to produce a chenoviridine derivative (lb).
4工程に記載された方法と同様の方法で実施される。 The method is carried out in the same manner as described in the four steps.
[0135] 本 B法において、化合物（11)に代えて A法で使用した化合物 (4)を用いれば、一 般式 (I)において、 R1が水素原子である化合物を製造することができる。 [0135] In this method B, if compound (4) used in method A is used instead of compound (11), a compound in which R 1 is a hydrogen atom in general formula (I) can be produced. .
[0136] 上記 A法及び B法において出発原料となる化合物（2) (= R2— H)のうち、その部 分構造 (即ち「X1」又は「X2」に該当する構造）としてへテロシクリル又はへテロアリー ルを有するものは、公知の化合物から、後述する参考例又は公知の方法 (例えば、 以下に列挙する文献）にしたがって、容易に製造することができる。 [0136] Among the compounds (2) (= R 2 — H) used as starting materials in the above methods A and B, the part Those having heterocyclyl or heteroaryl as a partial structure (that is, a structure corresponding to “X 1 ” or “X 2 ”) can be obtained from known compounds from the following Reference Examples or known methods (for example, listed below). According to the literature).
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[0137] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、骨形成を促 進する作用、骨吸収を抑制する作用及び Z又は骨密度を改善する作用を有するの で、医薬 {特に、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症 (例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗 鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症）、関節リウマチに伴 う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト病、骨折、又は小人症に起因する骨形成 不全]又は変形性関節症の予防若しくは治療のための医薬 }として有用であり、哺乳 動物（例えば、ヒト、ゥマ、ゥシ又はブタ、好適には、ヒト)若しくは鳥類 (好適には、 -ヮ トリ、更に好適には雌性-ヮトリ）に投与することができる。その投与形態は、例えば、 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤 又は座剤等による非経口投与であり得、そのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤 、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造さ れる。 [0137] The compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention has an action of promoting bone formation, an action of suppressing bone resorption, and an action of improving Z or bone density. (Especially osteoporosis (eg postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis or secondary osteoporosis due to the use of steroids and immunosuppressants), osteopenia or bone destruction associated with rheumatoid arthritis) , Osteoporosis caused by bone page Etto's disease, fracture, or dwarf] or a drug for the prevention or treatment of osteoarthritis} and is useful for mammals (eg, humans, horses, Or it can be administered to pigs, preferably humans) or birds (preferably -birds, more preferably female-birds). The dosage form can be, for example, oral administration by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenteral administration by injections or suppositories. It is produced by a known method using additives such as an agent, a binder, a disintegrant, a stabilizer, a flavoring agent, and a diluent.
[0138] 賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘 導体、トウモロコシデンプン、ノ レイショデンプン、 a—デンプン、デキストリン若しくは カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシ プロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロー ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセル口 ースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン 等の有機系賦形剤;或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸 アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸 カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤 であり得る。  [0138] Excipients include, for example, lactose, sucrose, glucose, sugar derivatives such as mannitol or sorbit, corn starch, potato starch, starch derivatives such as a-starch, dextrin or carboxymethyl starch, crystals Cellulose, cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropenoresenorelose, hydroxypropinorecenoresenorelose, canoleboxymethinoresenorose, carboxymethylcellulose calcium or sodium carboxymethylcellulose, arabic gum, dextran, Or organic excipients such as pullulan; or light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate or metasilicate silicate derivatives such as magnesium aluminate, phosphates such as calcium phosphate, calcium carbonate It may be an inorganic excipient such as carbonate such as sulfite or sulfate such as calcium sulfate.
[0139] 滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグ ネシゥムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蠟 のようなワックス類;硼酸；アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマ ル酸；安息香酸ナトリウム； DL—ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム 若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水 和物のような珪酸類;又は、上記澱粉誘導体であり得る。 [0139] Lubricants are, for example, stearic acid, calcium stearate or metal stearate such as magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as veegum or gale; boric acid; adipic acid; sodium sulfate Sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; anhydrous silicic acid or silicic acid water Silicates such as hydrates; or the starch derivatives described above.
[0140] 結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤 と同様の化合物であり得る。  [0140] The binder may be, for example, polyvinylpyrrolidone or macrogol, or a compound similar to the excipient.
[0141] 崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウ ム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビュルピロリドンのような化学 修飾されたデンプン ·セルロース類であり得る。  [0141] The disintegrant may be, for example, a compound similar to the above-mentioned excipient, or a chemically modified starch / cellulose such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch or cross-linked polybutylpyrrolidone.
[0142] 安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラォキシ安 息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフエ-ルェチルァ ルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール若しくはタレゾール のようなフエエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。  [0142] Stabilizers include, for example, para-benzoic acid esters such as methyl paraben or propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenol alcohol; benzalkonium chloride; phenol such as phenol or talesol. Class: thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
[0143] 矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。  [0143] The flavoring agent may be a commonly used sweetener, acidulant, fragrance or the like.
[0144] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は症状 、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、 1日あたり、下 限として 0. OOlmgZkg (好ましくは 0. OlmgZkg)、上限として、 lOOmgZkg (好ま しくは lOmgZkg)を 1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい 。静脈内投与の場合には、成人に対して 1日当たり、下限として 0. OOOlmgZkg (好 ましくは 0. OOlmgZkg)、上限として、 lmgZkg (好ましくは 0. lmgZkg)を 1回ま たは数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。  [0144] The amount of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, administration method and the like. For example, in the case of oral administration, It is desirable to administer 0.OOlmgZkg (preferably 0. OlmgZkg) as the limit and lOOmgZkg (preferably lOmgZkg) as the upper limit in one or several divided doses depending on the symptoms. In the case of intravenous administration, the lower limit is 0. OOOlmgZkg (preferably 0.OOlmgZkg) and the upper limit is lmgZkg (preferably 0. lmgZkg) once or several times per day for adults. It is desirable to administer it separately according to the symptoms.
実施例  Example
[0145] 以下に、参考例、実施例、製剤例及び試験例を挙げて本発明をより具体的に説明 する力 本発明はこれらに限定されるものではない。  [0145] The ability to more specifically explain the present invention with reference examples, examples, formulation examples and test examples will be described below, but the present invention is not limited thereto.
[参考例]  [Reference example]
[参考例 1] 1 [4ー（2 メチル 2H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] 1, 4— ジァゼパン  [Reference Example 1] 1 [4- (2 Methyl 2H tetrazole 5 yl) file] 1, 4— Diazepan
(la)ベンジル 4— [4— ( 2 メチル 2H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (la) Benzyl 4- [4 -— (2 Methyl 2H tetrazole 5 yl) phenol] 1, 4 Diazepan 1 Carboxylate
5— (4—ブロモフエ-ル）— 2—メチル—2H—テトラゾール (J. Org. Chem. USS R(engl. Transl. ) , 1984, 20, 357— 362) (1. 99g, 8. 32mmol)、ベンジル 1 , 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラート（2. 34g, 9. 98mmol)、ナトリウム tert— ブトキシド（1. 12g, 11. 7mmol)、トリス（ジベンジルデンアセトン）ジパラジウム（0) ( 38mg, 0. 04mmol)および 2— (ジシクロへキシルホスフイノ） 2， - (N, N ジメチ ルァミノ）ビフエ-ル（65mg, 0. 17mmol)を tert—ブタノール（8. 3mL)と 1, 4 ジ ォキサン（16. 6mL)の混合溶媒に懸濁し、還流下で 5時間攪拌した。反応混合物を 室温に冷却したのち，ジェチルエーテル（50mL)をカ卩え、不溶物をセライトにより除 去した。溶媒を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン Z酢酸ェチル = 2:1)により精製し、 2. 50g (収率 77%)の標記目的化 合物を得た。 5— (4-Bromophenol) — 2-Methyl-2H-tetrazole (J. Org. Chem. USS R (engl. Transl.), 1984, 20, 357—362) (1. 99 g, 8. 32 mmol) , Benzyl 1 , 4 Diazepane 1-carboxylate (2.34g, 9.98mmol), sodium tert-butoxide (1.12g, 11.7mmol), tris (dibenzyldenacetone) dipalladium (0) (38mg, 0.04mmol) ) And 2- (dicyclohexylphosphino) 2,-(N, N dimethylamino) biphenyl (65 mg, 0.17 mmol) in tert-butanol (8.3 mL) and 1,4 dioxane (16.6 mL) The mixture was suspended in a mixed solvent and stirred at reflux for 5 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, jetyl ether (50 mL) was added and insolubles were removed by celite. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate = 2: 1) to obtain 2.50 g (yield 77%) of the title compound. Obtained.
[0146]  [0146]
淡橙色油状物；  Pale orange oil;
IR (film) V 2952, 1699, 1617, 1469, 1232 cm"1; IR (film) V 2952, 1699, 1617, 1469, 1232 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.94—2.08 (2Η, m), 3.29—3.35 (IH, m), 3.37—3.43 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.94—2.08 (2Η, m), 3.29—3.35 (IH, m), 3.37—3.43 (IH
3  Three
, m), 3.57-3.70 (6H, m), 4.34 (3H, s), 5.06 (IH, s), 5.12 (IH, s), 6.71-6.78 (2H, m), 7.24-7.36 (5H, m), 7.92-7.97 (2H, m);  , m), 3.57-3.70 (6H, m), 4.34 (3H, s), 5.06 (IH, s), 5.12 (IH, s), 6.71-6.78 (2H, m), 7.24-7.36 (5H, m ), 7.92-7.97 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 393 [M+H]+, 364, 325, 274。 MS (FAB) m / z: 393 [M + H] + , 364, 325, 274.
[0147]  [0147]
(lb) l— [4— (2—メチル 2H—テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]— 1, 4 ジァゼ パン  (lb) l— [4— (2-Methyl 2H-tetrazole-5-yl) phenol] — 1, 4 Diazepan
参考例 1 (la)で製造したベンジル 4 [4一（2—メチルー 2H—テトラゾールー 5 —ィル）フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラート（2. 50g, 6. 37mmol )をエタノール（25mL)に溶解し、 10%パラジウム 炭素（53wt%, 2. 50g, 1. 25 mmol)の存在下に、常圧水素雰囲気下で水添した。反応液を 5時間攪拌したのち、 触媒を除去し、溶媒を減圧下で留去すると、 1. 60g (収率 97%)の標記目的化合物 が得られた。  Reference Example 1 Benzyl 4 [4 (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) phenol] — 1,4 diazepan-1-carboxylate (2.50 g, 6. 37 mmol) prepared in (la) Dissolved in ethanol (25 mL) and hydrogenated in the presence of 10% palladium on carbon (53 wt%, 2.50 g, 1.25 mmol) under atmospheric hydrogen atmosphere. After stirring the reaction solution for 5 hours, the catalyst was removed, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.60 g (yield 97%) of the title compound.
[0148]  [0148]
黄色油状物；  Yellow oil;
IR (film) V 3335, 2933, 1616, 1467, 1197 cm"1; IR (film) V 3335, 2933, 1616, 1467, 1197 cm "1;
max H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.92 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz),max H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.92 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3 Three
3.06 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.35 (3 H, s), 6.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz);  3.06 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.35 (3 H, s), 6.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz);
MS (EI) m/z: 258 [Μ+'], 230, 174。  MS (EI) m / z: 258 [Μ + '], 230, 174.
[0149]  [0149]
[参考例 2] 1— [4一（1ーメチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン  [Reference Example 2] 1— [4 (1-Methyl-1H-tetrazole-5 yl) file] 1, 4 Diazepan
( 2a)ベンジル 4— [4— ( 1 メチル 1H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (2a) Benzyl 4— [4— (1 Methyl 1H tetrazole 5 yl) phenol] 1, 4 Diazepan 1 carboxylate
5— (4—ブロモフエ-ル）— 1—メチル—1H—テトラゾール (J. Org. Chem. USS R (engl. Transl. ) , 1984, 20, 357— 362)を用!/、て参考伊l (la)と同様に反応 を行!ヽ、標記目的化合物を得た。  5— (4-Bromophenol) — 1-Methyl-1H-tetrazole (J. Org. Chem. USS R (engl. Transl.), 1984, 20, 357—362) is used! / Reaction was carried out in the same manner as in (la)! The title target compound was obtained.
黄色油状物；  Yellow oil;
IR (film) V 3498, 2958, 1699, 1613, 1493, 1422 cm"1; IR (film) V 3498, 2958, 1699, 1613, 1493, 1422 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.93—2.08 (2Η, m), 3.31—3.38 (IH, m), 3.38—3.45 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.93—2.08 (2Η, m), 3.31—3.38 (IH, m), 3.38—3.45 (IH
3  Three
, m), 3.53-3.72 (6H, m), 4.13 (1.5H, s), 4.14 (1.5H, s), 5.07 (IH, s), 5.12 (IH, s), 6 .74-6.82 (2H, m), 7.23-7.35 (5H, m), 7.56-7.64 (2H, m);  , m), 3.53-3.72 (6H, m), 4.13 (1.5H, s), 4.14 (1.5H, s), 5.07 (IH, s), 5.12 (IH, s), 6.74-6.82 (2H , m), 7.23-7.35 (5H, m), 7.56-7.64 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 393 [M+H]+, 257, 242。 MS (FAB) m / z: 393 [M + H] + , 257, 242.
[0150]  [0150]
(2b) 1— [4— (1—メチル—IH—テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]— 1, 4 ジァゼ パン  (2b) 1— [4— (1-Methyl-IH-tetrazole-5-yl) phenol] — 1, 4 Diazepan
参考例 2 (2a)で製造したベンジル 4一 [4一（1ーメチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用 、て参考例 1 ( lb) と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 2 Reaction in the same manner as Reference Example 1 (lb) using benzyl 4- [4- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) phenol] 1,4 diazepan 1 carboxylate prepared in (2a) To obtain the title compound.
白色粉末；  White powder;
Mp 100-101 °C;  Mp 100-101 ° C;
IR (KBr) v 3331, 3208, 2939, 2834, 1613, 1494, 1448, 1196 cm"1; IR (KBr) v 3331, 3208, 2939, 2834, 1613, 1494, 1448, 1196 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.93 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.85 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.03-3.09 (2H, m), 3.53—3.68 (4H, m), 4.15 (3H, s), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz); J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.93 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.85 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.03-3.09 (2H, m), 3.53—3.68 (4H, m), 4.15 (3H, s), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 258 [M+']， 216, 202, 188。  MS (EI) m / z: 258 [M + '], 216, 202, 188.
[0151]  [0151]
[参考例 3] 1— [4一（ 2 ェチル 2H—テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン  [Reference Example 3] 1— [4 (2 ethyl 2H-tetrazole 5 yl) file] 1, 4 Diazepan
(3a)ベンジル 4 [4一（2 ェチル 2H—テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (3a) Benzyl 4 [4 (2 ethyl 2H-tetrazole 5 yl) file] 1, 4 Diazepan 1 Carboxylate
5— (4 ブロモフエ-ノレ） 2 ェチノレ一 2H—テトラゾーノレ（WO2002076978) を用いて参考例 1 ( la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  5- (4 Bromophenol-nore) 2 ethynole 1H-tetrazonole (WO2002076978) was used in the same manner as in Reference Example 1 (la) to give the title object compound.
淡褐色油状物；  Light brown oil;
IR (film) V 3509, 2946, 2212, 1699, 1616, 1470, 1423 cm"1; IR (film) V 3509, 2946, 2212, 1699, 1616, 1470, 1423 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.67 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.93—2.09 (2H, m), 3.30—3.3 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.67 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.93—2.09 (2H, m), 3.30—3.3
3  Three
6 (IH, m), 3.37-3.44 (IH, m), 3.55-3.72 (6H, m), 4.67 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.08 (1 H, s), 5.14 (IH, s), 6.73-6.78 (2H, m), 7.24-7.39 (5H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz);  6 (IH, m), 3.37-3.44 (IH, m), 3.55-3.72 (6H, m), 4.67 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.08 (1 H, s), 5.14 (IH, s ), 6.73-6.78 (2H, m), 7.24-7.39 (5H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 407 [M+H]+, 406, 378, 335。 MS (FAB) m / z: 407 [M + H] + , 406, 378, 335.
[0152]  [0152]
(3b) l - [4 - (2 -ェチル 2H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] 1 , 4ージァ ゼノ ン  (3b) l- [4- (2-Ethyl 2H tetrazole 5 yl) file] 1,4-diazenone
参考例 3 (3a)で製造したベンジル 4 [4一（2 ェチルー 2H—テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用 、て参考例 1 ( lb) と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Using benzyl 4 [4 (2 ethyl-2H-tetrazole-5 yl) phenol] 1,4 diazepan 1 carboxylate prepared in Reference Example 3 (3a), the reaction was performed in the same manner as Reference Example 1 (lb). The title compound was obtained.
白色粉末；  White powder;
Mp 87-90。C;  Mp 87-90. C;
IR (KBr) v 3349, 2940, 2833, 2210, 1614, 1468 cm"1; IR (KBr) v 3349, 2940, 2833, 2210, 1614, 1468 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.66 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.92 (2H, quint, J = 5.9 Hz), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.66 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.92 (2H, quint, J = 5.9 Hz),
3  Three
2.80-2.87 (2H, m), 3.01—3.09 (2H, m), 3.57—3.69 (4H, m), 4.66 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9.0 Hz); 2.80-2.87 (2H, m), 3.01—3.09 (2H, m), 3.57—3.69 (4H, m), 4.66 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 272 [M+']， 244, 201 , 188。  MS (EI) m / z: 272 [M + '], 244, 201, 188.
[0153]  [0153]
[参考例 4] 1 {4 [ (2 メチル 2H テトラゾール 5 ィル)メチル]フ -ル } 1 , 4 ジァゼパン  [Reference Example 4] 1 {4 [(2 Methyl 2H tetrazole 5 yl) methyl] fur} 1, 4 Diazepan
(4a) 5—（4 ブロモベンジル）ー2—メチルー 2H—テトラゾール 及び 5—（4ーブ ロモベンジル） - 1—メチノレ一 1H—テトラゾーノレ  (4a) 5- (4 Bromobenzyl) -2-methyl-2H-tetrazole and 5- (4-Bromobenzyl) -1-methylinole 1H-tetrazonole
氷冷下 5— (4—ブロモベンジル）—2H—テトラゾール (J. Med. Chem. , 1991 , 34, 1125 - 1136) (2. 39g, lOmmol)と炭酸カリウム（2. 07g, 15mmol)の N, N —ジメチルホルムアミド（60mL)懸濁液に、ョードメタン（3. l lmL, 50mmol)を加え 、氷冷下で 1時間、室温で 20時間攪拌した。反応液に水（lOOmL)を加え、酢酸ェ チル（100mL X 3)で抽出した。有機層を合せ、水（lOOmL)、飽和食塩水（lOOmL )で順じ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラ ムクロマトグラフィー (溶出液:へキサン Z酢酸ェチル = 5Zl〜lZl)にて精製し、 1 . 18gの標記目的化合物 5—（4 ブロモベンジル）ー2—メチルー 2H—テトラゾール (収率 47%)と 1. 30gの 5—（4 ブロモベンジル） 1—メチル 1H—テトラゾール（ 収率 51 %)を得た。  5— (4-Bromobenzyl) -2H-tetrazole (J. Med. Chem., 1991, 34, 1125-1136) (2. 39 g, lOmmol) and potassium carbonate (2. 07 g, 15 mmol) under cooling with ice , N-dimethylformamide (60 mL) suspension was added with odomethane (3. l mL, 50 mmol), and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling and at room temperature for 20 hours. Water (lOOmL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL X 3). The organic layers were combined, washed successively with water (lOOmL) and saturated brine (lOOmL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 5Zl to lZl) and 1.18 g of the title compound 5- (4 bromobenzyl) -2-methyl-2H-tetrazole (yield 47 %) And 1.30 g of 5- (4 bromobenzyl) 1-methyl 1H-tetrazole (51% yield).
[0154]  [0154]
5—（4 ブロモベンジル）ー2—メチルー 2H—テトラゾール  5- (4 Bromobenzyl) -2-methyl-2H-tetrazole
黄色プリズム晶；  Yellow prism crystal;
Mp 49-50。C;  Mp 49-50. C;
IR (film) v 3030, 2957, 1592, 1489 cm"1; IR (film) v 3030, 2957, 1592, 1489 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 4.18 (2H, s), 4.30 (3H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 4.18 (2H, s), 4.30 (3H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7
3  Three
.44 (2H, d, J = 8.2 Hz);  .44 (2H, d, J = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 252 [Μ+'], 224, 169。  MS (EI) m / z: 252 [Μ + '], 224, 169.
[0155]  [0155]
5—（4 ブロモベンジノレ） 1ーメチノレー 1H—テトラゾーノレ  5— (4 Bromobenzole) 1-Methinore 1H—Tetrazonore
黄色プリズム晶； •(ΖΗ 0·6 = f 'P 'ΗΖ) 9ΓYellow prism crystal; • ( Ζ Η 0 · 6 = f 'P' ΗΖ) 9Γ
H 0·6 = 1" 'P 'ΗΖ) 9·9 '(s Ήε) SZ'f '(s 'HZ) IVf '(ω 'Hf) ZS'S— 8 ·ε '(ω 'ΗΖ) WZ- 96"2 '(ω 'ΗΖ) WZ-LL'Z '(ΖΗ 6"S = f '^m Ήζ) Ζ8"ΐ 9 (ZH 00 つ dつ) WN Ητ H 0 · 6 = 1 ”'P' ΗΖ) 9 · 9 '( s Ήε) SZ'f' ( s ' HZ) IVf '(ω' Hf) ZS'S— 8 · ε '(ω' ΗΖ) WZ- 96 "2 '(ω' ΗΖ) WZ-LL'Z '( Ζ Η 6" S = f' ^ m Ήζ) Ζ8 "ΐ 9 ( Z H 00 and d) WN τ τ
f 'fezi ΊΖ 1 '3ΐ9ΐ 'mi ΌΖ6Ζ 'εεεε Λ ( m o^m^ 目 ¾遨 w ^^mm^ (qi) i
Figure imgf000040_0001
-f 'fezi ΊΖ 1' 3 ΐ 9 ΐ 'mi ΌΖ 6 Ζ' εεεε Λ (mo ^ m ^ eyes ¾ 遨 w ^^ mm ^ (qi) i
Figure imgf000040_0001
-
9 -ζ) →}→ べ >^_η¾¾ (q^)H}% 9 -ζ) →} → All> ^ _ η¾¾ (q ^) H}%
ベ ー  Bee
Ί-{ / -ェ [ / ( / -9- /— ½4 -HS- Ί- {/ -e [/ (/ -9- / — ½4 -HS-
[Ζ3Ϊ0][Ζ3Ϊ0]
°εεε 'ζζε 'so \,+n 90 ： ζ/ω (HVH) sn ° εεε 'ζζε' so \, + n 90: ζ / ω (HVH) sn
•Z '(ZH 9·8 = f 'P ΉΖ) fVL '(ΖΗ 9·8 = f 'P 'ΗΖ) ΐ9·9 '(s 'Ηΐ) ITS '(s Ήΐ) SO'S '(s ' HS'I) 9 '(s 'HS'I) Z'f '(s 'ΗΖ) OVf '(ω 'ΗΖ) '(ω 'Η） S"S-8^"S '(ω 'Z '(ZH 9 ・ 8 = f' P ΉΖ) fVL '( Ζ Η 9 ・ 8 = f' P 'ΗΖ) ΐ9 · 9' ( s 'Ηΐ) ITS' (s Ήΐ) SO'S '(s' HS 'I) 9'(s'HS'I)Z'f'( s ' ΗΖ) OVf' (ω 'ΗΖ)' (ω 'Η) S "S-8 ^"S' (ω '
HI) 8ε·ε— ^·ε '(ω 'ΗΪ) ιε'ε— SS'S '(ω Ήε) so's— 88·ΐ 9 (ΖΗ ΟΟ 'ει αつ) WN ΗΤ HI) 8ε · ε— ^ · ε '(ω' ΗΪ) ιε'ε— SS'S '(ω Ήε) so's— 88 · ΐ 9 ( Ζ Η ΟΟ' ε ι α) WN Η Τ
·τ_ωο 622ΐ '023ΐ '869ΐ '60SS Λ I o^m^ 目 ¾遨 w ^^mm^ (^υ n m ^m^ Τ _ωο 622ΐ '023ΐ' 869ΐ '60SS Λ I o ^ m ^ eyes ¾ 遨 w ^^ mm ^ (^ υ nm ^ m ^
^ I
Figure imgf000040_0002
(B ） 拳 -ェ [ ^ ( / — s— /— 、 ^I HS ^ — べ:^ (q） ^ I
Figure imgf000040_0002
(B) Fist-e [^ (/ — s— / —, ^ I HS ^ — Be: ^ (q)
[9310] [9310]
°69ΐ '96ΐ '[.+η] Ζ Ζ： ζ/ω (13) SVi ° 69ΐ '96 ΐ '[. + Η] Ζ Ζ: ζ / ω (13) SVi
•(ZH S'8 = f 'P ΉΖ) SV  • (ZH S'8 = f 'P ΉΖ) SV
L '(ZH S'8 = f 'P ΉΖ) 80"Z '(s 'H SS^ '(S Ήε) Z8"S 9 (^H OOS つ dつ) WN HT L '(ZH S'8 = f' P ΉΖ) 80 "Z '(s' H SS ^' (S Ήε) Z8" S 9 (^ H OOS and d) WN H T
_ω。 is^T 'Qqfi 'iQfi 'STST 'S6ST 'ΐ26ΐ 'SS62 Λ HI _ω. is ^ T 'Qqfi' iQfi 'STST' S6ST 'ΐ26ΐ' SS62 Λ HI
•Oo 96- 6  • Oo 96-6
SZC0ZC/900Zdf/X3d 6S MS (EI) m/z: 272 [M+']， 230, 216, 189。 SZC0ZC / 900Zdf / X3d 6S MS (EI) m / z: 272 [M + '], 230, 216, 189.
[0158]  [0158]
[参考例 5] 1— {4 [ (1ーメチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル)メチル]フ 二ル} 1, 4 ジァゼパン  [Reference Example 5] 1— {4 [(1-Methyl-1H-tetrazole-5-yl) methyl] furyl} 1, 4 Diazepan
(5a)ベンジル 4— { 4— [ ( 1 メチル 1 H テトラゾール 5 ィル）メチル]フエ- ル} 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (5a) Benzyl 4— {4— [(1 Methyl 1 H tetrazole 5 yl) methyl] phenol} 1, 4 Diazepan 1 carboxylate
参考例 4 (4a)で製造した 5—（4 ブロモベンジル） 1ーメチルー 1H—テトラゾー ルを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 5- (4 bromobenzyl) 1-methyl-1H-tetrazole prepared in Reference Example 4 (4a).
黄色油状物；  Yellow oil;
IR (film) V 3494, 2951, 1698, 1615, 1521, 1471, 1423 cm"1; IR (film) V 3494, 2951, 1698, 1615, 1521, 1471, 1423 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88—2.03 (2Η, m), 3.27—3.33 (IH, m), 3.34—3.39 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.88—2.03 (2Η, m), 3.27—3.33 (IH, m), 3.34—3.39 (IH
3  Three
, m), 3.48—3.66 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.16 (2H, s), 5.06 (IH, s), 5.10 (IH, s), 6.57— 6.64 (2H, m), 6.96—7.02 (2H, m), 7.24-7.35 (5H, m);  , m), 3.48—3.66 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.16 (2H, s), 5.06 (IH, s), 5.10 (IH, s), 6.57— 6.64 (2H, m), 6.96—7.02 (2H, m), 7.24-7.35 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 407 [M+H]+, 379, 353, 329。 MS (FAB) m / z: 407 [M + H] + , 379, 353, 329.
[0159]  [0159]
(5b) l - {4- [ (l -メチル 1 H テトラゾール 5 ィル)メチル]フエ-ル } 1 , 4 ジァゼパン  (5b) l-{4- [(l -Methyl 1 H tetrazole 5 yl) methyl] phenol} 1, 4 Diazepan
参考例 5 (5a)で製造したベンジル 4 {4 [ (1ーメチルー 1H—テトラゾールー 5 -ィル)メチル]フエ-ル } 1 , 4 ジァゼパン— 1 カルボキシラートを用 、て参考 例 1 (lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 5 Using benzyl 4 {4 [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) methyl] phenol} 1,4 diazepan-1 carboxylate prepared in (5a) and Reference Example 1 (lb) The reaction was carried out in the same manner to obtain the title target compound.
黄色油状物；  Yellow oil;
IR (film) V 3413, 3327, 2934, 1615, 1521 cm"1; IR (film) V 3413, 3327, 2934, 1615, 1521 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.87 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz),  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.87 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3  Three
3.01 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.83 (3 H, s), 4.18 (2H, s), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz);  3.01 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.83 (3 H, s), 4.18 (2H, s) , 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz);
MS (EI) m/z: 272 [M+']， 230, 216, 189。  MS (EI) m / z: 272 [M + '], 230, 216, 189.
[0160]  [0160]
[参考例 6] 1— [4一（1ーェチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン [Reference Example 6] 1— [4 (1-ethyl-1H-tetrazole-5 yl) file] 1, 4 Jazepan
(6a) 5- (4 ブロモフエ-ル） 1ーェチルー 1H—テトラゾール  (6a) 5- (4 Bromophenyl) 1-ethyl-1H-tetrazole
氷冷下、 4 ブロモ—N ェチルベンザミド (J, Org. Chem. , 2001, 66, 3291 — 3298) (2. 17g, 9. 51mmol)と 2, 6—ノレチジン（1670 L, 14. 3mmol)の塩 化メチレン（19mL)溶液に、塩化ォキザリル（950 L, 10. 5mmol)をゆっくりと滴 下し、氷冷下で 15分攪拌し、ィミノクロライドの塩化メチレン溶液を作成した。  Salts of 4 bromo-N ethylbenzamide (J, Org. Chem., 2001, 66, 3291 — 3298) (2. 17 g, 9. 51 mmol) and 2, 6-norethidine (1670 L, 14. 3 mmol) under ice cooling To the methylene chloride (19 mL) solution, oxalyl chloride (950 L, 10.5 mmol) was slowly added dropwise and stirred for 15 minutes under ice cooling to prepare a solution of iminochloride in methylene chloride.
[0161] 次いで、アジ化ナトリウム（930mg, 14, 3mmol)、 2, 3, 5 トリフエ-ルー 2H—テ トラゾリゥム クロライド（159mg, 0. 48mmol)の塩化メチレン（19mL)と水（38mL) の二層系溶液に、先のイミノクロライドの塩化メチレン溶液を滴下し、室温で 1時間攪 拌した。反応液を分液し、水層を塩化メチレン（20mL X 2)で抽出した後、有機層を 合せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出液:へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、 2. 28g (収率 95%)の標記目的化合物を得た。 [0161] Next, two layers of sodium azide (930 mg, 14, 3 mmol), 2, 3, 5 triferrue 2H-tetrazolium chloride (159 mg, 0.48 mmol) in methylene chloride (19 mL) and water (38 mL) To the system solution, the previous methylene chloride solution of iminochloride was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was separated, the aqueous layer was extracted with methylene chloride (20 mL × 2), the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 2Zl) to obtain 2.28 g (yield 95%) of the title compound.
無色プリズム晶；  Colorless prisms;
Mp 104-105。C;  Mp 104-105. C;
IR (KBr) v 2976, 1599, 1466, 1428 cm"1; IR (KBr) v 2976, 1599, 1466, 1428 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.59 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.5 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.59 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.5
3  Three
5 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz);  5 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 252 [M+']， 211 , 196, 182;  MS (EI) m / z: 252 [M + '], 211, 196, 182;
Anal. Calcd for C H BrN : C, 42.71 ; H, 3.58; N, 22.14. Found: C, 42.71 ; H, 3.59;  Anal. Calcd for C H BrN: C, 42.71; H, 3.58; N, 22.14. Found: C, 42.71; H, 3.59;
9 9 4  9 9 4
N, 21.95。  N, 21.95.
[0162]  [0162]
(6b)ベンジル 4— [4— ( 1 ェチル 1H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (6b) Benzyl 4— [4— (1 ethyl 1H tetrazole 5 yl) phenol] 1, 4 Diazepan 1 carboxylate
参考例 6 (6a)で製造した 5—（4 ブロモフエ-ル） 1ーェチルー 1H—テトラゾー ルを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 5- (4 bromophenol) 1-ethyl- 1H-tetrazole prepared in Reference Example 6 (6a).
黄色油状物；  Yellow oil;
IR (film) V 3503, 2945, 1699, 1613, 1486 cm"1; IR (film) V 3503, 2945, 1699, 1613, 1486 cm "1;
max H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.54-1.61 (3H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 3.32-3.37 (IHmax H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.54-1.61 (3H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 3.32-3.37 (IH
3 Three
, m), 3.39-3.44 (IH, m), 3.58—3.71 (6H, m), 4.41—4.50 (2H, m), 5.07 (IH, s), 5.12 ( IH, s), 6.74-6.81 (2H, m), 7.24-7.35 (5H, m), 7.51-7.58 (2H, m);  , m), 3.39-3.44 (IH, m), 3.58—3.71 (6H, m), 4.41—4.50 (2H, m), 5.07 (IH, s), 5.12 (IH, s), 6.74-6.81 (2H , m), 7.24-7.35 (5H, m), 7.51-7.58 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 407 [M+H]+, 406, 379, 353。 MS (FAB) m / z: 407 [M + H] + , 406, 379, 353.
[0163]  [0163]
(6c) 1— [4— ( 1 ェチル IH テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァ ゼノ ン  (6c) 1— [4— (1 ethyl IH tetrazole 5 yl) file] 1, 4 dizenone
参考例 6 (6b)で製造したベンジル 4 [4一（1ーェチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用 、て参考例 1 ( lb) と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Using benzyl 4 [4 (1-ethyl-1H-tetrazole-5-yl) phenol] 1,4 diazepan 1 carboxylate prepared in Reference Example 6 (6b), the reaction was conducted in the same manner as Reference Example 1 (lb). The title compound was obtained.
黄色油状物；  Yellow oil;
IR (film) V 3445, 3319, 2931 , 1635, 1520 cm"1; IR (film) V 3445, 3319, 2931, 1635, 1520 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.59 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.92 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.8 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.59 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.92 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.8
3  Three
2-2.88 (2H, m), 3.03—3.09 (2H, m), 3.58—3.68 (4H, m), 4.48 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6. 80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz);  2-2.88 (2H, m), 3.03—3.09 (2H, m), 3.58—3.68 (4H, m), 4.48 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6. 80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz);
MS (FAB) m/z: 273 [M+H]+, 257, 246。 MS (FAB) m / z: 273 [M + H] + , 257, 246.
[0164]  [0164]
[参考例 7] 1— {4 [2—（2—メトキシェチル） 2H—テトラゾールー 5 ィル]フエ 二ル}— 1, 4 ジァゼパン  [Reference Example 7] 1— {4 [2— (2-Methoxyethyl) 2H-tetrazole-5 yl] phenyl} — 1, 4 Diazepan
(7a) 5- (4 ブロモフエ-ル）—2— (2—メトキシェチル）—2H—テトラゾール ョードメタンの代わりに 1ーブロモー 2—メトキシェタンを用いて、参考例 4 (4a)と同 様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  (7a) 5- (4 Bromophenyl) -2- (2-methoxyethyl) -2H-tetrazole Instead of 1-bromo-2-methoxyethane instead of methane, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 4 (4a). The title object compound was obtained.
白色粉末；  White powder;
Mp 69-71。C;  Mp 69-71. C;
IR (KBr) v 3012, 2985, 2940, 2892, 2864, 2831 , 1604, 1451 , 1417 cm"1; IR (KBr) v 3012, 2985, 2940, 2892, 2864, 2831, 1604, 1451, 1417 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 3.37 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.82 (2H, t, J =  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 3.37 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.82 (2H, t, J =
3  Three
5.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.2 Hz);  5.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 282 [M+']， 254, 211 , 209, 182; Anal. Calcd for C H BrN O: C, 42.42; H, 3.92; N, 19.79. Found: C, 42.61; H, 4.0 MS (EI) m / z: 282 [M + '], 254, 211, 209, 182; Anal. Calcd for CH BrN O: C, 42.42; H, 3.92; N, 19.79. Found: C, 42.61; H, 4.0
10 11 4  10 11 4
7; N, 19.98。  7; N, 19.98.
[0165]  [0165]
(7b)ベンジル 4- {4- [2- (2—メトキシェチル）—2H—テトラゾールー 5 ィル] フエ二ル} 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (7b) Benzyl 4- {4- [2- (2-Methoxyethyl) —2H-tetrazole-5 yl] phenyl} 1, 4 Diazepan 1 carboxylate
参考例 7 (7a)で製造した 5—（4 ブロモフエニル） 2—（2—メトキシェチル） 2 H—テトラゾールを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得 た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 5- (4 bromophenyl) 2- (2-methoxyethyl) 2 H-tetrazole prepared in Reference Example 7 (7a).
黄色油状物；  Yellow oil;
IR (film) V 2943, 1699, 1616, 1470, 1423 cm"1; IR (film) V 2943, 1699, 1616, 1470, 1423 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.92—2.08 (2Η, s), 3.26—3.44 (2Η, m), 3.36 (3H, s), 3 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.92—2.08 (2Η, s), 3.26—3.44 (2Η, m), 3.36 (3H, s), 3
3  Three
.56-3.72 (6H, m), 3.96 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.79 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.08 (IH, s), 5. 14 (IH, s), 6.72-6.79 (2H, m), 7.23-7.25 (5H, m), 7.95—8.02 (2H, m);  .56-3.72 (6H, m), 3.96 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.79 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.08 (IH, s), 5. 14 (IH, s), 6.72-6.79 (2H, m), 7.23-7.25 (5H, m), 7.95—8.02 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 437 [M+H]+, 408, 335, 273。 MS (FAB) m / z: 437 [M + H] + , 408, 335, 273.
[0166]  [0166]
(7c) 1— {4— [2— (2—メトキシェチル）—2H—テトラゾールー 5 ィル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼパン  (7c) 1— {4— [2— (2-Methoxyethyl) —2H-tetrazole-5 yl] phenol} 1, 4 Diazepan
参考例 7 (7b)で製造したベンジル 4 {4 [2—（2—メトキシェチル） 2H—テト ラゾール - 5 ィル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼパン一 1 カルボキシラートを用 、て 参考例 1 (lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 7 (7b) Benzyl 4 {4 [2- (2-methoxyethyl) 2H-tetrazol-5-yl] phenol} 1,4 Diazepane 1 Carboxylate was used for Reference Example 1 ( lb), and the title target compound was obtained.
黄色油状物；  Yellow oil;
IR (film) V 3445, 3336, 2932, 1615, 1469 cm"1; IR (film) V 3445, 3336, 2932, 1615, 1469 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.92 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.80—2.86 (2H, m), 3.04  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.92 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.80—2.86 (2H, m), 3.04
3  Three
(2H, t, J = 5.5 Hz), 3.35 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.77 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (2H , d, J = 9.0 Hz);  (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.35 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.77 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 303 [M+H]+, 272, 230。 MS (FAB) m / z: 303 [M + H] + , 272, 230.
[0167] [参考例 8] 1— {4 [1一（2—メトキシェチル） 1H—テトラゾールー 5 ィル]フエ 二ル}— 1, 4 ジァゼパン [0167] [Reference Example 8] 1— {4 [1 (2-Methoxyethyl) 1H-tetrazole-5 yl] phenyl} — 1, 4 Diazepan
(8a)ベンジル 4— [4— (トリフルォロアセチル）フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1— カルボキシラート  (8a) Benzyl 4- [4- (trifluoroacetyl) phenol] — 1, 4 Diazepan— 1-carboxylate
2, 2, 2, 4'—テトラフルォロアセトフエノン（3. 84g、 20mmol)、ベンジル 1, 4— ジァゼパン— 1—カルボキシラート（4. 69g、 20mmol)およびトリェチルァミン（3. 0 7mL, 22mmol)をジメチルスルフォキシド（40mL)に溶解し、 100°Cで 1時間撹拌し た。反応液に酢酸ェチル（lOOmL)及び水（lOOmL)を力卩ぇ分液後、有機層を水（5 OmL X 2)、食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下 に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 3： 1)で精製し、 8. 13g (定量的)の標記目的化合物を得た。  2, 2, 2, 4′-tetrafluoroacetophenone (3.84 g, 20 mmol), benzyl 1,4-diazepane-1-carboxylate (4.69 g, 20 mmol) and triethylamine (3.0 7 mL, 22 mmol) ) Was dissolved in dimethyl sulfoxide (40 mL) and stirred at 100 ° C for 1 hour. After separating the reaction solution with ethyl acetate (lOOmL) and water (lOOmL), the organic layer was washed with water (5 OmL X 2) and brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed. Distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate = 3: 1) to obtain 8.13 g (quantitative) of the title compound.
微橙色油状物 Slight orange oil
IR (film) V 2959, 1697, 1595, 1528, 1423, 1166 cm"1; IR (film) V 2959, 1697, 1595, 1528, 1423, 1166 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.93—2.06 (2Η, m), 3.33—3.38 (1Η, m), 3.40—3.46 (1H J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.93—2.06 (2Η, m), 3.33—3.38 (1Η, m), 3.40—3.46 (1H
3  Three
, m), 3.60-3.74 (6H, m), 5.07 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.67-6.74 (2H, m), 7.25-7.37 (5 , m), 3.60-3.74 (6H, m), 5.07 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.67-6.74 (2H, m), 7.25-7.37 (5
H, m), 7.91-7.98 (2H, m); H, m), 7.91-7.98 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 407 [M+H]+, 406, 315, 289。 MS (FAB) m / z: 407 [M + H] + , 406, 315, 289.
(8b) 4 {4 [ (ベンジルォキシ）カルボ-ル] 1, 4 ジァゼパン 1ーィル }安 息香酸 (8b) 4 {4 [(Benzyloxy) carbol] 1, 4 Diazepan 1-yl} Benzoic acid
参考例 8 (8a)で製造したベンジル 4 [4 （トリフルォロアセチル)フエ-ル]― 1 , 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラート（7. 18g, 17. 7mmol)を N, N—ジメチルホ ノレムアミド（35. 4mL)に溶解し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（4. 42mL, 35. 3mmo 1)を加え、 80°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、水（70mL)で希釈したのち 、酢酸ェチル（70mL)で洗浄した。水層を 1N塩ィ匕水素水溶液にて酸性とし、酢酸ェ チルで（50mL X 3)抽出した後、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。残渣にエーテル（50mL)を加え結晶化した後、濾取し、 エーテルで洗浄後乾燥し、 5. 82g (収率 69%)の標記目的化合物を得た。 無色プリズム晶 Reference Example 8 Benzyl 4 [4 (trifluoroacetyl) phenol] -1, 4 diazepane-1-carboxylate (7.18 g, 17.7 mmol) prepared in (8a) was replaced with N, N-dimethylphenolamamide ( 3N), 8N aqueous sodium hydroxide solution (4.42 mL, 35.3 mmo 1) was added, and the mixture was stirred with heating at 80 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was cooled, diluted with water (70 mL), and washed with ethyl acetate (70 mL). The aqueous layer was acidified with 1N aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate (50 mL × 3). The organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized by adding ether (50 mL), collected by filtration, washed with ether and dried to give 5.82 g (yield 69%) of the title compound. Colorless prism crystal
Mp 135-137。C;  Mp 135-137. C;
IR (KBr) v 3063, 2947, 2667, 2562, 1699, 1667, 1600, 1417 cm"1; IR (KBr) v 3063, 2947, 2667, 2562, 1699, 1667, 1600, 1417 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.92—2.07 (2H, m), 3.30—3.36 (IH, m), 3.41 (IH, t, J  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.92—2.07 (2H, m), 3.30—3.36 (IH, m), 3.41 (IH, t, J
3  Three
= 5.9 Hz), 3.58-3.71 (6H, m), 5.08 (IH, s), 5.14 (IH, s), 6.63—6.72 (2H, m), 7.24-7 .38 (5H, m), 7.91-7.99 (2H, m);  = 5.9 Hz), 3.58-3.71 (6H, m), 5.08 (IH, s), 5.14 (IH, s), 6.63—6.72 (2H, m), 7.24-7 .38 (5H, m), 7.91- 7.99 (2H, m);
MS (EI) m/z: 354 [Μ+'], 263, 202。  MS (EI) m / z: 354 [Μ + '], 263, 202.
[0169]  [0169]
(8c) ベンジル 4— (4— { [ (2—メトキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル）— 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (8c) Benzyl 4— (4— {[(2-Methoxyethyl) amino] carbol} file) — 1, 4 Diazepan 1 carboxylate
氷冷下、参考例 8 (8b)で製造した 4 {4 [ (ベンジルォキシ)カルボニル] 1, 4 ジァゼパン 1ーィル }安息香酸（3. 54g, lOmmol)のテトラヒドロフラン（40mL) 溶液に 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール（1. 95g, 12mmol)をカ卩ぇ 30分攪拌した 。反応液を室温まで昇温した後、 1ーブロモー 2—メトキシェタン（1. 30mL, 15mm ol)を加え 30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40mL)を加え、 酢酸ェチル (40mL X 3)で抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水（50mL)で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、 3. 85g (収率 84%)の標記目的化合物を 得た。  4 {4 [(Benzyloxy) carbonyl] 1,4 diazepan 1-yl} benzoic acid (3.54 g, lOmmol) prepared in Reference Example 8 (8b) under ice-cooling was added to a solution of 1, 1, — Carbondiimidazole (1.95 g, 12 mmol) was stirred for 30 minutes. After the temperature of the reaction solution was raised to room temperature, 1-bromo-2-methoxyethane (1.30 mL, 15 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (40 mL × 3). The organic layers were combined, washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 3.85 g (yield 84%) of the title compound.
黄色油状物；  Yellow oil;
IR (film) V 2943, 1699, 1616, 1470, 1423 cm"1; IR (film) V 2943, 1699, 1616, 1470, 1423 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.92—2.06 (2H, m), 3.29—3.33 (IH, m), 3.36—3.41 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.92—2.06 (2H, m), 3.29—3.33 (IH, m), 3.36—3.41 (IH
3  Three
, m), 3.39 (3H, s), 3.53-3.69 (10H, m), 5.08 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.35 (IH, br.s), 6 .64-6.70 (2H, m), 7.26-7.37 (5H, m), 7.64-7.70 (2H, m);  , m), 3.39 (3H, s), 3.53-3.69 (10H, m), 5.08 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.35 (IH, br.s), 6.64-6.70 (2H , m), 7.26-7.37 (5H, m), 7.64-7.70 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 437 [M+H]+, 408, 335, 273。 MS (FAB) m / z: 437 [M + H] + , 408, 335, 273.
[0170]  [0170]
(8d)ベンジル 4 {4 [1 （2—メトキシェチル）—IH—テトラゾールー 5 ィル] フエ二ル} 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート 参考例 8 (8c)で製造したベンジル 4 （4 { [ (2—メトキシェチル)ァミノ]カルボ -ル }フエ-ル）—1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて参考例 6 (6a)と 同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 (8d) Benzyl 4 {4 [1 (2-Methoxyethyl) -IH-tetrazole-5 yl] phenyl} 1, 4 Diazepan 1 Carboxylate Reference Example 8 In the same manner as Reference Example 6 (6a) using benzyl 4 (4 {[(2-methoxyethyl) amino] carbol} phenol) -1,4 diazepan 1 carboxylate prepared in (8c) Reaction was performed to obtain the title object compound.
黄色油状物；  Yellow oil;
IR (film) V 3496, 2941, 1698, 1612, 1487 cm"1; IR (film) V 3496, 2941, 1698, 1612, 1487 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.92—2.09 (2H, m), 3.29—3.38 (4H, m), 3.39—3.45 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.92—2.09 (2H, m), 3.29—3.38 (4H, m), 3.39—3.45 (IH
3  Three
, m), 3.57-3.73 (6H, m), 3.91—3.98 (2H, m), 4.49-4.57 (2H, m), 5.09 (IH, s), 5.14 ( IH, s), 6.75-6.83 (2H, m), 7.25-7.39 (5H, m), 7.66-7.44 (2H, m);  , m), 3.57-3.73 (6H, m), 3.91—3.98 (2H, m), 4.49-4.57 (2H, m), 5.09 (IH, s), 5.14 (IH, s), 6.75-6.83 (2H , m), 7.25-7.39 (5H, m), 7.66-7.44 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 437 [M+H]+, 436, 394, 337。 MS (FAB) m / z: 437 [M + H] + , 436, 394, 337.
[0171]  [0171]
(8e) 1— {4— [1一（2—メトキシェチル） IH—テトラゾールー 5 ィル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼパン  (8e) 1— {4— [1 (2-Methoxyethyl) IH-tetrazole-5 yl] phenol} 1, 4 Diazepan
参考例 8 (8d)で製造したベンジル 4 {4 [1一（2—メトキシェチル） 1H—テト ラゾール - 5 ィル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼパン一 1 カルボキシラートを用 、て 参考例 1 (lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 8 (8d) Benzyl 4 {4 [1 (2-Methoxyethyl) 1H-tetrazol-5-yl] phenol} 1,4 Diazepane 1 Carboxylate was used in Reference Example 1 ( lb), and the title target compound was obtained.
黄色油状物；  Yellow oil;
IR (film) V 3329, 2933, 1611, 1488, 1402 cm"1; IR (film) V 3329, 2933, 1611, 1488, 1402 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.92 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.81—2.88 (2H, m), 3.06 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.92 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.81—2.88 (2H, m), 3.06
3  Three
(2H, t, J = 5.5 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57—3.69 (4H, m), 3.94 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.54 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz);  (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57-3.69 (4H, m), 3.94 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.54 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 302 [Μ+'], 277, 260, 234。  MS (EI) m / z: 302 [Μ + '], 277, 260, 234.
[0172]  [0172]
[参考例 9] 1 [3—（1ーメチルー IH—テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル]ピぺラジ ン  [Reference Example 9] 1 [3- (1-Methyl-IH-tetrazole-5-yl) file] piperazine
(9a) tert ブチル 4 [3—（1ーメチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル] ピぺラジン 1一力ノレボキシラート  (9a) tert Butyl 4 [3- (1-Methyl-1H-tetrazole-5-yl) phenol] Piperazine 1
5—（3 ブロモフエ-ル）ー1ーメチルー 1H—テトラゾール (W09527692)及び t ert ブチル ピぺラジン 1 カルボキシラートを用 、て参考例 1 ( 1 a)と同様に反 応を行い、標記目的化合物を得た。 Using 5- (3 bromophenol) -1-methyl-1H-tetrazole (W09527692) and tert butyl piperazine 1 carboxylate, the same reaction as in Reference Example 1 (1a) The title target compound was obtained.
淡黄色プリズム晶；  Pale yellow prisms;
Mp 82-84。C;  Mp 82-84. C;
IR (film) v 3370, 2980, 2858, 1702, 1687, 1424 cm"1; IR (film) v 3370, 2980, 2858, 1702, 1687, 1424 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 3.19—3.24 (4H, m), 3.56—3.61 (4H, m),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 3.19—3.24 (4H, m), 3.56—3.61 (4H, m),
3  Three
4.16 (3H, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m);  4.16 (3H, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m);
MS (FAB) m/z: 345 [M+']， 289, 243, 230。  MS (FAB) m / z: 345 [M + '], 289, 243, 230.
[0173]  [0173]
(9b) 1— [3— (1—メチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル]ピぺラジン 参考例 9 (9a)で製造した tert ブチル 4 [3—（1ーメチルー 1H—テトラゾール —5—ィル）フエ-ル]ピぺラジン一 1—カルボキシラート（2. 60g, 7. 55mmol)をメ タノール（38mL)に溶解し、 4N塩化水素—1, 4 ジォキサン溶液（9. 5mL)を加え た。混合物を室温で 2時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残渣に 1N水酸化ナトリウ ム水溶液（50mL)をカ卩え、水層を塩化メチレン（3 X 50mL)で抽出した。抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、 1. 84g (定量的)の標記目的化 合物を得た。  (9b) 1- [3— (1-Methyl-1H-tetrazole-5-yl) phenol] piperazine Reference Example 9 tert-butyl 4 [3- (1-methyl- 1H-tetrazole —5—) prepared in (9a) 1) -Carboxylate (2.60 g, 7.55 mmol) is dissolved in methanol (38 mL) and 4N hydrogen chloride-1,4 dioxane solution (9.5 mL) is added. It was. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. To the residue was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL), and the aqueous layer was extracted with methylene chloride (3 × 50 mL). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 1.84 g (quantitative) of the title compound.
微黄色油状物；  A slightly yellow oil;
IR (film) V 3314, 2951 , 2830, 1607, 1586, 1490, 1453, cm"1; IR (film) V 3314, 2951, 2830, 1607, 1586, 1490, 1453, cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 3.05—3.09 (4H, m), 3.23—3.28 (4H, m), 4.17 (3H, s), J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 3.05—3.09 (4H, m), 3.23—3.28 (4H, m), 4.17 (3H, s),
3  Three
7.07-7.14 (2H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m);  7.07-7.14 (2H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m);
MS (EI) m/z: 244 [M+']， 202, 145。  MS (EI) m / z: 244 [M + '], 202, 145.
[0174]  [0174]
[参考例 10] 1— [4一 （ 1 , 4一ジァゼパン一 1一ィル）フエ-ル]ピぺリジン一 2 オン (10a)ベンジル 4— [4— (2—ォキソピペリジン一 1—ィル）フエ-ル]— 1, 4 ジァ ゼパン 1一力ノレボキシラート  [Reference Example 10] 1— [4 1 (1, 4 1 zezepan 1 1 1) pheyl] piperidine 1 2one (10a) benzyl 4— [4— (2-oxopiperidine 1 1— ) Fuel] — 1, 4 Gia Zepan 1
1— (4 ブロモフエ-ル）ピぺリジン 2 オン（US 3862172)を用!、て参考例 1 ( la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 1- (4 bromophenol) piperidin 2one (US 3862172) to obtain the title compound.
黄色油状物； IR (film) v 3458, 2945, 1698, 1650, 1518 cm ; Yellow oil; IR (film) v 3458, 2945, 1698, 1650, 1518 cm;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.86—2.05 (6H, m), 2.50—2.56 (2H, m), 3.32 (IH, t, J  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.86—2.05 (6H, m), 2.50—2.56 (2H, m), 3.32 (IH, t, J
3  Three
= 6.3 Hz), 3.39 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.49-3.66 (8H, m), 5.09 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6 .62-6.68 (2H, m), 7.02-7.07 (2H, m), 7.26-7.36 (5H, m);  = 6.3 Hz), 3.39 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.49-3.66 (8H, m), 5.09 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.62-6.68 (2H, m) , 7.02-7.07 (2H, m), 7.26-7.36 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 408 [M+H]+, 407, 326, 272。 MS (FAB) m / z: 408 [M + H] + , 407, 326, 272.
[0175]  [0175]
( 10b) 1— [4一（ 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル）フエ-ル]ピぺリジン 2 オン 参考例 10 ( 10a)で製造したベンジル 4一 [4一 （2—ォキソピペリジン一 1一ィル） フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて参考例 1 ( lb)と同様 に反応を行い、標記目的化合物を得た。  (10b) 1— [4 1 (1,4 diazepan-1 —yl) pipe] piperidine 2 ON Reference Example 10 Benzyl 4 1 [4 1 (2-oxopiperidine 1) prepared in (10a) 1-Fil) 1,4 Diazepan 1 Carboxylate was used in the same manner as in Reference Example 1 (lb) to obtain the title compound.
白色粉末；  White powder;
Mp 117-119。C;  Mp 117-119. C;
IR (KBr) v 3324, 2939, 1649, 1518 cm"1; IR (KBr) v 3324, 2939, 1649, 1518 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.84—1.95 (6H, m), 2.49—2.56 (2H, m), 2.80—2.86 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.84—1.95 (6H, m), 2.49—2.56 (2H, m), 2.80—2.86
6  6
(2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.49—3.60 (6H, m), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz);  (2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.49—3.60 (6H, m), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 273 [Μ+'], 231 , 217;  MS (EI) m / z: 273 [Μ + '], 231, 217;
Anal. Calcd for C H N O - 0.46EtOH: C, 68.99; H, 8.81 ; N, 14.26. Found: C, 68.7  Anal. Calcd for C H N O-0.46EtOH: C, 68.99; H, 8.81; N, 14.26. Found: C, 68.7
16 23 3  16 23 3
0; H, 8.51 ; N, 14.42。  0; H, 8.51; N, 14.42.
[0176]  [0176]
[参考例 11] 1— [4— (4, 5 ジヒドロイソキサゾ一ルー 3—ィル）フエ-ル]— 1, 4— ジァゼパン  [Reference Example 11] 1— [4— (4, 5 Dihydroisoxazol 3-L) -Fer] — 1, 4— Diazepan
( 11 a) 3— (4 ブロモフエ-ル) 4, 5 ジヒドロイソキサゾール  (11 a) 3— (4 Bromophenol) 4, 5 Dihydroisoxazole
1— (4 ブロモフエ-ル）一 3 クロ口プロパン一 1—オン（19. 54g, 78. 9mmol) のエタノール（150mL)溶液に、ヒドロキシルァミン塩酸塩（10. 97g, 157. 8mmol) 及び水酸ィ匕カリウム（13. 28g, 157. 8mmol)をカ卩ぇ 10時間撹拌した。生成した固 体を除去し、残渣を濃縮した。残渣に水（50mL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で 2 回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 3 : 1)を用いて精製し， 2 . l lg (収率 12%)の標記目的化合物を得た。 1— (4 Bromophenol) 1 3 Black-propan 1-one (19. 54 g, 78.9 mmol) in ethanol (150 mL), hydroxylamine hydrochloride (10. 97 g, 157.8 mmol) and water Acid potassium (13.28 g, 157.8 mmol) was stirred for 10 hours. The formed solid was removed and the residue was concentrated. Water (50 mL) was added to the residue, extracted twice with ethyl acetate (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue Purification using silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 3: 1) gave 2. l lg (yield 12%) of the title compound.
[0177]  [0177]
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 3.32 (2Η, t, J = 9.3 Hz), 4.40 (2H, t, J = 9.3 Hz),  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 3.32 (2Η, t, J = 9.3 Hz), 4.40 (2H, t, J = 9.3 Hz),
6  6
7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, t, J = 8.6 Hz);  7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, t, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 228 [M+H]+, 208, 181 , 147, 118, 102。 MS (EI) m / z: 228 [M + H] + , 208, 181, 147, 118, 102.
[0178]  [0178]
( l lb) tert—ブチル 4— [4— (4, 5—ジヒドロイソキサゾ一ルー 3—ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (l lb) tert-Butyl 4-— [4-— (4, 5-Dihydroisoxazol 3-yl) phenol] 1, 4 Diazepan 1 Carboxylate
参考例 11 ( 11a)で製造した 3— (4 ブロモフエ-ル)一 4, 5 ジヒドロイソキサゾ一 ルを用いて参考例 1 ( la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 3- (4 bromophenol) -1,4,5 dihydroisoxazole prepared in Reference Example 11 (11a).
白色固体  White solid
Mp 90-91。C;  Mp 90-91. C;
IR (KBr) v 2973, 1686, 1607, 1522, 1413, 1360, 1236, 1170, 929, 878, 824 cm"1; IR (KBr) v 2973, 1686, 1607, 1522, 1413, 1360, 1236, 1170, 929, 878, 824 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.94—1.99 (2H, m), 3.2 J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.94—1.99 (2H, m), 3.2
3  Three
2 (IH, t, J = 6.4 Hz), 3.20 (2H, t, J = 9.8 Hz), 3.30-3.33 (IH, m), 3.59—3.61 (6H, m ), 4.41 (2H, t, J = 9.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (2H, t, J = 8.8 Hz);  2 (IH, t, J = 6.4 Hz), 3.20 (2H, t, J = 9.8 Hz), 3.30-3.33 (IH, m), 3.59—3.61 (6H, m), 4.41 (2H, t, J = 9.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (2H, t, J = 8.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 345 [M+H]+, 290, 244, 242, 167, 19. MS (FAB) m / z: 345 [M + H] + , 290, 244, 242, 167, 19.
Anal. Calcd for C H N O : C, 66.06; H, 7.88; N, 12.16. Found: C, 66.05; H, 7.81 ;  Anal. Calcd for C H N O: C, 66.06; H, 7.88; N, 12.16.Found: C, 66.05; H, 7.81;
19 27 3 3  19 27 3 3
N, 12.01。  N, 12.01.
[0179]  [0179]
( l lc) l— [4— (4, 5 ジヒドロイソキサゾール一 3—ィル）フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼ パン  (l lc) l— [4— (4, 5 Dihydroisoxazole 1-yl) phenol] — 1, 4 Diazepan
参考例 11 ( 1 lb)で製造した tert ブチル 4 [4一（4, 5 ジヒドロイソキサゾール - 3 ィル）フエニル] 1 , 4 ジァゼパン— 1 カルボキシラートを用いて参考例 9 ( 9b)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Similar to Reference Example 9 (9b) using tert-butyl 4 [4 (4,5 dihydroisoxazole-3yl) phenyl] 1,4 diazepane-1 carboxylate prepared in Reference Example 11 (1 lb) The title target compound was obtained.
淡黄色固体  Pale yellow solid
Mp 104-105 °C; IR (KBr) v 3358, 2923, 1606, 1525, 1404, 1360, 1198, 931 , 875, 818 cm ; Mp 104-105 ° C; IR (KBr) v 3358, 2923, 1606, 1525, 1404, 1360, 1198, 931, 875, 818 cm;
max  max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.90 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz),  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.90 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3  Three
3.04 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.29 (2H, t, J = 10.3 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.62 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 4.41 (2H, t, J = 10.3 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz);  3.04 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.29 (2H, t, J = 10.3 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.62 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 4.41 (2H, t, J = 10.3 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz);
MS (EI) m/z: 245 [Ml, 215, 203, 189, 175, 161 , 145, 116, 102, 89, 70, 56, 43. Anal. Calcd for C H N O - 0.16H O: C, 67.75; H, 7.85; N, 16.13. Found: C, 67.83;  MS (EI) m / z: 245 [Ml, 215, 203, 189, 175, 161, 145, 116, 102, 89, 70, 56, 43. Anal. Calcd for CHNO-0.16HO: C, 67.75; H , 7.85; N, 16.13. Found: C, 67.83;
14 19 3 2  14 19 3 2
H, 7.84; N, 16.95。  H, 7.84; N, 16.95.
[0180]  [0180]
[参考例 12] 1—[4一（5 メチルイソキサゾ一ルー 3 ィル）フエ-ル ] 1, 4ージァ ゼノ ン  [Reference Example 12] 1— [4 (5-methylisoxazo-l 3 yl) file] 1,4-diazenone
(12a) 3— (4—ブロモフエ-ル） 5—メチルイソキサゾール  (12a) 3— (4-Bromophenol) 5-Methylisoxazole
窒素雰囲気下、 4ーブロモー N ヒドロキシルベンゼンカルボキシイミドイル クロリ ド (J. Med. Chem. , 2003, 46, 284— 302) (3. 58g, 15. 3mmol)及び酢酸イソ プロべ-ル（3. 33mL, 30. 6mmol)のエーテル（50mL)溶液に、 0°Cにてトリェチ ルァミン（4. 27mL, 30. 6mmol)のエーテル（10mL)溶液を 2時間かけて滴下し、 室温で 12時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジイソプロピルエーテルにより固化した固 体を取り除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Zエーテル， 20 : 1)を用 いて精製し， 0. 45g (収率 12%)の標記目的化合物を得た。  Under a nitrogen atmosphere, 4-bromo-N-hydroxylbenzenecarboximidoyl chloride (J. Med. Chem., 2003, 46, 284—302) (3.58 g, 15.3 mmol) and iso-propyl acetate (3.33 mL) , 30.6 mmol) in ether (50 mL) at 0 ° C. was added dropwise triethylamine (4.27 mL, 30.6 mmol) in ether (10 mL) over 2 hours and stirred at room temperature for 12 hours. Concentrate the reaction mixture, remove the solidified product with diisopropyl ether, and purify using silica gel column chromatography (hexane Z ether, 20: 1) to obtain 0.45 g (12% yield) of the title compound. Obtained.
[0181]  [0181]
淡黄色固体  Pale yellow solid
Mp 89-90。C;  Mp 89-90. C;
IR (KBr) v 1611 , 1444, 1423, 1263, 1110, 1072, 1009, 905, 829, 788, 507 cm"1; IR (KBr) v 1611, 1444, 1423, 1263, 1110, 1072, 1009, 905, 829, 788, 507 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.49 (3H, s), 6.26 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 2.49 (3H, s), 6.26 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7
3  Three
.65 (2H, d, J = 8.2 Hz);  .65 (2H, d, J = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 237 [Ml, 224, 222, 194, 183, 157, 155, 116, 102, 88, 75, 74, 43, 40。  MS (EI) m / z: 237 [Ml, 224, 222, 194, 183, 157, 155, 116, 102, 88, 75, 74, 43, 40.
[0182]  [0182]
(12b)ベンジル 4— [4— (5—メチルイソキサゾ一ルー 3—ィル）フエ-ル]— 1, 4— ジァゼパン 1一力ノレボキシラート (12b) Benzyl 4— [4— (5-Methylisoxazol 3-yl) phenol] — 1, 4— Jazepan 1
参考例 12 ( 12a)で製造した 3—（4 ブロモフエニル） 5—メチルイソキサゾール を用いて参考例 1 ( la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 3- (4 bromophenyl) 5-methylisoxazole prepared in Reference Example 12 (12a).
褐色ペースト状物質；  Brown pasty substance;
IR (film) V 2948, 1699, 1613, 1537, 1424, 1230, 755 cm"1; IR (film) V 2948, 1699, 1613, 1537, 1424, 1230, 755 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.96—2.05 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.32 (IH, t, J = 6.3  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.96—2.05 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.32 (IH, t, J = 6.3
3  Three
Hz), 3.39 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.57—3.66 (6H, m), 5.07 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.18 (1 H, s), 6.69-6.73 (2H, m), 7.28-7.33 (5H, m), 7.62 (2H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz);  Hz), 3.39 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.57-3.66 (6H, m), 5.07 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.18 (1 H, s), 6.69-6.73 ( 2H, m), 7.28-7.33 (5H, m), 7.62 (2H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 392 [M+H]+, 391 , 256, 213, 201 , 165, 39, 31。 MS (FAB) m / z: 392 [M + H] + , 391, 256, 213, 201, 165, 39, 31.
[0183]  [0183]
( 12c) 1— [4— (5—メチルイソキサゾール一 3—ィル）フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン 参考例 12 ( 12b)で製造したベンジル 4一 [4一（5—メチルイソキサゾ一ルー 3—ィ ル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用 、て参考例 1 ( lb)と同 様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  (12c) 1- [4- (5-Methylisoxazole 1-yl) phenol] — 1, 4 Diazepan Reference Example 12 (4b) [Lu 3-yl) file] 1,4 Diazepan 1 Carboxylate was used in the same manner as in Reference Example 1 (lb) to obtain the title compound.
淡黄色固体  Pale yellow solid
Mp 54-61。C;  Mp 54-61. C;
IR (KBr) v 2929, 1610, 1537, 1498, 1438, 1400, 1198, 894, 821 cm"1; IR (KBr) v 2929, 1610, 1537, 1498, 1438, 1400, 1198, 894, 821 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.91 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.43 (3H, s), 2.81—2.84 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.91 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.43 (3H, s), 2.81—2.84
3  Three
(2H, m), 3.01-3.05 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.18 (IH, s), 6.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz);  (2H, m), 3.01-3.05 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.18 (IH, s), 6.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 258 [M+H]+, 242, 215, 165, 650 MS (FAB) m / z: 258 [M + H] + , 242, 215, 165, 65 0
[0184]  [0184]
[参考例 13] 1—[4ー（3—メチルー 1 , 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン  [Reference Example 13] 1— [4- (3-Methyl-1,2,2,4-thiadiazole-5 yl) file] 1,4 Diazepan
( 13a) 4 ブロモベンズアミド  (13a) 4 Bromobenzamide
アンモニア水溶液（28%, 3. 65g, 60mmol)に 0°Cにて 4 ブロモベンゾイルク口 リド (4. 39g, 20mmol)のェ—テル（20mL)溶液を滴下し、 10分間撹拌した。生成 した沈殿を水 Zエタノール（5 : 1)にて洗浄し、 4. OOg (収率 99%)の標記目的化合 物を得た。 A solution of 4 bromobenzoyl chloride (4.39 g, 20 mmol) in ether (20 mL) was added dropwise to an aqueous ammonia solution (28%, 3.65 g, 60 mmol) at 0 ° C. and stirred for 10 minutes. The resulting precipitate was washed with water Z ethanol (5: 1) and 4. OOg (99% yield) I got a thing.
白色固体  White solid
Mp 191-192。C;  Mp 191-192. C;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 7.60 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.0 Hz)。  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 7.60 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.0 Hz).
3  Three
[0185]  [0185]
( 13b) 4 ブロモベンゼンカルボチォアミド  (13b) 4 Bromobenzenecarbothioamide
参考例 13 (13a)で製造した 4 ブロモベンズアミド（4. OOg, 20mmol)のトルエン 4 Bromobenzamide (4. OOg, 20 mmol) of toluene prepared in Reference Example 13 (13a)
(50mL)溶液に、ローソン試薬 (4. 85g, 12mmol)をカ卩え、 12時間加熱還流した。 反応液をデカント、濃縮し、 3. 99g (収率 92%)の粗製の標記目的化合物を得た。 褐色固体 To the (50 mL) solution, Lawson's reagent (4.85 g, 12 mmol) was added and heated to reflux for 12 hours. The reaction solution was decanted and concentrated to obtain 3.99 g (yield 92%) of the crude title compound. Brown solid
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz)。 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz).
3  Three
[0186]  [0186]
(13c) 5— (4 ブロモフエ-ル）— 3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール  (13c) 5— (4 Bromophenol) — 3-Methyl-1, 2, 4 Thiadiazole
窒素雰囲気下、参考例 13 ( 13b)で製造した粗製の 4 ブロモベンゼンカルボチォ アミド（3. 99g, 18. 5mmol)に N, N ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（8m L)を加え、 30分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をエタノール（50mL )に溶解し、ピリジン（3. OmL, 39mmol)及びヒドロキシルァミン—O—スルホン酸（2 . 30g, 20. 4mmol)を加え、 12時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 10 : 1)にて精製し， 0. 8 2g (収率 17%)の標記目的化合物を得た。  Under a nitrogen atmosphere, N, N-dimethylformamide dimethylacetal (8 mL) was added to the crude 4 bromobenzenecarbothioamide (3.99 g, 18.5 mmol) prepared in Reference Example 13 (13b), and the mixture was stirred for 30 minutes. . The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was dissolved in ethanol (50 mL), pyridine (3. OmL, 39 mmol) and hydroxylamine-O-sulfonic acid (2.30 g, 20.4 mmol) were added, and 12 Stir for hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 10: 1) to obtain 0.82 g (yield 17%) of the title compound.
[0187]  [0187]
白色固体  White solid
Mp 72-74。C;  Mp 72-74. C;
IR (KBr) v 1589, 1480, 1396, 1314, 1070, 1011 , 825, 670, 479 cm"1; IR (KBr) v 1589, 1480, 1396, 1314, 1070, 1011, 825, 670, 479 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.73 (3H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (2H, d, J  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 2.73 (3H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (2H, d, J
3  Three
= 8.2 Hz);  = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 254 [M+], 215, 213, 183, 181 , 155, 134, 120, 102, 90, 73, 72。 MS (EI) m / z: 254 [M + ], 215, 213, 183, 181, 155, 134, 120, 102, 90, 73, 72.
[0188] ( 13d) tert ブチル 4 [4 （3—メチルー 1 , 2, 4 チアジアゾールー 5 ィル）フ ェニル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート [0188] (13d) tert butyl 4 [4 (3-methyl-1,2,4 thiadiazole-5 yl) phenyl] 1,4 diazepan 1 carboxylate
参考例 13 ( 13c)で製造した 5— (4 ブロモフエ-ル）— 3—メチル—1 , 2, 4 チ アジアゾールを用いて参考例 1 ( la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 黄色泡状物質；  Reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 5- (4 bromophenol) -3-3-methyl-1,2,4 thiadiazole prepared in Reference Example 13 (13c), and the title compound was obtained. Obtained. Yellow foam;
IR (film) V 2974, 1693, 1607, 1484, 1417, 1366, 1240, 1189, 929, 818, 671 cm"1; IR (film) V 2974, 1693, 1607, 1484, 1417, 1366, 1240, 1189, 929, 818, 671 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.43 (4.5 H, s), 1.97—2.01 (2H, m), 2. J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.43 (4.5 H, s), 1.97-2.01 (2H, m), 2.
3  Three
67 (3H, s), 3.24 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.34 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.61—3.64 (6H, m), 6. 67 (3H, s), 3.24 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.34 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.61-3.64 (6H, m), 6.
73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz); 73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 375 [M+H]+, 374, 335, 319, 273, 257, 244, 230, 219 MS (FAB) m / z: 375 [M + H] + , 374, 335, 319, 273, 257, 244, 230, 219
[0189]  [0189]
( 13e) l [4— (3—メチル 1 , 2, 4 チアジアゾール—5—ィル）フエ-ル 1 , 4 ジァゼパン  (13e) l [4— (3-Methyl 1, 2, 4 thiadiazole-5-yl) phenol 1, 4 diazepan
参考例 13 ( 13d)で製造した tert—ブチル 4— [4— (3—メチル 1 , 2, 4 チアジ ァゾール 5 ィル）フエニル] 1 , 4 ジァゼパン一 1 カルボキシラートを用 ヽて 参考例 9 (9b)と同様に反応を行!、、標記目的化合物を得た。  Reference Example 13 (13d) Using tert-butyl 4- [4- (3-methyl-1,2,4thiadiazole-5-yl) phenyl] 1,4 diazepane 1 carboxylate Reference Example 9 ( The reaction was conducted in the same manner as in 9b) to obtain the title object compound.
褐色固体  Brown solid
Mp 91-93。C;  Mp 91-93. C;
IR (KBr) v 2930, 1605, 1482, 1428, 1320, 1186, 811 cm"1; IR (KBr) v 2930, 1605, 1482, 1428, 1320, 1186, 811 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.91 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.66 (3H, s), 2.83 (2H, t  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.91 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.66 (3H, s), 2.83 (2H, t
3  Three
, J = 5.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz);  , J = 5.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 275 [M+H]+, 242, 226, 165, 65; MS (FAB) m / z: 275 [M + H] + , 242, 226, 165, 65;
[0190]  [0190]
[参考例 14] 1 [4 4, 5 ジメチルー 4H—1 , 2, 4 トリァゾールー 3 ィル）フエ ニル] 1 , 4 ジァゼパン  [Reference Example 14] 1 [4 4,5 Dimethyl-4H-1,2,2,4 Triazole-3 yl) phenyl] 1,4 Diazepan
( 14a) 4 ブロモ N メチルベンズアミド  (14a) 4 Bromo N methylbenzamide
4 ブロモ安息香酸とメチルァミン水溶液を用いて参考例 8 (8c)と同様に反応を行 い、標記目的化合物を得た。 4 Perform the same reaction as in Reference Example 8 (8c) using bromobenzoic acid and methylamine aqueous solution. The title compound was obtained.
白色固体  White solid
Mp 162-164。C;  Mp 162-164. C;
IR (KBr) v 3344, 1638, 1594, 1553, 1483, 1407, 1323, 1165, 1071 , 840, 751 cm— max  IR (KBr) v 3344, 1638, 1594, 1553, 1483, 1407, 1323, 1165, 1071, 840, 751 cm— max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 3.02 (3H ,d, J = 4.3 Hz), 6.08 (1H, br.s), 7.55 (2H, d, 1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 3.02 (3H, d, J = 4.3 Hz), 6.08 (1H, br.s), 7.55 (2H, d,
3  Three
J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.2 Hz).  J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS (EI) m/z: 213 [M+], 212, 183, 155, 134, 131 , 104, 93, 75, 74, 50, 40。 MS (EI) m / z: 213 [M + ], 212, 183, 155, 134, 131, 104, 93, 75, 74, 50, 40.
[0191]  [0191]
( 14b) 4 ブロモ N メチルベンゼンカルボチォアミド  (14b) 4-Bromo N methylbenzenecarbothioamide
参考例 14 ( 14a)で製造した 4 ブロモ N メチルベンズアミドを用 、て参考例 1 3 ( 13b)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Using 4 bromoN-methylbenzamide produced in Reference Example 14 (14a), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 13 (13b) to obtain the title target compound.
淡黄色固体  Pale yellow solid
Mp 129-132。C;  Mp 129-132. C;
IR (KBr) v 3335, 1539, 1483, 1394, 1359, 1255, 1043, 943, 829, 720, 626 cm"1; IR (KBr) v 3335, 1539, 1483, 1394, 1359, 1255, 1043, 943, 829, 720, 626 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 3.37 (3H ,d, J = 4.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7. J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 3.37 (3H, d, J = 4.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.
3  Three
63 (2H, d, J = 8.6 Hz);  63 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 229 [M+], 201 , 199, 183, 155, 135, 120, 117, 102, 75, 74, 64, 50, 44, 40; MS (EI) m / z: 229 [M + ], 201, 199, 183, 155, 135, 120, 117, 102, 75, 74, 64, 50, 44, 40;
Anal. Calcd for C H BrNS: C, 41.75; H, 3.50; N, 6.09; S, 13.93. Found: C, 41.73;  Anal. Calcd for C H BrNS: C, 41.75; H, 3.50; N, 6.09; S, 13.93. Found: C, 41.73;
8 8  8 8
H, 3.67; N, 5.80; S, 13.74。  H, 3.67; N, 5.80; S, 13.74.
[0192]  [0192]
( 14c)メチル 4ーブロモー N メチルベンゼンカルボイミドチォエート ハイドロヨ一 ダイド  (14c) Methyl 4-bromo-N methylbenzenecarbomidothioate hydro-iodide
参考例（14b)で製造した 4ーブロモー N メチルベンゼンカルボチォアミド（3. 03 g, 13. 2mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液に、ヨウ化メチル（8. 2mL, 132m mol)を加え、 12時間撹拌した。生成した固体を濾取し、テトラヒドロフランにて洗浄し 、4. 47g (収率 91 %)の標記目的化合物を (E)、（Z)体混合物として得た。 淡黄色固体 To a solution of 4-bromo-N-methylbenzenecarbothioamide (3.03 g, 13.2 mmol) prepared in Reference Example (14b) in tetrahydrofuran (10 mL) was added methyl iodide (8.2 mL, 132 mmol) for 12 hours. Stir. The generated solid was collected by filtration and washed with tetrahydrofuran to obtain 4.47 g (yield 91%) of the title object compound as a mixture of (E) and (Z). Pale yellow solid
Mp 156-158。C;  Mp 156-158. C;
IR (KBr) v 2970, 1614, 1489, 1423, 1396, 1228, 1152, 1066, 1012, 956, 834, 80 max  IR (KBr) v 2970, 1614, 1489, 1423, 1396, 1228, 1152, 1066, 1012, 956, 834, 80 max
1 cm ；  1 cm;
1H NMR(CD OD, 400 MHz) δ 2.51 (IH, s), 2.82 (2H, s), 3.30 (2H, s), 3.34 (IH, s)  1H NMR (CD OD, 400 MHz) δ 2.51 (IH, s), 2.82 (2H, s), 3.30 (2H, s), 3.34 (IH, s)
3  Three
, 7.51-7.59 (2H, m), 7.82-7.85 (2H, m);  , 7.51-7.59 (2H, m), 7.82-7.85 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 244 [M+H]+, 196, 165, 65, 51 , 39, 27; MS (FAB) m / z: 244 [M + H] + , 196, 165, 65, 51, 39, 27;
Anal. Calcd for C H BrINS: C, 29.05; H, 2.98; N, 3.76. Found: C, 28.93; H, 2.97;  Anal. Calcd for C H BrINS: C, 29.05; H, 2.98; N, 3.76. Found: C, 28.93; H, 2.97;
9 11  9 11
N, 3.62。  N, 3.62.
[0193]  [0193]
(14d) 4—ブロモー N，，一メチルベンゼンカルボキシイミドヒドラジド ハイドロヨ一ダイ ド、  (14d) 4-bromo-N ,, monomethylbenzenecarboximide hydrazide hydroiodide,
参考例 14 (14c)で製造したメチル 4ーブロモー N—メチルベンゼンカルボイミドチ ォエート ハイドロヨーダイド（4. 47g, 12. Ommol)のメタノール（20mL)溶液に、ヒ ドラジンノヽイドラート (0. 58mL, 12. Ommol)を加え、 10分間撹拌した。反応液を濃 縮し、エーテルで結晶化、濾取し、エーテルにて洗浄し、 4. OOg (収率 94%)の標記 目的化合物を得た。  To a solution of methyl 4-bromo-N-methylbenzenecarbomidothioate hydroiodide (4.47 g, 12. Ommol) prepared in Reference Example 14 (14c) in methanol (20 mL), hydrazine hydroxide (0.58 mL, 12 Ommol) was added and stirred for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated, crystallized with ether, collected by filtration, and washed with ether to give 4.OOg (yield 94%) of the title compound.
[0194]  [0194]
白色固体  White solid
Mp 172-175。C;  Mp 172-175. C;
IR (KBr) v 3034, 1667, 1599, 1487, 1363, 1072, 947, 841 , 773 cm"1; IR (KBr) v 3034, 1667, 1599, 1487, 1363, 1072, 947, 841, 773 cm "1;
max  max
1H NMR(CD OD, 400 MHz) δ 2.94 (3H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d,  1H NMR (CD OD, 400 MHz) δ 2.94 (3H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d,
3  Three
J = 8.6 Hz);  J = 8.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 228 [M+], 198, 196, 155, 65, 63, 51 , 39, 31。 MS (FAB) m / z: 228 [M + ], 198, 196, 155, 65, 63, 51, 39, 31.
[0195]  [0195]
(14e) 3— (4—ブロモフエ-ル）— 4, 5—ジメチルー 4H— 1, 2, 4—トリァゾール 参考例 14 (14d)で製造した 4—ブロモ—N"—メチルベンゼンカルボキシイミドヒド ラジド ハイドロヨーダイド（7. 15g, 20. lmmol)のエタノール（30mL)溶液に、オル ト酢酸トリェチル（5. 5mL)をカ卩え、 30分間加熱還流した。反応液に 4M炭酸カリウム 水溶液（50mL)をカ卩え、塩化メチレン（lOOmL)にて 2回抽出、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた固体をエーテルにて洗浄し、 3. 18g (収 率 63%)の標記目的化合物を得た。 (14e) 3— (4-Bromophenol) — 4, 5—Dimethyl 4H— 1, 2, 4-Triazole Reference Example 14 4-Bromo-N ”-methylbenzenecarboximidohydrazide hydrolyzed in 14d To a solution of iodide (7.15 g, 20. lmmol) in ethanol (30 mL), Triethyl acetate (5.5 mL) was added and heated to reflux for 30 minutes. To the reaction solution was added 4M aqueous potassium carbonate solution (50 mL), extracted twice with methylene chloride (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was washed with ether to obtain 3.18 g (yield 63%) of the title compound.
白色固体  White solid
Mp 182-186。C;  Mp 182-186. C;
IR (KBr) v 3051 , 1517, 1489, 1461 , 1416, 1077, 1008, 841 , 731 , 550 cm"1; IR (KBr) v 3051, 1517, 1489, 1461, 1416, 1077, 1008, 841, 731, 550 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.51 (3H, s), 3.58 (3H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 2.51 (3H, s), 3.58 (3H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3  Three
.63 (2H, d, J = 8.6 Hz);  .63 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 252 [M+], 251 , 250, 196, 182, 172, 155, 143, 131 , 104, 102, 76, 75, 5 6, 50, 42。 MS (EI) m / z: 252 [M + ], 251, 250, 196, 182, 172, 155, 143, 131, 104, 102, 76, 75, 5 6, 50, 42.
[0196]  [0196]
(14f)ベンジル 4— [4— (4, 5 ジメチル一 4H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル )フエニル] 1, 4 ジァゼパン一 1―カルボキシラート  (14f) Benzyl 4- [4 -— (4,5 Dimethyl 1 4H— 1, 2, 4 Triazole 1-yl) phenyl] 1, 4 Diazepan 1-carboxylate
参考例 14 (14e)で製造した 3—（4 ブロモフエ-ル）—4, 5 ジメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾールを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を 得た。  Reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 3- (4 bromophenol) -4,5 dimethyl-4H-1,2,4 triazole prepared in Reference Example 14 (14e). Obtained.
黄色ペースト状物質；  Yellow pasty substance;
IR (film) V 3387, 2952, 1697, 1614, 1530, 1473, 1423, 1333, 1182, 1120, 928, 8 max  IR (film) V 3387, 2952, 1697, 1614, 1530, 1473, 1423, 1333, 1182, 1120, 928, 8 max
23, 738 cm"1; 23, 738 cm "1;
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.96—2.06 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.34 (1H, t, J = 6.4  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.96—2.06 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.34 (1H, t, J = 6.4
3  Three
Hz), 3.41 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.57 (3H, s), 3.56—3.68 (6H, m), 5.10 (1H, s), 5.14 (1 H, s), 6.75-6.87 (2H, m), 7.30-7.39 (5H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz);  Hz), 3.41 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.57 (3H, s), 3.56-3.68 (6H, m), 5.10 (1H, s), 5.14 (1 H, s), 6.75-6.87 ( 2H, m), 7.30-7.39 (5H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 406 [M+H]+, 372, 353, 317, 273, 242。 MS (FAB) m / z: 406 [M + H] + , 372, 353, 317, 273, 242.
[0197]  [0197]
(14g) l -[4- (4, 5 ジメチル— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール— 3—ィル）フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン  (14 g) l-[4- (4, 5 Dimethyl—4H— 1, 2, 4 Triazole—3—yl) phenol] 1, 4 Diazepan
参考例 14 (14f)で製造したベンジル 4 [4一（4, 5 ジメチルー 4H—1, 2, 4— トリァゾールー 3 ィル）フエ-ル ]ー1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用い て参考例 1 ( lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 Benzyl 4 [4 (4,5 dimethyl-4H—1, 2, 4—) prepared in Reference Example 14 (14f) Triazole-3-yl) phenol] -1,4 Diazepan 1 Carboxylate was used in the same manner as in Reference Example 1 (lb) to obtain the title compound.
褐色液体  Brown liquid
IR (film) V 3308, 2933, 1687, 1614, 1532, 1493, 1364, 1183, 1038, 822 cm"1; IR (film) V 3308, 2933, 1687, 1614, 1532, 1493, 1364, 1183, 1038, 822 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.92 (2H, quint, J = 5.5 Hz), 2.49 (3H, s), 2.84 (2H, t  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.92 (2H, quint, J = 5.5 Hz), 2.49 (3H, s), 2.84 (2H, t
3  Three
, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.57—3.65 (4H, m), 6.76 (2H, d , J = 8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz);  , J = 5.9 Hz), 3.05 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.57—3.65 (4H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (2H , d, J = 8.8 Hz);
MS (EI) m/z: 271 [M+], 270, 229, 215, 201 , 187, 186, 173, 145, 116, 114, 56, 44。 MS (EI) m / z: 271 [M + ], 270, 229, 215, 201, 187, 186, 173, 145, 116, 114, 56, 44.
[0198]  [0198]
[参考例 15] 1— [4— (4, 5 ジメチル— 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール— 3—ィル）—3 [Reference Example 15] 1— [4— (4,5 Dimethyl—4H— 1, 2, 4 Triazole—3-yl) —3
—メチルフエ二ル]— 1 , 4 ジァゼパン —Methylphenyl] — 1, 4 Gazepan
( 15a) 4 ブロモ—N, 2 ジメチルベンズアミド  (15a) 4 Bromo-N, 2 dimethylbenzamide
4 ブロモ 2 メチル安息香酸とメチルァミン水溶液を用 、て参考例 8 (8c)と同 様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  4 The reaction was performed in the same manner as in Reference Example 8 (8c) using bromo-2-methylbenzoic acid and an aqueous methylamine solution to obtain the title compound.
白色固体  White solid
Mp 112-113。C;  Mp 112-113. C;
IR (KBr) v 3287, 1638, 1546, 1414, 1312, 868 cm"1; IR (KBr) v 3287, 1638, 1546, 1414, 1312, 868 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.43 (3H, s), 3.00 (3H ,d, J = 5.1 Hz), 5.71 (IH, br.s) J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 2.43 (3H, s), 3.00 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.71 (IH, br.s)
3  Three
, 7.22 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (IH, s);  , 7.22 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (IH, s);
MS (EI) m/z: 227 [Ml, 197, 196, 171 , 169, 90, 89;  MS (EI) m / z: 227 [Ml, 197, 196, 171, 169, 90, 89;
Anal. Calcd for C H BrNO: C, 47.39; H, 4.42; N, 6.14; Br, 35.03. Found: C, 47.15  Anal. Calcd for C H BrNO: C, 47.39; H, 4.42; N, 6.14; Br, 35.03. Found: C, 47.15
9 10  9 10
； H, 4.38; N, 6.27; Br, 35.23。  H, 4.38; N, 6.27; Br, 35.23.
[0199]  [0199]
( 15b) 4 ブロモ N, 2 ジメチルベンゼンカルボチォアミド  (15b) 4 Bromo N, 2 Dimethylbenzenecarbothioamide
参考例 15 ( 15a)で製造した 4 ブロモ N, 2 ジメチルベンズアミドを用 、て参考 例 14 ( 14a)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Using 4 bromoN, 2 dimethylbenzamide produced in Reference Example 15 (15a), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 14 (14a) to obtain the title target compound.
白色固体  White solid
Mp 117-118 °C; IR (KBr) v 3178, 3056, 2977, 1552, 1440, 1365, 1276, 1256, 1047, 944, 815, 62 max Mp 117-118 ° C; IR (KBr) v 3178, 3056, 2977, 1552, 1440, 1365, 1276, 1256, 1047, 944, 815, 62 max
6 cm  6 cm
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.33 (3H, s), 3.31 (3H ,d, J = 4.7 Hz), 7.10 (IH, d, J  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 2.33 (3H, s), 3.31 (3H, d, J = 4.7 Hz), 7.10 (IH, d, J
3  Three
= 8.2 Hz), 7.30 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (IH, s), 7.36 (IH, br.s);  = 8.2 Hz), 7.30 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (IH, s), 7.36 (IH, br.s);
MS (EI) m/z: 243 [Ml, 242, 212, 210, 169, 134, 131 , 102, 89, 74, 69, 51 , 50;  MS (EI) m / z: 243 (Ml, 242, 212, 210, 169, 134, 131, 102, 89, 74, 69, 51, 50;
Anal. Calcd for C H BrNS: C, 44.27; H, 4.13; N, 5.74; Br, 32.73; S, 13.13. Found:  Anal. Calcd for C H BrNS: C, 44.27; H, 4.13; N, 5.74; Br, 32.73; S, 13.13. Found:
9 10  9 10
C, 44.19; H, 3.91 ; N, 5.71 ; Br, 32.63; S, 13.04。  C, 44.19; H, 3.91; N, 5.71; Br, 32.63; S, 13.04.
[0200]  [0200]
( 15c)メチル 4ーブロモー N, 2 ジメチルベンゼンカルボイミドチォエート ハイド口 3—ダイド、  (15c) Methyl 4-bromo-N, 2 dimethylbenzenecarbomidothioate Hyde Mouth 3-Dide,
参考例 15 ( 15b)で製造した 4 ブロモ N, 2 ジメチルベンゼンカルボチォアミド を用いて参考例 14 ( 14c)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 14 (14c) using 4 bromoN, 2 dimethylbenzenecarbothioamide prepared in Reference Example 15 (15b) to obtain the title object compound.
淡黄色固体  Pale yellow solid
Mp 155-157。C;  Mp 155-157. C;
IR (KBr) v 2926, 2819, 1587, 1431 , 1255, 1023, 927, 836, 586 cm"1; IR (KBr) v 2926, 2819, 1587, 1431, 1255, 1023, 927, 836, 586 cm "1;
max  max
JH NMR(CD OD, 500 MHz) δ 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.46 (3H, s), 7.33 (IH, d, J H NMR (CD OD, 500 MHz) δ 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.46 (3H, s), 7.33 (IH, d,
3  Three
J = 8.3 Hz), 7.67 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (IH ,s);  J = 8.3 Hz), 7.67 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 258 [M+H]+, 244, 212, 210, 196, 179, 63, 39, 31 , 27; MS (FAB) m / z: 258 [M + H] + , 244, 212, 210, 196, 179, 63, 39, 31, 27;
Anal. Calcd for C H BrINS: C, 31.11 ; H, 3.39; N, 3.63; Br, 20.70; S, 8.31. Found:  Anal. Calcd for C H BrINS: C, 31.11; H, 3.39; N, 3.63; Br, 20.70; S, 8.31. Found:
10 13  10 13
C, 30.72; H, 3.33; N, 3.57; Br, 20.78; S, 8.28。  C, 30.72; H, 3.33; N, 3.57; Br, 20.78; S, 8.28.
[0201]  [0201]
( 15d) 4 ブロモ N", 2 ジメチルベンゼンカルボキシイミドヒドラジド ノヽイドロヨ ーダイド  (15d) 4 Bromo N ", 2 Dimethylbenzenecarboximide hydrazide
参考例 15 ( 15c)で製造したメチル 4ーブロモー N, 2 ジメチルベンゼンカルボイ ミドチォエート ノ、イドロヨーダイドを用いて参考例 14 ( 14d)と同様に反応を行い、標 記目的化合物を得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 14 (14d) using methyl 4-bromo-N, 2 dimethylbenzenecarbomidothioate and idroiodide prepared in Reference Example 15 (15c) to obtain the target compound.
白色固体  White solid
Mp 162-172 °C(dec); IR (KBr) v 2142, 3156, 3056, 1671 , 1606, 1485, 1083, 956, 842, 661 cm ; max Mp 162-172 ° C (dec); IR (KBr) v 2142, 3156, 3056, 1671, 1606, 1485, 1083, 956, 842, 661 cm; max
1H NMR(CD OD, 400 MHz) δ 2.33 (3H, s), 2.79 (3H, s), 7.29 (IH, d, J = 8.2 Hz),  1H NMR (CD OD, 400 MHz) δ 2.33 (3H, s), 2.79 (3H, s), 7.29 (IH, d, J = 8.2 Hz),
3  Three
7.58 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (IH, s);  7.58 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (IH, s);
MS (EI) m/z: 241 [Ml, 227, 212, 169, 128, 127, 89。  MS (EI) m / z: 241 [Ml, 227, 212, 169, 128, 127, 89.
[0202]  [0202]
( 15e) 3— (4 ブロモ—2—メチルフエ-ル）— 4, 5 ジメチル— 4H— 1 , 2, 4 トリ ァゾール  (15e) 3— (4 Bromo-2-methylphenol) — 4, 5 Dimethyl— 4H— 1, 2, 4 Triazole
参考例 15 ( 15d)で製造した 4ーブロモー N，，， 2 ジメチルベンゼンカルボキシイミ ドヒドラジド ノ、イドロヨーダイドを用いて参考例 14 ( 14e)と同様に反応を行!、、標記 目的化合物を得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 14 (14e) using 4-bromo-N ,,, 2 dimethylbenzenecarboxyimide hydrazide and idroiodide prepared in Reference Example 15 (15d) to obtain the title target compound.
白色固体  White solid
Mp 129-131。C;  Mp 129-131. C;
IR (KBr) v 2960, 1598, 1531 , 1494, 1456, 1095, 856, 826, 742, 654, 566 cm"1; IR (KBr) v 2960, 1598, 1531, 1494, 1456, 1095, 856, 826, 742, 654, 566 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.33 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.36 (3H, s), 7.14 (IH, d, J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 2.33 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.36 (3H, s), 7.14 (IH, d,
3  Three
J = 7.8 Hz), 7.43 (IH, dd, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.49 (IH, d, J = 2.0 Hz);  J = 7.8 Hz), 7.43 (IH, dd, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.49 (IH, d, J = 2.0 Hz);
MS (EI) m/z: 265 [M+], 264, 252, 223, 209, 196, 186, 171 , 144, 130, 116, 115, 89,MS (EI) m / z: 265 [M + ], 264, 252, 223, 209, 196, 186, 171, 144, 130, 116, 115, 89,
76, 56, 40. 76, 56, 40.
Anal. Calcd for C H BrN : C, 49.64; H, 4.54; N, 15.79; Br, 30.02. Found: C, 49.5  Anal. Calcd for C H BrN: C, 49.64; H, 4.54; N, 15.79; Br, 30.02. Found: C, 49.5
11 12 3  11 12 3
0; H, 4.57; N, 15.89; Br, 29.82。  0; H, 4.57; N, 15.89; Br, 29.82.
[0203]  [0203]
( 15f)ベンジル 4— [4— (4, 5 ジメチル一 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール一 3—ィル )一 3 メチルフエ-ル ] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (15f) Benzyl 4- [4- (4, (4,5 Dimethyl 1H, 1,2,4 Triazole 1-yl) 1 3Methylphenol] 1,4 Diazepan 1 Carboxylate
参考例 15 ( 15e)で製造した 3—（4ーブロモー 2 メチルフエ-ル）—4, 5 ジメチ ル— 4H— 1 , 2, 4 トリァゾールを用いて参考例 1 ( la)と同様に反応を行い、標記 目的化合物を得た。  Using 3- (4-bromo-2-methylphenol) —4,5 dimethyl—4H— 1, 2, 4 triazole prepared in Reference Example 15 (15e), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (la). The title compound was obtained.
白色泡状物質  White foam
IR (KBr) V 2950, 1697, 1610, 1474, 1422, 1235, 1120, 928 cm"1; IR (KBr) V 2950, 1697, 1610, 1474, 1422, 1235, 1120, 928 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.86—2.02 (2Η, m), 2.19 (3Η, s), 2.50 (3H, s), 3.35 (1 .5 H, s), 3.36 (1.5H, s), 3.32—3.42 (2H, m), 3.57—3.68 (6H, m), 5.11 (IH, s), 5.14 (1 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.86—2.02 (2Η, m), 2.19 (3Η, s), 2.50 (3H, s), 3.35 (1 .5 H, s), 3.36 (1.5H, s), 3.32—3.42 (2H, m), 3.57—3.68 (6H, m), 5.11 (IH, s), 5.14 (1
H, s), 6.55-6.59 (2H, m), 7.09-7.11 (IH, m), 7.30-7.33 (5H, m); H, s), 6.55-6.59 (2H, m), 7.09-7.11 (IH, m), 7.30-7.33 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 420 [M+H]+, 419, 330, 255, 241 , 215, 188, 63, 39, 31。 MS (FAB) m / z: 420 [M + H] + , 419, 330, 255, 241, 215, 188, 63, 39, 31.
[0204]  [0204]
(15g) l— [4— (4, 5 ジメチル— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール— 3—ィル）—3—メ チルフエニル] 1, 4 ジァゼパン  (15g) l— [4— (4, 5 Dimethyl 4H— 1, 2, 4 Triazole— 3—yl) —3—Methylphenyl] 1, 4 Diazepan
参考例 15 (15f)で製造したベンジル 4 [4一（4, 5 ジメチルー 4H—1, 2, 4— トリァゾールー 3 ィル） 3—メチルフエ二ル]— 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシ ラートを用いて参考例 1 (lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 15 Using benzyl 4 [4 (4,5 dimethyl-4H-1,2,4-triazole-3 yl) 3-methylphenyl] -1,4-diazepane 1-carboxylate prepared in (15f) In the same manner as in Reference Example 1 (lb), the title target compound was obtained.
褐色液体  Brown liquid
IR (film) V 3334, 2933, 1611 , 1486, 1240, 750 cm"1; IR (film) V 3334, 2933, 1611, 1486, 1240, 750 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.90 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.48 (3H, J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.90 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.48 (3H,
3  Three
s), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.36 (3H, s), 3.55—3.62 (4H, m ), 6.55-6.58 (2H, m), 7.08 (IH, d, J = 9.4 Hz);  s), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.36 (3H, s), 3.55—3.62 (4H, m), 6.55-6.58 (2H, m ), 7.08 (IH, d, J = 9.4 Hz);
MS (EI) m/z: 285 [M+], 284, 243, 229, 215, 187, 186, 172, 115, 103, 91 , 56, 43。 MS (EI) m / z: 285 [M + ], 284, 243, 229, 215, 187, 186, 172, 115, 103, 91, 56, 43.
[0205]  [0205]
[参考例 16]ベンジル 4 [4一（1ーメチルー 1H ピラゾールー 5 ィル）フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  [Reference Example 16] Benzyl 4 [4- (1-methyl-1H pyrazole-5-yl) file] 1, 4 Diazepan 1 carboxylate
(16a)ベンジル 4— (4 ァセチルフエ-ル）— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボキシ ラート  (16a) Benzyl 4- (4 acetylphenyl) — 1, 4 Diazepan— 1-carboxylate
1一（4 フルオロフヱニル)エタノンを用いて参考例 8 (8a)と同様に反応を行い、標 記目的化合物を得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 8 (8a) using 1- (4 fluorophenyl) ethanone to obtain the target compound.
黄色液体  Yellow liquid
IR (film) V 2949, 1699, 1596, 1424, 1360, 1285, 1232, 1192, 1120, 928, 821 , 59 max  IR (film) V 2949, 1699, 1596, 1424, 1360, 1285, 1232, 1192, 1120, 928, 821, 59 max
3 cm ；  3 cm;
l NMR(CDC1， 500 MHz) δ 1.95-2.04 (2H, m), 2.50 (3H， s)， 3.33 (1H， t， J = 6.4  l NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.95-2.04 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.33 (1H, t, J = 6.4
3  Three
Hz), 3.40 (1H， t， J = 5.9 Hz), 3.60-3.67 (6H， m), 5.07 (1H， s)， 5.13 (1H， s)， 6.65—6. 68 (2H, m), 6.27-7.35 (5H， m), 7.84-7.87 (2H, m); MS (FAB) m/z: 353 [M+H]+, 352, 337, 311, 265, 261, 217, 200, 174, 91。 Hz), 3.40 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.60-3.67 (6H, m), 5.07 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.65-6.68 (2H, m), 6.27 -7.35 (5H, m), 7.84-7.87 (2H, m); MS (FAB) m / z: 353 [M + H] + , 352, 337, 311, 265, 261, 217, 200, 174, 91.
[0206]  [0206]
(16b)ベンジル 4—{4— [(2E) - 3 - (ジメチルァミノ）プロぺー 2 ノィル]フエ-ル } 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (16b) Benzyl 4- {4-— [(2E)-3-(Dimethylamino) propeline 2Nol] phenol} 1, 4 Diazepan 1 Carboxylate
実施例 16 ( 16a)で製造したベンジル 4一（4 ァセチルフエ-ル）—1, 4 ジァゼ パン 1 カルボキシラート（3. 68g, 10. 4mmol)のトルエン（30mL)溶液に、ジメ チルホルムアミドジメチルァセタール（14mL)を加え 5日間加熱還流した。反応液に 酢酸ェチル（50mL)をカ卩え、水（50mL)にて 2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後，溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル)を用いて精製し，標記目的化合物（2. 88g,収率 68%)を得た。  Example 16 (16a) Prepared in a solution of benzyl 41- (4-acetylethyl) -1,4 diazepane 1 carboxylate (3.68 g, 10.4 mmol) in toluene (30 mL) was dimethylformamide dimethyl acetal. (14 mL) was added and heated to reflux for 5 days. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, washed twice with water (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the title object compound (2.88 g, yield 68%).
[0207]  [0207]
黄色泡状物質  Yellow foam
IR (film) V 2946, 1698, 1641, 1599, 1568, 1422, 1357, 1187, 1117, 1053, 753 cm max  IR (film) V 2946, 1698, 1641, 1599, 1568, 1422, 1357, 1187, 1117, 1053, 753 cm max
- 1  -1
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.95—2.04 (2H, m), 3.01 (6H, brs), 3.30 (IH, t, J = 6. J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.95—2.04 (2H, m), 3.01 (6H, brs), 3.30 (IH, t, J = 6.
3  Three
3 Hz), 3.38 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.58—3.66 (6H, m), 5.07 (IH, s), 5.13 (IH, s), 5.71 (IH, d, J = 12.1 Hz), 6.64-6.67 (2H, m), 7.24-7.33 (5H, m), 7.75 (IH, d, J = 12.1 H z), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz);  3 Hz), 3.38 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.58—3.66 (6H, m), 5.07 (IH, s), 5.13 (IH, s), 5.71 (IH, d, J = 12.1 Hz) , 6.64-6.67 (2H, m), 7.24-7.33 (5H, m), 7.75 (IH, d, J = 12.1 H z), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 408 [M+H]+, 337, 273, 246, 229, 165, 93。 MS (FAB) m / z: 408 [M + H] + , 337, 273, 246, 229, 165, 93.
[0208]  [0208]
(16c)ベンジル 4 [4一（1—メチル 1H ピラゾールー 5—ィル）フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (16c) Benzyl 4 [4 (1-Methyl 1H pyrazole-5-yl) phenol] — 1, 4 Diazepan 1 Carboxylate
参考例 16 (16b)で製造したベンジル 4— {4— [ (2E)— 3 (ジメチルァミノ）プロ ぺ一 2 ノィル]フエ-ル}— 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラート（917mg, 2. 3 mmol)のエタノール（5mL)溶液に、 N—メチルヒドラジン（0. 14mL, 2. 7mmol)を 加え、 1日撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル)を用いて精製し， 600mg (収率 68%)の標記目的化合物を得た °-M^ ^m目 ¾遨Reference Example 16 Benzyl 4- {4— [(2E) -3 (Dimethylamino) prop 2 Nyl] phenol} — 1, 4 Diazepane 1-carboxylate (917 mg, 2.3) prepared in (16b) mmol) in ethanol (5 mL) was added N-methylhydrazine (0.14 mL, 2.7 mmol) and stirred for 1 day. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 600 mg (yield 68%) of the title compound. ° -M ^ ^ m eyes ¾ 遨
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π 。
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π.
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'i) -¾-x [iPi}%]
[0Ϊ20] [0Ϊ20]
°Zf '93 Ό ι 'LL '68 'εοτ '9π 'οει 'ζη 'zei 'τζτ '98ΐ 'oos 'ηζ '9ζζ ] 9 ζ： ζ/ω (m) sn ° Zf '93 Ό ι 'LL '68' εοτ '9π' οει 'ζη' zei 'τζτ '98 ΐ' oos 'ηζ' 9ζζ] 9 ζ: ζ / ω (m) sn
•(ΖΗ 0 = f 'Ρ 'Ηΐ) 8 ·• ( Ζ Η 0 = f 'Ρ' Ηΐ) 8
Ζ '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 9ΖΊ '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) SZ'9 '(ΖΗ Ο'Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) ΖΖ'9 '(s Ή Ζ '(ΖΗ 8 ・ 8 = f' Ρ 'ΗΖ) 9ΖΊ' ( Ζ Η 8 ・ 8 = f 'Ρ' ΗΖ) SZ'9 '( Ζ Η Ο'Ζ = f' Ρ 'Ηΐ) ΖΖ'9' ( s Ή
S) 88·ε '(ΖΗ V9 = f 'ΗΖ) Ζ9'£ '(ΖΗ V = f 'Η2) 6ST '(ΖΗ 6· = f 'Η2) 90·ε S) 88 ・ ε '( Ζ Η V9 = f' ΗΖ) Ζ9 '£' ( Ζ Η V = f 'Η2) 6ST' (ΖΗ 6 · = f 'Η2) 90
'(ΖΗ 6'S = f Ή2) 98 '(ΖΗ 6'S = f '^m Ήζ) 26"ΐ 9 (ζ OOS つ αつ) Η醒 Ητ '(ΖΗ 6'S = f Ή2) 98' ( Ζ Η 6'S = f '^ m Ήζ) 26 "ΐ 9 (ζ OOS and α) Awakening Η τ
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[6020] [6020]
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•(s Ή3  • (s Ή3
) SVL '(s Ή3 ) 8^" '(ω 'HZ) L-^ L '(ω 'Η2) 9Γ9- '(s 'Ηΐ) ZZ'9 '(s 'Ηΐ) f re '(s Ήΐ) 60"S '(s 'HS'I) 88·ε '(s 'HS'I) Ζ8·ε '(ω 'Η9) '(ZH 6'S = f V ) SVL '( s Ή3) 8 ^ "' (ω 'HZ) L- ^ L' (ω 'Η2) 9Γ9-' ( s 'Ηΐ) ZZ'9' ( s 'Ηΐ) f re' (s Ήΐ) 60 ''S' (s 'HS'I) 88 · ε' (s 'HS'I) Ζ8 · ε' (ω 'Η9)' (ZH 6'S = f V
Ηΐ) £V£ '(ZH 6'S = f 'Ηΐ) 9S"S '(ω 'Η S0"2-Z6"T 9 (^Η 00 ^ Ιつ) WN Ητ V) £ V £ '(ZH 6'S = f' Ηΐ) 9S "S '(ω' Η S0" 2-Z6 "T 9 (^ Η 00 ^ Ι) WN Η τ
ui。 on '826 'SSST 'S ΐ 'OOST '3ΐ9ΐ '669ΐ 'Lf6Z Λ I ui. on '826' SSST 'S ΐ' OOST '3 ΐ 9 ΐ' 669 ΐ 'Lf6Z Λ I
SZC0ZC/900Zdf/X3d 39 黄色液体 SZC0ZC / 900Zdf / X3d 39 Yellow liquid
IR (film) v 2944, 1699, 1614, 1487, 1422, 1235, 1120, 823, 756, 700 cm"1; IR (film) v 2944, 1699, 1614, 1487, 1422, 1235, 1120, 823, 756, 700 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.96—2.04 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.32 (IH, t, J = 5.9  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.96—2.04 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.32 (IH, t, J = 5.9
3  Three
Hz), 3.39 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.58—3.66 (6H, m), 3.88 (1.5H, s), 3.89 (1.5H, s), 5.0 8 (IH, s), 5.12 (IH, s), 6.72-6.75 (2H, m), 7.27-7.32 (5H, m), 7.49-7.52 (2H, m); MS (FAB) m/z: 406 [M+H]+, 326, 273, 246, 220。 Hz), 3.39 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.58—3.66 (6H, m), 3.88 (1.5H, s), 3.89 (1.5H, s), 5.0 8 (IH, s), 5.12 ( IH, s), 6.72-6.75 (2H, m), 7.27-7.32 (5H, m), 7.49-7.52 (2H, m); MS (FAB) m / z: 406 [M + H] + , 326, 273, 246, 220.
[0211]  [0211]
(17b) 1— [4— (1, 3 ジメチル— IH— 1, 2, 4 トリァゾール— 5—ィル）フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン  (17b) 1— [4— (1, 3 Dimethyl— IH— 1, 2, 4 Triazole— 5—yl) far] 1, 4 Diazepan
参考例 17 (17a)で製造したベンジル 4-[4- (1, 3 ジメチルー 1H—1, 2, 4— トリァゾールー 5 ィル）フエ-ル ]ー1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用い て参考例 1 (lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 17 Reference example using benzyl 4- [4- (1,3 dimethyl-1H-1,2,4-triazol-5 yl) phenol] -1,4 diazepan 1 carboxylate prepared in (17a) The reaction was carried out in the same manner as in 1 (lb) to obtain the title object compound.
褐色液体  Brown liquid
IR (film) V 3319, 2932, 1613, 1489, 1400, 1195, 822, 747 cm"1; IR (film) V 3319, 2932, 1613, 1489, 1400, 1195, 822, 747 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.91 (2H, quint, J = 6.3 Hz), 2.39 (3H, s), 2.83 (2H, t J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.91 (2H, quint, J = 6.3 Hz), 2.39 (3H, s), 2.83 (2H, t
3  Three
, J = 5.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9 , J = 5.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9
Hz), 3.90 (3H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz); Hz), 3.90 (3H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 271 [M+], 270, 241, 229, 215, 201, 187, 173, 131, 116, 108, 102, 70。 MS (EI) m / z: 271 [M + ], 270, 241, 229, 215, 201, 187, 173, 131, 116, 108, 102, 70.
[0212]  [0212]
[参考例 18] 1— [4— (4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール— 3—ィル）フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン  [Reference Example 18] 1— [4— (4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole—3-yl) phenol] 1, 4 Diazepan
(18a)ベンジル 4 {4 [(メチルァミノ）カルボ-ル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (18a) Benzyl 4 {4 [(Methylamino) carbol] phenol} 1, 4 Diazepan 1 Carboxylate
1 ブロモ 2—メトキシェタンの代わりにメチルァミン水溶液を用 、て参考例 8 (8a )と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  1 A methylamine aqueous solution was used instead of bromo-2-methoxyethane, and the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 8 (8a) to obtain the title compound.
無色ペースト状物質；  Colorless paste-like substance;
IR (film) V 2943, 1693, 1608, 1514, 1425, 1233, 928, 830, 767 cm"1; IR (film) V 2943, 1693, 1608, 1514, 1425, 1233, 928, 830, 767 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.94—2.03 (2Η, m), 1.99 (3Η, d, J = 5.0 Hz), 3.31 (IH , t, J = 5.9 Hz), 3.39 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.57—3.66 (6H, m), 5.07 (IH, s), 5.13 (IH, s), 5.96 (IH, brs), 6.65-6.68 (2H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 7.62-7.66 (2H, m); J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.94—2.03 (2Η, m), 1.99 (3Η, d, J = 5.0 Hz), 3.31 (IH , t, J = 5.9 Hz), 3.39 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.57—3.66 (6H, m), 5.07 (IH, s), 5.13 (IH, s), 5.96 (IH, brs) , 6.65-6.68 (2H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 7.62-7.66 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 368 [M+H]+, 337, 273, 257, 246, 235。 MS (FAB) m / z: 368 [M + H] + , 337, 273, 257, 246, 235.
[0213]  [0213]
(18b)ベンジル 4 {4 [ (メチルァミノ）カルボノチオイル]フエ-ル}ー1, 4ージァ ゼパン 1一力ノレボキシラート  (18b) Benzyl 4 {4 [(Methylamino) carbonothioyl] phenol} -1,4-diazepan 1
参考例 18 ( 18a)で製造したベンジル 4 { 4 [ (メチルァミノ)カルボニル]フエ- ル}ー1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて参考例 14 (14b)と同様に反 応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 18 Using the benzyl 4 {4 [(methylamino) carbonyl] phenyl} -1,4 diazepan 1 carboxylate prepared in 18a, the reaction was carried out in the same manner as Reference Example 14 (14b). A compound was obtained.
褐色泡状物質；  Brown foam;
IR (KBr) V 3311, 2947, 1696, 1603, 1512, 1423, 1194, 1120, 1040 cm"1; IR (KBr) V 3311, 2947, 1696, 1603, 1512, 1423, 1194, 1120, 1040 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.94—2.03 (2H, m), 3.30 (IH, t, J = 6.7 Hz), 3.37 (3H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.94—2.03 (2H, m), 3.30 (IH, t, J = 6.7 Hz), 3.37 (3H
3  Three
, d, J = 5.1 Hz), 3.37-3.39 (IH, m), 3.57—3.65 (6H, m), 5.08 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6 .62-6.65 (2H, m), 7.29-7.35 (5H, m), 7.50 (IH, br.s), 7.72-7.76 (2H, m);  , d, J = 5.1 Hz), 3.37-3.39 (IH, m), 3.57—3.65 (6H, m), 5.08 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.62-6.65 (2H, m ), 7.29-7.35 (5H, m), 7.50 (IH, br.s), 7.72-7.76 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 384 [M+H]+, 350, 273, 246, 182, 165。 MS (FAB) m / z: 384 [M + H] + , 350, 273, 246, 182, 165.
[0214]  [0214]
(18c)ベンジル 4— [4— (4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル）フエ ニル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (18c) Benzyl 4- [4 -— (4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole-1-yl) phenyl] 1, 4 Diazepan 1 Carboxylate
実施例 18 ( 18b)で製造したベンジル 4 { 4 [ (メチルァミノ)カルボノチオイル] フエ-ル}— 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラート（2. 30g, 6. Ommol)のテトラ ヒドロフラン（20mL)溶液に、ヨウ化メチル（7. 4mL, 60mmol)をカ卩え、 12時間撹拌 した。反応液を濃縮しメタノール（20mL)に溶解し、 N—ホルミルヒドラジン (0. 72g, 12. Ommol)を加え、 1日間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール = 5 : 1)を用いて精製し， 2. 09g (収率 89%)の標記目的化合物を得た。  Example 18 (18b) benzyl 4 {4 [(methylamino) carbonothioyl] phenol} — 1,4 diazepane 1-carboxylate (2.30 g, 6. Ommol) in tetrahydrofuran (20 mL) To the solution, methyl iodide (7.4 mL, 60 mmol) was added and stirred for 12 hours. The reaction mixture was concentrated, dissolved in methanol (20 mL), N-formylhydrazine (0.72 g, 12. Ommol) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 day. The reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate Z methanol = 5: 1) to obtain 2.09 g (yield 89%) of the title compound. .
[0215]  [0215]
黄色液体  Yellow liquid
IR (film) V 3328, 1694, 1614, 1486, 1232, 1120, 754 cm"1; IR (film) V 3328, 1694, 1614, 1486, 1232, 1120, 754 cm "1;
max H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.97—2.05 (2H, m), 3.34 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.41 (IHmax H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.97—2.05 (2H, m), 3.34 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.41 (IH
3 Three
, t, J = 5.9 Hz), 3.60-3.69 (6H, m), 3.74 (3H, d, J = 5.4 Hz), 5.10 (IH, s), 5.14 (IH , s), 6.76-6.79 (2H, m), 7.31-7.35 (5H, m), 7.53-7.55 (2H, m), 8.13 (IH, s);  , t, J = 5.9 Hz), 3.60-3.69 (6H, m), 3.74 (3H, d, J = 5.4 Hz), 5.10 (IH, s), 5.14 (IH, s), 6.76-6.79 (2H, m), 7.31-7.35 (5H, m), 7.53-7.55 (2H, m), 8.13 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 392 [M+H]+, 273, 246, 219, 165。 MS (FAB) m / z: 392 [M + H] + , 273, 246, 219, 165.
[0216]  [0216]
( 18d) l— [4— (4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール— 3—ィル）フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン  (18d) l— [4— (4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole—3—yl) phenol] — 1, 4, diazepan
参考例 18 ( 18c)で製造したベンジル 4— [4— (4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリア ゾール 3 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン一 1 カルボキシラートを用 、て参 考例 1 ( lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 18 (18c) Benzyl 4- [4- (4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole 3 yl) phenol] 1,4 Diazepane 1 Carboxylate was used for reference. The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 (lb) to give the title object compound.
無色液体  Colorless liquid
IR (CHC1 solution) v 3322, 1613, 1488, 1199, 822, 742 cm"1; IR (CHC1 solution) v 3322, 1613, 1488, 1199, 822, 742 cm "1;
3 max  3 max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.92 (2H, quint, J = 5.1 Hz), 2.85 (2H, t, J = 5.5 Hz), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.92 (2H, quint, J = 5.1 Hz), 2.85 (2H, t, J = 5.5 Hz),
3  Three
3.06 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.75 (3 H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (IH, s);  3.06 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.75 (3 H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (IH, s);
MS (EI) m/z: 257 [M+], 256, 227, 215, 201 , 187, 173, 172, 159, 131 , 116, 104, 102,MS (EI) m / z: 257 [M + ], 256, 227, 215, 201, 187, 173, 172, 159, 131, 116, 104, 102,
70, 56, 43, 42。 70, 56, 43, 42.
[0217]  [0217]
[参考例 19] 1 [4ー（1 , 4ージァゼパン 1 ィル）フエ-ル]ピロリジン 2 オン ( 19a) tert ブチル 4 [4一（2 ォキソピロリジン 1 ィル）フエ-ル]  [Reference Example 19] 1 [4- (1,4-diazepan 1-yl) file] pyrrolidine 2-one (19a) tert-butyl 4 [4 (2-oxopyrrolidine 1-yl) file]
1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  1, 4 Gazepan 1 Carboxylate
1一（4-ブロモフエニル） 2 ピロリジノンを用いて参考例 1 ( la)と同様に反応を行 い、標記目的化合物を得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 1- (4-bromophenyl) 2 pyrrolidinone to obtain the title compound.
淡黄色粉末；  Pale yellow powder;
Mp 107-110。C;  Mp 107-110. C;
IR (KBr) v 1702, 1688, 1672, 1519, 1235, 1174, 929, 811 cm"1; IR (KBr) v 1702, 1688, 1672, 1519, 1235, 1174, 929, 811 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.40 (4.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.93—2.01 (2H, m), 2.1 J H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.40 (4.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.93—2.01 (2H, m), 2.1
3  Three
0-2.17 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.17—3.31 (2H, m), 3.48—3.59 (6H, m), 3.8 0 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz); 0-2.17 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.17—3.31 (2H, m), 3.48—3.59 (6H, m), 3.8 0 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 359 [M+H]+; MS (FAB) m / z: 359 [M + H] + ;
Anal. Calcd for C H N O : C, 66.83; H, 8.13; N, 11.69. Found: C, 66.78; H, 7.90;  Anal. Calcd for C H N O: C, 66.83; H, 8.13; N, 11.69. Found: C, 66.78; H, 7.90;
20 29 3 3  20 29 3 3
N, 11.66。  N, 11.66.
[0218]  [0218]
(19b) 1— [4一（1, 4 ジァゼパン— 1―ィル）フエ-ル]ピロリジン 2 オン 参考例 19 (19a)で製造した tert—ブチル 4— [4— (2—ォキソピロリジン— 1—ィ ル）フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて参考例 8 (8b)と同 様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  (19b) 1— [4 (1,4 Diazepan-1-yl) phenol] pyrrolidin 2one Reference Example 19 tert-Butyl 4- (4- (2-oxopyrrolidine-1) prepared in (19a) In the same manner as in Reference Example 8 (8b), the title compound was obtained.
アモルファス粉末；  Amorphous powder;
IR (KBr) V 1685, 1518, 818 cm"1; IR (KBr) V 1685, 1518, 818 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.86—1.92 (2H, m), 2.10—2.17 (2H, m), 2.58 (2H, t, J J H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.86—1.92 (2H, m), 2.10—2.17 (2H, m), 2.58 (2H, t, J
3  Three
= 8.2 Hz), 2.80-2.83 (2H, m), 3.01—3.03 (2H, m), 3.53—3.59 (4H, m), 3.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz);  = 8.2 Hz), 2.80-2.83 (2H, m), 3.01—3.03 (2H, m), 3.53—3.59 (4H, m), 3.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 259 [M^, 217, 203;  MS (EI) m / z: 259 [M ^, 217, 203;
Anal. Calcd for C H N O -0.2 H O: C, 68.52; H, 8.20; N, 15.98. Found: C, 68.53;  Anal. Calcd for C H N O -0.2 H O: C, 68.52; H, 8.20; N, 15.98. Found: C, 68.53;
15 21 3 2  15 21 3 2
H, 8.22; N, 15.68。  H, 8.22; N, 15.68.
[0219]  [0219]
[参考例 20] 1— [4一（5—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル）フエ-ル ] 1, 4 ジァゼパン  [Reference Example 20] 1— [4 (5-methyl-1, 2, 4 oxazodiazole)] 1, 4 Diazepan
(20a) tert ブチル 4 （4 シァノフエ-ル） 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキ シラート  (20a) tert Butyl 4 (4 cyanophyl) 1, 4 Diazepan 1 Carboxylate
4 フルォ口べンゾニトリルと tert ブチル 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラ ートを用いて参考例 8 (8a)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 8 (8a) using 4-fluobenzobenzonitrile and tert butyl 1,4 diazepane 1 carboxylate to obtain the title compound.
無色油状物  Colorless oil
IR (film) V 2975, 2214, 1691, 1606, 1521, 1417, 1365, 1240, 1178, 929, 819, 54 max  IR (film) V 2975, 2214, 1691, 1606, 1521, 1417, 1365, 1240, 1178, 929, 819, 54 max
1  1
4 cm ；  4 cm;
lW NMR(DMSO-d， 400 MHz) δ 1.16 (4.5H, s)， 1.28 (4.5H, s)， 1.68—1.85 (2H, m), 3.17 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.25 (IH, t, J = 5.5 Hz), 3.44-3.68 (6H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 3.5, 9.4 Hz); lW NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.16 (4.5H, s), 1.28 (4.5H, s), 1.68—1.85 (2H, m), 3.17 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.25 (IH, t, J = 5.5 Hz), 3.44-3.68 (6H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.48 (2H, dd , J = 3.5, 9.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N O 301.1790, found 301.1784;  HRMS m / z calcd for C H N O 301.1790, found 301.1784;
17 23 3 2  17 23 3 2
MS (FAB) m/z: 302 [M+H]+, 301, 246, 228, 200, 120。 MS (FAB) m / z: 302 [M + H] + , 301, 246, 228, 200, 120.
[0220]  [0220]
(20b) tert ブチル 4 {4 [ (Z) ァミノ（ヒドロキシィミノ）メチル]フエ-ル} 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (20b) tert butyl 4 {4 [(Z) amino (hydroxyimino) methyl] phenol} 1, 4 diazepan 1 carboxylate
参考例 20 (20a)で製造した tert ブチル 4一（4 シァノフエ-ル） 1, 4ージァ ゼパン一 1 カルボキシラート（1. 47g, 4. 9mmol)および 50%ヒドロキシルァミン水 溶液 (0. 5mL, 8. 2mmol)のエタノール（5mL)溶液を、加熱還流下に 8時間攪拌 した。溶媒を減圧下留去して得られた残留物に、水（30mL)を加え、水層を酢酸ェ チル（2x50mL)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去した。得られた粗結晶をジェチルエーテルで洗浄し、 1. 40g (収率 86%)の標 記目的化合物を得た。  Tert-Butyl 4-mono (4-cyanol) 1,4-diazepane 1 prepared in Reference Example 20 (20a) 1 Carboxylate (1.47 g, 4.9 mmol) and 50% aqueous hydroxylamine solution (0.5 mL, 8. 2 mmol) in ethanol (5 mL) was stirred with heating under reflux for 8 hours. Water (30 mL) was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained crude crystals were washed with jetyl ether to obtain 1.40 g (yield 86%) of the target compound.
[0221]  [0221]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 141-145 °Cand 180-185 °C (dec);  Mp 141-145 ° Cand 180-185 ° C (dec);
IR (KBr) v 1688, 1674, 1613, 1528, 1417, 1168, 929, 819 cm"1; IR (KBr) v 1688, 1674, 1613, 1528, 1417, 1168, 929, 819 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.93—2.00 (2H, m), 3.1 J H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.93—2.00 (2H, m), 3.1
3  Three
7-3.31 (2H, m), 3.53-3.62 (6H, m), 4.77 (2H, br), 6.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (2 7-3.31 (2H, m), 3.53-3.62 (6H, m), 4.77 (2H, br), 6.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (2
H, d, J = 9.0 Hz); H, d, J = 9.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 335 [M+H]+; MS (FAB) m / z: 335 [M + H] + ;
Anal. Calcd for C H N O -0.1 EtOAc: C, 60.89; H, 7.87; N, 16.32. Found: C, 60.  Anal.Calcd for C H N O -0.1 EtOAc: C, 60.89; H, 7.87; N, 16.32. Found: C, 60.
17 26 4 3  17 26 4 3
99; H, 7.82; N, 16.31。  99; H, 7.82; N, 16.31.
[0222]  [0222]
(20c) tert ブチル 4 [4— (5—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル )フエニル] 1, 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラート  (20c) tert butyl 4 [4— (5-methyl-1, 2, 4 oxadiazol 3-yl) phenyl] 1, 4 diazepan 1
参考例 20 (20b)で製造した tert ブチル 4—{4—[ (Z)—ァミノ (ヒドロキシィミノ） メチル]フエ-ル}— 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラート（980mg, 2. 9mmol) の塩化メチレン（lOmL)溶液に、トリェチルァミン（356mg, 0. 49mL, 3. 5mmol) および無水酢酸（329mg, 0. 3mL, 3. 2mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル（50mL)を加え、有機層を水（50mL)と飽和重曹水（50 mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で溶媒 を留去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（lOmL)に溶解し、 1Mフッ化テトラ プチルアンモ-ゥムーテトラヒドロフラン溶液（3mL)を加えた。反応混合物を室温に て 5時間攪拌したのち、酢酸ェチル（lOOmL)と飽和食塩水（50mL)で分液した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、 101 lmg (収率 96%)の標記目的化合物を得た。 Tert butyl 4— {4— [(Z) —amino (hydroxyimino) prepared in Reference Example 20 (20b) Methyl] phenol} — 1,4 Diazepane 1-carboxylate (980 mg, 2.9 mmol) in methylene chloride (10 mL) was added to triethylamine (356 mg, 0.49 mL, 3.5 mmol) and acetic anhydride (329 mg, 0.3 mL, 3.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction mixture, and the organic layer was washed successively with water (50 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (lOmL), and 1M tetrafluoromethyl ammonium tetrahydrofuran solution (3mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then partitioned between ethyl acetate (lOOmL) and saturated brine (50 mL). After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate = 2: 1) to obtain 101 lmg (yield 96%) of the title compound.
[0223]  [0223]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 118-119。C;  Mp 118-119. C;
IR (KBr) v 1693, 1613, 1486, 1173, 927, 817, 753 cm"1; IR (KBr) v 1693, 1613, 1486, 1173, 927, 817, 753 cm "1;
max  max
JH NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.36 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.95—2.02 (2H, m), 2.6 J H NMR (CDC1, 400MHz) δ 1.36 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.95—2.02 (2H, m), 2.6
3  Three
1 (3H, s), 3.20-3.34 (2H, m), 3.57—3.64 (6H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H 1 (3H, s), 3.20-3.34 (2H, m), 3.57-3.64 (6H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H
, d, J = 8.6 Hz); , d, J = 8.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 358 [M+]; MS (FAB) m / z: 358 [M + ];
Anal. Calcd for C H N O : C, 63.67; H, 7.31 ; N, 15.63. Found: C, 63.51 ; H, 7.11 ;  Anal. Calcd for C H N O: C, 63.67; H, 7.31; N, 15.63. Found: C, 63.51; H, 7.11;
19 26 4 3  19 26 4 3
N, 15.69。  N, 15.69.
[0224]  [0224]
(20d) l— [4一（5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル）フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン  (20d) l— [4 (5-Methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) phenol] — 1, 4 Diazepan
参考例 20 (20c)で製造した tert ブチル 4 [4一（5—メチルー 1, 2, 4ーォキ サジァゾール—3—ィル）フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用 いて参考例 9 (9b)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 20 Using tert butyl 4 [4 (5-methyl-1,2,4-oxazodiazole-3-yl) phenol]-1,4 diazepan-1-carboxylate prepared in Example 20 (20c) The reaction was conducted in the same manner as in Example 9 (9b) to give the title object compound.
淡黄色粉末 Mp 80-84 °C; Pale yellow powder Mp 80-84 ° C;
IR (KBr) v 3281 , 1615, 1590, 1487, 1193, 898, 821 , 754 cm"1; IR (KBr) v 3281, 1615, 1590, 1487, 1193, 898, 821, 754 cm "1;
max  max
1H NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.85—1.91 (2H, m), 2.06 (IH, br), 2.58 (3H, s), 2.78-2  1H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.85—1.91 (2H, m), 2.06 (IH, br), 2.58 (3H, s), 2.78-2
3  Three
.81 (2H, m), 2.99-3.02 (2H, m), 3.55—3.62 (4H, m), 6.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 ( .81 (2H, m), 2.99-3.02 (2H, m), 3.55—3.62 (4H, m), 6.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (
2H, d, J = 9.0 Hz); 2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 258 [Ml, 216, 202  MS (EI) m / z: 258 [Ml, 216, 202
[0225]  [0225]
[参考例 21 ] 1— [4一（3—メチルー 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル）フエ-ル ] 1 , 4 ジァゼパン  [Reference Example 21] 1- [4 (3-methyl-1,2,2,4 oxadiazo, 1 yl, 5 yl)] 1,4 diazepan
(21a) tert—ブチル 4— [4— (トリフルォロアセチル）フエ-ル 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (21a) tert-Butyl 4- [4- (Trifluoroacetyl) phenol 1, 4 Diazepan 1 carboxylate
ベンジル 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに tert ブチル 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて参考例 8 (8a)と同様に反応を行い、標 記目的化合物を得た。  The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 8 (8a) using tert butyl 1,4 diazepan 1 carboxylate instead of benzyl 1,4 diazepan 1 carboxylate to obtain the target compound.
黄色粉末  Yellow powder
Mp 91-92。C;  Mp 91-92. C;
IR (KBr) v 2977, 1688, 1596, 1529, 1416, 1166 cm"1; IR (KBr) v 2977, 1688 , 1596, 1529, 1416, 1166 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.34 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.93—2.03 (2H, m), 3.2 J H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.34 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.93—2.03 (2H, m), 3.2
3  Three
2-3.29 (IH, m), 3.33—3.39 (IH, m), 3.57-3.72 (6H, m), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7. 2-3.29 (IH, m), 3.33—3.39 (IH, m), 3.57-3.72 (6H, m), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.
95 (2H, d, J = 9.0 Hz); 95 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 372 [Μ+'], 317, 273 MS (EI) m / z: 372 [Μ + '], 317, 273
[0226]  [0226]
(21b) 4 - [4 tert ブトキシカルボ-ル）—1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]安息香 酸  (21b) 4-[4 tert Butoxycarbol) —1, 4 Diazepan 1 yl] benzoic acid
参考例 21 (21a)で製造した tert—ブチル 4 [4 （トリフルォロアセチル)フエ- ル ]ー 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて参考例 8 (8b)と同様に反応 を行!ヽ、標記目的化合物を得た。  Using tert-butyl 4 [4 (trifluoroacetyl) phenol] -1,4 diazepan 1 carboxylate prepared in Reference Example 21 (21a), the reaction was performed in the same manner as Reference Example 8 (8b)! To give the title compound.
白色粉末； Mp 211-214 C. White powder; Mp 211-214 C.
IR (KBr): 2974, 1692, 1602, 1525, 1417, 1296, 1237, 1186, 929, 773 cm"1; IR (KBr): 2974, 1692, 1602, 1525, 1417, 1296, 1237, 1186, 929, 773 cm "1;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.24 (5H, m), 6.68 (2H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.24 (5H, m), 6.68 (2H
3  Three
, d, J = 8.2 Hz), 3.66-3.57 (6H, m), 3.34—3.32 (1H, m), 3.24— 3.21(1H, m), 2.00—1.9 7 (2H, m), 1.44 (4.5H, s), 1.37 (4.5H, s);  , d, J = 8.2 Hz), 3.66-3.57 (6H, m), 3.34—3.32 (1H, m), 3.24—3.21 (1H, m), 2.00—1.9 7 (2H, m), 1.44 (4.5H , s), 1.37 (4.5H, s);
13C NMR(CDC1 , 125 MHz) δ 172.1, 155.3, 154.9, 151.4, 151.3, 132.5, 132.4, 116 13 C NMR (CDC1, 125 MHz) δ 172.1, 155.3, 154.9, 151.4, 151.3, 132.5, 132.4, 116
3  Three
.4, 110.6, 110.5, 79.8, 50.7, 50.3, 48.8, 48.1, 46.5, 46.3, 46.1, 45.7, 28.4, 28.3, 24 .8, 24.6;  .4, 110.6, 110.5, 79.8, 50.7, 50.3, 48.8, 48.1, 46.5, 46.3, 46.1, 45.7, 28.4, 28.3, 24.8, 24.6;
MS (EI): m/z: 321 [M+H+], 221; MS (EI): m / z: 321 [M + H + ], 221;
HRMS-EI: m/z [M+H]+ calcd for C H N O : 321.1814; found: 321.1829; HRMS-EI: m / z [M + H] + calcd for CHNO: 321.1814; found: 321.1829;
17 25 2 4  17 25 2 4
Anal. Calcd for C H N O : C, 63.73; H, 7.55; N, 8.74. Found: C, 63.56; H, 7.48;  Anal. Calcd for C H N O: C, 63.73; H, 7.55; N, 8.74. Found: C, 63.56; H, 7.48;
17 24 2 4  17 24 2 4
N, 8.74。  N, 8.74.
(21c) tert ブチル 4 [4— (3—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル )フエニル] 1, 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラート (21c) tert Butyl 4 [4- (3-Methyl-1, 2, 4 oxadiazo-l 5-yl) phenyl] 1, 4 Diazepan 1
参考例 21 (21b)で製造した 4— [4— (tert—ブトキシカルボ-ル） 1, 4 ジァゼ パン— 1—ィル]安息香酸（3. 20g, lOmmol)と 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物（1. 84g, 12mmol)の塩化メチレン（50mL)溶液に、 1ーェチルー 3—（3 ジ メチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (WSC'HCl) (2. 30g, 12mmol)を加え た。反応混合物を室温にて 30分間攪拌したのち、ァセトアミドォキシム (0. 89g, 12 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（10mL)溶液をカ卩えた。 12時間室温にて攪 拌したのち、反応液を酢酸ェチル（lOOmL)と飽和食塩水（lOOmL)で分液した。有 機層を飽和重曹水（2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧 下に留去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（20mL)に溶解し、 1Mフッ化テト ラブチルアンモ-ゥムーテトラヒドロフラン溶液（13mL, 13mmol)を加えた。混合物 を加熱還流下に 1時間攪拌したのち、溶媒を減圧下で留去した。残留物を水（100m L)と酢酸ェチル（lOOmL)で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧下で留去した。得られた粗結晶をエタノール（8mL)から再結晶し、 2. 46g (収 [οεεο] 4- [4- (tert-Butoxycarbol) 1,4-diazepan-1-yl] benzoic acid (3.20 g, lOmmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate prepared in Reference Example 21 (21b) 1-Ethyl-3- (3dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC'HCl) (2.30 g, 12 mmol) was added to a solution of the product (1.84 g, 12 mmol) in methylene chloride (50 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then a solution of acetateamidoxime (0.89 g, 12 mmol) in N, N dimethylformamide (10 mL) was prepared. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction solution was partitioned between ethyl acetate (lOOmL) and saturated brine (lOOmL). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (2 × 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), and 1M tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (13 mL, 13 mmol) was added. The mixture was stirred with heating under reflux for 1 hour, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was partitioned between water (100 mL) and ethyl acetate (lOOmL), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol (8 mL), and 2. 46 g (yield) [οεεο]
US 'N :90· Ή  US 'N: 90 · Ή
Z i 81 n  Z i 81 n
■ S'f9 'D： P画 d 'W\Z Ή -S0"Z Ή 9' 9 'D :〇 H ΐ·0·Ο N H D JOJ P^PD "P  ■ S'f9 'D: P image d' W \ Z Ή -S0 "Z Ή 9 '9' D: 〇 H ΐ · 0 · Ο N H D JOJ P ^ PD" P
•202 '9ΐ2 '^ ] 832： ζ/ω (13) SVi  • 202 '9ΐ2' ^] 832: ζ / ω (13) SVi
•(ZH  • (ZH
0·6 = f 'P Ή2) Ϊ6"Ζ '(ZH 0"6 = f 'P 'HZ) SZ-9 '(ω 'Η ） 9·ε— 6S'S '(ω 'Η2) 90·ε— SO' ε '(ω Ήζ) ^ζ-ζ^ζ '(s Ήε) ^ '(ω Ήε) S6'i- 68·ΐ 9 (ΖΗ )Ο 'ειつ αつ） ^ηη ΗΤ 0 · 6 = f 'P Ή2) Ϊ6 "Ζ' (ZH 0" 6 = f 'P' HZ) SZ-9 '(ω' Η) 9 · ε— 6S'S '(ω' Η2) 90 · ε— SO 'ε' (ω Ήζ) ^ ζ-ζ ^ ζ '( s Ήε) ^' (ω Ήε) S6'i- 68 · ΐ 9 (ΖΗ) Ο ' ε ια α) ^ ηη Η Τ
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•Oo 88-98
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• Oo 88-98
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-χ (ρΐ2)
[6220] [6220]
°9S'SI 'N ε 6i ° 9S'SI 'N ε 6i
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·+[Η+ ] 6SS： z/ui (eVH) · + [Η +] 6SS: z / ui (eVH)
： (ΖΗ 0·6 = ΓΡ ' : (ΖΗ 0 · 6 = ΓΡ '
HZ) Ϊ6·Ζ '(ΖΗ 0·6 = f 'Ρ 'ΗΖ) fL'9 '(ω 'Η9) '(ω 'Η2) SST-SST '(s Ήε) Ζ HZ) Ϊ6 ・ Ζ '(ΖΗ 0 ・ 6 = f' Ρ 'ΗΖ) fL'9' (ω 'Η9)' (ω 'Η2) SST-SST' (s Ήε) Ζ
VZ '(ω Ή2) 20"2-S6"T '(S
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H N HT VZ '(ω Ή2) 20 "2-S6"T' ( S
Figure imgf000072_0003
HNH T
ura S '818 'Z26 'SZU '66W Όΐ9ΐ '369ΐ Λ HI ura S '818' Z26 'SZU ' 66W Όΐ9ΐ '369ΐ Λ HI
•Oo τετ-οεΐ  • Oo τετ-οεΐ
[8220][8220]
。 呦^ W目 ¾遨 （％69 . W ^ W eyes ¾ 遨 (% 69
SZC0ZC/900Zdf/X3d ジン 2—オン SZC0ZC / 900Zdf / X3d Gin 2-on
(22a) Ν' - (4 ブロモフエ-ル） Ν— (2 ヒドロキシェチル） Ν—メチルゥレア (22a) Ν '-(4 Bromophenol) Ν— (2 Hydroxyethyl) Ν—Methylurea
4 ブロモフエ-ル イソシアナ一ト（1. 98g, lOmmol)のテトラヒドロフラン（20mL )溶液に、 2— (メチルァミノ）エタノール（0. 75g, lOmmol)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液を滴下した。反応混合物を終夜攪拌したのち、ジェチルエーテル（50mL) を加えた。結晶を濾別し、さらにジェチルエーテルで洗浄することで、 2. 37g (収率 8 7%)の標記目的化合物を得た。 4 To a solution of bromophenol isocyanate (1.98 g, lOmmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of 2- (methylamino) ethanol (0.75 g, lOmmol) in tetrahydrofuran (10 mL). The reaction mixture was stirred overnight and then jetyl ether (50 mL) was added. The crystals were separated by filtration and washed with jetyl ether to obtain 2.37 g (yield 87%) of the title compound.
[0231]  [0231]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 165-166。C;  Mp 165-166. C;
IR (KBr) v 3259, 1643, 1536, 1400, 813 cm"1; IR (KBr) v 3259, 1643 , 1536, 1400, 813 cm "1;
max  max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.96 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.54—3.57 (2 J H NMR (DMSO-d, 400MHz) δ 2.96 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.54—3.57 (2
6  6
H, m), 4.97 (2H, br.t, J = 5.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.4 Hz H, m), 4.97 (2H, br.t, J = 5.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.4 Hz
), 8.45 (1H, br.s); ), 8.45 (1H, br.s);
MS (EI) m/z: 272 [M+], 199, 171。 MS (EI) m / z: 272 [M + ], 199, 171.
[0232]  [0232]
(22b) 1— (4 ブロモフエ-ル） 3—メチルイミダゾリジン一 2—オン  (22b) 1— (4 Bromophenol) 3-Methylimidazolidin-2-one
参考例 22 (22a)で製造した Ν' (4 ブロモフエ-ル） Ν— (2 ヒドロキシェチ ル）一 Ν—メチルゥレア（2. 37g, 8. 7mmol)とカリウム tert—ブトキシド（2. 34g, 2 0. 8mmol)のテトラヒドロフラン（120mL)懸濁液を氷冷し、 p—トルエンスルホ -ルク ロリド（1. 99g, 10. 4mmol)のテトラヒドロフラン（30mL)溶液を滴下した。 10分間 攪拌したのち、反応混合物に水（lOOmL)と酢酸ェチル（200mL)を加えて分液した 。有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧下に留去した。得られた粗結晶をエタノール力 再結晶し、 1. 87g (収率 84 %)で標記目的化合物が得られた。  Ν '(4 bromophenol) Ν- (2 hydroxyethyl) mono-methylurea (2. 37 g, 8.7 mmol) and potassium tert-butoxide (2. 34 g, 20 0. A suspension of 8 mmol) in tetrahydrofuran (120 mL) was ice-cooled, and a solution of p-toluenesulfo-chloride (1.99 g, 10.4 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise. After stirring for 10 minutes, water (lOOmL) and ethyl acetate (200 mL) were added to the reaction mixture for liquid separation. The organic layer was washed with saturated brine (lOOmL) and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were recrystallized with ethanol to obtain the title compound in 1.87 g (yield 84%).
[0233]  [0233]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 154-157 °C; IR (KBr) v 1697, 1497, 1274, 824, 758, 747 cm ; Mp 154-157 ° C; IR (KBr) v 1697, 1497, 1274, 824, 758, 747 cm;
max  max
1H NMR (CDCl , 400MHz) δ 2.88 (3H, s), 3.45—3.49 (2H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 7  1H NMR (CDCl, 400MHz) δ 2.88 (3H, s), 3.45—3.49 (2H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 7
3  Three
.39 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 9.4 Hz);  .39 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 9.4 Hz);
MS (EI) m/z: 254 [Ml;  MS (EI) m / z: 254 [Ml;
Anal. Calcd for C H N OBr: C, 47.08; H, 4.35; N, 10.98; Br, 31.32. Found: C, 46.  Anal.Calcd for C H N OBr: C, 47.08; H, 4.35; N, 10.98; Br, 31.32. Found: C, 46.
10 11 2  10 11 2
89; H, 4.14; N, 10.93; Br, 31.60。  89; H, 4.14; N, 10.93; Br, 31.60.
[0234]  [0234]
(22c) tert—ブチル 4 [4一（3—メチル—2—ォキソイミダゾリジン— 1—ィル）フエ ニル ]ー1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (22c) tert-Butyl 4 [4 (3-Methyl-2-oxoimidazolidine-1-yl) phenyl] -1, 4 Diazepan 1 Carboxylate
参考例 22 (22b)で製造した 1— (4 ブロモフエニル）—3—メチルイミダゾリジン— 2—オンを用いて参考例 1 ( la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 1- (4 bromophenyl) -3-methylimidazolidin-2-one prepared in Reference Example 22 (22b).
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 120-122。C;  Mp 120-122. C;
IR (KBr) v 1702, 1684, 1523, 1174, 930, 811 cm"1; IR (KBr) v 1702, 1684, 1523, 1174, 930, 811 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.40 (4.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.94—2.01 (2H, m), 2.8 J H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.40 (4.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.94—2.01 (2H, m), 2.8
3  Three
7 (3H, s), 3.17-3.31 (2H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.50-3.57 (6H, m), 3.72-3.76 (2H , m), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz);  7 (3H, s), 3.17-3.31 (2H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.50-3.57 (6H, m), 3.72-3.76 (2H, m), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 374 [M+]; MS (FAB) m / z: 374 [M +];
Anal. Calcd for C H N O : C, 64.15; H, 8.07; N, 14.96. Found: C, 64.10; H, 8.01 ;  Anal. Calcd for C H N O: C, 64.15; H, 8.07; N, 14.96. Found: C, 64.10; H, 8.01;
20 30 4 3  20 30 4 3
N, 14.91。  N, 14.91.
[0235]  [0235]
(22d) l - [4 - ( 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル）フエ-ル]— 3—メチルイミダゾリジン 2—オン  (22d) l-[4-(1, 4 Diazepan— 1-yl) phenol] — 3-Methylimidazolidin 2-one
参考例 22 (22c)で製造した tert ブチル 4 [4一（3—メチルー 2 ォキソイミダ ゾリジン— 1—ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン— 1 カルボキシラートを用いて参 考例 9 (9b)と同様に反応を行!、、標記目的化合物を得た。  Example 9 (9b) Using tert-butyl 4 [4 (3-methyl-2-oxoimidazolidine-1-yl) phenol] 1,4 diazepan-1 carboxylate prepared in Reference Example 22 (22c) The title compound was obtained in the same manner as above.
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 124-127 °C; IR (KBr) v 3314, 1696, 1683, 1518, 1271 , 1113, 814, 747 cm ; Mp 124-127 ° C; IR (KBr) v 3314, 1696, 1683, 1518, 1271, 1113, 814, 747 cm;
max  max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.54 (1H, br), 1.85—1.91 (2H, m), 2.79-2.82 (2H, m),  1H NMR (CDC1, 400MHz) δ 1.54 (1H, br), 1.85—1.91 (2H, m), 2.79-2.82 (2H, m),
3  Three
2.86 (3H, s), 3.00-3.02 (2H, m), 3.39—3.43 (2H, m), 3.50-3.57 (4H, m), 3.71-3.75 ( 2H, m), 6.66 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.4 Hz);  2.86 (3H, s), 3.00-3.02 (2H, m), 3.39—3.43 (2H, m), 3.50-3.57 (4H, m), 3.71-3.75 (2H, m), 6.66 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.4 Hz);
MS (EI) m/z: 274 [Ml, 232, 218;  MS (EI) m / z: 274 [Ml, 232, 218;
Anal. Calcd for C H N O: C, 65.67; H, 8.08; N, 20.42. Found: C, 65.35; H, 8.00;  Anal. Calcd for C H N O: C, 65.67; H, 8.08; N, 20.42. Found: C, 65.35; H, 8.00;
15 22 4  15 22 4
N, 20.28。  N, 20.28.
[0236]  [0236]
[参考例 23] 1— [4— (1, 4 ジァゼパンー1 ィル）フエ-ル ]ー3—メチルー 1, 3 -ジヒドロ 2H—イミダゾール 2—オン  [Reference Example 23] 1— [4 -— (1,4 Diazepan-1 Fil) -Fell] —3-Methyl-1,3-dihydro 2H-imidazol 2-one
(23a) 1— (4 ブロモフエ-ル）一 1, 3 ジヒドロ一 2H—イミダゾールー 2—オン (23a) 1— (4 Bromophenol) -1,3-dihydro-2-H—imidazol-2-one
4 ブロモフエ-ル イソシアナ一ト（0. 99g, 5mmol)のテトラヒドロフラン（10mL) 溶液に、 2, 2 ジメトキシェチルァミン（0. 53g, 5mmol)のテトラヒドロフラン（5mL) 溶液を滴下した。反応混合物を 3時間攪拌したのち、減圧下濃縮した。得られた残留 物をメタノール（25mL)に溶解し、 0. 25N塩化水素水溶液（24mL)をカ卩えた。さら に、テトラヒドロフラン（10mL)を加えて析出した固体を溶解したのち、室温にて 5日 間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して得られた粗結晶をエタノール（10mL) 力も再結晶することで、 0. 98g (収率 82%)の標記目的化合物を得た。 4 To a solution of bromophenyl isocyanate (0.99 g, 5 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise a solution of 2,2 dimethoxyethylamine (0.53 g, 5 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL). The reaction mixture was stirred for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (25 mL), and 0.25N aqueous hydrogen chloride solution (24 mL) was added. Further, tetrahydrofuran (10 mL) was added to dissolve the precipitated solid, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The crude crystals obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure were also recrystallized from ethanol (10 mL) to obtain 0.98 g (yield 82%) of the title compound.
[0237]  [0237]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 174-176。C;  Mp 174-176. C;
IR (KBr) v 3580, 1694, 1494, 899, 820 cm"1; IR (KBr) v 3580, 1694, 1494, 899, 820 cm "1;
max  max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.52 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.48  1H NMR (CDC1, 400MHz) δ 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.52 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.48
3  Three
(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.33 (1H, br.s);  (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.33 (1H, br.s);
MS (EI) m/z: 238 [Ml。  MS (EI) m / z: 238 [Ml.
[0238]  [0238]
(23b) 1— (4 ブロモフエ-ル） 3—メチル 1, 3 ジヒドロ 2H—イミダゾール 2—オン 参考例 23 (23a)で製造した 1一（4 ブロモフエ-ル）—1 , 3 ジヒドロー 2H—イミ ダゾールー 2 オン（717mg, 3. Ommol)の N, N ジメチルホルムアミド（6mL)溶 液を、水素化ナトリウム（55%油性， 144mg, 3. 3mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液 へ、氷冷下で滴下した。同温度で 30分間攪拌したのち、ヨウ化メチル（553mg, 0. 2 4mL, 3. 9mmol)を加えた。反応温度を昇温し、さらに室温で 2時間攪拌した後、反 応混合物を水（lOOmL)と酢酸ェチル（lOOmL)で分液し、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテル で洗浄し、 634mg (収率 83%)の標記目的化合物を得た。 (23b) 1— (4 Bromophenol) 3-Methyl 1, 3 Dihydro 2H-imidazol 2-one Hydrogenation of a solution of N, N dimethylformamide (6 mL) prepared in Reference Example 23 (23a) in 1 (4 bromophenol) -1,3 dihydro-2H-imidazol-2-one (717 mg, 3. Ommol) To a suspension of sodium (55% oily, 144 mg, 3.3 mmol) in tetrahydrofuran was added dropwise under ice cooling. After stirring at the same temperature for 30 minutes, methyl iodide (553 mg, 0.24 mL, 3.9 mmol) was added. After the reaction temperature was raised and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was partitioned between water (lOOmL) and ethyl acetate (lOOmL), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then reduced in pressure. The solvent was distilled off. The obtained crude crystals were washed with diisopropyl ether to obtain 634 mg (yield 83%) of the title compound.
[0239]  [0239]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 141-143。C;  Mp 141-143. C;
IR (KBr) v 1682, 1493, 1270 cm"1; IR (KBr) v 1682, 1493, 1270 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 3.32 (3H, s), 6.34 (IH, d, J = 3.0 Hz), 6.54 (IH, d, J = J H NMR (CDCl, 400MHz) δ 3.32 (3H, s), 6.34 (IH, d, J = 3.0 Hz), 6.54 (IH, d, J =
3  Three
3.0 Hz), 7.50-7.55 (4H, m);  3.0 Hz), 7.50-7.55 (4H, m);
MS (EI) m/z: 252 [M^;  MS (EI) m / z: 252 [M ^;
Anal. Calcd for C H N OBr: C, 47.46; H, 3.58; N, 11.07; Br, 31.57. Found: C, 47.  Anal. Calcd for C H N OBr: C, 47.46; H, 3.58; N, 11.07; Br, 31.57. Found: C, 47.
10 9 2  10 9 2
49; H, 3.93; N, 11.00; Br, 31.16。  49; H, 3.93; N, 11.00; Br, 31.16.
[0240]  [0240]
(23c)ベンジル 4— [4— (3—メチル 2—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）フエニル] 1 , 4 ジァゼパン一 1 カルボキシラート  (23c) Benzyl 4- [4 -— (3-Methyl-2-oxo 2,3 dihydro-1 1H-imidazo one-ro 1-yl) phenyl] 1,4 diazepane 1 carboxylate
参考例 23 (23b)で製造した 1— (4 ブロモフエ-ル） 3—メチル 1 , 3 ジヒド 口 2H—イミダゾールー 2—オンを用いて参考例 1 ( la)と同様に反応を行!、、標記 目的化合物を得た。  Reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 1- (4 bromophenol) 3-methyl 1,3 dihydride 2H-imidazol-2-one prepared in Reference Example 23 (23b)! The target compound was obtained.
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 114-116。C;  Mp 114-116. C;
IR (KBr) v 1695, 1686, 1522, 1225, 1121 cm"1; IR (KBr) v 1695, 1686, 1522, 1225, 1121 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.93—2.05 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.29—3.67 (8H, m), 5 J H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.93—2.05 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.29—3.67 (8H, m), 5
3  Three
.10 (IH, s), 5.14 (IH, s), 6.26-6.27 (IH, m), 6.43-6.45 (IH, m), 6.69-6.71 (2H, m), 7.31-7.37 (7H, m); .10 (IH, s), 5.14 (IH, s), 6.26-6.27 (IH, m), 6.43-6.45 (IH, m), 6.69-6.71 (2H, m), 7.31-7.37 (7H, m);
MS (FAB) m/z: 406 [M+]; MS (FAB) m / z: 406 [M + ];
Anal. Calcd for C H N O : C, 67.96; H, 6.45; N, 13.78. Found: C, 68.25; H, 6.74;  Anal. Calcd for C H N O: C, 67.96; H, 6.45; N, 13.78. Found: C, 68.25; H, 6.74;
23 26 4 3  23 26 4 3
N, 13.70。  N, 13.70.
[0241]  [0241]
(23d) 1 - [4 - ( 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル）フエ-ル]— 3—メチル 1 , 3 ジヒド ロー 2H—イミダゾール 2—オン  (23d) 1-[4-(1, 4 Diazepane 1-yl) phenol] — 3-Methyl 1,3 dihydro 2H-imidazole 2-one
参考例 23 (23c)で製造したベンジル 4 [4— (3—メチルー 2 ォキソ—2, 3— ジヒドロ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン一 1—カルボ キシラートを用いて参考例 1 ( lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 淡黄色粉末  Reference Example 23 Benzyl 4 [4- (3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazole-1-yl) phenol] 1, 4 diazepane 1-carboxylate prepared in (23c) The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (lb). Light yellow powder
Mp 142-146。C;  Mp 142-146. C;
IR (KBr) v 3314, 1676, 1522, 1265, 817, 799 cm"1; IR (KBr) v 3314, 1676, 1522, 1265, 817, 799 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.73 (IH, br), 1.87—1.93 (2H, m), 2.81—2.84 (2H, m), J H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.73 (IH, br), 1.87—1.93 (2H, m), 2.81—2.84 (2H, m),
3  Three
3.01-3.04 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.53—3.60 (4H, m), 6.24 (IH, d, J = 3.0 Hz), 6.42 ( IH, d, J = 3.0 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.4 Hz);  3.01-3.04 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.53-3.60 (4H, m), 6.24 (IH, d, J = 3.0 Hz), 6.42 (IH, d, J = 3.0 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.4 Hz);
MS (EI) m/z: 272 [M+], 230, 216; MS (EI) m / z: 272 [M + ], 230, 216;
Anal. Calcd for C H N O - 0.2 H O: C, 65.29; H, 7.45; N, 20.30. Found: C, 65.40;  Anal. Calcd for C H N O-0.2 H O: C, 65.29; H, 7.45; N, 20.30. Found: C, 65.40;
15 20 4 2  15 20 4 2
H, 7.38; N, 19.96。  H, 7.38; N, 19.96.
[0242]  [0242]
[参考例 24] 1— [4— (4, 5 ジヒドロ 1 , 3—ォキサゾール—2—ィル)フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン  [Reference Example 24] 1— [4— (4,5 Dihydro 1,3-oxazol-2-yl) phenol] — 1,4 Diazepan
(24a) 4ーブロモー N—（2 クロロェチノレ）ベンズアミド  (24a) 4-Bromo-N— (2 chloroethinole) benzamide
4 ブロモ安息香酸（4. 02g、 20. Ommol)の N, N ジメチルホルムアミド（20mL )溶液に、 2 クロロェチルァミン塩酸塩（2. 55g、 22. Ommol)、トリェチルァミン（3 . 5mL、 25. Ommol) , WSC - HC1 (4. 20g、 22. Ommol)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（3. OOg、 22. Ommol)を順次カ卩え、室温で 24時間撹拌した。反応液に水 ( lOOmL)をカ卩え、酢酸ェチル（lOOmL)で 3回抽出した。有機層を合せ、水（lOOm L)および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（lOOmL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後，溶媒を減圧下留去し、 1. 83g (収率 90%)の標記目的化合物を得た。 4 To a solution of bromobenzoic acid (4.02 g, 20. Ommol) in N, N dimethylformamide (20 mL), 2 chloroethylamine hydrochloride (2.55 g, 22. Ommol), triethylamine (3.5 mL, 25 mL) Ommol), WSC-HC1 (4.20 g, 22. Ommol) and 1-hydroxybenzotriazole (3.OOg, 22. Ommol) were sequentially added and stirred at room temperature for 24 hours. Water (lOOmL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (lOOmL). Combine organic layers with water (lOOm L) and a saturated aqueous sodium chloride solution (lOOmL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 1.83 g (yield 90%) of the title compound.
[0243]  [0243]
白色粉末；  White powder;
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 3.69—3.84 (4Η, m), 6.51 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J  1H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 3.69—3.84 (4Η, m), 6.51 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J
6  6
= 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz)。  = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0244]  [0244]
(24b) 2— (4 ブロモフエ-ル )一4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキサゾーノレ  (24b) 2— (4 Bromophenol) 1,4,5 Dihydro-1,3-oxazonole
参考例 24 (24a)で製造した 4ーブロモー N—（2 クロロェチル）ベンズアミド（1. 8 3g, 7. Ommol)のメタノール（20mL)溶液に、 28%ナトリウムメトキシドメタノール溶 液（lOmL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水（30 mL)をカ卩え、塩化メチレン（50mL)で 3回抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナ トリウム水溶液 (50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去 し、 1. 42g (収率 97%)の標記目的化合物を得た。  To a solution of 4-bromo-N- (2 chloroethyl) benzamide (1.83 g, 7. Ommol) prepared in Reference Example 24 (24a) in methanol (20 mL) was added 28% sodium methoxide methanol solution (10 mL). Stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, water (30 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was extracted 3 times with methylene chloride (50 mL). The organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 1.42 g (yield 97%) of the title compound.
[0245]  [0245]
白色粉末  White powder
Mp 96-98。C;  Mp 96-98. C;
IR (KBr) v 2939, 1645, 1591 , 1483, 1397, 1355, 1260, 1076, 1010, 942, 835, 72 max  IR (KBr) v 2939, 1645, 1591, 1483, 1397, 1355, 1260, 1076, 1010, 942, 835, 72 max
6, 667 cm J; 6, 667 cm J ;
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 4.05 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.43 (2H, t, J = 9.4 Hz), 7.5  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 4.05 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.43 (2H, t, J = 9.4 Hz), 7.5
3  Three
4 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz);  4 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 225 [Ml, 197, 195, 183, 155, 116, 89, 75;  MS (EI) m / z: 225 [Ml, 197, 195, 183, 155, 116, 89, 75;
Anal. Calcd for C H BrNO: C, 47.82; H, 3.57; N, 6.20. Found: C, 47.66; H, 3.37;  Anal. Calcd for C H BrNO: C, 47.82; H, 3.57; N, 6.20. Found: C, 47.66; H, 3.37;
9 8  9 8
N, 6.17。  N, 6.17.
[0246]  [0246]
(24c) tert ブチル 4 [4ー(4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキサゾールー 2 ィル)フエ ニル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (24c) tert butyl 4 [4- (4,5 dihydro-1,3-oxazol-2-yl) phenyl] 1,4 diazepan 1 carboxylate
参考例 24 (241))で製造した2— (4ーブロモフェ-ル)ー4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォ キサゾールを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 白色粉末 Reference Example 24 2- (4-Bromophenol) -4,5 dihydro-1,3- The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (la) using xazole to obtain the title object compound. White powder
Mp 148-153。C;  Mp 148-153. C;
IR (KBr) v 2975, 1690, 1639, 1609, 1470, 1416, 1359, 1238, 1167, 1067, 930, 8 max  IR (KBr) v 2975, 1690, 1639, 1609, 1470, 1416, 1359, 1238, 1167, 1067, 930, 8 max
15, 675 cm J; 15, 675 cm J ;
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.95—2.02 (2H, m), 3.2  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.95—2.02 (2H, m), 3.2
3  Three
0 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.55—3.65 (6H, m), 4.01 (2H, t, J = 9 .3 Hz), 4.37 (2H, t, J = 9.3 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz); MS (FAB) m/z: 346 [M+HI, 290, 244, 175, 93, 57;  0 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.55—3.65 (6H, m), 4.01 (2H, t, J = 9.3 Hz), 4.37 (2H , t, J = 9.3 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz); MS (FAB) m / z: 346 (M + HI, 290, 244 , 175, 93, 57;
Anal. Calcd for C H N O : C, 66.06; H, 7.88; N, 12.16. Found: C, 65.91 ; H, 8.06;  Anal. Calcd for C H N O: C, 66.06; H, 7.88; N, 12.16.Found: C, 65.91; H, 8.06;
19 27 3 3  19 27 3 3
N, 12.04。  N, 12.04.
[0247]  [0247]
(24d) 1— [4— (4, 5 ジヒドロ一 1 , 3—ォキサゾール 2—ィル)フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン  (24d) 1— [4— (4, 5 Dihydro-1,3-oxazol 2-yl) phenol] — 1,4 Diazepan
参考例 24 (24。）で製造した 6 ーブチル4 [4ー(4, 5 ジヒドロー 1 , 3 ォキサ ゾール 2 ィル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン一 1 カルボキシラートを用 ヽて参 考例 9 (9b)と同様に反応を行!、、標記目的化合物を得た。  Reference Example 24 6-Butyl 4 [4- (4,5 Dihydro-1,3oxazole 2 yl) file] 1,4 Diazepane 1 Carboxylate prepared in 24 was used. The reaction was carried out in the same manner as (9b) to obtain the title target compound.
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 112-115。C;  Mp 112-115. C;
IR (KBr) v 2938, 1639, 1609, 1523, 1466, 1400, 1358, 1186, 1072, 944, 821 , 67 max  IR (KBr) v 2938, 1639, 1609, 1523, 1466, 1400, 1358, 1186, 1072, 944, 821, 67 max
6 cm  6 cm
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.80—1.95 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.02 (2H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.80—1.95 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.02 (2H
3  Three
, t, J = 5.5 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.00 (2H, t, J = 9 .4 Hz), 4.36 (2H, t, J = 9.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 9.4 Hz); MS (EI) m/z: 245 [Ml, 215, 203, 189, 160, 144, 43;  , t, J = 5.5 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.00 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.36 (2H , t, J = 9.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 9.4 Hz); MS (EI) m / z: 245 (Ml, 215, 203, 189 , 160, 144, 43;
Anal. Calcd for C H N O - 0.14H O: C, 67.83; H, 7.84; N, 16.95. Found: C, 68.01 ;  Anal. Calcd for C H N O-0.14H O: C, 67.83; H, 7.84; N, 16.95. Found: C, 68.01;
14 19 3 2  14 19 3 2
H, 8.10; N, 16.71。  H, 8.10; N, 16.71.
[0248] [参考例 25] 1— [3— (4, 5 ジヒドロ 1 , 3—ォキサゾール—2—ィル)フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン [0248] [Reference Example 25] 1— [3— (4,5 Dihydro 1,3-oxazol-2-yl) phenol] — 1,4 Diazepan
(25a) 3 ブロモ N— (2 クロロェチル)ベンズアミド  (25a) 3 Bromo N— (2 Chloroethyl) benzamide
3 ブロモ安息香酸を用いて参考例 24 (24a)と同様に反応を行い、標記目的化合 物を得た。  3 The reaction was performed in the same manner as in Reference Example 24 (24a) using bromobenzoic acid to obtain the title object compound.
白色粉末；  White powder;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 3.69—3.84 (4H, m), 6.49 (IH, br.s), 7.31 (IH, t, J = 7 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 3.69—3.84 (4H, m), 6.49 (IH, br.s), 7.31 (IH, t, J = 7
3  Three
.8 Hz), 7.61-7.65 (IH, m), 7.66-7.71 (IH, m), 7.91 (IH, t, J = 2.0 Hz)。  .8 Hz), 7.61-7.65 (IH, m), 7.66-7.71 (IH, m), 7.91 (IH, t, J = 2.0 Hz).
[0249]  [0249]
(25b) 2— (3 ブロモフエ-ル )一4, 5 ジヒドロー 1 , 3—ォキサゾーノレ  (25b) 2— (3 Bromophenol) 1,4,5 Dihydro 1,3-oxaxanol
参考例 25 (25a)で製造した 3 ブロモー N— (2 クロロェチル)ベンズアミドを用い て参考例 24 (24b)と同様に反応を行!、、標記目的化合物を得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 24 (24b) using 3 bromo-N— (2 chloroethyl) benzamide prepared in Reference Example 25 (25a) to obtain the title compound.
白色粉末  White powder
Mp 34。C;  Mp 34. C;
IR (KBr) v 2967, 1649, 1566, 1472, 1357, 1251 , 1064, 947, 792, 703 cm"1; IR (KBr) v 2967, 1649, 1566, 1472, 1357, 1251, 1064, 947, 792, 703 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 4.06 (2H, t, J = 9.8 Hz), 4.44 (2H, t, J = 9.8 Hz), 7.2 J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 4.06 (2H, t, J = 9.8 Hz), 4.44 (2H, t, J = 9.8 Hz), 7.2
3  Three
8 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (IH, s )；  8 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (IH, s);
MS (EI) m/z: 225 [M+], 197, 195, 185, 183, 157, 155, 116, 89; MS (EI) m / z: 225 [M +], 197, 195, 185, 183, 157, 155, 116, 89;
Anal. Calcd for C H BrNO: C, 47.82; H, 3.57; N, 6.20. Found: C, 47.47; H, 3.35;  Anal. Calcd for C H BrNO: C, 47.82; H, 3.57; N, 6.20. Found: C, 47.47; H, 3.35;
9 8  9 8
N, 6.22。  N, 6.22.
[0250]  [0250]
(25c) tert ブチル 4 [3— (4, 5 ジヒドロー 1 , 3—ォキサゾールー 2 ィル)フ ェニル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (25c) tert butyl 4 [3- (4,5 dihydro-1,3-oxazol-2-yl) phenyl] 1,4 diazepan 1 carboxylate
参考例 25 (251))で製造した2— (3—ブロモフヱ-ル)ー4, 5 ジヒドロー 1 , 3—ォ キサゾールを用いて参考例 1 ( la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 淡黄色粉末  Using 2- (3-bromophenol) -4,5 dihydro-1,3-oxazole prepared in Reference Example 25 (251)), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (la) to obtain the title compound. Obtained. Light yellow powder
Mp 98-103 °C; IR (KBr) v 2971, 1701, 1649, 1605, 1497, 1410, 1363, 1237, 1175, 932, 783, 71 max Mp 98-103 ° C; IR (KBr) v 2971, 1701, 1649, 1605, 1497, 1410, 1363, 1237, 1175, 932, 783, 71 max
2 cm  2 cm
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.35 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.92—2.03 (2H, m), 3.1  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.35 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.92—2.03 (2H, m), 3.1
3  Three
8 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.29 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.49—3.63 (6H, m), 4.04 (2H, t, J = 9 .8 Hz), 4.40 (2H, t, J = 9.8 Hz), 6.78—6.82 (IH, m), 7.17-7.80 (3H, m);  8 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.29 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.49—3.63 (6H, m), 4.04 (2H, t, J = 9.8 Hz), 4.40 (2H , t, J = 9.8 Hz), 6.78—6.82 (IH, m), 7.17-7.80 (3H, m);
MS (FAB) m/z: 346 [M+H1, 290, 244, 203, 175, 57;  MS (FAB) m / z: 346 (M + H1, 290, 244, 203, 175, 57;
Anal. Calcd for C H N O : C, 66.06; H, 7.88; N, 12.16. Found: C, 65.86; H, 7.91;  Anal. Calcd for C H N O: C, 66.06; H, 7.88; N, 12.16.Found: C, 65.86; H, 7.91;
19 27 3 3  19 27 3 3
N, 11.86。  N, 11.86.
[0251]  [0251]
(25d) 1— [3— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン  (25d) 1— [3— (4, 5 Dihydro-1,3-oxazol 2-yl) phenol] — 1,4 Diazepan
参考例 25 (25c)で製造した tert ブチル 4 [3— (4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキ サゾール 2 ィル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用 ヽて 参考例 9 (9b)と同様に反応を行!、、標記目的化合物を得た。  Using Reference Example 25 (25c) tert-butyl 4 [3- (4,5 dihydro-1,3-oxazol 2 yl) phenol] 1,4 diazepan 1 carboxylate Reference Example 9 ( The reaction was carried out in the same manner as in 9b) to obtain the title object compound.
淡黄色液体。  Pale yellow liquid.
[0252]  [0252]
[参考例26] 1—[4ー（1 , 3—ォキサゾールー 2 ィル)フエ-ル 1, 4 ジァゼパン (26a) 4 ブロモ N— (2, 2 ジメトキシ）ベンズアミド  [Reference Example 26] 1— [4- (1,3-Oxazole-2-yl) phenol 1,4 Diazepane (26a) 4 Bromo N— (2,2 dimethoxy) benzamide
4 ブロモ安息香酸と 2 アミノアセトアルデヒドジメチルァセタールを用 、て参考例 24 (24a)と同様に反応を行!、、標記目的化合物を得た。  Using 4 bromobenzoic acid and 2 aminoacetaldehyde dimethyl acetal, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 24 (24a) to obtain the title compound.
白色粉末；  White powder;
IR (KBr) V 3267, 2943, 1633, 1552, 1334, 1123, 1062, 855 cm"1; IR (KBr) V 3267, 2943, 1633, 1552, 1334, 1123, 1062, 855 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 3.43 (6H, s), 3.59 (2H, dd, J = 5.1, 5.9 Hz), 4.47 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 3.43 (6H, s), 3.59 (2H, dd, J = 5.1, 5.9 Hz), 4.47 (IH
3  Three
, t, J = 5.1 Hz), 6.27 (IH, br.s), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.0 Hz); MS (FAB) m/z: 288 [M+H1, 258, 256, 185, 183, 75;  , t, J = 5.1 Hz), 6.27 (IH, br.s), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.0 Hz); MS (FAB) m / z: 288 (M + H1, 258, 256, 185, 183, 75;
Anal. Calcd for C H BrNO： C, 45.85; H, 4.90; N, 4.86. Found: C, 45.67; H, 4.93  Anal. Calcd for C H BrNO: C, 45.85; H, 4.90; N, 4.86. Found: C, 45.67; H, 4.93
11 14 3  11 14 3
； N, 4.93。  N, 4.93.
[0253] (26b) 2— (4 ブロモフエ-ル) 1, 3—ォキサゾーノレ [0253] (26b) 2— (4 Bromophenol) 1, 3—Oxazonore
五酸ィ匕ニりんにメタンスルホン酸を加え、室温で 3時間撹拌した。続いて、反応液に 参考例 26 (26a)で製造した 4 ブロモ—N— (2, 2 ジメトキシ)ベンズアミドを加え 、 150°Cで 7時間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、氷（200g)を加え、炭酸カリウム で液性を中性にし、酢酸ヱチル（200mL)で 3回抽出した。有機層を合わせて、水（2 OOmL)および飽和食塩水（200mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 5 : 1)を用いて精製し、 3. 50g (収率 97%)の標記目的化合物を得 た。  Methanesulfonic acid was added to phosphonic acid pentalin and stirred at room temperature for 3 hours. Subsequently, 4 bromo-N- (2,2 dimethoxy) benzamide produced in Reference Example 26 (26a) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 7 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C, ice (200 g) was added, the solution was neutralized with potassium carbonate, and extracted three times with acetyl acetate (200 mL). The organic layers were combined, washed successively with water (2 OOmL) and saturated brine (200mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 5: 1) to obtain 3.50 g (yield 97%) of the title compound.
[0254]  [0254]
白色粉末  White powder
Mp 84。C;  Mp 84. C;
IR (KBr) v 3115, 1602, 1477, 1401, 1261, 919, 827, 729 cm"1; IR (KBr) v 3115, 1602, 1477, 1401, 1261, 919, 827, 729 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 7.23 (IH, s), 7.59 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (IH, s), 7 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 7.23 (IH, s), 7.59 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (IH, s), 7
3  Three
.91 (2H, d, J = 8.2 Hz);  .91 (2H, d, J = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 223 [M+], 197, 195, 170, 169, 168, 167, 116, 89; MS (EI) m / z: 223 [M + ], 197, 195, 170, 169, 168, 167, 116, 89;
Anal. Calcd for C H BrNO: C, 48.25; H, 2.70; N, 6.25. Found: C, 48.02; H, 2.74;  Anal. Calcd for C H BrNO: C, 48.25; H, 2.70; N, 6.25. Found: C, 48.02; H, 2.74;
9 6  9 6
N, 6.20。  N, 6.20.
[0255]  [0255]
(26c) tert—ブチル 4— [4— (1, 3—ォキサゾール—2—ィル)フエ-ル]—1, 4— ジァゼパン 1一力ノレボキシラート  (26c) tert-butyl 4- [4- (1,3-oxazol-2-yl) phenol] -1,1,4-diazepan 1
参考例 26 (26b)で製造した 2— (4 ブロモフエ-ル) 1 , 3 ォキサゾールを用 ヽ て参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 2- (4 bromophenol) 1,3-oxazole prepared in Reference Example 26 (26b).
黄色液体  Yellow liquid
IR (film) V 2974, 1691, 1613, 1500, 1416, 1364, 1237, 1168, 918, 736 cm"1; IR (film) V 2974, 1691, 1613, 1500, 1416, 1364, 1237, 1168, 918, 736 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.95—2.04 (2H, m), 3.2  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.95—2.04 (2H, m), 3.2
3  Three
2 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.33 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.56—3.66 (6H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (IH, s), 7.62 (IH, s), 7.89 (2H, d, J = 8.7 Hz); MS (FAB) m/z: 343 [M+], 288, 242, 199, 173, 57。 2 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.33 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.56—3.66 (6H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (IH, s ), 7.62 (IH, s), 7.89 (2H, d, J = 8.7 Hz); MS (FAB) m / z: 343 [M + ], 288, 242, 199, 173, 57.
[0256]  [0256]
(26d) l— [4— (1, 3—ォキサゾール—2—ィル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン 参考例 26 (26c)で製造した tert ブチル 4 [4一（1, 3—ォキサゾールー 2—ィ ル)フエ-ル] - 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて参考例 9 (9b)と同 様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  (26d) l— [4- (1,3-Oxazol-2-yl) phenol] — 1,4 Diazepan Reference Example 26 tert-butyl 4 [4 (1,3-Oxazole) prepared in (26c) [2-yl) phenol] -1,4 Diazepane 1 Carboxylate was used in the same manner as in Reference Example 9 (9b) to obtain the title compound.
淡黄色液体  Pale yellow liquid
IR (film) V 3331 , 2923, 1612, 1500, 1360, 1190, 818, 724 cm"1; IR (film) V 3331, 2923, 1612, 1500, 1360, 1190, 818, 724 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.80—1.97 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.80—1.97 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H
3  Three
, t, J = 5.4 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.74 (2H, d, J = 9 , t, J = 5.4 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.74 (2H, d, J = 9
.0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 9.0 Hz); .0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 243 [M+], 213, 201 , 187, 173, 158, 144, 117, 89, 70; MS (EI) m / z: 243 [M + ], 213, 201, 187, 173, 158, 144, 117, 89, 70;
Anal. Calcd for C H N O: C, 69.11 ; H, 7.04; N, 17.27. Found: C, 69.11 ; H, 7.10;  Anal. Calcd for C H N O: C, 69.11; H, 7.04; N, 17.27. Found: C, 69.11; H, 7.10;
14 17 3  14 17 3
N, 17.14。  N, 17.14.
[0257]  [0257]
[参考例 27] 1— [4— (4, 5 ジヒドロ 1, 3 チアゾール—2—ィル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン  [Reference Example 27] 1— [4— (4,5 Dihydro 1,3 thiazole-2-yl) phenol] — 1,4 Diazepan
(27&) 2— (4ーブロモフェ-ル)ー4, 5 ジヒドロー 1, 3 チアゾーノレ  (27 &) 2— (4-Bromophenol) -4, 5 Dihydro 1, 3 Thiazonole
4 ブロモ安息香酸（4. 02g、 20. Ommol)の N, N ジメチルホルムアミド（40mL )溶液【こ、 2 アミノエタノ一ノレ（1. 20mL、 20. Ommol) , WSC-HC1 (4. 20g、 22. Ommol)、 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾーノレ（3. OOg、 22. Ommol)を川頁次カロえ、室温 で 24時間撹拌した。反応液に水（60mL)をカ卩え、酢酸ェチル（lOOmL)で 3回抽出 した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得 られた残渣をトルエン（80mL)に溶解し、ローソン試薬（3. 98g、 9. 6mmol)をカロえ 、 120°Cで 3時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z 酢酸ェチル， 3 : 1)を用いて精製し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 10： 1→5： 1→2： 1)を用いて さらに精製し、 1. 84g (収率 46%)標記目的化合物を得た。 [0258] 4 Bromobenzoic acid (4.02 g, 20. Ommol) in N, N dimethylformamide (40 mL) [This, 2 aminoethanolol (1.20 mL, 20. Ommol), WSC-HC1 (4.20 g, 22. Ommol), 1-hydroxybenzoylriazonole (3. OOg, 22. Ommol) was added to the mixture and stirred at room temperature for 24 hours. Water (60 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (lOOmL). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in toluene (80 mL), and Lawesson's reagent (3.98 g, 9.6 mmol) was added and stirred at 120 ° C. for 3 hours. The reaction solution was purified using silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 3: 1), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was further purified using silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 10: 1 → 5: 1 → 2: 1) to obtain 1.84 g (yield 46%) of the title compound. It was. [0258]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 82-84。C;  Mp 82-84. C;
IR (KBr) v 2942, 1600, 1479, 1393, 1316, 1241 , 1065, 1001 , 927, 818, 597 cm"1; IR (KBr) v 2942, 1600 , 1479, 1393, 1316, 1241, 1065, 1001, 927, 818, 597 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 3.43 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.45 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.5  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 3.43 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.45 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.5
3  Three
5 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz);  5 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 241 [M+], 197, 195, 184, 183, 182, 181 , 157, 155, 102, 60; MS (EI) m / z: 241 [M + ], 197, 195, 184, 183, 182, 181, 157, 155, 102, 60;
Anal. Calcd for C H BrNS: C, 44.64; H, 3.33; N, 5.78. Found: C, 44.61 ; H, 3.30; N  Anal. Calcd for C H BrNS: C, 44.64; H, 3.33; N, 5.78. Found: C, 44.61; H, 3.30; N
9 8  9 8
, 5.76。  , 5.76.
[0259]  [0259]
(27b) ベンジル 4— [4— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3 チアゾール 2—ィル)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (27b) Benzyl 4— [4— (4, 5 Dihydro-1,3 thiazole 2-yl) phenol] 1,4 Diazepan 1 Carboxylate
参考例 27 (27&)で製造した2— (4ーブロモフェ-ル)ー4, 5 ジヒドロー 1, 3 チ ァゾールを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 27 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 2- (4-bromophenol) -4,5 dihydro-1,3 thiazole produced in (27 &) to obtain the title compound.
黄色液体；  Yellow liquid;
IR (film) V 2942, 1698, 1605, 1519, 1422, 1228, 1186, 1002, 927, 820 cm"1; IR (film) V 2942, 1698, 1605, 1519, 1422, 1228, 1186, 1002, 927, 820 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.93—2.04 (2H, m), 3.30 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.33—3. J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.93-2.04 (2H, m), 3.30 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.33-3.
3  Three
41 (3H, m), 3.56-3.68 (6H, m), 4.37-4.43 (2H, m), 5.08 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.64- 6.67 (2H, m), 7.26-7.37 (5H, m), 7.67-7.72 (2H, m);  41 (3H, m), 3.56-3.68 (6H, m), 4.37-4.43 (2H, m), 5.08 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.64-6.67 (2H, m), 7.26- 7.37 (5H, m), 7.67-7.72 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 396 [M+H1 , 338, 246, 93。  MS (FAB) m / z: 396 [M + H1, 338, 246, 93.
[0260]  [0260]
(27c) 1— [4— (4, 5 ジヒドロ 1, 3 チアゾール—2—ィル)フエ-ル]— 1, 4— ジァゼパン  (27c) 1— [4— (4, 5 Dihydro 1, 3 thiazole-2-yl) phenol] — 1, 4— Diazepan
参考例 27 (27b)で製造したベンジル 4 [4 (4, 5 ジヒドロー 1, 3 チアゾー ル一 2—ィル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラート（1. 08g, 2. 73 mmol)の酢酸（10mL)溶液に、 25%臭化水素 酢酸溶液（10mL)を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液に水（lOOmL)をカ卩え、塩化メチレン（50mL)で洗浄した。 炭酸カリウムで液性を塩基性とし、塩化メチレン Z2—プロパノール（（4 : 1)、 lOOmL )で 3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン Zメタノール， 40： 1)を用いて精 製し、 600mg (収率 84%)標記目的化合物を得た。 Benzyl 4 [4 (4,5 dihydro-1,3 thiazole-2-yl) phenol] prepared in Reference Example 27 (27b) — 1,4 Diazepane 1-carboxylate (1.08 g, 2. To a solution of 73 mmol) in acetic acid (10 mL) was added 25% hydrogen bromide acetic acid solution (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Water (lOOmL) was added to the reaction solution and washed with methylene chloride (50mL). Make the liquid basic with potassium carbonate, methylene chloride Z2-propanol ((4: 1), lOOmL ) 3 times and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (methylene chloride Zmethanol, 40: 1) to obtain 600 mg (yield 84%) of the title compound.
[0261]  [0261]
褐色粉末  Brown powder
Mp 107-112。C;  Mp 107-112. C;
IR (KBr) v 3302, 2935, 1606, 1518, 1395, 1315, 1253, 1185, 1002, 813 cm"1; IR (KBr) v 3302, 2935, 1606, 1518, 1395, 1315, 1253, 1185, 1002, 813 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.85—1.94 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.03 (2H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.85—1.94 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.03 (2H
3  Three
, t, J = 5.5 Hz), 3.35 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5 .9 Hz), 4.39 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.2 Hz); MS (EI) m/z: 261 [M+], 219, 205, 177, 145, 130, 116, 103, 84, 70。 , t, J = 5.5 Hz), 3.35 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.39 (2H , t, J = 8.2 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.2 Hz); MS (EI) m / z: 261 [M + ], 219, 205 , 177, 145, 130, 116, 103, 84, 70.
[0262]  [0262]
[参考例 28] 3— [4— (1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)フエ-ル]— 1, 3—ォキサゾリジ ンー2—オン  [Reference Example 28] 3— [4— (1, 4 Gazepan—1—yl) foil] — 1, 3—Oxazolidin-2-one
(28a) 3 -(4-ブロモフエ-ル) 1, 3—ォキサゾリジン 2 オン  (28a) 3-(4-Bromophenol) 1,3-oxazolidin 2one
4 ブロモア-リン（29. 5g、 172mmol)のテトラヒドロフラン（500mL)溶液を 0°C に冷却し、トリェチルァミン（70mL、 500mmol)、クロロギ酸 2 クロ口ェチルエステ ル（18. lmL、 174mmol)を順次カロえ、室温で 2時間撹拌した。続いて、反応液に 8 M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（180mL)を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。  4 Cool a solution of bromoarine (29.5 g, 172 mmol) in tetrahydrofuran (500 mL) to 0 ° C, and sequentially add triethylamine (70 mL, 500 mmol) and chloroformate 2-chloroethyl ester (18. lmL, 174 mmol). And stirred at room temperature for 2 hours. Subsequently, an 8 M aqueous sodium hydroxide solution (180 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours.
反応液を濃縮し、得られた残渣に水（lOOmL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mL)で 3回 抽出した。有機層を合わせて、水（lOOmL)および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣 をエーテルで粉末ィ匕し、 34. Og (収率 82%)の標記目的化合物を得た。  The reaction mixture was concentrated, water (lOOmL) was added to the resulting residue, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (200 mL). The organic layers were combined, washed with water (lOOmL) and saturated aqueous sodium chloride solution (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with ether to give 34.Og (82% yield) of the title compound.
[0263]  [0263]
白色粉末  White powder
Mp 132-135。C;  Mp 132-135. C;
IR (KBr) v 1740, 1490, 1402, 1314, 1224, 1131 , 999, 828 cm"1; IR (KBr) v 1740, 1490, 1402, 1314, 1224, 1131, 999, 828 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 4.04 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.50 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.4 1-7.52 (4H, m); J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 4.04 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.50 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.4 1-7.52 (4H, m);
MS (EI) m/z: 241 [Ml, 198, 184, 182, 171, 169, 157, 155, 117, 90, 52;  MS (EI) m / z: 241 (Ml, 198, 184, 182, 171, 169, 157, 155, 117, 90, 52;
Anal. Calcd for C H BrNO： C, 44.66; H, 3.33; N, 5.79. Found: C, 44.57; H, 3.23;  Anal. Calcd for C H BrNO: C, 44.66; H, 3.33; N, 5.79. Found: C, 44.57; H, 3.23;
9 8 2  9 8 2
N, 5.74。  N, 5.74.
[0264]  [0264]
(28b)ベンジル 4— [4— (2—ォキソ 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル)フエ-ル]— (28b) Benzyl 4- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenol] —
1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート 1, 4 Gazepan 1 Carboxylate
参考例 28 (28a)で製造した 3— (4 ブロモフエ-ル)—1, 3—ォキサゾリジン 2— オンを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 3- (4 bromophenol) -1,3-oxazolidin-2-one prepared in Reference Example 28 (28a).
褐色液体；  Brown liquid;
IR (film) V 3498, 2948, 1745, 1696, 1520, 1417, 1223, 1122, 1038, 753 cm"1; IR (film) V 3498, 2948, 1745, 1696, 1520, 1417, 1223, 1122, 1038, 753 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88—2.07 (2H, m), 3.30 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.37 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz ) δ 1.88-2.07 (2H, m), 3.30 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.37 (IH
3  Three
, t, J = 5.9 Hz), 3.48—3.69 (6H, m), 3.95—4.04 (2H, m), 4.42-4.48 (2H, m), 5.09 (IH , s), 5.13 (IH, s), 6.64-6.72 (2H, m), 7.25-7.40 (7H, m);  , t, J = 5.9 Hz), 3.48—3.69 (6H, m), 3.95—4.04 (2H, m), 4.42-4.48 (2H, m), 5.09 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.64-6.72 (2H, m), 7.25-7.40 (7H, m);
MS (FAB) m/z: 395 [M+], 273, 260, 246, 220, 165, 93, 65。 MS (FAB) m / z: 395 [M +], 273, 260, 246, 220, 165, 93, 65.
[0265]  [0265]
(28c) 3 - [4-(l, 4 ジァゼパン 1 ィル)フエ-ル ] 1, 3 ォキサゾリジンー2 オン  (28c) 3-[4- (l, 4 Jazepan 1 Fil) far] 1, 3 Oxazolidin-2-one
参考例 28 (28b)で製造したベンジル 4— [4— (2—ォキソ—1, 3—ォキサゾリジン —3—ィル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて参考例 1 ( lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 28 Reference example using benzyl 4- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidine-3-yl) phenol] -1,4-diazepane 1-carboxylate prepared in 28b The reaction was conducted in the same manner as for 1 (lb) to give the title object compound.
褐色液体；  Brown liquid;
IR (film) V 3486, 2938, 1725, 1617, 1522, 1311, 1227, 1129, 1051, 751 cm"1; IR (film) V 3486, 2938, 1725, 1617, 1522, 1311, 1227, 1129, 1051, 751 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.84—1.95 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.02 (2H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.84—1.95 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.02 (2H
3  Three
, t, J = 5.5 Hz), 3.54 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.00 (2H, t, J = 8 .2 Hz), 4.45 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz); MS (FAB) m/z: 261 [M+], 219, 205, 105, 70, 56。 , t, J = 5.5 Hz), 3.54 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.00 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.45 (2H , t, J = 8.2 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz); MS (FAB) m / z: 261 [M + ], 219, 205 , 105, 70, 56.
[0266] [参考例 29] 1— [5— (4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキサゾールー 2 ィル）ピリジンー2 ーィル ]ー1, 4 ジァゼパン [0266] [Reference Example 29] 1— [5— (4,5 Dihydro-1,3-oxazole-2-yl) pyridine-2-yl] -1,4 Diazepan
(29a) 2 クロ口一 5— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィル)ピリジン (29a) 2 Black mouth 5-(4, 5 Dihydro 1,3-oxazole 2-yl) pyridine
6 クロ口ニコチン酸（3. 16g、 20. Ommol)の N, N ジメチルホルムアミド（40m L)溶液に、 2 クロロェチルァミン塩酸塩（2. 55g、 22. Ommol)、トリェチルアミン（ 3. 5mレ 25. Ommol) , WSC-HC1 (4. 20g、 22. Ommol)、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾール（3. 00g、 22. Ommol)を順次カロえ、室温で 24時間撹拌した。続いて、反 応液に 8M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（20mL)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応液 に水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で 3回抽出した。有機層を合せ、水（1 OOmL)および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル， 1 : 1→1 : 2)を用いて精製し、 2. 97g (収率 82%)の標記目 的化合物を得た。 6 Nitrous nicotinic acid (3.16 g, 20. Ommol) in N, N dimethylformamide (40 mL) was mixed with 2 chloroethylamine hydrochloride (2.55 g, 22. Ommol), triethylamine (3.5 m 25. Ommol), WSC-HC1 (4.20 g, 22. Ommol), 1-hydroxybenzotriazole (3.00 g, 22. Ommol) were sequentially added and stirred at room temperature for 24 hours. Subsequently, 8M sodium hydroxide aqueous solution (20 mL) was added to the reaction solution and stirred at room temperature for 1 hour. Water (lOOmL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (lOOmL). The organic layers were combined, washed with water (1 OOmL) and saturated aqueous sodium chloride solution (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 1: 1 → 1: 2) to obtain 2.97 g (yield 82%) of the title compound.
[0267]  [0267]
白色粉末  White powder
Mp 106-108 °C;  Mp 106-108 ° C;
IR (KBr) v 1655, 1589, 1458, 1347, 1258, 1117, 1017, 935, 742 cm"1; IR (KBr) v 1655, 1589, 1458, 1347, 1258, 1117, 1017, 935, 742 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 4.07 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.46 (2H, t, J = 9.4 Hz), 7.3 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 4.07 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.46 (2H, t, J = 9.4 Hz), 7.3
3  Three
7 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.4 Hz);  7 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.4 Hz);
MS (EI) m/z: 182 [Ml, 152, 140, 126, 112, 90, 76;  MS (EI) m / z: 182 (Ml, 152, 140, 126, 112, 90, 76;
Anal. Calcd for C H C1N O: C, 52.62; H, 3.86; N, 15.34. Found: C, 52.43; H, 3.75;  Anal. Calcd for C H C1N O: C, 52.62; H, 3.86; N, 15.34. Found: C, 52.43; H, 3.75;
8 7 2  8 7 2
N, 15.31。  N, 15.31.
[0268]  [0268]
(29b)ベンジル 4 [5— (4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキサゾールー 2 ィル)ピリジン - 2 ィル] 1, 4 ジァゼパン一 1―カルボキシラート  (29b) Benzyl 4 [5— (4, 5 Dihydro-1,3-oxazole-2-yl) pyridine-2 yl] 1,4 Diazepane 1-carboxylate
参考例 29 (29a)で製造した 2 クロ口 5— (4, 5 ジヒドロ 1, 3—ォキサゾール 2—ィル)ピリジンを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を = f '； 'ΗΖ) fZ'f '(ΖΗ V6 = f '； 'ΗΖ) WZ '(s Ή2) 9ST 9 (^Η 00 ' Iつ αつ) WN Ητ ^ ura εθ8 '2ΐ0ΐ '^9Π 'ZfZl 'Ζ9ΖΙ '68W 'f l '999ΐ 'STSS Λ I The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 2-chloro-5- (4,5 dihydro 1,3-oxazol 2-yl) pyridine prepared in Reference Example 29 (29a). = f ';' ΗΖ) fZ'f '( Ζ Η V6 = f';'ΗΖ)WZ' (s Ή2) 9ST 9 (^ Η 00 'I one α) WN Η τ ^ ura εθ8' 2ΐ0ΐ '^ 9Π 'ZfZl' Ζ9ΖΙ '68W' fl '999ΐ' STSS Λ I
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[0Z20] [0Z20]
°S9 '06ΐ '^Η+ ] ： z/ui (eVH) sn ： (ZH VZ = f 'P 'Ηΐ) 99·8 '(ΖΗ 0·6 'VZ = f 'PP 'Ηΐ) WL '(^H 0·6 = f 'P 'Ηΐ) 6 ·9 '( ZH V6 = f '； 'ΗΖ) S£'f '(ZH V6 = f '； 'ΗΖ) OO'f '(ω 'Η） T8"S-SZ"S '(ZH 6'S = f '° S9 '06 ΐ '^ Η + ]: z / ui (eVH) sn: (ZH VZ = f' P 'Ηΐ) 99 · 8' (Ζ Η 0 · 6 'VZ = f' PP 'Ηΐ) WL' ( ^ H 0 · 6 = f 'P' Ηΐ) 6 · 9 '(ZH V6 = f';'ΗΖ) S £' f '(ZH V6 = f';'ΗΖ)OO'f' (ω 'Η) T8 "S-SZ" S '(ZH 6'S = f'
HS) εο·ε '(ΖΗ 6's = f Ήζ) wz '(ω 'Η '\ 9 (znn ooe 'ει αつ) WN HT
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Ί60Ϊ '29ST '0 ΐ Όΐ3ΐ '9091 '0f6Z '88SS Λ HI HS) εο · ε '(ΖΗ 6's = f Ήζ) wz' (ω 'Η' \ 9 ( z nn ooe ' ε ι α) WN H T
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Ί60Ϊ '29ST' 0 Όΐ Όΐ3ΐ '9091' 0f6Z '88SS Λ HI
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[6920] [6920]
°'39ΐ 'zfz ' '8εε n ~ isz： ζ/ω (HVH) sn ° '39 ΐ 'zfz''8εε n ~ isz: ζ / ω (HVH) sn
•(s 'Ηΐ) S9"8 '(ZH 9·8 = f 'P 'Ηΐ) S6"Z '(ω 'HS)  • (s 'Ηΐ) S9 "8' (ZH 9 · 8 = f 'P' Ηΐ) S6" Z '(ω' HS)
ZS"Z-92"Z '(ZH 9·8 = f 'P 'Ηΐ) LV9 '(s 'Ηΐ) ZV '(s Ήΐ) 80"S '(^H V6 = f ^ 'ΗΖ) L ε· '(ζΗ ve = f ' Ήζ) οο· '(^ Ή2) 88·ε— 8Γε '(^ 'Η ΐζ·ε— 09·ε '(ζΗ 6'S = Γ^' ΗΪ) '(ΖΗ 6's = f 'ΗΪ) εε·ε '(ω 'Η w s- 06·Ϊ 9 (ζΗ ΟΟ 'ει αつ) WN ΗΤ ZS "Z-92" Z '(ZH 9 ・ 8 = f' P 'Ηΐ) LV9' ( s 'Ηΐ) ZV' (s Ήΐ) 80 "S '(^ H V6 = f ^' ΗΖ) L ε '(ζ Η ve = f' Ήζ) οο · '(^ Ή2) 88 · ε- 8Γε' (^ 'Η ΐζ · ε- 09 · ε' (ζ Η 6'S = Γ ^ 'ΗΪ)' (Ζ Η 6's = f 'ΗΪ) εε · ε' (ω 'Η w s- 06 · Ϊ 9 ( ζ Η ΟΟ' ε ι α) WN Η Τ
。 zf6 ΊΖΠ ' ΖΖΙ 'Ζ9ΖΙ 'ΖΖ '60SI '909ΐ '869ΐ '0S62 '36εε Λ HI . zf6 ΊΖΠ 'ΖΖΙ' Ζ9ΖΙ 'ΖΖ' 60SI '909ΐ' 869ΐ '0S62 '36 εε Λ HI
SZC0ZC/900Zdf/X3d Ζ8 9.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz); SZC0ZC / 900Zdf / X3d Ζ8 9.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 239 [Ml, 211, 196, 184, 171, 169, 159, 132, 116, 90, 89, 65, 51。  MS (EI) m / z: 239 [Ml, 211, 196, 184, 171, 169, 159, 132, 116, 90, 89, 65, 51.
[0271]  [0271]
(30b)ベンジル 4— [4— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2-ィルメチル)フ ェニル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (30b) Benzyl 4- [4 -— (4,5 Dihydro-1,3-oxazol-2-ylmethyl) phenyl] 1,4 Diazepan 1 Carboxylate
参考例 30 (30&)で製造した2— (4ーブロモべンジル)ー4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォ キサゾールを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 黄色液体；  Reference Example 30 Using 2- (4-bromobenzyl) -4,5 dihydro-1,3-oxazole prepared in (30 &), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (la) to obtain the title target compound. . Yellow liquid;
IR (film) V 3385, 2942, 1697, 1520, 1422, 1228, 985, 699 cm"1; IR (film) V 3385, 2942, 1697, 1520, 1422, 1228, 985, 699 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.89—2.04 (2H, m), 3.30 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.37 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.89—2.04 (2H, m), 3.30 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.37 (IH
3  Three
, t, J = 5.5 Hz), 3.47-3.59 (6H, m), 3.60—3.68 (2H, m), 3.77-3.85 (2H, m), 4.15-4.2 5 (2H, m), 5.06 (IH, s), 5.12 (IH, s), 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.35 (5H, m);  , t, J = 5.5 Hz), 3.47-3.59 (6H, m), 3.60—3.68 (2H, m), 3.77-3.85 (2H, m), 4.15-4.2 5 (2H, m), 5.06 (IH, s), 5.12 (IH, s), 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.35 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 394 [M+HI, 359, 323, 258, 215, 189, 91, 63。  MS (FAB) m / z: 394 [M + HI, 359, 323, 258, 215, 189, 91, 63.
[0272]  [0272]
(30c) 1 - [4 -(4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィルメチル)フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン  (30c) 1-[4- (4,5 Dihydro-1,3-oxazole 2-ylmethyl) phenol] — 1,4 diazepan
参考例 30 (30b)で製造したベンジル 4 [4ー(4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキサゾ ール 2-ィルメチル)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用 、て 参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 30 (30b) The benzyl 4 [4- (4,5 dihydro-1,3-oxazol-2-ylmethyl) phenol] 1,4 diazepan 1 carboxylate was used to prepare Reference Example 1 (la ) To give the title object compound.
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
IR (film) V 3313, 2934, 1664, 1520, 1362, 1189, 986, 807 cm"1; IR (film) V 3313, 2934, 1664, 1520, 1362, 1189, 986, 807 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.83—1.94 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.83—1.94 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H
3  Three
, t, J = 5.9 Hz), 3.43—3.61 (6H, m), 3.83 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 9.4 Hz ), 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz);  , t, J = 5.9 Hz), 3.43—3.61 (6H, m), 3.83 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 9.4 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 259 [Ml, 229, 217, 203, 189, 174, 159, 146, 133, 118, 91, 70, 56。  MS (EI) m / z: 259 [Ml, 229, 217, 203, 189, 174, 159, 146, 133, 118, 91, 70, 56.
[0273]  [0273]
[参考例 31 ] 1— [4— (1—メチル— IH イミダゾール— 2 ィル)フエ-ル] 1, 4— ジァゼパン [Reference Example 31] 1— [4— (1-Methyl- IH imidazole-2-yl) phenol] 1, 4— Jazepan
(31a)ェチル 4-ブロモベンゼンカルボキシイミドアート 塩酸塩  (31a) Ethyl 4-bromobenzenecarboximidoate hydrochloride
4 ブロモベンゾ-トリル（3. 64g、 20. Ommol)のエタノール（200mL)溶液を 0°C に冷却し、塩ィ匕水素ガスを飽和するまで吹き込み、室温で 24時間撹拌した。反応液 を濃縮し、得られた残渣をエーテルで粉末ィ匕し、 4. 67g (収率 88%)の標記目的化 合物を得た。  4 A solution of bromobenzo-tolyl (3.64 g, 20. Ommol) in ethanol (200 mL) was cooled to 0 ° C., and hydrogen chloride gas was blown to saturation, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was triturated with ether to give 4.67 g (yield 88%) of the title compound.
[0274]  [0274]
白色粉末  White powder
Mp 193-194。C;  Mp 193-194. C;
IR (KBr) v 2933, 1709, 1635, 1602, 1458, 1403, 1069, 808 cm"1; IR (KBr) v 2933, 1709, 1635, 1602, 1458, 1403, 1069, 808 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz),
6  6
7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz);  7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 228 [M+], 200, 183, 63; MS (FAB) m / z: 228 [M + ], 200, 183, 63;
Anal. Calcd for C H BrNO - l .00HCl - 0.75H O: C, 38.88; H, 4.53; N, 5.04. Found:  Anal. Calcd for C H BrNO-l .00HCl-0.75H O: C, 38.88; H, 4.53; N, 5.04. Found:
9 10 2  9 10 2
C, 38.82; H, 4.11 ; N, 5.77。  C, 38.82; H, 4.11; N, 5.77.
[0275]  [0275]
(31b) 4 ブロモー N—(2, 2 ジメトキシェチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド 塩 酸塩  (31b) 4 Bromo-N— (2, 2 dimethoxyethyl) benzenecarboximidamide hydrochloride
参考例 31 (31a)で製造したェチル 4 ブロモベンゼンカルボキシイミドアート（4. 64g, 17. 5mmol)のエタノール（40mL)溶液にアミノアセトアルデヒドジメチルァセ タール（1. 89mL、 17. 6mmol)をカ卩え、室温で 64時間撹拌した。反応液を濃縮し、 5. 64g (定量的）の粗生な標記目的化合物を得た。  Reference Example 31 Ethyl 4-bromobenzenecarboximidoate (4.64 g, 17.5 mmol) prepared in (31a) in ethanol (40 mL) was mixed with aminoacetaldehyde dimethyl acetal (1.89 mL, 17.6 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 64 hours. The reaction mixture was concentrated to obtain 5.64 g (quantitative) of the crude title compound.
[0276]  [0276]
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
1H NMR(DMSO-d 400 MHz) δ 3.39 (3Η, s), 3.46 (3H, s), 3.81 (2H, brd, J = 4.3 H  1H NMR (DMSO-d 400 MHz) δ 3.39 (3Η, s), 3.46 (3H, s), 3.81 (2H, brd, J = 4.3 H
6  6
z), 4.62 (1H, t, J = 4.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz)。  z), 4.62 (1H, t, J = 4.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0277]  [0277]
(3 lc) 2— (4 ブロモフエ-ル) - 1H イミダゾール 参考例 31 (31b)で製造した 4ーブロモー N— (2, 2 ジメトキシェチル）ベンゼン力 ルポキシイミドアミド（5. 64g)にトリフルォロ酢酸（35mL)をカ卩え、 80°Cで 4時間撹拌 した。反応液に水（200mL)を加え、炭酸カリウムで液性を塩基性とし、塩化メチレン Z2—プロパノール（(4 : 1)、 200mL)で 2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチ レン Zメタノール， 9 : 1)を用いて精製し、 2. 08g (収率 55%)の標記目的化合物を 得た。 (3 lc) 2— (4 Bromophenol)-1H Imidazole Reference Example 31 4-Bromo-N— (2,2dimethoxyethyl) benzene power prepared in (31b) Add trifluoroacetic acid (35 mL) to lupoxyimidoamide (5.64 g) and stir at 80 ° C for 4 hours. did. Water (200 mL) is added to the reaction solution, the solution is made basic with potassium carbonate, extracted twice with methylene chloride Z2-propanol ((4: 1), 200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is reduced in pressure. The bottom distilled off. The obtained residue was purified using silica gel column chromatography (methylene chloride Zmethanol, 9: 1) to obtain 2.08 g (yield 55%) of the title compound.
[0278]  [0278]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 278-281。C;  Mp 278-281. C;
IR (KBr) v 2814, 1494, 1446, 1106, 949, 824, 724 cm"1; IR (KBr) v 2814, 1494, 1446, 1106, 949, 824, 724 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d 400 MHz) δ 7.04 (1H, br.s), 7.27 (1H, br.s), 7.65 (2H, d, J = 8. J H NMR (DMSO-d 400 MHz) δ 7.04 (1H, br.s), 7.27 (1H, br.s), 7.65 (2H, d, J = 8.
6  6
6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz);  6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 222 [M+], 197, 195, 169, 143, 116, 102, 89, 75, 40; MS (EI) m / z: 222 [M + ], 197, 195, 169, 143, 116, 102, 89, 75, 40;
Anal. Calcd for C H BrN - 0.25H O: C, 47.50; H, 3.32; N, 12.31. Found: C, 47.55;  Anal. Calcd for C H BrN-0.25H O: C, 47.50; H, 3.32; N, 12.31. Found: C, 47.55;
9 7 2 2  9 7 2 2
H, 3.13; N, 12.18。  H, 3.13; N, 12.18.
[0279]  [0279]
( 31 d) 2— (4 ブロモフエ-ル) 1 メチル 1 H イミダゾール  (31 d) 2— (4 Bromophenol) 1 Methyl 1 H Imidazole
参考例 31 (31c)で製造した 2— (4 ブロモフエ-ル) 1H—イミダゾール（2. 00g , 8. 97mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（20mL)溶液を 0°Cに冷却し、水素化 ナトリウム（393mg、 8. 97mmol)を加え、 0°Cで 15分間撹拌した。続いて、ヨウ化メ チル（0. 56mL、 9. 06mmol)をカ卩え、室温で 18時間撹拌した。反応液に水（100 mL)をカ卩え、塩化メチレン（lOOmL)で 3回抽出した。有機層を合わせて、水（100m L)および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン Z酢酸ェチル， 1 : 2→1 : 5→0 : 1)を用いて精製し、 1. 68g (収率 80%)の標記 目的化合物を得た。  Reference Example 31 A solution of 2- (4 bromophenol) 1H-imidazole (2.00 g, 8.97 mmol) prepared in (31c) in N, N dimethylformamide (20 mL) was cooled to 0 ° C. and sodium hydride (393 mg, 8.97 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Subsequently, methyl iodide (0.56 mL, 9.06 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with methylene chloride (lOOmL). The organic layers were combined, washed with water (100 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane Zethyl acetate, 1: 2 → 1: 5 → 0: 1) to obtain 1.68 g (yield 80%) of the title compound. It was.
[0280] 黄色液体； [0280] Yellow liquid;
IR (film) v 3369, 1631, 1472, 1282, 1076, 1008, 832, 726 cm"1; IR (film) v 3369, 1631, 1472, 1282, 1076, 1008, 832, 726 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 3.75 (3H, s), 6.98 (IH, brs), 7.12 (IH, brs), 7.52 (2H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 3.75 (3H, s), 6.98 (IH, brs), 7.12 (IH, brs), 7.52 (2H
3  Three
, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz);  , d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 236 [Ml, 185, 183, 156, 129, 116, 102, 89, 75, 54。  MS (EI) m / z: 236 [Ml, 185, 183, 156, 129, 116, 102, 89, 75, 54.
[0281]  [0281]
( 31 e)ベンジル 4— [4— (1 メチル IH イミダゾール 2 ィル)フエ-ル] - 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (31 e) Benzyl 4- [4-— (1 Methyl IH imidazole 2 yl) phenol]-1, 4 Diazepan 1 Carboxylate
参考例 31 ( 31 d)で製造した 2— (4 ブロモフエ-ル) 1 メチル 1 H イミダゾ ールを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 2- (4 bromophenol) 1 methyl 1 H imidazole prepared in Reference Example 31 (31 d).
黄色液体；  Yellow liquid;
IR (film) V 2946, 1695, 1613, 1475, 1227, 1120, 927, 753 cm"1; IR (film) V 2946, 1695, 1613, 1475, 1227, 1120, 927, 753 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.94—2.07 (2H, m), 3.31 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.39 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz ) δ 1.94-2.07 (2H, m), 3.31 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.39 (IH
3  Three
, t, J = 5.9 Hz), 3.55-3.74 (9H, m), 5.09 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.69-6.76 (2H, m), 6 .89 (IH, brs), 7.05 (IH, brs), 7.26-7.35 (5H, m), 7.44-7.49 (2H, m);  , t, J = 5.9 Hz), 3.55-3.74 (9H, m), 5.09 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.69-6.76 (2H, m), 6.89 (IH, brs), 7.05 (IH, brs), 7.26-7.35 (5H, m), 7.44-7.49 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 391 [M+HI, 357, 301, 283, 255, 226, 186, 91。  MS (FAB) m / z: 391 [M + HI, 357, 301, 283, 255, 226, 186, 91.
[0282]  [0282]
(31f) l— [4— (1—メチル 1 H イミダゾール 2 ィル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼ パン  (31f) l— [4— (1-Methyl 1 H imidazole 2 yl) file] 1, 4 diazepan
参考例 31 (3 le)で製造したベンジル 4 [4ー（1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて参考例 1 (lb )と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Using Reference Example 1 (lb) with benzyl 4 [4- (1-methyl-1H-imidazole-2-yl) phenol] — 1,4 diazepan-1-carboxylate prepared in Reference Example 31 (3 le) The reaction was carried out in the same manner to obtain the title target compound.
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
IR (film) V 3320, 2935, 1613, 1513, 1474, 1195, 819, 753 cm"1; IR (film) V 3320, 2935, 1613, 1513, 1474, 1195, 819, 753 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.89—1.96 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.89—1.96 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H
3  Three
, t, J = 5.4 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.72 (3H, s), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (IH, s), 7.07 (IH, s), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz);  , t, J = 5.4 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.72 (3H, s), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz ), 6.91 (IH, s), 7.07 (IH, s), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 257 [M+], 239, 200, 186。 [0283] MS (FAB) m / z: 257 [M + ], 239, 200, 186. [0283]
[参考例 32] 1—[4ー(5—メチルー 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン  [Reference Example 32] 1— [4- (5-Methyl-1, 3, 4 oxazodiazole) 2] 1,4 Diazepan
(32a) 2— (4 ブロモフエ-ル)一 5—メチル 1, 3, 4—ォキサジァゾール  (32a) 2— (4 Bromophenol) 1 5-Methyl 1, 3, 4-Oxadiazole
4 ブロモベンゾィルヒドラジン（2. 15g、 10. Ommol)にオルト酢酸トリェチルをカロ え、加熱還流下 15時間撹拌した。反応液を濃縮し、 2. 37g (収率 99%)標記目的化 合物を得た。  4 To bromobenzoylhydrazine (2.15 g, 10. Ommol) was added triethyl orthoacetate, and the mixture was stirred with heating under reflux for 15 hours. The reaction solution was concentrated to obtain 2.37 g (yield 99%) of the title compound.
白色粉末  White powder
Mp 111-115。C;  Mp 111-115. C;
IR (KBr) v 3067, 1586, 1478, 1404, 1247, 1086, 1008, 731 cm"1; IR (KBr) v 3067, 1586, 1478, 1404, 1247, 1086, 1008, 731 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.61 (3H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 2.61 (3H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J
3  Three
= 8.6 Hz);  = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 238 [M+], 198, 183, 155, 119, 103, 89, 75, 43; MS (EI) m / z: 238 [M + ], 198, 183, 155, 119, 103, 89, 75, 43;
Anal. Calcd for C H BrN O: C, 45.22; H, 2.95; N, 11.72. Found: C, 45.19; H, 3.21 ;  Anal. Calcd for C H BrN O: C, 45.22; H, 2.95; N, 11.72. Found: C, 45.19; H, 3.21;
9 7 2  9 7 2
N, 11.59。  N, 11.59.
[0284]  [0284]
(32b)ベンジル 4— [4— (5—メチル 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル)フエ ニル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (32b) Benzyl 4- [4 -— (5-Methyl 1, 3, 4-oxazodiazo 2-yl) phenyl] 1, 4 Diazepan 1 Carboxylate
参考例 32 (32a)で製造した 2— (4 ブロモフエ-ル )ー5—メチルー 1, 3, 4ーォキ サジァゾールを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 淡黄色液体；  The title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 2- (4 bromophenol) -5-methyl-1,3,4-oxazazole prepared in Reference Example 32 (32a). . Pale yellow liquid;
IR (film) V 2946, 1698, 1613, 1504, 1422, 1230, 1119, 926, 739 cm"1; IR (film) V 2946, 1698, 1613, 1504, 1422, 1230, 1119, 926, 739 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.93—2.08 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.34 (IH, t, J = 5.9  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.93—2.08 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.34 (IH, t, J = 5.9
3  Three
Hz), 3.41 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.56—3.74 (6H, m), 5.07 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.70-6. Hz), 3.41 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.56-3.74 (6H, m), 5.07 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.70-6.
78 (2H, m), 7.25-7.38 (5H, m), 7.81-7.89 (2H, m); 78 (2H, m), 7.25-7.38 (5H, m), 7.81-7.89 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 393 [M+H1, 273, 257, 242, 219, 176, 165, 65。  MS (FAB) m / z: 393 [M + H1, 273, 257, 242, 219, 176, 165, 65.
[0285]  [0285]
(32c) l— [4— (5—メチル 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン (32c) l— [4— (5-Methyl 1, 3, 4-oxadiazole—2-yl) phenol] — 1, 4 Jazepan
参考例 32 (32b)で製造したベンジル 4— [4— (5—メチル—1, 3, 4—ォキサジァ ゾール 2 ィル)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン一 1 カルボキシラートを用 ヽて参 考例 1 (lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reference Example 32 Benzyl 4- [4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol 2-yl) phenol] 1,4 Diazepane 1 Carboxylate prepared in (32b) The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 (lb) to give the title object compound.
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
IR (film) V 3426, 2933, 1614, 1507, 1402, 1291, 1192, 815 cm"1; IR (film) V 3426, 2933, 1614, 1507, 1402, 1291, 1192, 815 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.87—1.95 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 5.9 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.87—1.95 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 5.9
3  Three
Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.7 2 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9.0 Hz);  Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.7 2 (2H, d, J = 9.0 Hz) ), 7.82 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 258 [M+], 228, 216, 202, 190, 160, 146, 132, 119, 90, 70, 44。 MS (EI) m / z: 258 [M + ], 228, 216, 202, 190, 160, 146, 132, 119, 90, 70, 44.
[0286]  [0286]
[参考例 33] 1— [4— (1— {[2 (トリメチルシリル)エトキシ]メチル }—1Η—イミダゾー ル— 2—ィル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン  [Reference Example 33] 1— [4— (1— {[2 (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl} —1Η-imidazole—2-yl) phenol] — 1, 4 Diazepan
(33a) 2— (4 ブロモフエ-ル) 1—{[2 (トリメチルシリル)エトキシ]メチル }— 1H— イミダゾール  (33a) 2— (4 Bromophenol) 1 — {[2 (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl} — 1H-imidazole
ヨウ化メチルの代わりに 2— (トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドを用いて参考例 31 (31d)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 31 (31d) using 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride in place of methyl iodide to give the title object compound.
黄色液体；  Yellow liquid;
IR (film) V 2953, 1496, 1373, 1250, 1082, 834 cm"1; IR (film) V 2953, 1496 , 1373, 1250, 1082, 834 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.01 (9H, s), 0.95 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.61 (2H, t, J =  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.01 (9H, s), 0.95 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.61 (2H, t, J =
3  Three
8.2 Hz), 5.26 (2H, s), 7.12 (IH, d, J = 1.2 Hz), 7.15 (IH, d, J = 1.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.2 Hz);  8.2 Hz), 5.26 (2H, s), 7.12 (IH, d, J = 1.2 Hz), 7.15 (IH, d, J = 1.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (2H , d, J = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 354, 352 [M+], 311, 294, 236, 222, 200, 156, 103, 73。 MS (EI) m / z: 354, 352 [M + ], 311, 294, 236, 222, 200, 156, 103, 73.
[0287]  [0287]
(33b)ベンジル 4— [4— (1— {[2 (トリメチルシリル)エトキシ]メチル }—1Η—イミダ ゾール 2—ィル)フエニル] 1, 4 ジァゼパン一 1 カルボキシラート  (33b) Benzyl 4— [4— (1— {[2 (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} —1Η-imidazole 2-yl) phenyl] 1, 4 Diazepane 1 1 Carboxylate
参考例 33 (33a)で製造した 2— (4 ブロモフエ-ル)— 1 {[2 (トリメチルシリル） エトキシ]メチル } 1H—イミダゾールを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標 記目的化合物を得た。 2- (4 Bromophenol) -1 produced in Reference Example 33 (33a) 1 {[2 (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl} 1H-imidazole was used in the same manner as in Reference Example 1 (la). The title compound was obtained.
黄色液体；  Yellow liquid;
IR (film) V 2952, 1699, 1613, 1473, 1231 , 1081 , 927, 836 cm"1; IR (film) V 2952, 1699, 1613, 1473, 1231, 1081, 927, 836 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 0.00 (9H, s), 0.94 (2H, t, J = 8.2 Hz), 1.92—2.09 (2H,  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 0.00 (9H, s), 0.94 (2H, t, J = 8.2 Hz), 1.92—2.09 (2H,
3  Three
m), 3.32 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.39 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.51-3.71 (8H, m), 5.11 (IH, s), 5.15 (IH, s), 5.23-5.28 (2H, m), 6.71-6.79 (2H, m), 7.06 (IH, brs), 7.10 (IH, b rs), 7.28-7.39 (5H, m), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz);  m), 3.32 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.39 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.51-3.71 (8H, m), 5.11 (IH, s), 5.15 (IH, s), 5.23-5.28 (2H, m), 6.71-6.79 (2H, m), 7.06 (IH, brs), 7.10 (IH, b rs), 7.28-7.39 (5H, m), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 507 [M+HI, 449, 389, 377, 258, 244, 226, 200, 186。  MS (FAB) m / z: 507 [M + HI, 449, 389, 377, 258, 244, 226, 200, 186.
[0288]  [0288]
(33c) l— [4— (1— {[2 (トリメチルシリル)エトキシ]メチル }— IH—イミダゾールー 2 ーィノレ)フエ二ノレ 1, 4 ジァゼパン  (33c) l— [4— (1— {[2 (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl} — IH-imidazole-2-inole) feninole 1, 4 diazepan
参考例 33 (33b)で製造したベンジル 4— [4— (1 {[2 (トリメチルシリル)エトキシ ]メチル }— 1H—イミダゾールー 2—ィル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボ キシラートを用いて参考例 1 (lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 黄色液体；  Reference Example 33 Benzyl 4- [4- (1 {[2 (trimethylsilyl) ethoxy] methyl}-1H-imidazole-2-yl) phenol] prepared in (33b) 1, 4, diazepane 1-carboxylate Was used in the same manner as in Reference Example 1 (lb) to give the title object compound. Yellow liquid;
IR (film) V 2950, 1612, 1470, 1361 , 1250, 1081 , 836 cm"1; IR (film) V 2950, 1612, 1470, 1361, 1250, 1081, 836 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.00 (9Η, s), 0.94 (2Η, t, J = 8.2 Hz), 1.88-1.96 (2H, J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.00 (9Η, s), 0.94 (2Η, t, J = 8.2 Hz), 1.88-1.96 (2H,
3  Three
m), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.53—3.67 (7H, m), 5.27 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (IH, brs), 7.09 (IH, brs), 7.64 (2H, d, J = 9.0 Hz )；  m), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.53—3.67 (7H, m), 5.27 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (IH, brs), 7.09 (IH, brs), 7.64 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 372 [Ml, 330, 316, 300, 272, 258, 241 , 212, 198, 186, 170, 156, 144, 103, 73。  MS (EI) m / z: 372 [Ml, 330, 316, 300, 272, 258, 241, 212, 198, 186, 170, 156, 144, 103, 73.
[0289]  [0289]
[参考例 34]tart ブチル 4 [4ー（5 ォキソ—4, 5 ジヒドロー 1, 2, 4 ォキサ ジァゾ一ルー 3 ィル)フエニル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  [Reference Example 34] tart butyl 4 [4- (5 oxo-4,5 dihydro-1, 2, 4 oxadiazol 3 yl) phenyl] 1,4 diazepan 1 carboxylate
(34a) tert—ブチノレ 4 [4 (5 ォキソ 4, 5 ジヒドロー 1, 2, 4 ォキサジァゾ 一ルー 3 ィル)フエニル ] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (34a) tert-Butinole 4 [4 (5 oxo 4, 5 dihydro 1, 2, 4 oxaziazo one lu 3 yl) phenyl] 1, 4 diazepan 1 carboxylate
参考例 20 (20b)で製造した tert ブチル 4 {4 [(Z) ァミノ (ヒドロキシィミノ)メ チル]フエ-ル}— 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラート（24. 5g, 73. 4mmol)の 1, 4 ジォキサン（300mL)溶液に、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]— 7 ゥンデセ ン（13. lmL、 87. 8mmol)、 1, 1， カルボ-ルジイミダゾール（14. 3g、 87. 8m mol)を順次カ卩え、 100°Cで 14時間撹拌した。反応液を濃縮し、水（lOOmL)および 1M水酸化ナトリウム水溶液（lOOmL)をカ卩え、酢酸ェチル（lOOmL)で洗浄した。続 Vヽて 1M塩化水素水溶液（150mL)を加え、塩化メチレン（300mL)で 3回抽出した 。有機層を合わせて、水（lOOmL)および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（lOOmL)で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩化メ チレンで粉末化し、 10. 7g (収率 40%)の標記目的化合物を得た。 Tert butyl 4 {4 [(Z) amino (hydroxyimino) Chill] phenol} — 1, 4 Diazepane 1-Carboxylate (24.5 g, 73.4 mmol) in 1,4 dioxane (300 mL) solution, 1, 8 diazabicyclo [5, 4, 0] — 7 (13. lmL, 87.8 mmol), 1,1, carbodiimidazole (14.3 g, 87.8 mmol) were sequentially added and stirred at 100 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was concentrated, water (lOOmL) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (lOOmL) were added and washed with ethyl acetate (lOOmL). Subsequently, 1M hydrogen chloride aqueous solution (150 mL) was added, and the mixture was extracted 3 times with methylene chloride (300 mL). The organic layers were combined, washed with water (lOOmL) and saturated aqueous sodium chloride solution (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was pulverized with methylene chloride to obtain 10.7 g (yield 40%) of the title compound.
[0290]  [0290]
白色粉末  White powder
Mp 232-235 °C；  Mp 232-235 ° C;
IR (KBr) v 2974, 1749, 1682, 1612, 1478, 1364, 1171, 929, 753 cm"1; IR (KBr) v 2974, 1749, 1682, 1612, 1478, 1364, 1171, 929, 753 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.35 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.91—2.01 (2H, m), 3.2 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.35 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.91—2.01 (2H, m), 3.2
3  Three
4 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.35 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.55—3.67 (6H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz);  4 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.35 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.55—3.67 (6H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d , J = 8.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 360 [M+], 305, 261, 246, 219, 182, 93, 57; MS (FAB) m / z: 360 [M + ], 305, 261, 246, 219, 182, 93, 57;
Anal. Calcd for C H N O : C, 59.99; H, 6.71; N, 15.55. Found: C, 59.96; H, 6.85;  Anal. Calcd for C H N O: C, 59.99; H, 6.71; N, 15.55. Found: C, 59.96; H, 6.85;
18 24 4 4  18 24 4 4
N, 15.38。  N, 15.38.
[0291]  [0291]
(34b) tert—ブチル 4— [4— (4—メチル 5—ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1, 2, 4— ォキサジァゾ一ルー 3 ィル)フエニル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート 参考例 34 (34a)で製造した tert ブチル 4 [4ー(5—ォキソ—4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル)フエニル ] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキ シラート（920mg, 2. 56mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)溶液を 0°C に冷却し、水素化ナトリウム（168mg、 3. 85mmol)、ヨウ化メチル（0. 32mL、 5. 17 mmol)を順次加え、室温で 3時間撹拌した。反応液に水（lOOmL)を加え、酢酸ェ チル（lOOmL)で 3回抽出した。有機層を合わせて、水（lOOmL)および飽和塩ィ匕ナ トリウム水溶液（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去 した。得られた残渣をエーテルで粉末ィ匕し、 872mg (収率 91%)の標記目的化合物 を得た。 (34b) tert-Butyl 4- [4- (4-Methyl-5-oxo-4,5 dihydro-1,2,4-oxazodiazole 3-yl) phenyl] 1,4 diazepan 1 carboxylate Reference Example 34 (34a ) Tert-butyl 4 [4- (5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4 oxadiazol 3 yl) phenyl] 1,4 diazepan 1 carboxylate (920 mg, 2. 56 mmol) N , N Dimethylformamide (lOmL) solution was cooled to 0 ° C, sodium hydride (168mg, 3.85mmol) and methyl iodide (0.32mL, 5.17mmol) were added sequentially and stirred at room temperature for 3 hours . Water (lOOmL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (lOOmL). Combine organic layers, water (lOOmL) and saturated salt After washing with an aqueous solution of thorium (lOOmL) and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was triturated with ether to obtain 872 mg (yield 91%) of the title compound.
[0292]  [0292]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 166-168 °C ;  Mp 166-168 ° C;
IR (KBr) v 2972, 1775, 1689, 1609, 1456, 1194, 761 cm"1; IR (KBr) v 2972, 1775, 1689, 1609, 1456, 1194, 761 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.36 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.91—2.06 (2H, m), 3.2 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.36 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.91—2.06 (2H, m), 3.2
3  Three
1-3.40 (5H, m), 3.51—3.70 (6H, m), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.0 H z);  1-3.40 (5H, m), 3.51—3.70 (6H, m), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.0 H z);
MS (FAB) m/z: 374 [M+HI, 319, 301, 275, 260, 244, 219, 182, 93, 57;  MS (FAB) m / z: 374 (M + HI, 319, 301, 275, 260, 244, 219, 182, 93, 57;
Anal. Calcd for C H N O : C, 60.95; H, 7.00; N, 14.96. Found: C, 60.70; H, 6.82;  Anal. Calcd for C H N O: C, 60.95; H, 7.00; N, 14.96. Found: C, 60.70; H, 6.82;
19 26 4 4  19 26 4 4
N, 14.85。  N, 14.85.
[0293]  [0293]
(34c) 3— [4— (1, 4 ジァゼパン一 1—ィル)フエ-ル]— 4—メチル 1, 2, 4—ォキ サジァゾーノレ 5(4H) オン  (34c) 3— [4— (1, 4 Gazepane 1—yl) Fuel] — 4—Methyl 1, 2, 4—Oxazoneol 5 (4H) ON
参考例 34 (34b)で製造した tert ブチル 4 [4 (4ーメチルー 5—ォキソ 4, 5 ージヒドロー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル)フエニル ] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて参考例 9 (9b)と同様に反応を行!、、標記目的化合物 を得た。  Reference Example 34 Reference example using tert-butyl 4 [4 (4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4 oxadiazol 3 yl) phenyl] 1,4 diazepan 1 carboxylate prepared in (34b) Reaction was carried out in the same manner as 9 (9b) to obtain the title compound.
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 130-132 °C ;  Mp 130-132 ° C;
IR (KBr) v 2935, 1778, 1610, 1524, 1455, 1196, 971, 758 cm"1; IR (KBr) v 2935, 1778, 1610, 1524, 1455, 1196, 971, 758 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.88—1.95 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.88—1.95 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H
3  Three
, t, J = 5.4 Hz), 3.34 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9.3 Hz);  , t, J = 5.4 Hz), 3.34 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.3 Hz ), 7.45 (2H, d, J = 9.3 Hz);
MS (EI) m/z: 274 [M+], 252, 232, 218, 204, 189, 174, 159, 145, 131, 102, 90, 69, 4 3; Anal. Calcd for C H N O : C, 61.30; H, 6.61; N, 20.42. Found: C, 61.33; H, 6.67; MS (EI) m / z: 274 [M + ], 252, 232, 218, 204, 189, 174, 159, 145, 131, 102, 90, 69, 4 3; Anal. Calcd for CHNO: C, 61.30; H, 6.61; N, 20.42. Found: C, 61.33; H, 6.67;
14 18 4 2  14 18 4 2
N, 20.31。  N, 20.31.
[0294]  [0294]
[参考例 35] 1— [4— (1, 2 ジメチル 1 H イミダゾール 4 ィル)フエ-ル] - 1 , 4 ジァゼパン  [Reference Example 35] 1— [4— (1,2 dimethyl 1 H imidazole 4 yl) file]-1, 4 diazepan
(35a) N— [2— (4 ブロモフエ-ル) 2 ォキソェチル]ァセトアミド  (35a) N— [2— (4 Bromophenyl) 2 oxoethyl] acetamide
2 アミノー 1— (4 ブロモフエ-ル）ェタン一 1—オン 塩酸塩（4. 50g, 18. Om mol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液を 0°Cに冷却し、トリェチルァミン（10mL、 7 2. Ommol)、塩化ァセチル（1. 54mL、 21. 7mmol)を加え、室温で 5時間撹拌し た。反応液を濃縮し、水（lOOmL)を加え、塩化メチレン（lOOmL)で 3回抽出した。 有機層を合わせて、水（lOOmL)および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（lOOmL)で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエーテル で粉末化し、 3. 93g (収率 85%)の標記目的化合物を得た。  2 Amino 1- (4 bromophenol) ethane 1-one Hydrochloric acid (4.50 g, 18. Om mol) in tetrahydrofuran (lOOmL) was cooled to 0 ° C and triethylamine (10 mL, 7 2. Ommol) , Acetyl chloride (1.54 mL, 21.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, water (lOOmL) was added, and the mixture was extracted 3 times with methylene chloride (lOOmL). The organic layers were combined, washed with water (lOOmL) and saturated aqueous sodium chloride solution (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was triturated with ether to give 3.93 g (yield 85%) of the title object compound.
[0295]  [0295]
白色粉末  White powder
Mp 179-181。C;  Mp 179-181. C;
IR (KBr) v 3314, 1683, 1646, 1587, 1372, 1235, 1006, 821 cm"1; IR (KBr) v 3314, 1683, 1646, 1587, 1372, 1235, 1006, 821 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.10 (3H, s), 4.71 (2H, brs), 6.48 (1H, brs), 7.64 (2H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 2.10 (3H, s), 4.71 (2H, brs), 6.48 (1H, brs), 7.64 (2H
3  Three
, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz);  , d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 255 [Ml, 252, 227, 183, 155, 72, 43;  MS (EI) m / z: 255 (Ml, 252, 227, 183, 155, 72, 43;
Anal. Calcd for C H BrNO ： C, 46.90; H, 3.94; N, 5.47. Found: C, 46.86; H, 3.98  Anal. Calcd for C H BrNO ： C, 46.90; H, 3.94; N, 5.47. Found: C, 46.86; H, 3.98
10 10 2  10 10 2
； N, 5.42。  N, 5.42.
[0296]  [0296]
(35b) 4— (4 ブロモフエ-ル)— 2—メチル—1H—イミダゾール  (35b) 4— (4 Bromophenol) — 2-Methyl-1H-imidazole
参考例 35 (35a)で製造した N— [2— (4 ブロモフエ-ル) 2 ォキソェチノレ]ァセ トアミド（3. 90g, 15. 2mmol)の酢酸（30mL)溶液に、酢酸アンモ-ゥム（11. 70g 、 152mmol)を加え、 120°Cで 9時間撹拌した。反応液に水（200mL)をカ卩え、炭酸 カリウムで液性を塩基性にし、塩化メチレン /2 プロパノール（（4 : 1)、 50mL)で 3 回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 1 : 5 →1 : 10)を用いて精製し、 3. 03g (収率 84%)の標記目的化合物を得た。 To a solution of N— [2- (4 bromophenol) 2 oxoethyleno]] acetamide (3.90 g, 15.2 mmol) prepared in Reference Example 35 (35a) in acetic acid (30 mL), ammonium acetate (11 70 g, 152 mmol) was added and stirred at 120 ° C. for 9 hours. Add water (200 mL) to the reaction mixture, basify the solution with potassium carbonate, and add 3 methylene chloride / 2 propanol ((4: 1), 50 mL). Extracted once. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 1: 5 → 1: 10) to obtain 3.03 g (yield 84%) of the title compound.
[0297]  [0297]
黄色粉末  Yellow powder
Mp 201-203 °C  Mp 201-203 ° C
IR (KBr) v 2765, 1808, 1610, 1519, 1416, 1288, 1159, 1025, 804 cm"1; IR (KBr) v 2765, 1808, 1610, 1519, 1416, 1288, 1159, 1025, 804 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.46 (3H, s), 7.17 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 2.46 (3H, s), 7.17 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3  Three
.55 (2H, brd);  .55 (2H, brd);
MS (EI) m/z: 236 [M+], 208, 197, 195, 183, 157, 130, 116, 89, 79; MS (EI) m / z: 236 [M + ], 208, 197, 195, 183, 157, 130, 116, 89, 79;
Anal. Calcd for C H BrN： C, 50.66; H, 3.83; N, 11.82. Found: C, 50.47; H, 3.97;  Anal. Calcd for C H BrN: C, 50.66; H, 3.83; N, 11.82. Found: C, 50.47; H, 3.97;
10 9 2  10 9 2
N, 11.65。  N, 11.65.
[0298]  [0298]
(35c) 4— (4 ブロモフエ-ル)—1 , 2 ジメチルー 1H イミダゾール  (35c) 4— (4 Bromophenol) —1, 2 Dimethyl-1H Imidazole
参考例 35 ( 35b)で製造した 4 (4 ブロモフエ-ル) 2—メチルー 1 H—イミダゾ ール（3. 00, 12. 7mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（60mL)溶液を 0°Cに冷 去 Pし、水素ィ匕ナトリウム（830mg、 19. Ommol)、ョクイ匕メチノレ（0. 95mL, 15. 4mm ol)を順次加え、室温で 5時間撹拌した。反応液に水（150mL)を加え、酢酸ェチル ( 150mL)で 3回抽出した。有機層を合わせて、水（150mL)および飽和塩ィ匕ナトリウ ム水溶液（150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した 。得られた残渣をへキサン Z酢酸ェチル（1 : 1)で粉末ィ匕し、 2. 27g (収率 71 %)標 記目的化合物を得た。  A solution of 4 (4 bromophenol) 2-methyl-1 H-imidazole (3.00, 12.7 mmol) prepared in Reference Example 35 (35b) in N, N dimethylformamide (60 mL) was cooled to 0 ° C. To the residue, sodium hydrogen hydride (830 mg, 19. Ommol) and methyl methinore (0.95 mL, 15.4 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water (150 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (150 mL). The organic layers were combined, washed with water (150 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (150 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was pulverized with hexane Z ethyl acetate (1: 1) to obtain 2.27 g (yield 71%) of the target compound.
[0299]  [0299]
白色粉末  White powder
Mp 156-157。C;  Mp 156-157. C;
IR (KBr) v 2910, 1554, 1408, 1213, 944, 758 cm"1; IR (KBr) v 2910, 1554, 1408, 1213, 944, 758 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 2.42 (3H, s), 2.36 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.46 (2H, d, J H NMR (CDC1, 500 MHz ) δ 2.42 (3H, s), 2.36 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.46 (2H, d,
3  Three
J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz); MS (EI) m/z: 250 [Ml, 210, 194, 171 , 130, 115, 102, 86; J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz); MS (EI) m / z: 250 (Ml, 210, 194, 171, 130, 115, 102, 86;
Anal. Calcd for C H BrN : C, 52.61 ; H, 4.42; N, 11.16. Found: C, 52.47; H, 4.34;  Anal. Calcd for C H BrN: C, 52.61; H, 4.42; N, 11.16. Found: C, 52.47; H, 4.34;
11 11 2  11 11 2
N, 11.12。  N, 11.12.
[0300]  [0300]
(35d)ベンジル 4— [4— (1, 2 ジメチルー IH—イミダゾールー 4—ィル)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート  (35d) benzyl 4- [4- (1,2 dimethyl-IH-imidazole-4-yl) phenol] 1,4 diazepan 1 carboxylate
参考例 35 ( 35c)で製造した 4 (4 ブロモフエ-ル)—1, 2 ジメチル 1 H—イミ ダゾールを用いて参考例 1 (la)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The reaction was performed in the same manner as in Reference Example 1 (la) using 4 (4 bromophenol) -1,2,2 dimethyl 1 H-imidazole prepared in Reference Example 35 (35c), to obtain the title target compound.
黄色液体；  Yellow liquid;
IR (film) V 2944, 1696, 1422, 1226, 1119, 927, 753 cm"1; IR (film) V 2944, 1696, 1422, 1226, 1119, 927, 753 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.93—2.06 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.29 (IH, t, J = 5.9 J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.93—2.06 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.29 (IH, t, J = 5.9
3  Three
Hz), 3.37 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.51—3.69 (9H, m), 5.08 (IH, s), 5.12 (IH, s), 6.64-6. 70 (2H, m), 6.91 (IH, s), 7.26-7.36 (5H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz);  Hz), 3.37 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.51—3.69 (9H, m), 5.08 (IH, s), 5.12 (IH, s), 6.64-6.70 (2H, m), 6.91 (IH, s), 7.26-7.36 (5H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 405 [M+HI, 326, 273, 242, 214, 165, 91 , 65。  MS (FAB) m / z: 405 [M + HI, 326, 273, 242, 214, 165, 91, 65.
[0301]  [0301]
(35e) l [4— (1, 2 ジメチル— IH—イミダゾール— 4—ィル)フエ-ル]— 1, 4— ジァゼパン  (35e) l [4— (1, 2 Dimethyl—IH—Imidazole—4-yl) phenol] — 1, 4—Diazepan
参考例 35 (35d)で製造したベンジル 4 [4ー（1, 2 ジメチルー 1H—イミダゾー ルー 4 ィル)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用 、て参考例 1 Reference Example 35 Using benzyl 4 [4- (1,2 dimethyl-1H—imidazole 4 yl) file] 1,4 diazepan 1 carboxylate prepared in 35d (35d), Reference Example 1
(lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 The reaction was carried out in the same manner as in (lb) to obtain the title object compound.
白色粉末  White powder
Mp 159-162。C;  Mp 159-162. C;
IR (film) v 3339, 2925, 1616, 1508, 1405, 1227, 1014, 818, 747 cm"1; IR (film) v 3339, 2925, 1616, 1508, 1405, 1227, 1014, 818, 747 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.86—1.94 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 5.9  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.86—1.94 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 5.9
3  Three
Hz), 3.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.53—3.63 (7H, m), 6.70 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (IH , s), 7.57 (IH, d, J = 8.8 Hz);  Hz), 3.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.53—3.63 (7H, m), 6.70 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (IH, s), 7.57 (IH, d, J = 8.8 Hz);
MS (EI) m/z: 270 [M+], 240, 214, 200, 185, 171 , 143, 130, 108, 42。 MS (EI) m / z: 270 [M + ], 240, 214, 200, 185, 171, 143, 130, 108, 42.
[0302] [参考例 36] 1ーメチルー 3— [2 (ピペリジン 3 ィルメトキシ)ェチル]イミダゾリジ ンー 2, 4 ジ才ン [0302] [Reference Example 36] 1-methyl-3- [2 (piperidine 3-methylmethoxy) ethyl] imidazolidine 2, 4
(36a)ベンジノレ 3— [(2—tert ブトキシー2 ォキソエトキシ)メチノレ]ピぺリジン 1一力ノレボキシラート  (36a) Benzinore 3 — [(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy) methinole] piperidine 1
ベンジル 3 - (ヒドロキシメチル）ピぺリジン— 1 カルボキシラート（Arch. Pharm . (Weinheim Ger. ) , 323,1990, 9— 12) (11. 97g, 48. Olmmol)、ブロモ酢 酸 tert ブチル（16. 3mL, l lOmmol)及びテトラー n—ブチルアンモ -ゥム硫酸 水素塩（3. 8g, l lmmol)のベンゼン（18mL)懸濁液に、氷冷下、 50%水酸化ナト リウム水溶液（18mL)を数回に分けて加えた。 0°Cで 15分撹拌し、更に室温で終夜 撹拌したのち、反応混合物に酢酸ェチル（30mL)を加え分液した。有機層を飽和食 塩水（3x60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1〜 4 : 1)により精製し、標記目的化合物（16. 88g,収率 96%)を得た。  Benzyl 3- (hydroxymethyl) piperidine—1 carboxylate (Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 323, 1990, 9—12) (11. 97 g, 48. Olmmol), tert butyl bromoacetate (16 3 mL, l lOmmol) and tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate (3.8 g, l lmmol) in a suspension of benzene (18 mL) with 50% aqueous sodium hydroxide solution (18 mL) under ice-cooling. Added several times. The mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes, and further stirred at room temperature overnight, and then ethyl acetate (30 mL) was added to the reaction mixture to separate the layers. The organic layer was washed with saturated saline (3 × 60 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1-4: 1) to give the title object compound (16.88 g, yield 96%).
[0303]  [0303]
無色液体  Colorless liquid
IR (film) V 3033, 2935, 2858, 1747, 1701, 1431, 1368, 1260, 1232, 1138, 979, 8 max  IR (film) V 3033, 2935, 2858, 1747, 1701, 1431, 1368, 1260, 1232, 1138, 979, 8 max
50, 734, 699 cm"1; 50, 734, 699 cm "1 ;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.28 (IH, br s), 1.47 (10H, s), 1.67 (IH, br s), 1.84 ( J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.28 (IH, br s), 1.47 (10H, s), 1.67 (IH, br s), 1.84 (
3  Three
2H, br s), 2.76 (IH, br s), 2.88 (IH, t, J = 10.3 Hz), 3.30-3.44 (2H, br m), 3.92 (2H , s), 3.98 (IH, br s), 4.10 (IH, br s), 5.13 (2H, s), 7.27-7.39 (5H, m);  2H, br s), 2.76 (IH, br s), 2.88 (IH, t, J = 10.3 Hz), 3.30-3.44 (2H, br m), 3.92 (2H, s), 3.98 (IH, br s) , 4.10 (IH, br s), 5.13 (2H, s), 7.27-7.39 (5H, m);
HRMS m/z: found [M+H]+ 364.2111, calcd for C H NO [M+H]+ 364.2124。 HRMS m / z: found [M + H] + 364.2111, calcd for CH NO [M + H] + 364.2124.
20 30 5  20 30 5
[0304]  [0304]
(36b) ({1 - [ (ベンジルォキシ）カルボ-ル]ピぺリジン— 3 ィル }メトキシ）酢酸 参考例 36 (36a)で製造したベンジル 3— [ ( 2— tert ブトキシ 2—ォキソェトキ シ）メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（5. 04g, 13. 9mmol)の塩化メチレン 溶液（30mL)を氷冷し、トリフルォロ酢酸（10mL)をカ卩えた。反応混合物を 0°Cで 15 分撹拌し、更に室温で終夜撹拌したのち減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6： 4〜 1： 5)により精製 し、標記目的化合物（3. 86g,収率 91%)を得た。 (36b) ({1-[(Benzyloxy) carbol] piperidine-3-yl} methoxy) acetic acid Reference Example 36 Benzyl 3- [(2-tert-butoxy 2-oxoethoxy) methyl prepared in (36a) ] A solution of piperidine 1 carboxylate (5.04 g, 13.9 mmol) in methylene chloride (30 mL) was ice-cooled, and trifluoroacetic acid (10 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes, further stirred overnight at room temperature, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 4 to 1: 5). The title compound (3.86 g, yield 91%) was obtained.
[0305]  [0305]
無色液体  Colorless liquid
IR (film) V 3065, 2937, 1698, 1441, 1263, 1139, 977, 699 cm"1; IR (film) V 3065, 2937, 1698, 1441, 1263, 1139, 977, 699 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.24-1.40 (IH, m), 1.41-1.56 (IH, m), 1.57-1.72 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.24-1.40 (IH, m), 1.41-1.56 (IH, m), 1.57-1.72 (IH
3  Three
, m), 1.73-2.00 (2H, m), 2.78-3.30 (2H, m), 3.31—3.48 (2H, m), 3.57-4.15 (4H, m), , m), 1.73-2.00 (2H, m), 2.78-3.30 (2H, m), 3.31—3.48 (2H, m), 3.57-4.15 (4H, m),
5.13 (2H, br s), 7.27-7.40 (5H, m); 5.13 (2H, br s), 7.27-7.40 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 308 [M+H]+, 264, 246, 176。 MS (FAB) m / z: 308 [M + H] + , 264, 246, 176.
[0306]  [0306]
(36c)ベンジル 3— [(2—ヒドロキシエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラー 卜  (36c) Benzyl 3-[(2-hydroxyethoxy) methyl] piperidine mono 1-carboxyl 卜
窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（0. 785g, 20. 8mmol)のテトラヒドロフラ ン（20mL)懸濁液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体（3. 5mL, 27. 7mmol)を氷冷 下にゆっくり滴下し、 30分撹拌した。反応混合物に、参考例 36 (36b)で製造した ({1 —[ (ベンジルォキシ）カルボ-ル]ピぺリジン一 3—ィル }メトキシ）酢酸（5. 317g, 17 . 3mmol)のテトラヒドロフラン（22mL)溶液を滴下し、 0°Cで 3時間撹拌したのち、メ タノール（5mL)をカ卩えた。不溶物をセライトにより除き、酢酸ェチル（lOOmL)で洗浄 した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル =6 :4〜100%酢酸ェチル）を用いて精製し、標記目的化合物（4. 54 6g,収率 90%)を得た。  Under a nitrogen atmosphere, boron trifluoride ether complex (3.5 mL, 27.7 mmol) is slowly added dropwise to a suspension of sodium borohydride (0.785 g, 20. 8 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) under ice cooling. And stirred for 30 minutes. To the reaction mixture, ({1 — [(benzyloxy) carbol] piperidine-l-yl} methoxy) acetic acid (5.317 g, 17.3 mmol) prepared in Reference Example 36 (36b) in tetrahydrofuran (22 mL ) The solution was added dropwise and stirred at 0 ° C for 3 hours, and then methanol (5 mL) was added. The insoluble material was removed with celite, washed with ethyl acetate (lOOmL), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 4 to 100% ethyl acetate). To obtain the title compound (4.546 g, yield 90%).
[0307]  [0307]
無色液体；  Colorless liquid;
IR (film) V 3446, 2933, 1698, 1435, 1261, 1154, 1072, 699 cm"1; IR (film) V 3446, 2933, 1698, 1435, 1261, 1154, 1072, 699 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.20-1.34 (IH, m), 1.40-1.55 (IH, m), 1.57-1.72 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.20-1.34 (IH, m), 1.40-1.55 (IH, m), 1.57-1.72 (IH
3  Three
, m), 1.74-1.94 (2H, m), 2.75-3.15 (2H, m), 3.29—3.37 (2H, m), 3.42—3.60 (2H, m), 3.64-4.03 (4H, m), 5.12 (2H, brs), 7.25-7.37 (5H, m);  , m), 1.74-1.94 (2H, m), 2.75-3.15 (2H, m), 3.29—3.37 (2H, m), 3.42—3.60 (2H, m), 3.64-4.03 (4H, m), 5.12 (2H, brs), 7.25-7.37 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 294 [M+H]+, 250, 246, 226, 165。 MS (FAB) m / z: 294 [M + H] + , 250, 246, 226, 165.
[0308] (36d) 1—メチルー 3 - [2 (ピペリジン— 3 ィルメトキシ)ェチル]イミダゾリジン— 2, 4ージオン [0308] (36d) 1-methyl-3- [2 (piperidine-3-ylmethoxy) ethyl] imidazolidine-2,4-dione
参考例 36 (36c)で製造したベンジル 3— [(2 ヒドロキシエトキシ)メチル]ピベリジ ン 1 カルボキシラート（2. 02g, 6. 90mmol)のテトラヒドロフラン（35mL)溶液を 0°Cに冷却し、 1—メチルヒダントイン（960mg、 8. 45mmol)、トリフエ-ルホスフィン (2. 21g、 8. 45mmol)、ァゾジカルボン酸 ジェチル（3. 85mL、 8. 45mmol)を 順次加え、室温で 2日間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸（3mL)に 溶解し、 25%臭化水素-酢酸溶液 (3mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液 に水（50mL)を加え、塩化メチレン（50mL)で洗浄した。炭酸カリウムで液性を塩基 性にし、塩化メチレン Z2—プロパノール（(4 : 1)、 50mL)で 3回抽出し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 1. 76g (定量的)の標記目的化合物を得た  Reference Example 36 A solution of benzyl 3-[(2 hydroxyethoxy) methyl] piberidine 1 carboxylate (2.02 g, 6.90 mmol) prepared in (36c) in tetrahydrofuran (35 mL) was cooled to 0 ° C, Methylhydantoin (960 mg, 8.45 mmol), triphenylphosphine (2.21 g, 8.45 mmol) and jetyl diazodicarboxylate (3.85 mL, 8.45 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was dissolved in acetic acid (3 mL). A 25% hydrogen bromide-acetic acid solution (3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Water (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with methylene chloride (50 mL). The solution is made basic with potassium carbonate, extracted three times with methylene chloride Z2-propanol ((4: 1), 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. (Quantitative)
[0309] [0309]
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.09—1.21 (IH, m), 1.45—1.56 (IH, m), 1.64—1.82 (3H J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.09—1.21 (IH, m), 1.45—1.56 (IH, m), 1.64—1.82 (3H
3  Three
, m), 2.40 (IH, dd, J = 9.8, 12.4 Hz), 2.62 (IH, dt, J = 2.9, 11.7 Hz) 3.00 (3H, s), 3 .00-3.05 (IH, m), 3.07—3.13 (IH, m), 3.55—3.63 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3 .88 (2H, s); , m), 2.40 (IH, dd, J = 9.8, 12.4 Hz), 2.62 (IH, dt, J = 2.9, 11.7 Hz) 3.00 (3H, s), 3.00-3.05 (IH, m), 3.07 —3.13 (IH, m), 3.55—3.63 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.88 (2H, s);
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
[0310]  [0310]
[参考例 37] 1—メチルー 3— [2 （ピペリジン 3 ィルメトキシ）ェチル]イミダゾリジ ンー2—オン  [Reference Example 37] 1-methyl-3- [2 (piperidine 3-methylmethoxy) ethyl] imidazolidin-2-one
(37a)ベンジル 3— ({2 [(メチルスルホ -ル)ォキシ]エトキシ }メチル)ピぺリジン一 1 一力ノレボキシラート  (37a) Benzyl 3-({2 [(methylsulfoyl) oxy] ethoxy} methyl) piperidine
窒素雰囲気下、トリェチルァミン（1. 70mL, 12. lmmol)、メタンスルホユルクロリ ド（0. 87mL, 11. 2mmol)と参考例 36 (36c)で製造したベンジル 3— [(2 ヒドロ キシエトキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（2. 74g, 9. 34mmol)の塩 ィ匕メチレン（50mL)溶液を終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水（15mL)を加えたの ち抽出操作を行った。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下 に留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル =4 : 1〜2 : 1)により精製し、標記目的化合物（3. 25g,収率 94%)を得た。 Benzyl 3-[(2hydroxyethoxy) methyl] prepared with triethylamine (1.70mL, 12.lmmol), methanesulfuryl chloride (0.87mL, 11.2mmol) and Reference Example 36 (36c) under nitrogen atmosphere A solution of piperidine 1 carboxylate (2.74 g, 9.34 mmol) in chloromethylene (50 mL) was stirred overnight. Saturated saline (15 mL) was added to the reaction solution. The extraction operation was performed. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 2: 1). Purification gave the title compound (3.25 g, 94% yield).
[0311]  [0311]
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
IR (film) V 2937, 1697, 1433, 1354, 1236, 1175, 1019, 922, 807 cm"1; IR (film) V 2937, 1697, 1433, 1354, 1236, 1175, 1019, 922, 807 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.16-1.28 (1Η, m), 1.41-1.55 (1H, m), 1.62-1.73 (1H J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.16-1.28 (1Η, m), 1.41-1.55 (1H, m), 1.62-1.73 (1H
3  Three
, m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.62-2.82 (1H, m), 2.83—3.13 (4H, m), 3.27-3.41 (2H, m), 3.57-3.72 (2H, m), 3.93—4.17 (2H, m), 4.25-4.40 (2H, m), 5.07—5.18 (2H, m), 7.28- 7.41 (5H, m);  , m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.62-2.82 (1H, m), 2.83—3.13 (4H, m), 3.27-3.41 (2H, m), 3.57-3.72 (2H, m), 3.93 —4.17 (2H, m), 4.25-4.40 (2H, m), 5.07—5.18 (2H, m), 7.28-7.41 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 372 [M+H]+, 330, 264, 236, 226, 204, 165, 91, 63。 MS (FAB) m / z: 372 [M + H] + , 330, 264, 236, 226, 204, 165, 91, 63.
[0312]  [0312]
(37b)ベンジル 3— [(2 アジドエトキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート アジ化ナトリウム（723mg, 11. 12mmol)と参考例 37 (37a)で製造したベンジル 3— ({2 [(メチルスルホ -ル)ォキシ]エトキシ }メチル)ピぺリジン 1 カルボキシラー ト（3. 178g, 8. 56mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（10mL)溶液を 80。Cで 6 時間加熱撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル（50mL)と水（20mL)を加えて分液し た。有機層を飽和食塩水（2x15mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過 後、減圧下に溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 7 : 3)により精製し、標記目的化合物（2. 721g,収率 100(37b) Benzyl 3-[(2 Azidoethoxy) methyl] piperidine 1 Carboxylate Benzyl 3-({2 [(Methylsulfo-(-)) prepared with sodium azide (723 mg, 11. 12 mmol) and Reference Example 37 (37a) 80) N, N dimethylformamide (10 mL) solution of (R) oxy] ethoxy} methyl) piperidine 1 carboxylate (3. 178 g, 8. 56 mmol). The mixture was heated and stirred at C for 6 hours. Ethyl acetate (50 mL) and water (20 mL) were added to the reaction mixture for liquid separation. The organic layer was washed with saturated brine (2 × 15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7:. purified by 3), the title object compound (2 721g, yield 100
%)を得た。 %).
[0313]  [0313]
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
IR (film) V 2934, 2103, 1699, 1432, 1235, 1153, 699 cm"1; IR (film) V 2934, 2103, 1699, 1432, 1235, 1153, 699 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.22-1.34 (1H, m), 1.40-1.54 (1H, m), 1.62-1.72 (1H  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.22-1.34 (1H, m), 1.40-1.54 (1H, m), 1.62-1.72 (1H
3  Three
, m), 1.74-1.89 (2H, m), 2.64—2.95 (2H, m), 3.26—3.41 (4H, m), 3.53—3.63 (2H, m), 3.94-4.15 (2H, m), 5.07—5.19 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m);  , m), 1.74-1.89 (2H, m), 2.64—2.95 (2H, m), 3.26—3.41 (4H, m), 3.53—3.63 (2H, m), 3.94-4.15 (2H, m), 5.07 —5.19 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 319 [M+H]+, 275, 242, 211, 183, 91, 63。 [0314] MS (FAB) m / z: 319 [M + H] + , 275, 242, 211, 183, 91, 63. [0314]
(37c)ベンジル 3— [(2 アミノエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート 参考例 37 (37b)で製造したベンジル 3— [(2 アジドエトキシ)メチル]ピぺリジン 1—カルボキシラート（2. 50g, 7. 85mmol)のテトラヒドロフラン（60mL)溶液にトリ フエ-ルホスフィン（2. 47g、 9. 42mmol)をカ卩え、室温で 21時間撹拌後、水（0. 3 mL、 16. 7mmol)を加え、室温で 6時間撹拌した。反応液を濃縮し、水（200mL)、 1M塩ィ匕水素水溶液（20mL)を加え、塩化メチレンで洗浄した。続いて、炭酸力リウ ムを加えて液性を塩基性とし、塩化メチレン Z2—プロパノール（（4 : 1)、 200mL)で 3回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去 し、 2. 20g (収率 96%)の標記目的化合物を得た。  (37c) Benzyl 3-[(2 aminoethoxy) methyl] piperidine mono 1-carboxylate Reference Example 37 Benzyl 3-[(2 azidoethoxy) methyl] piperidine 1-carboxylate prepared in (37b) ( 2. Add trifluorophosphine (2.47 g, 9.42 mmol) to a solution of 50 g, 7.85 mmol) in tetrahydrofuran (60 mL), stir at room temperature for 21 hours, and then add water (0.3 mL, 16. 7 mmol) was added and stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated, water (200 mL), 1M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) were added, and the mixture was washed with methylene chloride. Subsequently, carbonated lithium was added to make the solution basic, and the mixture was extracted three times with methylene chloride Z2-propanol ((4: 1), 200 mL). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 2.20 g (yield 96%) of the title compound.
[0315]  [0315]
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
IR (film) V 2933, 1698, 1432, 1260, 1153, 699 cm"1; IR (film) V 2933, 1698, 1432, 1260, 1153, 699 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.16-1.32 (1Η, m), 1.39-1.56 (1H, m), 1.59-1.72 (1H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.16-1.32 (1Η, m), 1.39-1.56 (1H, m), 1.59-1.72 (1H
3  Three
, m), 1.72-1.90 (2H, m), 2.61—2.96 (4H, m), 3.19—3.48 (4H, m), 3.87-4.19 (2H, m), , m), 1.72-1.90 (2H, m), 2.61—2.96 (4H, m), 3.19—3.48 (4H, m), 3.87-4.19 (2H, m),
5.13 (2H, brs), 7.26-7.41 (5H, m); 5.13 (2H, brs), 7.26-7.41 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 293 [M+HI, 249, 230, 185, 65。  MS (FAB) m / z: 293 [M + HI, 249, 230, 185, 65.
[0316]  [0316]
(37d)ベンジル 3— {[2— ({[(2 -ヒドロキシェチル) (メチル)ァミノ]カルボ-ル}ァミノ） エトキシ]メチル }ピペリジン 1一力ノレボキシラート  (37d) benzyl 3-{[2— ({[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] carbol} amino) ethoxy] methyl} piperidine 1
参考例 37 (37c)で製造したベンジル 3— [(2 アミノエトキシ)メチル]ピぺリジン 1—カルボキシラート（2. 05g, 7. 02mmol)のテトラヒドロフラン（70mL)溶液に、 1, 1—カルポジイミダゾール（1. 37g、 8. 45mmol)をカ卩え、室温で 20分間撹拌した後 、 N—エタノールァミン（2. 8mL、 35mmol)をカ卩え、 2日間撹拌した。反応液を濃縮 し、 0. 2M塩ィ匕水素水溶液（250mL)を加え、塩化メチレンで 3回抽出した。有機層 を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去し、 2. 76g (定量的） の標記目的化合物を得た。  To a solution of benzyl 3-[(2aminoethoxy) methyl] piperidine 1-carboxylate (2.05 g, 7.02 mmol) prepared in Reference Example 37 (37c) in tetrahydrofuran (70 mL), 1, 1-carboxyl Imidazole (1.37 g, 8.45 mmol) was added and stirred at room temperature for 20 minutes, and then N-ethanolamine (2.8 mL, 35 mmol) was added and stirred for 2 days. The reaction mixture was concentrated, 0.2 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (250 mL) was added, and the mixture was extracted 3 times with methylene chloride. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 2.76 g (quantitative) of the title compound.
[0317] 淡黄色液体； [0317] Pale yellow liquid;
IR (film) v 3368, 2933, 1697, 1632, 1538, 1435, 1261 , 1123, 764 cm"1; IR (film) v 3368, 2933, 1697, 1632, 1538, 1435, 1261, 1123, 764 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.08—1.25 (IH, m), 1.40—1.55 (IH, m), 1.63-1.77 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.08—1.25 (IH, m), 1.40—1.55 (IH, m), 1.63-1.77 (IH
3  Three
, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.74 (IH, dd, J = 9.4, 13.3 Hz), 2.80—3.03 (4H, m), 3.15-3 .60 (8H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.82—3.92 (IH, m), 4.01—4.12 (IH, m), 5.10 (2H, br s), 7.26-7.37 (5H, m);  , m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.74 (IH, dd, J = 9.4, 13.3 Hz), 2.80—3.03 (4H, m), 3.15-3 .60 (8H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.82—3.92 (IH, m), 4.01—4.12 (IH, m), 5.10 (2H, br s), 7.26-7.37 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 394 [M+H]+, 376, 350, 275, 242, 230, 185, 91 , 63。 MS (FAB) m / z: 394 [M + H] + , 376, 350, 275, 242, 230, 185, 91, 63.
[0318]  [0318]
(37e)ベンジル 3— {[2— (3—メチル 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル)エトキシ] メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート  (37e) Benzyl 3-{[2- (3-Methyl-2-oxoimidazolidine-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate
参考例 37 (37d)で製造したベンジル 3-{[2- ({[(2 ヒドロキシェチル) (メチル)ァ ミノ]カルボ-ル}ァミノ)エトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（2. 36g, 6. OOmmol)のテトラヒドロフラン（75mL)溶液を 0°Cに冷却し、カリウム tert—ブトキシド (1. 62g、 14. 4mmol)をカロえ、 p トルエンスルホユルクロリド（1. 38g、 7. 26mmo 1)のテトラヒドロフラン（25mL)溶液を滴下し、 0°Cで 2時間撹拌した。反応液に水（20 OmL)を加え、塩化メチレンで 3回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル Zメタノール， 1 : 0→10 : 1)を用いて精製し、 2. 12g (収率 94%)標 記目的化合物を得た。  Benzyl 3-{[2- ({[(2 hydroxyethyl) (methyl) amino] carbol} amino) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate prepared in Reference Example 37 (37d) (2. 36 g, 6. A solution of OOmmol) in tetrahydrofuran (75mL) was cooled to 0 ° C, and potassium tert-butoxide (1.62g, 14.4mmol) was removed, and p-toluenesulfuryl chloride (1.38g, 7.26mmo 1) In tetrahydrofuran (25 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Water (20 OmL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with methylene chloride. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate Zmethanol, 1: 0 → 10: 1) to obtain 2.12 g (yield 94%) of the target compound.
[0319]  [0319]
無色液体；  Colorless liquid;
IR (film) V 2858, 1754, 1698, 1441 , 1260, 1152, 762 cm"1; IR (film) V 2858, 1754, 1698, 1441, 1260, 1152, 762 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.13-1.27 (IH, m), 1.40-1.53 (IH, m), 1.60-1.71 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.13-1.27 (IH, m), 1.40-1.53 (IH, m), 1.60-1.71 (IH
3  Three
, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.53-2.72 (IH, m), 2.76 (3H, s), 2.78-2.90 (IH, m), 3.09- 3.57 (10H, m), 3.93-4.19 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m);  , m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.53-2.72 (IH, m), 2.76 (3H, s), 2.78-2.90 (IH, m), 3.09- 3.57 (10H, m), 3.93-4.19 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 376 [M+H1, 332, 268, 240, 186, 127, 91 , 63。  MS (FAB) m / z: 376 [M + H1, 332, 268, 240, 186, 127, 91, 63.
[0320]  [0320]
(37f) 1—メチル 3— [2— (ピペリジン一 3—ィルメトキシ）ェチル]イミダゾリジン一 2 オン (37f) 1-Methyl 3- [2— (Piperidin-3-ylmethoxy) ethyl] imidazolidine-2- on
参考例 37 ( 37e)で製造したベンジル 3— {[2— (3—メチルー 2 ォキソイミダゾリジ ン 1 ィル)エトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用いて参考例 1 ( lb )と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Similar to Reference Example 1 (lb) using benzyl 3-{[2- (3-methyl-2-oxoimidazolidine 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate prepared in Reference Example 37 (37e) Reaction was performed to obtain the title object compound.
黄色液体；  Yellow liquid;
IR (film) V 3471, 2928, 1693, 1502, 1447, 1277, 1122, 761 cm"1; IR (film) V 3471, 2928, 1693, 1502, 1447, 1277, 1122, 761 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.05-1.16 (IH, m), 1.40-1.51 (IH, m), 1.62-1.69 (IH J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.05-1.16 (IH, m), 1.40-1.51 (IH, m), 1.62-1.69 (IH
3  Three
, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.34 (IH, dd, J = 9.3, 12.2 Hz), 2.55 (IH, dt, J = 2.9, 12.2 Hz) 2.79 (3H, s), 2.97-3.03 (IH, m), 3.22-3.30 (4H, m), 3.33-3.44 (4H, m), 3.48-3 .57 (2H, m);  , m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.34 (IH, dd, J = 9.3, 12.2 Hz), 2.55 (IH, dt, J = 2.9, 12.2 Hz) 2.79 (3H, s), 2.97-3.03 (IH, m), 3.22-3.30 (4H, m), 3.33-3.44 (4H, m), 3.48-3 .57 (2H, m);
MS (EI) m/z: 241 [M]+, 145, 127, 113, 97, 82, 70, 56。 MS (EI) m / z: 241 [M] + , 145, 127, 113, 97, 82, 70, 56.
[0321]  [0321]
[参考例 38] (3S) 3—{[ (5—メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)メトキ シ]メチノレ }ピペリジン  [Reference Example 38] (3S) 3 — {[(5-Methyl-1,3,4 oxadiazol 2 yl) methoxy] methinore} piperidine
(38a) tert-ブチノレ （3S)—3— [ (2—tert ブトキシー2 ォキソエトキシ)メチル]ピ ペリジン 1一力ノレボキシラート  (38a) tert-Butinole (3S) -3-3 [(2-tert Butoxy-2-oxoethoxy) methyl] piperidine 1
tert ブチル (3S) - 3 - (ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1 カルボキシラートを 用いて参考例 36 (36a)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 36 (36a) using tert-butyl (3S) -3- (hydroxymethyl) piperidine 1 carboxylate.
無色液体；  Colorless liquid;
IR (film) V 2933, 1750, 1695, 1424, 1367, 1266, 1139 cm"1; IR (film) V 2933, 1750, 1695, 1424, 1367, 1266, 1139 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.21-1.32 (IH, m), 1.37-1.53 (IH, m), 1.45 (9H, m),  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.21-1.32 (IH, m), 1.37-1.53 (IH, m), 1.45 (9H, m),
3  Three
1.48 (9H, m), 1.60—1.68 (IH, m), 1.76—1.89 (2H, m), 2.59-2.77 (IH, m), 2.79-2.86 (IH, m), 3.33-3.43 (2H, m), 3.83-4.01 (4H, m);  1.48 (9H, m), 1.60—1.68 (IH, m), 1.76—1.89 (2H, m), 2.59-2.77 (IH, m), 2.79-2.86 (IH, m), 3.33-3.43 (2H, m ), 3.83-4.01 (4H, m);
MS (FAB) m/z: 330 [M+H]+, 274, 218, 172。 MS (FAB) m / z: 330 [M + H] + , 274, 218, 172.
[0322]  [0322]
(38b) { [ (3S)—1— (tert ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン 3 ィル]メトキシ}酢 酸  (38b) {[((3S) —1— (tert-butoxycarbol) piperidine 3-yl] methoxy} acetic acid
参考例 38 (38a)で製造した tert-ブチル （3S)— 3— [ (2— tert ブトキシー 2— ォキソエトキシ)メチル]ピぺリジン— 1 カルボキシラートを用いて参考例 36 (36b)と 同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 Tert-Butyl (3S) — 3— [(2— tert-Butoxy 2— produced in Reference Example 38 (38a) The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 36 (36b) using (oxoethoxy) methyl] piperidine-1carboxylate to obtain the title compound.
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
IR (film) V  IR (film) V
max 3108, 2933, 1760, 1692, 1436, 1153, 858 cm"1; max 3108, 2933, 1760, 1692, 1436, 1153, 858 cm "1;
1H NMR(CDC1 3 , 400 MHz) δ 1.26-1.39 (IH, m), 1.40—1.53 (IH, m), 1.46 (9H, s), 1H NMR (CDC1 3, 400 MHz) δ 1.26-1.39 (IH, m), 1.40-1.53 (IH, m), 1.46 (9H, s),
1.58-1.69 (IH, m), 1.74-1.96 (2H, m), 2.72-3.30 (2H, m), 3.38-4.23 (6H, m); MS (FAB) m/z: 274 [M+HI, 240, 218, 172, 142。 1.58-1.69 (IH, m), 1.74-1.96 (2H, m), 2.72-3.30 (2H, m), 3.38-4.23 (6H, m); MS (FAB) m / z: 274 (M + HI, 240, 218, 172, 142.
[0323]  [0323]
(38c) tert ブチル (3S) 3—{[ (5—メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィ ル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート  (38c) tert-Butyl (3S) 3 — {[(5-Methyl-1,3,4 oxadiazol 2-yl) methoxy] methyl} piperidine mono 1-carboxylate
参考例 38 (38b)で製造した {[ (3S) 1一（tert ブトキシカルボニル)ピぺリジン 3—ィル]メトキシ}酢酸（2. 08g, 7. 60mmol)のテトラヒドロフラン（80mL)溶液に、 1 , 1—カルポジイミダゾール（1. 36g、8. 36mmol)を加え、室温で 30分間撹拌した 後、ヒドラジン一水和物（1. 38mL、 22. 8mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。反 応液を濃縮し、水（lOOmL)を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合わせて 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にオルト酢酸 トリェチル（50mL、 275mmol)を加え、加熱還流下 3日間撹拌した。反応液を濃縮 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 1 : 1 →1： 3)を用いて精製し、 950mg (収率 40%)の標記目的化合物を得た。  In a solution of {[(3S) 1 mono (tert-butoxycarbonyl) piperidine 3-yl] methoxy} acetic acid (2.08 g, 7.60 mmol) prepared in Reference Example 38 (38b) in tetrahydrofuran (80 mL), 1 , 1-carposimidazole (1.36 g, 8.36 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes, hydrazine monohydrate (1.38 mL, 22.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, water (lOOmL) was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the resulting residue was added triethyl orthoacetate (50 mL, 275 mmol), and the mixture was stirred with heating under reflux for 3 days. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 1: 1 → 1: 3) to obtain 950 mg (yield 40%) of the title compound. .
[0324]  [0324]
黄色液体；  Yellow liquid;
IR (film) V  IR (film) V
max 3498, 2933, 1690, 1590, 1425, 1268, 1152, 974 cm"1; max 3498, 2933, 1690, 1590, 1425, 1268, 1152, 974 cm "1;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.14-1.31 (IH, m),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.14-1.31 (IH, m),
3 1.38-1.51 (IH, m), 1.45 (9H, s), 3 1.38-1.51 (IH, m), 1.45 (9H, s),
1.57-1.67 (IH, m), 1.73-1.88 (2H, m), 2.46-2.74 (IH, m), 2.55 (3H, s), 2.76-2.88 ( IH, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.80—4.05 (2H, m), 4.62 (2H, s); 1.57-1.67 (IH, m), 1.73-1.88 (2H, m), 2.46-2.74 (IH, m), 2.55 (3H, s), 2.76-2.88 (IH, m), 3.36-3.43 (2H, m ), 3.80—4.05 (2H, m), 4.62 (2H, s);
MS (FAB) m/z: 312 [M+H1, 256, 238, 212。  MS (FAB) m / z: 312 [M + H1, 256, 238, 212.
[0325]  [0325]
(38d) (3S) 3—{[(5—メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)メトキシ]メチ ル}ピペリジン (38d) (3S) 3 — {[(5-Methyl-1,3,4 oxadiazol 2 yl) methoxy] methyl Lu} piperidine
参考例 38 (38c)で製造した tert ブチル (3S) 3—{[ (5—メチルー 1,3,4—ォ キサジァゾーノレ 2—ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 力ノレボキシラートを用 Vヽ て参考例 9 (9b)と同様に反応を行!、、標記目的化合物を得た。  Reference Example 38 tert butyl (3S) 3 — {[(5-methyl-1,3,4-oxadiazonole 2-yl) methoxy] methyl} piperidine prepared in (38c) 1 Reaction was carried out in the same manner as in 9 (9b) to obtain the title compound.
黄色液体；  Yellow liquid;
IR (film) V 3405, 2930, 1663, 1590, 1445, 1270, 1102, 790 cm"1; IR (film) V 3405, 2930, 1663, 1590, 1445, 1270, 1102, 790 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.04-1.18 (IH, m), 1.38-1.52 (IH, m), 1.57-1.70 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.04-1.18 (IH, m), 1.38-1.52 (IH, m), 1.57-1.70 (IH
3  Three
, m), 1.72-1.86 (2H, m), 2.34 (IH, dd, J = 10.1 , 11.7 Hz), 2.46—2.61 (IH, m), 2.56 ( 3H, s), 2.99 (IH, brd, J = 12.1 Hz), 3.12 (IH, brd, J = 11.7 Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 4.63 (2H, s);  , m), 1.72-1.86 (2H, m), 2.34 (IH, dd, J = 10.1, 11.7 Hz), 2.46—2.61 (IH, m), 2.56 (3H, s), 2.99 (IH, brd, J = 12.1 Hz), 3.12 (IH, brd, J = 11.7 Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 4.63 (2H, s);
MS (EI) m/z: 211 [M+], 155, 114, 98, 84, 56。 MS (EI) m / z: 211 [M + ], 155, 114, 98, 84, 56.
[0326]  [0326]
[参考例 39] (3S)— 3— { [ (3—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル)メト キシ]メチル }ピペリジン  [Reference Example 39] (3S) — 3— {[(3-Methyl-1, 2, 4 oxazodiazole 5 yl) methoxy] methyl} piperidine
(39a) tert ブチル （3S)—3—{[ (3—メチルー 1,2,4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィ ル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート  (39a) tert-Butyl (3S) -3-3-{[(3-Methyl-1,2,4 oxadiazol 5-yl) methoxy] methyl} piperidine mono 1-carboxylate
参考例 38 (38b)で製造した { [ (3S)一 1一（tert ブトキシカルボニル)ピぺリジン —3—ィル]メトキシ}酢酸を用いて参考例 21 (21a)と同様に反応を行い、標記目的 化合物を得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 21 (21a) using {[(3S) -mono (tert-butoxycarbonyl) piperidine-3-yl] methoxy} acetic acid prepared in Reference Example 38 (38b). Title object was obtained.
無色液体；  Colorless liquid;
IR (film) V 2933, 1691 , 1586, 1425, 1268, 1153 cm"1; IR (film) V 2933, 1691, 1586, 1425, 1268, 1153 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.19-1.31 (IH, m), 1.37—1.51 (IH, m), 1.45 (9H, s),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.19-1.31 (IH, m), 1.37—1.51 (IH, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.57-1.68 (IH, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.57-2.76 (IH, m), 2.78-2.99 ( IH, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.79-4.03 (2H, m), 4.67 (2H, s);  1.57-1.68 (IH, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.57-2.76 (IH, m), 2.78-2.99 (IH, m), 3.42-3.50 (2H, m ), 3.79-4.03 (2H, m), 4.67 (2H, s);
MS (FAB) m/z: 312 [M+H1 , 256, 238, 212。  MS (FAB) m / z: 312 [M + H1, 256, 238, 212.
[0327]  [0327]
(39b) (3S) 3—{[ (3—メチルー 1,2,4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル)メトキシ]メチ ル}ピペリジン 参考例 39 ( 39a)で製造したベンジル 3— {[2— (3 メチル 2 ォキソイミダゾリジ ン 1 ィル)エトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用いて参考例 1 ( lb )と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 (39b) (3S) 3 — {[(3-Methyl-1,2,4 oxadiazol 5 yl) methoxy] methyl} piperidine Reference Example 39 (39a) Prepared in the same manner as Reference Example 1 (lb) using benzyl 3 — {[2— (3 methyl 2-oxoimidazolidine 1 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1carboxylate To obtain the title compound.
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
IR (film) V 3392, 2932, 1586, 1440, 1393, 1340, 1273, 1128, 887 cm"1; IR (film) V 3392, 2932, 1586, 1440, 1393, 1340, 1273, 1128, 887 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.08-1.20 (IH, m), 1.40-1.52 (IH, m), 1.60-1.70 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.08-1.20 (IH, m), 1.40-1.52 (IH, m), 1.60-1.70 (IH
3  Three
, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.37 (IH, dd, J = 10.1, 11.7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.55 (IH, d t, J = 3.1, 11.7 Hz), 2.98 (IH, brd, J = 12.1 Hz), 3.13 (IH, brd, J = 12.1 Hz), 3.40- 3.45 (2H, m), 4.66 (2H, s);  , m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.37 (IH, dd, J = 10.1, 11.7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.55 (IH, dt, J = 3.1, 11.7 Hz), 2.98 ( IH, brd, J = 12.1 Hz), 3.13 (IH, brd, J = 12.1 Hz), 3.40- 3.45 (2H, m), 4.66 (2H, s);
MS (FAB) m/z: 212 [M+H]+, 178, 165, 96。 MS (FAB) m / z: 212 [M + H] + , 178, 165, 96.
[0328]  [0328]
[参考例 40] (3S) 3— { [2—（2—メチルー 2H—テトラゾールー 5 ィル）エトキシ] メチル }ピペリジン  [Reference Example 40] (3S) 3— {[2- (2-Methyl-2H-tetrazole-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine
(40a) tert ブチル （3S)—3— [ (2 シァノエトキシ)メチル]ピぺリジンー1 カル ボキシラート  (40a) tert butyl (3S) -3-3 [(2 cyanoethoxy) methyl] piperidine-1 carboxylate
tert ブチル (3S) - 3- (ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1 カルボキシラート（2 . 15g,10mmol)、アクリロニトリル（1. 31mL,20mmol)及び水酸化カリウム（112m g,2mmol)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液を室温で 24時間撹拌した。反応液に水 (50mL)及び酢酸ェチル（50mL)をカ卩え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル = 3 : 1)を用いて精製し， 1. 66g (収率 62%)標記目的化合 物を得た。  tert-Butyl (3S) -3- (hydroxymethyl) piperidine 1 Carboxylate (2.15 g, 10 mmol), acrylonitrile (1.31 mL, 20 mmol) and potassium hydroxide (112 mg, 2 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) Was stirred at room temperature for 24 hours. Water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added to the reaction solution, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate = 3: 1) to obtain 1.66 g (yield 62%) of the title compound.
[0329]  [0329]
無色液体  Colorless liquid
IR (film) V 2934, 2864, 2252, 1689, 1425, 1366, 1267, 1153, 972, 884, 771 cm"1; IR (film) V 2934, 2864, 2252, 1689, 1425, 1366, 1267, 1153, 972, 884, 771 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.22-1.28 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.63-1.65 (IH, m),  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.22-1.28 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.63-1.65 (IH, m),
3  Three
1.66-1.80 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.61—2.65 (IH, m), 2.80-2.87 (IH, m), 3.35-3.36 (2H, m), 3.62—3.65 (2H, m), 3.86—3.96 (2H, m); MS (EI) m/z: 268 [Ml, 209, 195, 167, 158, 140, 128, 114, 98, 85, 84, 57, 41。 1.66-1.80 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.61—2.65 (IH, m), 2.80-2.87 (IH, m), 3.35-3.36 (2H, m), 3.62— 3.65 (2H, m), 3.86—3.96 (2H, m); MS (EI) m / z: 268 [Ml, 209, 195, 167, 158, 140, 128, 114, 98, 85, 84, 57, 41.
[0330]  [0330]
(40b) tert ブチル （3S)—3—{[2 （IH—テトラゾールー 5 ィル）エトキシ]メチ ル}ピペリジン 1 カルボキシラート  (40b) tert butyl (3S) -3-{{2 (IH-tetrazol-5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate
参考例 40 (40a)で製造した tert ブチル (3S) 3— [ (2 シァノエトキシ)メチ ル]ピぺリジン— 1—カルボキシラート（1. 32g,4. 9mmol)、アジ化ナトリウム（2. 88 g,44. 3mmol)及びトリェチルァミン塩酸塩（2. 03g,14. 8mmol)の 1, 2 ジメトキ シェタン（15mL)溶液を 90°Cで 24時間撹拌した。反応液に水（50mL)及び酢酸ェ チル (50mL)を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下 留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノ ール = 20 : 1)を用いて精製し， 0. 89g (収率 58%)の標記目的化合物を得た。  Tert butyl (3S) 3 — [(2 cyanoethoxy) methyl] piperidine 1-carboxylate (1.32 g, 4.9 mmol), sodium azide (2.88 g) prepared in Reference Example 40 (40a) , 44.3 mmol) and triethylamine hydrochloride (2.03 g, 14.8 mmol) in 1,2 dimethoxetane (15 mL) were stirred at 90 ° C. for 24 hours. Water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added to the reaction mixture, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate Z methanol = 20: 1) to obtain 0.89 g (yield 58%) of the title compound.
[0331]  [0331]
無色液体  Colorless liquid
IR (film) V 2931 , 2865, 1690, 1655, 1558, 1479, 1435, 1367, 1271 , 1155, 857 cm max  IR (film) V 2931, 2865, 1690, 1655, 1558, 1479, 1435, 1367, 1271, 1155, 857 cm max
-1  -1
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.49 (9Η, s), 1.51-1.72 (4Η, m), 1.94-1.99 (IH, m), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.49 (9 Η, s), 1.51-1.72 (4 Η, m), 1.94-1.99 (IH, m),
3  Three
2.94 (2H, brs), 3.20-3.32 (3H, m), 3.50 (IH, t, J = 8.6 Hz), 3.64—3.69 (IH, m), 3.83 2.94 (2H, brs), 3.20-3.32 (3H, m), 3.50 (IH, t, J = 8.6 Hz), 3.64—3.69 (IH, m), 3.83
-3.96 (2H, m), 4.07-4.10 (IH, m); -3.96 (2H, m), 4.07-4.10 (IH, m);
MS (FAB) m/z: 312 [M+HI, 268, 212, 47, 46, 31。  MS (FAB) m / z: 312 [M + HI, 268, 212, 47, 46, 31.
[0332]  [0332]
(40c) tert ブチル （3S)—3—{[2—（2—メチルー 2H—テトラゾールー 5 ィル） エトキシ]メチル }ピペリジン— 1—カルボキシラート  (40c) tert butyl (3S) -3-{{2- (2-methyl-2H-tetrazole-5 yl) ethoxy] methyl} piperidine-1-carboxylate
参考例 40 (40b)で製造した tert ブチル (3S) 3— {[2—（1H—テトラゾール —5—ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート（0. 89g,2. 9mmol)、 ヨウ化メチル（0. 90mL,14. 5mmol)及び炭酸カリウム（0. 60g,4. 4mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)溶液を 24時間撹拌した。反応液に水（50mL)及 び酢酸ェチル（50mL)を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒 を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル)を用いて精製し， 0. 32g (収率 34%)標記目的化合物を得た。 Tert butyl (3S) 3— {[2- (1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine mono 1-carboxylate (0.89 g, 2.9 mmol) prepared in Reference Example 40 (40b), A solution of methyl iodide (0.90 mL, 14.5 mmol) and potassium carbonate (0.60 g, 4.4 mmol) in N, N dimethylformamide (10 mL) was stirred for 24 hours. Water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added to the reaction solution, the organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (acetate acetate). The title compound was obtained in the amount of 0.32 g (yield 34%).
[0333]  [0333]
淡黄色液体  Pale yellow liquid
IR (film) V 2976, 2932, 2860, 1692, 1424, 1366, 1267, 1178, 1153, 1119, 770 cm max  IR (film) V 2976, 2932, 2860, 1692, 1424, 1366, 1267, 1178, 1153, 1119, 770 cm max
-1  -1
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.14—1.17 (IH, m), 1.59-1.77 (4H, m), 2.74-2.80 (IH 1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.14—1.17 (IH, m), 1.59-1.77 (4H, m), 2.74-2.80 (IH
3  Three
, m), 3.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.31 (2H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.78—3.88 (4H, m), 4. 30 (3H, s);  , m), 3.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.31 (2H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.78—3.88 (4H, m), 4.30 (3H, s);
MS (FAB) m/z: 326 [M+HI, 252, 242, 226, 57, 47, 31, 29, 19。  MS (FAB) m / z: 326 [M + HI, 252, 242, 226, 57, 47, 31, 29, 19.
[0334]  [0334]
(40d) (3S)— 3— { [2— (2—メチルー 2H—テトラゾールー 5 ィル）エトキシ]メチ ル}ピペリジン  (40d) (3S) — 3— {[2— (2-Methyl-2H-tetrazole-5 yl) ethoxy] methyl} piperidine
参考例 40 (40c)で製造した tert ブチル (3S) 3— {[2—（2—メチルー 2H— テトラゾールー 5 ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用いて 参考例 9 (9b)と同様に反応を行!、、標記目的化合物を得た。  Same as Reference Example 9 (9b) using tert butyl (3S) 3— {[2- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate prepared in Reference Example 40 (40c) The title target compound was obtained.
無色液体  Colorless liquid
IR (film) V 3397, 2929, 2858, 1551, 1498, 1414, 1270, 1119, 857, 811, 743, 606 max  IR (film) V 3397, 2929, 2858, 1551, 1498, 1414, 1270, 1119, 857, 811, 743, 606 max
-1  -1
cm ；  cm ;
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.07 (IH dq, J = 3.9, 11.7 Hz), 1.38—1.46 (IH, m), 1. J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.07 (IH dq, J = 3.9, 11.7 Hz), 1.38—1.46 (IH, m), 1.
3  Three
60-1.65 (IH, m), 1.71-1.78 (2H, m), 2.29 (IH, dd, J = 10.3, 12.2 Hz), 2.54 (IH, dt, J = 2.9, 11.7 Hz), 2.98 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.06 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.15 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.26-3.30 (2H, m), 3.77-3.85 (2H, m);  60-1.65 (IH, m), 1.71-1.78 (2H, m), 2.29 (IH, dd, J = 10.3, 12.2 Hz), 2.54 (IH, dt, J = 2.9, 11.7 Hz), 2.98 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.06 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.15 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.26-3.30 (2H, m), 3.77-3.85 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 226 [M+H1, 219, 198, 178, 169, 69, 55, 41, 39, 30, 23。  MS (FAB) m / z: 226 [M + H1, 219, 198, 178, 169, 69, 55, 41, 39, 30, 23.
[0335]  [0335]
[参考例 41] 3—〔3 （ピペリジン 3 イノレメトキシ）プロピル〕 1,3—ォキサゾリン 2—オン  [Reference Example 41] 3- [3 (Piperidin 3 Inolemethoxy) propyl] 1,3-Oxazolin 2-one
(41a)ベンジル 3—〔（2 シァノエトキシ)メチル〕ピぺリジン一 1—カルボキシラート ベンジル 3 - (ヒドロキシメチル）ピぺリジン— 1 カルボキシラート（Arch. Pharm . (Weinheim Ger. ) , 323,1990, 9— 12)を用! /、て参考伊 [J40 (40a)と同様に反 応を行い、標記目的化合物を得た。 (41a) Benzyl 3-[((2 cyanoethoxy) methyl] piperidine mono 1-carboxylate Benzyl 3- (hydroxymethyl) piperidine-1 carboxylate (Arch. Pharm (Weinheim Ger.), 323, 1990, 9-12)! /, And the reaction was carried out in the same manner as in Reference I [J40 (40a) to give the title compound.
IR (liquid film) v 2937, 2863, 2251, 1698, 1471, 1433, 1262, 1236, 1155, 1117 c max  IR (liquid film) v 2937, 2863, 2251, 1698, 1471, 1433, 1262, 1236, 1155, 1117 c max
-1  -1
m ；  m;
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.22-1.33 (IH, m), 1.40-1.53 (IH, m), 1.62-1.70 (IH,  1H NMR (CDC1, 400MHz) δ 1.22-1.33 (IH, m), 1.40-1.53 (IH, m), 1.62-1.70 (IH,
3  Three
m), 1.76-1.87 (2H, br), 2.55 (2H, br.s), 2.66-2.87 (IH, br), 2.93 (IH, t, J=11.0 Hz ), 3.35 (2H, d, J=5.1 Hz), 3.59 (2H, br.s), 3.92 (IH, dt, J=4.2, 13.3 Hz), 4.01 (IH, br s), 5.08-5.17 (2H, m), 7.27-7.35 (5H, m);  m), 1.76-1.87 (2H, br), 2.55 (2H, br.s), 2.66-2.87 (IH, br), 2.93 (IH, t, J = 11.0 Hz), 3.35 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.59 (2H, br.s), 3.92 (IH, dt, J = 4.2, 13.3 Hz), 4.01 (IH, br s), 5.08-5.17 (2H, m), 7.27-7.35 (5H, m);
MS(EI) m/z: 303 [M+H]+。  MS (EI) m / z: 303 [M + H] +.
[0336]  [0336]
(41b)ベンジル 3-〔（3—ァミノプロボキシ)メチル〕ピぺリジン一 1—カルボキシラー 卜  (41b) Benzyl 3-[(3-aminopropoxy) methyl] piperidine mono 1-carboxyl
参考例 41 (41a)で得られたベンジル 3—〔（2—シァノエトキシ）メチル〕ピぺリジン —1—カルボキシラート（2. 06g、 6. 81mmol)を、メタノール（30mL)に溶解し、コ ノ レト (Π)クロリド (過剰量)および水素化ホウ素ナトリウム (過剰量)を 5— 6回に分け て加え、窒素雰囲気下、 0°Cで 3. 5時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン を加えて抽出した。得られた有機相を減圧下に溶媒を留去し、残渣を、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル， 1 : 1 -0 : 1, VZV)を用いて精製し、 1. 31g (収率 63%)の標記目的化合物を得た。  Benzyl 3-[(2-cyanethoxy) methyl] piperidine-1-carboxylate (2.06 g, 6.81 mmol) obtained in Reference Example 41 (41a) was dissolved in methanol (30 mL). Leto (Π) chloride (excess) and sodium borohydride (excess) were added in 5-6 portions and stirred at 0 ° C for 3.5 hours under nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction solution, and methylene chloride was added for extraction. The obtained organic phase was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel force chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 1: 1-0: 1, VZV) to obtain 1. 31 g ( The title target compound was obtained in a yield of 63%.
[0337]  [0337]
無色油状物  Colorless oil
IR (liquid film) v 2935, 2858, 1699, 1470, 1432, 1261, 1236, 1154, 1116, 699 cm— max  IR (liquid film) v 2935, 2858, 1699, 1470, 1432, 1261, 1236, 1154, 1116, 699 cm— max
1H NMR(CD OD, 400MHz) δ 1.20—1.32 (IH, m), 1.38-1.51 (IH, m), 1.62-1.81 (5 1H NMR (CD OD, 400MHz) δ 1.20—1.32 (IH, m), 1.38-1.51 (IH, m), 1.62-1.81 (5
3  Three
H, m), 2.55-2.83 (3H, m), 2.92 (IH, br s), 3.20-3.33 (2H, m), 3.38—3.51 (2H, m), 3 .91 (IH, d, J=13.3 Hz), 4.04 (IH, d, J=12.5 Hz), 5.09 (2H, s), 7.26-7.33 (5H, m); MS(FAB) m/z: 307 [M+H]+。  H, m), 2.55-2.83 (3H, m), 2.92 (IH, br s), 3.20-3.33 (2H, m), 3.38—3.51 (2H, m), 3.91 (IH, d, J = 13.3 Hz), 4.04 (IH, d, J = 12.5 Hz), 5.09 (2H, s), 7.26-7.33 (5H, m); MS (FAB) m / z: 307 [M + H] +.
[0338] (41 c)ベンジル 3— {〔 3— ( 2 ォキソ 1,3—ォキサゾリン一 3 ィル）プロポキシ〕 メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート [0338] (41 c) Benzyl 3— {[3— (2 oxo 1,3-oxazoline-3-yl) propoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate
参考例 41 (41b)で得られたベンジル 3-〔（3 ァミノプロボキシ)メチル〕ピベリジ ン一 1—カルボキシラート（1. 28g、4. 19mmol)を、塩化メチレン（10mL)に溶解し 、 4-N, N—ジメチルァミノピリジン（668mg、 5. 47mmol)、および 2 クロ口ェチル クロ口ホルメート（0. 57mL、 5. 45mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 0°Cで 1時間、室 温で 1時間攪拌した。反応液に 0. 1N塩ィ匕水素水を加え、塩化メチレンで抽出した。 得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶 媒を留去した。  Benzyl 3-[(3 aminopropoxy) methyl] piberidine mono-carboxylate (1.28 g, 4.19 mmol) obtained in Reference Example 41 (41b) was dissolved in methylene chloride (10 mL), and 4-N , N-dimethylaminopyridine (668 mg, 5. 47 mmol), and 2 chloroethyl formate (0.57 mL, 5.45 mmol) were stored in a nitrogen atmosphere at 0 ° C for 1 hour at room temperature. For 1 hour. To the reaction solution was added 0.1N saline-hydrogenated water, and the mixture was extracted with methylene chloride. The obtained organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
[0339] 得られた残渣（500mg)をテトラヒドロフラン (8mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリ ゥム（117mg、 2. 68mmol)をカ卩えて、 80°Cで 1. 5時間攪拌した。反応液に水をカロ えて酢酸ェチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル， 1 : 2—1 : 3, VZV)を用いて精製し、 287mg (iiX^63% )の標記目的化合物を得た。  [0339] The obtained residue (500 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (8 mL), and sodium hydride (117 mg, 2.68 mmol) was collected under ice-cooling, followed by stirring at 80 ° C for 1.5 hours. . Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified using silica gel column chromatography 1 (hexane: ethyl acetate, 1: 2-1: 3, VZV) to obtain 287 mg (iiX ^ 63%) of the title compound.
油状物  Oily material
IR (liquid film) v 2932, 2860, 1753, 1698, 1431, 1369, 1262, 1236, 1154, 1117 max  IR (liquid film) v 2932, 2860, 1753, 1698, 1431, 1369, 1262, 1236, 1154, 1117 max
-1  -1
cm ；  cm ;
JH NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.13-1.26 (IH, m), 1.40-1.54 (IH, br), 1.62-1.71 (IH J H NMR (CDC1, 400MHz) δ 1.13-1.26 (IH, m), 1.40-1.54 (IH, br), 1.62-1.71 (IH
3  Three
, br), 1.73-1.86 (4H, br), 2.56-2.77 (IH, br), 2.83—2.90 (IH, m), 3.20—3.37 (4H, m) , 3.37-3.50 (3H, m), 3.57 (IH, br), 3.95-4.15 (IH, br), 3.98 (IH, d, J = 13.3 Hz), 4. 18-4.35 (2H, br), 5.11 (2H, s), 7.26-7.35 (5H, m);  , br), 1.73-1.86 (4H, br), 2.56-2.77 (IH, br), 2.83—2.90 (IH, m), 3.20—3.37 (4H, m), 3.37-3.50 (3H, m), 3.57 (IH, br), 3.95-4.15 (IH, br), 3.98 (IH, d, J = 13.3 Hz), 4. 18-4.35 (2H, br), 5.11 (2H, s), 7.26-7.35 (5H , m);
MS(FAB) m/z: 377 [M+H]+。  MS (FAB) m / z: 377 [M + H] +.
[0340]  [0340]
(41d) 3-〔3— (ピペリジン一 3—ィルメトキシ）プロピル〕一 1,3—ォキサゾリン一 2— オン  (41d) 3- [3- (piperidine-1-3-methoxy) propyl] -1- 1,3-oxazoline 2- 2-one
参考例 41 (41 c)で製造したベンジル 3—{〔3—（2—ォキソー1,3—ォキサゾリン 3 ィル）プロポキシ〕メチル }ピぺリジン 1 カルボキシラートを用 、て参考例 1 ( lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 Reference Example 41 (41 c) Using benzyl 3-{[3- (2-oxo1,3-oxazoline 3 yl) propoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate prepared in Reference Example 1 ( lb), and the title target compound was obtained.
無色油状物  Colorless oil
IR (liquid film) v 3465, 2929, 2857, 1746, 1486, 1431, 1267, 1122, 1054, 764 cm— max  IR (liquid film) v 3465, 2929, 2857, 1746, 1486, 1431, 1267, 1122, 1054, 764 cm— max
1H NMR(CD OD, 500MHz) δ 1.11-1.19 (IH, m), 1.45—1.54 (IH, m), 1.65-1.70 (1 1H NMR (CD OD, 500MHz) δ 1.11-1.19 (IH, m), 1.45—1.54 (IH, m), 1.65-1.70 (1
3  Three
H, m), 1.74-1.83 (4H, m), 2.31 (IH, dd, J = 10.3, 12.2 Hz), 2.51 (IH, dt, J = 2.9, 1 2.2 Hz), 2.96 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.09 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.21—3.29 (2H, m), 3. 32-3.35 (2H, m), 3.41—3.49 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.33 (2H, t, J = 8.1 H z);  H, m), 1.74-1.83 (4H, m), 2.31 (IH, dd, J = 10.3, 12.2 Hz), 2.51 (IH, dt, J = 2.9, 1 2.2 Hz), 2.96 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.09 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.21—3.29 (2H, m), 3. 32-3.35 (2H, m), 3.41—3.49 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.33 (2H, t, J = 8.1 H z);
MS(EI) m/z: 242 [M+]。  MS (EI) m / z: 242 [M +].
[0341]  [0341]
[参考例 42] 3— {〔2—（1ーメチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）エトキシ〕メチル } ピぺリジン  [Reference Example 42] 3— {[2- (1-Methyl-1H-tetrazole-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine
(42a)ベンジル 3—{〔2—（1H—テトラゾールー 5 ィル）エトキシ〕メチル }ピベリジ ンー 1一力ノレボキシラート  (42a) Benzyl 3-{[2- (1H-tetrazole-5-yl) ethoxy] methyl} piberidine-1
参考例 41 (41a)で製造したベンジル 3-〔（2 シァノエトキシ)メチル〕ピぺリジン 1 カルボキシラートを用いて参考例 40 (40b)と同様に反応を行!、、標記目的化 合物を得た。  Using the benzyl 3-[(2 cyanoethoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate prepared in Reference Example 41 (41a), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 40 (40b)! To obtain the title compound. It was.
無色油状物  Colorless oil
IR (liquid film) v ： 3136, 2929, 2864, 1698, 1672, 1440, 1264, 1237, 1156, 1116 c max  IR (liquid film) v: 3136, 2929, 2864, 1698, 1672, 1440, 1264, 1237, 1156, 1116 c max
-1  -1
m ；  m;
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.46-1.59 (3H, m), 1.67-1.78 (IH, m), 1.94-2.02 (IH,  1H NMR (CDC1, 400MHz) δ 1.46-1.59 (3H, m), 1.67-1.78 (IH, m), 1.94-2.02 (IH,
3  Three
m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.14 (IH, dd, J = 2.7, 5.9 Hz), 3.19 (IH, dd, J = 3.1, 9.0 H z), 3.26 (IH, dd, J = 3.7, 9.0 Hz), 3.37-3.42 (IH, m), 3.48 (IH, dt, J = 2.0, 9.2 Hz) , 3.73-3.80 (IH, m), 3.95—4.08 (2H, m), 5.18 (IH, AB type d' s, J = 12.2 Hz), 5.21 (IH, AB type d' s, J = 12.2 Hz ), 7.27-7.35 (5H, m);  m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.14 (IH, dd, J = 2.7, 5.9 Hz), 3.19 (IH, dd, J = 3.1, 9.0 H z), 3.26 (IH, dd, J = 3.7 , 9.0 Hz), 3.37-3.42 (IH, m), 3.48 (IH, dt, J = 2.0, 9.2 Hz), 3.73-3.80 (IH, m), 3.95—4.08 (2H, m), 5.18 (IH, AB type d 's, J = 12.2 Hz), 5.21 (IH, AB type d' s, J = 12.2 Hz), 7.27-7.35 (5H, m);
MS(FAB) m/z: 346 [M+H]+。  MS (FAB) m / z: 346 [M + H] +.
[0342] (42b)ベンジル 3—{〔2—（1ーメチルー111ーテトラゾールー5—ィル）ェトキシ〕メ チル }ピペリジン 1 カルボキシラート [0342] (42b) Benzyl 3-{[2- (1-methyl-111-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate
参考例 42 (42a)で製造したベンジル 3—{〔2—（1H—テトラゾールー 5 ィル)ェ トキシ〕メチル }ピぺリジン 1 カルボキシラートを用 V、て参考例 40 (40c)と同様に 反応を行い、標記目的化合物を得た。  Use benzyl 3-{[2- (1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate prepared in Reference Example 42 (42a) V and react as in Reference Example 40 (40c). To obtain the title compound.
無色油状物 Colorless oil
IR (liquid film) v 2936, 2861 , 1698, 1470, 1433, 1288, 1261 , 1237, 1154, 1116 c max  IR (liquid film) v 2936, 2861, 1698, 1470, 1433, 1288, 1261, 1237, 1154, 1116 c max
-1  -1
m ； m;
JH NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.05-1.15 (IH, m), 1.45 (IH, br s), 1.61-1.80 (3H, m) J H NMR (CDC1, 400MHz) δ 1.05-1.15 (IH, m), 1.45 (IH, br s), 1.61-1.80 (3H, m)
3  Three
, 2.58 (IH, br.s), 2.81—2.88 (IH, m), 3.02—3.16 (2H, m), 3.16—3.29 (2H, m), 3.68—3. 83 (3H, br), 3.89-4.12 (4H, m), 5.11 (2H, s ), 7.27-7.37 (5H, m);  , 2.58 (IH, br.s), 2.81—2.88 (IH, m), 3.02—3.16 (2H, m), 3.16—3.29 (2H, m), 3.68—3. 83 (3H, br), 3.89- 4.12 (4H, m), 5.11 (2H, s), 7.27-7.37 (5H, m);
MS(FAB) m/z: 360 [M+H]+。 MS (FAB) m / z: 360 [M + H] +.
(42じ）3—{〔2—（1ーメチルー111ーテトラゾールー5—ィル）ェトキシ〕メチル}ピぺリ ジン (42) 3-{[2- (1-Methyl-111-tetrazole-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine
参考例 42 (42b)で製造したベンジル 3- { [2- (1ーメチルー 1H—テトラゾール 5 ィル）エトキシ〕メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用 、て参考例 1 ( lb )と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (lb) using benzyl 3-{[2- (1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1carboxylate prepared in Reference Example 42 (42b). To give the title compound.
無色油状物 Colorless oil
IR (liquid film) v 3396, 2937, 2801 , 2524, 1531 , 1466, 1372, 1123, 1114, 1037 c max  IR (liquid film) v 3396, 2937, 2801, 2524, 1531, 1466, 1372, 1123, 1114, 1037 c max
-1  -1
m ； m;
1H NMR (CDCl , 500MHz) δ 1.14—1.21 (IH, m), 1.72-1.87 (3H ,m), 2.08-2.17 (IH  1H NMR (CDCl, 500MHz) δ 1.14—1.21 (IH, m), 1.72-1.87 (3H, m), 2.08-2.17 (IH
3  Three
, m), 2.53 (IH, t, J = 11.5 Hz), 2.73 (IH, dt, J = 4.4, 9.5 Hz), 3.15 (2H, t, J = 5.9 H z), 3.24-3.31 (2H, m), 3.31 (IH, dd, J = 7.1 , 9.5 Hz), 3.38 (IH, dd, J = 4.9, 9.5 Hz) , 3.79-3.86 (2H, m), 4.07 (3H, s), 5.12-5.84 (IH, br);  , m), 2.53 (IH, t, J = 11.5 Hz), 2.73 (IH, dt, J = 4.4, 9.5 Hz), 3.15 (2H, t, J = 5.9 H z), 3.24-3.31 (2H, m ), 3.31 (IH, dd, J = 7.1, 9.5 Hz), 3.38 (IH, dd, J = 4.9, 9.5 Hz), 3.79-3.86 (2H, m), 4.07 (3H, s), 5.12-5.84 ( IH, br);
MS(FAB) m/z: 226 [M+H]+; MS (FAB) m / z: 226 [M + H] + ;
[参考例 43] 3— {〔（2 メチル 2H テトラゾール 5 ィル)メトキシ〕メチル }ピぺ リジン [Reference Example 43] 3 — {[(2 Methyl 2H tetrazole 5 yl) methoxy] methyl} pipet lysine
(43a)ベンジル 3-〔（シァノメトキシ)メチル〕ピぺリジン一 1—カルボキシラート ベンジル 3 - (ヒドロキシメチル）ピぺリジン— 1—カルボキシラート（Arch. Pharm . (Weinheim Ger. ) , 323,1990, 9 - 12) (1. 01g、 4. 05mmol)を、テトラヒドロ フラン（lOmL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（216mg、 4. 95mmol)を加えた 後、窒素雰囲気下、室温で 30分攪拌した後、臭化ァセトニトリル (0. 38mL、 5. 67 mmol)のテトラヒドロフラン（7mL)溶液を 2時間以上かけて滴下した。室温で 2時間 攪拌した後、水を加え、酢酸ェチルを用いて抽出した。  (43a) Benzyl 3-[(cyanomethoxy) methyl] piperidine mono 1-carboxylate benzyl 3- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate (Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 323, 1990, 9-12) (1.01 g, 4.05 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), sodium hydride (216 mg, 4.95 mmol) was added under ice cooling, and then at room temperature under a nitrogen atmosphere at room temperature. After stirring for minutes, a solution of acetonitrile in bromine (0.38 mL, 5.67 mmol) in tetrahydrofuran (7 mL) was added dropwise over 2 hours. After stirring at room temperature for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
[0344] 得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶 媒を留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル， 5 : 1 -4 : 1, VZV)を用いて精製し、 655mg (収率 56%)標記目的化合物を得た。 [0344] The obtained organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 5: 1). -4: 1, VZV) to give 655 mg (yield 56%) of the title compound.
[0345]  [0345]
無色油状物  Colorless oil
IR (liquid film) v 3469, 2939, 2862, 1698, 1471, 1434, 1263, 1236, 1155, 1110 c max  IR (liquid film) v 3469, 2939, 2862, 1698, 1471, 1434, 1263, 1236, 1155, 1110 c max
-1  -1
m ；  m;
JH NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.23-1.33 (IH, m), 1.41-1.54 (IH, m), 1.62-1.71 (IH, J H NMR (CDC1, 400MHz) δ 1.23-1.33 (IH, m), 1.41-1.54 (IH, m), 1.62-1.71 (IH,
3  Three
m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.90-2.97 (IH, m), 2.69-2.87 (IH, br), 3.38—3.50 (2H, m), 3.94-4.10 (IH, br), 3.93 (IH, dt, J = 4.0, 13.4 Hz), 4.18 (2H, br s), 5.07-5.18 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m);  m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.90-2.97 (IH, m), 2.69-2.87 (IH, br), 3.38—3.50 (2H, m), 3.94-4.10 (IH, br), 3.93 ( IH, dt, J = 4.0, 13.4 Hz), 4.18 (2H, br s), 5.07-5.18 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m);
MS(EI) m/z: 289 [M+H]+。  MS (EI) m / z: 289 [M + H] +.
[0346]  [0346]
(43b)ベンジル 3—〔（1H—テトラゾールー 5—ィルメトキシ)メチル〕ピぺリジンー1 一力ノレボキシラート  (43b) Benzyl 3-[(1H-tetrazole-5-ylmethoxy) methyl] piperidine-1
参考例 43 (43a)で得られたィ匕合物を用いて参考例 40 (40b)と同様に反応を行!、 、標記目的化合物を得た。  Using the compound obtained in Reference Example 43 (43a), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 40 (40b) to obtain the title compound.
無色油状物  Colorless oil
IR (liquid film) v 2935, 2863, 1698, 1662, 1475, 1442, 1265, 1237, 1156, 1117 c max  IR (liquid film) v 2935, 2863, 1698, 1662, 1475, 1442, 1265, 1237, 1156, 1117 c max
-1  -1
m ； H NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.46—1.63 (3H, m), 1.71—1.80 (IH, m), 2.02-2.10 (IH m; H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.46—1.63 (3H, m), 1.71—1.80 (IH, m), 2.02-2.10 (IH
3  Three
, m), 2.97-3.11 (2H, m), 3.43 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.02 (IH, d, J = 11.5 Hz), 4.27 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 4.49 (IH, d, J = 14.7 Hz), 5.03 (IH, d, J = 14.7 Hz), 5.19 (IH, AB type d' s, J = 12.3 Hz), 5.22 (IH, AB type d' s, J = 12.3 Hz ), 7.24-7.35 (5H, m)  , m), 2.97-3.11 (2H, m), 3.43 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.02 (IH, d, J = 11.5 Hz), 4.27 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 4.49 (IH, d, J = 14.7 Hz), 5.03 (IH, d, J = 14.7 Hz), 5.19 (IH, AB type d 's, J = 12.3 Hz), 5.22 (IH, AB type d' s, J = 12.3 Hz), 7.24-7.35 (5H, m)
MS(FAB) m/z: 332 [M+H]+。 MS (FAB) m / z: 332 [M + H] +.
[0347]  [0347]
(43c)ベンジル 3— {〔（2—メチル 2H—テトラゾールー 5—ィル)メトキシ〕メチル } ピぺリジン一 1 カルボキシラート及びべンジル 3— {〔（1 メチルー 1H—テトラゾ 一ルー 5 ィル)メトキシ〕メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート  (43c) Benzyl 3-{[(2-Methyl 2H-tetrazol-5-yl) methoxy] methyl} piperidine monocarboxylate and benzyl 3-{[((1 methyl- 1H-tetrazo monoru 5 yl) Methoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate
参考例 43 (43b)で得られたベンジル 3—〔（1H—テトラゾールー 5 ィルメトキシ） メチル〕ピぺリジン 1 カルボキシラートを用いて参考例 40 (40c)と同様に反応を 行い、標記目的化合物 (低極性側、 2— Me体、と高極性側 1 Me体)を得た。  Using the benzyl 3-[(1H-tetrazol-5-ylmethoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate obtained in Reference Example 43 (43b), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 40 (40c), and the title target compound (low Polar side, 2-Me body, and high-polar side 1 Me body) were obtained.
[0348]  [0348]
ベンジル 3—{〔（2—メチルー 2H—テトラゾールー 5 ィル)メトキシ〕メチル }ピペリ ジン 1一力ノレボキシラート  Benzyl 3-{[(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1
無色油状物  Colorless oil
IR (liquid film) v 2935, 2859, 1699, 1471, 1432, 1261, 1235, 1154, 1109, 1074 c max  IR (liquid film) v 2935, 2859, 1699, 1471, 1432, 1261, 1235, 1154, 1109, 1074 c max
-1  -1
m ；  m;
1H NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.20-1.29 (IH, m), 1.45 (IH, br s), 1.61-1.70 (IH, m  1H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.20-1.29 (IH, m), 1.45 (IH, br s), 1.61-1.70 (IH, m
3  Three
), 1.75-1.89 (2H, m), 2.60—2.81 (IH, br), 2.84—2.91 (IH, m), 3.43 (2H, d, J = 5.9 H z), 3.95 (IH, dt, J = 4.0, 13.0 Hz), 4.04 (IH, br s), 4.33 (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.07- 5.17 (2H, m), 7.24-7.34 (5H, m);  ), 1.75-1.89 (2H, m), 2.60—2.81 (IH, br), 2.84—2.91 (IH, m), 3.43 (2H, d, J = 5.9 H z), 3.95 (IH, dt, J = 4.0, 13.0 Hz), 4.04 (IH, br s), 4.33 (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.07-5.17 (2H, m), 7.24-7.34 (5H, m);
MS(FAB) m/z: 346 [M+H]+。  MS (FAB) m / z: 346 [M + H] +.
[0349]  [0349]
ベンジル 3—{〔（1ーメチルー IH—テトラゾールー 5 ィル)メトキシ〕メチル }ピペリ ジン 1一力ノレボキシラート  Benzyl 3-{[(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1
無色油状物 IR (liquid film) v 2937, 2860, 1698, 1473, 1433, 1360, 1262, 1236, 1154, 1107 c max Colorless oil IR (liquid film) v 2937, 2860, 1698, 1473, 1433, 1360, 1262, 1236, 1154, 1107 c max
-1  -1
m ；  m;
1H NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.17-1.26 (IH, m), 1.48 (IH, br.s), 1.61-1.71 (IH, br  1H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.17-1.26 (IH, m), 1.48 (IH, br.s), 1.61-1.71 (IH, br
3  Three
), 1.71-1.91 (2H, m), 2.75 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.82—3.03 (IH, br), 3.32—3.41 (2H, m), 3.82-4.07 (4H, m), 4.07-4.22 (IH, br), 4.08 (2H, br.s), 5.11 (IH, AB type d' s, J = 12.5 Hz), 5.12 (IH, AB type d' s, J = 12.5 Hz ), 7.30-7.40 (5H, m);  ), 1.71-1.91 (2H, m), 2.75 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.82—3.03 (IH, br), 3.32—3.41 (2H, m), 3.82-4.07 (4H, m), 4.07-4.22 (IH, br), 4.08 (2H, br.s), 5.11 (IH, AB type d 's, J = 12.5 Hz), 5.12 (IH, AB type d' s, J = 12.5 Hz), 7.30-7.40 (5H, m);
MS(FAB) m/z: 346 [M+H]+。  MS (FAB) m / z: 346 [M + H] +.
[0350]  [0350]
(43d) 3- { [ (2-メチル 2H—テトラゾール 5 ィル)メトキシ〕メチル }ピぺリジン 参考例 43 (43c)で得られたベンジル 3— {〔（2—メチルー 2H—テトラゾールー 5 —ィル)メトキシ〕メチル }ピペリジン一 1—カルボキシラートを用いて参考例 1 (lb)と同 様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  (43d) 3- {[(2-Methyl 2H-tetrazole 5-yl) methoxy] methyl} piperidine Reference Example 43 Benzyl 3-{[(2-methyl-2H-tetrazole-5 The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 1 (lb) using (l) methoxy] methyl} piperidine mono-carboxylate to obtain the title compound.
無色油状物  Colorless oil
IR (liquid film) v 3318, 2928, 2855, 1555, 1447, 1354, 1271, 1104, 1074, 1037 c max  IR (liquid film) v 3318, 2928, 2855, 1555, 1447, 1354, 1271, 1104, 1074, 1037 c max
-1  -1
m ；  m;
JH NMR (CDCl , 500MHz) δ 1.08—1.16 (IH, m), 1.40—1.49 (IH, m), 1.61—1.70 (2H J H NMR (CDCl, 500MHz) δ 1.08—1.16 (IH, m), 1.40—1.49 (IH, m), 1.61—1.70 (2H
3  Three
,m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.34 (IH, dd, J = 10.3, 12.2 Hz), 2.55 (IH, dt, J = 2.9, 12. 2 Hz), 2.99 (IH, dt, J = 3.4, 12.2 Hz), 3.13 (IH, d, J = 11.7 Hz), 3.38-3.44 (2H, m) , 4.36 (3H, s), 4.74 (2H, s);  , m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.34 (IH, dd, J = 10.3, 12.2 Hz), 2.55 (IH, dt, J = 2.9, 12.2 Hz), 2.99 (IH, dt, J = 3.4, 12.2 Hz), 3.13 (IH, d, J = 11.7 Hz), 3.38-3.44 (2H, m), 4.36 (3H, s), 4.74 (2H, s);
MS(EI) m/z: 211 [M+]。  MS (EI) m / z: 211 [M +].
[0351]  [0351]
[参考例 44] 3— {〔（ 1ーメチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル)メトキシ〕メチル }ピぺ リジン  [Reference Example 44] 3-{[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) methoxy] methyl} piperidine
参考例 43 (43c)で得られたベンジル 3— {〔（2—メチルー 2H—テトラゾールー 5 —ィル)メトキシ〕メチル }ピペリジン一 1—カルボキシラートを用いて参考例 1 (lb)と同 様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Similar to Reference Example 1 (lb) using benzyl 3-{[(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1-carboxylate obtained in Reference Example 43 (43c) Reaction was performed to obtain the title object compound.
無色油状物  Colorless oil
IR (liquid film) v 3319, 2930, 2856, 1547, 1475, 1450, 1416, 1358, 1283, 1103 c -1 IR (liquid film) v 3319, 2930, 2856, 1547, 1475, 1450, 1416, 1358, 1283, 1103 c -1
m ；  m;
1H NMR (CDCl , 500MHz) δ 1.06—1.14 (IH, m), 1.41—1.50 (IH, m), 1.51—1.62 (IH  1H NMR (CDCl, 500MHz) δ 1.06—1.14 (IH, m), 1.41—1.50 (IH, m), 1.51—1.62 (IH
3  Three
, br), 1.63-1.68 (IH ,m), 1.72-1.84 (2H, m), 2.33 (IH, t, J = 10.3 Hz), 2.54 (IH, dt , J = 2.7, 11.7 Hz), 2.99 (IH, dt, J = 3.4, 12.2 Hz), 3.09 (IH, d, J = 11.7 Hz), 3.33 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.12 (3H, s), 4.82 (2H, s);  , br), 1.63-1.68 (IH, m), 1.72-1.84 (2H, m), 2.33 (IH, t, J = 10.3 Hz), 2.54 (IH, dt, J = 2.7, 11.7 Hz), 2.99 ( IH, dt, J = 3.4, 12.2 Hz), 3.09 (IH, d, J = 11.7 Hz), 3.33 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.12 (3H, s), 4.82 (2H, s);
MS(FAB) m/z: 212 [M+H]+。  MS (FAB) m / z: 212 [M + H] +.
[0352]  [0352]
[参考例 45] (3S)— 3— [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン 塩酸塩  [Reference Example 45] (3S) — 3— [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine hydrochloride
(45a) tert ブチル （3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ）メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート  (45a) tert butyl (3S) — 3 [(cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（1. 57g, 36. Ommol)の N, N ジメチルホルム アミド（6mL)溶液に、 tert ブチル (3S) 3 （ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1 カルボキシラート（6. 46g, 30. Ommol)のテトラヒドロフラン（30mL)溶液を 0°Cにて カロえた。 10分後、（ブロモメチル）シクロプロパン（3. 8mL, 39. Ommol)を加え、室 温で 18時間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、水（30mL)及び酢酸ェチル（50mL) を加え、水（50mL)にて 2回有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を 減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z 酢酸ェチル， 5 : 1)を用いて精製し，標記目的化合物（7. 45g,収率 92%)を得た。  Under a nitrogen atmosphere, sodium hydride (1.57 g, 36. Ommol) in N, N dimethylformamide (6 mL) was added to tert butyl (3S) 3 (hydroxymethyl) piperidine 1 carboxylate (6.46 g, 30. Ommol) in tetrahydrofuran (30 mL) was calcined at 0 ° C. After 10 minutes, (bromomethyl) cyclopropane (3.8 mL, 39. Ommol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution is cooled to 0 ° C, water (30 mL) and ethyl acetate (50 mL) are added, the organic phase is washed twice with water (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. did. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 5: 1) to obtain the title compound (7.45 g, yield 92%).
[0353]  [0353]
無色液体  Colorless liquid
IR (film) V 2976, 2931, 2855, 1695, 1422, 1365, 1266, 1178, 1151, 1112, 971, 8 max  IR (film) V 2976, 2931, 2855, 1695, 1422, 1365, 1266, 1178, 1151, 1112, 971, 8 max
86, 769 cm"1; 86, 769 cm "1;
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 0.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 0.52 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1.  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 0.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 0.52 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1.
3  Three
00-1.07 (IH, m), 1.17-1.25 (IH, m), 1.46 (9H, s), 1.56-1.66 (2H, m), 1.76-1.81 (2 H, m), 2.57-2.75 (IH, m), 2.83 (IH, t, J = 8.3 Hz), 3.25 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.30 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 3.87 (IH, dt, J = 3.9, 13.2 Hz), 3.92—4.05 (IH, m);  00-1.07 (IH, m), 1.17-1.25 (IH, m), 1.46 (9H, s), 1.56-1.66 (2H, m), 1.76-1.81 (2 H, m), 2.57-2.75 (IH, m), 2.83 (IH, t, J = 8.3 Hz), 3.25 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.30 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 3.87 (IH, dt, J = 3.9, 13.2 Hz), 3.92—4.05 (IH, m);
MS (EI) m/z: 269 [M+], 268, 241, 239, 213, 212, 185, 182, 158, 141, 128, 114, 98, 84, 82, 57, 55, 41。 [0354] MS (EI) m / z: 269 [M + ], 268, 241, 239, 213, 212, 185, 182, 158, 141, 128, 114, 98, 84, 82, 57, 55, 41. [0354]
(45b) (3S) - 3- [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン 塩酸塩  (45b) (3S)-3-[(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine hydrochloride
参考例 45 (45a)で製造した tert ブチル (3S) 3— [ (シクロプロピルメトキシ)メ チル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（2. 69g, 10. Ommol)に 4M塩化水素—1, 4 ジォキサン溶液（13mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得ら れた残渣をエーテルにて結晶化し、標記目的化合物（1. 71g、収率 83%)を得た。  Reference example 45 (45a) tert butyl (3S) 3 — [(cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate (2.69 g, 10. Ommol) in 4M hydrogen chloride-1,4 dioxane solution (13 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was crystallized from ether to give the title object compound (1.71 g, yield 83%).
[0355]  [0355]
無色結晶  Colorless crystals
Mp 97-98 °C  Mp 97-98 ° C
IR (KBr) v 2937, 2795, 2526, 1583, 1454, 1385, 1126, 1092, 1034, 1009, 893, 5 max  IR (KBr) v 2937, 2795, 2526, 1583, 1454, 1385, 1126, 1092, 1034, 1009, 893, 5 max
95 cm J; 95 cm J ;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 0.14—0.17 (2H, m), 0.43—0.48 (2H, m), 0.93—1.03 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 0.14—0.17 (2H, m), 0.43—0.48 (2H, m), 0.93—1.03
6  6
(IH, m), 1.16-1.25 (IH, m), 1.59-1.77 (3H, m), 1.98—2.04 (IH, m), 2.57 (IH, t, J = 12.1 Hz), 2.73 (IH, dt, J = 2.7, 12.5 Hz), 3.17-3.33 (6H, m), 8.87 (IH, brs);  (IH, m), 1.16-1.25 (IH, m), 1.59-1.77 (3H, m), 1.98—2.04 (IH, m), 2.57 (IH, t, J = 12.1 Hz), 2.73 (IH, dt , J = 2.7, 12.5 Hz), 3.17-3.33 (6H, m), 8.87 (IH, brs);
MS (EI) m/z: 169 [M+], 168, 140, 126, 114, 98, 84, 82, 55, 36. MS (EI) m / z: 169 [M + ], 168, 140, 126, 114, 98, 84, 82, 55, 36.
Anal. Calcd for C H NO - 0.20H O: C, 57.38; H, 9.82; N, 6.69; CI, 16.94. Found:  Anal. Calcd for C H NO-0.20H O: C, 57.38; H, 9.82; N, 6.69; CI, 16.94. Found:
10 19 2  10 19 2
C, 57.55; H, 9.83; N, 6.67; CI, 16.68。  C, 57.55; H, 9.83; N, 6.67; CI, 16.68.
[0356]  [0356]
[参考例 46] tert ブチル 2 （ピペリジン 3 ィルメトキシ）ェチルカルバマート (46a) ベンジル 3— ({2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ]エトキシ }メチル）ピ ペリジン 1一力ノレボキシラート  [Reference Example 46] tertbutyl 2 (piperidine 3-ylmethoxy) ethylcarbamate (46a) benzyl 3— ({2— [(tertbutoxycarbol) amino] ethoxy} methyl) piperidine 1
トリフエ-ルホスフィン（2. 280g, 8. 69mmol)を、参考例 37 (37b)で製造したベ ンジル 3— [ (2 アジドエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート（2. 635g , 8. 28mmol)のテトラヒドロフラン（8mL)溶液に加え、室温にて 20時間撹拌した。 反応液に水（0. 3mL)をカ卩ぇ 20時間撹拌した後、ジ—tert ブチル ジカーボナー ト（1. 987g, 9. lOmmol)を加え、更に 40時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8： 2) により精製し、標記目的化合物（3. 218g,収率 99%)を得た。 [0357] Triphenylphosphine (2.280 g, 8. 69 mmol) was prepared from benzyl 3-[(2 azidoethoxy) methyl] piperidine mono 1-carboxylate (2.635 g, 8 69 mmol) prepared in Reference Example 37 (37b). 28 mmol) in tetrahydrofuran (8 mL) and stirred at room temperature for 20 hours. Water (0.3 mL) was stirred in the reaction solution for 20 hours, di-tert butyl dicarbonate (1.987 g, 9. lOmmol) was added, and the mixture was further stirred for 40 hours. The crude product obtained by concentrating the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 2) to give the title object compound (3. 218 g, yield 99%). [0357]
無色油状物  Colorless oil
IR (film) v 3355, 2933, 2861, 1701, 1520, 1433, 1260, 1237, 1155, 1121, 985, 8 max  IR (film) v 3355, 2933, 2861, 1701, 1520, 1433, 1260, 1237, 1155, 1121, 985, 8 max
67, 764, 699 cm"1; 67, 764, 699 cm "1;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.17-1.30 (1H, m), 1.44 (10H, s), 1.58-1.70 (1H, m),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.17-1.30 (1H, m), 1.44 (10H, s), 1.58-1.70 (1H, m),
3  Three
1.72-1.83 (1H, m), 2.75 (1H, br s), 2.92 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.28 (4H, d, J = 5.9 Hz), 3.37-3.48 (2H, m), 3.87—4.06 (2H, m), 4.68—5.05 (1H, m), 5.12 (2H, m), 7.25- 7.37 (5H, m);  1.72-1.83 (1H, m), 2.75 (1H, br s), 2.92 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.28 (4H, d, J = 5.9 Hz), 3.37-3.48 (2H, m), 3.87—4.06 (2H, m), 4.68—5.05 (1H, m), 5.12 (2H, m), 7.25- 7.37 (5H, m);
HRMS m/z: found [M+H]+ 393.2429, calcd for C H N O [M+H]+393.2389。 HRMS m / z: found [M + H] + 393.2429, calcd for CHNO [M + H] +393.2389.
21 29 10 2  21 29 10 2
[0358]  [0358]
(46b) tert ブチル 2—(ピペリジンー3 ィルメトキシ）ェチルカルバマート 窒素雰囲気下、参考例 46 (46a)で製造したベンジル 3—（{2— [ (tert ブトキシ カルボ-ル）ァミノ]エトキシ }メチル）ピぺリジン— 1—カルボキシラート（3. 158g, 8. 04mmol)のエタノール（14mL)溶液に、 10%パラジウム 炭素触媒（257mg)をカロ え、常圧水素雰囲気下、終夜撹拌した。触媒をセライトろ過により除去し、エタノール で洗浄した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（Chromatorex(NH) , Fuji Silysia Chemical LTD. ) (100%酢酸 ェチル）により精製し、標記目的化合物（2. 018g,収率 97%)を得た。  (46b) tert-butyl 2- (piperidine-3-ylmethoxy) ethylcarbamate Benzyl 3-({2- [(tert-butoxycarbol) amino] ethoxy} methyl) prepared in Reference Example 46 (46a) under nitrogen atmosphere To a solution of piperidine-1-carboxylate (3.158 g, 8.04 mmol) in ethanol (14 mL) was added 10% palladium on carbon catalyst (257 mg), and the mixture was stirred overnight under a normal pressure hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by Celite filtration and washing with ethanol, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography (Chromatorex (NH), Fuji Silysia Chemical LTD.) (100% acetic acid). The title target compound (2.018 g, yield 97%) was obtained.
[0359]  [0359]
白色固体  White solid
IR (film) V 3303, 3205, 2978, 2939, 2857, 2804, 1690, 1560, 1367, 1275, 1170, max  IR (film) V 3303, 3205, 2978, 2939, 2857, 2804, 1690, 1560, 1367, 1275, 1170, max
1126, 979, 949, 869, 777, 608 cm"1; 1126, 979, 949, 869, 777, 608 cm "1;
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.03-1.16 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.56-1.69 (2H, br s  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.03-1.16 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.56-1.69 (2H, br s
3  Three
), 1.70-1.81 (2H, br s), 2.32 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.54 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.99 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 3.10 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.20-3.32 (4H, m), 3.43 (2H, br s), 4. 86 (1H, br s);  ), 1.70-1.81 (2H, br s), 2.32 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.54 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.99 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 3.10 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.20-3.32 (4H, m), 3.43 (2H, br s), 4.86 (1H, br s);
HRMS m/z: found [M+H]+ 259.1998, calcd for C H N O [M+H]+259.2021o HRMS m / z: found [M + H] + 259.1998, calcd for CHNO [M + H] + 259.2021 o
13 27 2 3  13 27 2 3
[0360] [参考例 47] 3— { [ (1ーメチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）チォ]メチル }ピベリジ ン [0360] [Reference Example 47] 3— {[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl} piberidine
(47a)ベンジル 3— ({ [ (4—メチルフエ-ル)スフォ-ル]ォキシ }メチル）ピぺリジン 1 カルボキシラート  (47a) Benzyl 3— ({[(4-Methylphenol) sphor] oxy} methyl) piperidine 1 carboxylate
氷冷下、ベンジル 3 （ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1 カルボキシラート（Arch . Pharm. (Weinheim Ger. ) , 323,1990, 9— 12) (9. 97g, 40mmol)、p ト ルエンスルフォ-ル クロリド（11. 44g, 60mmol)の塩化メチレン（400mL)溶液に 、トリェチルァミン（11. 15mL, 80mmol)をカロえ、室温で 4時間攪拌した。減圧下、 塩化メチレンを留去し、水（200mL)を加え、酢酸ェチルで抽出（200mL X 3)した。 有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶 媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 3 ZDにて精製し、 14. 93g (収率 93%)の標記目的化合物を得た。  Under cooling with ice, benzyl 3 (hydroxymethyl) piperidine 1 carboxylate (Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 323, 1990, 9-12) (9. 97 g, 40 mmol), p-toluenesulfonyl chloride ( 11. 44 g, 60 mmol) in methylene chloride (400 mL) was charged with triethylamine (11.15 mL, 80 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours. Under reduced pressure, methylene chloride was distilled off, water (200 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL × 3). The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 3 ZD) to obtain 14.93 g (yield 93%) of the title compound.
[0361]  [0361]
淡黄色油状物；  Pale yellow oil;
IR (film) V 2494, 2861, 1699, 1432, 1361, 1263, 1236, 1177 cm"1; IR (film) V 2494, 2861, 1699, 1432, 1361, 1263, 1236, 1177 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.18-1.33 (1Η, m), 1.35-1.51 (1H, m), 1.59-1.68 (1H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.18-1.33 (1Η, m), 1.35-1.51 (1H, m), 1.59-1.68 (1H
3  Three
, m), 1.70-1.91 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.54-2.79 (1H, m), 2.80—2.90 (1H, m), 3.81— 4.04 (4H, m), 5.09 (2H, s), 7.26-7.37 (7H, m), 7.74 (2H, d, J = 7.8 Hz);  , m), 1.70-1.91 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.54-2.79 (1H, m), 2.80—2.90 (1H, m), 3.81— 4.04 (4H, m), 5.09 (2H , s), 7.26-7.37 (7H, m), 7.74 (2H, d, J = 7.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 404 [M+H]+, 360, 270, 226。 MS (FAB) m / z: 404 [M + H] + , 360, 270, 226.
[0362]  [0362]
(47b)ベンジル 3— { [ (1ーメチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）チォ]メチル }ピ ペリジン 1一力ノレボキシラート  (47b) Benzyl 3-— {[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl} piperidine 1
参考例 47 (47a)で製造したベンジル 3—（ { [ (4 メチルフ ニル)スフォニル]ォ キシ }メチル）ピぺリジン一 1—カルボキシラート（2. 09g, 5. 18mmol)、 1—メチル —1H—テトラゾールー 5 チオール（662mg, 5. 70mmol)と炭酸カリウム（860mg , 6. 22mmol)をジメチルスルフォキシド（10. 4mL)に溶解し、 100°Cで 3時間加熱 攪拌した。反応液を室温まで冷やし、水（20mL)を加え、酢酸ェチルで抽出（20mL X 3)した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 2 ZDにて精製し、 1. 58g (収率 88%)の標記目的化合物を得た。 Reference Example 47 (47a) Benzyl 3-({[((4 Methylphenyl) sulfonyl] oxy} methyl) piperidine mono 1-carboxylate (2.09g, 5.18mmol), 1-methyl-1H —Tetrazole-5 thiol (662 mg, 5.70 mmol) and potassium carbonate (860 mg, 6.22 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (10.4 mL), and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (20 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL × 3). Combine the organic layers, wash with saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, The solvent was distilled off below. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane Z ethyl acetate, 2 ZD) to obtain 1.58 g (88% yield) of the title compound.
[0363]  [0363]
無色油状物；  Colorless oil;
IR (film) V 2938, 2856, 1699, 1433, 1238 cm"1; IR (film) V 2938, 2856, 1699, 1433, 1238 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.22—1.60 (2H, m), 1.64—1.76 (IH, m), 1.90—2.04 (2H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.22—1.60 (2H, m), 1.64—1.76 (IH, m), 1.90—2.04 (2H
3  Three
, m), 2.70-3.49 (4H, m), 3.75-4.23 (5H, m), 5.10 (2H, m), 7.24-7.39 (5H, m); MS (FAB) m/z: 348 [M+H]+, 258, 240。 , m), 2.70-3.49 (4H, m), 3.75-4.23 (5H, m), 5.10 (2H, m), 7.24-7.39 (5H, m); MS (FAB) m / z: 348 (M + H] + , 258, 240.
[0364]  [0364]
(47c) 3- { [ (1ーメチルー IH—テトラゾールー 5 ィル）チォ]メチル }ピペリジン 参考例 47 (47c)で製造したベンジル 3— { [ (1ーメチルー 1H—テトラゾールー 5— ィル)チォ]メチル }ピペリジン— 1 カルボキシラートを用いて、参考例 27 (27c)と同 様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  (47c) 3- {[(1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio] methyl} piperidine Reference Example 47 Benzyl 3- {[(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl prepared in 47c) } Reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 27 (27c) using piperidine-1 carboxylate to obtain the title compound.
[0365]  [0365]
淡褐色油状物；  Light brown oil;
IR (film) V 3323, 2930, 2851, 1448, 1391, 1279, 1172 cm"1; IR (film) V 3323, 2930, 2851, 1448, 1391, 1279, 1172 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.16-1.29 (IH, m), 1.39-1.52 (IH, m), 1.64-1.74 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.16-1.29 (IH, m), 1.39-1.52 (IH, m), 1.64-1.74 (IH
3  Three
, m), 1.83-2.02 (2H, m), 2.41 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.58 (IH, dt, J = 11.3, 2.3 Hz), 2.95-3.04 (IH, m), 3.15-3.34 (3H, m), 3.92 (3H, s);  , m), 1.83-2.02 (2H, m), 2.41 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.58 (IH, dt, J = 11.3, 2.3 Hz), 2.95-3.04 (IH, m), 3.15- 3.34 (3H, m), 3.92 (3H, s);
MS (FAB) m/z: 214 [M+H]+, 176, 130。 MS (FAB) m / z: 214 [M + H] + , 176, 130.
[0366]  [0366]
[参考例 48] 2— { [ (3S)—ピペリジンー3 ィルメトキシ]メチル }ピリジン  [Reference Example 48] 2-{[(3S) -piperidine-3-ylmethoxy] methyl} pyridine
(48a) tert ブチル （3S)—3 [ (ピリジンー2 ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン 1一力ノレボキシラート  (48a) tert butyl (3S) -3 [(pyridine-2-ylmethoxy) methyl] piperidine 1
tert ブチル (3S) - 3- (ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1 カルボキシラート（1 . 05g, 4. 9mmol)、 2— (クロロメチル）ピリジン塩酸塩（1. 20g, 7. 3mmol)および テトラー n—ブチルアンモ -ゥム硫酸水素塩（0. 33g, 0. 98mmol)のトルエン（2mL )懸濁液に、 50%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2mL)を加え、 80°Cにて 8時間攪拌した。 反応混合物に水（ 1 OOmL)を加え、水層をジェチルエーテル ( 1 OOmL)で抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物を 塩化メチレン（lOmL)に溶解し、無水酢酸（2mL)と触媒量の 4 ジメチルァミノピリ ジンを加え、未反応の tert ブチル （3S)— 3 （ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1 カルボキシラートをァセチルイ匕した。室温で反応混合物を 2時間攪拌したのち、飽和 重曹水（50mL)と塩化メチレン（50mL)で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール = 30 : 1)により精製し、 0. 43g (収率 29%)の標記目的化 合物を得た。 tert-butyl (3S) -3- (hydroxymethyl) piperidine 1 carboxylate (1.05 g, 4. 9 mmol), 2- (chloromethyl) pyridine hydrochloride (1.20 g, 7.3 mmol) and tetra-n- To a suspension of butylammonium hydrogensulfate (0.33 g, 0.98 mmol) in toluene (2 mL) was added 50% aqueous sodium hydroxide solution (2 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours. Water (1 OOmL) was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with jetyl ether (1 OOmL). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methylene chloride (10 mL), acetic anhydride (2 mL) and a catalytic amount of 4 dimethylaminopyridine were added, and unreacted tert butyl (3S) -3 (hydroxymethyl) piperidine was added. 1 Carboxylate was acetylated. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then partitioned between saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) and methylene chloride (50 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound was obtained.
[0367]  [0367]
油状物；  Oily matter;
IR (liquid film) v 1692, 1151, 762 cm"1; IR (liquid film) v 1692, 1151, 762 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.21-1.30 (1H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 1.46 (9H, s), J H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.21-1.30 (1H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 1.46 (9H, s),
3  Three
1.61-1.69 (1H, m), 1.80—1.93 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, br), 3.39—3.46 (1H, m), 3.39 -3.46 (2H, m), 3.90 (1H, brd, J = 12.9 Hz), 3.90-4.30 (1H, br), 4.62 (2H, s), 7.18 ( 1H, dd, J = 5.1, 7.4 Hz), 7.45 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 2.0, 7.4, 7.8 Hz), 8.54 (1H, brd, J = 5.1 Hz);  1.61-1.69 (1H, m), 1.80—1.93 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, br), 3.39—3.46 (1H, m), 3.39 -3.46 (2H, m), 3.90 (1H, brd , J = 12.9 Hz), 3.90-4.30 (1H, br), 4.62 (2H, s), 7.18 (1H, dd, J = 5.1, 7.4 Hz), 7.45 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 2.0, 7.4, 7.8 Hz), 8.54 (1H, brd, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 307 [M+H]+, 207。 MS (FAB) m / z: 307 [M + H] + , 207.
[0368]  [0368]
(48b) 2- { [ (3S)—ピペリジン一 3—ィルメトキシ]メチル }ピリジン  (48b) 2- {[((3S) -Piperidin-3-ylmethoxy] methyl} pyridine
参考例 48 (48a)で製造した tert ブチル (3S) 3 [ (ピリジンー2 ィルメトキ シ）メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（0. 43g, 1. 4mmol)のメタノール（2m L)溶液に、 4N塩化水素— 1, 4 ジォキサン溶液（2mL)をカ卩え、室温にて 2時間攪 拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して得られた残留物に、 1N水酸化ナトリウム水 溶液（lOmL)をカロえたのち、水層を塩化メチレン（3x20mL)で抽出した。抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、 0. 27g (収率 94%)の標記 目的化合物を得た。  Reference Example 48 (4a) Chloride tert-butyl (3S) 3 [(Pyridine-2-ylmethyoxy) methyl] piperidine 1 Carboxylate (0.43 g, 1.4 mmol) in methanol (2 mL) A hydrogen-1,4 dioxane solution (2 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was charged with 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), and the aqueous layer was extracted with methylene chloride (3 × 20 mL). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.27 g (yield 94%) of the title target compound.
[0369]
Figure imgf000126_0001
2)] _ g _ (Sg) ^ (q6 ）
Figure imgf000126_0002
[0369]
Figure imgf000126_0001
2)] _ g _ ( S g) ^ ( q6 )
Figure imgf000126_0002
°(ω 'Η ) 06·ε- 9·ε '(^ 'ΗΙ) ΐ9·ε- ss's' 'HI) sex '(ω Ή2) ε-ε-εετ '(ω Ήε) ονζ-ζ ζ '(ω Ήε) 68·ΐ— sri '(ω 'ΗΪ) 89·Ϊ— ZS'I° (ω 'Η) 06 ・ ε- 9 · ε' (^ 'ΗΙ) ΐ9 · ε- ss's' 'HI) sex' (ω Ή2) ε-ε-εετ '(ω Ήε) ονζ-ζ ζ' ( ω Ήε) 68 · ΐ— sri '(ω' ΗΪ) 89 · Ϊ— ZS'I
'(s 'Η6) W\ '(ω 'Ηΐ) SS'I— 8ε·ΐ '(ω 'Ηΐ) εε·ΐ— 8ΐ·ΐ 9 (ΖΗ 00 ' DaD)H N Ητ
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'( s ' Η6) W \' (ω 'Ηΐ) SS'I— 8ε · ΐ' (ω 'Ηΐ) εε · ΐ— 8ΐ · ΐ 9 ( Ζ Η 00' DaD) HN Η τ
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°+[H+W] Ζ02： ζ/ω (9VH) •(ΖΗ Ζ· = f 'P-iq 'Ηΐ) SS"8 '(ΖΗ 8"Ζ ' ·Ζ '0 = f 'PPP 'Ηΐ) 69· '(^H 8"Z = f 'P-i 'HI) ZYl '(ZH VL 'L'f = f 'PP 'Ηΐ) 8ΓΖ '(s 'HS) m '(in Ή2) WS- 9S'S '(z ° + [H + W] Ζ02: ζ / ω (9VH) • (ΖΗ Ζ · = f 'P-iq' Ηΐ) SS "8 '( Ζ Η 8"Ζ' · Ζ '0 = f' PPP 'Ηΐ ) 69 · '(^ H 8''Z = f' Pi 'HI) ZYl' (ZH VL 'L'f = f' PP 'Ηΐ) 8ΓΖ'(s' HS ) m '(in Ή2) WS-9S'S' ( z
H ζ·π = f 'pjq 'ΗΪ) 6ΐ·ε '(ΖΗ rsi = f 'p^q 'HI) SOT '(ZH rsi 'ζ·π Τε = f 'PPPH ζ · π = f 'pjq' ΗΪ) 6ΐ · ε '( Ζ Η rsi = f' p ^ q 'HI) SOT' ( Z H rsi 'ζ · π Τε = f' PPP
'HI) e-2 '(ZH Ζ·ΐΐ '9 ΐ = f 'PP 'Ηΐ) OVZ '( q 'Ηΐ) ΐ6·ΐ '(ω 'ΗΖ) S6'I— ΐ8·ΐ '(ω ' Ηΐ) ΐΖ·ΐ— S9'I '(ω 'Ηΐ) S'l— ε ·ΐ '(ω 'Ηΐ) εζ·ΐ-2Γΐ 9 (ZH )0
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Η Ν ΗΤ 'HI) e-2' (ZH Ζ · ΐΐ '9 ΐ = f' PP 'Ηΐ) OVZ' (q 'Ηΐ) ΐ6 · ΐ' (ω 'ΗΖ) S6'I— ΐ8 · ΐ' (ω 'Ηΐ ) ΐΖ · ΐ— S9'I '(ω' Ηΐ) S'l— ε · ΐ '(ω' Ηΐ) εζ · ΐ-2Γΐ 9 (ZH) 0
Figure imgf000126_0007
Η Ν Η Τ
ΙΙΙ。 9Ζ '880ΐ 'ΖΙΠ ' ZW 'S6ST 'ZS9T 'S6SS Λ (^lii pmbii) I ΙΙΙ. 9 '' 880 '' ΖΙΠ 'ZW' S6ST 'ZS9T' S6SS Λ (^ lii pmbii) I
SZC0ZC/900Zdf/X3d 931- トキシ)メチル]ピぺリジン 1一力ノレボキシラート SZC0ZC / 900Zdf / X3d 931- Toxi) methyl] piperidine 1
氷冷下、参考例 49 (49a)で製造した tert ブチル （3S)— 3— [(2 ヒドロキシエト キシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート（9. 54g, 36. 9mmol)の塩化メチレ ン（74mL)溶液に、トリェチルァミン（15. 5mL, l l lmmol)、 4 ジメチルァミノピリ ジン（452mg, 3. 69mmol)、 p トルエンスルホ-ル クロリド（10. 6g, 55. 4mmol )を順次加え、 0°Cで 3時間撹拌した後、室温で 12時間撹拌した。反応液に、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（50mL)、水（50mL)をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせて、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶 媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル， 3 : 1→1 : 1)を用いて精製し、標記目的化合物（15. 2g、定量的）を得 た。  Under ice-cooling, tert-butyl (3S) -3-([2 hydroxyethoxy) methyl] piperidine mono-carboxylate (9.54 g, 36.9 mmol) of methyl chloride prepared in Reference Example 49 (49a) was used. To the solution (74 mL), triethylamine (15.5 mL, ll lmmol), 4 dimethylaminopyridine (452 mg, 3.69 mmol) and p-toluenesulfuryl chloride (10.6 g, 55.4 mmol) were sequentially added. After stirring at 0 ° C for 3 hours, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) and water (50 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 3: 1 → 1: 1) to obtain the title object compound (15.2 g, quantitative).
[0373]  [0373]
黄色液体；  Yellow liquid;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.08—1.21 (1H, m), 1.33—1.49 (1H, m), 1.45 (9H, s), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.08—1.21 (1H, m), 1.33—1.49 (1H, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.57-1.76 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.42-2.65 (1H, m), 2.78 (1H, brt, J = 10.9 Hz), 3.2 6 (2H, brd, J = 5.5 Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.82—4.00 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz)。  1.57-1.76 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.42-2.65 (1H, m), 2.78 (1H, brt, J = 10.9 Hz), 3.2 6 (2H, brd, J = 5.5 Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.82—4.00 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d , J = 8.6 Hz).
[0374]  [0374]
(49c) tert ブチル （3S)— 3—{[2— (2H—テトラゾールー 2 ィル)エトキシ]メチ ル}ピペリジン 1 カルボキシラート  (49c) tert butyl (3S) — 3 — {[2— (2H-tetrazole-2-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate
参考例 49 (49b)で製造した tert ブチル (3S)— 3— [(2— {[(4 メチルフ -ル） スルホニル]ォキシ }エトキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（4. 10g, 9. 9 3mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（20mL)溶液に、炭酸カリウム（2. 76g, 19 . 9mmol)、 1H—テトラゾール（1. 40g, 19. 9mmol)を順次加え、 60°Cで 1時間撹 拌した。 反応液に、水（lOOmL)を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合 わせて、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル , 1 : 1→1 : 3→1 : 5)を用ぃて精製し、標記目的化合物（1. 61g、収率 52%)を得た。 [0375] Tert butyl (3S) — 3— [(2— {[(4 methylfuryl) sulfonyl] oxy} ethoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate (4. 10 g, 9. 9 3 mmol) in N, N dimethylformamide (20 mL), potassium carbonate (2.76 g, 19.9 mmol) and 1H-tetrazole (1.40 g, 19.9 mmol) were added in that order, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. Stir. Water (lOOmL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 1: 1 → 1: 3 → 1: 5) to obtain the title compound (1.61 g, yield 52%). It was. [0375]
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.06—1.16 (IH, m), 1.32—1.49 (IH, m), 1.45 (9H, s),  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.06—1.16 (IH, m), 1.32—1.49 (IH, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.54-1.62 (IH, m), 1.62-1.76 (2H, m), 2.44-2.60 (IH, m), 2.73-2.81 (IH, m), 3.28 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.76-3.94 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.81 (2H, d, J = 5. 4 Hz), 8.52 (IH, s)。  1.54-1.62 (IH, m), 1.62-1.76 (2H, m), 2.44-2.60 (IH, m), 2.73-2.81 (IH, m), 3.28 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.76- 3.94 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.81 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.52 (IH, s).
[0376]  [0376]
(49d) ((3S)— 3— {[2— (2H—テトラゾーノレ 2 ィル)エトキシ]メチル }ピペリジン 塩酸塩  (49d) ((3S) — 3— {[2— (2H-tetrazonole 2-yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
参考例 49 (49c)で製造した tert ブチル （3S)— 3— {[2— (2H—テトラゾール 2 ィル)エトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用いて、参考例 45 (45b) と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  In the same manner as in Reference Example 45 (45b), using tert butyl (3S) — 3— {[2— (2H-tetrazole 2-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate prepared in Reference Example 49 (49c) Reaction was performed to obtain the title object compound.
無色液体；  Colorless liquid;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.19-1.34 (IH, m), 1.67-1.79 (IH, m), 1.81-1.99 (2H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.19-1.34 (IH, m), 1.67-1.79 (IH, m), 1.81-1.99 (2H
3  Three
, m), 2.17-2.29 (IH, m), 2.60-2.73 (IH, m), 2.74-2.87 (IH, m), 3.27-3.48 (4H, m), 3.93-4.05 (2H, m), 4.84 (2H, t, J = 5.4 Hz), 8.56 (IH, s), 9.44 (IH, brs)。  , m), 2.17-2.29 (IH, m), 2.60-2.73 (IH, m), 2.74-2.87 (IH, m), 3.27-3.48 (4H, m), 3.93-4.05 (2H, m), 4.84 (2H, t, J = 5.4 Hz), 8.56 (IH, s), 9.44 (IH, brs).
[0377]  [0377]
[参考例 50] (3S)— 3— { [ (5—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル)メ トキシ]メチル }ピペリジン 塩酸塩  [Reference Example 50] (3S) — 3— {[(5-Methyl-1, 2, 4 oxaziazol 3 yl) methoxy] methyl} piperidine hydrochloride
(50a) tert ブチル （3S)— 3 [ (シァノメトキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボ キシラート  (50a) tert butyl (3S) — 3 [(cyanmethoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate
参考例 43 (43a)と同様に tert ブチル （3S)— 3—（ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1 カルボキシラートを用いて反応を行 、、表記化合物を得た。  In the same manner as in Reference Example 43 (43a), the reaction was carried out using tert butyl (3S) -3- (hydroxymethyl) piperidine 1 carboxylate to obtain the title compound.
無色油状物  Colorless oil
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.19-1.31 (IH, m), 1.37—1.52 (IH, m), 1.46 (9H, s),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.19-1.31 (IH, m), 1.37—1.52 (IH, m), 1.46 (9H, s),
3  Three
1.59-1.70 (IH, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.61-2.75 (IH, m), 2.79-2.89 (IH, m), 3.38— 3.49 (2H, m), 3.79-4.02 (2H, m), 4.23 (2H, s)。  1.59-1.70 (IH, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.61-2.75 (IH, m), 2.79-2.89 (IH, m), 3.38— 3.49 (2H, m), 3.79-4.02 (2H m), 4.23 (2H, s).
[0378] (50b) tert ブチル （3S)— 3—（{ [2 アミノー 2—(ヒドロキシィミノ）ェチル]ォキ シ}メチル）ピぺリジン 1 カルボキラート [0378] (50b) tert butyl (3S) — 3 -— ({[2 amino-2- (hydroxyimino) ethyl] oxy} methyl) piperidine 1 carboxylate
参考例 50 (50a)で合成した tert ブチル （3S)— 3 [ (シァノメトキシ)メチル]ピ ペリジンー1 カルボキシラート（11. 79g, 46. 4mmol)のエタノール（46mL)溶液 に 50%ヒドロキシルァミン水溶液（5. 7mL)をカ卩え、 100°Cで 8時間加熱した。反応 液を室温まで冷却し、水（lOOmL)を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合 わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール， 100： 0→10： 1)にて精製し、表記目的化合物（8. 82g,収率 66%)を得た。  Reference Example 50 (50a) tert butyl (3S) -3 [(cyanmethoxy) methyl] piperidine-1 carboxylate (11. 79 g, 46.4 mmol) in ethanol (46 mL) solution in 50% aqueous hydroxylamine solution ( 5. 7 mL) was added and heated at 100 ° C for 8 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (lOOmL) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate Zmethanol, 100: 0 → 10: 1) to obtain the title object compound (8.82 g, yield 66%).
無色油状物 Colorless oil
IR (film) V 3482,3349,2975,2930,2858,1670,1588,1428 cm"1; IR (film) V 3482,3349,2975,2930,2858,1670,1588,1428 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.18-1.31 (1Η, m), 1.38-1.51 (1H, m), 1.46 (9H, s), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.18-1.31 (1Η, m), 1.38-1.51 (1H, m), 1.46 (9H, s),
3  Three
1.55-1.69 (1H, m), 1.72—1.90 (2H, m), 2.70—3.08 (2H, m), 3.31 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.61-4.02 (5H, m), 4.71-4.96 (2H, m);  1.55-1.69 (1H, m), 1.72—1.90 (2H, m), 2.70—3.08 (2H, m), 3.31 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.61-4.02 (5H, m), 4.71- 4.96 (2H, m);
MS (EI) m/z: 287 [Μ+'], 231, 214, 170。 MS (EI) m / z: 287 [Μ + '], 231, 214, 170.
(50c) tert ブチル （3S)— 3— { [ (5—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 —ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン— 1—カルボキシラート (50c) tert butyl (3S) — 3— {[(5-Methyl-1, 2, 4 oxadiazol 3-yl) methoxy] methyl} piperidine-1-carboxylate
参考例 50 (50b)で合成した tert ブチル （3S)— 3—（{ [2 アミノー 2 （ヒドロ キシィミノ）ェチル]ォキシ }メチル）ピぺリジン— 1—カルボキラート（8. 82g, 30. 7m mol)の塩化メチレン（92. lmL)溶液に、無水酢酸（3. 19mL, 33. 8mmol)、トリエ チルァミン（5. 13mL, 36. 8mmol)を順次カ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応液を 減圧下に濃縮した後、飽和重曹水（lOOmL)を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有 機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒 を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（37mL)に溶解し、テトラプチルアンモ ゥ -ゥムフルオライドのテトラヒドロフラン 1M溶液（37mL, 36. 8mmol)を加え、室温 で 1時間撹拌した。反応後、水（lOOmL)を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機 層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 1 : 1Reference Example 50 (50b) tertbutyl (3S) -3-({[2 amino-2 (hydroxyimino) ethyl] oxy} methyl) piperidine-1-carboxylate (8.82 g, 30.7 mmol) ) In methylene chloride (92. 1 mL) was successively added acetic anhydride (3.19 mL, 33.8 mmol) and triethylamine (5.13 mL, 36.8 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (lOOmL) was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (37 mL), and a tetrahydrofuran 1M solution of tetraptyl ammonium fluoride (37 mL, 36.8 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After the reaction, water (lOOmL) was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. Distilled off. Silica gel chromatography (hexane Z ethyl acetate, 1: 1)
)にて精製し、表記目的化合物（7. 93g,収率 83%)を得た。 To obtain the title compound (7.93 g, yield 83%).
無色油状物  Colorless oil
IR (film) V 3508, 2976, 2931, 2858, 1691, 1587, 1424 cm"1; IR (film) V 3508, 2976, 2931, 2858, 1691, 1587, 1424 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.17—1.30 (IH, m), 1.36—1.50 (IH, m), 1.45 (9H, s),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.17—1.30 (IH, m), 1.36—1.50 (IH, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.55-1.68 (IH, m), 1.74-1.90 (2H, m), 2.59-2.74 (IH, m), 2.60 (3H, s), 2.76-2.88 ( IH, m), 3.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.80—4.07 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 1.6 Hz); MS (FAB) m/z: 312 [M+H]+, 238, 212。 1.55-1.68 (IH, m), 1.74-1.90 (2H, m), 2.59-2.74 (IH, m), 2.60 (3H, s), 2.76-2.88 (IH, m), 3.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.80—4.07 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 1.6 Hz); MS (FAB) m / z: 312 [M + H] + , 238, 212.
[0380]  [0380]
(50d) (33)—3—{ [ (5—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル)メトキシ ]メチル }ピペリジン 塩酸塩  (50d) (33) -3— {[(5-Methyl-1, 2, 4 oxaziazol 3 yl) methoxy] methyl} piperidine hydrochloride
参考例 50 (50c)で得られた tert ブチル （3S)— 3— { [ (5—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用 いて、参考例 45 (45b)と同様に反応を行い、表記目的化合物を得た。  Reference Example 50 Using tert butyl (3S) — 3— {[(5-Methyl-1, 2, 4 oxadiazol 3-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate obtained in Reference Example 50 (50c) The reaction was carried out in the same manner as 45 (45b) to obtain the title compound.
無色油状物  Colorless oil
IR (film) V 3402, 2949, 2802, 2558, 2407, 1586 cm"1; IR (film) V 3402, 2949, 2802, 2558, 2407, 1586 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.33—1.45 (IH, m), 1.80—2.05 (3H, m), 2.08-2.24 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.33—1.45 (IH, m), 1.80—2.05 (3H, m), 2.08-2.24 (IH
3  Three
, m), 2.27-2.40 (IH, m), 2.62 (3H, s), 2.70-2.86 (2H, m), 3.38-3.59 (3H, m), 4.57 ( , m), 2.27-2.40 (IH, m), 2.62 (3H, s), 2.70-2.86 (2H, m), 3.38-3.59 (3H, m), 4.57 (
2H, s), 9.32-9.70 (2H, m); 2H, s), 9.32-9.70 (2H, m);
MS (EI) m/z: 211 [M+']， 153, 114。  MS (EI) m / z: 211 [M + '], 153, 114.
[0381]  [0381]
[参考例 51] (33)— 3—{[ (3—メチルー1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)メトキ シ]メチル }ピペリジン 塩酸塩  [Reference Example 51] (33) — 3 — {[(3-Methyl-1, 2, 4-thiadiazole-5 yl) methoxy] methyl} piperidine hydrochloride
(51a) tert ブチル （3S)—3— [(2 アミノー 2 ォキソエトキシ)メチル]ピベリジ ンー 1一力ノレボキシラート  (51a) tert butyl (3S) -3-[[(2 amino-2-oxoethoxy) methyl] piberidin-1
参考例（38b)で製造した { [ (3S) 1一（tert ブトキシカルボニル)ピぺリジン 3 ィル]メトキシ}酢酸（5. 47g, 20. Ommol)のテトラヒドロフラン（60mL)溶液に 1, 1 '—カルボ-ルジイミダゾール（3. 90g, 24. Ommol)を加え、室温で 30分間撹拌 した。続いて、反応液に濃アンモニア水（6. 70mL, lOOmmol)を加え、室温で 16 時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（ 100ml)で 2回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を 減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメ タノール， 1 : 0→20 : 1)を用いて精製し、標記目的化合物（5. 14g,収率 94%)を得 た。 To the solution of {[(3S) 1-1 (tertbutoxycarbonyl) piperidine 3-yl] methoxy} acetic acid (5.47g, 20.Ommol) prepared in Reference Example (38b) in tetrahydrofuran (60mL), 1, 1 ' -Add carbodiimidazole (3.90 g, 24. Ommol) and stir at room temperature for 30 minutes did. Subsequently, concentrated aqueous ammonia (6.70 mL, lOOmmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, water (lOOmL) was added to the resulting residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate Z-methanol, 1: 0 → 20: 1) to obtain the title object compound (5.14 g, yield 94%).
無色油状物； Colorless oil;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.22-1.34 (1H, m), 1.37-1.53 (1H, m), 1.46 (9H, s), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.22-1.34 (1H, m), 1.37-1.53 (1H, m), 1.46 (9H, s),
3  Three
1.55-1.71 (1H, m), 1.73—1.95 (2H, m), 2.71—3.16 (2H, m), 3.32-3.47 (2H, m), 3.54— 4.02 (4H, m), 5.46 (1H, brs), 6.72 (1H, brs);  1.55-1.71 (1H, m), 1.73—1.95 (2H, m), 2.71—3.16 (2H, m), 3.32-3.47 (2H, m), 3.54— 4.02 (4H, m), 5.46 (1H, brs ), 6.72 (1H, brs);
MS (FAB) m/z: 273 [M+H]+, 217, 199, 173. MS (FAB) m / z: 273 [M + H] + , 217, 199, 173.
(51b) tert ブチル （3S)— 3— [(2 アミノー 2 チォキソエトキシ)メチル]ピベリジ ンー 1一力ノレボキシラート (51b) tert butyl (3S) — 3— [(2 amino-2 thoxoethoxy) methyl] piberidin 1
窒素雰囲気下、参考例 51 (51a)で製造した tert ブチル (3S) 3— [(2 ァミノ 2 ォキソエトキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（4. 68g, 17. 2mmol )のテトラヒドロフラン（86ml)溶液にローソン試薬（6. 96g, 17. 2mmol)を加え、室 温で 6時間撹拌した。反応液に、 0. 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（200mL)をカ卩え、水 層を酢酸ェチル（200mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて、水（200 mL)および 飽和塩化ナトリウム水溶液 (200 mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル， 3 : 1→1 : 1)を用いて精製し、標記目的化合物 (4. 15g,収率 84%)を 得た。  A solution of tert butyl (3S) 3 — [(2 amino-2-oxoethoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate (4.68 g, 17.2 mmol) in tetrahydrofuran (86 ml) prepared in Reference Example 51 (51a) under nitrogen atmosphere To the mixture, Lawesson's reagent (6.96 g, 17.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 6 hours. To the reaction solution was added 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (200 mL), and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (200 mL). The organic layers were combined, washed successively with water (200 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 3: 1 → 1: 1) to obtain the title object compound (4.15 g, yield 84%).
無色固体； Colorless solid;
Mp 94 °C； Mp 94 ° C;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.21-1.39 (1H, m), 1.39-1.51 (1H, m), 1.45 (9H, s),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.21-1.39 (1H, m), 1.39-1.51 (1H, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.52-1.66 (1H, m), 1.70—1.81 (1H, m), 1.83—1.95 (1H, m), 2.61—3.95 (6H, m), 4.18— 4.43 (2H, m), 7.52 (1H, brs), 8.43 (1H, brs); MS (FAB) m/z: 289 [M+H]+, 233, 189, 142, 96. 1.52-1.66 (1H, m), 1.70—1.81 (1H, m), 1.83—1.95 (1H, m), 2.61—3.95 (6H, m), 4.18— 4.43 (2H, m), 7.52 (1H, brs ), 8.43 (1H, brs); MS (FAB) m / z: 289 [M + H] + , 233, 189, 142, 96.
(51c) tert ブチル （3S)— 3— [(2—{ [ (1Ζ)—1 (ジメチルァミノ)ェチリデン]ァ ミノ } 2—チォキソエトキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート (51c) tert butyl (3S) — 3— [(2— {[(1Ζ) -1 (dimethylamino) ethylidene] amino} 2-thioxoethoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate
参考例 51 (51b)で製造した tert ブチル (3S)— 3— [(2 ァミノ 2 チォキソェ トキシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート（2. 54g, 8. 82mmol)の塩化メチレ ン（44mL)溶液に、 N, N ジメチルァセトアミドジメチルァセタール（3. 87mL, 26 . 5mmol)を加え、室温で 17時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール， 1： 0→10： 1)を用いて精製し 、標記目的化合物（2. 76g,収率 88%)を得た。  Reference example 51 (51b) tert-butyl (3S) -3-([2 amino 2-thixoxy) methyl] piperidine mono-carboxylate (2.54g, 8.82mmol) in methyl chloride (44mL ) N, N dimethylacetamide dimethylacetal (3.87 mL, 26.5 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate Zmethanol, 1: 0 → 10: 1) to give the title compound (2.76 g, yield 88%). Obtained.
黄色油状物； Yellow oil;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.14-1.29 (1H, m), 1.37-1.52 (1H, m), 1.45 (9H, s), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.14-1.29 (1H, m), 1.37-1.52 (1H, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.59-1.69 (1H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.50-2.71 (1H, m), 2.78 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.19 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.35-3.48 (2H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 4.3 5 (2H, s)；  1.59-1.69 (1H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.50-2.71 (1H, m), 2.78 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.19 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.35-3.48 (2H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 4.3 5 (2H, s);
MS (FAB) m/z: 358 [M+H]+, 301, 258, 129. MS (FAB) m / z: 358 [M + H] + , 301, 258, 129.
(51d) tert ブチル （3S)— 3— {[ (3—メチルー 1, 2, 4 チアジアゾールー 5—ィ ル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート (51d) tert butyl (3S) — 3-— {[(3-Methyl-1, 2, 4 thiadiazole-5-yl) methoxy] methyl} piperidine mono 1-carboxylate
ヒドロキシルァミン一 O—スルホン酸（1. 24g, 11. Ommol)のメタノール（l lmL) 溶液に、ピリジン（3. 52mL, 44. Ommol)を加え、参考例 51 (51c)で製造した tert —プチル （3S)— 3— [(2— { [ (1Z)— 1— (ジメチルァミノ)ェチリデン]アミノ} 2— チォキソエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート（2. 60g, 7. 27mmol)の エタノール（36mL)溶液を 10分間かけて滴下し、室温で 3時間攪拌した。反応液を 濃縮し、得られた残渣に水（lOOmL)をカ卩え、酢酸ェチル（100ml)で 2回抽出した。 有機層を合わせて、有機層を合わせて、水（200 mL)および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液 (200 mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 1： 1)を 用いて精製し、標記目的化合物（1. 80g,収率 76%)を得た。 To a solution of hydroxylamine mono-O-sulfonic acid (1.24 g, 11. Ommol) in methanol (l lmL), pyridine (3.52 mL, 44. Ommol) was added and prepared in Reference Example 51 (51c) tert — Ptyl (3S) — 3— [(2— {[(1Z) — 1- (Dimethylamino) ethylidene] amino} 2-thioxoethoxy) methyl] piperidine mono 1-carboxylate (2. 60 g, 7. 27 mmol) An ethanol (36 mL) solution was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, water (lOOmL) was added to the resulting residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layers were combined, the organic layers were combined, washed successively with water (200 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 1: 1). To give the title compound (1.80 g, yield 76%).
淡黄色油状物； Pale yellow oil;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.21-1.33 (IH, m), 1.40-1.55 (IH, m), 1.46 (9H, s),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.21-1.33 (IH, m), 1.40-1.55 (IH, m), 1.46 (9H, s),
3  Three
1.62-1.71 (IH, m), 1.77-1.95 (2H, m), 2.61-2.76 (IH, m), 2.66 (3H, s), 2.78-2.88 ( IH, m), 3.44-3.58 (2H, m), 3.82—3.97 (IH, m), 3.98—4.11 (IH, m), 4.85 (2H, s)； MS (FAB) m/z: 328 [M+H]+, 272, 228. 1.62-1.71 (IH, m), 1.77-1.95 (2H, m), 2.61-2.76 (IH, m), 2.66 (3H, s), 2.78-2.88 (IH, m), 3.44-3.58 (2H, m ), 3.82—3.97 (IH, m), 3.98—4.11 (IH, m), 4.85 (2H, s); MS (FAB) m / z: 328 [M + H] + , 272, 228.
(51e) (3S)— 3—{[ (3—メチルー 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)メトキシ]メチ ル}ピペリジン 塩酸塩 (51e) (3S) — 3 — {[(3-Methyl-1, 2, 4-thiadiazole-5-yl) methoxy] methyl} piperidine hydrochloride
参考例 51 (5 Id)で得られた tert ブチル （3S)— 3— {[ (3—メチルー 1, 2, 4ーチ アジアゾールー 5 ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用いて、 参考例 45 (45b)と同様に反応を行い、表記目的化合物を得た。  Reference Example 51 Using tertbutyl (3S) — 3— {[(3-Methyl-1, 2, 4-thiadiazole-5 yl) methoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate obtained in (5 Id) The reaction was carried out in the same manner as in Example 45 (45b) to obtain the title compound.
JH NMR(DMSO-d 400 MHz) δ 1.18—1.34 (IH, m), 1.56—1.84 (3H, m), 2.01—2.19 ( JH NMR (DMSO-d 400 MHz) δ 1.18—1.34 (IH, m), 1.56—1.84 (3H, m), 2.01—2.19 (
6  6
IH, m), 2.58 (3H, s), 2.60—2.83 (2H, m), 3.14—3.31 (2H, m), 3.48—3.61 (2H, m), 4.9 IH, m), 2.58 (3H, s), 2.60—2.83 (2H, m), 3.14—3.31 (2H, m), 3.48—3.61 (2H, m), 4.9
4 (2H, s), 9.00 (IH, brs); 4 (2H, s), 9.00 (IH, brs);
MS (EI) m/z: 227 [M]+, 197, 171, 114, 99. tert ブチル （3S)— 3 （ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1 カルボキシラートと各 種ハロゲンィ匕アルキルィ匕合物を出発原料として用いて、参考例 48 (48a)と同様に反 応を行ったのち、参考例 9 (9b)或は参考例 45 (45b)に準じた方法で参考例 52乃至 56の化合物を得た。 MS (EI) m / z: 227 [M] + , 197, 171, 114, 99. tert butyl (3S) —started with 3 (hydroxymethyl) piperidine 1 carboxylate and various halogenated alkyl compounds After reacting in the same manner as Reference Example 48 (48a) using the starting material, the compounds of Reference Examples 52 to 56 were obtained by the method according to Reference Example 9 (9b) or Reference Example 45 (45b). .
[参考例 52] 3- { [ (3S)ーピペリジンー3 ィルメトキシ]メチル }ピリジン [Reference Example 52] 3-{[(3S) -piperidine-3-ylmethoxy] methyl} pyridine
出発原料 (ハロゲン化アルキル化合物）： 3 （クロロメチル)ピリジン 塩酸塩 oil; Starting material (halogenated alkyl compound): 3 (chloromethyl) pyridine hydrochloride oil;
IR (liquid film) v max 3393, 1638, 1579, 1093, 795, 714 cm- 1;  IR (liquid film) v max 3393, 1638, 1579, 1093, 795, 714 cm- 1;
IH NMR (CDC13, 400MHz) δ 1.09—1.19 (IH, m), 1.42—1.53 (IH, m), 1.63—1.88 (3 IH NMR (CDC13, 400MHz) δ 1.09—1.19 (IH, m), 1.42—1.53 (IH, m), 1.63—1.88 (3
H, m), 1.76 (IH, brs), 2.37 (IH, dd, J = 10.7, 11.7 Hz), 2.56 (IH, ddd, J = 2.7, 11.7 , 12.1 Hz), 3.00 (IH, brd, J = 12.1 Hz), 3.15 (IH, brd, J = 11.7 Hz), 3.29-3.37 (2H, m), 4.50 (2H, s), 7.28 (IH, dd, J = 4.7, 7.8 Hz), 7.66 (IH, brd, J = 7.8 Hz), 8.53 (1 H, brd, J = 4.7 Hz), 8.56 (IH, brs); H, m), 1.76 (IH, brs), 2.37 (IH, dd, J = 10.7, 11.7 Hz), 2.56 (IH, ddd, J = 2.7, 11.7 , 12.1 Hz), 3.00 (IH, brd, J = 12.1 Hz), 3.15 (IH, brd, J = 11.7 Hz), 3.29-3.37 (2H, m), 4.50 (2H, s), 7.28 (IH, dd , J = 4.7, 7.8 Hz), 7.66 (IH, brd, J = 7.8 Hz), 8.53 (1 H, brd, J = 4.7 Hz), 8.56 (IH, brs);
MS (EI) m/z: 206 [M+], 114, 108. MS (EI) m / z: 206 [M +], 114, 108.
Anal. Calcd for C12H18N2O -0.2 H20: C, 68.67; H, 8.84; N, 13.35. Found: C, 68. 65; H, 9.02; N, 13.20.  Anal.Calcd for C12H18N2O -0.2 H20: C, 68.67; H, 8.84; N, 13.35. Found: C, 68. 65; H, 9.02; N, 13.20.
[参考例 53] 4- { [ (3S)ーピペリジンー3—ィルメトキシ]メチル }ピリジン [Reference Example 53] 4-{[(3S) -piperidine-3-ylmethoxy] methyl} pyridine
出発原料 (ノ、ロゲンィ匕アルキルィ匕合物）：4 （クロロメチル)ピリジン 塩酸塩 Starting material (No, Rogeny alkyl compound): 4 (Chloromethyl) pyridine hydrochloride
MS (FAB) m/z: 206 [M+H]+,189,158,140 MS (FAB) m / z: 206 [M + H] +, 189,158,140
IH NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.21— 1.36(1H, m), 1.63— 1.82(3H, m), 2.14(1H, br ), 2.62-2.83(2H, m), 3.21(1H, d, J=11.7Hz), 3.28(1H, d, J=11.7Hz), 3.43-3.52(2H, m), 4.77(2H, s), 7.90(2H, d, J=5.9Hz), 8.85(2H, d, J=5.9Hz)  IH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.21— 1.36 (1H, m), 1.63— 1.82 (3H, m), 2.14 (1H, br), 2.62-2.83 (2H, m), 3.21 (1H, d , J = 11.7Hz), 3.28 (1H, d, J = 11.7Hz), 3.43-3.52 (2H, m), 4.77 (2H, s), 7.90 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.85 (2H , d, J = 5.9Hz)
[参考例 54] (3S)— 3— { [ (2—メチル 1, 3 チアゾール—5—ィル)メトキシ]メチ ル}ピペリジン 塩酸塩 [Reference Example 54] (3S) — 3— {[(2-Methyl 1, 3 thiazole-5-yl) methoxy] methyl} piperidine hydrochloride
出発原料 (ノヽロゲンィ匕アルキルィ匕合物）： 5 （クロロメチル） 2—メチルー 1, 3— チアゾール 塩酸塩 （参考 US— 2003— 625121) Starting material (Norogeny alkyl compound): 5 (Chloromethyl) 2-methyl-1, 3-thiazole hydrochloride (Reference US— 2003— 625121)
淡黄色アモルファス状物質； Pale yellow amorphous material;
IR (film) V 3403, 2947, 2783, 1594, 1454 cm"1; IR (film) V 3403, 2947, 2783, 1594, 1454 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.30-1.44 (IH, m), 1.77-2.05 (3H, m), 2.37-2.50 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.30-1.44 (IH, m), 1.77-2.05 (3H, m), 2.37-2.50 (IH
3  Three
, m), 2.73-2.99 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.31—3.47 (2H, m), 3.51—3.63 (2H, m), 4.70- 4.85 (2H, m), 8.19 (IH, s), 9.44—9.58 (IH, m), 9.63—9.74 (IH, m);  , m), 2.73-2.99 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.31—3.47 (2H, m), 3.51—3.63 (2H, m), 4.70-4.85 (2H, m), 8.19 (IH , s), 9.44—9.58 (IH, m), 9.63—9.74 (IH, m);
MS (FAB) m/z: 227 [M+H]+, 186, 112。 MS (FAB) m / z: 227 [M + H] + , 186, 112.
[参考例 55] (3S)— 3— { [ (1—メチル—IH—イミダゾール— 4—ィル)メトキシ]メチ ル}ピペリジン 塩酸塩 [Reference Example 55] (3S) — 3— {[(1-Methyl-IH-imidazole-4-yl) methoxy] methyl} piperidine hydrochloride
出発原料（ノ、ロゲン化アルキル化合物）： 4 （クロロメチル） 1ーメチルー 1H—ィ ミダゾール 塩酸塩 （参考 US— 2003— 625121) Starting material (no, alkylated alkyl compound): 4 (Chloromethyl) 1-Methyl- 1H— Midazole hydrochloride (Reference US— 2003— 625121)
褐色油状物；  Brown oil;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.31-1.43 (IH, m), 1.68-1.89 (2H, m), 1.90-1.99 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.31-1.43 (IH, m), 1.68-1.89 (2H, m), 1.90-1.99 (IH
3  Three
, m), 2.05-2.17 (IH, m), 2.73-2.82 (IH, m), 2.85—2.95 (IH, m), 3.27-3.45 (3H, m), 3.65 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.57 (IH, s), 8.90 (IH, s)。  , m), 2.05-2.17 (IH, m), 2.73-2.82 (IH, m), 2.85—2.95 (IH, m), 3.27-3.45 (3H, m), 3.65 (3H, s), 4.57 (2H , s), 7.57 (IH, s), 8.90 (IH, s).
[0384]  [0384]
[参考例 56] (3S)— 3— { [ (1—メチル—IH—イミダゾール— 5—ィル)メトキシ]メチ ル}ピペリジン 2塩酸塩  [Reference Example 56] (3S) — 3— {[(1-Methyl-IH-imidazole-5-yl) methoxy] methyl} piperidine dihydrochloride
出発原料 (ノヽロゲンィ匕アルキルィ匕合物）： 5 （クロロメチル） 1ーメチルー 1H—ィ ミダゾール 塩酸塩 （参考 US— 2003— 625121)  Starting material (Norogeny alkyl compound): 5 (Chloromethyl) 1-Methyl-1H—Imidazole hydrochloride (Reference US—2003—625121)
微褐色アモルファス状物質；  Fine brown amorphous material;
IR (film) V 3402, 2954, 2786, 259, 2412 cm"1; IR (film) V 3402, 2954, 2786, 259, 2412 cm "1;
max  max
JH NMR(CD OD, 400 MHz) δ 1.31—1.46 (IH, m), 1.61—2.00 (3H, m), 2.04-2.17 (1 J H NMR (CD OD, 400 MHz) δ 1.31—1.46 (IH, m), 1.61—2.00 (3H, m), 2.04-2.17 (1
3  Three
H, m), 2.78 (IH, t, J = 12.1 Hz), 2.85—2.95 (IH, m), 3.27-3.46 (3H, m), 3.52 (IH, d d, J = 9.4, 5.1 Hz), 3.93 (IH, s), 4.65 (2H, s), 7.59 (IH, s), 8.91 (IH, s);  H, m), 2.78 (IH, t, J = 12.1 Hz), 2.85-2.95 (IH, m), 3.27-3.46 (3H, m), 3.52 (IH, dd, J = 9.4, 5.1 Hz), 3.93 (IH, s), 4.65 (2H, s), 7.59 (IH, s), 8.91 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 210 [M+H]+, 184, 165。 MS (FAB) m / z: 210 [M + H] < +>, 184, 165.
[0385]  [0385]
[参考例 57] (3S) 3— {[ (5—メチルー 1,3,4 チアジアゾールー 2 ィル)メトキ シ]メチノレ }ピペリジン  [Reference Example 57] (3S) 3— {[(5-Methyl-1,3,4 thiadiazole-2 yl) methoxy] methinole} piperidine
(57a) tert ブチル （3S)—3—{[2—（2 ァセチルヒドラジノ）ー2—ォキソェトキ シ]メチノレ }ピペリジン 1一力ノレボキシラート  (57a) tert butyl (3S) -3-{{2- (2 acetylhydrazino) -2-oxooxy] methinole} piperidine 1
参考例 38 (38b)で製造した {[ (3S)一 1一（tert ブトキシカルボニル)ピぺリジン一 3—ィル]メトキシ}酢酸（2. 18g, 7. 99mmol)のテトラヒドロフラン（40mL)溶液に、 1 , 1 '—カルボ-ルジイミダゾール（1. 56g, 9. 59mmol)を加え、室温で 30分間撹 拌した後、ァセトヒドラジド (0. 71g, 9. 59mmol)をカ卩え、室温で 16時間撹拌した。 反応液を濃縮し、水（200mL)をカ卩え、塩化メチレンで抽出（5xl50mL)した。有機 層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール， 20 : 1→10： 1)を用 いて精製し、 2. 21g (収率 84%)の標記目的化合物を得た。 To a solution of {[(3S) -mono (tert-butoxycarbonyl) piperidine-l-yl] methoxy} acetic acid (2.18 g, 7.99 mmol) prepared in Reference Example 38 (38b) in tetrahydrofuran (40 mL) 1, 1′-carbodidiimidazole (1.56 g, 9.59 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After that, acetohydrazide (0.71 g, 9.59 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, water (200 mL) was added, and the mixture was extracted with methylene chloride (5xl50 mL). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate Z methanol, 20: 1 → 10: 1). To yield 2.21 g (84% yield) of the title compound.
淡黄色油状物； Pale yellow oil;
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.21-1.32 (IH, m), 1.39-1.52 (IH, m), 1.45 (9H, s),  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.21-1.32 (IH, m), 1.39-1.52 (IH, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.58- 1.71 (IH, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.75-3.04 (2H, m), 3.37-3.50 ( 2H, m), 3.66-3.94 (2H, m), 4.04-4.12 (2H, m), 8.10 (IH, brs), 8.78 (IH, brs)； 1.58- 1.71 (IH, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.75-3.04 (2H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 3.66-3.94 (2H, m ), 4.04-4.12 (2H, m), 8.10 (IH, brs), 8.78 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 330 [M+H]+, 274, 230. MS (FAB) m / z: 330 [M + H] + , 274, 230.
(57b) tert ブチル （3S)—3—{[(5—メチルー 1,3,4 チアジアゾールー 2—ィ ル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート (57b) tert butyl (3S) -3-{{((5-Methyl-1,3,4 thiadiazole-2-yl) methoxy] methyl} piperidine mono 1-carboxylate
参考例 57 (57a)で製造した tert ブチル (3S) 3—{[2—（2 ァセチルヒドラジ ノ） 2 ォキソエトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（2. 20g, 6. 69m mol)のテトラヒドロフラン（67mL)溶液に、窒素雰囲気下、ローソン試薬 (4. 05g, 1 0. 04mmol)を加え 5時間撹拌した。反応液に 0. 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（200 mL)をカ卩え、水層を酢酸ェチル (400mL)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム で乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン Z酢酸ェチル， 1 : 5)を用いて精製し、 1. 95g (収率 89%)の標記目的 化合物を得た。  Tert butyl (3S) 3-{[2- (2 acetylhydrazino) 2 oxoethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate (2. 20 g, 6. 69 mmol) prepared in Reference Example 57 (57a) in tetrahydrofuran (67 mL) Under a nitrogen atmosphere, Lawesson's reagent (4.05 g, 1 0.04 mmol) was added and stirred for 5 hours. To the reaction solution was added 0.5N sodium hydroxide aqueous solution (200 mL), and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (400 mL). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane Z, ethyl acetate, 1: 5) to obtain 1.95 g (yield 89%) of the title compound.
淡黄色油状物； Pale yellow oil;
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.16-1.28 (IH, m), 1.39-1.52 (IH, m), 1.46 (9H, s), J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.16-1.28 (IH, m), 1.39-1.52 (IH, m), 1.46 (9H, s),
3  Three
1.59- 1.68 (IH, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.52-2.72 (IH, m), 2.74-2.84 (IH, m), 2.78 (3H, s), 3.36-3.47 (2H, m), 3.84—4.11 (2H, m), 4.84 (2H, s);  1.59- 1.68 (IH, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.52-2.72 (IH, m), 2.74-2.84 (IH, m), 2.78 (3H, s), 3.36-3.47 (2H, m ), 3.84—4.11 (2H, m), 4.84 (2H, s);
MS (FAB) m/z: 328 [M+H]+, 228. MS (FAB) m / z: 328 [M + H] + , 228.
(57c) (3S)—3— {[ (5—メチル 1,3,4 チアジアゾール 2—ィル)メトキシ]メチ ル}ピペリジン (57c) (3S) —3— {[(5-Methyl 1,3,4 thiadiazole 2-yl) methoxy] methyl} piperidine
参考例 57 (57b)で製造した tert—ブチル (3S)—3— {[ (5—メチル 1,3,4 チ アジアゾールー 2—ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用いて、 参考例 45 (45b)と同様に反応を行い、表記目的化合物を得た。 H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.30—1.46 (IH, m), 1.78—2.06 (3H, m), 2.30—2.45 (IHReference Example 57 Using tert-butyl (3S) -3-— {[((5-methyl-1,3,4 thiadiazol-2-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate prepared in (57b) Reference Example The reaction was carried out in the same manner as 45 (45b) to obtain the title compound. H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.30—1.46 (IH, m), 1.78—2.06 (3H, m), 2.30—2.45 (IH
3 Three
, m), 2.67-2.91 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.37—3.61 (4H, m), 4.90 (2H, s), 9.64 (IH, br s);  , m), 2.67-2.91 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.37-3.61 (4H, m), 4.90 (2H, s), 9.64 (IH, br s);
MS (EI) m/z: 227 [M]+, 171, 129, 114, 99. MS (EI) m / z: 227 [M] + , 171, 129, 114, 99.
[参考例 58] 4—メチノレー 3—{[ (3S)—ピペリジンー3 ィルメトキシ]メチル }ー 1,2,4 ォキサジァゾ一ノレ 5 (4H)—オン） [Reference Example 58] 4-Methylenole 3 -— {[(3S) —Piperidin-3-ylmethoxy] methyl}-1,2,4 oxadiazo monole 5 (4H) —one)
(58a) tert ブチル （3S)—3—{[(5 ォキソ—4, 5 ジヒドロ 1,2,4—ォキサジ ァゾールー 3 ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート  (58a) tert-butyl (3S) -3 -— {[(5 oxo-4,5 dihydro 1,2,4-oxadiazol-3-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate
参考例 50 (50b)で合成した tert ブチル （3S)— 3—（{ [2 アミノー 2 （ヒドロ キシィミノ）ェチル]ォキシ }メチル）ピぺリジン— 1—カルボキラート（2. OOg, 7. Omm ol)の 1, 4 ジォキサン（28mL)溶液に、 1, 1 '―カルボ-ルジイミダゾール（1. 94g , 12. Ommol)をカ卩え、 100°Cにて 3時間撹拌した。反応液を濃縮した後、水（100m L)と塩化メチレン（lOOmL)をカ卩え、さらに 1N塩酸（15mL)を加えて分液した。水層 を塩化メチレンで抽出（2xl00mL)し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩ィ匕 メチレン Zメタノール， 30 : 1)を用いて精製し、 1. 45g (収率 66%)の標記目的化合 物を得た。  Reference Example 50 (50b) tert butyl (3S) — 3 -— ({[2 amino-2 (hydroxyimino) ethyl] oxy} methyl) piperidine— 1-carboxylate (2. OOg, 7. Omm ol ) In 1,4 dioxane (28 mL) was added 1,1′-carbodiimidazole (1.94 g, 12. Ommol) and stirred at 100 ° C. for 3 hours. After concentrating the reaction solution, water (100 mL) and methylene chloride (lOOmL) were added, and 1N hydrochloric acid (15 mL) was further added to separate the layers. The aqueous layer was extracted with methylene chloride (2xl00 mL), the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (salt methylene Zmethanol, 30: 1) to obtain 1.45 g (yield 66%) of the title compound.
黄色油状物； Yellow oil;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.31-1.61 (3Η, m), 1.45 (9H, s), 1.65-1.80 (IH, m),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.31-1.61 (3Η, m), 1.45 (9H, s), 1.65-1.80 (IH, m),
3  Three
1.86-2.05 (IH, m), 2.96—3.16 (2H, m), 3.34—3.42 (IH, m), 3.49—3.59 (IH, m), 3.71— 3.83 (IH, m) , 3.87-4.01 (IH, m), 4.12-4.24 (IH, m), 4.48-4.60 (IH, m), 10.87 (IH , brs);  1.86-2.05 (IH, m), 2.96—3.16 (2H, m), 3.34—3.42 (IH, m), 3.49—3.59 (IH, m), 3.71— 3.83 (IH, m), 3.87-4.01 (IH , m), 4.12-4.24 (IH, m), 4.48-4.60 (IH, m), 10.87 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 314 [M+H]+, 258, 214. MS (FAB) m / z: 314 [M + H] + , 258, 214.
(58b) tert—ブチル （3S)—3— {[(4—メチル 5—ォキソ 4, 5 ジヒドロ 1,2,4 ォキサジァゾール 3 ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート 参考例 58 (58a)で製造した tert—ブチル （3S)—3— {[ (5—ォキソ 4, 5 ジヒ ドロ 1 , 2,4 ォキサジァゾール 3 ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシ ラート（1. 43g, 4. 57mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（22mL)に溶解し、反 応容器を窒素置換した。氷冷下、反応溶液に水素化ナトリウム（油性 63%, 262mg , 6. 88mmol)をカロえ、 30分間撹拌し、さらに、ョウイ匕メチノレ（0. 57mL, 9. 14mmo 1)を加えた。引き続き反応液を 30分間撹拌したのち、室温にて 12時間撹拌した。反 応液を水（200mL)と酢酸ェチル (400mL)で分液して得られた有機層を、水と食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン， 1： 1)を用いて精製し、 1 . 29g (収率 86%)の標記目的化合物を得た。 (58b) tert-Butyl (3S) -3-3- {[(4-Methyl-5-oxo-4,5 dihydro 1,2,4 oxaziazole 3-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate In Reference Example 58 (58a) Produced tert-butyl (3S) —3— {[(5-oxo4,5 dihi Dro 1,2,4 oxadiazol 3yl) methoxy] methyl} piperidine 1carboxylate (1.43 g, 4.57 mmol) was dissolved in N, N dimethylformamide (22 mL), and the reaction vessel was purged with nitrogen. Under ice-cooling, sodium hydride (63% oily, 262 mg, 6.88 mmol) was added to the reaction solution, stirred for 30 minutes, and then added with choi methinole (0.57 mL, 9.14 mmo 1). Subsequently, the reaction solution was stirred for 30 minutes and then stirred at room temperature for 12 hours. The organic layer obtained by separating the reaction solution with water (200 mL) and ethyl acetate (400 mL) was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 1) to obtain 1.29 g (yield 86%) of the title compound.
淡黄色固体； Pale yellow solid;
Mp 73-75 °C； Mp 73-75 ° C;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.15—1.28 (IH, m), 1.37—1.53 (IH, m), 1.45 (9H, s), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.15—1.28 (IH, m), 1.37—1.53 (IH, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.58-1.69 (IH, m), 1.70—1.89 (2H, m), 2.67 (IH, dd, J = 9.4, 12.9 Hz), 2.76-2.94 ( IH, m), 3.32 (3H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 3.74-3.99 (2H, m), 4.42 (IH, s);  1.58-1.69 (IH, m), 1.70—1.89 (2H, m), 2.67 (IH, dd, J = 9.4, 12.9 Hz), 2.76-2.94 (IH, m), 3.32 (3H, s), 3.34- 3.40 (2H, m), 3.74-3.99 (2H, m), 4.42 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 328 [M+H]+, 272, 228. MS (FAB) m / z: 328 [M + H] + , 272, 228.
(58c) 4—メチノレ一 3— {[(3S)—ピペリジン一 3—ィルメトキシ]メチル }— 1,2,4—ォ キサジァゾール 5 (4H)—オン 塩酸塩 (58c) 4-Methylolene 3-— {[(3S) —Piperidin-3-ylmethoxy] methyl} — 1,2,4-Oxadiazole 5 (4H) -one Hydrochloride
参考例 58 (58b)で製造した tert—ブチル (3S)—3— {[ (4—メチル—5—ォキソ 4, 5 ジヒドロ 1,2,4—ォキサジァゾール 3 ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 —カルボキシラートを用いて、参考例 45 (45b)と同様に反応を行い、表記目的化合 物を得た。  Tert-Butyl (3S) -3— {[(4-Methyl-5-oxo-4,5 dihydro 1,2,4-oxadiazol 3-yl) methoxy] methyl} piperidine prepared in Reference Example 58 (58b) 1 — Using carboxylate, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 45 (45b) to obtain the title compound.
無色固体； Colorless solid;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.14-1.29 (IH, m), 1.57-1.80 (3H, m), 1.99-2.12  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.14-1.29 (IH, m), 1.57-1.80 (3H, m), 1.99-2.12
6  6
(IH, m), 2.54-2.79 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.18-3.25 (IH, m), 3.33-3.46 (2H, m), 3. 50-3.68 (IH, m), 4.52 (2H, s), 9.05 (IH, brs);  (IH, m), 2.54-2.79 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.18-3.25 (IH, m), 3.33-3.46 (2H, m), 3. 50-3.68 (IH, m) , 4.52 (2H, s), 9.05 (IH, brs);
MS (EI) m/z: 228 [M]+, 183, 153, 114, 98. [参考例 59 ] (3 S) 3— {[( 1 メチル 1 H イミダゾール 2 ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 塩酸塩 MS (EI) m / z: 228 [M] + , 183, 153, 114, 98. [Reference Example 59] (3 S) 3— {[(1 Methyl 1 H imidazole 2 yl) methoxy] methyl} piperidine hydrochloride
(59a) tert ブチル （3S)— 3— [ (1H—イミダゾールー 2 ィルメトキシ)メチル]ピ ペリジン 1一力ノレボキシラート  (59a) tert butyl (3S) — 3— [(1H-imidazole-2-ylmethoxy) methyl] piperidine 1
窒素雰囲気下、塩化ォキサリル（3. 43mL, 40. Ommol)の塩化メチレン（50mL) 溶液を—78°Cに冷却した。この溶液にジメチルスルホキシド（2. 84mL, 40. Ommo 1)の塩化メチレン（10mL)溶液を 10分間かけて滴下し、 78°Cで 15分間攪拌した 後、参考例 (49a)で製造した tert ブチル （3S)— 3— [ (2 ヒドロキシエトキシ)メ チル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（5. 18g, 20. Ommol)の塩化メチレン（30 mL)溶液を 30分間かけて滴下し、 78°Cで 15分間攪拌した。この反応液にトリェチ ルァミン（11. 2mL, 80. Ommol)の塩化メチレン（10mL)溶液を 30分間かけて滴 下し、 78°Cで 30分間撹拌後、室温で 1時間攪拌した。反応液に、水（lOOmL)お よび飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（lOOmL)を力卩ぇ分液した後、水層をジェチルェ 一テル（300mL)で 1回抽出した。有機層を、水（300mL)、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液 (300mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。 続いて、得られた残渣をメタノール（200mL)に溶解し、濃アンモニア水をカ卩え、室温 で 10分間攪拌後、 40%ダリオキサール水溶液を加え、室温で 72時間攪拌した。反 応液を濃縮し、得られた残渣に水（200mL)をカ卩え、塩化メチレン（200mL)で 1回 抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール， 20： 1→10： 1 )を用いて精製し、標記目的化合物 (3. 74g, 63%)を得た。  Under a nitrogen atmosphere, a solution of oxalyl chloride (3.43 mL, 40. Ommol) in methylene chloride (50 mL) was cooled to -78 ° C. To this solution, a solution of dimethyl sulfoxide (2.84 mL, 40. Ommo 1) in methylene chloride (10 mL) was added dropwise over 10 minutes, stirred at 78 ° C for 15 minutes, and then tert butyl produced in Reference Example (49a). (3S) — 3— [(2 Hydroxyethoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate (5.18 g, 20. Ommol) in methylene chloride (30 mL) was added dropwise over 30 min at 78 ° C. Stir for 15 minutes. To this reaction solution, a solution of triethylamine (11.2 mL, 80. Ommol) in methylene chloride (10 mL) was added dropwise over 30 minutes, stirred at 78 ° C. for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 1 hour. Water (lOOmL) and saturated aqueous sodium chloride solution (lOOmL) were vigorously separated into the reaction solution, and then the aqueous layer was extracted once with Jetillertel (300 mL). The organic layer was washed successively with water (300 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (300 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Subsequently, the obtained residue was dissolved in methanol (200 mL), concentrated aqueous ammonia was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and then a 40% aqueous solution of dalyoxal was added, followed by stirring at room temperature for 72 hours. The reaction solution was concentrated, water (200 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was extracted once with methylene chloride (200 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate Z methanol, 20: 1 → 10: 1) to obtain the title object compound (3.74 g, 63%).
褐色油状物； Brown oil;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.35-1.49 (1Η, m) , 1.46 (9H, s), 1.54-1.65 (1H, m),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.35-1.49 (1Η, m), 1.46 (9H, s), 1.54-1.65 (1H, m),
3  Three
1.69-1.99 (3H, m), 3.16-3.71 (6H, m), 4.43—4.81 (2H, m),7.02 (2H, s)；  1.69-1.99 (3H, m), 3.16-3.71 (6H, m), 4.43—4.81 (2H, m), 7.02 (2H, s);
MS (FAB) m/z: 296 [M+H]+, 240, 196. MS (FAB) m / z: 296 [M + H] + , 240, 196.
(59b) tert ブチル （3S)— 3—{[ (l—メチルー 1H—イミダゾールー 2 ィル)メト キシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート 窒素雰囲気下、参考例 59 (59a)で製造した tert ブチル （3S)— 3— [(1H イミ ダゾールー 2—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート（3. 72g, 12. 6mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（50mL)溶液を 0°Cに冷却し、水素化ナトリ ゥム（63%油性， 732mg, 19. 2mmol)を加え、 0。Cで 30分攪拌した。続いて、ヨウ ィ匕メチル（864 L, 13. 9mmol)をカ卩え、 0°Cで 2時間撹拌した。反応液に水（200 mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール， 20 : 1→10： 1)を用いて精製し、標記目的化 合物（3. 23g, 83%)を得た。 (59b) tert butyl (3S) — 3 — {[(l-methyl-1H-imidazole-2-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate In a nitrogen atmosphere, tert-butyl (3S) -3-([1H imidazol-2-ylmethoxy) methyl] piperidine mono 1-carboxylate (3.72 g, 12.6 mmol) prepared in Reference Example 59 (59a) Cool the N, N dimethylformamide (50 mL) solution to 0 ° C and add sodium hydride (63% oily, 732 mg, 19.2 mmol). Stir at C for 30 min. Subsequently, iodomethyl (864 L, 13.9 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 2 hours. Water (200 mL) was added to the reaction solution, and extracted twice with ethyl acetate (200 mL). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate Z methanol, 20: 1 → 10: 1) to obtain the title compound (3.23 g, 83%).
淡黄色油状物； Pale yellow oil;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.09-1.22 (IH, m), 1.45 (9H, s), 1.56-1.67 (2H, m), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.09-1.22 (IH, m), 1.45 (9H, s), 1.56-1.67 (2H, m),
3  Three
1.69-1.82 (2H, m), 2.54 (IH, t, J = 11.7 Hz), 2.75 (IH, t, J = 11.7 Hz), 3.23-3.35 ( 2H, m), 3.71 (3H, s), 3.81—4.07 (2H, m), 4.56 (2H, s), 6.88 (IH, brs), 6.95 (IH, brs )；  1.69-1.82 (2H, m), 2.54 (IH, t, J = 11.7 Hz), 2.75 (IH, t, J = 11.7 Hz), 3.23-3.35 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.81 —4.07 (2H, m), 4.56 (2H, s), 6.88 (IH, brs), 6.95 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 310 [M+H]+, 254, 210. MS (FAB) m / z: 310 [M + H] + , 254, 210.
(59c) (3S)— 3— {[(1—メチル IH—イミダゾールー 2—ィル)メトキシ]メチル }ピぺ リジン 塩酸塩 (59c) (3S) — 3— {[(1-Methyl IH-imidazole-2-yl) methoxy] methyl} piperidine hydrochloride
参考例 59 ( 59b)で製造した tert ブチル （3 S) 3— {[( 1ーメチルー 1 H イミダ ゾールー 2—ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用いて、参考 例 45 (45b)と同様に反応を行い、表記目的化合物を得た。  Using tertbutyl (3 S) 3— {[(1-methyl-1 H imidazol-2-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate prepared in Reference Example 59 (59b), Reference Example 45 (45b) and The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound.
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.15—1.31 (IH, m), 1.61—1.82 (3H, m), 2.06-2.17  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.15—1.31 (IH, m), 1.61—1.82 (3H, m), 2.06-2.17
6  6
(IH, m), 2.57-2.79 (2H, m), 3.13-3.28 (2H, m), 3.38-3.51 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4. 83 (2H, s), 7.67 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (IH, d, J = 2.0 Hz), 9.29 (IH, brs);  (IH, m), 2.57-2.79 (2H, m), 3.13-3.28 (2H, m), 3.38-3.51 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4. 83 (2H, s), 7.67 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (IH, d, J = 2.0 Hz), 9.29 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 210 [M+H]+, 95. MS (FAB) m / z: 210 [M + H] + , 95.
[参考例 60] (3S)— 3— {[(4—メチル 4H— 1, 2, 4—卜!;ァゾール— 3—ィル)メ卜 キシ]メチル }ピペリジン 塩酸塩 (60a) tert ブチル （3S)—3—{[2 (メチルァミノ )ー2 ォキソエトキシ]メチル }ピ ペリジン 1一力ノレボキシラート [Reference Example 60] (3S) — 3— {[(4-Methyl 4H— 1, 2, 4— 卜!; Azole-3-yl) methoxy] methyl} piperidine hydrochloride (60a) tert butyl (3S) -3-({[2 (methylamino) -2 oxoethoxy] methyl} piperidine 1
参考例 38 (38b)で製造した { [ (3S) 1一（tert ブトキシカルボニル)ピぺリジン 3 ィル]メトキシ}酢酸（4. 53g, 16. 6mmol)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に 1, 1 '—カルボ-ルジイミダゾール（3. 23g, 20. Ommol)を加え、室温で 30分間撹 拌した。続いて、反応液に 40%メチルァミン水溶液（2. 08mL, 25. Ommol)をカロえ 、室温で 17時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水（150mL)を加え、酢 酸ェチル（150ml)で 2回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル Zメタノール， 1： 0→20： 1)を用いて精製し、標記目的化合物 (4. 42g,収率 93%)を得た。  Reference Example 38 In a solution of {[(3S) 1 mono (tert-butoxycarbonyl) piperidine 3-yl] methoxy} acetic acid (4.53 g, 16.6 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) prepared in (38b), 1, 1 '-Carboldiimidazole (3.23 g, 20. Ommol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Subsequently, 40% methylamine aqueous solution (2.08 mL, 25. Ommol) was added to the reaction solution and stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated, water (150 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (150 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate Zmethanol, 1: 0 → 20: 1) to obtain the title object compound (4.42 g, yield 93%).
淡黄色固体； Pale yellow solid;
Mp 58-59 °C； Mp 58-59 ° C;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.18-1.31 (1Η, m), 1.39-1.52 (1H, m), 1.46 (9H, s), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.18-1.31 (1Η, m), 1.39-1.52 (1H, m), 1.46 (9H, s),
3  Three
1.59- 1.70 (1H, m), 1.72—1.93 (2H, m), 2.73-3.07 (5H, m), 3.38 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.59- 1.70 (1H, m), 1.72—1.93 (2H, m), 2.73-3.07 (5H, m), 3.38 (2H, d, J = 6.6 Hz),
3.60- 4.01 (4H, m), 6.65 (1H, brs); 3.60- 4.01 (4H, m), 6.65 (1H, brs);
MS (FAB) m/z: 287 [M+H]+, 231, 187. MS (FAB) m / z: 287 [M + H] + , 231, 187.
(60b) tert ブチル （3S)—3—{[2 (メチルァミノ )ー2 チォキソエトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート (60b) tert butyl (3S) -3-({[2 (methylamino) -2 thixoethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate
窒素雰囲気下、参考例 60 (60a)で製造した tert—ブチル (3S)—3— {[2 (メチ ルァミノ )ー2 ォキソエトキシ]メチル }ピペリジンー1 カルボキシラート（4. 40g, 15 . 4mmol)のテトラヒドロフラン（80ml)溶液にローソン試薬（6. 23g, 15. 4mmol)を 加え、室温で 5時間撹拌した。反応液に、 0. 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（200mL)を 加え、水層を酢酸ェチル（300mL)で 1回抽出した。有機層を、水（lOOmL)および 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 (lOOmL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル， 3 : 1→1 : 1)を用いて精製し、標記目的化合物 (4. 42g,収率 95%)を 得た。 Tetrahydrofuran of tert-butyl (3S) -3-- {[2 (methylamino) -2-oxoethoxy] methyl} piperidine-1 carboxylate (4.40 g, 15.4 mmol) prepared in Reference Example 60 (60a) under nitrogen atmosphere Lawson reagent (6.23 g, 15.4 mmol) was added to the (80 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. To the reaction solution was added 0.5N sodium hydroxide aqueous solution (200 mL), and the aqueous layer was extracted once with ethyl acetate (300 mL). The organic layer was washed successively with water (lOOmL) and saturated aqueous sodium chloride solution (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 3: 1 → 1: 1) to give the title compound (4.42 g, yield 95%). Obtained.
無色固体； Colorless solid;
Mp 103-105 °C ;  Mp 103-105 ° C;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.21-1.37 (IH, m), 1.38-1.52 (IH, m), 1.46 (9H, s),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.21-1.37 (IH, m), 1.38-1.52 (IH, m), 1.46 (9H, s),
3  Three
1.54- 1.68 (IH, m), 1.72—1.80 (IH, m), 1.84—1.95 (IH, m), 2.89—3.30 (5H, m), 3.35- 3.93 (4H, m), 4.21-4.46 (2H, m), 8.74 (IH, brs);  1.54- 1.68 (IH, m), 1.72—1.80 (IH, m), 1.84—1.95 (IH, m), 2.89—3.30 (5H, m), 3.35- 3.93 (4H, m), 4.21-4.46 (2H , m), 8.74 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 303 [M+H]+, 247, 203. MS (FAB) m / z: 303 [M + H] + , 247, 203.
(60c) tert—ブチル （33)— 3—{[ (4ーメチルー411 1, 2, 4—トリァゾールー3— ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート (60c) tert-Butyl (33) — 3 -— {[(4-Methyl-411 1, 2, 4-Triazol-3-yl) methoxy] methyl} piperidine mono 1-carboxylate
参考例 60 (60b)で製造した tert ブチル (3S) 3— {[2 (メチルァミノ )ー 2 チ ォキソエトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（1. 82g, 6. OOmmol)のテ トラヒドロフラン（6mL)溶液に、ヨウ化メチル（7. 47mL, 120mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をエタノール（18mL)に溶解し、ホ ルモヒドラジド（1. 08mL, 18. Ommol)をカ卩え、加熱還流下 17時間攪拌した。反応 液を濃縮し、得られた残渣に水（lOOmL)をカ卩え、塩化メチレン（100ml)で 2回抽出 した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール， 20： 1)を 用いて精製し、標記目的化合物（1. 34g,収率 72%)を得た。  Reference Example 60 (60b) tert butyl (3S) 3— {[2 (methylamino) -2 thoxoethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate (1.82 g, 6. OOmmol) tetrahydrofuran (6 mL) To the solution was added methyl iodide (7.47 mL, 120 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was dissolved in ethanol (18 mL), and hydrazide (1.08 mL, 18. Ommol) was added and stirred for 17 hours while heating under reflux. The reaction mixture was concentrated, water (lOOmL) was added to the resulting residue, and the mixture was extracted twice with methylene chloride (100 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate Zmethanol, 20: 1) to obtain the title compound (1.34 g, yield 72%).
淡黄色油状物； Pale yellow oil;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.10-1.23 (IH, m), 1.33-1.49 (IH, m), 1.45 (9H, s),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.10-1.23 (IH, m), 1.33-1.49 (IH, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.55- 1.66 (IH, m), 1.70—1.82 (2H, m), 2.59 (2H, dd, J = 9.7, 13.3 Hz), 2.73-2.86 ( IH, m), 3.26-3.38 (IH, m), 3.75 (3H, s), 3.76-4.02 (2H, m), 4.70 (2H, s), 8.10 (IH, s);  1.55- 1.66 (IH, m), 1.70—1.82 (2H, m), 2.59 (2H, dd, J = 9.7, 13.3 Hz), 2.73-2.86 (IH, m), 3.26-3.38 (IH, m), 3.75 (3H, s), 3.76-4.02 (2H, m), 4.70 (2H, s), 8.10 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 311 [M+H]+, 211. MS (FAB) m / z: 311 [M + H] + , 211.
(60d) (3S)— 3— {[(4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィル)メトキシ]メ チル }ピペリジン 塩酸塩 参考例 60 (60c)で製造した tert ブチル （3S)— 3— {[(4ーメチルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3 ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用い て、参考例 45 (45b)と同様に反応を行い、表記目的化合物を得た。 (60d) (3S) — 3— {[(4-Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazol-3-yl) methoxy] methyl} piperidine hydrochloride Reference Example 60 (60c) tert-butyl (3S) — 3— {[(4-Methyl-4H— 1, 2, 4 Triazole-3-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 Carboxylate was used to produce Reference Example 45 ( The reaction was carried out in the same manner as in 45b) to obtain the title compound.
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.14-1.29 (IH, m), 1.59-1.79 (3H, m), 2.02-2.14 1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.14-1.29 (IH, m), 1.59-1.79 (3H, m), 2.02-2.14
6  6
(IH, m), 2.54-2.79 (2H, m), 3.13-3.25 (2H, m), 3.35-3.48 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4. 77 (2H, s), 9.15 (IH, brs), 9.24 (IH, s);  (IH, m), 2.54-2.79 (2H, m), 3.13-3.25 (2H, m), 3.35-3.48 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4. 77 (2H, s), 9.15 (IH, brs), 9.24 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 211 [M+H]+, 188. MS (FAB) m / z: 211 [M + H] + , 188.
[参考例 61 ] (3S) 3—{[ ( 1 ェチルー 1H—イミダゾールー 5 ィル)メトキシ]メチ ル）ピぺリジン 塩酸塩 [Reference Example 61] (3S) 3 — {[(1 Ethyl-1H-imidazole-5 yl) methoxy] methyl) piperidine hydrochloride
(61a) tert ブチル （3S)— 3—{[(l—ェチルー 1H—イミダゾールー 5 ィル)メト キシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート  (61a) tert butyl (3S) — 3 — {[(l-ethyl-1H-imidazole-5 yl) methoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate
窒素雰囲気下、参考例 49 (49a)で製造した tert ブチル （3S)— 3— [ (2 ヒドロ キシエトキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（2. 30g, 8. 88mmol)の塩 化メチレン（89mL)溶液を 0°Cに冷却し、 Dess— Martin試薬（5. 65g, 13. 3mmol )を加え、 0°Cで 15分間、室温で 3時間攪拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム 水溶液 (50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50mL)をカ卩えて室温で 30 分間攪拌した後、酢酸ェチル (100 mL)で 3回抽出した。有機層を合わせて、水（1 00 mL)および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 (100 mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。続いて、得られた残渣をメタノール（25mL)に 溶解し、 30〜40%ェチルァミンメタノール溶液を加え、室温にて 30分間攪拌後、 p —トルエンスルホ-ルメチルイソシアニドをカ卩え、室温にて 72時間攪拌した。反応液 を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノー ル， 10 : 1)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 29g,収率 58%)を得た。  Methylene chloride (89 mL) of tert butyl (3S) — 3— [(2 hydroxyethoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate (2. 30 g, 8. 88 mmol) prepared in Reference Example 49 (49a) under nitrogen atmosphere The solution was cooled to 0 ° C., Dess-Martin reagent (5.65 g, 13.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium thiosulfate solution (50 mL) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted three times with ethyl acetate (100 mL). The organic layers were combined, washed successively with water (100 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Subsequently, the obtained residue was dissolved in methanol (25 mL), a 30-40% ethylamine methanol solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then p-toluenesulfurylmethyl isocyanide was added, Stir at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate Z methanol, 10: 1) to obtain the title compound (1.29 g, yield 58%).
橙色油状物； Orange oil;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.04-1.24 (IH, m), 1.35-1.50 (13H, m), 1.56-1.68 (1  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.04-1.24 (IH, m), 1.35-1.50 (13H, m), 1.56-1.68 (1
3  Three
H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 2.51-2.64 (IH, m), 2.72-2.82 (IH, m), 3.20-3.29 (2H, m ), 3.31-4.05 (4H, m), 4.44 (2H, s), 6.98 (IH, s), 7.51 (IH, s); MS (FAB) m/z: 324 [M+H]+, 268, 242. H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 2.51-2.64 (IH, m), 2.72-2.82 (IH, m), 3.20-3.29 (2H, m), 3.31-4.05 (4H, m), 4.44 (2H, s), 6.98 (IH, s), 7.51 (IH, s); MS (FAB) m / z: 324 [M + H] + , 268, 242.
(61b) (3S)— 3— {[ ( 1 ェチル IH イミダゾールー 5 ィル)メトキシ]メチル }ピ ペリジン 塩酸塩 (61b) (3S) — 3— {[(1 ethyl IH imidazole-5 yl) methoxy] methyl} piperidine hydrochloride
参考例 61 (61a)で製造した tert ブチル （3S)— 3— {[(1ーェチルー 1H イミダ ゾールー 5 ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用いて、参考例 45 (45b)と同様に反応を行い、表記目的化合物を得た。  In the same manner as in Reference Example 45 (45b), using tert butyl (3S) — 3— {[(1-ethyl-1H imidazol-5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate prepared in Reference Example 61 (61a) Reaction was performed to obtain the title compound.
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.10—1.29 (IH, m), 1.43 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.59— J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.10—1.29 (IH, m), 1.43 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.59—
6  6
1.80 (3H, m), 2.01-2.13 (IH, m), 2.53—2.64 (IH, m), 2.65-2.77 (IH, m), 3.10—3.45 (4H, m), 4.14-4.26 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.74 (IH, brs), 9.09 (IH, brs), 9.22 (IH, brs)；  1.80 (3H, m), 2.01-2.13 (IH, m), 2.53—2.64 (IH, m), 2.65-2.77 (IH, m), 3.10—3.45 (4H, m), 4.14-4.26 (2H, m ), 4.59 (2H, s), 7.74 (IH, brs), 9.09 (IH, brs), 9.22 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 224 [M+H]+, 180, 109, 97. 参考例 49 (49b)で製造した tert ブチル （3S)— 3— [(2— {[(4 メチルフ -ル)ス ルホ -ル]ォキシ }エトキシ)メチル]ピぺリジン- 1-カルボキシラートと各種アミン化合物 を出発原料として用いて、参考例 49 (49c)と同様に反応を行ったのち、参考例 45 (4 5b)に準じた方法で参考例 62乃至 71の化合物を得た。 MS (FAB) m / z: 224 [M + H] + , 180, 109, 97. tert butyl (3S) — 3— [(2— {[(4 methylfuryl prepared in Reference Example 49 (49b) ) Sulfol-] oxy} ethoxy) methyl] piperidine-1-carboxylate and various amine compounds as starting materials, the reaction was carried out in the same manner as Reference Example 49 (49c), and then Reference Example 45 ( 45 The compounds of Reference Examples 62 to 71 were obtained by a method according to 5b).
[参考例 62] (3S) 3—{[2—（1H ピラゾールー 1 ィル)エトキシ]メチル }ピベリジ ン 2塩酸塩 [Reference Example 62] (3S) 3 — {[2— (1H-pyrazole-1-yl) ethoxy] methyl} piberidine dihydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： ピラゾール Starting material (amin compound): Pyrazole
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.06—1.20 (IH, m), 1.56—1.76 (3H, m), 1.91—2.03  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.06—1.20 (IH, m), 1.56—1.76 (3H, m), 1.91—2.03
6  6
(IH, m), 2.42-2.56 (IH, m), 2.63-2.74 (IH, m), 3.05—3.19 (2H, m), 3.21—3.83 (2H, m), 3.65-3.76 (2H, m), 4.27 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.24 (IH, t, J = 1.9 Hz), 7.47 (IH, d, J = 1.9 Hz), 7.73 (IH, d, J = 1.9 Hz), 9.11 (IH, brs);  (IH, m), 2.42-2.56 (IH, m), 2.63-2.74 (IH, m), 3.05—3.19 (2H, m), 3.21—3.83 (2H, m), 3.65-3.76 (2H, m) , 4.27 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.24 (IH, t, J = 1.9 Hz), 7.47 (IH, d, J = 1.9 Hz), 7.73 (IH, d, J = 1.9 Hz), 9.11 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 210 [M+H]+, 154, 136, 98. MS (FAB) m / z: 210 [M + H] + , 154, 136, 98.
[参考例 63] (3S)- 3-{[2-(lH-イミダゾール 1 ィル)エトキシ]メチル }ピペリ ジン 2塩酸塩 [Reference Example 63] (3S) -3-{[2- (lH-imidazole 1 yl) ethoxy] methyl} piperi Gin dihydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： イミダゾール Starting material (amin compound): Imidazole
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.07—1.21 (IH, m), 1.55—1.78 (3H, m), 1.93—2.04  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.07—1.21 (IH, m), 1.55—1.78 (3H, m), 1.93—2.04
6  6
(IH, m), 2.44-2.59 (IH, m), 2.64-2.78 (IH, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.26-3.39 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 4.35-4.41 (2H, m), 7.70 (IH, dd, J = 1.6, 2.0 Hz), 7.76 (IH, dd, J = 1.6, 2.0 Hz), 9.07 (IH, brs), 9.16 (IH, d, J = 1.6 Hz);  (IH, m), 2.44-2.59 (IH, m), 2.64-2.78 (IH, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.26-3.39 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m) , 4.35-4.41 (2H, m), 7.70 (IH, dd, J = 1.6, 2.0 Hz), 7.76 (IH, dd, J = 1.6, 2.0 Hz), 9.07 (IH, brs), 9.16 (IH, d , J = 1.6 Hz);
MS (EI) m/z: 209 [M]+, 153, 141, 126, 111, 96, 82. MS (EI) m / z: 209 [M] + , 153, 141, 126, 111, 96, 82.
[参考例 64] (33)— 3—{[2— (2—メチルー IH—イミダゾールー 1 ィル)エトキシ]メ チル }ピペリジン 2塩酸塩 [Reference Example 64] (33) — 3 — {[2— (2-Methyl-IH-imidazole-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine dihydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： 2—メチルイミダゾール Starting material (ammine compound): 2-methylimidazole
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.08—1.21 (IH, m), 1.58—1.80 (3H, m), 1.96—2.08 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.08—1.21 (IH, m), 1.58—1.80 (3H, m), 1.96—2.08
6  6
(IH, m), 2.43-2.58 (IH, m), 2.62 (3H, s), 2.60-2.74 (IH, m), 3.06—3.21 (2H, m), 3. 25-3.38 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.29 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.56 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (IH, d, J = 2.0 Hz), 9.24 (IH, brs);  (IH, m), 2.43-2.58 (IH, m), 2.62 (3H, s), 2.60-2.74 (IH, m), 3.06—3.21 (2H, m), 3. 25-3.38 (2H, m) , 3.70 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.29 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.56 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (IH, d, J = 2.0 Hz), 9.24 (IH, brs);
MS (EI) m/z: 222 [M]+, 167, 110, 96, 83. MS (EI) m / z: 222 [M] + , 167, 110, 96, 83.
[参考例 65] (3S) - 3- { [2- (lH- l, 2, 3 トリァゾール— 1—ィル）エトキシ]メ チル }ピペリジン 塩酸塩 [Reference Example 65] (3S)-3- {[2- (lH- l, 2, 3 Triazol-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： 1, 2, 3 トリアゾール Starting material (amin compound): 1, 2, 3 Triazole
白色アモルファス状物質； White amorphous material;
IR (film) V 3404, 2947, 2543, 2413, 1936, 1592, 1541 cm"1; IR (film) V 3404, 2947, 2543, 2413, 1936, 1592, 1541 cm "1;
max  max
1H NMR(CD OD, 400 MHz) δ 1.23-1.37 (IH, m), 1.65-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (1  1H NMR (CD OD, 400 MHz) δ 1.23-1.37 (IH, m), 1.65-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (1
3  Three
H, m), 1.97-2.10 (IH, m), 2.65-2.75 (IH, m), 2.82—2.93 (IH, m), 3.25—3.41 (3H, m ), 3.43-3.50 (IH, m), 3.78—3.98 (2H, m), 4.78-4.84 (2H, m), 8.35 (IH, d, J = 1.2 H z), 8.50 (IH, d, J = 1.2 Hz);  H, m), 1.97-2.10 (IH, m), 2.65-2.75 (IH, m), 2.82—2.93 (IH, m), 3.25—3.41 (3H, m), 3.43-3.50 (IH, m), 3.78—3.98 (2H, m), 4.78-4.84 (2H, m), 8.35 (IH, d, J = 1.2 H z), 8.50 (IH, d, J = 1.2 Hz);
MS (EI) m/z: 210 [Μ+'], 154, 141, 114。 [参考例 66] ( (2b) (3S) - 3- { [2- (2H- l, 2, 3—トリァゾールー 2—ィル）エト キシ]メチル }ピペリジン 塩酸塩 MS (EI) m / z: 210 [Μ + '], 154, 141, 114. [Reference Example 66] ((2b) (3S)-3- {[2- (2H-l, 2, 3-Triazol-2-yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： 1, 2, 3—トリアゾール Starting material (amin compound): 1, 2, 3-triazole
白色粉末； White powder;
IR (KBr) V 2944, 2797, 2772, 2523, 2405, 1582 cm"1; IR (KBr) V 2944, 2797, 2772, 2523, 2405, 1582 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.25—1.39 (IH, m), 1.69—1.79 (IH, m), 1.82—2.01 (2H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.25—1.39 (IH, m), 1.69—1.79 (IH, m), 1.82—2.01 (2H
3  Three
, m), 2.14-2.26 (IH, m), 2.61-2.74 (IH, m), 2.75-2.88 (IH, m), 3.24-3.44 (4H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.61 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.65 (2H, s), 9.27-9.42 (IH, m), 9.46-9.65 (IH, m);  , m), 2.14-2.26 (IH, m), 2.61-2.74 (IH, m), 2.75-2.88 (IH, m), 3.24-3.44 (4H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.5 Hz ), 4.61 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.65 (2H, s), 9.27-9.42 (IH, m), 9.46-9.65 (IH, m);
MS (EI) m/z: 210 [Μ+'], 114。 MS (EI) m / z: 210 [Μ + '], 114.
[参考例 67] (3S)- 3-{[2-(lH- l, 2, 4—トリァゾール— 1—ィル)エトキシ]メチ ル}ピペリジン 2塩酸塩 [Reference Example 67] (3S) -3-{[2- (lH-l, 2, 4-Triazol-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine dihydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： 1, 2, 4—トリアゾール Starting material (amin compound): 1, 2, 4-triazole
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.06—1.18 (IH, m), 1.57-1.75 (3H, m), 1.91—2.03 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.06—1.18 (IH, m), 1.57-1.75 (3H, m), 1.91—2.03
6  6
(IH, m), 2.44-2.54 (IH, m), 2.62-2.73 (IH, m), 3.04—3.19 (2H, m), 3.23—3.36 (2H, m), 3.66-3.79 (2H, m), 4.40 (2H, t, J = 5.5 Hz), 8.25 (IH, s), 8.89 (IH, s), 9.16 (IH , brs);  (IH, m), 2.44-2.54 (IH, m), 2.62-2.73 (IH, m), 3.04—3.19 (2H, m), 3.23—3.36 (2H, m), 3.66-3.79 (2H, m) , 4.40 (2H, t, J = 5.5 Hz), 8.25 (IH, s), 8.89 (IH, s), 9.16 (IH, brs);
MS (EI) m/z: 210 [M]+, 154, 141, 114, 97. MS (EI) m / z: 210 [M] + , 154, 141, 114, 97.
[参考例 68] (3S)- 3-{[2-(4H- l, 2, 4—トリァゾール— 4—ィル)エトキシ]メチ ル}ピペリジン 2塩酸塩 [Reference Example 68] (3S) -3-{[2- (4H-l, 2, 4-Triazol-4-yl) ethoxy] methyl} piperidine dihydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： 1, 2, 4—トリアゾール Starting material (amin compound): 1, 2, 4-triazole
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.06—1.18 (IH, m), 1.57-1.75 (3H, m), 1.91—2.03  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.06—1.18 (IH, m), 1.57-1.75 (3H, m), 1.91—2.03
6  6
(IH, m), 2.44-2.54 (IH, m), 2.62-2.73 (IH, m), 3.04—3.19 (2H, m), 3.23—3.36 (2H, m), 3.66-3.79 (2H, m), 4.40 (2H, t, J = 5.5 Hz), 8.89 (2H, s), 9.15 (IH, s);  (IH, m), 2.44-2.54 (IH, m), 2.62-2.73 (IH, m), 3.04—3.19 (2H, m), 3.23—3.36 (2H, m), 3.66-3.79 (2H, m) , 4.40 (2H, t, J = 5.5 Hz), 8.89 (2H, s), 9.15 (IH, s);
MS (EI) m/z: 210 [M]+, 154, 114, 97. [参考例 69] (3S)— 3— {[2—（1H—テトラゾールー 1 ィル)エトキシ]メチル }ピペリ ジン 塩酸塩 MS (EI) m / z: 210 [M] + , 154, 114, 97. [Reference Example 69] (3S) — 3— {[2— (1H-tetrazol-1yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： テトラゾール Starting material (amin compound): Tetrazole
IR (film) V 3403, 2951, 1592, 1454, 1126 cm"1; IR (film) V 3403, 2951, 1592, 1454, 1126 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.22—1.34 (IH, m), 1.71—1.82 (IH, m), 1.84—2.03 (2H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.22—1.34 (IH, m), 1.71—1.82 (IH, m), 1.84—2.03 (2H
3  Three
, m), 2.31-2.43 (IH, m), 2.65-2.79 (IH, m), 2.86—2.99 (IH, m), 3.35—3.54 (4H, m), 3.78-3.93 (2H, m) , 4.66-4.76 (2H, m), 9.23 (IH, s), 9.50 (IH, brs)；  , m), 2.31-2.43 (IH, m), 2.65-2.79 (IH, m), 2.86—2.99 (IH, m), 3.35—3.54 (4H, m), 3.78-3.93 (2H, m), 4.66 -4.76 (2H, m), 9.23 (IH, s), 9.50 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 212 [M+H]+, 184, 98. MS (FAB) m / z: 212 [M + H] + , 184, 98.
[参考例 70] (3S) - 3-{[2- (5 メチル 2H—テトラゾール 2 ィル)エトキシ]メ チル }ピペリジン 塩酸塩 [Reference Example 70] (3S) -3-{[2- (5 Methyl 2H-tetrazole 2-yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： 5—メチルテトラゾール Starting material (amine compound): 5-methyltetrazole
IR (film) V 3402, 2945, 1595, 1455, 1126 cm"1; IR (film) V 3402, 2945, 1595, 1455, 1126 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.22—1.34 (IH, m), 1.70—1.80 (IH, m), 1.82—2.00 (2H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.22—1.34 (IH, m), 1.70—1.80 (IH, m), 1.82—2.00 (2H
3  Three
, m), 2.19-2.31 (IH, m), 2.56 (3H, s), 2.61-2.73 (IH, m), 2.73-2.86 (IH, m), 3.30— 3.46 (4H, m), 3.89—4.01 (2H, m), 4.73 (2H, t, J = 5.5 Hz), 9.45 (IH, brs)；  , m), 2.19-2.31 (IH, m), 2.56 (3H, s), 2.61-2.73 (IH, m), 2.73-2.86 (IH, m), 3.30—3.46 (4H, m), 3.89—4.01 (2H, m), 4.73 (2H, t, J = 5.5 Hz), 9.45 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 225 [M+H]+, 196, 169, 141, 114, 98. MS (FAB) m / z: 225 [M + H] + , 196, 169, 141, 114, 98.
[参考例 71 ] (3S)— 3—{[2— (5 メチル 1H—テトラゾール 1 ィル)エトキシ]メ チル }ピペリジン 塩酸塩 [Reference Example 71] (3S) -3-({2- (5 Methyl 1H-tetrazole 1 yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： 5—メチルテトラゾール Starting material (amine compound): 5-methyltetrazole
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.03-1.16 (IH, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.68-1.78  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.03-1.16 (IH, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.68-1.78
6  6
(IH, m), 1.88-2.00 (IH, m), 2.41—2.51 (IH, m), 2.53 (3H, m), 2.61-2.74 (IH, m), 3. 01-3.20 (2H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.51-4.58 (2H, m), 8.91 (1 H, brs);  (IH, m), 1.88-2.00 (IH, m), 2.41−2.51 (IH, m), 2.53 (3H, m), 2.61-2.74 (IH, m), 3.1 01-3.20 (2H, m) , 3.21-3.33 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.51-4.58 (2H, m), 8.91 (1 H, brs);
MS (EI) m/z: 225 [M]+, 169, 114, 98. MS (EI) m / z: 225 [M] + , 169, 114, 98.
[参考例 72] (3S) - 3- { [3- (IH—イミダゾールー 1 ィル)プロボキシ]メチル } ピぺリジン 2塩酸塩 [Reference Example 72] (3S)-3- {[3- (IH-imidazole-1-yl) propoxy] methyl} Piperidine dihydrochloride
(72a) tert ブチル （3S)— 3— { [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ]メチル }ピぺ リジン 1一力ノレボキシラート  (72a) tert butyl (3S) — 3— {[3 (Benzyloxy) propoxy] methyl} piperidine 1
tert ブチル (3S) - 3- (ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1 カルボキシラート（4 . 30g, 20. Ommol)、 [ (3 ブロモプロポキシ）メチル]ベンゼン（7. 06mL, 40. 0 mmol)、及びテトラー n—ブチルアンモ -ゥム硫酸水素塩（1. 36g, 4. Ommol)の ベンゼン（8mL)溶液に、 50%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（8mL)をカ卩え、室温で 24時 間攪拌した。反応液を水（200mL)とジェチルエーテル (200mL)で分液して得られ た有機層を、水（200mL)および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 (200mL)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 10： 1→3： 1)を用いて精製し、標記 目的化合物 (4. 43g,収率 61%)を得た。  tert butyl (3S) -3- (hydroxymethyl) piperidine 1 carboxylate (4.30 g, 20. Ommol), [(3 bromopropoxy) methyl] benzene (7.06 mL, 40.0 mmol), and tetra To a solution of n-butylammonium hydrogensulfate (1.36 g, 4. Ommol) in benzene (8 mL) was added 50% aqueous sodium hydroxide solution (8 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was separated with water (200 mL) and jetyl ether (200 mL), and the resulting organic layer was washed successively with water (200 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel chromatography (hexane Z ethyl acetate, 10: 1 → 3: 1) to obtain the title compound (4.43 g, 61% yield).
無色油状物； Colorless oil;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.11-1.24 (1H, m), 1.37—1.50 (1H, m), 1.45 (9H, s), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.11-1.24 (1H, m), 1.37—1.50 (1H, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.58-1.68 (1H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.42-2.70 (1H, m), 2.73- 2.84 (1H, m), 3.22—3.29 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.80-4.11 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.27-7.37 (5H, m);  1.58-1.68 (1H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.42-2.70 (1H, m), 2.73-2.84 (1H, m), 3.22-3.29 (2H , m), 3.50 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.80-4.11 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.27-7.37 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 364 [M+HI, 308, 264. MS (FAB) m / z: 364 [M + HI, 308, 264.
(72b) tert ブチル （3S)—3— [ (3 ヒドロキシプロポキシ)メチル]ピぺリジン 1一力ノレボキシラート (72b) tert butyl (3S) -3-[[(3 hydroxypropoxy) methyl] piperidine 1
参考例 72 (72a)で製造した tert ブチル (3S) 3— { [3 （ベンジルォキシ)プ ロポキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（4. 42g, 12. 2mmol)のェタノ ール（120mL)溶液に、 10%パラジウム炭素（4. 42g)を加え、系内を水素雰囲気と し、室温で 5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧下留去した。得ら れた粉末をへキサンで洗浄し、標記目的化合物（3. Olg, 90%)を得た。  To a solution of tert butyl (3S) 3— {[3 (benzyloxy) propoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate (4.42 g, 12.2 mmol) prepared in Reference Example 72 (72a) in ethanol (120 mL), 10% Palladium carbon (4.42 g) was added, and the inside of the system was brought to a hydrogen atmosphere, followed by stirring at room temperature for 5 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained powder was washed with hexane to obtain the title compound (3. Olg, 90%).
無色固体； Colorless solid;
Mp 79-80 °C； H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.17—1.28 (IH, m), 1.39-1.49 (IH, m), 1.46 (9H, s),Mp 79-80 ° C; H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.17-1.28 (IH, m), 1.39-1.49 (IH, m), 1.46 (9H, s),
3 Three
1.58-1.66 (IH, m), 1.73-1.86 (4H, m), 2.62-3.04 (2H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 3.54- 3.90 (6H, m);  1.58-1.66 (IH, m), 1.73-1.86 (4H, m), 2.62-3.04 (2H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 3.54- 3.90 (6H, m);
MS (FAB) m/z: 274 [M+H1, 218, 174.  MS (FAB) m / z: 274 (M + H1, 218, 174.
(72c) tert ブチル （3S)— 3— [ (3— { [ (4 メチルフ ニル)スルホニル]ォキシ }プロポキシ）メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート (72c) tert butyl (3S) — 3— [(3— {[(4 methylphenyl) sulfonyl] oxy} propoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate
氷冷下、参考例 72 (72b)で製造した tert ブチル （3S)—3— [ (3 ヒドロキシプ ロポキシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート（2. 92g, 10. 7mmol)、トリェチ ルァミン（4. 48mL, 32. lmmol)及び 4 ジメチルァミノピリジン（130mg, 1. lmm ol)の塩化メチレン（22mL)溶液に、 p—トルエンスルホユルクロリド（3. 06g, 16. 1 mmol)を数回に分けてカ卩えた。氷冷下で 1時間攪拌後、室温まで昇温し、室温で 14 時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（lOOmL)及び水（100m L)をカ卩え、水層を酢酸ェチル（200mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて、水（20 OmL)および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 (200mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン Z酢酸ェチル， 5： 1→3： 1→1： 1)を用いて精製し、標記目的化合物 (4 . 40g,収率 96%)を得た。  Under ice-cooling, tert-butyl (3S) -3-[[(3 hydroxypropoxy) methyl] piperidine mono 1-carboxylate (2.92 g, 10.7 mmol) prepared in Reference Example 72 (72b), triethylamine (4. 48 mL, 32. 1 mmol) and 4 dimethylaminopyridine (130 mg, 1. 1 mmol) in methylene chloride (22 mL) were added p-toluenesulfuryl chloride (3.06 g, 16.1 mmol). I was divided into times. After stirring for 1 hour under ice cooling, the mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 14 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (lOOmL) and water (100 mL) were added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (200 mL). The organic layers were combined, washed successively with water (20 OmL) and saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography 1 (hexane Z ethyl acetate, 5: 1 → 3: 1 → 1: 1) to obtain the title compound (4.40 g, yield 96%). .
黄色油状物； Yellow oil;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.03-1.20 (IH, m), 1.34-1.51 (IH, m), 1.45 (9H, s),  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.03-1.20 (IH, m), 1.34-1.51 (IH, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.56-1.77 (3H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.36-2.62 (IH, m), 2.45 (3H, s), 2.76 (IH, t, J = 11.0 Hz), 3.14-3.21 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81—4.04 (2H, m), 4.13 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz);  1.56-1.77 (3H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.36-2.62 (IH, m), 2.45 (3H, s), 2.76 (IH, t, J = 11.0 Hz), 3.14-3.21 ( 2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81—4.04 (2H, m), 4.13 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 428 [M+H1, 372, 328. MS (FAB) m / z: 428 (M + H1, 372, 328.
(72d) tert ブチル （3S)—3—{ [3— (1Η—イミダゾールー 1 ィル)プロポキシ] メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート (72d) tert-Butyl (3S) -3-3- {[3-((1Η-Imidazole-1-yl) propoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate
参考例 72 (72c)で製造した tert—ブチル (3S)— 3— [ (3— { [ (4—メチルフ 二 ル)スルホ -ル]ォキシ }プロボキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（2. 10 g, 4. 92mmol)の N, N '—ジメチルホルムアミド（9. 8mL)溶液にイミダゾール（1. 68g, 24. 6mmol)を加え、 100°Cで 18時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残 渣に水（lOOmL)を加え、塩化メチレン（150mL)で 2回抽出した。有機層を合わせ て、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール， 20： 1)を用いて精製し、標記 目的化合物（1. 22g,収率 77%)を得た Reference Example 72 tert-Butyl (3S) — 3— [(3— {[(4 L) sulfo-l] oxy} propoxy) methyl] piperidine 1 Carboxylate (2. 10 g, 4. 92 mmol) in N, N'-dimethylformamide (9.8 mL) in imidazole (1.68 g, 24 6 mmol) was added and stirred at 100 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was concentrated, water (lOOmL) was added to the resulting residue, and the mixture was extracted twice with methylene chloride (150mL). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (methylene chloride Zmethanol, 20: 1) to obtain the title target compound (1.22 g, yield 77%).
無色油状物； Colorless oil;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.13-1.27 (IH, m), 1.38-1.52 (IH, m), 1.46 (9H, s), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.13-1.27 (IH, m), 1.38-1.52 (IH, m), 1.46 (9H, s),
3  Three
1.60-1.69 (IH, m), 1.70—1.86 (2H, m), 1.94—2.05 (2H, m), 2.54-2.69 (IH, m), 2.75- 2.86 (IH, m), 3.19-3.38 (4H, m), 3.83-4.13 (4H, m), 6.91 (IH, brs), 7.06 (IH, brs), 7.47 (IH, brs);  1.60-1.69 (IH, m), 1.70—1.86 (2H, m), 1.94—2.05 (2H, m), 2.54-2.69 (IH, m), 2.75-2.86 (IH, m), 3.19-3.38 (4H , m), 3.83-4.13 (4H, m), 6.91 (IH, brs), 7.06 (IH, brs), 7.47 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 324 [M+H]+, 268, 224. MS (FAB) m / z: 324 [M + H] + , 268, 224.
(72e) (3S) - 3- { [3- (IH—イミダゾールー 1 ィル）プロポキシ]メチル }ピペリ ジン 2塩酸塩 (72e) (3S)-3- {[3- (IH-Imidazole-1-yl) propoxy] methyl} piperidine dihydrochloride
参考例 72 (72d)で製造した tert ブチル (3S) 3— { [3— (1H—イミダゾール —1—ィル)プロポキシ]メチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート（1. 21g, 3. 75m mol)のメタノール（3. 8mL)溶液に 4M塩化水素ジォキサン溶液（3. 8mL)を加え、 室温で 2時間撹拌した。反応液を濃縮し、標記目的化合物（1. 12g,収率 100%)を 得た。  Reference Example 72 tert butyl (3S) 3— {[3— (1H-imidazole-1-yl) propoxy] methyl} piperidine mono 1-carboxylate prepared in 72 (72d) (1.21 g, 3. 75 mmol) 4M hydrogen chloride dioxane solution (3.8 mL) was added to a methanol solution (3.8 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to give the title object compound (1.12 g, yield 100%).
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.19—1.31 (IH, m), 1.67-1.77 (IH, m), 1.86—2.04 (2H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.19—1.31 (IH, m), 1.67-1.77 (IH, m), 1.86—2.04 (2H
3  Three
, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.26-2.37 (IH, m), 2.56—2.69 (IH, m), 2.90—3.03 (IH, m), 3.29-3.44 (4H, m), 3.53-3.66 (2H, m), 4.38-4.58 (2H, m), 7.24 (IH, s), 7.56 (IH, s ), 9.49 (IH, brs), 9.71 (IH, s);  , m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.26-2.37 (IH, m), 2.56—2.69 (IH, m), 2.90—3.03 (IH, m), 3.29-3.44 (4H, m), 3.53 -3.66 (2H, m), 4.38-4.58 (2H, m), 7.24 (IH, s), 7.56 (IH, s), 9.49 (IH, brs), 9.71 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 224 [M+H]+, 176. 参考例 72 (72c)で製造した tert ブチル (3S)— 3— [ (3— { [ (4—メチルフ ニル )スルホ -ル]ォキシ }プロボキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラートとテトラゾ ールを出発原料として用いて、参考例 72 (72d)と同様に反応を行い、 2種の異性体 を分取したのち、参考例 72 (72e)に準じた方法で参考例 73及び参考例 74の化合 物を得た。 MS (FAB) m / z: 224 [M + H] + , 176. tert butyl (3S) — 3— [(3— {[(4-methylphenyl) prepared in Reference Example 72 (72c) ) Sulfo-l] oxy} propoxy) methyl] piperidine 1 Carboxylate and tetrazole were used as starting materials, and the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 72 (72d) to separate the two isomers. Thereafter, the compounds of Reference Example 73 and Reference Example 74 were obtained by a method according to Reference Example 72 (72e).
[参考例 73] (3S) 3— {[3—（1H—テトラゾーノレ 1 ィル)プロポキシ]メチル }ピぺ リジン 塩酸塩 [Reference Example 73] (3S) 3— {[3— (1H-tetrazonol 1yl) propoxy] methyl} piperidine hydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： テトラゾール Starting material (amin compound): Tetrazole
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.25—1.38 (IH, m), 1.66—1.85 (2H, m), 1.89—2.03 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.25—1.38 (IH, m), 1.66—1.85 (2H, m), 1.89—2.03
6  6
(2H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 2.69 (IH, t, J = 12.1 Hz), 2.89 (IH, t, J = 12.1 Hz), 3. 23-3.38 (4H, m), 3.42—3.51 (2H, m), 4.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 9.19 (IH, s);  (2H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 2.69 (IH, t, J = 12.1 Hz), 2.89 (IH, t, J = 12.1 Hz), 3. 23-3.38 (4H, m), 3.42—3.51 (2H, m), 4.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 9.19 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 226 [M+H]+, 198, 165. MS (FAB) m / z: 226 [M + H] + , 198, 165.
[参考例 74] (3S) - 3 -{[3- (2H—テトラゾールー 2 ィル)プロポキシ]メチル }ピぺ リジン 塩酸塩 [Reference Example 74] (3S)-3-{[3- (2H-tetrazole-2-yl) propoxy] methyl} piperidine hydrochloride
出発原料 (ァミン化合物）： テトラゾール Starting material (amin compound): Tetrazole
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.26—1.41 (IH, m), 1.82-2.07 (3H, m), 2.21—2.36 (3H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.26—1.41 (IH, m), 1.82-2.07 (3H, m), 2.21—2.36 (3H
3  Three
, m), 2.65-2.86 (2H, m), 3.25-3.52 (6H, m), 4.76 (2H, t, J = 6.7 Hz), 8.54 (IH, s), 9.67 (IH, brs);  , m), 2.65-2.86 (2H, m), 3.25-3.52 (6H, m), 4.76 (2H, t, J = 6.7 Hz), 8.54 (IH, s), 9.67 (IH, brs);
MS (EI) m/z: 225 [M]+, 196, 142, 114, 98. MS (EI) m / z: 225 [M] + , 196, 142, 114, 98.
[参考例 75] (3S)—3— {[2—（1ーェチルー IH—テトラゾールー 5 ィル）ェトキ シ]メチル }ピペリジン 塩酸塩 [Reference Example 75] (3S) -3-3 {[2- (1-Ethyl-IH-tetrazole-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
参考例 40 (40b)で製造した tert ブチル (3S) 3— {[2—（1H—テトラゾール 5 ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートとヨウ化工チルとを用い て、参考例 40 (40c)と同様に反応を行い、参考例 45 (45b)の方法に従って表記目 的化合物を得た。  Using tert butyl (3S) 3— {[2- (1H-tetrazol 5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate and iodinated chill prepared in Reference Example 40 (40b), Reference Example 40 (40c The title compound was obtained according to the method of Reference Example 45 (45b).
白色粉末； Mp 108-110 °C; White powder; Mp 108-110 ° C;
IR (KBr) v 2941, 2843, 2797, 2526, 2406, 1596, 1582 cm"1; IR (KBr) v 2941, 2843, 2797, 2526, 2406, 1596, 1582 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.29-1.43 (IH, m), 1.63 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.76—2.0  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.29-1.43 (IH, m), 1.63 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.76—2.0
3  Three
2 (3H, m), 2.19-2.32 (IH, m), 2.65-2.86 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34-3.4 2 (3H, m), 2.19-2.32 (IH, m), 2.65-2.86 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34-3.4
3 (3H, m), 3.46 (IH, dd, J = 9.4, 4.7 Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 9.37-9.62 (2H, m); 3 (3H, m), 3.46 (IH, dd, J = 9.4, 4.7 Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 9.37-9.62 (2H , m);
MS (FAB) m/z: 240 [M+H]+, 168, 114。 MS (FAB) m / z: 240 [M + H] + , 168, 114.
[0390]  [0390]
[参考例 76] (3S)— 3— { [2—（1ーェチルー IH—テトラゾールー 5 ィル）ェトキ シ]メチル }ピペリジン 塩酸塩  [Reference Example 76] (3S) — 3— {[2- (1-Ethyl-IH-tetrazol-5-yl) ethyl] methyl} piperidine hydrochloride
(76a) tert ブチル （3S)—3— { [ (3—tert ブトキシー3 ォキソプロポキシ)メ チル]ピぺリジン 1 カルボキシラート  (76a) tert butyl (3S) -3-3 {[(3-tert-butoxy-3-oxopropoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate
参考例 40 (40a)と同様の条件下に、 tert ブチル (3S) 3 （ヒドロキシメチル） ピぺリジン 1 カルボキシラートとアクリル酸 tert ブチルを用 、て反応を行 ヽ、表 記化合物を得た。  Under the same conditions as in Reference Example 40 (40a), the reaction was carried out using tert butyl (3S) 3 (hydroxymethyl) piperidine 1 carboxylate and tert butyl acrylate to obtain the title compound.
無色油状物 98 %;  Colorless oil 98%;
IR (film) V 2977, 2931, 2860, 1732, 1695 cm"1; IR (film) V 2977, 2931, 2860, 1732, 1695 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.13-1.26 (IH, m), 1.37—1.48 81H, m), 1.45 (9H, s), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.13-1.26 (IH, m), 1.37—1.48 81H, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.58-1.67 (IH, m), 1.70—1.82 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.50-2.69 (IH, m), 2.74-2.83 (IH, m), 3.29 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82—4.03 (2 H, m);  1.58-1.67 (IH, m), 1.70—1.82 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.50-2.69 (IH, m), 2.74-2.83 (IH, m), 3.29 ( 2H, d, J = 6.3 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82—4.03 (2 H, m);
MS (FAB) m/z: 344 [M+H]+, 244, 232, 186。 MS (FAB) m / z: 344 [M + H] + , 244, 232, 186.
[0391]  [0391]
(76b) 3— { [ (3S)—1— (tert—ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン— 3—ィル]メトキ シ}プロパン酸  (76b) 3— {[(3S) —1— (tert-Butoxycarbol) piperidine-3-yl] methoxy} propanoic acid
参考例 76 (76a)で製造した (tert—ブチル (3S)— 3— { [ (3— tert—ブトキシ— 3 ォキソプロポキシ）メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（33. 64g, 98. Omm ol)のエタノール（300mL)溶液に、水酸化リチウム ·一水和物（12. 3g, 294mmol) の水（150mL)溶液を加え、室温で 3時間撹拌した。反応後、減圧下に溶媒を留去し 後、水（200mL)を加え、氷冷下に 1N塩酸水溶液（294mL)を加えた。ついで酢酸 ェチルで 3回抽出した後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下に溶媒を留去し、表記目的化合物を得た。 Reference Example 76 (tert-Butyl (3S) — 3— {[(3— tert-Butoxy-3-oxopropoxy) methyl] piperidine 1 Carboxylate (33. 64 g, 98. Omm ol) prepared in Reference Example 76 (76a) ) In ethanol (300 mL) and lithium hydroxide monohydrate (12.3 g, 294 mmol) Of water (150 mL) was added and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water (200 mL) was added, and 1N aqueous hydrochloric acid solution (294 mL) was added under ice cooling. Then, after extracting three times with ethyl acetate, the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
白色粉末 91 % 91% white powder
Mp 88-90 Mp 88-90
IR (film) v 3176, 2976, 2935, 2887, 2867, 1738, 1672 cm"1; IR (film) v 3176, 2976, 2935, 2887, 2867, 1738, 1672 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.12-1.26 (1H, m), 1.35-1.51 (1H, m), 1.45 (9H, s), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.12-1.26 (1H, m), 1.35-1.51 (1H, m), 1.45 (9H, s),
3  Three
1.56-1.67 (1H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 2.51-2.70 (3H, m), 2.76-2.86 (1H, m), 3.24- 3.36 (2H, m), 3.61—3.74 (2H, m), 3.78-4.07 (2H, m);  1.56-1.67 (1H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 2.51-2.70 (3H, m), 2.76-2.86 (1H, m), 3.24- 3.36 (2H, m), 3.61—3.74 (2H , m), 3.78-4.07 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 288 [M+H]+, 260, 232, 188。 MS (FAB) m / z: 288 [M + H] + , 260, 232, 188.
(76c) tert ブチル （3S)— 3— { [ (3 （ェチルァミノ） 3 ォキソプロポキシ)メ チル]ピぺリジン 1 カルボキシラート (76c) tert butyl (3S) — 3— {[((3 (ethylamino) 3 -oxopropoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate
氷冷下、参考例 76 (76b)で製造した 3— { [ (3S) 1一（tert ブトキシカルボニル )ピペリジン一 3—ィル]メトキシ}プロパン酸（2. 27g, 7. 90mmol)のテトラヒドロフラ ン（15. 8mL)溶液に、 1, 1 '—カルボ-ルジイミダゾール（1. 41g, 8. 69mmol)を 加え、氷冷下で 30分、室温で 30分撹拌した。次いで 30〜40%ェチルァミンのメタノ ール溶液（1. 5mL)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応後、水（50mL)を加え、酢 酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ェチル， 1： 3→0： 100)にて精製し、表記目的化合物を得た。  Tetrahydrofuran of 3-{[((3S) 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-3-yl] methoxy} propanoic acid (2.27g, 7.90mmol) prepared in Reference Example 76 (76b) under ice-cooling To the (15.8 mL) solution, 1, 1′-carbodiimidazole (1.41 g, 8.69 mmol) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling and for 30 minutes at room temperature. Next, a methanol solution of 30-40% ethylamine (1.5 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, water (50 mL) was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 1: 3 → 0: 100) to obtain the title compound.
無色油状物 94 %; 94% colorless oil;
IR (film) V 3303, 2975, 2932, 2861, 1691, 1670, 1654 cm"1; IR (film) V 3303, 2975, 2932, 2861, 1691, 1670, 1654 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19—1.29 (1H, m), 1.39—1.5  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19—1.29 (1H, m), 1.39—1.5
3  Three
2 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.57-1.68 (1H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 2.40-2.46 (2H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.80—2.98 (1H, m), 3.25—3.35 (4H, m), 3.60—3.94 (4H, m); MS (FAB) m/z: 315 [M+H]+, 273, 215。 (76d) tert ブチル （3S)—3—{ [2—（1ーェチルー 1H—テトラゾールー 5—ィ ル）エトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート 2 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.57-1.68 (1H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 2.40-2.46 (2H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.80—2.98 (1H, m), 3.25—3.35 (4H, m), 3.60—3.94 (4H, m); MS (FAB) m / z: 315 [M + H] + , 273, 215. (76d) tert butyl (3S) -3-3- {[2- (1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate
氷冷下、参考例 76 (76c)で製造した tert—ブチル (3S)—3— { [ (3— (ェチルァ ミノ） 3 ォキソプロポキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（2. 83g, 9. OOmmol)と 2, 6—ルチジン（1. 57mL, 13. 5mmol)の塩化メチレン（35mL)溶液 に、塩ィ匕ォキザリル（831 L, 9. OOmmol)の塩化メチレン（lOmL)溶液を滴下し、 氷冷で 15分撹拌した。この溶液を、アジィ匕ナトリウム（878mg, 13. 5mmol)、塩ィ匕 2, 3, 5 トリフエ-ル一 2H—テトラゾリゥム（151mg, 0. 45mmol)の塩化メチレン（ 45mL)と水（90mL)の混合溶液に加え、室温で 1時間撹拌した。反応後、反応液を 分液し、水層を塩化メチレンで 2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン Z酢酸ェチル， 1： 2→1： 3)にて精製し、表記目的化合物を得た。 淡褐色油状物 43 %;  Tert-Butyl (3S) —3— {[(3- (Ethylamino) 3 -oxopropoxy) methyl] piperidine 1 carboxylate (2. 83 g, 9) prepared in Reference Example 76 (76c) under ice-cooling OOmmol) and 2, 6-lutidine (1.57mL, 13.5mmol) in methylene chloride (35mL) are added dropwise with a solution of salt oxalyl (831L, 9.OOmmol) in methylene chloride (lOmL). The mixture was stirred on ice for 15 minutes. Mix this solution with sodium azide (878 mg, 13.5 mmol), salt 2,3,5 triphenyl 2H-tetrazolium (151 mg, 0.45 mmol) in methylene chloride (45 mL) and water (90 mL). The solution was added and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, the reaction solution was separated, and the aqueous layer was extracted twice with methylene chloride. The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 1: 2 → 1: 3) to obtain the title compound. Light brown oil 43%;
IR (KBr) V 3499, 2977, 2933, 2861, 1688 cm"1; IR (KBr) V 3499, 2977, 2933, 2861, 1688 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.03-1.16 (1H, m), 1.35-1.47 (1H, m), 1.45 (9H, m), J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.03-1.16 (1H, m), 1.35-1.47 (1H, m), 1.45 (9H, m),
3  Three
1.51-1.77 (3H, m), 1.56 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.46—2.60 (1H, m), 2.73-2.82 (1H, m), 3.12 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.73—4.05 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.4 Hz);  1.51-1.77 (3H, m), 1.56 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.46—2.60 (1H, m), 2.73-2.82 (1H, m), 3.12 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.26 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.73—4.05 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 340 [M+H]+, 273, 240。 MS (FAB) m / z: 340 [M + H] + , 273, 240.
(76e) (3S)—3— { [2— (1—ェチルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）エトキシ]メチ ル}ピペリジン 塩酸塩 (76e) (3S) —3— {[2— (1-Ethyl- 1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
参考例 76 (76d)で得られた tert ブチル （3S)— 3— { [2—（1ーェチルー 1H— テトラゾールー 5 ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用いて 、参考例 45 (45b)と同様に反応を行い、表記目的化合物を得た。  Using tertbutyl (3S) — 3— {[2- (1-ethyl-1-H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 carboxylate obtained in Reference Example 76 (76d), Reference Example 45 (45b) To give the title compound.
微褐色粉末定量的； Fine brown powder quantitative;
Mp 133-136 °C; IR (KBr) v 2941, 2872, 2843, 2795, 2529, 2409, 1658 cm ; Mp 133-136 ° C; IR (KBr) v 2941, 2872, 2843, 2795, 2529, 2409, 1658 cm;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.18-1.31 (IH, m), 1.56 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.8  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.18-1.31 (IH, m), 1.56 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.8
3  Three
2 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.20-2.35 (IH, m), 2.59-2.72 (IH, m), 2.74-2.87 (1 H, m), 3.13 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.31—3.48 (4H, m), 3.80—3.92 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.4 Hz), 9.39-9.63 (2H, m);  2 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.20-2.35 (IH, m), 2.59-2.72 (IH, m), 2.74-2.87 (1 H, m), 3.13 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.31—3.48 (4H, m), 3.80—3.92 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.4 Hz), 9.39-9.63 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 240 [M+H]+, 212, 196, 169。 MS (FAB) m / z: 240 [M + H] + , 212, 196, 169.
[0395]  [0395]
参考例 76 (76b)で製造した 3— { [ (3S) 1一（tert ブトキシカルボニル)ピベリジ ンー 3—ィル]メトキシ}プロパン酸と各種アミンィ匕合物を出発原料として用いて、参考 例 76 (76c)乃至参考例 76 (76e)と同様に反応を行!、、参考例 77乃至 80の化合物 を得た。  Reference Example 76 3-{[((3S) 1- (tert-butoxycarbonyl) piberidin-3-yl] methoxy} propanoic acid and various amine compounds prepared in (76b) were used as starting materials. (76c) to Reference Example 76 The reaction was carried out in the same manner as in 76 (76e) to obtain compounds of Reference Examples 77 to 80
[0396]  [0396]
[参考例 77] (3S)— 3— { [2—（1 プロピル 1H—テトラゾールー 5 ィル）エト キシ]メチル }ピペリジン 塩酸塩  [Reference Example 77] (3S) — 3— {[2— (1 Propyl 1H-tetrazol-5 yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
微黄色油状物；  A slightly yellow oil;
IR (film) V 3397, 2937, 2783, 2549, 2517, 2398 cm"1; IR (film) V 3397, 2937, 2783, 2549, 2517, 2398 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17—1.31 (IH, m), 1.72-2.0 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17—1.31 (IH, m), 1.72-2.0
3  Three
2 (5H, m), 2.20-2.34 (IH, m), 2.61-2.73 (IH, m), 2.75-2.87 (IH, m), 3.13 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.31-3.48 (4H, m), 3.81—3.92 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 9.32—9.63 (2H , m);  2 (5H, m), 2.20-2.34 (IH, m), 2.61-2.73 (IH, m), 2.75-2.87 (IH, m), 3.13 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.31-3.48 ( 4H, m), 3.81—3.92 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 9.32—9.63 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 254 [M+H]+, 242, 226。 MS (FAB) m / z: 254 [M + H] + , 242, 226.
[0397]  [0397]
[参考例 78] (3S)— 3— {[2— (1—イソプロピル— IH—テトラゾールー 5—ィル)エト キシ]メチル }ピペリジン 塩酸塩  [Reference Example 78] (3S) — 3— {[2— (1-Isopropyl-IH-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
淡黄色固体；  Pale yellow solid;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.08—1.20 (IH, m), 1.49 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.57  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.08—1.20 (IH, m), 1.49 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.57
6  6
-1.68 (2H, m), 1.69—1.78 (IH, m), 1.92—2.04 (IH, m), 2.45-2.57 (IH, m), 2.63-2.75 (IH, m), 3.06-3.22 (4H, m), 3.24—3.38 (2H, m), 3.70—3.82 (2H, m), 4.78-4.87 (IH, m), 9.01 (IH, brs); -1.68 (2H, m), 1.69—1.78 (IH, m), 1.92—2.04 (IH, m), 2.45-2.57 (IH, m), 2.63-2.75 (IH, m), 3.06-3.22 (4H, m), 3.24—3.38 (2H, m), 3.70—3.82 (2H, m), 4.78-4.87 (IH, m), 9.01 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 254 [M+H]+, 229, 185, 169. MS (FAB) m / z: 254 [M + H] + , 229, 185, 169.
[参考例 79] (33)— 3—{[2—（1ーシクロプロピルー111ーテトラゾールー5—ィル)ェ トキシ]メチル }ピペリジン 塩酸塩 [Reference Example 79] (33) — 3 -— {[2- (1-Cyclopropyl-111-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.18—1.38 (5Η, m), 1.72-2.01 (4H, m), 2.23—2.35 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.18—1.38 (5Η, m), 1.72-2.01 (4H, m), 2.23—2.35 (IH
3  Three
, m), 2.61-2.73 (IH, m), 2.74-2.86 (IH, m), 3.23 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.31—3.50 (3H , m), 3.55-3.63 (IH, m), 3.82—3.94 (2H, m), 9.52 (IH, brs)；  , m), 2.61-2.73 (IH, m), 2.74-2.86 (IH, m), 3.23 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.31—3.50 (3H, m), 3.55-3.63 (IH, m ), 3.82—3.94 (2H, m), 9.52 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 252 [M+H]+, 202, 183. MS (FAB) m / z: 252 [M + H] + , 202, 183.
[参考例 80] (3S) 一 3— ({ [2- [1一 （2—メトキシェチル）一 IH—テトラゾールー 5 —ィル]エトキシ]メチル }ピペリジン 塩酸塩 [Reference Example 80] (3S) 1 3— ({[2- [1 1 (2-Methoxyethyl) 1 IH-tetrazole-5 —yl] ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride
微黄色油状物； A slightly yellow oil;
IR (KBr) V 3396, 2944, 2555, 2405, 1726 cm"1; IR (KBr) V 3396, 2944, 2555, 2405, 1726 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.19—1.34 (IH, m), 1.72-2.00 (3H, m), 2.21-2.34 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.19—1.34 (IH, m), 1.72-2.00 (3H, m), 2.21-2.34 (IH
3  Three
, m), 2.61-2.74 (IH, m), 2.75-2.88 (IH, m), 3.21 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.29 (3H, s), 3.31-3.48 (4H, m), 3.73-3.87 (4H, m), 4.52—4.61 (2H, m), 9,32—9.57 (2H, m); MS (EI) m/z: 270 [M+']， 213, 173, 114。  , m), 2.61-2.74 (IH, m), 2.75-2.88 (IH, m), 3.21 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.29 (3H, s), 3.31-3.48 (4H, m), 3.73-3.87 (4H, m), 4.52—4.61 (2H, m), 9,32—9.57 (2H, m); MS (EI) m / z: 270 [M + '], 213, 173, 114.
[実施例] [Example]
[実施例 1] [Example 1]
3 ァミノ一 4— {4— [4— (2—メチル 2H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] - 1 , 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  3 Amino 1 4— {4— [4— (2-Methyl 2H tetrazole 5 yl) phenol]-1, 4 Diazepan-1 yl} thieno [2, 3-b] pyridine 2 carboxamide
(1&) 4 {4 [4ー（2—メチルー211—テトラゾールー5—ィル）フェ-ル]ー1, 4 ジァゼパン 1 ィル } 2 チォキソ—1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル 参考例 1 ( 1 b)で製造した 1— [4— ( 2 メチル 2H テトラゾール— 5 ィル)フエ -ル] 1, 4 ジァゼパン（789mg, 3. O5mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（6 . lmL)溶液に、（2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブテ— 2 ェンチオアミド (J. Org. Chem. , 1962, 27, 2433— 2439) (519mg, 3. 05mmol)を加え、 15分室温攪 拌した。次いで N, N—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール（446 L, 3. 36m mol)を加え 1時間攪拌したのち、 80°Cで 30分加熱攪拌した。反応液を室温まで放 冷したのち、トルエンを力卩ぇ共沸（3回）し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 塩化メチレン Zメタノール， 10Z1)により精製し、 310mg (収率 26%)の標記目的化 合物を得た。 (1 &) 4 {4 [4- (2-Methyl-211-tetrazol-5-yl) phenol] -1, 4 Diazepan 1 yl} 2 Thioxo-1,2, 2 dihydropyridine 3 Carbonitolyl Reference Example 1 (1 To the solution of 1- [4-((2-methyl-2H tetrazole-5-yl) phenol] 1,4 diazepan (789 mg, 3. O5 mmol) prepared in b) in N, N dimethylformamide (6.1 mL), ( 2Z) — 2 cyano 3 ethoxybute-2 enthioamide (J. Org. Chem., 1962, 27, 2433— 2439) (519 mg, 3.05 mmol) was added, and the mixture was stirred for 15 minutes at room temperature. Next, N, N-dimethylformamide dimethylacetal (446 L, 3.36 mmol) was added and stirred for 1 hour, followed by heating and stirring at 80 ° C. for 30 minutes. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, toluene was azeotroped (three times), and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride Z methanol, 10Z1) to give 310 mg (yield 26%) The desired compound was obtained.
[0399]  [0399]
褐色粉末；  Brown powder;
Mp 263-265。C;  Mp 263-265. C;
IR (KBr) v 3444, 3121 , 2953, 2205, 1615, 1521 , 1467, 1250 cm"1; IR (KBr) v 3444, 3121, 2953, 2205, 1615, 1521, 1467, 1250 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.92—2.02 (2H, m), 3.56—3.64 (2H, m), 3.71—3.85 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.92—2.02 (2H, m), 3.56—3.64 (2H, m), 3.71—3.85
6  6
(4H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.34 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 12.52 (1H, br.s);  (4H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.34 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 12.52 (1H, br.s);
MS (FAB) m/z: 393 [M+H]+, 257, 235; MS (FAB) m / z: 393 [M + H] + , 257, 235;
Anal. Calcd for C H N S - 0.72H O: C, 56.28; H, 5.33; N, 27.64; S, 7.91. Found:  Anal. Calcd for C H N S-0.72H O: C, 56.28; H, 5.33; N, 27.64; S, 7.91. Found:
19 20 8 2  19 20 8 2
C, 55.98; H, 5.03; N, 27.40; S, 7.89。  C, 55.98; H, 5.03; N, 27.40; S, 7.89.
[0400]  [0400]
(lb) 3 アミノー 4— {4— [4— (2—メチル 2H—テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル ] 1, 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 実施例 1 ( la)で製造した 4— {4— [4— (2 メチル 2H テトラゾールー 5—ィル )フエ二ル]— 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル } 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン —3—カルボ-トリル（310mg, 0. 79mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（1. 58 mL)に溶解し、 8N水酸化ナトリウム水溶液（296 L, 2. 37mmol)と 2 クロロアセ トアミド（89mg, 0. 95mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水（3. 2 mL)、エタノール（1. 6mL)をカ卩え、析出した固体を濾別、水とエタノールで洗浄し 2 91mg (収率 82%)の標記目的化合物を得た。  (lb) 3 Amino-4— {4— [4— (2-Methyl 2H-tetrazol-5-yl) phenol] 1, 4 Diazepan-1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide Example 1 4 — {4— [4— (2 Methyl 2H tetrazol-5-yl) phenyl] — 1, 4 Diazepan 1 1-yl} 2 Thioxo 1,2 Dihydropyridine —3-Carbo -Tolyl (310 mg, 0.79 mmol) was dissolved in N, N dimethylformamide (1.58 mL), and 8N aqueous sodium hydroxide solution (296 L, 2.37 mmol) and 2 chloroacetamide (89 mg, 0.95 mmol) were added. The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Water (3.2 mL) and ethanol (1.6 mL) were added to the reaction mixture, and the precipitated solid was separated by filtration and washed with water and ethanol to obtain 291 mg (yield 82%) of the title compound. .
[0401]  [0401]
微褐色粉末 Mp 230-232 °C; Fine brown powder Mp 230-232 ° C;
IR (KBr) v 3443, 3322, 3185, 2953, 2842, 1651 , 1614, 1579, 1465 cm"1; IR (KBr) v 3443, 3322, 3185, 2953, 2842, 1651, 1614, 1579, 1465 cm "1;
max  max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.15-2.22 (2H, m), 3.18—3.25 (2H, m), 3.29—3.37  1H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.15-2.22 (2H, m), 3.18—3.25 (2H, m), 3.29—3.37
6  6
(2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82—3.88 (2H, m), 4.37 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, br.s), 7.09 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, br.s), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.4 Hz);  (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82—3.88 (2H, m), 4.37 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, br.s), 7.09 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, br.s), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 450 [M+H]+, 433, 273; MS (FAB) m / z: 450 [M + H] + , 433, 273;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.4H O: C, 55.22; H, 5.25; N, 27.60; S, 7.02. Found:  Anal. Calcd for C H N OS-0.4H O: C, 55.22; H, 5.25; N, 27.60; S, 7.02. Found:
21 23 9 2  21 23 9 2
C, 55.42; H, 5.35; N, 27.40; S, 6.84。  C, 55.42; H, 5.35; N, 27.40; S, 6.84.
[0402]  [0402]
(2Z) - 2 -シァノ 3 ェトキシブタ 2 ェンチオアミドと各種アミンィ匕合物を出 発原料として用いて、実施例 l [ ( la)及び（lb) ]と同様に反応を行い、実施例 2乃至 38の化合物を得た。  Using (2Z) -2-cyano-3-ethoxybuta-2-enthioamide and various amine compounds as starting materials, the reaction was carried out in the same manner as in Example l [(la) and (lb)]. A compound was obtained.
[0403]  [0403]
[実施例 2]  [Example 2]
3 ァミノ一 4— {4— [4— ( 1—メチル 1H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] - 1 , 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 2の化合物  3 Amino 1 4— {4— [4— (1-Methyl 1H tetrazole 5 yl) phenol]-1, 4 Diazepan-1 yl} thieno [2, 3-b] pyridine 2 Carboxamide Starting material (Amine compound) : Compound of Reference Example 2
淡褐色粉末；  Light brown powder;
Mp 137-138。C;  Mp 137-138. C;
IR (KBr) v 3435, 3322, 3187, 2949, 2852, 1646, 1609, 1579, 1493 cm"1; IR (KBr) v 3435, 3322, 3187, 2949, 2852, 1646, 1609, 1579, 1493 cm "1;
max  max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.15—2.23 (2H, m), 3.18—3.27 (2H, m), 3.29—3.36  1H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.15—2.23 (2H, m), 3.18—3.27 (2H, m), 3.29—3.36
6  6
(2H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.86—3.91 (2H, m), 4.17 (3H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, br.s), 7.10 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.11 (2H, br.s), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz);  (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.86—3.91 (2H, m), 4.17 (3H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, br.s), 7.10 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.11 (2H, br.s), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 450 [M+H]+, 449, 433, 329; MS (FAB) m / z: 450 [M + H] + , 449, 433, 329;
Anal. Calcd for C H N OS - 2.34H O: C, 51.30; H, 5.67; N, 25.64; S, 6.52. Found:  Anal. Calcd for C H N OS-2.34H O: C, 51.30; H, 5.67; N, 25.64; S, 6.52. Found:
21 23 9 2  21 23 9 2
C, 51.19; H, 5.51 ; N, 25.84; S, 6.41。 [0404] C, 51.19; H, 5.51; N, 25.84; S, 6.41. [0404]
[実施例 3]  [Example 3]
3 ァミノ— 4— {4— [4— (2 ェチル― 2H—テトラゾール 5 ィル）フエ-ル]― 1 , 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 3の化合物  3 Amino- 4— {4— [4— (2 ethyl-2H-tetrazole 5 yl) phenol] -1, 4 Diazepan-1 yl} thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide Starting material (ammine compound) ): Compound of Reference Example 3
微褐色粉末；  Fine brown powder;
Mp 241-242。C;  Mp 241-242. C;
IR (KBr) v 3444, 3322, 3185, 2953, 2844, 1652, 1614, 1580, 1465 cm"1; IR (KBr) v 3444, 3322, 3185, 2953, 2844, 1652, 1614, 1580, 1465 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.55 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13-2.22 (2H, m), 3.17— J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.55 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13-2.22 (2H, m), 3.17—
6  6
3.25 (2H, m), 3.28—3.36 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.81—3.87 (2H, m), 4.68 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, br.s), 7.07 (IH, d, J = 5.1 H z), 7.07 (2H, br.s), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.1 Hz);  3.25 (2H, m), 3.28—3.36 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.81—3.87 (2H, m), 4.68 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, br.s), 7.07 (IH, d, J = 5.1 H z), 7.07 (2H, br.s), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 464 [M+H]+, 447, 399, 338; MS (FAB) m / z: 464 [M + H] + , 447, 399, 338;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.4H O: C, 56.13; H, 5.52; N, 26.78; S, 6.81. Found:  Anal. Calcd for C H N OS-0.4H O: C, 56.13; H, 5.52; N, 26.78; S, 6.81. Found:
22 25 9 2  22 25 9 2
C, 56.18; H, 5.36; N, 26.61 ; S, 6.65。  C, 56.18; H, 5.36; N, 26.61; S, 6.65.
[0405]  [0405]
[実施例 4]  [Example 4]
3 アミノー 4— (4— {4 [ (2—メチルー 2H—テトラゾールー 5 ィル)メチル]フエ -ル }ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 4の化合物  3 Amino-4— (4— {4 [(2-Methyl-2H-tetrazole-5-yl) methyl] phenol} -1,4 Diazepan 1-yl) thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide Starting material ( Amin compound): Compound of Reference Example 4
淡黄色粉末；  Pale yellow powder;
Mp 209-211。C;  Mp 209-211. C;
IR (KBr) v 3444, 3330, 3176, 2951 , 2838, 1651 , 1578, 1520, 1366 cm"1; IR (KBr) v 3444, 3330, 3176, 2951, 2838, 1651, 1578, 1520, 1366 cm "1;
max  max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.08—2.17 (2H, m), 3.13—3.22 (2H, m), 3.23—3.32  1H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.08—2.17 (2H, m), 3.13—3.22 (2H, m), 3.23—3.32
6  6
(2H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.30 (3H, s), 6.71 (2H , d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, br.s), 7.03-7.13 (5H, m), 8.39 (IH, d, J = 5.4 Hz);  (2H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.30 (3H, s), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, br.s), 7.03-7.13 (5H, m), 8.39 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 464 [M+H]+, 447, 380, 338; MS (FAB) m / z: 464 [M + H] + , 447, 380, 338;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 57.00; H, 5.44; N, 27.19; S, 6.92. Found: C, 56.86; H, 5.48; N, 27.08; S, 6.83。 Anal. Calcd for CHN OS: C, 57.00; H, 5.44; N, 27.19; S, 6.92. Found: C, 56.86; H, 5.48; N, 27.08; S, 6.83.
[0406]  [0406]
[実施例 5]  [Example 5]
3 アミノー 4— (4— {4— [ ( 1—メチル IH—テトラゾールー 5—ィル)メチル]フエ -ル }ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 5の化合物  3 amino-4— (4— {4— [(1-methyl IH-tetrazole-5-yl) methyl] phenol} -1,4 diazepan 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide Raw material (Amine compound): Compound of Reference Example 5
微黄色粉末；  A slightly yellow powder;
Mp 194-194。C;  Mp 194-194. C;
IR (KBr) v 3439, 3326, 3183, 2950, 2836, 16451579, 1520, 1368 cm"1; IR (KBr) v 3439, 3326, 3183, 2950, 2836, 16451579, 1520, 1368 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.07-2.17 (2H, m), 3.13—3.21 (2H, m), 3.23—3.31 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.07-2.17 (2H, m), 3.13—3.21 (2H, m), 3.23—3.31
6  6
(2H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.72 (2H , d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, br.s), 7.01-7.11 (5H, m), 8.36 (IH, d, J = 5.5 Hz);  (2H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, br.s), 7.01-7.11 (5H, m), 8.36 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 464 [M+H]+, 447, 380, 338; MS (FAB) m / z: 464 [M + H] + , 447, 380, 338;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.2EtOH: C, 56.91 ; H, 5.59; N, 26.66; S, 6.78. Found:  Anal. Calcd for C H N OS-0.2EtOH: C, 56.91; H, 5.59; N, 26.66; S, 6.78. Found:
22 25 9  22 25 9
C, 59.66; H, 5.41 ; N, 26.48; S, 6.63。  C, 59.66; H, 5.41; N, 26.48; S, 6.63.
[0407]  [0407]
[実施例 6]  [Example 6]
3 ァミノ— 4— {4— [4— ( 1—ェチル― 1H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル]― 1 , 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 6の化合物  3 Amino— 4— {4— [4— (1-Ethyl-1H tetrazole 5 yl) phenol] — 1, 4 Diazepan-1 yl} thieno [2, 3-b] pyridine-2 Carboxamide Starting material (Amine compound) ): Compound of Reference Example 6
微黄色粉末；  A slightly yellow powder;
Mp 206-208。C;  Mp 206-208. C;
IR (KBr) v 3442, 3324, 3179, 2941 , 2839, 1647, 1610, 1579, 1486 cm"1; IR (KBr) v 3442, 3324, 3179, 2941, 2839, 1647, 1610, 1579, 1486 cm "1;
max  max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.16-2.24 (2H, m), 3.18—  1H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.16-2.24 (2H, m), 3.18—
6  6
3.27 (2H, m), 3.29—3.38 (2H, m), 3.63—3.69 (2H, m), 3.85—3.92 (2H, m), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.00 (2H, br.s), 7.10 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7. 10 (2H, br.s), 7.63 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz);  3.27 (2H, m), 3.29—3.38 (2H, m), 3.63—3.69 (2H, m), 3.85—3.92 (2H, m), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.00 (2H, br.s), 7.10 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7. 10 (2H, br.s), 7.63 (2H, d, J = 9.3 Hz ), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 464 [M+H]+, 463, 447, 379; Anal. Calcd for C H N OS - 1.1H O: C, 54.67; H, 5.67; N, 26.08; S, 6.63. Found: MS (FAB) m / z: 464 [M + H] + , 463, 447, 379; Anal. Calcd for CHN OS-1.1HO: C, 54.67; H, 5.67; N, 26.08; S, 6.63. Found:
22 25 9 2  22 25 9 2
C, 54.53; H, 5.52; N, 26.18; S, 6.59。  C, 54.53; H, 5.52; N, 26.18; S, 6.59.
[0408]  [0408]
[実施例 7]  [Example 7]
3 アミノー 4— (4- {4- [2- (2—メトキシェチル） 2H—テトラゾールー 5—ィル] フエ-ル}— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサ ミド、  3 Amino-4— (4- {4- [2- (2-Methoxyethyl) 2H-tetrazole-5-yl] phenol} — 1, 4 Diazepan— 1-yl) thieno [2, 3— b] pyridine — 2—carboxamide,
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 7の化合物  Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 7
淡褐色粉末；  Light brown powder;
Mp 250-252。C;  Mp 250-252. C;
IR (KBr) v 3446, 3322, 3185, 2930, 2839, 1650, 1614, 1580, 1466 cm"1; IR (KBr) v 3446, 3322, 3185, 2930, 2839, 1650, 1614, 1580, 1466 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.14-2.24 (2H, m), 3.16—3.38 (7H, m), 3.59—3.67 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.14-2.24 (2H, m), 3.16—3.38 (7H, m), 3.59—3.67
6  6
(2H, m), 3.81-3.94 (4H, m), 4.84 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, br.s), 7.06-7.15 (3H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz); MS (FAB) m/z: 494 [M+H]+, 493, 450, 392; (2H, m), 3.81-3.94 (4H, m), 4.84 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, br.s), 7.06- 7.15 (3H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz); MS (FAB) m / z: 494 [M + H] + , 493, 450 , 392;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.5H O: C, 54.97; H, 5.62; N, 25.08; S, 6.38. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.5H O: C, 54.97; H, 5.62; N, 25.08; S, 6.38. Found:
23 27 9 2 2  23 27 9 2 2
C, 54.94; H, 5.39; N, 25.25; S, 6.35。  C, 54.94; H, 5.39; N, 25.25; S, 6.35.
[0409]  [0409]
[実施例 8]  [Example 8]
3 アミノー 4— (4— {4— [1— (2—メトキシェチル）一 1H—テトラゾールー 5—ィル] フエ-ル}— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサ ミド、  3 Amino-4— (4— {4— [1— (2-Methoxyethyl) 1H-tetrazol-5-yl] phenol} — 1, 4 Diazepan— 1-yl) thieno [2, 3— b] Pyridine-2-carboxamide,
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 8の化合物  Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 8
微黄色粉末；  A slightly yellow powder;
Mp 207-209。C;  Mp 207-209. C;
IR (KBr) v 3442, 3327, 3189, 2932, 2836, 1646, 1610, 1579, 1487 cm"1; IR (KBr) v 3442, 3327, 3189, 2932, 2836, 1646, 1610, 1579, 1487 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.15-2.24 (2H, m), 3.15—3.27 (2H, m), 3.19 (3H, J H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.15-2.24 (2H, m), 3.15—3.27 (2H, m), 3.19 (3H,
6  6
s), 3.28-3.37 (2H, m), 3.62—3.68 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.85—3.91 (2H, m), 4.62 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.02 (2H, br.s), 7.09 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.11 (2H, br.s), 7.66 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz); MS (FAB) m/z: 494 [M+H]+, 273, 246; s), 3.28-3.37 (2H, m), 3.62—3.68 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.85—3.91 (2H, m), 4.62 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.02 (2H, br.s), 7.09 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.11 ( 2H, br.s), 7.66 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz); MS (FAB) m / z: 494 [M + H] + , 273, 246 ;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.6H O: C, 54.77; H, 5.64; N, 24.99; S, 6.36. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.6H O: C, 54.77; H, 5.64; N, 24.99; S, 6.36. Found:
23 27 9 2 2  23 27 9 2 2
C, 54.56; H, 5.42; N, 25.07; S, 6.28。  C, 54.56; H, 5.42; N, 25.07; S, 6.28.
[0410]  [0410]
[実施例 9]  [Example 9]
3 アミノー 4— {4— [3— ( 1—メチル IH—テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]ピぺ ラジン 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  3 amino-4— {4— [3— (1-methyl IH-tetrazole-5-yl) phenol] piperazine 1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 9の化合物  Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 9
微黄色粉末；  A slightly yellow powder;
Mp 142-144。C;  Mp 142-144. C;
IR (KBr) v 3436, 3328, 3214, 2835, 1648, 1582, 1493, 1376 cm"1; IR (KBr) v 3436, 3328, 3214, 2835, 1648, 1582, 1493, 1376 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.82—4.01 (8H, m), 4.16 (3H, s), 6.96 (2H, br.s), J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.82—4.01 (8H, m), 4.16 (3H, s), 6.96 (2H, br.s),
6  6
7.08 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.13 (2H, br.s), 7.19-7.24 (IH, m), 7.25-7.31 (IH, m), 7.3 8 (IH, s), 7.43-7.50 (IH, m), 7.46 (IH, d, J = 5.1 Hz);  7.08 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.13 (2H, br.s), 7.19-7.24 (IH, m), 7.25-7.31 (IH, m), 7.3 8 (IH, s), 7.43-7.50 (IH, m), 7.46 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 436 [M+H]+, 419, 391 , 341 ; MS (FAB) m / z: 436 [M + H] + , 419, 391, 341;
Anal. Calcd for C H N OS - 1.4H O: C, 52.14; H, 5.21 ; N, 27.36; S, 6.96. Found:  Anal. Calcd for C H N OS-1.4H O: C, 52.14; H, 5.21; N, 27.36; S, 6.96. Found:
20 21 9 2  20 21 9 2
C, 52.12; H, 4.97; N, 27.43; S, 6.75。  C, 52.12; H, 4.97; N, 27.43; S, 6.75.
[0411]  [0411]
[実施例 10]  [Example 10]
3 -ァミノ 4— {4— [4— (2—ォキソピペリジン 1—ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァ ゼパン一 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  3 -amino 4— {4— [4— (2-oxopiperidine 1-yl) phenol] 1, 4 dizepane 1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 10の化合物  Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 10
黄色粉末；  Yellow powder;
Mp 262-263。C;  Mp 262-263. C;
IR (KBr) v 3439, 3324, 3183, 2944, 2864, 1644, 1579, 1517 cm"1; IR (KBr) v 3439, 3324, 3183, 2944, 2864, 1644, 1579, 1517 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.75—1.88 (4H, m), 2.10—2.19 (2H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.48—3.57 (4H, m), 3.73—3.80 (2H, m), 6.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, br.s), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.07 (2H, br.s), 8.37 (IH, d, J = 5.4 Hz); J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.75—1.88 (4H, m), 2.10—2.19 (2H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.48—3.57 (4H, m), 3.73—3.80 (2H, m), 6.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, br.s), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.07 (2H, br.s), 8.37 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 465 [M+H]+, 464, 448, 379; MS (FAB) m / z: 465 [M + H] + , 464, 448, 379;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.4H O: C, 61.10; H, 6.15; N, 17.81 ; S, 6.80. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.4H O: C, 61.10; H, 6.15; N, 17.81; S, 6.80. Found:
24 28 6 2 2  24 28 6 2 2
C, 61.03; H, 6.09; N, 17.94; S, 6.64。  C, 61.03; H, 6.09; N, 17.94; S, 6.64.
[0412]  [0412]
[実施例 11]  [Example 11]
3 ァミノ一 4— {4— [4— (4, 5 ジヒドロイソキサゾール一 3—ィル）フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン 1ーィル }チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カノレボキサミド  3-amino 4-— {4 -— [4 -— (4, 5 Dihydroisoxazole 3-yl) phenol] — 1, 4 Diazepan 1-yl} thieno [2, 3 b] pyridine 2 canoleboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 11の化合物  Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 11
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 224-226。C;  Mp 224-226. C;
IR (KBr) v 3444, 3329, 3168, 1656, 1605, 1575, 1524, 1365, 1201 , 936, 865, 81 max  IR (KBr) v 3444, 3329, 3168, 1656, 1605, 1575, 1524, 1365, 1201, 936, 865, 81 max
"I  "I
5 cm ；  5 cm;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.13-2.17 (2H, m), 3.19 (2H, brs), 3.29-3.31 (4H, J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.13-2.17 (2H, m), 3.19 (2H, brs), 3.29-3.31 (4H,
6  6
m), 3.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.27 (2H, t, J = 9.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, brs), 7.06 (IH, d, J = 5.5 Hz), 8.08 (2H, brs), 7.47 ( m), 3.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.27 (2H, t, J = 9.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.98 (2H, brs), 7.06 (IH, d, J = 5.5 Hz), 8.08 (2H, brs), 7.47 (
2H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.5 Hz); 2H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 437.1760, found 437.1747.  HRMS m / z calcd for C H O N S 437.1760, found 437.1747.
22 25 2 6  22 25 2 6
MS (ESI) m/z: 437 [M+H]+. MS (ESI) m / z: 437 [M + H] + .
Anal. Calcd for C H N O S - 0.5H O: C, 59.31 ; H, 5.66; N, 18.86; S, 7.20. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.5H O: C, 59.31; H, 5.66; N, 18.86; S, 7.20. Found:
22 24 6 2 2  22 24 6 2 2
C, 59.14; H, 5.53; N, 18.81 , S, 7.19。  C, 59.14; H, 5.53; N, 18.81, S, 7.19.
[0413]  [0413]
[実施例 12]  [Example 12]
3 ァミノ一 4— {4— [4— (5—メチルイソキサゾール 3 ィル）フエ-ル] 1 , 4— ジァゼパン 1ーィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カノレボキサミド  3-amino 4 -— {4 -— [4 -— (5-methylisoxazole 3-yl) phenol] 1, 4--diazepan 1-yl} thieno [2, 3-—b] pyridine 2-canoleboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 12の化合物 淡黄色粉末 Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 12 Pale yellow powder
Mp 206-209。C;  Mp 206-209. C;
IR (KBr) v 3443, 3326, 1650, 1609, 1499, 1439, 1367, 1201 , 938, 822 cm"1; IR (KBr) v 3443, 3326, 1650, 1609, 1499, 1439, 1367, 1201, 938, 822 cm "1;
max  max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.14—2.19 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.19 (2H, brs), 3  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.14-2.19 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.19 (2H, brs), 3
6  6
.29-3.31 (2H, m), 3.61 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.81-3.84 (2H, m), 6.80 (IH, s), 6.84 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.07 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, brs), 7.61 (2H , d, J = 8.6 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.5 Hz);  .29-3.31 (2H, m), 3.61 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.81-3.84 (2H, m), 6.80 (IH, s), 6.84 (2 H, d, J = 8.6 Hz) , 6.99 (2H, brs), 7.07 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, brs), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.5 Hz) ;
HRMS m/z calcd for C H O N S 449.1760, found 449.1777.  HRMS m / z calcd for C H O N S 449.1760, found 449.1777.
23 25 2 6  23 25 2 6
MS (FAB) m/z: 449 [M+H]+, 448, 432, 343, 248, 230, 187, 63; MS (FAB) m / z: 449 [M + H] + , 448, 432, 343, 248, 230, 187, 63;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.8EtOH: C, 60.87; H, 5.98; N, 17.31 ; S, 6.61. Found  Anal. Calcd for C H N O S-0.8EtOH: C, 60.87; H, 5.98; N, 17.31; S, 6.61. Found
23 24 6 2  23 24 6 2
： C, 60.86; H, 5.97; N, 17.45; S, 6.35。  : C, 60.86; H, 5.97; N, 17.45; S, 6.35.
[0414]  [0414]
[実施例 13]  [Example 13]
3 ァミノ一 4— {4— [4— (3—メチル 1 , 2, 4 チアジアゾール 5—ィル）フエ- ル]— 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 13の化合物  3-amino 4-— {4-— [4-— (3-methyl 1, 2, 4 thiadiazole 5-yl) phenol] — 1, 4, diazepan 1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine 2-Carboxamide Starting material (Amine compound): Compound of Reference Example 13
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 264-265。C;  Mp 264-265. C;
IR (KBr) v 3437, 3322, 1650, 1604, 1426, 1368, 1190, 937, 818 cm"1; IR (KBr) v 3437, 3322, 1650, 1604, 1426, 1368, 1190, 937, 818 cm "1;
max  max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.16—2.21 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.21 (2H, brs), 3  1H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.16—2.21 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.21 (2H, brs), 3
6  6
.32 (2H, brs), 3.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.09 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz);  .32 (2H, brs), 3.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, brs) , 7.09 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 466.1484, found 466.1528.  HRMS m / z calcd for C H ON S 466.1484, found 466.1528.
22 24 7 2  22 24 7 2
MS (ESI) m/z: 466 [M+H]+; MS (ESI) m / z: 466 [M + H] + ;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.34H O: C, 56.02; H, 5.06; N, 20.79; S, 13.59. Foun  Anal. Calcd for C H N OS-0.34H O: C, 56.02; H, 5.06; N, 20.79; S, 13.59. Foun
22 23 7 2 2  22 23 7 2 2
d: C, 56.01 ; H, 5.08; N, 20.78; S, 13.34。  d: C, 56.01; H, 5.08; N, 20.78; S, 13.34.
[0415] [実施例 14] [0415] [Example 14]
3 アミノー 4— {4— [4— (4, 5 ジメチルー 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール一 3—ィル） フエ-ノレ ]ー1 , 4 ジァゼパン 1 イノレ}チエノ [2, 3—b]ピリジンー2—力ノレボキサミ ド、  3 Amino 4— {4— [4— (4, 5 Dimethyl 4H— 1, 2, 4 Triazole 1- 3 yl) Fenol] -1, 4 Diazepan 1 Inole} thieno [2, 3—b] pyridine 2—force noreboxamide,
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 14の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 14
黄色粉末 Yellow powder
Mp 167-169。C;  Mp 167-169. C;
IR (KBr) v 3444, 3328, 3160, 1653, 1610, 1579, 1496, 1367, 1183, 934, 821 cm— max  IR (KBr) v 3444, 3328, 3160, 1653, 1610, 1579, 1496, 1367, 1183, 934, 821 cm— max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.18—2.20 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.23 (2H, brs), 3 J H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.18-2.20 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.23 (2H, brs), 3
6  6
.30-3.33 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.86 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6. 91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.10 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.4 Hz);  .30-3.33 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.86 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6. 91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.10 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 463.2029, found 463.2055. HRMS m / z calcd for C H ON S 463.2029, found 463.2055.
23 27 8  23 27 8
MS (ESI) m/z: 463 [M+H]+; MS (ESI) m / z: 463 [M + H] + ;
Anal. Calcd for C H N OS - 1.24H O: C, 56.97; H, 5.92; N, 23.11 ; S, 6.61. Found:  Anal. Calcd for C H N OS-1.24H O: C, 56.97; H, 5.92; N, 23.11; S, 6.61. Found:
23 26 8 2  23 26 8 2
C, 57.33; H, 5.97; N, 23.14; S, 6.22。  C, 57.33; H, 5.97; N, 23.14; S, 6.22.
[実施例 15] [Example 15]
3 アミノー 4— {4— [4— (4, 5 ジメチルー 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール一 3—ィル） —3—メチルフエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2— カノレボキサミド  3 Amino 4— {4— [4— (4, 5 Dimethyl 4H— 1, 2, 4 Triazole 1-yl) —3—Methylphenol] — 1, 4 Diazepan 1-yl} Thieno [2 , 3—b] pyridine 2- canoleboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 15の化合物 Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 15
淡黄色粉末 Light yellow powder
Mp 258-262。C; Mp 258-262. C;
IR (KBr) v 3421 , 3166, 2953, 1649, 1609, 1498, 1365, 1231 , 1135, 941 cm"1; IR (KBr) v 3421, 3166, 2953, 1649, 1609, 1498, 1365, 1231, 1135, 941 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.11 (3H, s), 2.16—2.19 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.2 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.11 (3H, s), 2.16—2.19 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.2
6  6
3 (2H, brs), 3.29—3.32 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82—3.84 (2 H, m), 6.70 (IH, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 6.75 (IH, s), 6.99 (2H, brs), 7.06-7.09 (4H, m), 8.39 (IH, d, J = 5.5 Hz); 3 (2H, brs), 3.29—3.32 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82—3.84 (2 H, m), 6.70 (IH, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 6.75 (IH, s), 6.99 (2H, brs), 7.06-7.09 (4H, m), 8.39 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 477.2185, found 477.2176.  HRMS m / z calcd for C H ON S 477.2185, found 477.2176.
24 29 8  24 29 8
MS (ESI) m/z: 477 [M+H]+, 460, 434; MS (ESI) m / z: 477 [M + H] + , 460, 434;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.36H O: C, 59.67; H, 5.99; N, 23.20; S, 6.64. Found:  Anal. Calcd for C H N OS-0.36H O: C, 59.67; H, 5.99; N, 23.20; S, 6.64. Found:
24 28 8 2  24 28 8 2
C, 59.83; H, 5.95; N, 22.95; S, 6.45。  C, 59.83; H, 5.95; N, 22.95; S, 6.45.
[0417]  [0417]
[実施例 16]  [Example 16]
3 アミノー 4— {4— [4— (1—メチノレ - 1H-ピラゾーノレ 5 ィノレ）フエ-ノレ] 1, 4 3 Amino 4— {4— [4— (1-Methinore-1H-pyrazonole 5 Inole) Hue-Nole] 1, 4
-ジァゼパン 1—イノレ}チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2 -カノレボキサミド -Gazepan 1-inore} thieno [2,3-b] pyridine 1 2-canoleboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 16の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 16
白色粉末  White powder
Mp 248-251。C;  Mp 248-251. C;
IR (KBr) v 3435, 3320, 3171 , 1650, 1499, 1376, 937, 823, 445 cm"1; IR (KBr) v 3435, 3320, 3171, 1650, 1499, 1376, 937, 823, 445 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.14-2.19 (2H, m), 3.23 (2H, brs), 3.29-3.31 (2H, J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.14-2.19 (2H, m), 3.23 (2H, brs), 3.29-3.31 (2H,
6  6
m), 3.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82—3.84 (2H, m), 3.82 (3H, s), 6.25 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, brs), 7.08 (2H, brs), 7.09 (IH, d, J = 5.1 H z), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.39 (IH, d, J = 5.1 Hz); HRMS m/z calcd for C H ON S 448.1919, found 448.1908.  m), 3.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82—3.84 (2H, m), 3.82 (3H, s), 6.25 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, brs), 7.08 (2H, brs), 7.09 (IH, d, J = 5.1 H z), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.39 (IH, d, J = 5.1 Hz); HRMS m / z calcd for CH ON S 448.1919, found 448.1908.
23 26 7  23 26 7
MS (FAB) m/z: 448 [M+H]+, 447, 431 , 391 , 371 , 341 , 273, 235, 219, 186; MS (FAB) m / z: 448 [M + H] + , 447, 431, 391, 371, 341, 273, 235, 219, 186;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.38H O: C, 60.79; H, 5.71 ; N, 21.58; S, 7.06. Found:  Anal. Calcd for C H N OS-0.38H O: C, 60.79; H, 5.71; N, 21.58; S, 7.06. Found:
23 25 7 2  23 25 7 2
C, 60.70; H, 5.70; N, 21.70; S, 7.12。  C, 60.70; H, 5.70; N, 21.70; S, 7.12.
[0418]  [0418]
[実施例 17]  [Example 17]
3 アミノー 4— {4— [4— (1, 3 ジメチルー IH— 1, 2, 4 トリァゾール一 5—ィル） フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミ ド、  3 Amino 4— {4— [4— (1, 3 Dimethyl IH— 1, 2, 4 Triazole 1-yl) Fuel] — 1, 4 Diazepan 1-yl} Thieno [2, 3— b] pyridine-2-carbonamide,
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 17の化合物 淡褐色粉末 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 17 Light brown powder
Mp 152-155 °C(dec);  Mp 152-155 ° C (dec);
IR (KBr) v 3439, 3325, 3181 , 1650, 1610, 1489, 1369, 1196, 939, 823 cm"1; IR (KBr) v 3439, 3325, 3181, 1650, 1610, 1489, 1369, 1196, 939, 823 cm "1;
max  max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.19 (2H, brs), 2.23 (3H, s), 3.23 (2H, brs), 3.31—  1H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.19 (2H, brs), 2.23 (3H, s), 3.23 (2H, brs), 3.31—
6  6
3.33 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.87 (5H, brs), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.0 0 (2H, brs), 7.11 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (IH, d, J = 5.1 Hz);  3.33 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.87 (5H, brs), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.0 0 (2H, brs), 7.11 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (IH, d, J = 5.1 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 463.2029, found 463.2053.  HRMS m / z calcd for C H ON S 463.2029, found 463.2053.
23 27 8  23 27 8
MS (ESI) m/z: 463 [M+H]+; MS (ESI) m / z: 463 [M + H] + ;
Anal. Calcd for C H N OS - 4.2H O: C, 51.33; H, 6.44; N, 20.82; S, 5.96. Found:  Anal. Calcd for C H N OS-4.2H O: C, 51.33; H, 6.44; N, 20.82; S, 5.96. Found:
23 26 8 2  23 26 8 2
C, 51.06; H, 6.43; N, 20.54; S, 6.72。  C, 51.06; H, 6.43; N, 20.54; S, 6.72.
[0419]  [0419]
[実施例 18]  [Example 18]
3 ァミノ一 4— {4— [4— (4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール一 3—ィル）フエ -ル] 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 18の化合物  3 Amino 1 4— {4— [4— (4 Methyl 4H— 1, 2, 4 Triazole 1 3-yl) phenol] 1, 4 Diazepan 1 1-yl} Thieno [2, 3— b ] Pyridine I 2-Carboxamide Starting material (Amine compound): Compound of Reference Example 18
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 217-220。C;  Mp 217-220. C;
IR (KBr) v 3439, 3323, 1646, 1611 , 1488, 1368, 1199, 938, 822 cm"1; IR (KBr) v 3439, 3323, 1646, 1611, 1488, 1368, 1199, 938, 822 cm "1;
max  max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.16—2.20 (2H, m), 3.23 (2H, brs), 3.30—3.32 (2H,  1H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.16—2.20 (2H, m), 3.23 (2H, brs), 3.30—3.32 (2H,
6  6
m), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.10 (2H, brs), 7.11 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 m), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.10 (2H, brs), 7.11 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8
.8 Hz), 8.42 (IH, d, J = 5.4 Hz), 8.47 (IH, s); .8 Hz), 8.42 (IH, d, J = 5.4 Hz), 8.47 (IH, s);
HRMS m/z calcd for C H ON S 449.1872, found 449.1874.  HRMS m / z calcd for C H ON S 449.1872, found 449.1874.
22 25 8  22 25 8
MS (ESI) m/z: 449 [M+H]+; MS (ESI) m / z: 449 [M + H] + ;
Anal. Calcd for C H N OS - 1.59H O: C, 55.37; H, 5.74; N, 23.48; S, 6.72. Found:  Anal. Calcd for C H N OS-1.59H O: C, 55.37; H, 5.74; N, 23.48; S, 6.72. Found:
22 24 8 2  22 24 8 2
C, 55.24; H, 5.63; N, 23.29; S, 6.98。  C, 55.24; H, 5.63; N, 23.29; S, 6.98.
[0420] [実施例 19] [0420] [Example 19]
3 ァミノ一 4— {4— [4— (2—ォキソピロリジン一 1 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼ パン 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  3 Amino 1- 4— {4— [4— (2-Oxopyrrolidine 1-yl) phenol] 1, 4 Diazepan 1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine-2 Carboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 19の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 19
Mp 237-240。C;  Mp 237-240. C;
IR (KBr) v 3436, 3325, 3193, 1649, 1578, 1517, 940, 818 cm"1; IR (KBr) v 3436, 3325, 3193, 1649, 1578, 1517, 940, 818 cm ''1;
max  max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.99—2.07 (2H, m), 2.11—2.16 (2H, m), 2.40-2.44 ( J H NMR (DMSO-d, 400MHz) δ 1.99—2.07 (2H, m), 2.11—2.16 (2H, m), 2.40-2.44 (
6  6
2H, m), 3.16-3.32 (4H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.74-3.77 (4H, m), 6.75 (2H, d , J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, brs), 7.06 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.07 (2H, brs), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.1 Hz);  2H, m), 3.16-3.32 (4H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.74-3.77 (4H, m), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H , brs), 7.06 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.07 (2H, brs), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 451 [M+H]+; MS (FAB) m / z: 451 [M + H] + ;
Anal. Calcd for C H N O S - 1.8 H O: C, 57.20; H, 6.18; N, 17.40; S, 6.64. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-1.8 H O: C, 57.20; H, 6.18; N, 17.40; S, 6.64. Found:
23 26 6 2 2  23 26 6 2 2
C, 57.32; H, 5.86; N, 17.43; S, 6.50。  C, 57.32; H, 5.86; N, 17.43; S, 6.50.
[0421]  [0421]
[実施例 20]  [Example 20]
3—ァミノー4 {4 [4ー（5—メチルー1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル）フエ -ル ]ー1 , 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 20の化合物  3-Amino4 {4 [4- (5-Methyl-1,2,4 oxadiazo-lru 3 yl) phenol] -1, 4 Diazepan-1 yl} thieno [2,3-b] pyridine-2 Carboxamide Starting material (Amine compound): Compound of Reference Example 20
Mp 253-258 °C(dec);  Mp 253-258 ° C (dec);
IR (KBr) v 3442, 3321 , 3184, 1651 , 1612, 1588, 1360, 1195, 938, 824, 755 cm"1; IR (KBr) v 3442, 3321, 3184, 1651, 1612, 1588, 1360, 1195, 938, 824, 755 cm "1;
max  max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.16—2.21 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.19—3.34 (4H, m  1H NMR (DMSO-d, 400MHz) δ 2.16—2.21 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.19—3.34 (4H, m
6  6
), 3.62-3.65 (2H, m), 3.85—3.87 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (2H, brs), 7 .09 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5. 1 Hz);  ), 3.62-3.65 (2H, m), 3.85—3.87 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.09 (IH, d, J = 5.1) Hz), 7.10 (2H, brs), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 450 [M+H]+; MS (FAB) m / z: 450 [M + H] + ;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.6 H O: C, 57.40; H, 5.30; N, 21.30; S, 6.97. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.6 H O: C, 57.40; H, 5.30; N, 21.30; S, 6.97. Found:
22 23 7 2 2  22 23 7 2 2
C, 57.66; H, 5.26; N, 21.21 ; S, 6.52。  C, 57.66; H, 5.26; N, 21.21; S, 6.52.
[0422] °6S"9 S -90 2 N 'S6"S H -6^"9S D [0422] ° 6S "9 S -90 2 N 'S6" SH -6 ^ "9S D
δ  δ
： puno^ -gg-g 's： SO'OS 'N ·0Γ9 Ή :6 '9S 'D :0 H S'レ S O N H D∞i P^PD "P  : Puno ^ -gg-g 's: SO'OS' N · 0Γ9 Ή: 6 '9S' D: 0 H S'Le S O N H D∞i P ^ PD "P
•+[H+ ] 99 ： ζ/ω (9VH) SVi •(ZH S"S = f 'P 'Ηΐ) 6S'8 '• + [H +] 99: ζ / ω (9VH) SVi • (ZH S "S = f 'P' Ηΐ) 6S'8 '
(ZH 0·6 = f 'P ΉΖ) WL '(saq 'Η2) ΟΓΖ '(^H S"S = f 'P 'Ηΐ) 80· '(sjq 'Η 00" (ZH 0 · 6 = f 'P ΉΖ) WL' (saq 'Η2) ΟΓΖ' (^ H S "S = f 'P' Ηΐ) 80 · '(sjq' Η 00"
H 0·6 = f 'P 'ΗΖ) 9Γ9 '(ω 'Η ) '(ω 'Η2) eST-SST '(ω 'Η2) 0 'ε- 9S'S '( ω Ή^) ζε'ε— 8ΐ·ε '(s Ήε) ζ ζ '(ω Ήζ) ivz-wz 9 (ΖΗ )Ο ' os^a) Η Ν ΗΤ H 0 · 6 = f 'P' ΗΖ) 9Γ9 '(ω' Η) '(ω' Η2) eST-SST '(ω' Η2) 0 'ε- 9S'S' (ω Ή ^) ζε'ε— 8ΐ ε '( s Ήε) ζ ζ' (ω Ήζ) ivz-wz 9 ( Ζ Η) Ο 'os ^ a) Η Ν Η Τ
IZS '0f6 'Ζΐδΐ 'ZZST '9^9ΐ '9891 'S8TS '6TSS 'ΐ^ε Λ HI IZS '0f6' Ζΐδΐ 'ZZST' 9 ^ 9ΐ '9891' S8TS '6TSS' ΐ ^ ε Λ HI
•Oo ses-oes
Figure imgf000169_0001
Ί-[• Oo ses-oes
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Ί- [
/ -ェ ( / -I-ベ d ^^ ^ -2- ^ ε) ]— }— 一, 一 ε  / -E (/ -I-be d ^^ ^ -2- ^ ε)] —} — One, one ε
[SSfl ¾?第]  [SSfl ¾? No.]
[ZZfO [ZZfO
°Z9"9 'S -8Ζ 2 'N： SS'S Ή ·0Γ93 'D ： puno^ ·χ8·9 'S -Ϊ8 2 'N -SFS Ή -80"9S 'D :〇 H Z'l-S O N H つ Ρ。 つ "P ° Z9 "9 'S -8 Ζ 2' N: SS'S Ή · 0Γ93 'D ： puno ^ · χ8 · 9' S -Ϊ8 2 'N -SFS Ή -80" 9S' D: 〇 H Z'l-S ONH Tsu Ρ. "P"
•+[H+ ] os ： z/ui (evd) sn • + [H +] os: z / ui (evd) sn
•(ZH e • (ZH e
•S = 1" 'P 'Ηΐ) WS '(ZH 9·8 = f 'P 'ΗΖ) 88· '(sjq Ήζ) ΪΓΖ '(^H S"S = f 'P 'Ηΐ) 60· I '( q ΉΖ) WL '(ZH 9·8 = f 'P 'ΗΖ) 96·9 '(ω 'ΗΖ) ΐ6·ε— 88·ε '(ω 'ΗΖ) '( ω Ή^) ss's— 6ΐ·ε '(s Ήε) ^ζ'ζ '(ω 'Η 's— 9rs 9 (ΖΗ )Ο 'Vos^a) Η Ν ΗΤ • S = 1 "'P' Ηΐ) WS '(ZH 9 · 8 = f' P 'ΗΖ) 88 ·' (sjq Ήζ) ΪΓΖ '(^ HS" S = f' P 'Ηΐ) 60 · I' ( q ΉΖ) WL '(ZH 9 · 8 = f' P 'ΗΖ) 96 · 9' (ω 'ΗΖ) ΐ6 · ε— 88 · ε' (ω 'ΗΖ)' (ω Ή ^) ss's— 6ΐ · ε '( s Ήε) ^ ζ'ζ' (ω 'Η' s— 9rs 9 ( Ζ Η) Ο 'Vos ^ a) Η Ν Η Τ
SZ '8S6 '36Π 'fm '86W 'ΐ83ΐ '809ΐ 'ΐ39ΐ '^8TS ' ZZZ '6Ζ Λ HI SZ '8S6' 36 '' fm '86W' ΐ83 '' 809 '' ΐ39 '' ^ 8TS 'ZZZ' 6 ' Λ HI
•Oo \ζζ- \ζ
Figure imgf000169_0002
'i [ / ェ （ / — s— /— 、
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• Oo \ ζζ- \ ζ
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'i [/ é (/ — s— / —,
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[ 薦第コ  [Recommended
SZC0ZC/900Zdf/X3d 891· [0424] SZC0ZC / 900Zdf / X3d 891 [0424]
[実施例 23]  [Example 23]
3 アミノー 4— {4— [4— (3—メチル - 2 -ォキソ 2 , 3 ジヒドロ一 1 H イミダゾ 一ルー 1—ィル）フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン 2—力ノレボキサミド  3 Amino 4— {4— [4— (3-Methyl-2-oxo-2, 3 dihydro-1 H imidazo 1-l) fur]-1, 4 diazepan 1-yl} thieno [ 2, 3—b] pyridine 2-force nolevoxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 23の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 23
アモルファス粉末；  Amorphous powder;
IR (KBr) V 3440, 3325, 3184, 1681 , 1646, 1579, 1520, 939, 820 cm"1; IR (KBr) V 3440, 3325, 3184, 1681, 1646, 1579, 1520, 939, 820 cm "1;
max  max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.12—2.19 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.15—3.23 (2H, m J H NMR (DMSO-d, 400MHz) δ 2.12—2.19 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.15—3.23 (2H, m
6  6
), 3.27-3.33 (2H, m), 3.36-3.40 (2H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 3.77-3.79 (2H, m), 6.6 3 (IH, d, J = 3.1 Hz), 6.80 (IH, d, J = 3.1 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.07 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, brs), 7.37 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (IH, d, J = 5.5 Hz);  ), 3.27-3.33 (2H, m), 3.36-3.40 (2H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 3.77-3.79 (2H, m), 6.6 3 (IH, d, J = 3.1 Hz) , 6.80 (IH, d, J = 3.1 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.07 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, brs) , 7.37 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 464 [M+H]+; MS (FAB) m / z: 464 [M + H] + ;
Anal. Calcd for C H N O S - 1.6 H O: C, 56.11 ; H, 5.77; N, 19.91 ; S, 6.51. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-1.6 H O: C, 56.11; H, 5.77; N, 19.91; S, 6.51. Found:
23 25 7 2 2  23 25 7 2 2
C, 56.07; H, 5.54; N, 20.04; S, 6.38。  C, 56.07; H, 5.54; N, 20.04; S, 6.38.
[0425]  [0425]
[実施例 24]  [Example 24]
3 アミノー 4— {4— [4— (4, 5 ジヒドロ一 1 , 3—ォキサゾール 2—ィル)フエ-ル] —1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 24の化合物  3 Amino 4— {4— [4— (4, 5 Dihydro-1,3-oxazol 2-yl) phenol] —1, 1, 4 Diazepan 1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine 2-Carboxamide Starting material (Amine compound): Compound of Reference Example 24
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 165-171。C;  Mp 165-171. C;
IR (KBr) v 3441 , 3323, 3181 , 2947, 1642, 1607, 1521 , 1363, 1264, 1189, 1076, max  IR (KBr) v 3441, 3323, 3181, 2947, 1642, 1607, 1521, 1363, 1264, 1189, 1076, max
942, 823 cm"1; 942, 823 cm "1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.11—2.19 (2H, m), 3.13—3.22 (2H, m), 3.25—3.33  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.11—2.19 (2H, m), 3.13—3.22 (2H, m), 3.25—3.33
6  6
(2H, m), 3.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.81 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.29 (2H, t, J = 9.4 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, brs), 7.05 (IH, d, J = 5 .5 Hz), 7.07 (2H, brs), 7.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (IH, d, J = 5.5 Hz); (2H, m), 3.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.81 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.29 (2H, t, J = 9.4 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, brs), 7.05 (IH, d, J = 5 .5 Hz), 7.07 (2H, brs), 7.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 437 [M+H1, 394, 380, 246, 165, 65;  MS (FAB) m / z: 437 [M + H1, 394, 380, 246, 165, 65;
Anal. Calcd for C H N O S- 1.67H O: C, 56.64; H, 5.91; N, 18.01. Found: C, 56.7  Anal. Calcd for C H N O S- 1.67H O: C, 56.64; H, 5.91; N, 18.01. Found: C, 56.7
22 24 6 2 2  22 24 6 2 2
2; H, 5.86; N, 18.11。  2; H, 5.86; N, 18.11.
[0426]  [0426]
[実施例 25]  [Example 25]
3 アミノー 4— {4— [3— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィル)フエ-ル] —1, 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 25の化合物  3 Amino 4— {4— [3— (4, 5 Dihydro-1,3-oxazol 2-yl) phenol] —1, 4 Diazepane 1-yl} thieno [2, 3— b] pyridine 2-Carboxamide Starting material (Amine compound): Compound of Reference Example 25
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 245-249。C;  Mp 245-249. C;
IR (KBr) v 3449, 3331, 3186, 2931, 1648, 1576, 1498, 1365, 1250, 1092, 941, 7 max  IR (KBr) v 3449, 3331, 3186, 2931, 1648, 1576, 1498, 1365, 1250, 1092, 941, 7 max
14 cm ；  14 cm;
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.12-2.20 (2H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 3.29-3.33 J H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.12-2.20 (2H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 3.29-3.33
6  6
(2H, m), 3.58 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.93 (2H, t, J = 9.8 Hz), 4.37 (2H, t, J = 9.8 Hz), 6.96 (IH, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.07-7.11 ( 3H, m), 7.13 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (IH, brs), 7.26 (IH, dd, J = 7.8, 8.3 Hz), 8.4 0 (IH, d, J = 5.4 Hz);  (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.93 (2H, t, J = 9.8 Hz), 4.37 (2H, t, J = 9.8 Hz), 6.96 (IH, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.07-7.11 (3H, m), 7.13 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (IH, brs), 7.26 (IH, dd, J = 7.8, 8.3 Hz), 8.4 0 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 437 [M+HI, 420, 392, 346, 242;  MS (FAB) m / z: 437 [M + HI, 420, 392, 346, 242;
Anal. Calcd for C H N O S-0.67H O: C, 58.91; H, 5.69; N, 18.74. Found: C, 58.7  Anal. Calcd for C H N O S-0.67H O: C, 58.91; H, 5.69; N, 18.74. Found: C, 58.7
22 24 6 2 2  22 24 6 2 2
1; H, 5.55; N, 18.78。  1; H, 5.55; N, 18.78.
[0427]  [0427]
[実施例 26]  [Example 26]
3 アミノー 4— {4— [4— (1, 3—ォキサゾール 2—ィル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼ パン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド  3 Amino 4— {4— [4— (1, 3-Oxazol 2-yl) phenol] — 1, 4 Diazepane 1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine 1 2-carboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 26の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 26
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 243-250 °C; IR (KBr) v 3442, 3324, 3179, 2950, 1647, 1611 , 1499, 1365, 1193, 938, 821 , 73 max Mp 243-250 ° C; IR (KBr) v 3442, 3324, 3179, 2950, 1647, 1611, 1499, 1365, 1193, 938, 821, 73 max
9 cm  9 cm
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.14-2.22 (2H, m), 3.17—3.26 (2H, m), 3.28—3.36  1H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.14-2.22 (2H, m), 3.17—3.26 (2H, m), 3.28—3.36
6  6
(2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.85 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.06-7.13 (3H, m), 7.25 (IH, s), 7.79 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.06 (IH, s), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz);  (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.85 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.06 -7.13 (3H, m), 7.25 (IH, s), 7.79 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.06 (IH, s), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 435 [M+HI, 273, 242, 226, 165, 120, 63。  MS (FAB) m / z: 435 [M + HI, 273, 242, 226, 165, 120, 63.
[0428]  [0428]
[実施例 27]  [Example 27]
3 アミノー 4— {4— [4— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3 チアゾール 2—ィル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 27の化合物  3 amino 4— {4— [4— (4, 5 dihydro-1,3 thiazole 2-yl) phenol] — 1,4 diazepan 1 1-yl} thieno [2, 3— b] pyridine 1 2-Carboxamide Starting material (Amine compound): Compound of Reference Example 27
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 212-214。C;  Mp 212-214. C;
IR (KBr) v 3445, 3322, 3182, 2941 , 2846, 1647, 1602, 1517, 1366, 1186, 1101 , max  IR (KBr) v 3445, 3322, 3182, 2941, 2846, 1647, 1602, 1517, 1366, 1186, 1101, max
938, 818 cm"1; 938, 818 cm "1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.11-2.22 (2H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.27—3.33 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.11-2.22 (2H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.27-3.33
6  6
(2H, m), 3.35 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.79—3.86 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.07 (IH, d, J = 5.5 Hz ), 7.10 (2H, brs), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.5 Hz);  (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.79—3.86 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.07 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.40 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (453) m/z: 367 [M+H+] , 242, 165, 93, 63; MS (453) m / z: 367 [M + H + ], 242, 165, 93, 63;
Anal. Calcd for C H N OS - 1.0H O: C, 56.15; H, 5.57; N, 17.86. Found: C, 56.25  Anal. Calcd for C H N OS-1.0H O: C, 56.15; H, 5.57; N, 17.86. Found: C, 56.25
22 24 6 2 2  22 24 6 2 2
； H, 5.53; N, 17.60。  H, 5.53; N, 17.60.
[0429]  [0429]
[実施例 28]  [Example 28]
3 アミノー 4 {4一 [4一（2 ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン一 3 ィル)フエ-ル]一 1 , 4 ジァゼパン- 1-ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  3 Amino 4 {4 1 [4 1 (2 oxo 1,3 -oxazolidine 1 3 yl) phenol] 1 1,4 Diazepan-1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine 2 carboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 28の化合物 9ε·6ΐ Ν -6Z"S Η ·9 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 28 9ε · 6ΐ -6 -6Z "S Η · 9
δ Ζ L ΖΖ \Ζ  δ Ζ L ΖΖ \ Ζ
9 3 'D： Ρ画 d ·63·6ΐ 'Ν : 0·9 Ή -6S S 'D :〇 HOST'S Ο Ν Η D JOJ Ρ。 つ "P  9 3 'D: Drawing d · 6 · 6ΐ' Ν: 0 · 9 (-6S S 'D: ○ HOST'S ··· D JOJΡ. "P"
•s^ 'ε ε 'βεε \n ~ 8ε ： ζ/ω (HVH) • s ^ 'ε ε' βεε \ n ~ 8ε: ζ / ω (HVH)
•(ZH = f 'P 'HI) f S '(ZH = f 'P 'Ηΐ) 0 ·8 '(ΖΗ ε·6 'VZ = f 'PP 'Ηΐ) 06· '(sjq 'HS) n •Z '(ZH V = f 'P 'Ηΐ) LO'L '(sjq Ή2) 10'L '(ZH S"6 = f 'P 'Ηΐ) ΖΓ9 '(ΖΗ ε·6 = f ( Z H = f 'P' HI) f S '( Z H = f' P 'Ηΐ) 0 8' ( Ζ Η ε6 'VZ = f' PP 'Ηΐ) 06 ·' (sjq ' HS ) n • Z '(ZH V = f' P 'Ηΐ) LO'L' (sjq Ή2) 10'L '( Z HS "6 = f' P 'Ηΐ) ΖΓ9' ( Ζ Η ε
Ή2) Γ '(ω 'Η2) ΐΓト ΐ0· '(ΖΗ ε·6 = f ' 'Η2) 68Τ '(ω 'Η2) 08"S-S T '(ω 'Η2) es"s-82"s '(ω Ή2) esT- rs '(ω Ήζ)
Figure imgf000173_0001
9 (ζηη ooe ,9p-os a)H N ΗΤ Ή2) Γ '(ω' Η2) ΐΓ ΐ0 · '( Ζ Η ε · 6 = f''Η2) 68 Τ' (ω 'Η2) 08 "SS T' (ω 'Η2) es" s-82 "s '(ω Ή2) esT- rs' (ω Ήζ)
Figure imgf000173_0001
9 ( ζ ηη ooe , 9 p-os a) HN Η Τ
UI。 0^6 '380ΐ ' θετ '903ΐ 'κ)9ΐ 'ζζβζ '6ζτε ' ζζ 'ιζη Λ HI UI. 0 ^ 6 '380''θετ' 903 '' κ) 9 '' ζζβζ '6ζτε' ζζ 'ιζη Λ HI
•Oo 991-291  • Oo 991-291
-Ζ- ^ fi0¾[q - ε 'syエ^ { / 一 ΐ一べ 、一 Ί-[ ^-Ζ
Figure imgf000173_0002
-Ζ- ^ fi 0 ¾ [q-ε 'sy d ^ {/ ΐ ΐ, 一 [-[^ -Ζ
Figure imgf000173_0002
[6Sfi ¾?第]  [6Sfi ¾?
[οε ο] [οε ο]
°02"8ΐ 'Ν 'SZ"S Ή ·8 ° 02 "8ΐ 'Ν' SZ" S Ή · 8
Ζ ΐ 9 Κ ΖΖ  Ϊ́ ΐ 9 Κ ΖΖ
9S 'D： puno^ ·οθ·8ΐ 'Ν 'SS"S Ή '6S"9S 'D :〇 H08 -S Ο Ν Η D JOJ P^PD "P  9S 'D: puno ^ · οθ · 8ΐ' Ν 'SS "S Ή' 6S" 9S 'D: 〇 H08 -S Ο Ν Η D JOJ P ^ PD "P
'■9ZZ 'ZfZ 'ZLZ '9Zf ' H+W] Z f ： z/m (HVH) SVi ： (ZH V = f 'P 'Ηΐ) 0 ·8 '(ΖΗ ε·6 = f 'Ρ 'ΗΖ) WL '(saq 'Η2) ΟΓΖ '(ΖΗ ' S = ΓΡ 'Ηΐ) 80· '(saq Ή2) 00· '(^H ε·6 = f 'Ρ 'Η2) 08·9 '(ΖΗ ε·8 = f 'Η2) 0 · '■ 9ZZ' ZfZ 'ZLZ' 9Zf 'H + W] Z f: z / m (HVH) SVi: (ZH V = f' P 'Ηΐ) 0 · 8' ( Ζ Η ε · 6 = f 'Ρ' WL) WL '(saq' Η2) ΟΓΖ '(ΖΗ' S = ΓΡ 'Ηΐ) 80' (saq Ή2) 00 · '(^ H ε · 6 = f' Ρ 'Η2) 08 · 9' ( Ζ Η ε8 = f 'Η2) 0
'(ΖΗ ε·8 = f 'Η 66·ε '(ΖΗ 6'f = f 'ΗΖ) LL'£ '(ΖΗ 6'S = f 'Η2) SST '(ω 'ΗΖ) '(ΖΗ ε · 8 = f' Η 66 · ε '( Ζ Η 6'f = f' ΗΖ) LL '£' ( Ζ Η 6'S = f 'Η2) SST' (ω 'ΗΖ)
££'£-9Ζ '(ω Ή2) SS'S— 9ΐ·ε '(ω 'Η 8Γ2-ΪΓ2 9 (^Η 003 <9p-OS a)H N Ητ ££ '£ -9Ζ' (ω Ή2) SS'S— 9ΐ · ε '(ω' Η 8Γ2-ΪΓ2 9 (^ Η 003 <9 p-OS a) HN Η τ
：ト ura 9ΐ  : To ura 9ΐ
8 '6S6 '8Πΐ ΊΖΖΙ 'ΟΖεΐ '8ΐ3ΐ '8Ζ3ΐ '6 9ΐ 'Z Ll 'ZZ6Z 'ZSIZ 'LZ Z Λ HI 8 '6S6' 8Πΐ ΊΖΖΙ 'ΟΖεΐ' 8ΐ3ΐ '8Ζ3ΐ' 6 9ΐ 'Z Ll' ZZ6Z 'ZSIZ' LZ Z Λ HI
•Oo 8ΐ2-3ΐ2  • Oo 8ΐ2-3ΐ2
SZC0ZC/900Zdf/X3d ZLY [0431] SZC0ZC / 900Zdf / X3d ZLY [0431]
[実施例 30]  [Example 30]
3 アミノー 4— {4— [4— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィルメチル)フ ェニル ]— 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 30の化合物  3 Amino 4— {4— [4— (4, 5 Dihydro-1,3-oxazol-2-ylmethyl) phenyl] — 1,4 Diazepan 1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine 1 2 —Carboxamide Starting material (Amine compound): Compound of Reference Example 30
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 265-268。C;  Mp 265-268. C;
IR (KBr) v 3442, 3324, 3156, 2945, 1649, 1575, 1518, 1369, 1234, 936, 807 cm— max  IR (KBr) v 3442, 3324, 3156, 2945, 1649, 1575, 1518, 1369, 1234, 936, 807 cm— max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.09—2.19 (2H, m), 3.15—3.23 (2H, m), 3.25—3.33 J H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.09—2.19 (2H, m), 3.15—3.23 (2H, m), 3.25—3.33
6  6
(2H, m), 3.42 (2H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (2H, t, J = 9.3 Hz), 3.73-3.80 ( 2H, m), 4.50 (2H, t, J = 9.3 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.04-7.13 (5H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz);  (2H, m), 3.42 (2H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (2H, t, J = 9.3 Hz), 3.73-3.80 (2H, m), 4.50 (2H, t, J = 9.3 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.04-7.13 (5H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 451 [M+HI, 434, 406, 380, 242, 226, 165;  MS (FAB) m / z: 451 [M + HI, 434, 406, 380, 242, 226, 165;
Anal. Calcd for C H N O S-0.40H O: C, 61.31 ; H, 5.82; N, 18.65. Found: C, 60.3  Anal. Calcd for C H N O S-0.40H O: C, 61.31; H, 5.82; N, 18.65. Found: C, 60.3
23 26 6 2 2  23 26 6 2 2
4; H, 5.77; N, 18.43。  4; H, 5.77; N, 18.43.
[0432]  [0432]
[実施例 31]  [Example 31]
3 ァミノ一 4— {4— [4— (1—メチル 1H イミダゾール 2 ィル)フエ-ル] 1, 4 -ジァゼパン 1—イノレ}チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2 -カノレボキサミド  3 Amino 1 4— {4— [4— (1-Methyl 1H imidazole 2 yl) phenol] 1, 4 -diazepan 1-inore} thieno [2, 3-b] pyridine 1 2-canoleboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 31の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 31
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 140-143。C;  Mp 140-143. C;
IR (KBr) v 3440, 3323, 3178, 2947, 1649, 1611 , 1507, 1368, 1196, 938, 821 cm— max l NMR(DMSO-d， 400 MHz) δ 2.13-2.21 (2H, m), 3.17-3.26 (2H, m), 3.26—3.33  IR (KBr) v 3440, 3323, 3178, 2947, 1649, 1611, 1507, 1368, 1196, 938, 821 cm— max l NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.13-2.21 (2H, m), 3.17 -3.26 (2H, m), 3.26—3.33
6  6
(2H, m), 3.60 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.70 (3H， s)， 3.79-3.85 (2H, m), 6.81—6.88 (3H， m), 6.97 (2H, brs), 7.04-7.14 (4H, m), 7.47 (2H, d， J = 9.0 Hz), 8.39 (1H， d， J = 5.1 Hz); (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (3H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 6.81—6.88 (3H, m), 6.97 (2H, brs), 7.04-7.14 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 448 [M+], 273, 246, 165, 93, 65; MS (FAB) m / z: 448 [M + ], 273, 246, 165, 93, 65;
Anal. Calcd for C H N OS - H O: C, 59.33; H, 5.85; N, 21.06. Found: C, 59.39; H,  Anal. Calcd for C H N OS-H O: C, 59.33; H, 5.85; N, 21.06. Found: C, 59.39; H,
23 25 7 2  23 25 7 2
5.76; N, 21.15。  5.76; N, 21.15.
[0433]  [0433]
[実施例 32]  [Example 32]
3 ァミノ一 4— {4— [4— (5—メチル 1 , 3, 4—ォキサジァゾール一 2—ィル)フエ- ル]— 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 32の化合物  3 amino 4— {4— [4— (5-methyl 1, 3, 4, 4-oxadiazole 1-yl) phenol] — 1, 4, diazepan 1-yl} thieno [2, 3— b ] Pyridine 1 2-carboxamide Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 32
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 250-253。C;  Mp 250-253. C;
IR (KBr) v 3440, 3324, 3184, 2932, 1645, 1612, 1504, 1366, 1194, 938, 821 cm— max  IR (KBr) v 3440, 3324, 3184, 2932, 1645, 1612, 1504, 1366, 1194, 938, 821 cm— max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.15-2.22 (2H, m), 2.53 (3H, m), 3.17-3.24 (2H, J H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.15-2.22 (2H, m), 2.53 (3H, m), 3.17-3.24 (2H,
6  6
m), 3.28-3.35 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.34-3.39 (2H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.76 (2H, d, J = 8 .8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz);  m), 3.28-3.35 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.34-3.39 (2H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, brs ), 7.09 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 450 [M+], 433, 399, 379, 273, 246, 182; MS (FAB) m / z: 450 [M + ], 433, 399, 379, 273, 246, 182;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.80H O: C, 56.95; H, 5.34; N, 21.13. Found: C, 56.9  Anal. Calcd for C H N O S-0.80H O: C, 56.95; H, 5.34; N, 21.13. Found: C, 56.9
22 23 7 2 2  22 23 7 2 2
6; H, 5.21 ; N, 21.17。  6; H, 5.21; N, 21.17.
[0434]  [0434]
[実施例 33]  [Example 33]
3 アミノー 4— {4— [4— (1H—イミダゾール 2 ィル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパ ン 1ーィル }チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カノレボキサミド  3 Amino 4— {4— [4— (1H-imidazole 2-yl) phenol] 1, 4 Diazepan 1-yl} thieno [2, 3 b] pyridine 2 Canoleboxamide
(33a) 3 ァミノ一 4— {4— [4— (1 {[2 (トリメチルシリル)エトキシ]メチル }—1Η— イミダゾール— 2—ィル)フエ-ル]— 1 , 4—ジァゼパン- 1-ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジ ンー 2—力ノレボキサミド  (33a) 3-amino 4-— {4— [4— (1 {[2 (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} —1Η-imidazole-2-yl) phenol] — 1, 4, 4-diazepan-1-y {} Thieno [2,3-b] pyridin-2-force nolevoxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 33の化合物 黄色泡状物質； Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 33 Yellow foam;
IR (KBr) V 3440, 3323, 3177, 2950, 1611 , 1504, 1369, 1249, 1079, 939, 836, 73 max  IR (KBr) V 3440, 3323, 3177, 2950, 1611, 1504, 1369, 1249, 1079, 939, 836, 73 max
0 cm ；  0 cm;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ —0.01 (9Η, s), 0.94 (2Η, t, J = 8.2 Hz), 2.19-2.27 (2  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ --0.01 (9Η, s), 0.94 (2Η, t, J = 8.2 Hz), 2.19-2.27 (2
3  Three
H, m), 3.22-3.33 (2H, m), 3.34—3.43 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.78-3.84 (2H, m), 5.27 (4H, s), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (IH, d, J = 5.1 Hz), 6.98-7.06 (3H, m), 7.09 (IH, brs), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (IH, d, J = 5.1 Hz);  H, m), 3.22-3.33 (2H, m), 3.34—3.43 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.78-3.84 (2H, m), 5.27 (4H, s), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (IH, d, J = 5.1 Hz), 6.98-7.06 (3H, m), 7.09 (IH, brs), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 564 [M+], 316, 273, 258, 244, 226, 212, 186, 165, 73, 63。 MS (FAB) m / z: 564 [M + ], 316, 273, 258, 244, 226, 212, 186, 165, 73, 63.
[0435]  [0435]
(33b) 3 アミノー 4— {4— [4— (IH—イミダゾールー 2—ィル)フエ-ル]— 1 , 4 ジ ァゼパン 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  (33b) 3 Amino 4— {4— [4— (IH-Imidazole-2-yl) phenol] — 1, 4 Diazepan 1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide
(33a)で製造した 3 ァミノ一 4— {4— [4— (1— {[2 (トリメチルシリル)エトキシ]メチ ル}— 1H—イミダゾールー 2—ィル)フエ-ル]— 1 , 4—ジァゼパン- 1-ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド（279mg、 496 μ mol)にトリフルォロ酢酸（7mL) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水（30mL)を加え、炭酸カリウムで液性を 塩基性とし、塩化メチレン Z2—プロパノール（（4: 1)、 50mL)で 3回抽出し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール Z水（1 : 1 )で粉末化し、標記目的化合物（174mg、収率 81 %)を得た。  (3a) prepared in (33a) 4— {4— [4— (1— {[2 (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} — 1H-imidazole-2-yl) phenol] — 1, 4—diazepane Trifluoroacetic acid (7 mL) was added to -1-yl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (279 mg, 496 μmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (30 mL) is added to the reaction solution, the solution is made basic with potassium carbonate, extracted three times with methylene chloride Z2-propanol ((4: 1), 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is removed. Distilled off under reduced pressure. The obtained residue was triturated with ethanol Z water (1: 1) to give the title object compound (174 mg, yield 81%).
[0436]  [0436]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 270-275。C;  Mp 270-275. C;
IR (KBr) v 3324, 1578, 1515, 1367, 1201 , 1096, 939, 820, 733 cm"1; IR (KBr) v 3324, 1578, 1515, 1367, 1201, 1096, 939, 820, 733 cm "1;
max  max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.13—2.21 (2H, m), 3.16—3.24 (2H, m), 3.27—3.35  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.13—2.21 (2H, m), 3.16—3.24 (2H, m), 3.27—3.35
6  6
(2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.78—3.84 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.91 -7.14 (7H, m), 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.1 Hz), 12.07 (IH, brs); MS (FAB) m/z: 434 [M+], 273, 257, 242, 219, 165, 120, 63; (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.78—3.84 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.91 -7.14 (7H, m), 7.73 ( 2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.1 Hz), 12.07 (IH, brs); MS (FAB) m / z: 434 [M + ], 273, 257, 242, 219 , 165, 120, 63;
Anal. Calcd for C H N OS - 1.50H O: C, 57.37; H, 5.69; N, 21.29. Found: C, 57.3 7; H, 5.44; N, 20.93。 Anal. Calcd for CHN OS-1.50HO: C, 57.37; H, 5.69; N, 21.29. Found: C, 57.3 7; H, 5.44; N, 20.93.
[0437]  [0437]
[実施例 34]  [Example 34]
3—ァミノー4 {4 [4ー(4ーメチノレー5—ォキソー4, 5 ジヒドロー 1, 2, 4 ォキサ ジァゾール— 3—ィル)フエ-ル]— 1 , 4—ジァゼパン- 1-ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジ ンー 2—力ノレボキサミド  3-Aminole 4 {4 [4- (4-Methinole 5—Oxoso 4,5 Dihydro 1, 2, 4 oxadiazole—3-yl) phenol] — 1, 4—Diazepan-1-yl} thieno [ 2, 3—b] pyridin 2—force nolevoxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 34の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 34
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 242-246 °C；  Mp 242-246 ° C;
IR (KBr) v 3441 , 3323, 3177, 2948, 1766, 1607, 1453, 1369, 1196, 939, 761 cm— max  IR (KBr) v 3441, 3323, 3177, 2948, 1766, 1607, 1453, 1369, 1196, 939, 761 cm— max
1  1
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.14-2.23 (2H, m), 3.18—3.25 (2H, m), 3.25 (3H, J H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 2.14-2.23 (2H, m), 3.18—3.25 (2H, m), 3.25 (3H,
6  6
s), 3.28-3.35 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.10 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz);  s), 3.28-3.35 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 ( 2H, brs), 7.10 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 466 [M+HI, 449, 391 , 371 , 341 , 273, 219, 165, 55;  MS (FAB) m / z: 466 [M + HI, 449, 391, 371, 341, 273, 219, 165, 55;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.75H O: C, 55.16; H, 5.16; N, 20.47. Found: C, 54.9  Anal. Calcd for C H N O S-0.75H O: C, 55.16; H, 5.16; N, 20.47. Found: C, 54.9
22 23 7 3 2  22 23 7 3 2
9; H, 5.27; N, 20.52。  9; H, 5.27; N, 20.52.
[0438]  [0438]
[実施例 35]  [Example 35]
3 アミノー 4— {4— [4— (1, 2 ジメチル - 1H-イミダゾール 4 ィル)フエ-ル] 3 Amino 4— {4— [4— (1, 2 Dimethyl-1H-imidazole 4 yl) phenol]
—1, 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 35の化合物 —1, 4 Diazepan 1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine 1 2-carboxamide Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 35
黄色粉末  Yellow powder
Mp 255-258。C;  Mp 255-258. C;
IR (KBr) v 3445, 3323, 3188, 2942, 1649, 1574, 1510, 1366, 1347, 1208, 940, 8 max  IR (KBr) v 3445, 3323, 3188, 2942, 1649, 1574, 1510, 1366, 1347, 1208, 940, 8 max
22 cm"1; 22 cm "1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.11—2.20 (2H, m), 2.29 (3H, m), 3.16—3.25 (2H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 3.49—3.59 (5H, m), 3.74-3.80 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (2H, brs), 7.06-7.14 (3H, m), 7.23 (IH, s), 7.50 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.1 Hz); J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 2.11—2.20 (2H, m), 2.29 (3H, m), 3.16—3.25 (2H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 3.49—3.59 (5H, m), 3.74-3.80 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (2H, brs), 7.06 -7.14 (3H, m), 7.23 (IH, s), 7.50 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 462 [M+], 257, 242, 165, 93, 65; MS (FAB) m / z: 462 [M + ], 257, 242, 165, 93, 65;
Anal. Calcd for C H N OS- 1.50H O: C, 59.00; H, 6.19; N, 20.07. Found: C, 59.0  Anal. Calcd for C H N OS- 1.50H O: C, 59.00; H, 6.19; N, 20.07. Found: C, 59.0
24 27 7 2  24 27 7 2
4; H, 6.26; N, 19.95。  4; H, 6.26; N, 19.95.
[0439]  [0439]
[実施例 36]  [Example 36]
3 ァミノ一 4— (3— { [2— (3—メチル 2, 5 ジォキソイミダゾリジン 1 ィル）ェ トキシ]メチル }ピペリジン— 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 36の化合物  3-amino 4-— (3— {[2— (3-Methyl 2, 5 dioxoimidazolidine 1 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3— b] pyridine— 2-Carboxamide Starting material (Amine compound): Compound of Reference Example 36
黄色泡状物質；  Yellow foam;
IR (KBr) V 3438, 3329, 2931, 1711, 1648, 1579, 1500, 1373, 1121, 756 cm"1; IR (KBr) V 3438, 3329, 2931, 1711, 1648, 1579, 1500, 1373, 1121, 756 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.07—1.19 (IH, m), 1.69—1.96 (3H, m), 2.01—2.13 (IH J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.07—1.19 (IH, m), 1.69—1.96 (3H, m), 2.01—2.13 (IH
3  Three
, m), 2.40-2.49 (IH, m), 2.53—2.62 (IH, m), 2.95 (3H, brs), 3.37—3.48 (3H, m), 3.57 -3.84 (5H, m), 3.85 (2H, brs), 5.28 (2H, brs), 6.91 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H, br s), 8.47 (IH, d, J = 5.4 Hz);  , m), 2.40-2.49 (IH, m), 2.53—2.62 (IH, m), 2.95 (3H, brs), 3.37—3.48 (3H, m), 3.57 -3.84 (5H, m), 3.85 (2H , brs), 5.28 (2H, brs), 6.91 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H, br s), 8.47 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 447 [M+HI, 259, 242, 165, 93, 65;  MS (FAB) m / z: 447 (M + HI, 259, 242, 165, 93, 65;
Anal. Calcd for C H N O S- 1.30H O: C, 51.12; H, 6.13; N, 17.88. Found: C, 51.5  Anal. Calcd for C H N O S- 1.30H O: C, 51.12; H, 6.13; N, 17.88. Found: C, 51.5
20 26 6 4 2  20 26 6 4 2
0; H, 6.32; N, 17.30。  0; H, 6.32; N, 17.30.
[0440]  [0440]
[実施例 37]  [Example 37]
3 アミノー 4— (3— { [2— (3—メチル 2 ォキソイミダゾリジン 1 ィル）エトキシ ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 37の化合物  3 Amino-4- (3— {[2— (3-Methyl-2-oxoimidazolidine 1 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide Starting material (ammine compound) : Compound of Reference Example 37
淡黄色泡状物質；  Pale yellow foam;
IR (KBr) V 3439, 3322, 2930, 1692, 1649, 1579, 1500, 1447, 1370, 1251, 1121, max  IR (KBr) V 3439, 3322, 2930, 1692, 1649, 1579, 1500, 1447, 1370, 1251, 1121, max
760 cm"1; H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.04-1.20 (IH, m), 1.69-1.95 (3H, m), 2.01-2.16 (IH760 cm "1; H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.04-1.20 (IH, m), 1.69-1.95 (3H, m), 2.01-2.16 (IH
3 Three
, m), 2.34-2.45 (IH, m), 2.57-2.68 (IH, m), 2.73 (3H, brs), 3.12—3.60 (12H, m), 5.2 8 (2H, brs), 6.87 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.98 (2H, brs), 8.44 (IH, d, J = 5.4 Hz);  , m), 2.34-2.45 (IH, m), 2.57-2.68 (IH, m), 2.73 (3H, brs), 3.12—3.60 (12H, m), 5.2 8 (2H, brs), 6.87 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.98 (2H, brs), 8.44 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 433 [M+], 416, 388, 341, 270, 244, 219, 202; MS (FAB) m / z: 433 [M + ], 416, 388, 341, 270, 244, 219, 202;
Anal. Calcd for C H N O S-0.50H O: C, 54.40; H, 6.62; N, 19.03; S, 7.26. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.50H O: C, 54.40; H, 6.62; N, 19.03; S, 7.26. Found:
20 28 6 3 2  20 28 6 3 2
C, 54.71; H, 6.69; N, 18.45, S, 6.51。  C, 54.71; H, 6.69; N, 18.45, S, 6.51.
[0441]  [0441]
[実施例 38]  [Example 38]
3 アミノー 4— ( (3S)—3— {[ (5—メチル 1,3,4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル)メ トキシ]メチル }ピペリジン一 1 ィル）チエノ [2,3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 38の化合物  3 Amino-4— ((3S) —3— {[(5-Methyl 1,3,4-oxaziazol 2-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2,3— b] Pyridine 2-Carboxamide Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 38
淡黄色泡状物質；  Pale yellow foam;
IR (KBr) V 3439, 3326, 3185, 2932, 1650, 1580, 1501, 1442, 1370, 1248, 1102, max  IR (KBr) V 3439, 3326, 3185, 2932, 1650, 1580, 1501, 1442, 1370, 1248, 1102, max
960 cm"1; 960 cm "1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.07—1.23 (IH, m), 1.68—1.98 (3H, m), 2.08-2.24 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.07—1.23 (IH, m), 1.68—1.98 (3H, m), 2.08-2.24 (IH
3  Three
, m), 2.38-2.67 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.32—3.61 (4H, m), 4.65 (2H, s), 5.29 (2H, br s), 6.88 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 Hz);  , m), 2.38-2.67 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.32—3.61 (4H, m), 4.65 (2H, s), 5.29 (2H, br s), 6.88 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 403 [M+HI, 273, 246, 182, 165;  MS (FAB) m / z: 403 [M + HI, 273, 246, 182, 165;
Anal. Calcd for C H N O S-0.67H O: C, 52.16; H, 5.67; N, 20.28; S, 7.74. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.67H O: C, 52.16; H, 5.67; N, 20.28; S, 7.74. Found:
18 22 6 3 2  18 22 6 3 2
C, 52.17; H, 5.74; N, 20.27, S, 7.62。  C, 52.17; H, 5.74; N, 20.27, S, 7.62.
[0442]  [0442]
[実施例 39]  [Example 39]
3 アミノー 4— ( (3S)—3— {[ (3—メチル 1,2,4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル)メ トキシ]メチル }ピペリジン一 1 ィル）チエノ [2,3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド (39a) 4— ( (3S)—3—{[(3—メチルー 1,2,4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル)メトキシ ]メチル }ピペリジン 1 ィル） 2 チォキソ 1,2 ジヒドロピリジン 3 カルボ- トリル  3 Amino 4— ((3S) —3— {[(3-Methyl 1,2,4-Oxadiazo 5-lu) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2,3-b] Pyridine 1-carboxamide (39a) 4- ((3S) -3 -— {[(3-Methyl-1,2,4 oxadiazol 5 yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) 2 Thioxo 1,2 dihydropyridine 3 Carbo-Trill
参考例 39 ( 39b)で製造した（ 3 S)— 3— {[ ( 3—メチルー 1 , 2 , 4—ォキサジァゾール — 5—ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン（570mg, 2. 07mmol)の N, N—ジメチルホ ルムアミド（5. 40mL)溶液に、（2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブテ— 2 ェンチォ アミド (J. Org. Chem. , (1962) , 27, 2433— 2439) (413mg, 2. 43mmol)をカロ え、 30分室温攪拌した。次いで N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール（3 60 ^ L, 2. 70mmol)をカ卩ぇ 1時間室温攪拌したのち、 70°Cで 1時間加熱攪拌した。 (3S) —3 — {[(3-Methyl-1,2,2,4-oxadiazole) prepared in Reference Example 39 (39b) — 5—yl) methoxy] methyl} piperidine (570 mg, 2. 07 mmol) in N, N-dimethylformamide (5.40 mL) was added to (2Z) —2 cyano-3 ethoxybut-2-enethioamide (J. Org. Chem., (1962), 27, 2433— 2439) (413 mg, 2.43 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, N, N dimethylformamide dimethylacetal (3 60 ^ L, 2.70 mmol) was stirred for 1 hour at room temperature and then heated and stirred at 70 ° C. for 1 hour.
[0443] 反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Z メタノール， 30 : 1)を用いて精製し、標記目的化合物（85mg、収率 10%)を得た。 [0443] The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate Z methanol, 30: 1) to give the title object compound (85 mg, yield 10%).
[0444]  [0444]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 142-144 °C ;  Mp 142-144 ° C;
IR (KBr) v 3112, 2948, 2212, 1622, 1552, 1517, 1309, 1251, 1117, 793 cm"1; IR (KBr) v 3112, 2948, 2212, 1622, 1552, 1517, 1309, 1251, 1117, 793 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.39-1.49 (IH, m), 1.67-1.79 (IH, m), 1.84-1.94 (2H J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.39-1.49 (IH, m), 1.67-1.79 (IH, m), 1.84-1.94 (2H
3  Three
, m), 2.06-2.15 (IH, m), 2.43 (3H, S), 3.14 (IH, dd, J = 10.2, 13.2 Hz), 3.30—3.38 ( IH, m), 3.50 (IH, brt, J = 9.3 Hz), 3.59 (IH, dd, J = 4.9, 9.3 Hz), 4.05-4.17 (2H, m ), 4.70 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.30 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (IH, d, J = 7.8 Hz), 11.76 (IH, brs);  , m), 2.06-2.15 (IH, m), 2.43 (3H, S), 3.14 (IH, dd, J = 10.2, 13.2 Hz), 3.30—3.38 (IH, m), 3.50 (IH, brt, J = 9.3 Hz), 3.59 (IH, dd, J = 4.9, 9.3 Hz), 4.05-4.17 (2H, m), 4.70 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.30 (IH, d, J = 7.8 Hz ), 7.28 (IH, d, J = 7.8 Hz), 11.76 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 346 [M+H]+, 273, 248, 219, 165。 MS (FAB) m / z: 346 [M + H] + , 273, 248, 219, 165.
[0445]  [0445]
(39b) 3 ァミノ一 4— ( (3S)— 3— { [ (3—メチル 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5 -ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1 ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボ キサミド  (39b) 3-amino 4-— ((3S) — 3-— {[(3-Methyl 1, 2, 4-oxadiazol 5- yl) methoxy] methyl} piperidine 1-1 yl) thieno [2, 3— b] Pyridine 1 2-carboxamide
実施例 39 (39a)で製造した 4— ( (3S)— 3— { [ (3—メチル 1, 2, 4—ォキサジァ ゾールー 5 ィル)メトキシ]メチル }ピペリジンー1 ィル）ー2 チォキソ 1, 2 ジ ヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル（73mg, 212 mol)を N, N ジメチルホルムアミ ド（0. 4mL)に溶解し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（96 L)と 2 クロロアセトアミド（ 24mg, 254 μ mol)を加え、室温で 6時間攪拌した。反応混合物に水（2mL)をカロえ 、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)を 用いて精製し、標記目的化合物（60mg、 70%)を得た。 Example 39 4- ((3S) — 3— {[(3-Methyl 1, 2, 4-oxadiazol-5 yl) methoxy] methyl} piperidine-1 yl) -2 thixo 1 prepared in (39a) 2 Dihydropyridine—3-carbo-tolyl (73 mg, 212 mol) was dissolved in N, N dimethylformamide (0.4 mL), 8N aqueous sodium hydroxide solution (96 L) and 2 chloroacetamide (24 mg , 254 μmol), and stirred at room temperature for 6 hours. Water (2 mL) was added to the reaction mixture and extracted three times with ethyl acetate. Combine the organic layers and dry over anhydrous sodium sulfate. Distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (60 mg, 70%).
[0446]  [0446]
淡黄色粉末  Light yellow powder
Mp 134-136。C ;  Mp 134-136. C;
IR (KBr) v 3434, 3323, 3164, 2933, 1651 , 1580, 1499, 1247, 1122 cm"1; IR (KBr) v 3434, 3323, 3164, 2933, 1651, 1580, 1499, 1247, 1122 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.13—1.26 (IH, m), 1.72—1.99 (3H, m), 2.12-2.25 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.13—1.26 (IH, m), 1.72—1.99 (3H, m), 2.12-2.25 (IH
3  Three
, m), 2.42 (3H, brs), 2.45-2.65 (2H, m), 3.39—3.62 (4H, m), 4.70 (2H, s), 5.28 (2H, brs), 6.90 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.4 Hz);  , m), 2.42 (3H, brs), 2.45-2.65 (2H, m), 3.39—3.62 (4H, m), 4.70 (2H, s), 5.28 (2H, brs), 6.90 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 403 [M+HI, 386, 272, 258, 242, 165;  MS (FAB) m / z: 403 [M + HI, 386, 272, 258, 242, 165;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.20H O: C, 53.24; H, 5.56; N, 20.70; S, 7.90. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.20H O: C, 53.24; H, 5.56; N, 20.70; S, 7.90. Found:
18 22 6 3 2  18 22 6 3 2
C, 53.34; H, 5.67; N, 20.52, S, 7.92。  C, 53.34; H, 5.67; N, 20.52, S, 7.92.
[0447]  [0447]
[実施例 40]  [Example 40]
3 ァミノ一 4— ( (3S) - 3-{[2- (2—メチル 2H—テトラゾール一 5—ィル）ェトキ シ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド (40a) 4- ( (3S) - 3-{[2- (2—メチル 2H—テトラゾールー 5—ィル）エトキシ]メ チル }ピペリジン 1 ィル）ー2 チォキソ 1, 2 ジヒドロピリジンー3 カルボニト リル  3-Amino 4-— ((3S)-3-{[2- (2-Methyl 2H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2-Carboxamide (40a) 4- ((3S)-3-{[2- (2-Methyl 2H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) -2 thixo 1,2 dihydropyridine 3 Carbonitryl
参考例 40 (40d)で製造した（3S)— 3— { [2—（2—メチルー 2H—テトラゾールー 5 —ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン（221mg, 0. 98mmol)の N, N ジメチルホル ムアミド（lmL)溶液に、（2Z)—2 シァノ 3 エトキシブテ一 2 ェンチオアミド (J . Org. Chem. , (1962) , 27, 2433— 2439) (167mg, 0. 98mmol)を加え、 15 分室温攪拌した。次 、で N, N -ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール（ 130 L , 0. 98mmol)をカ卩ぇ 1時間攪拌したのち、 80°Cで 30分加熱攪拌した。反応液を濃 縮し、分取薄層クロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール = 30 : 1)にて精製し、 9 lmg (収率 26%)の標記目的化合物を得た。  Reference Example 40 (3S) — 3— {[2- (2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine (221 mg, 0.998 mmol) prepared in N, N dimethylformamide (221 mg, 0.998 mmol) lmL) solution was added (2Z) -2 cyano-3-ethoxybutene-2-enthioamide (J. Org. Chem., (1962), 27, 2433-2439) (167 mg, 0.998 mmol) and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, N, N-dimethylformamide dimethylacetal (130 L, 0.998 mmol) was stirred for 1 hour, and then heated and stirred at 80 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was concentrated and purified by preparative thin layer chromatography (methylene chloride Zmethanol = 30: 1) to obtain 9 lmg (yield 26%) of the title compound.
[0448] 白色粉末 [0448] White powder
Mp 122-125 °C  Mp 122-125 ° C
IR (KBr) v 3120, 2931, 2206, 1622, 1540, 1304, 1250, 1165, 1114, 779, 601, 43 max  IR (KBr) v 3120, 2931, 2206, 1622, 1540, 1304, 1250, 1165, 1114, 779, 601, 43 max
7 cm ；  7 cm;
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.37—2.00 (5H, m), 3.04 (IH, dd, J = 9.8, 13.7 Hz), 3  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.37—2.00 (5H, m), 3.04 (IH, dd, J = 9.8, 13.7 Hz), 3
3  Three
.15 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.33-3.35 (2H, m), 3.44 (IH, dd, J = 4.4, 9.3 Hz), 3.78-3.8 9 (2H, m), 3.89 (IH, d, J = 11.7 Hz), 4.14 (IH, d, J = 14.2 Hz), 4.32 (3H, s), 6.34 ( IH, d, J = 6.8 Hz), 7.81-8.85 (IH, m);  .15 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.33-3.35 (2H, m), 3.44 (IH, dd, J = 4.4, 9.3 Hz), 3.78-3.8 9 (2H, m), 3.89 (IH, d, J = 11.7 Hz), 4.14 (IH, d, J = 14.2 Hz), 4.32 (3H, s), 6.34 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.81-8.85 (IH, m);
MS (FAB) m/z: 360 [M+H]+, 273, 257, 242, 226, 219, 189, 180, 165, 120, 65。 MS (FAB) m / z: 360 [M + H] + , 273, 257, 242, 226, 219, 189, 180, 165, 120, 65.
[0449]  [0449]
(40b) 3 アミノー 4一（（3S) - 3-{[2- (2—メチル 2H—テトラゾールー 5—ィル )エトキシ]メチル }ピペリジン— 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド 実施例 40 (40a)で製造した 4— ( (3S)—3— {[2— (2—メチル 2H—テトラゾー ルー 5—ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル） 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロ ピリジン— 3—カルボ-トリル（78mg、 0. 22mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（0 . 4mL)に溶解し、 8N水酸化ナトリウム水溶液（94 L, 0. 75mmol)と 2 クロロア セトアミド（25mg, 0. 26mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水（2mL) を加え、塩化メチレン Z2—プロパノール混合溶媒 (4 : 1)にて 2回抽出した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル)を用いて精製し、標記目的化合物（66mg,収率 71%) を得た。  (40b) 3 amino-4 ((3S) -3-{[2- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine-1-yl) thieno [2,3-b] pyridine — 2—Carboxamide 4— ((3S) —3— {[2— (2-Methyl 2H-tetrazole 5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) prepared in Example 40 (40a) 2 Thixo 1,2 dihydropyridine-3-carbo-tolyl (78 mg, 0.22 mmol) was dissolved in N, N dimethylformamide (0.4 mL) and 8N aqueous sodium hydroxide solution (94 L, 0.75 mmol) was added. 2 Chloroacetamide (25 mg, 0.26 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Water (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with a methylene chloride Z2-propanol mixed solvent (4: 1). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title object compound (66 mg, 71% yield). It was.
[0450]  [0450]
淡黄泡状物質；  Pale yellow foam;
IR (KBr) V 3440, 3329, 2931, 1650, 1580, 1501, 1371, 1248, 1120, 960, 825, 73 max  IR (KBr) V 3440, 3329, 2931, 1650, 1580, 1501, 1371, 1248, 1120, 960, 825, 73 max
9, 477 cm"1; 9, 477 cm "1;
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.09—1.10 (IH, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.08—2.10  1H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 1.09—1.10 (IH, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.08—2.10
6  6
(2H,m), 3.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.24—3.38 (6H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 4.25 (3H, s ), 6.92 (2H, brs), 6.99 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, brs), 8.44 (IH, d, J = 5.4 Hz); HRMS m/z calcd for C H O N S 417.1821, found 417.1817. (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.24—3.38 (6H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 4.25 (3H, s), 6.92 (2H, brs), 6.99 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, brs), 8.44 (IH, d, J = 5.4 Hz); HRMS m / z calcd for CHONS 417.1821, found 417.1817.
18 25 2 8  18 25 2 8
MS (FAB) m/z: 417 [M+H]+, 400, 372, 343, 270, 258, 202, 165, 63, 39, 31; MS (FAB) m / z: 417 [M + H] + , 400, 372, 343, 270, 258, 202, 165, 63, 39, 31;
Anal. Calcd for C H N O S-0.66H O: C, 50.45; H, 5.96; N, 26.15; S, 7.48. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.66H O: C, 50.45; H, 5.96; N, 26.15; S, 7.48. Found:
18 24 8 2 2  18 24 8 2 2
C, 50.54; H, 5.77; N, 25.89; S, 7.74。  C, 50.54; H, 5.77; N, 25.89; S, 7.74.
[0451]  [0451]
(2Z) - 2-シァノ 3 ェトキシブタ 2 ェンチオアミドと各種アミンィ匕合物を出 発原料として用いて、実施例 39乃至 40と同様に反応を行い、実施例 41乃至 44の化 合物を得た。  Using (2Z) -2-cyano-3ethoxybuta-2-enthioamide and various amine compounds as starting materials, the reaction was carried out in the same manner as in Examples 39 to 40 to obtain the compounds of Examples 41 to 44.
[0452]  [0452]
[実施例 41]  [Example 41]
3 アミノー 4— (3— {〔3— (2—ォキソ 1, 3—ォキサゾリン一 3 ィル）プロポキシ〕 メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ〔2, 3— b〕ピリジン 2 カルボキサミド 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 41の化合物  3 amino-4- (3-— {[3- (2-oxo-1,3-oxazoline-l-3yl) propoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide starting material (ammine compound) ): Compound of Reference Example 41
黄色アモルファス  Yellow amorphous
IR (KBr) V 3439, 3326, 3186, 2929, 2857, 1746, 1648, 1579, 1500, 1371 cm"1; IR (KBr) V 3439, 3326, 3186, 2929, 2857, 1746, 1648, 1579, 1500, 1371 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 500MHz) δ 1.08—1.19 (1H, m), 1.74—1.86 (3H, m), 1.86—1.94 (2H J H NMR (CDCl, 500MHz) δ 1.08—1.19 (1H, m), 1.74—1.86 (3H, m), 1.86—1.94 (2H
3  Three
, br), 2.06-2.15 (1H, br), 2.45 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.62 (1H, t, J = 11.5 Hz), 3.25- 3.39 (4H, m), 3.40—3.60 (6H, m), 4.25-4.33 (2H, m), 5.31 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.01 (2H, brs), 8.47 (1H, d, J = 5.0 Hz);  , br), 2.06-2.15 (1H, br), 2.45 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.62 (1H, t, J = 11.5 Hz), 3.25- 3.39 (4H, m), 3.40—3.60 ( 6H, m), 4.25-4.33 (2H, m), 5.31 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.01 (2H, brs), 8.47 (1H, d, J = 5.0 Hz );
MS (FAB) m/z: 434 [M+H]+; MS (FAB) m / z: 434 [M + H] + ;
Anal.calcd for C H N O S- 1/2H O： C.54.28; H.6.38; N.15.83; S, 7.25. Found C,  Anal.calcd for C H N O S- 1 / 2H O: C.54.28; H.6.38; N.15.83; S, 7.25. Found C,
20 27 5 4 2  20 27 5 4 2
54.06; H.6.21; N.15.59; S,7.170 54.06; H.6.21; N.15.59; S, 7.17 0
[0453]  [0453]
[実施例 42]  [Example 42]
3 アミノー 4— (3— {〔2— (1—メチル 1H—テトラゾールー 5—ィル）エトキシ〕メチ ル}ピペリジン 1 ィル）チエノ〔2, 3— b〕ピリジン 2 カルボキサミド  3 Amino-4- (3— {[2- (1-Methyl 1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 42の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 42
淡褐色の固体 { ^ 〔 ^^ ( / — s— /— 4 — m ^ ΐ )〕 }— ε ) ―, ^ — ε Light brown solid {^ [^^ (/ — s— / — 4 — m ^ ΐ)]} — ε) ―, ^ — ε
[痛糊  [Pain paste
[ee^o] Z"Z'S ^8"92'N： SS'S'H -L6'Sf  [ee ^ o] Z "Z'S ^ 8" 92'N: SS'S'H -L6'Sf
'つ puno^ ·69· 's '88"92'N -IL' 'H :86·8 っ：〇 H /f-S ON H D p。IB。 uv  'Tsu puno ^ · 69 ·' s '88' 92'N -IL '' H: 86 · 8 tsu: 〇 H / f-S ON H D p.IB.uv
•+[H+ ] £0f ： ζ/ω (9VH) sn • + [H +] £ 0f: ζ / ω (9VH) sn
•(ZH V = f 'P 'HI  • (ZH V = f 'P' HI
) 9 ·8 '( q 'ΗΖ) 86·9 '(ΖΗ V = f 'P 'Ηΐ) 88·9 '(s 'HZ) 82"S '(s Ή2) 9 ^ '(sjq 'H ) 9 8 '(q' ΗΖ) 86 9 '( Ζ Η V = f' P 'Ηΐ) 88 9' ( s 'HZ) 82 "S' (s Ή2) 9 ^ '(sjq' H
ε) es^ '(ω 'Η） 6s's— 8ε·ε '(ζΗ 8·6 = f ' 'ΗΪ) S^Z '(ΖΗ 8·6 = f ' 'ΗΪ) q ' ε) es ^ '(ω' Η) 6s's— 8ε · ε '( ζ Η 8 · 6 = f''ΗΪ) S ^ Z' ( Ζ Η 8 · 6 = f '' ΗΪ) q '
HI)
Figure imgf000184_0001
'(ω Ήΐ) επ— ΟΓΪ 9 (ZH OOS ' ιつ αつ） Η Ν ΗΤ HI)
Figure imgf000184_0001
'(ω Ήΐ) επ— ΟΓΪ 9 ( Z H OOS' ια α) Η Ν Η Τ
·τ_ωο 9 :Ϊ 'ΐ εΐ 'TOST '933ΐ '6Ζ3ΐ 'ΐ39ΐ '8262 '9Ζΐε 'ΖΖΖΖ 'ZZ Z Λ HI Τ _ωο 9: Ϊ 'ΐ εΐ' TOST '933ΐ' 6Ζ3ΐ 'ΐ39ΐ' 8262 '9Ζΐε' ΖΖΖΖ 'ZZ Z Λ HI
•Oo 99Ϊ-39Ϊ  • Oo 99Ϊ-39Ϊ
-z-
Figure imgf000184_0002
( / I一べ fi -z-
Figure imgf000184_0002
(/ I all fi
{ ^ 〔 ^^ ( / — s— /— 4 — — ^ — s )〕 }— ε ) ―, ^ — ε  {^ [^^ (/ — s— / — 4 — — ^ — s)]} — ε) ―, ^ — ε
[S ¾?第]  [S ¾?
°IS'Z'S '90"92'N '0Z"S'H -S8 S ° IS'Z'S '90 "92'N '0Z" S'H -S8 S
g g g g j  g g g g j
'つ puno^ - S 's ίεε·92'Ν ·Ζ6' 'Η ·Ϊ8 3'3：〇 H2/T-S ON H つ o o-puy  'Puno ^-S' s ίεε · 92'Ν · Ζ6 '' Η · Ϊ8 3'3 ： 〇 H2 / T-S ON H o o-puy
•+[H+ ] I ： z/ui (eVH) • + [H +] I: z / ui (eVH)
•(ZH re = f 'P 'Ηΐ) 8 ·8 '(wq 'ΗΖ) 9 • ( Z H re = f 'P' Ηΐ) 8 8 '(wq' ΗΖ) 9
6·9 '(ΖΗ V = f 'P 'Ηΐ) 98·9 '(sjq Ή2) SS'S Ήε) ΐ0· '(ω 'ΗΖ) 8·ε— SZ'S '(ΖΗ £6 · 9 '( Ζ Η V = f' P 'Ηΐ) 98 · 9' (sjq Ή2) SS'S Ήε) ΐ0 · '(ω' ΗΖ) 8 · ε— SZ'S '( Ζ Η £
•οι = f 'ρ 'ΗΪ) wz '(ω Ήζ) ινζ-ητ '(ΖΗ 8·8 = f ' 'ΗΪ) εετ '(ΖΗ ΓΘ = f ' Ήζ Οι = f 'ρ' ΗΪ) wz '(ω Ήζ) ινζ-ητ' ( Ζ Η 8 ・ 8 = f '' ΗΪ) εετ '(ΖΗ ΓΘ = f' Ήζ
) ζιτ '(ΖΗ ζ·π = f '； 'ΗΪ) 9 '(ζΗ ζ·π = f '； 'ΗΪ) SZ'Z '(^ 'ΗΪ) irs— εο '(^ ') ζιτ '( Ζ Η ζ · π = f';'ΗΪ)9' ( ζ Η ζ · π = f ';' ΗΪ) SZ'Z '(^' ΗΪ) irs— εο '(^'
Ηΐ) 6·ΐ— Ζ8·ΐ '(ω 'ΗΖ) 8·ΐ— ^·ΐ '(ω 'Ηΐ) 80·ΐ— 86·0 9 (zH 00S ' Iつ αつ） Η Ν Ητ Ϊ́) 6 · ΐ— Ζ8 · ΐ '(ω' ΗΖ) 8 · ΐ— ^ · ΐ '(ω' Ηΐ) 80 · ΐ— 86 · 0 9 ( z H 00S 'I one α) Η Ν Η τ
_ω。 qfzi '69ST 'TOST '6Ζ3ΐ '0091 '239ΐ '9Ζΐε 'βΖΖΖ '9ffZ Λ HI _ω. qfzi '69ST' TOST '6Ζ3ΐ' 0091 '239''9Ζΐε' βΖΖΖ '9ffZ Λ HI
•Oo 96Ϊ-36Ϊ  • Oo 96Ϊ-36Ϊ
SZC0ZC/900Zdf/X3d 881- ピぺリジン一 1—ィル）チエノ〔2, 3— b〕ピリジン一 2—カルボキサミド SZC0ZC / 900Zdf / X3d 881- Piperidine 1-yl) thieno [2,3-b] pyridine-1 2-carboxamide
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 44の化合物  Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 44
淡黄色の固体  Pale yellow solid
Mp 215-216。C;  Mp 215-216. C;
IR (KBr) v 3440, 3311 , 3161 , 2936, 1648, 1582, 1556, 1502, 1370, 1348 cm"1; IR (KBr) v 3440, 3311, 3161, 2936, 1648, 1582, 1556, 1502, 1370, 1348 cm "1;
max  max
1H NMR (CDCl , 500MHz) δ 1.06—1.17 (IH, m), 1.74—1.96 (3H, m), 2.11—2.20 (IH  1H NMR (CDCl, 500MHz) δ 1.06—1.17 (IH, m), 1.74—1.96 (3H, m), 2.11—2.20 (IH
3  Three
, m), 2.38 (IH, t, J = 11.2 Hz), 2.64 (IH, t, J = 11.2 Hz), 3.35-3.55 (4H, m), 4.11 ( 3H, brs), 4.84 (2H, s), 5.31 (2H, brs), 6.87 (IH, d, J = 5.3 Hz), 6.96 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.3 Hz);  , m), 2.38 (IH, t, J = 11.2 Hz), 2.64 (IH, t, J = 11.2 Hz), 3.35-3.55 (4H, m), 4.11 (3H, brs), 4.84 (2H, s) , 5.31 (2H, brs), 6.87 (IH, d, J = 5.3 Hz), 6.96 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 403 [M+H]+; MS (FAB) m / z: 403 [M + H] + ;
Anal.calcd for C H N O S: C, 50.73; H, 5.51 ; N, 27.84; S, 7.97. Found C, 50.65;  Anal.calcd for C H N O S: C, 50.73; H, 5.51; N, 27.84; S, 7.97. Found C, 50.65;
17 22 8 2  17 22 8 2
H, 5.52; N, 27.86; S, 7.94。  H, 5.52; N, 27.86; S, 7.94.
[0456]  [0456]
[実施例 45]  [Example 45]
3 -アミノー 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1 イノレ} 6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド  3-Amino-4— {(3S) — 3 [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1 1 Inole} 6-Methylthieno [2, 3-b] pyridine 2 Carboxamide
(45a) ( 1—エトキシェチリデン）マロノ-トリル  (45a) (1-Ethoxyethylidene) malono-tolyl
マロノ-トリル（4. 41g、 66. 8mmol)、オルト酢酸トリェチル（14. 7mL、 80. 2mm ol)及び酢酸（ImL)を混合し、 80°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、生 成した粉末をろ取し、標記目的化合物（7. 14g,収率 79%)を得た。  Malono-tolyl (4.41 g, 66.8 mmol), triethyl orthoacetate (14.7 mL, 80.2 mmol) and acetic acid (ImL) were mixed and stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the resulting powder was collected by filtration to give the title object compound (7.14 g, yield 79%).
白色粉末  White powder
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.32 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 4.42 (2H, q  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.32 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 4.42 (2H, q
6  6
, J = 7.0 Hz)。  , J = 7.0 Hz).
[0457]  [0457]
(45b) ( 1 { (3S)—3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィル }ェチリ デン）マロノ-トリル  (45b) (1 {(3S) —3 [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1-yl} ethylidene) malono-tolyl
参考例 45 (45b)で製造した（3S)— 3— [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピベリジ ン 塩酸塩（1. 69g, 8. 22mmol)及び実施例 45 (45a)で製造した（1 エトキシェ チリデン）マロノ-トリル（1. 06g、 7. 81mmol)のメタノール（20mL)溶液にトリェチ ルァミン（1. 15mL、8. 22mmol)をカ卩ぇ 24時間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル， 1： 1) を用いて精製し，標記目的化合物（1. 52g,収率 71%)を得た。 Reference Example 45 (3S) -3-[(Cyclopropylmethoxy) methyl] piberidine prepared in (45b) (1.69 g, 8.22 mmol) and Example 45 (45a) (1 Triethylamine (1.15 mL, 8.22 mmol) was stirred in a methanol (20 mL) solution of tylidene) malono-tolyl (1.06 g, 7.81 mmol) for 24 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate, 1: 1) to obtain the title compound (1.52 g, yield 71%).
[0458]  [0458]
淡黄色液体  Pale yellow liquid
IR (film) V 3006, 2936, 2862, 2218, 1581, 1451, 1449, 1381, 1287, 1085, 1019, max  IR (film) V 3006, 2936, 2862, 2218, 1581, 1451, 1449, 1381, 1287, 1085, 1019, max
616 cm ；  616 cm;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.19—0.21 (2H, m), 0.53—0.57 (2H, m), 1.01—1.03 (1H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.19—0.21 (2H, m), 0.53—0.57 (2H, m), 1.01—1.03 (1H
3  Three
, m), 1.45-1.50 (1H, m), 1.66-1.69 (1H, m), 1.87-1.89 (2H, m), 1.97-2.01 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.19-3.41 (6H, m), 4.04—4.13 (2H, m);  , m), 1.45-1.50 (1H, m), 1.66-1.69 (1H, m), 1.87-1.89 (2H, m), 1.97-2.01 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.19-3.41 (6H, m), 4.04—4.13 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 260 [M+H^, 200, 174, 120, 55。  MS (FAB) m / z: 260 [M + H ^, 200, 174, 120, 55.
[0459]  [0459]
(45c) [ (2E) - l -{(3S)—3— [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィ ル}— 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2—ェン— 1—リデン]マロノ-トリル  (45c) [(2E)-l-{(3S) —3— [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine mono 1-yl} — 3— (dimethylamino) but-2-ene-1-lidene ] Marono-Trill
実施例 45 (45b)で製造した（ 1ー{ (3S)— 3— [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺ リジン一 1—ィル }ェチリデン）マロノ-トリル（1. 99g, 7. 7mmol)のキシレン（15mL) 溶液に N, N—ジメチルァセトアミド ジメチルァセタール（15mL)をカ卩ぇ 2時間加熱 還流した。反応液を濃縮し、反応液に酢酸ェチル（50mL)をカ卩え、水（50mL)にて 2 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1： 1)を用いて精製し， 標記目的化合物（2. 52g,収率 99%)を得た。  Prepared in Example 45 (45b) (1-{(3S) -3-[(cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl} ethylidene) malono-tolyl (1.99 g, 7.7 mmol) N, N-dimethylacetamide dimethylacetal (15 mL) was heated to reflux for 2 hours in a xylene (15 mL) solution. The reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction mixture, washed twice with water (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate = 1: 1) to obtain the title object compound (2.52 g, yield 99%).
[0460]  [0460]
黄色液体  Yellow liquid
IR (film) V 3004, 2931, 2858, 2195, 2174, 1564, 1506, 1441, 1373, 1339, 1264, max  IR (film) V 3004, 2931, 2858, 2195, 2174, 1564, 1506, 1441, 1373, 1339, 1264, max
1094, 1026, 764, 552 cm"1; 1094, 1026, 764, 552 cm "1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.19 (2H, q, J = 5.9 Hz), 0.50—0.54 (2H, m), 1.00—1.0 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.19 (2H, q, J = 5.9 Hz), 0.50—0.54 (2H, m), 1.00—1.0
3  Three
4 (1H, m), 1.31-1.36 (1H, m), 1.58-1.94 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.92-3.00 (2H, m), 3.01 (6H, s), 3.24 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.30-3.37 (2H, m), 3.91—3.97 (2H, m), 4.38 ( IH, s); 4 (1H, m), 1.31-1.36 (1H, m), 1.58-1.94 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.92-3.00 (2H, m), 3.01 (6H, s), 3.24 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.30-3.37 (2H, m), 3.91—3.97 (2H, m), 4.38 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 329 [M+], 263, 242, 200, 180, 65。 MS (FAB) m / z: 329 [M + ], 263, 242, 200, 180, 65.
[0461]  [0461]
(45d) 2—クロ口一 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1 ーィル } 6—メチルニコチノ-トリル  (45d) 2—Black mouth 4— {(3S) — 3 [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1 yl} 6-Methylnicotino-tolyl
実施例45 (45c)で製造した[(2E)—l—{(3S)—3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチ ル]ピぺリジン 1—ィル }— 3 - (ジメチルァミノ)ブタ 2 ェン一 1 リデン]マロノ-ト リル（2. 52g, 7. 7mmol)のメタノール（20mL)溶液に 0°Cにて塩化ォキサリル（1. 1 mL, 15. 3mmol)をカ卩ぇ 10分加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣に炭 酸水素ナトリウム水溶液（50mL)をカ卩え、酢酸ェチル（20mL)で 2回抽出し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 5： 1)を用いて精製し，標記目的化合物（ 0. 48g,収率 20%)を得た。  Example 45 [(2E) -l-{(3S) -3] [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1-yl}-3-(dimethylamino) butane 2 produced in (45c) 1-Reden] malono-tolyl (2.52 g, 7.7 mmol) in methanol (20 mL) was heated at 0 ° C with oxalyl chloride (1.1 mL, 15.3 mmol) for 10 minutes under reflux. The reaction mixture was concentrated, and an aqueous sodium bicarbonate solution (50 mL) was added to the resulting residue, extracted twice with ethyl acetate (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. . The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate = 5: 1) to obtain the title compound (0.48 g, yield 20%).
[0462]  [0462]
淡黄色液体  Pale yellow liquid
IR (film) V 3004, 2856, 2217, 1589, 1511, 1448, 1373, 1322, 1214, 1108, 1056, max  IR (film) V 3004, 2856, 2217, 1589, 1511, 1448, 1373, 1322, 1214, 1108, 1056, max
897, 594 cm"1; 897, 594 cm "1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.21 (2H, q, J = 5.1 Hz), 0.51—0.56 (2H, m), 1.02—1.0 J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.21 (2H, q, J = 5.1 Hz), 0.51—0.56 (2H, m), 1.02—1.0
3  Three
8 (IH, m), 1.32—1.38 (IH, m), 1.71—1.86 (3H, m), 2.02-2.07 (IH, m), 2.44 (3H, s), 2.95 (IH, dd, J = 9.8, 12.9 Hz), 3.15 (IH, dt, J = 2.7, 10.6 Hz), 3.27 (2H, dd, J = 3. 5, 6.6 Hz), 3.35-3.42 (2H, m), 3.88—3.93 (2H, m), 6.56 (IH, s);  8 (IH, m), 1.32—1.38 (IH, m), 1.71—1.86 (3H, m), 2.02-2.07 (IH, m), 2.44 (3H, s), 2.95 (IH, dd, J = 9.8 , 12.9 Hz), 3.15 (IH, dt, J = 2.7, 10.6 Hz), 3.27 (2H, dd, J = 3.5, 6.6 Hz), 3.35-3.42 (2H, m), 3.88—3.93 (2H, m), 6.56 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 319 [M+H1, 316, 234, 230, 194, 55, 41, 29。  MS (FAB) m / z: 319 [M + H1, 316, 234, 230, 194, 55, 41, 29.
[0463]  [0463]
(45e) 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィル }— 6 - メチル 2 チォキソ—1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル  (45e) 4— {(3S) — 3 [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine mono 1-yl} — 6-methyl 2 thoxo-1,2, 2 dihydropyridine 3 carbonitryl
実施例 45 (45d)で製造した 2 クロ口一 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ） メチル]ピぺリジン一 1—ィル }— 6—メチルニコチノ-トリル（478mg, 1. 5mmol)、 チォ尿素（227mg, 3. Ommol)及び 4M塩化水素 1 , 4 ジォキサン溶液（1滴） のエタノール（lOmL)溶液を 5時間加熱還流した。 Example 45 (2d) prepared in 45 (45d) 4- {(3S) -3 [(cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1-yl}-6-methylnicotino-tolyl (478 mg, 1.5 mmol ), A solution of thiourea (227 mg, 3. Ommol) and 4M hydrogen chloride 1,4 dioxane solution (1 drop) in ethanol (10 mL) was heated to reflux for 5 hours.
[0464] 反応液を濃縮し、 1M水酸化ナトリム水溶液 (5mL)及び酢酸ェチル (5mL)を加え た。分離した水相に 1M塩ィ匕水素水溶液（lOmL)を加え、生成した結晶をろ過し、標 記目的化合物（265mg,収率 56%)を得た。 [0464] The reaction mixture was concentrated, and 1M aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) and ethyl acetate (5 mL) were added. To the separated aqueous phase was added 1M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL), and the resulting crystals were filtered to obtain the target compound (265 mg, yield 56%).
[0465]  [0465]
白色粉末  White powder
Mp 159-162。C;  Mp 159-162. C;
IR (KBr) v 3117, 2939, 2205, 1625, 1555, 1509, 1375, 1305, 1213, 1186, 1118, max  IR (KBr) v 3117, 2939, 2205, 1625, 1555, 1509, 1375, 1305, 1213, 1186, 1118, max
1087, 933, 827, 633, 474 cm"1; 1087, 933, 827, 633, 474 cm "1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 0.16 (2H, q, J = 4.7 Hz), 0.42-0.47 (2H, m), 0.93 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 0.16 (2H, q, J = 4.7 Hz), 0.42-0.47 (2H, m), 0.93
6  6
-1.03 (IH, m), 1.28-1.36 (IH, m), 1.52-1.56 (IH, m), 1.72-1.85 (3H, m), 2.22 (3H, s), 3.04 (IH, dd, J = 9.8, 12.4 Hz), 3.17-3.33 (5H, m), 3.93 (2H, t, J = 18.0 Hz), 6. 35 (IH, s);  -1.03 (IH, m), 1.28-1.36 (IH, m), 1.52-1.56 (IH, m), 1.72-1.85 (3H, m), 2.22 (3H, s), 3.04 (IH, dd, J = 9.8, 12.4 Hz), 3.17-3.33 (5H, m), 3.93 (2H, t, J = 18.0 Hz), 6. 35 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 318 [M+HI, 332, 200, 180, 120, 63。  MS (FAB) m / z: 318 [M + HI, 332, 200, 180, 120, 63.
[0466]  [0466]
(45f) 3 -ァミノ一 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピノレメトキシ)メチノレ]ピぺリジン一 1― ィル }— 6 メチルチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2 -カルボキサミド  (45f) 3 -Amino 1— {(3S) — 3 [(Cyclopropinolemethoxy) methinole] piperidine 1 1-yl} — 6 Methylthieno [2, 3-b] pyridine 1 2 -carboxamide
実施例 45 (45e)で製造した 4一 { (3S)— 3— [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリ ジン 1 ィル } 6 メチル 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二ト リルを用いて実施例 1 ( lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Example 45 Example 4 ({3S) -3-[(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1yl} 6 Methyl 2 Thioxo 1,2 Dihydropyridine 3 Carbonitol prepared in (45e) The reaction was conducted in the same manner as for 1 (lb) to give the title object compound.
白色粉末  White powder
Mp 181-183。C;  Mp 181-183. C;
IR (KBr) v 3426, 3319, 3161 , 2930, 2853, 1655, 1583, 1490, 1366, 1092, 475 c max  IR (KBr) v 3426, 3319, 3161, 2930, 2853, 1655, 1583, 1490, 1366, 1092, 475 c max
-1  -1
m ；  m;
l NMR(DMSO-d， 400 MHz) δ 0.14 (2H, q, J = 4.7 Hz), 0.41—0.45 (2H, m), 0.92  l NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 0.14 (2H, q, J = 4.7 Hz), 0.41—0.45 (2H, m), 0.92
6  6
-1.00 (2H, m), 1.78 (3H， brs), 2.11 (1H， brs), 2.33-2.60 (5H， m), 3.22 (2H, d， J = 7 •0 Hz), 3.29-3.34 (4H, m), 6.90 (3H， brs), 7.01 (2H, brs); HRMS m/z calcd for C H O N S 375.1855, found 375.1867. -1.00 (2H, m), 1.78 (3H, brs), 2.11 (1H, brs), 2.33-2.60 (5H, m), 3.22 (2H, d, J = 7 • 0 Hz), 3.29-3.34 (4H m), 6.90 (3H, brs), 7.01 (2H, brs); HRMS m / z calcd for CHONS 375.1855, found 375.1867.
19 27 2 4  19 27 2 4
MS (FAB) m/z: 375 [M+H]+, 374, 358, 272, 258, 216, 190, 55, 41, 39, 29; MS (FAB) m / z: 375 [M + H] + , 374, 358, 272, 258, 216, 190, 55, 41, 39, 29;
Anal. Calcd for C H N O S-0.50H O: C, 59.51; H, 7.10; N, 14.61; S, 8.36. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.50H O: C, 59.51; H, 7.10; N, 14.61; S, 8.36. Found:
19 26 4 2 2  19 26 4 2 2
C, 59.78; H, 7.00; N, 14.79; S, 8.06。  C, 59.78; H, 7.00; N, 14.79; S, 8.06.
[0467]  [0467]
[実施例 46]  [Example 46]
3 -アミノー 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィル }チ エノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド  3-Amino-4— {(3S) — 3 [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1-yl} thieno [2,3-b] pyridine 2 Carboxamide
(46a) 2 クロ口一 4— { (3S)— 3— [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1 ーィル }ニコチノ-トリル  (46a) 2 Black mouth 4— {(3S) — 3— [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1 1} Nicotino-tolyl
実施例 45 (45b)で製造した（ 1 { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺ リジン 1ーィル }ェチリデン）マロノ-トリルと N, N, —ジメチルホルムアミド ジメチル ァセタールを用いて実施例 45 (45c)及び実施例 45 (45d)と同様に反応を行い、標 記目的化合物を得た。  Example 45 Performed using (1 {(3S) -3 [(cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1-yl} ethylidene) malono-tolyl and N, N, -dimethylformamide dimethyl acetal prepared in (45b) The reaction was conducted in the same manner as in Example 45 (45c) and Example 45 (45d) to obtain the target compound.
黄色液体  Yellow liquid
IR (film) V 3005, 2934, 2857, 2218, 1581, 1517, 1463, 1361, 1257, 1085, 1002, max  IR (film) V 3005, 2934, 2857, 2218, 1581, 1517, 1463, 1361, 1257, 1085, 1002, max
960, 826 cm"1; 960, 826 cm "1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.21 (2H, q, J = 5.5 Hz), 0.53 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1. J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.21 (2H, q, J = 5.5 Hz), 0.53 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.
3  Three
00-1.08 (IH, m), 1.32-1.40 (IH, m), 1.67-1.76 (IH, m), 1.83-1.90 (2H, m), 2.00-2. 05 (IH, m), 3.02 (IH, dd, J = 9.8, 12.9 Hz), 3.18-3.23 (2H, m), 3.27 (IH, dd, J = 6. 7, 9.8 Hz), 3.33 (IH, dd, J = 7.8, 17.6 Hz), 3.41 (IH, dd, J = 5.1, 9.4 Hz), 3.93—3.9 9 (2H, m), 6.72 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.08 (IH, d, J = 6.3 Hz);  00-1.08 (IH, m), 1.32-1.40 (IH, m), 1.67-1.76 (IH, m), 1.83-1.90 (2H, m), 2.00-2. 05 (IH, m), 3.02 (IH , dd, J = 9.8, 12.9 Hz), 3.18-3.23 (2H, m), 3.27 (IH, dd, J = 6. 7, 9.8 Hz), 3.33 (IH, dd, J = 7.8, 17.6 Hz), 3.41 (IH, dd, J = 5.1, 9.4 Hz), 3.93—3.9 9 (2H, m), 6.72 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.08 (IH, d, J = 6.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 306 [M+H1, 273, 250, 234, 220, 180, 165, 120, 115, 63, 55。  MS (FAB) m / z: 306 [M + H1, 273, 250, 234, 220, 180, 165, 120, 115, 63, 55.
[0468]  [0468]
(46b) 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィル }— 2 - チォキソ—1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル  (46b) 4— {(3S) — 3 [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine mono 1-yl} — 2-Thioxo-1,2, 2 dihydropyridine 3 carbonitrile
実施例 46 (46a)で製造した 2 クロ口一 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ） メチル]ピぺリジン一 1 ィル }ニコチノ-トリルを用いて実施例 45 (45e)と同様に反 応を行い、標記目的化合物を得た。 Example 46 (45a) was prepared using nicotinol-tolyl 2-chloro (4-a) 4-{(3S)-3 [(cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1-yl} prepared in Example 46 (46a). Similarly anti The title target compound was obtained.
白色粉末 White powder
Mp 159-161。C;  Mp 159-161. C;
IR (KBr) v 3114, 2856, 2213, 1623, 1552, 1525, 1314, 1249, 1167, 1107, 1007, max  IR (KBr) v 3114, 2856, 2213, 1623, 1552, 1525, 1314, 1249, 1167, 1107, 1007, max
789 cm"1; 789 cm "1;
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 0.16 (2H, q, J = 4.4 Hz), 0.43—0.46 (2H, m), 0.96  1H NMR (DMSO-d, 500 MHz) δ 0.16 (2H, q, J = 4.4 Hz), 0.43—0.46 (2H, m), 0.96
6  6
-0.99 (IH, m), 1.30-1.37 (IH, m), 1.52-1.56 (IH, m), 1.74-1.80 (2H, m), 1.85-1.88 (IH, m), 3.10 (IH, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 3.16-3.32 (5H, m), 3.06 (2H, t, J = 12.7 Hz), 6.46 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (IH, d, J = 7.3 Hz), 12.61 (IH, brs);  -0.99 (IH, m), 1.30-1.37 (IH, m), 1.52-1.56 (IH, m), 1.74-1.80 (2H, m), 1.85-1.88 (IH, m), 3.10 (IH, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 3.16-3.32 (5H, m), 3.06 (2H, t, J = 12.7 Hz), 6.46 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (IH, d, J = 7.3 Hz), 12.61 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 304 [M+H"], 273, 246, 218, 182, 165, 120, 115, 85, 63, 52. MS (FAB) m / z: 304 [M + H "], 273, 246, 218, 182, 165, 120, 115, 85, 63, 52.
Anal. Calcd for C H N OS: C, 63.33; H, 6.98; N, 13.85; S, 10.57. Found: C, 63.25 Anal. Calcd for C H N OS: C, 63.33; H, 6.98; N, 13.85; S, 10.57. Found: C, 63.25
16 21 3  16 21 3
； H, 6.93; N, 13.84; S, 10.33。  H, 6.93; N, 13.84; S, 10.33.
(46c) 3 -ァミノ一 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1 ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド (46c) 3 -Amino 4- 4- {(3S)-3 [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1-1} Thieno [2, 3-b] pyridine-2 Carboxamide
実施例 46 (46b)で製造した 4 { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリ ジン 1 イノレ} 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリノレを用 Vヽて 実施例 1 ( lb)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  Example 46 4 {(3S) — 3 [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1 Inole} 2 Thioxo 1, 2 Dihydropyridine 3 Canolebonitolinole prepared in Example 46 (46b) Example 1 (lb ) To give the title object compound.
淡黄粉末 Light yellow powder
Mp 177-178。C; Mp 177-178. C;
IR (KBr) v 3420, 3323, 3170, 2929, 2857, 1656, 1579, 1502, 1371 , 1247, 1083, max  IR (KBr) v 3420, 3323, 3170, 2929, 2857, 1656, 1579, 1502, 1371, 1247, 1083, max
963, 823, 477 cm"1; 963, 823, 477 cm "1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 0.14 (2H, q, J = 5.1 Hz), 0.41—0.45 (2H, m), 0.93  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 0.14 (2H, q, J = 5.1 Hz), 0.41—0.45 (2H, m), 0.93
6  6
-1.14 (2H, m), 1.78 (3H, brs), 2.12 (IH, brs), 2.22-2.62 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 6 .7 Hz), 3.26-3.36 (4H, m), 6.92 (2H, brs), 7.00 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, brs), 8.41 (IH, d, J = 5.5 Hz);  -1.14 (2H, m), 1.78 (3H, brs), 2.12 (IH, brs), 2.22-2.62 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.26-3.36 (4H , m), 6.92 (2H, brs), 7.00 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, brs), 8.41 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 361.1698, found 361.1680.  HRMS m / z calcd for C H O N S 361.1698, found 361.1680.
18 25 2 4  18 25 2 4
MS (FAB) m/z: 417 [M+H]+, 400, 372, 343, 270, 258, 202, 165, 63, 39, 31 ; Anal. Calcd for C H N O S: C, 59.97; H, 6.71; N, 15.54; S, 8.90. Found: C, 59.78 MS (FAB) m / z: 417 [M + H] + , 400, 372, 343, 270, 258, 202, 165, 63, 39, 31; Anal. Calcd for CHNOS: C, 59.97; H, 6.71; N, 15.54; S, 8.90. Found: C, 59.78
18 24 4 2  18 24 4 2
； H, 6.83; N, 15.57; S, 8.76。  H, 6.83; N, 15.57; S, 8.76.
[0470]  [0470]
[実施例 47]  [Example 47]
3 アミノー 6—メチルー 4一（（3S) - 3- { [2- (2—メチル 2H—テトラゾールー 5 —ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド 塩酸塩  3 Amino-6-methyl-41 ((3S) -3- {[2- (2-Methyl 2H-tetrazole-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2-Carboxamide hydrochloride
(47a) [ (2E) - 3- (ジメチルァミノ） 1— ( (3S)— 3— { [2— (2—メチル 2H—テ トラゾールー 5 ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）ブト 2 ェン 1ーィ リデン]マロノ-トリル  (47a) [(2E)-3- (Dimethylamino) 1— ((3S) — 3— {[2— (2-Methyl 2H-tetrazol-5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) but 2 1-Riden] Marono-Trill
参考例 40 (40d)で製造した（3S)— 3— { [2—（2—メチルー 2H—テトラゾールー 5 —ィル)エトキシ]メチル }ピペリジンを用いて実施例 45 (45b)と同様に反応を行い、 標記目的化合物を得た。  (3S) — 3— {[2- (2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine prepared in Reference Example 40 (40d) was used in the same manner as in Example 45 (45b). The title compound was obtained.
褐色油状物；  Brown oil;
IR (film) V 3507, 2931, 2862, 2194, 2173, 1560, 1507, 1441 cm"1; IR (film) V 3507, 2931, 2862, 2194, 2173, 1560, 1507, 1441 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.23—1.37 (IH, m), 1.54—1.67 (IH, m), 1.73—1.96 (3H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.23—1.37 (IH, m), 1.54—1.67 (IH, m), 1.73—1.96 (3H
3  Three
, m), 2.22 (3H, s), 2.84—2.99 (2H, m), 3.02 (6H, s), 3.08—3.18 (3H, m), 3.28—3.42 (2 H, m), 3.75-3.98 (4H, m), 4.31 (3H, s);  , m), 2.22 (3H, s), 2.84—2.99 (2H, m), 3.02 (6H, s), 3.08—3.18 (3H, m), 3.28—3.42 (2 H, m), 3.75-3.98 ( 4H, m), 4.31 (3H, s);
MS (FAB) m/z: 385 [M+H]+, 273, 242。 MS (FAB) m / z: 385 [M + H] + , 273, 242.
[0471]  [0471]
(47b) 2 クロ口一 6—メチル 4— ( (3S)— 3— { [2— (2—メチル 2H—テトラゾ 一ルー 5—ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）ニコチノ-トリル  (47b) 2 Black mouth 6-Methyl 4— ((3S) — 3— {[2— (2-Methyl 2H-tetrazo 1-lu 5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) nicotino- Thrill
実施例 47 (47a)で製造した [ (2E)—3 (ジメチルァミノ）— 1— ( (3S)—3— { [2 — ( 2 メチル 2H テトラゾール 5 ィル）エトキシ]メチル }ピぺリジン 1 ィル )ブト— 2 ェン— 1—イリデン]マロノ-トリルを用いて実施例 45 (45c)と同様に反応 を行!ヽ、標記目的化合物を得た。  Example 47 [(2E) -3 (Dimethylamino) — 1— ((3S) —3— {[2 — (2 Methyl 2H tetrazol 5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 prepared in Example 47 (47a) The reaction was carried out in the same manner as in Example 45 (45c) using (l) but-2-en-1-ylidene] malono-tolyl to obtain the title compound.
淡褐色油状物；  Light brown oil;
IR (film) V 3467, 2932, 2860, 2217, 1589, 1510, 1447, 1117 cm"1; IR (film) V 3467, 2932, 2860, 2217, 1589, 1510, 1447, 1117 cm "1;
max H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.21—1.34 (IH, m), 1.63—1.76 (IH, m), 1.77-1.86 (2Hmax H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.21—1.34 (IH, m), 1.63—1.76 (IH, m), 1.77-1.86 (2H
3 Three
, m), 1.95-2.07 (IH, m), 2.46 (3H, s), 2.83 (IH, dd, J = 12.5, 9.8 Hz), 3.03—3.11 (1 H, m), 3.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.35 (IH, dd, J = 9.8, 7.8 Hz), 3.44 (IH, dd, J = 9.8 , 5.1 Hz), 3.77-3.97 (4H, m), 4.30 (3H, s), 6.54 (IH, s);  , m), 1.95-2.07 (IH, m), 2.46 (3H, s), 2.83 (IH, dd, J = 12.5, 9.8 Hz), 3.03—3.11 (1 H, m), 3.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.35 (IH, dd, J = 9.8, 7.8 Hz), 3.44 (IH, dd, J = 9.8, 5.1 Hz), 3.77-3.97 (4H, m), 4.30 (3H, s), 6.54 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 376 [M+H]+, 246, 200。 MS (FAB) m / z: 376 [M + H] + , 246, 200.
[0472]  [0472]
(47c) 6—メチルー 4一（（3S) - 3 - { [2 - (2—メチル 2H—テトラゾールー 5—ィ ル）エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル） 2—チォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル  (47c) 6-Methyl-4 ((3S) -3-{[2- (2-Methyl 2H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) 2-Thixo 1, 2— Dihydropyridine 1-carbonitryl
実施例 47 (47b)で製造した 2 クロ口一 6—メチル 4— ( (3S)— 3— { [2— (2— メチルー 2H—テトラゾールー 5 ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）ニコチ ノ-トリルを用いて実施例 45 (45d)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 白色粉末；  Example 47 2-Chloroform 6-methyl 4- ((3S) — 3— {[2- (2-Methyl-2H-tetrazole-5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) Nicochi prepared in (47b) The reaction was carried out in the same manner as in Example 45 (45d) using no-tolyl to obtain the title compound. White powder;
Mp 99-101。C;  Mp 99-101. C;
IR (KBr) v 3178, 3115, 3033, 2926, 2860, 2206, 1624, 1548, 1510 cm"1; IR (KBr) v 3178, 3115, 3033, 2926, 2860, 2206, 1624, 1548, 1510 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.18-1.31 (IH, m), 1.44-1.58 (IH, m), 1.66-1.89 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.18-1.31 (IH, m), 1.44-1.58 (IH, m), 1.66-1.89
6  6
(3H, m), 2.22 (3H, s), 2.92 (IH, dd, J = 12.9, 10.2 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3. 08-3.17 (IH, m), 3.24—3.35 (2H, m), 3.66—3.80 (2H, m), 3.83—3.96 (2H, m), 4.29 (3 H, s), 6.30 (IH, s), 12.54 (IH, br.s);  (3H, m), 2.22 (3H, s), 2.92 (IH, dd, J = 12.9, 10.2 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3. 08-3.17 (IH, m), 3.24—3.35 (2H, m), 3.66—3.80 (2H, m), 3.83—3.96 (2H, m), 4.29 (3 H, s), 6.30 (IH, s), 12.54 (IH, br.s) ;
MS (FAB) m/z: 374 [M+H]+, 246, 180; MS (FAB) m / z: 374 [M + H] + , 246, 180;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 54.67; H, 6.21 ; N, 26.25; S, 8.59. Found: C, 54.49;  Anal. Calcd for C H N OS: C, 54.67; H, 6.21; N, 26.25; S, 8.59. Found: C, 54.49;
17 23 7  17 23 7
H, 6.18; N, 26.17; S, 8.45。  H, 6.18; N, 26.17; S, 8.45.
[0473]  [0473]
(47d) 3 アミノー 6—メチルー 4 ( (3S) 3— { [2—（2—メチルー 2H—テトラゾー ルー 5—ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2— カルボキサミド 塩酸塩  (47d) 3 Amino-6-methyl-4 ((3S) 3— {[2- (2-Methyl-2H-tetrazol 5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3— b ] Pyridine 1 2-carboxamide hydrochloride
実施例 47 (47c)で製造した 6—メチル 4— ( (3S)—3— { [2— (2—メチル 2H 6-Methyl 4— ((3S) —3— {[2— (2-Methyl 2H) prepared in Example 47 (47c)
-テトラゾール 5 ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン一 1 ィル） 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル（536mg, 1. 44mmol)を N, N ジメチル ホノレムアミド（2. 88mL)に溶解し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（540 L, 4. 32mm ol)と 2 クロロアセトアミド（162mg, 1. 73mmol)をカ卩え、室温で 4時間攪拌した。 反応混合物に水（30mL)を加え、塩化メチレンで抽出（30mL X 3)した。有機層を 合せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール， 20ZDにより精製した後、エタノー ル（lOmL)に溶解し、 4N塩化水素— 1, 4 ジォキサン溶液（lmL)をカ卩えた後、溶 媒を減圧下に留去し、 624mg (収率 93%)の標記目的化合物を得た。 -Tetrazole 5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) 2 thixo 1 , 2 Dihydropyridine—3-carbo-tolyl (536 mg, 1. 44 mmol) dissolved in N, N dimethyl honolemamide (2.88 mL), 8N aqueous sodium hydroxide solution (540 L, 4. 32 mm ol) and 2 chloro Acetamide (162 mg, 1.73 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Water (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride (30 mL × 3). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate Zmethanol, 20ZD), dissolved in ethanol (lOmL), 4N hydrogen chloride-1,4 dioxane solution (lmL) was added, and the solvent was reduced in pressure. Distilled down, yielding 624 mg (93% yield) of the title compound.
[0474]  [0474]
黄色アモルファス；  Yellow amorphous;
IR (KBr) V 3427, 3380, 3177, 2933, 2837, 1654, 1576, 1372 cm"1; IR (KBr) V 3427, 3380, 3177, 2933, 2837, 1654, 1576, 1372 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.07—1.23 (IH, m), 1.66—1.79 (3H, m), 1.97—2.10 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.07—1.23 (IH, m), 1.66—1.79 (3H, m), 1.97—2.10
6  6
(IH, m), 2.57 (3H, s), 2.64-2.76 (IH, m), 2.82-2.94 (IH, m), 3.04 (2H, t, J = 6.6 H z), 3.26-3.38 (2H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.66-3.80 (2H, m), 4.26 (3H, s), 6.96 (1 H, s), 7.18 (2H, br.s);  (IH, m), 2.57 (3H, s), 2.64-2.76 (IH, m), 2.82-2.94 (IH, m), 3.04 (2H, t, J = 6.6 H z), 3.26-3.38 (2H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.66-3.80 (2H, m), 4.26 (3H, s), 6.96 (1 H, s), 7.18 (2H, br.s);
MS (FAB) m/z: 431 [M+H]+, 273, 242。 MS (FAB) m / z: 431 [M + H] + , 273, 242.
[0475]  [0475]
[実施例 48]  [Example 48]
3 アミノー 4ー（3—{ [2—（2—ォキソー1, 3 ォキサゾリジン 3—ィノレ）エトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  3 amino-4- (3-{[2- (2-oxo1,3-oxazolidine-3-ynole) ethoxy] methyl} piperidine 1yl) thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide
(48a) tert ブチル 2—（{ 1 [3 アミノー 2—(ァミノカルボ-ル）チエノ [2, 3— b]ピリジン— 4—ィル]ピぺリジン— 3—ィル }メトキシ）ェチルカルバマート  (48a) tert-butyl 2-({1 [3 amino-2- (aminoamino) thieno [2,3-b] pyridine-4-yl] piperidine-3-yl} methoxy) ethylcarbamate
参考例 46 (46b)で製造した tert ブチル 2 （ピペリジン 3 ィルメトキシ）ェチ ルカルバマートを用いて、実施例 l[ (la)及び（lb)]と同様に反応を行い、標記目的 化合物を得た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Example l [(la) and (lb)] using tertbutyl 2 (piperidine 3ylmethoxy) ethylcarbamate prepared in Reference Example 46 (46b).
淡黄色アモルファス  Pale yellow amorphous
IR (KBr) V 3440, 3326, 3186, 2973, 2931, 2859, 1706, 1648, 1581, 1502, 1451, max  IR (KBr) V 3440, 3326, 3186, 2973, 2931, 2859, 1706, 1648, 1581, 1502, 1451, max
1367, 1248, 1169, 1122, 1056, 995, 961, 865, 736, 557 cm"1; H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.05—1.22 (IH, m), 1.42 (9H, s), 1.71—1.95 (3H, m),1367, 1248, 1169, 1122, 1056, 995, 961, 865, 736, 557 cm "1; H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.05—1.22 (IH, m), 1.42 (9H, s), 1.71—1.95 (3H, m),
3 Three
2.10 (IH, brs), 2.46 (IH, br t, J = 10.2 Hz), 2.59 (IH, br t, J = 10.2 Hz), 3.21-3.55 (8H, m), 4.82 (IH, brs), 5.33 (2H, br s), 6.90 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, brs), 8 .46 (IH, d, J = 5.5 Hz);  2.10 (IH, brs), 2.46 (IH, br t, J = 10.2 Hz), 2.59 (IH, br t, J = 10.2 Hz), 3.21-3.55 (8H, m), 4.82 (IH, brs), 5.33 (2H, br s), 6.90 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, brs), 8.46 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z: found [M+H]+ 450.2160, calcd for C H N O S [M+H]+450.2175o HRMS m / z: found [M + H] + 450.2160, calcd for CHNOS [M + H] + 450.2175 o
21 32 5 4  21 32 5 4
[0476]  [0476]
(48b) 2 クロ口ェチル 2—（{ 1 [3 アミノー 2—(ァミノカルボ-ル）チエノ [2, 3 —b]ピリジン— 4—ィル]ピぺリジン— 3—ィル }メトキシ）ェチルカルバマート 実施例 48 (48a)で製造した tert—ブチル 2— ({ 1— [3 ァミノ 2— (ァミノカル ボニル）チエノ [2, 3— b]ピリジン— 4—ィル]ピぺリジン— 3—ィル }メトキシ）ェチルカ ルバマート（425. lmg, 0. 9455mmol)のメタノール（8mL)溶液に 2N塩化水素 メタノール溶液（18mL)を加え、室温下終夜撹拌した。溶媒を留去後、真空乾燥し、 塩化メチレン（35mL)をカ卩え、氷浴で冷却した。トリェチルァミン（0. 46mL, 3. 30m mol)、 2 クロ口ェチル ギ酸クロリド（0. 12mL, 1. 13mmol)をカ卩ぇ 1時間撹拌後 、室温にして更に終夜撹拌した。飽和食塩水（lOmL)を加え、塩化メチレン（lOmL) で抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣を分取薄 層クロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 96 :4)にて精製し、標記目的化合物 (358. 9mg,収率 83%)を得た。  (48b) 2 Black-Ethyl 2-({1 [3 Amino-2- (Aminocarbol) thieno [2, 3- —b] Pyridine-4-yl] piperidine-3-yl} methoxy) ethyl Carbamate tert-Butyl 2-({1- [3 Amino 2- (Aminocarbonyl) thieno [2, 3-b] pyridine-4-yl] piperidine 3— prepared in Example 48 (48a) 2N hydrogen chloride in methanol (18 mL) was added to a solution of (il} methoxy) ethylcarbamate (425. lmg, 0.9455 mmol) in methanol (8 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the solvent was distilled off, the residue was vacuum dried, methylene chloride (35 mL) was added, and the mixture was cooled in an ice bath. Triethylamine (0.46 mL, 3.30 mmol) and 2-chloroethyl formate chloride (0.12 mL, 1.13 mmol) were stirred for 1 hour and then allowed to reach room temperature and further stirred overnight. Add saturated brine (lOmL), extract with methylene chloride (lOmL), dry over anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent under reduced pressure, and collect the residue by preparative thin-layer chromatography (methylene chloride: methanol = 96 : 4) to obtain the title compound (358.9 mg, yield 83%).
[0477]  [0477]
アモルファス  Amorphous
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.07—1.22 (IH, m), 1.75—1.97 (3H, m), 2.11 (IH, br s  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.07—1.22 (IH, m), 1.75—1.97 (3H, m), 2.11 (IH, br s
3  Three
), 2.44 (IH, br t, J = 10.8 Hz), 2.61 (IH, br t, J = 10.8 Hz), 3.16—3.58 (8H, m), 3.6 1-3.73 (2H, m), 4.23-4.40 (2H, m), 5.19 (IH, br s), 5.38 (2H, br s), 6.89 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H, br s), 8.47 (IH, d, J = 5.4 Hz)。  ), 2.44 (IH, br t, J = 10.8 Hz), 2.61 (IH, br t, J = 10.8 Hz), 3.16—3.58 (8H, m), 3.6 1-3.73 (2H, m), 4.23-4.40 (2H, m), 5.19 (IH, br s), 5.38 (2H, br s), 6.89 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H, br s), 8.47 (IH, d, J = 5.4 Hz).
[0478]  [0478]
(48b) 3 アミノー 4一 （3— { [2- (2 ォキソ一 1, 3 ォキサゾリジン一 3 ィル）ェ トキシ]メチル }ピペリジン— 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド 2 クロ口ェチル 2— ({ 1— [3 ァミノ一 2— (ァミノカルボ-ル）チエノ [2, 3— b] ピリジン— 4—ィル]ピぺリジン— 3—ィル }メトキシ）ェチルカルバメート（24. 2mg, 0 . O53mmol)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液に 8N水酸化ナトリウム水溶液（1. 5mL )をカ卩えて、 5時間加熱撹拌した。酢酸ェチル（25mL)、飽和食塩水（lOmL)をカロえ 、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して得られた 粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 96： 4)にて精製 し、標記目的化合物（19. 5mg,収率 89%)を得た。 (48b) 3 Amino-4 1 (3— {[2- (2 oxo1, 3 oxazolidine 1 3 yl) ethoxy] methyl} piperidine-1 yl) thieno [2, 3— b] pyridine-2 —Carboxamide 2 Black mouth ethyl 2— ({1— [3 Amino 1 2- (Aminocarbol) thieno [2, 3— b] Pyridine-4-yl] piperidine-3-yl} methoxy) ethyl carbamate (24.2 mg, 0.053 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) was diluted with 8N aqueous sodium hydroxide (1.5 mL). Then, it was heated and stirred for 5 hours. Ethyl acetate (25 mL) and saturated saline (10 mL) were removed, the extracted organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography. Purification by (methylene chloride: methanol = 96: 4) gave the title object compound (19.5 mg, yield 89%).
[0479]  [0479]
アモルファス  Amorphous
IR (KBr) V 3429, 3332, 3158, 2941, 2861, 1730, 1661, 1579, 1499, 1446, 1375, max  IR (KBr) V 3429, 3332, 3158, 2941, 2861, 1730, 1661, 1579, 1499, 1446, 1375, max
1266, 1123, 1051, 998, 963, 762, 594, 475 cm"1; 1266, 1123, 1051, 998, 963, 762, 594, 475 cm "1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.04—1.18 (1Η, m), 1.69—1.99 (3H, m), 2.05—2.19 (1H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.04—1.18 (1Η, m), 1.69—1.99 (3H, m), 2.05—2.19 (1H
3  Three
, m), 2.35 (1H, brt, J = 11.3 Hz), 2.67 (1H, brt, J = 11.3 Hz), 3.23 (1H, brt, J = 8.2 Hz), 3.38-3.74 (10H, m), 4.19 (1H, q, J = 8.2 Hz), 4.23—4.34 (1H, m), 5.40 (2H, br s), 6.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.95 (2H, brs), 8.44 (1H, d, J = 5.4 Hz);  , m), 2.35 (1H, brt, J = 11.3 Hz), 2.67 (1H, brt, J = 11.3 Hz), 3.23 (1H, brt, J = 8.2 Hz), 3.38-3.74 (10H, m), 4.19 (1H, q, J = 8.2 Hz), 4.23-4.34 (1H, m), 5.40 (2H, br s), 6.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.95 (2H, brs), 8.44 (1H , d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z: found [M+H]+420.1722, calcd for C H N O S [M+H]+ 420.1705。 HRMS m / z: found [M + H] + 420.1722, calcd for CHNOS [M + H] + 420.1705.
19 26 5 4  19 26 5 4
[0480]  [0480]
[実施例 49]  [Example 49]
3 アミノー 4— (3— { [2— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル）エトキシ]メチル }ピペリ ジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  3 Amino-4— (3— {[2— (2-Oxopyrrolidine 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide
(49a) 3-ァミノ 4— [3— ({2— [ (4—クロロブタノィル)ァミノ]エトキシ }メチル)ピ ペリジン 1 ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド  (49a) 3-Amino 4- [3— ({2— [(4-Chlorobutanoyl) amino] ethoxy} methyl) piperidine 1 yl] thieno [2, 3-b] pyridine 2 carboxamide
2 クロロェチノレ ギ酸クロリドの代わりに 4 クロロブチリノレ クロリドを用 ヽて実施 例 48 (48a)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The reaction was conducted in the same manner as in Example 48 (48a) using 4 chlorobutyrinole chloride in place of 2 chloroethinoleic acid chloride to obtain the title compound.
アモルファス  Amorphous
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.05-1.20 (IH, m), 1.69-1.95 (3H, m), 2.00-2.19 (3H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.05-1.20 (IH, m), 1.69-1.95 (3H, m), 2.00-2.19 (3H
3  Three
, m), 2.25-2.45 (3H, m), 2.61 (IH, br t, J = 10.3 Hz), 3.25—3.63 (10H, m), 5.33 (2H , brs), 5.88 (IH, br s), 6.87 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.97 (2H, brs), 8.45 (IH, d, J = 5.4 Hz)。 [0481] , m), 2.25-2.45 (3H, m), 2.61 (IH, br t, J = 10.3 Hz), 3.25—3.63 (10H, m), 5.33 (2H, brs), 5.88 (IH, br s), 6.87 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.97 (2H, brs), 8.45 (IH, d, J = 5.4 Hz). [0481]
(49b) 3 アミノー 4一（3— { [2— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル）エトキシ]メチル } ピぺリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  (49b) 3 Amino-4 (3-{[2- (2-oxopyrrolidine-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide
実施例 49 (49a)で製造した 3 -ァミノ 4— [3— ( { 2— [ (4 クロロブタノィル)アミ ノ]エトキシ }メチル）ピぺリジン— 1—ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサ ミドを用いて実施例 48 (48b)と同様に反応を行!、、標記目的化合物を得た。  Example 49 3-Amino 4- [3— ({2-— ((4 Chlorobutanoyl) amino] ethoxy} methyl) piperidine-1-yl] thieno [2, 3-b] prepared in Example 49 (49a) A reaction was carried out in the same manner as in Example 48 (48b) using pyridine 2 carboxamide to obtain the title object compound.
アモルファス  Amorphous
IR (KBr) V 3439, 3322, 3184, 2928, 2857, 1674, 1650, 1499, 1445, 1372, 1287, max  IR (KBr) V 3439, 3322, 3184, 2928, 2857, 1674, 1650, 1499, 1445, 1372, 1287, max
1248, 1123, 1056, 996, 961, 825, 762, 626, 475 cm"1; 1248, 1123, 1056, 996, 961, 825, 762, 626, 475 cm "1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.03—1.19 (IH, m), 1.66—2.03 (5H, m), 2.09 (IH, brs) J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.03—1.19 (IH, m), 1.66—2.03 (5H, m), 2.09 (IH, brs)
3  Three
, 2.25-2.47 (3H, m), 2.62 (IH, br t, J = 10.7 Hz), 3.22—3.61 (10H, m), 5.36 (2H, br s), 6.87 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.97 (2H, brs), 8.45 (IH, d, J = 5.4 Hz);  , 2.25-2.47 (3H, m), 2.62 (IH, br t, J = 10.7 Hz), 3.22—3.61 (10H, m), 5.36 (2H, br s), 6.87 (IH, d, J = 5.4 Hz ), 6.97 (2H, brs), 8.45 (IH, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z: found [M+Na]+440.1732, calcd for C H N NaO S [M+Na]+ 440.1732。 HRMS m / z: found [M + Na] + 440.1732, calcd for CHN NaO S [M + Na] + 440.1732.
20 27 5 3  20 27 5 3
[0482]  [0482]
[実施例 50]  [Example 50]
3 アミノー 4— (3— { [2— (2—ォキソピペリジン一 1—ィル）エトキシ]メチル }ピペリ ジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  3 Amino-4— (3— {[2— (2-Oxopiperidine 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide
(50a) 3 ァミノ一 4— [3— ( { 2— [ (4 クロ口ペンタノィル）ァミノ]エトキシ }メチル） ピぺリジン一 1—ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド  (50a) 3-Amino 4-— [3— ({2-— ((4) -Pentanoyl) amino] ethoxy} methyl) Piperidine 1-yl] thieno [2, 3-—b] pyridine 2 Carboxamide
2 クロロェチル ギ酸クロリドの代わり〖こ 5 クロ口バレリル クロリドを用いて実施例 48 (48a)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The reaction was conducted in the same manner as in Example 48 (48a) using 2-chloro valeryl chloride in place of 2 chloroethyl formate chloride to obtain the title compound.
アモルファス  Amorphous
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.02-1.20 (IH, m), 1.62-1.96 (8H, m), 2.07-2.23 (3H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.02-1.20 (IH, m), 1.62-1.96 (8H, m), 2.07-2.23 (3H
3  Three
, m), 2.39 (IH, br t, J = 10.6 Hz), 2.64 (IH, br t, J = 10.6 Hz), 3.22—3.60 (10H, m), 5.40 (2H, brs), 5.88 (IH, brs), 6.87 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.96 (2H, brs), 8.45 (IH, d , J = 5.4 Hz)。  , m), 2.39 (IH, br t, J = 10.6 Hz), 2.64 (IH, br t, J = 10.6 Hz), 3.22—3.60 (10H, m), 5.40 (2H, brs), 5.88 (IH, brs), 6.87 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.96 (2H, brs), 8.45 (IH, d, J = 5.4 Hz).
[0483]  [0483]
(50b) 3 アミノー 4 (3 - { [2- (2—ォキソピペリジン 1 ィル）エトキシ]メチル } ピぺリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド (50b) 3 Amino-4 (3-{[2- (2-oxopiperidine 1-yl) ethoxy] methyl} Piperidine 1 yl) thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide
実施例 50 (50a)で製造した 3 -ァミノ 4— [3— ( { 2— [ (4 クロ口ペンタノィル)ァ ミノ]エトキシ }メチル）ピぺリジン一 1 ィル]チエノ [ 2 , 3— b ]ピリジン一 2 カルボキ サミドを用いて実施例 48 (48b)と同様に反応を行!、、標記目的化合物を得た。  Example 50 3-Amino 4- [3 — ({2 -— ((4) -pentanoyl) amino] ethoxy} methyl) piperidine-1-yl] thieno [2,3, -b] prepared in Example 50 (50a) The reaction was conducted in the same manner as in Example 48 (48b) using pyridine-2-carboxamide to obtain the title object compound.
アモルファス  Amorphous
IR (KBr) V 3438, 3323, 3182, 2933, 2857, 1624, 1579, 1499, 1447, 1371, 1290, max  IR (KBr) V 3438, 3323, 3182, 2933, 2857, 1624, 1579, 1499, 1447, 1371, 1290, max
1248, 1122, 1055, 997, 959, 826, 736, 625, 474 cm"1; 1248, 1122, 1055, 997, 959, 826, 736, 625, 474 cm "1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.04—1.19 (IH, m), 1.58—1.95 (7H, m), 2.10 (IH, brs) J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.04—1.19 (IH, m), 1.58—1.95 (7H, m), 2.10 (IH, brs)
3  Three
, 2.24-2.45 (3H, m), 2.62 (IH, br t, J = 11.4 Hz), 3.19-3.63 (10H, m), 5.43 (2H, br s), 6.87 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.97 (2H, brs), 8.44 (IH, d, J = 5.4 Hz);  , 2.24-2.45 (3H, m), 2.62 (IH, br t, J = 11.4 Hz), 3.19-3.63 (10H, m), 5.43 (2H, br s), 6.87 (IH, d, J = 5.4 Hz ), 6.97 (2H, brs), 8.44 (IH, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z: found [M+Na]+454.1889, calcd for C H N NaO S [M+Na]+ 454.1888。 HRMS m / z: found [M + Na] + 454.1889, calcd for CHN NaO S [M + Na] + 454.1888.
21 29 5 3  21 29 5 3
[0484]  [0484]
[実施例 51]  [Example 51]
3 アミノー 4— (3— { [2- (2—ォキソ 1, 3—ォキサジナン一 3—ィル）エトキシ]メ チル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド  3 amino-4- (3— {[2- (2-oxo-1,3-oxazinane-3-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide
(51a) 2 クロ口プロピル 2— ( { 1— [3 アミノー 2— (ァミノカルボ-ル）チエノ [2, 3— b ]ピリジン— 4—ィル]ピぺリジン— 3—ィル }メトキシ）ェチルカルバメート  (51a) 2 Chloropropyl 2— ({1— [3 Amino-2- (Aminocarbol) thieno [2, 3-b] pyridine-4-yl] piperidine-3-yl} methoxy) Tilcarbamate
2 クロロェチノレ ギ酸クロリドの代わりに 3 クロ口プロピノレ ギ酸クロリドを用 ヽて 実施例 48 (48a)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。  The title target compound was obtained in the same manner as in Example 48 (48a) using 3-chloropropenoleic acid chloride in place of 2 chloroethinoleic acid chloride.
アモルファス  Amorphous
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.05—1.21 (IH, m), 1.71—1.96 (3H, m), 1.98—2.17 (3H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.05—1.21 (IH, m), 1.71—1.96 (3H, m), 1.98—2.17 (3H
3  Three
, m), 2.43 (IH, brt, J = 11.3 Hz), 2.60 (IH, brt, J = 11.3 Hz), 3.18-3.62 (10H, m), 4 .14-4.24 (2H, m), 5.03 (IH, brs), 5.37 (2H, brs), 6.87 (IH, d, J = 5.1 Hz), 6.97 (2H , brs), 8.45 (IH, d, J = 5.1 Hz)。  , m), 2.43 (IH, brt, J = 11.3 Hz), 2.60 (IH, brt, J = 11.3 Hz), 3.18-3.62 (10H, m), 4.14-4.24 (2H, m), 5.03 ( IH, brs), 5.37 (2H, brs), 6.87 (IH, d, J = 5.1 Hz), 6.97 (2H, brs), 8.45 (IH, d, J = 5.1 Hz).
[0485]  [0485]
(51b) 3 アミノー 4— (3— { [2— (2—ォキソ 1, 3—ォキサジナン一 3—ィル）エト キシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド 実施例 51 (5 la)で製造した 2 クロ口プロピル 2— ( { 1— [3 ァミノ一 2— (ァミノ 一" [—ベ fi [ ^ ( ^ ^ 一 s—ベ f ) ]— ε— (ss) }— 一, ^ 一 ε (51b) 3 Amino 4— (3— {[2— (2-Oxo 1, 3-oxazinan 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2 carboxamide 2-cyclopropyl propyl 2- ({1- [3 amino 1 2- (amino) prepared in Example 51 (5 la) One "[—Be fi [^ (^ ^ One s—Be f)] — ε— (ss)} — One, ^ One ε
[SSfi ¾?第]  [SSfi ¾?
[LSfO [LSfO
°62"ers'00"Z2'N'00"e'H'ZS"Z
Figure imgf000198_0001
SO N H D -ioj opo -puy ° 62 "ers'00"Z2'N'00"e'H'ZS" Z
Figure imgf000198_0001
SO NHD -ioj opo -puy
•2^2 '832 '£LZ '+[Η+ ] S0 ： ζ/ω (9VH) • 2 ^ 2 '832' £ LZ ' + [Η +] S0: ζ / ω (9VH)
•(ZH S"S = f 'P 'Ηΐ) W8 '(s q 'Η 0ΓΖ '(^H S"S = f 'P 'HI  • (ZH S "S = f 'P' Ηΐ) W8 '(s q' Η 0ΓΖ '(^ H S" S = f' P 'HI
) 00"Z '(s q Ή2) 6Γ9 '(s Ήε) Ϊ6Τ '(ω Ή^) SS'S— 9ΐ·ε '(^ 'HZ) 9S '(ω 'HI) 82"2-SrS '(ω Ήε) SO — Sri '(ω Ήΐ) 9Π— 60·ΐ 9 (ΖΗ 00 ,9p-os a)H N Ητ ) 00 "Z '(sq Ή2) 6Γ9' ( s Ήε) Ϊ6Τ '(ω Ή ^) SS'S— 9ΐ · ε' (^ 'HZ) 9S' (ω 'HI) 82"2-SrS' (ω Ήε) SO — Sri '(ω Ήΐ) 9Π— 60 · ΐ 9 ( Ζ Η 00 , 9 p-os a) HN Η τ
·τ '9ZST '½9ΐ 'SS62 ' ZTS '08SS ' S^S Λ HI Τ '9ZST' ½9ΐ 'SS62' ZTS '08SS' S ^ S Λ HI
•Oo on  • Oo on
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、 ^^ — s—ベ [q— ε ] エ^ -ι- ^ > - Ά { -9- -HI- -ι)]}-ε)-^- ^-ε  , ^^ — s—be [q— ε] d ^ -ι- ^>-Ά {-9- -HI- -ι)]}-ε)-^-^ -ε
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•(ZH V = f 'P 'HI) S '8 '(saq Ήζ) Z6" 9 '(ZH re = f 'P 'Ηΐ) 88·9 '( q 'HZ) S-S '(ω 'Η W - ΟΓ '(ω 'Η6) 89"S-SS"S '• (ZH V = f 'P' HI) S '8' (saq Ήζ) Z6 "9 '( Z H re = f' P 'Ηΐ) 88 · 9' (q 'HZ) SS' (ω 'Η W -ΟΓ '(ω' Η6) 89 "S-SS" S '
(ΖΗ 9·8 = f '^ 'ΗΪ) ζζτ '(ΖΗ ο·π = f '^ 'ΗΪ) 99 '(ζΗ ο·π = f 'v 'ΗΪ) 9^Ζ ' (ΖΗ 9 ・ 8 = f '^' ΗΪ) ζζτ '( Ζ Η ο · π = f' ^ 'ΗΪ) 99' ( ζ Η οοπ = f 'v' ΗΪ) 9 ^ Ζ '
(sj 'Ηΐ) ΪΓ2 '(ω 'Η3) 00"2-ε ·ΐ '(ω 'Ηΐ) 6ΐ·ΐ— εθ·ΐ 9 (ΖΗ 00 ' DaD)H N Ητ (sj 'Ηΐ) ΪΓ2' (ω 'Η3) 00 "2-ε · ΐ' (ω 'Ηΐ) 6ΐ · ΐ— εθ · ΐ 9 ( Ζ Η 00' DaD) HN Η τ
^ ura isf '929 Ό9Ζ 'fZS '636 'Z66 'ΐ80ΐ '6Πΐ '6^Π 'STST '082ΐ  ^ ura isf '929' 9 '' fZS '636' Z66 'ΐ80' '6' '6 ^' 'STST' 082 '
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•^c ( ^ E ^{ / — ε—ベ fi [ — —ベ ίί [q— ε  • ^ c (^ E ^ {/ — ε—Be fi [— —Be ίί [q— ε
SZC0ZC/900Zdf/X3d Z6I- ル}チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド SZC0ZC / 900Zdf / X3d Z6I- Ru} thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide
(53a) (1— { (3S)— 3— [ (ピリジン— 2—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン— 1—ィル } ェチリデン）マロノ-トリル  (53a) (1— {(3S) — 3— [(Pyridine-2-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-ethyl} ethylidene) malono-tolyl
実施例 45 (45a)で製造した（1—エトキシェチリデン)マロノ-トリル（158mg, 1. 2 mmol)と参考例 48 (48b)で製造した 2— { [ (3S)ーピペリジンー3 ィルメトキシ]メ チル }ピリジン（263mg, 1. 3mmol)のエタノール（3mL)溶液を室温にて 15時間攪 拌した。減圧下にて溶媒を留去したのち得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（100%酢酸ェチル）により精製し、 246mg (収率 72%)の標記目的化合物 を得た。  Example 45 (1-Ethoxyethylidene) malono-tolyl (158 mg, 1.2 mmol) prepared in (45a) and 2-{[((3S) -piperidine-3-ylmethoxy] medium prepared in Reference Example 48 (48b) A solution of chill} pyridine (263 mg, 1.3 mmol) in ethanol (3 mL) was stirred at room temperature for 15 hours. The residue obtained after distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (100% ethyl acetate) to obtain 246 mg (yield 72%) of the title compound.
[0488]  [0488]
油状物；  Oily matter;
IR (liquid film) v 2205, 2187, 1562, 764 cm"1; IR (liquid film) v 2205, 2187, 1562, 764 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.42-1.52 (1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.86-1.94 (2H J H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.42-1.52 (1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.86-1.94 (2H
3  Three
, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J = 10.2, 13.7 Hz), 3.31—3.38 ( 1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 7.4, 9.4 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 4.07-4.23 (2 H, m), 4.61 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 4.7, 7 .4 Hz), 7.40 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 2.0, 7.4, 7.8 Hz), 8.56 (1H, b rd, J = 4.7 Hz);  , m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J = 10.2, 13.7 Hz), 3.31—3.38 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 7.4, 9.4 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 4.07-4.23 (2 H, m), 4.61 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 4.7, 7.4 Hz), 7.40 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 2.0, 7.4, 7.8 Hz), 8.56 (1H, b rd, J = 4.7 Hz);
MS (EI) m/z: 296 [M+], 187, 174, 93。 MS (EI) m / z: 296 [M + ], 187, 174, 93.
[0489]  [0489]
(53b) ( (2E) - 3- (ジメチルァミノ） 1 { (3S)—3— [ (ピリジン— 2—ィルメトキシ )メチル]ピぺリジン— 1—ィル }プロパー 2—ェ-リデン）マロノ-トリル  (53b) ((2E)-3- (Dimethylamino) 1 {(3S) -3-3- [(Pyridine-2-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl} proper-2-ylidene) malono-tolyl
実施例 53 (53a)で製造した（1— { (3S)— 3 [ (ピリジン— 2—ィルメトキシ)メチル ]ピペリジン一 1—ィル }ェチリデン）マロノ-トリル（230mg, 0. 78mmol)と N, N— ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール（0. 46g, 0. 51mL, 3. 88mmol)の混合 物を 80°Cにて 3時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（50mL)と酢酸ェチル（50 mL)で分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留 去し、標記目的化合物の粗生成物を得た。 [0490] (53) (1 — {(3S) —3 [(pyridine-2-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl} ethylidene) malono-tolyl (230 mg, 0.78 mmol) and N, A mixture of N-dimethylformamide dimethylacetal (0.46 g, 0.51 mL, 3.88 mmol) was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was partitioned between saturated brine (50 mL) and ethyl acetate (50 mL), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to give a crude product of the title target compound. Obtained. [0490]
油状物；  Oily matter;
1H NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.35—1.44 (IH, m), 1.58-1.69 (IH, m), 1.78-1.92 (2H  1H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.35—1.44 (IH, m), 1.58-1.69 (IH, m), 1.78-1.92 (2H
3  Three
, m), 1.99-2.09 (IH, m), 2.75-3.25 (6H, br) 3.08 (IH, dd, J = 10.2, 13.3 Hz), 3.21 ( IH, ddd, J = 3.1, 11.0, 13.3 Hz), 3.44 (IH, dd, J = 7.8, 9.4 Hz), 3.49 (IH, dd, J = 5 .1, 9.4 Hz), 3.91 (IH, brd, J = 13.3 Hz), 4.01 (IH, brd, J = 13.3 Hz), 4.41 (IH, d, J = 12.5 Hz), 4.61 (IH, d, J = 13.3 Hz), 4.64 (IH, d, J = 13.3 Hz), 7.21 (IH, dd, J = 5 .1, 7.4 Hz), 7.39 (IH, d, J = 12.5 Hz), 7.43 (IH, brd, J = 7.8 Hz), 7.71 (IH, ddd, J = 2.0, 7.4, 7.8 Hz), 8.55 (IH, brd, J = 5.1 Hz)。  , m), 1.99-2.09 (IH, m), 2.75-3.25 (6H, br) 3.08 (IH, dd, J = 10.2, 13.3 Hz), 3.21 (IH, ddd, J = 3.1, 11.0, 13.3 Hz) , 3.44 (IH, dd, J = 7.8, 9.4 Hz), 3.49 (IH, dd, J = 5.1, 9.4 Hz), 3.91 (IH, brd, J = 13.3 Hz), 4.01 (IH, brd, J = 13.3 Hz), 4.41 (IH, d, J = 12.5 Hz), 4.61 (IH, d, J = 13.3 Hz), 4.64 (IH, d, J = 13.3 Hz), 7.21 (IH, dd, J = 5 .1, 7.4 Hz), 7.39 (IH, d, J = 12.5 Hz), 7.43 (IH, brd, J = 7.8 Hz), 7.71 (IH, ddd, J = 2.0, 7.4, 7.8 Hz), 8.55 (IH , brd, J = 5.1 Hz).
[0491]  [0491]
(53c) 2 クロ口一 4— { (3S)— 3— [ (ピリジン一 2—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン 1ーィル }ニコチノ-トリル  (53c) 2 Black mouth 4— {(3S) — 3— [(Pyridine-2-ylmethoxy) methyl] piperidine 1-yl} nicotino-tolyl
実施例 53 (53b)で製造した（（2E)— 3 (ジメチルァミノ） 1— { (3S)— 3 [ (ピ リジンー2—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン 1ーィル }プロパー 2—ェチリデン）マロ ノ-トリルの粗生成物を 1, 4 ジォキサン（1. 5mL)に溶解し、 4N塩化水素—1, 4 ジォキサン溶液（1. 5mL)を加えたのち、さらにメタノール（lmL)をカ卩えた。反応 混合物を室温にて 15時間攪拌したのち、飽和重曹水（50mL)と酢酸ェチル（50mL )で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して得ら れた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（100%酢酸ェチル）により精製し 、 223mg (収率 84%)の標記目的化合物を得た。  Prepared in Example 53 (53b) ((2E) -3 (dimethylamino) 1- {(3S) -3 [(pyridin-2-ylmethoxy) methyl] piperidine 1-yl} proper-2-ethylidene) malono- The crude product of tolyl was dissolved in 1,4 dioxane (1.5 mL), 4N hydrogen chloride-1,4 dioxane solution (1.5 mL) was added, and methanol (l mL) was further added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours, and then partitioned between saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (100% ethyl acetate) to give 223 mg (yield 84%) of the title. The target compound was obtained.
[0492]  [0492]
油状物；  Oily matter;
IR (liquid film) v 2217, 1581, 1122, 762 cm"1; IR (liquid film) v 2217, 1581, 1122, 762 cm "1;
max  max
1H NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.33-1.43 (IH, m), 1.68-1.79 (IH, m), 1.83-1.94 (2H  1H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.33-1.43 (IH, m), 1.68-1.79 (IH, m), 1.83-1.94 (2H
3  Three
, m), 2.09-2.19 (IH, m), 3.03 (IH, dd, J = 9.8, 12.9 Hz), 3.19 (IH, ddd, J = 3.0, 11. 0, 12.9 Hz), 3.46 (IH, dd, J = 8.2, 9.4 Hz), 3.54 (IH, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 3.96 (IH , brd, J = 13.3 Hz), 4.04 (IH, brd, J = 13.3 Hz), 4.61 (IH, d, J = 13.0 Hz), 4.65 (IH , d, J = 13.0 Hz), 6.71 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.20 (IH, dd, J = 4.7, 7.4 Hz), 7.44 (IH, brd, J = 7.8 Hz), 7.71 (IH, ddd, J = 1.6, 7.4, 7.8 Hz), 8.08 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.5 5 (IH, brd, J = 4.7 Hz); , m), 2.09-2.19 (IH, m), 3.03 (IH, dd, J = 9.8, 12.9 Hz), 3.19 (IH, ddd, J = 3.0, 11. 0, 12.9 Hz), 3.46 (IH, dd , J = 8.2, 9.4 Hz), 3.54 (IH, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 3.96 (IH, brd, J = 13.3 Hz), 4.04 (IH, brd, J = 13.3 Hz), 4.61 (IH , d, J = 13.0 Hz), 4.65 (IH, d, J = 13.0 Hz), 6.71 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.20 (IH, dd, J = 4.7, 7.4 Hz), 7.44 (IH , brd, J = 7.8 Hz), 7.71 (IH, ddd, J = 1.6, 7.4, 7.8 Hz), 8.08 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.5 5 (IH, brd, J = 4.7 Hz);
MS (FAB) m/z: 343 [M+H]+。  MS (FAB) m / z: 343 [M + H] +.
[0493]  [0493]
(53d) 4— { (3S)— 3— [ (ピリジン— 2—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン— 1—ィル } - 2-チォキソ—1, 2—ジヒドロピリジン— 3—カルボ二トリル  (53d) 4— {(3S) — 3— [(Pyridine-2-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl} -2-thioxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitryl
実施例 53 (53c)で製造した 2—クロ口一 4— { (3S)— 3— [ (ピリジン一 2—ィルメト キシ)メチル]ピぺリジン— 1—ィル }ニコチノ-トリル（216mg, 0. 63mmol)とチォ尿 素（144mg, 1. 89mmol)のエタノール（3mL)溶液に、 4N塩化水素—1, 4ージォ キサン溶液 (0. 2mL)を加えたのち、反応混合物を加熱還流下に 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去したのち得られた残留物に、飽和重曹水（30mL)を加え、混合 物を塩化メチレン（2x30mL)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧下で溶媒を留去することで、 204mg (収率 95%)の標記目的化合物を得た。  Example 53 2-53 prepared in (53c) 4- {(3S)-3-- [(pyridine-2-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl} nicotino-tolyl (216 mg, 0 63 mmol) and thiourea (144 mg, 1. 89 mmol) in ethanol (3 mL), 4N hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (0.2 mL) was added, and the reaction mixture was heated under reflux. Stir for minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL) was added to the residue obtained after evaporation of the solvent under reduced pressure, and the mixture was extracted with methylene chloride (2 × 30 mL). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 204 mg (yield 95%) of the title compound.
[0494]  [0494]
Mp 178-183。C;  Mp 178-183. C;
IR (KBr) v 2202, 1625, 1511 , 1256, 767 cm"1; IR (KBr) v 2202, 1625, 1511, 1256, 767 cm "1;
max  max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.32—1.42 (IH, m), 1.51—1.62 (IH, m), 1.74-1.84 J H NMR (DMSO-d, 400MHz) δ 1.32—1.42 (IH, m), 1.51—1.62 (IH, m), 1.74-1.84
6  6
(2H, m), 1.93-2.03 (IH, m), 3.13 (IH, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 3.23 (IH, ddd, J = 2.5, 11.0, 13.3 Hz), 3.38-3.47 (2H, m), 3.98 (IH, brd, J = 13.3 Hz), 4.07 (IH, brd, J = 13.3 Hz), 4.53 (IH, d, J = 13.3 Hz), 4.56 (IH, d, J = 13.3 Hz), 6.49 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.29 (IH, dd, J = 4.7, 7.4 Hz), 7.44 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.46 (IH, d, J = 7.8 H z), 7.79 (IH, ddd, J = 2.0, 7.4, 7.8 Hz), 8.51 (IH, brd, J = 4.7 Hz), 12.63 (IH, br); MS (FAB) m/z: 341 [M+H]+. (2H, m), 1.93-2.03 (IH, m), 3.13 (IH, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 3.23 (IH, ddd, J = 2.5, 11.0, 13.3 Hz), 3.38-3.47 (2H , m), 3.98 (IH, brd, J = 13.3 Hz), 4.07 (IH, brd, J = 13.3 Hz), 4.53 (IH, d, J = 13.3 Hz), 4.56 (IH, d, J = 13.3 Hz) ), 6.49 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.29 (IH, dd, J = 4.7, 7.4 Hz), 7.44 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.46 (IH, d, J = 7.8 H) z), 7.79 (IH, ddd, J = 2.0, 7.4, 7.8 Hz), 8.51 (IH, brd, J = 4.7 Hz), 12.63 (IH, br); MS (FAB) m / z: 341 (M + H] + .
Anal. Calcd for C H N SO - 0.1 H O: C, 63.17; H, 5.95; N, 16.37; S, 9.37. Found:  Anal. Calcd for C H N SO-0.1 H O: C, 63.17; H, 5.95; N, 16.37; S, 9.37. Found:
18 20 4 2  18 20 4 2
C, 63.19; H, 5.90; N, 16.39; S, 9.01。  C, 63.19; H, 5.90; N, 16.39; S, 9.01.
[0495]  [0495]
(53e) 3—ァミノ一 4— { (3S)— 3— [ (ピリジン一 2—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン ー 1ーィル}チェノ[2, 3—b]ピリジンー2—カルボキサミド 実施例 53 (53d)で製造した 4— { (3S)— 3— [ (ピリジン— 2—ィルメトキシ)メチル] ピぺリジン 1 ィル } 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリルを 用いて、実施例 39 (39b)と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。 (53e) 3-Amino 4-— {(3S) — 3-— [(Pyridine-2-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl} Ceno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide Example 53 Performed using 4-{(3S) -3-3-[(pyridine-2-ylmethoxy) methyl] piperidine 1yl} 2 thixo 1,2 dihydropyridine 3 carbonitrile prepared in (53d) The reaction was conducted in the same manner as in Example 39 (39b) to give the title object compound.
Mp 129-132。C;  Mp 129-132. C;
IR (KBr) v 3439, 3324, 3177, 1650, 1591 , 1579, 1511 , 1371 , 764 cm"1; IR (KBr) v 3439, 3324, 3177, 1650, 1591, 1579, 1511, 1371, 764 cm "1;
max  max
1H NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.14—1.25 (IH, m), 1.76—1.99 (3H, m), 2.16—2.26 (IH  1H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.14—1.25 (IH, m), 1.76—1.99 (3H, m), 2.16—2.26 (IH
3  Three
, m), 2.48-2.64 (2H, m), 3.44—3.59 (2H, m), 4.61 (IH, d, J = 13.3 Hz), 4.64 (IH, d, J = 13.3 Hz), 5.33 (2H, br), 6.90 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.02 (2H, br), 7.17-7.20 (IH, m), 7.43 (IH, brd, J = 7.4 Hz), 7.68-7.72 (IH, m), 8.46 (IH, d, J = 5.5 Hz), 8.54 (1 H, brd, J = 4.3 Hz);  , m), 2.48-2.64 (2H, m), 3.44—3.59 (2H, m), 4.61 (IH, d, J = 13.3 Hz), 4.64 (IH, d, J = 13.3 Hz), 5.33 (2H, br), 6.90 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.02 (2H, br), 7.17-7.20 (IH, m), 7.43 (IH, brd, J = 7.4 Hz), 7.68-7.72 (IH, m ), 8.46 (IH, d, J = 5.5 Hz), 8.54 (1 H, brd, J = 4.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 398 [M+H]+. MS (FAB) m / z: 398 [M + H] + .
Anal. Calcd for C H N SO - 0.2 H O: C, 59.89; H, 5.88; N, 17.46; S, 7.99. Found:  Anal. Calcd for C H N SO-0.2 H O: C, 59.89; H, 5.88; N, 17.46; S, 7.99. Found:
20 23 5 2 2  20 23 5 2 2
C, 59.89; H, 6.02; N, 17.13; S, 7.89。  C, 59.89; H, 6.02; N, 17.13; S, 7.89.
[0496]  [0496]
[実施例 54]  [Example 54]
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3—{[2— (2H—テトラゾール 2 ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド  3-Amino 4-— ((3S) — 3 -— {[2— (2H-Tetrazole 2-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide
(54a) [1 ((3S)— 3— {[2— (2H—テトラゾール 2 ィル)エトキシ]メチル }ピベリジ ン— 1—ィル)ェチリデン]マロノ-トリル  (54a) [1 ((3S) — 3— {[2— (2H-Tetrazole 2-yl) ethoxy] methyl} piberidine—1-yl) ethylidene] malono-tolyl
参考例 49 (49d)で製造した ((3S)— 3— {[2— (2H—テトラゾールー 2 ィル)ェトキ シ]メチル }ピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例 45 (45b)と同様に反応を行!ヽ、標記 目的化合物を得た。  Reference Example 49 Using ((3S) — 3— {[2— (2H-tetrazol-2-yl) ethoxy] methyl} piperidine hydrochloride prepared in (49d), the same reaction as in Example 45 (45b) The title compound was obtained.
淡黄色液体；  Pale yellow liquid;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.26—1.39 (IH, m), 1.54—1.69 (IH, m), 1.72—1.96 (3H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.26—1.39 (IH, m), 1.54—1.69 (IH, m), 1.72—1.96 (3H
3  Three
, m), 2.23 (3H, s), 2.95 (IH, dd, J = 10.2, 13.3 Hz), 3.23 (IH, brt, J = 13.3 Hz), 3.2 9 (IH, dd, J = 7.4, 9.4 Hz), 3.41 (IH, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 3.92-4.05 (3H, m), 4.06 -4.17 (IH, m), 4.81-4.86 (2H, m), 8.54 (IH, s)。  , m), 2.23 (3H, s), 2.95 (IH, dd, J = 10.2, 13.3 Hz), 3.23 (IH, brt, J = 13.3 Hz), 3.2 9 (IH, dd, J = 7.4, 9.4 Hz) ), 3.41 (IH, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 3.92-4.05 (3H, m), 4.06 -4.17 (IH, m), 4.81-4.86 (2H, m), 8.54 (IH, s).
[0497] [ooeo] [0497] [ooeo]
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[0508] [化 13]
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[0508] [Chemical 13]
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[0509] [表 4]
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実施例 45 (45a)で製造した（ 1—エトキシェチリデン)マロノ-トリルと各種アミンィ匕合 物を出発原料として用いて、実施例 45、実施例 46、実施例 53或は実施例 54と同様 に反応を行い、実施例 55乃至 102の化合物を得た。なお、実施例 55乃至実施例 10 2の化合物の構造式は、後述の例示化合物表に記載されて!、る。 [0509] [Table 4]
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Example 45 Using (1-ethoxyethylidene) malono-tolyl prepared in (45a) and various amine compounds as starting materials, Example 45, Example 46, Example 53 or Example 54 The reaction was conducted in the same manner to obtain the compounds of Examples 55 to 102. The structural formulas of the compounds of Example 55 to Example 102 are described in the exemplary compound table described later.
[実施例 55] 3 ァミノ一 6—メチル 4— ( (3S)— 3— { [ (3—メチル 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ルー 5—ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2— カルボキサミド 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 231) [Example 55] 3-amino 6-methyl 4— ((3S) — 3— {[(3-methyl 1, 2, 4-oxadiazol 5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] Pyridine mono 2-carboxamide hydrochloride (Exemplified Compound No. 1-231)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 39の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 39
黄色粉末 Yellow powder
Mp 219-221°C(dec);  Mp 219-221 ° C (dec);
IR (KBr) v max 3316, 3184, 2913, 2857, 2653, 1651 , 1595, 1565, 1489 cm— 1 ; IH NMR(CD30D-d6, 400 MHz) δ 1.36- 1.46(1H, m), 1.81— 1.83(1H, m), 1.86—1.93 (2H, m), 2.15-2.24(1H, m), 2.36(3H, s), 2.66(3H, s), 3.12(1H, t, J=11.7Hz), 3.24(1 H, t, J=11.7Hz), 3.49-3.53(1H, m), 3.56— 3.65(1H, m), 3.82— 3.85(1H, m), 3.93—3.97 (IH, m), 4.73(2H, d, J=2.2Hz), 7.09(1H, s);  IR (KBr) v max 3316, 3184, 2913, 2857, 2653, 1651, 1595, 1565, 1489 cm— 1; IH NMR (CD30D-d6, 400 MHz) δ 1.36- 1.46 (1H, m), 1.81— 1.83 (1H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.12 (1H, t, J = 11.7Hz), 3.24 (1 H, t, J = 11.7Hz), 3.49-3.53 (1H, m), 3.56— 3.65 (1H, m), 3.82— 3.85 (1H, m), 3.93—3.97 (IH, m), 4.73 (2H, d, J = 2.2Hz), 7.09 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 417[M+H]+,273,258,242,226; MS (FAB) m / z: 417 [M + H] +, 273,258,242,226;
Anal.Calcd for C19H24N603S.HC1:C, 50.38; H, 5.56; N, 18.55; CI, 7.83; S, 7.08 Found: C, 50.08; H, 5.83; N, 18.26; CI, 7.73; S.6.78  Anal.Calcd for C19H24N603S.HC1: C, 50.38; H, 5.56; N, 18.55; CI, 7.83; S, 7.08 Found: C, 50.08; H, 5.83; N, 18.26; CI, 7.73; S.6.78
[実施例 56] [Example 56]
3 ァミノ一 4— ( (3S)— 3— { [ (5—メチル 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） メトキシ]メチル }ピペリジン— 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド 3-Amino 4-— ((3S) — 3-— {[(5-Methyl 1, 2, 4-Oxadiazole 3-yl) Methoxy] methyl} piperidine— 1-yl) thieno [2, 3— b] Pyridine-2-carboxamide
(例示化合物番号 1 92) (Exemplary Compound Number 1 92)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 50の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 50
淡褐色粉末； Light brown powder;
Mp 111-113。C;  Mp 111-113. C;
IR (KBr) v 3437, 3325, 3166, 2931 , 2856, 2756, 1652, 1582, 1500 cm"1; IR (KBr) v 3437, 3325, 3166, 2931, 2856, 2756, 1652, 1582, 1500 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.08—1.26 (IH, m), 1.70—1.99 (3H, m), 2.09-2.24 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.08—1.26 (IH, m), 1.70—1.99 (3H, m), 2.09-2.24 (IH
3  Three
, m), 2.40-2.67 (5H, m), 3.32—2.62 (4H, m), 4.58 (2H, s), 5.32 (2H, brs), 6.89 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, brs), 8.46 (IH, d, J = 5.5 Hz);  , m), 2.40-2.67 (5H, m), 3.32—2.62 (4H, m), 4.58 (2H, s), 5.32 (2H, brs), 6.89 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.99 ( 2H, brs), 8.46 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 403 [M+H]+, 386, 273, 258; MS (FAB) m / z: 403 [M + H] + , 386, 273, 258;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.3H O: C, 53.01 ; H, 5.58; N, 20.60; S, 7.86. Found: C, 53.20; H, 5.54; N, 20.41; S, 7.87。 Anal. Calcd for CHNOS-0.3HO: C, 53.01; H, 5.58; N, 20.60; S, 7.86. Found: C, 53.20; H, 5.54; N, 20.41; S, 7.87.
[0512]  [0512]
[実施例 57]  [Example 57]
3 ァミノ一 6—メチル 4— ( (3S)— 3— { [ (5—メチル 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ルー 3—ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2— カルボキサミド (例示化合物番号 1 232)  3-amino 6-methyl 4-- ((3S) — 3— {[(5-Methyl 1, 2, 4-oxadiazo 1-yl) methoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] Pyridine I 2-Carboxamide (Exemplified Compound No. 1 232)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 50の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 50
微褐色粉末；  Fine brown powder;
Mp 165-167。C;  Mp 165-167. C;
IR (KBr) v 3448, 3327, 3173, 2927, 2855, 1649, 1582 cm"1; IR (KBr) v 3448, 3327, 3173, 2927, 2855, 1649, 1582 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.06—1.26 (IH, m), 1.70—1.98 (3H, m), 2.08-2.26 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.06—1.26 (IH, m), 1.70—1.98 (3H, m), 2.08-2.26 (IH
3  Three
, m), 2.39-2.68 (8H, m), 3.32—3.62 (4H, m), 4.59 (2H, s), 5.25 (2H, brs), 6.74 (IH, s), 6.94 (2H, brs);  , m), 2.39-2.68 (8H, m), 3.32—3.62 (4H, m), 4.59 (2H, s), 5.25 (2H, brs), 6.74 (IH, s), 6.94 (2H, brs);
MS (FAB) m/z: 417 [M+H]+, 400, 258, 242; MS (FAB) m / z: 417 [M + H] + , 400, 258, 242;
Anal. Calcd for C H N O S-0.2H O: C, 54.32; H, 5.85; N, 20.00. Found: C, 54.34  Anal. Calcd for C H N O S-0.2H O: C, 54.32; H, 5.85; N, 20.00. Found: C, 54.34
19 24 6 3 2  19 24 6 3 2
； H, 5.79; N, 19.77。  H, 5.79; N, 19.77.
[0513]  [0513]
[実施例 58]  [Example 58]
3 アミノー 4— ((3S)— 3— {[(3—メチル 1, 2, 4 チアジアゾール 5—ィル)メト キシ]メチル }ピペリジン 1—ィル)チェノ [2, 3 - b]ピリジン 2 カルボキサミド（例示 化合物番号 1—405)  3 Amino 4— ((3S) — 3— {[(3-Methyl 1, 2, 4 thiadiazole 5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1-yl) cheno [2, 3-b] pyridine 2 carboxamide (Exemplary compound number 1-405)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 51の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 51
淡黄色非定型固体；  Pale yellow atypical solid;
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.17—1.30 (IH, m), 1.78-2.02 (3H, m), 2.15-2.28 (IH  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.17—1.30 (IH, m), 1.78-2.02 (3H, m), 2.15-2.28 (IH
3  Three
, m) , 2.48-2.57 (IH, m), 2.59-2.69 (IH, m), 2.66 (3H, s), 3.42-3.68 (4H, m), 4.87 (2H, d, J = 2.9 Hz), 5.80 (2H, brs), 6.91 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.00 (2H, brs), 8.48 (1 H, d, J = 5.5 Hz);  , m), 2.48-2.57 (IH, m), 2.59-2.69 (IH, m), 2.66 (3H, s), 3.42-3.68 (4H, m), 4.87 (2H, d, J = 2.9 Hz), 5.80 (2H, brs), 6.91 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.00 (2H, brs), 8.48 (1 H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 419 [M+HI, 402, 273, 246, 200, 165; [実施例 59] MS (FAB) m / z: 419 (M + HI, 402, 273, 246, 200, 165; [Example 59]
3 ァミノ— 4— { (3S)— 3— [ (ピリジン— 3—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン— 1—ィ ル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド（例示化合物番号 1 - 67) 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 52の化合物  3-amino-4— {(3S) — 3-— [(Pyridine-3-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl) thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide (Exemplified Compound Nos. 1-67) Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 52
Mp 203-205。C; Mp 203-205. C;
IR (KBr) v 3389, 3306, 3098, 1677, 1592, 1501 , 1367, 1168, 712 cm"1; IR (KBr) v 3389, 3306, 3098, 1677, 1592, 1501, 1367, 1168, 712 cm "1;
max  max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.13—1.23 (IH, m), 1.74—1.96 (3H, m), 2.11-2.21 (IH, J H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.13—1.23 (IH, m), 1.74—1.96 (3H, m), 2.11-2.21 (IH,
3  Three
m), 2.45-2.64 (2H, m), 3.37-3.53 (4H, m), 4.50 (IH, d, J = 12.1 Hz), 4.53 (IH, d, J = 12.1 Hz), 5.33 (2H, br), 6.88 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.01 (2H, br), 7.28 (IH, dd, J = 4.7, 7.8 Hz), 7.65 (IH, brd, J = 7.8 Hz), 8.46 (IH, d, J = 5.5 Hz), 8.53 (IH, d, J = m), 2.45-2.64 (2H, m), 3.37-3.53 (4H, m), 4.50 (IH, d, J = 12.1 Hz), 4.53 (IH, d, J = 12.1 Hz), 5.33 (2H, br ), 6.88 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.01 (2H, br), 7.28 (IH, dd, J = 4.7, 7.8 Hz), 7.65 (IH, brd, J = 7.8 Hz), 8.46 (IH , d, J = 5.5 Hz), 8.53 (IH, d, J =
4.7 Hz), 8.55 (IH, d, J = 2.0 Hz); 4.7 Hz), 8.55 (IH, d, J = 2.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 398 [M+H]+; MS (FAB) m / z: 398 [M + H] + ;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.26 H O: C, 59.73; H, 5.89; N, 17.41 ; S, 7.97. Found  Anal. Calcd for C H N SO-0.26 H O: C, 59.73; H, 5.89; N, 17.41; S, 7.97. Found
20 23 5 2 2  20 23 5 2 2
： C, 60.10; H, 5.58; N, 17.05; S, 7.73.  : C, 60.10; H, 5.58; N, 17.05; S, 7.73.
[実施例 60] [Example 60]
3—ァミノ一 6—メチル 4— { (3S)— 3— [ (ピリジン一 3—ィルメトキシ)メチル]ピペリ ジン 1 ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド（例示化合物番号 1 206)  3-Amino-6-methyl 4- {(3S) — 3-— [(Pyridine-3-ylmethoxy) methyl] piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2 carboxamide (Exemplified Compound No. 1 206)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 52の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 52
Mp 149-153。C; Mp 149-153. C;
IR (KBr) v 3394, 3331 , 3127, 1666, 1589, 1493, 1367, 1087, 712 cm"1; IR (KBr) v 3394, 3331, 3127, 1666, 1589, 1493, 1367, 1087, 712 cm "1;
max  max
1H NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.12-1.24 (IH, m), 1.73-1.96 (3H, m), 2.10-2.20 (IH,  1H NMR (CDCl, 400MHz) δ 1.12-1.24 (IH, m), 1.73-1.96 (3H, m), 2.10-2.20 (IH,
3  Three
m), 2.43-2.63 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.36—3.56 (4H, m), 4.51 (IH, d, J = 12.5 Hz), 4.54 (IH, d, J = 12.5 Hz), 5.30 (2H, br), 6.74 (IH, s), 6.97 (2H, br), 7.28 (IH, dd, J m), 2.43-2.63 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.36—3.56 (4H, m), 4.51 (IH, d, J = 12.5 Hz), 4.54 (IH, d, J = 12.5 Hz ), 5.30 (2H, br), 6.74 (IH, s), 6.97 (2H, br), 7.28 (IH, dd, J
= 4.7, 7.8 Hz), 7.66 (IH, brd, J = 7.8 Hz), 8.53 (IH, d, J = 4.7 Hz), 8.56 (IH, d, J = 1.6 Hz); MS (FAB) m/z: 412 [M+H]+; = 4.7, 7.8 Hz), 7.66 (IH, brd, J = 7.8 Hz), 8.53 (IH, d, J = 4.7 Hz), 8.56 (IH, d, J = 1.6 Hz); MS (FAB) m / z: 412 [M + H] + ;
Anal. Calcd for C H N SO： C, 61.29; H, 6.12; N, 17.02; S, 7.79. Found: C, 61.33  Anal. Calcd for C H N SO: C, 61.29; H, 6.12; N, 17.02; S, 7.79. Found: C, 61.33
21 25 5 2  21 25 5 2
； H, 6.14; N, 16.88; S, 7.86.  H, 6.14; N, 16.88; S, 7.86.
[実施例 61] [Example 61]
3 ァミノ— 4— { (3S)— 3— [ (ピリジン— 4—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン— 1—ィ ル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド（例示化合物番号 1 80) 出発原料 (ァミン化合物）：参考例 53の化合物  3 Amino- 4— {(3S) — 3— [(Pyridine-4-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2 carboxamide (Exemplary Compound No. 1 80) Starting Raw material (Amine compound): Compound of Reference Example 53
淡黄色粉末 Light yellow powder
Mp 245-250°C; Mp 245-250 ° C;
IR (KBr) v max 3437, 2927, 2832, 2778, 2716, 2541 , 1919, 1694, 1616 cm- 1 ; IR (KBr) v max 3437, 2927, 2832, 2778, 2716, 2541, 1919, 1694, 1616 cm- 1;
IH NMR(CDC13-d6, 400 MHz) δ 1.20- 1.33(1H, m), 1.49- 1.63(1H, m), 1.81—2.00(3IH NMR (CDC13-d6, 400 MHz) δ 1.20- 1.33 (1H, m), 1.49- 1.63 (1H, m), 1.81—2.00 (3
H, m), 2.12-2.25(1H, m), 2.42- 2.55(1H, m), 2.57-2.71(1H, m), 3.36-3.37(4H, m), 4H, m), 2.12-2.25 (1H, m), 2.42- 2.55 (1H, m), 2.57-2.71 (1H, m), 3.36-3.37 (4H, m), 4
.51(2H, d, J=4.3Hz), 5.29(2H, s), 6.09(1H, d, J=5.2Hz), 7.02(2H, s), 7.23(2H, d, J=.51 (2H, d, J = 4.3Hz), 5.29 (2H, s), 6.09 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.02 (2H, s), 7.23 (2H, d, J =
3.5Hz), 8.46(1H, d, J=5.2Hz), 8.57(2H, d, J=3.5Hz); 3.5Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.2Hz), 8.57 (2H, d, J = 3.5Hz);
MS (FAB) m/z:398[M+H]+,385, 360,244,242;  MS (FAB) m / z: 398 [M + H] +, 385, 360,244,242;
Anal. Calcd for C20H23N5O2S:C, 60.43; H, 5.83; N 17.62; S 8.07  Anal.Calcd for C20H23N5O2S: C, 60.43; H, 5.83; N 17.62; S 8.07
Found: C, 60.15; H.5.54; N 17.42; S, 7.89.  Found: C, 60.15; H.5.54; N 17.42; S, 7.89.
[実施例 62] [Example 62]
3 アミノー 4— ( (3S)— 3— { [ (2—メチル 1 , 3 チアゾール 5—ィル)メトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド（例示化 合物番号 1 404)  3 Amino-4— ((3S) — 3— {[(2-Methyl 1,3 thiazole 5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3— b] pyridine 2 carboxamide (exemplified compound (No. 1 404)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 54の化合物 Starting material (amin compound): Compound of Reference Example 54
微褐色粉末； Fine brown powder;
Mp 189-191。C; Mp 189-191. C;
IR (KBr) v 3439, 3383, 3332, 3170, 2926, 2854, 1649, 1590 cm"1; IR (KBr) v 3439, 3383, 3332, 3170, 2926, 2854, 1649, 1590 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.08—1.22 (IH, m), 1.72—1.96 (3H, m), 2.04—2.18 (IH , m), 2.37-2.74 (5H, m), 3.27-3.54 (4H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 5.30 (2H, brs), 6.88 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.00 (IH, brs), 7.47 (IH, s), 8.46 (IH, d, J = 5.5 Hz); J H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.08—1.22 (IH, m), 1.72—1.96 (3H, m), 2.04—2.18 (IH , m), 2.37-2.74 (5H, m), 3.27-3.54 (4H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 5.30 (2H, brs), 6.88 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.00 (IH, brs), 7.47 (IH, s), 8.46 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 418 [M+H]+, 273, 258; MS (FAB) m / z: 418 [M + H] + , 273, 258;
Anal. Calcd for C H N O S : C, 54.65; H, 5.55; N, 16.77. Found: C, 54.46; H, 5.4  Anal. Calcd for C H N O S: C, 54.65; H, 5.55; N, 16.77. Found: C, 54.46; H, 5.4
19 23 5 2 2  19 23 5 2 2
3; N, 16.69。  3; N, 16.69.
[0514]  [0514]
[実施例 63]  [Example 63]
3 ァミノ一 4— ( (3S)— 3— { [ (1—メチル 1 H イミダゾール 4 ィル)メトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 2塩酸塩 3-Amino 4-— ((3S) — 3-— {[(1-Methyl 1 H imidazole 4-yl) methoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide dihydrochloride
(例示化合物番号 1 413) (Exemplary Compound No. 1 413)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 55の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 55
微褐色アモルファス状物質；  Fine brown amorphous material;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.05—1.23 (IH, m), 1.68—1.97 (3H, m), 2.08—2.21 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.05—1.23 (IH, m), 1.68—1.97 (3H, m), 2.08—2.21 (IH
3  Three
, m), 2.39-2.67 (2H, m), 3.29—3.73 (7H, m), 4.43 (2H, dd, J = 17.6, 11.7 Hz), 5.30 ( 2H, brs), 6.86 (IH, brs), 6.88 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.36 (IH, brs), 8. 44 (IH, d, J = 5.5 Hz);  , m), 2.39-2.67 (2H, m), 3.29—3.73 (7H, m), 4.43 (2H, dd, J = 17.6, 11.7 Hz), 5.30 (2H, brs), 6.86 (IH, brs), 6.88 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.36 (IH, brs), 8. 44 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 401 [M+H]+, 358, 242。 MS (FAB) m / z: 401 [M + H] + , 358, 242.
[0515]  [0515]
[実施例 64]  [Example 64]
3 ァミノ一 6—メチル 4— ( (3S)— 3— { [ (1—メチル IH—イミダゾール一 4—ィ ル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサ ミド (例示化合物番号 1 438)  3-amino 6-methyl 4— ((3S) — 3— {[(1-methyl IH-imidazole 4-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxa Mido (Exemplified Compound No. 1 438)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 55の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 55
微褐色アモルファス状物質；  Fine brown amorphous material;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.05-1.20 (IH, m), 1.69-1.976 (3H, m), 2.07-2.21 (1  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.05-1.20 (IH, m), 1.69-1.976 (3H, m), 2.07-2.21 (1
3  Three
H, m), 2.37-2.61 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.33-3.70 (7H, m), 4.44 (2H, dd, J = 17.6, 11.7 Hz), 5.23 (2H, brs), 6.74 (IH, s), 6.87 (IH, brs), 6.96 (2H, brs), 7.36 (IH, brs) MS (FAB) m/z: 415 [M+H]+, 242, 226。 H, m), 2.37-2.61 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.33-3.70 (7H, m), 4.44 (2H, dd, J = 17.6, 11.7 Hz), 5.23 (2H, brs) , 6.74 (IH, s), 6.87 (IH, brs), 6.96 (2H, brs), 7.36 (IH, brs) MS (FAB) m / z: 415 [M + H] + , 242, 226.
[0516]  [0516]
[実施例 65]  [Example 65]
3 ァミノ一 6—メチル 4— ( (3S)— 3— { [ (1—メチル IH—イミダゾール一 5—ィ ル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサ ミド (例示化合物番号 1—439)  3-amino 6-methyl 4— ((3S) — 3— {[(1-methyl IH-imidazole 5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxa Mido (Exemplified compound number 1—439)
微褐色アモルファス状物質；  Fine brown amorphous material;
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 56の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 56
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.03—1.17 (IH, m), 1.70—1.93 (3H, m), 2.00—2.14 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.03—1.17 (IH, m), 1.70—1.93 (3H, m), 2.00—2.14 (IH
3  Three
, m), 2.32-2.42 (IH, m), 2.52—2.63 (IH, m), 2.59 (3H, s), 3.23—3.48 (4H, m), 3.64 ( 3H, brs), 4.46 (2H, s), 5.27 (2H, brs), 6.72 (IH, s), 6.96 (2H, brs), 7.00 (IH, s), 7.4 , m), 2.32-2.42 (IH, m), 2.52—2.63 (IH, m), 2.59 (3H, s), 3.23—3.48 (4H, m), 3.64 (3H, brs), 4.46 (2H, s ), 5.27 (2H, brs), 6.72 (IH, s), 6.96 (2H, brs), 7.00 (IH, s), 7.4
4 (IH, s); 4 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 415 [M+H]+, 273, 242。 MS (FAB) m / z: 415 [M + H] + , 273, 242.
[0517]  [0517]
[実施例 66]  [Example 66]
3—ァミノー4ー((33)— 3—{[5—メチルー1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル)メトキ シ]メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド（例示 化合物番号 1 406)  3-Aminole 4-((33) — 3 -— {[5-Methyl-1, 3, 4 thiadiazole 2-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide ( Exemplified Compound No. 1 406)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 57の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 57
淡黄色粉末；  Pale yellow powder;
Mp 167-168 °C ;  Mp 167-168 ° C;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.08—1.23 (IH, m), 1.69—1.96 (3H, m), 2.09—2.23 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.08—1.23 (IH, m), 1.69—1.96 (3H, m), 2.09—2.23 (IH
3  Three
, m), 2.45 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.61 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.78 (3H, s), 3.37-3.57 (4 H, m), 4.85 (2H, brs), 5.31 (2H, brs), 6.89 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.00 (2H, brs), 8.48 (IH, d, J = 5.5 Hz);  , m), 2.45 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.61 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.78 (3H, s), 3.37-3.57 (4 H, m), 4.85 (2H, brs ), 5.31 (2H, brs), 6.89 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.00 (2H, brs), 8.48 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 419 [M+H1, 402, 200.  MS (FAB) m / z: 419 (M + H1, 402, 200.
[実施例 67]
Figure imgf000217_0001
[Example 67]
Figure imgf000217_0001
[69fii¾?第]  [69fii¾? No.]
'ZfZ '£LZ ' H+W] 6lf ： ζ/ω (9VH) SVi 'ZfZ' £ LZ 'H + W] 6lf: ζ / ω (9VH) SVi
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Ή2) 89'ε- os's '(^ Ή2) 6 'ε- ss's '(^ 'ΗΪ) οτ-οβ'ζ '(^ 'ΗΪ) 98's- irs '(ω 'Ηΐ) 8rs-eo"2 '(ω Ήε) 98·ΐ— S9'i '(ω 'ΗΪ) ιε'ΐ— sri 9 (^Η ΟΟ ,9p-os a)H N ΗΤ i¾^ )89p}%#: (呦^ ベ )^ [q—ε
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Ή2) 89'ε- os's' (^ Ή2) 6 'ε- ss's'(^' ΗΪ) οτ-οβ'ζ '(^' ΗΪ) 98's- irs' (ω 'Ηΐ) 8rs-eo "2' ( ω Ήε) 98 · ΐ— S9'i '(ω' ΗΪ) ιε'ΐ— sri 9 (^ Η ΟΟ , 9 p-os a) HN Η Τ i¾ ^) 89p}% #: (呦 ^ Be) ^ [q—ε
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SZC0ZC/900Zdf/X3d 91-3 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チェノ[ 2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド （例示化合物番号 1—442) SZC0ZC / 900Zdf / X3d 91-3 1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) methoxy] methyl} piperidine-1-yl) cheno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide (Exemplary Compound No. 1-442)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 58の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 58
淡黄色粉末； Pale yellow powder;
Mp 127-129 °C ; Mp 127-129 ° C;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.06—1.21 (IH, m), 1.71-1.97 (3H, m), 2.07-2.21 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.06—1.21 (IH, m), 1.71-1.97 (3H, m), 2.07-2.21 (IH
3  Three
, m), 2.39 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.60 (3H, s), 2.62 (IH, t, J = 11.0 Hz), 3.28 (3H, s), 3.34-3.52 (4H, m), 4.44 (2H, s), 5.26 (2H, brs), 6.73 (IH, s), 6.92 (2H, brs);  , m), 2.39 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.60 (3H, s), 2.62 (IH, t, J = 11.0 Hz), 3.28 (3H, s), 3.34-3.52 (4H, m) , 4.44 (2H, s), 5.26 (2H, brs), 6.73 (IH, s), 6.92 (2H, brs);
MS (FAB) m/z: 433 [M+HI, 273, 242, 165. MS (FAB) m / z: 433 (M + HI, 273, 242, 165.
[実施例 70] [Example 70]
3 アミノー 4 ((3 S)— 3— {[(1 メチル 1 H イミダゾール 2 ィル)メトキシ]メチ ル}ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド（例示化合物 番号 1 91)  3 Amino-4 ((3 S) — 3— {[(1 Methyl 1 H imidazole 2 yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide (Exemplary Compound No. 1 91)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 59の化合物 Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 59
淡黄色粉末； Pale yellow powder;
Mp 137-138 °C ; Mp 137-138 ° C;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.01—1.18 (IH, m), 1.68—1.94 (3H, m), 2.01-2.17 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.01—1.18 (IH, m), 1.68—1.94 (3H, m), 2.01-2.17 (IH
3  Three
, m), 2.39 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.59 (IH, t, J = 11.3 Hz), 3.25-3.52 (4H, m), 3.67 ( 3H, s), 4.57 (2H, s), 5.32 (2H, brs), 6.86 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.87 (IH, brs), 6.94 ( IH, brs), 6.98 (2H, brs), 8.46 (IH, d, J = 5.5 Hz);  , m), 2.39 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.59 (IH, t, J = 11.3 Hz), 3.25-3.52 (4H, m), 3.67 (3H, s), 4.57 (2H, s) , 5.32 (2H, brs), 6.86 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.87 (IH, brs), 6.94 (IH, brs), 6.98 (2H, brs), 8.46 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 402 [M+H1, 242, 165. MS (FAB) m / z: 402 (M + H1, 242, 165.
[実施例 71] [Example 71]
3 アミノー 6 メチル 4 ((3S)— 3— {[(1 メチル 1 H イミダゾール 2 ィル) メトキシ]メチノレ }ピペリジン一 1—ィノレ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カノレボキサミド（ 例示化合物番号 1 - 230)  3 amino-6 methyl 4 ((3S) — 3— {[(1 methyl 1 H imidazole 2 yl) methoxy] methinole} piperidine 1 1-inore) thieno [2, 3-b] pyridine 1 2-canoleboxamide (exemplary compound (Number 1-230)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 59の化合物 '(s Ήε) 6 τ '(^ 'ΗΪ) Ζ9τ-0 τ '(ω Ήΐ) ζνζ-ζ£τ '(ω Ήΐ) srs- 66·ΐ '(ω Ήε)Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 59 '( s Ήε) 6 τ' (^ 'ΗΪ) Ζ9τ-0 τ' (ω Ήΐ) ζνζ-ζ £ τ '(ω Ήΐ) srs- 66 · ΐ' (ω Ήε)
6·ΐ- 69·ΐ '(ΖΗ VI = f Ήε) ΖΥ\ '(ω 'Ηΐ) ΖΓΐ- SO'I 9 (ΖΗ 00 'DaD)H N Ητ 6 · ΐ- 69 · ΐ '( Ζ Η VI = f Ήε) ΖΥ \' (ω 'Ηΐ) ΖΓΐ- SO'I 9 ( Ζ Η 00' DaD) HN Η τ
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000219_0001
- — .^^- HI - ^エ ΐ ) ] }— ε— (ss》一，一 ^ - ε  -—. ^^-HI-^ d))]} — ε— (ss) one, one ^-ε
•S9I 'ZfZ 'ZLZ 'S8S
Figure imgf000219_0002
ZOf ： ζ/ω (9VH) n •(ΖΗ S"S = f 'P 'Ηΐ) LVS '(s 'HI ) 0Γ8 '(saq Ή2) Ζ6·9 '(ΖΗ S"S = f 'P 'Ηΐ) Ζ8·9 '(sjq Ή2) SS'S '(s Ήζ) ΐΖ· '(s Ήε• S9I 'ZfZ' ZLZ 'S8S
Figure imgf000219_0002
ZOf: ζ / ω (9VH) n • (ΖΗ S "S = f 'P' Ηΐ) LVS '(s' HI) 0Γ8 '(saq Ή2) Ζ6 · 9' ( Ζ Η S" S = f 'P' Ηΐ) Ζ8 ・ 9 '(sjq Ή2) SS'S' (s Ήζ) ΐΖ · '(s Ήε
) zvz '(ω Ή^) s's— οε·ε '(ζΗ ε·π = f ' 'ΗΪ) Ζ^Ζ '(ΖΗ ε·π = f ' 'ΗΪ) 9^Ζ '(ω ') zvz '(ω Ή ^) s's— οε · ε' ( ζ Η ε · π = f '' ΗΪ) Ζ ^ Ζ '( Ζ Η ε · π = f''ΗΪ) 9 ^ Ζ' (ω '
Ηΐ) LVZ- 0'Ζ '(ω Ήε) S6.I- 69·ΐ '(ω 'Ηΐ) 9ΐ·ΐ- SO'I 9 (ΖΗ 00 'DaD)H N Ητ Ηΐ) LVZ- 0'Ζ '(ω Ήε) S6.I- 69 · ΐ' (ω 'Ηΐ) 9ΐ · ΐ- SO'I 9 ( Ζ Η 00' DaD) HN Η τ
-Ζ- ^ fi0¾[q - ε 'syエ^ ( / 一" [—ベ fi 。 ^ [ 、^ 4 ( 一 ε— /— 、 (H― 'ζ 'ΐ— Η 一 ^ 一 )])— ε— (ss》一 一 一 ε -Ζ- ^ fi 0 ¾ [q-ε 'sy et ^ (/ One "[—Be fi. ^ [, ^ 4 (One ε— / —, (H―' ζ 'ΐ— Η One ^ One)] ) — Ε— (ss)
•S9I '9ΖΖ 'ZfZ 'ZLZ
Figure imgf000219_0003
lf ： ζ/ω (HVH) n m Ήε) Z6"9• S9I '9ΖΖ' ZfZ 'ZLZ
Figure imgf000219_0003
lf ζ / ω (HVH) nm Ήε) Z6 "9
-Z6'9 '(saq 'Ηΐ) Ζ8·9 '(s 'Ηΐ) ZL'9 '(saq Ή2) 9Z' '(s Ή2) 8S' '(s Ήε) 89"S '(ω Ή ^T- ST '(s Ήε) 6s's '(ζΗ ε·π = f ' 'ΗΪ) 9S'S '(ΖΗ ε·π = f ' 'ΗΪ) ιζ-ζ '(^ '-Z6'9 '(saq' Ηΐ) Ζ8 · 9 '( s ' Ηΐ) ZL'9' (saq Ή2) 9Z '' (s Ή2) 8S '' (s Ήε) 89 ''S' (ω Ή ^ T -ST '(s Ήε) 6s's' ( ζ Η ε · π = f''ΗΪ)9S'S' ( Ζ Η ε · π = f '' ΗΪ) ιζ-ζ '(^'
Ηΐ) SI'S— ΐθ '(ω Ήε) S6"T-Z9"T '(ω 'Ηΐ) ΖΓΐ-ζΟ"! 9 (ΖΗ 00 'DaD)H N Ητ Ηΐ) SI'S— ΐθ '(ω Ήε) S6 "T-Z9"T' (ω 'Ηΐ) ΖΓΐ-ζΟ "! 9 ( Ζ Η 00' DaD) HN Η τ
•Οο
Figure imgf000219_0004
• Οο
Figure imgf000219_0004
SZC0ZC/900Zdf/X3d 81-3 3.19-3.50 (4H, m), 3.91—4.05 (2H, m), 4.46 (2H, brs), 5.26 (2H, brs), 6.72 (IH, s),SZC0ZC / 900Zdf / X3d 81-3 3.19-3.50 (4H, m), 3.91—4.05 (2H, m), 4.46 (2H, brs), 5.26 (2H, brs), 6.72 (IH, s),
6.95 (2H, brs), 6.99 (IH, s), 7.50 (IH, s); 6.95 (2H, brs), 6.99 (IH, s), 7.50 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 429 [M+H1, 412, 384, 242, 165.  MS (FAB) m / z: 429 (M + H1, 412, 384, 242, 165.
[実施例 74] [Example 74]
3 -ァミノ一 4— ((3S)— 3— {[2— (IH ピラゾール一 1—ィル)エトキシ]メチル }ピペリ ジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 2 1)  3-Amino 1- ((3S) — 3— {[2— (IH-Pyrazole-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2,3-b] pyridine 2 Carboxamide (Exemplary Compound) (Number 1 2 1)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 62の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 62
淡黄色非定型固体； Pale yellow atypical solid;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.96—1.14 (IH, m), 1.69—1.94 (3H, m), 1.99—2.11 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.96—1.14 (IH, m), 1.69—1.94 (3H, m), 1.99—2.11 (IH
3  Three
, m), 2.30 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.57 (IH, t, J = 11.3 Hz), 3.16—3.45 (4H, m), 3.69— 3.85 (2H, m), 4.28 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.33 (2H, brs), 6.13 (IH, brs), 6.85 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.44 (IH, brs), 7.46 (IH, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 Hz); MS (FAB) m/z: 401 [M+HI, 384, 356, 270, 200.  , m), 2.30 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.57 (IH, t, J = 11.3 Hz), 3.16—3.45 (4H, m), 3.69— 3.85 (2H, m), 4.28 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.33 (2H, brs), 6.13 (IH, brs), 6.85 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.44 (IH, brs), 7.46 ( IH, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 Hz); MS (FAB) m / z: 401 (M + HI, 384, 356, 270, 200.
[実施例 75] [Example 75]
3 -ァミノ一 4— ((3S) - 3 -{[2— (IH イミダゾール一 1—ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジン 1 ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 17)  3-Amino 1- ((3S)-3-{[2— (IH Imidazole-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide (example) (Compound No. 1 17)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 63の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 63
黄色粉末； Yellow powder;
Mp 105-115 °C ;  Mp 105-115 ° C;
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.06—1.18 (IH, m), 1.69—1.95 (3H, m), 2.05—2.15 (IH  1H NMR (CDC1, 500 MHz) δ 1.06—1.18 (IH, m), 1.69—1.95 (3H, m), 2.05—2.15 (IH
3  Three
, m), 2.36 (IH, t, J = 11.2 Hz), 2.61 (IH, t, J = 11.2 Hz), 3.24—3.49 (4H, m), 3.58— 3.73 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.32 (2H, brs), 6.87 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.9 2-7.02 (4H, m), 7.50 (IH, s), 8.48 (IH, d, J = 5.5 Hz);  , m), 2.36 (IH, t, J = 11.2 Hz), 2.61 (IH, t, J = 11.2 Hz), 3.24—3.49 (4H, m), 3.58—3.73 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.32 (2H, brs), 6.87 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.9 2-7.02 (4H, m), 7.50 (IH, s), 8.48 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 401 [M+HI, 384, 356, 200. [実施例 76] MS (FAB) m / z: 401 (M + HI, 384, 356, 200. [Example 76]
3 -ァミノ一 4— ((3S) - 3 -{[2— (1H イミダゾール一 1—ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジンー1 ィル）ー6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド（例示化 合物番号 1 153)  3-Amino 1- ((3S)-3-{[2— (1H Imidyl-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine-1 yl) -6-methylthieno [2, 3-b] pyridine-2 Carboxamide (example compound number 1 153)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 63の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 63
淡黄色粉末； Pale yellow powder;
Mp 105-110 °C ; Mp 105-110 ° C;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.01—1.19 (IH, m), 1.68—1.94 (3H, m), 2.00—2.13 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.01—1.19 (IH, m), 1.68—1.94 (3H, m), 2.00—2.13 (IH
3  Three
, m), 2.28-2.40 (IH, m), 2.52—2.63 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.22-3.47 (4H, m), 3.67— 3.74 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.28 (2H, brs), 6.72 (IH, s), 6.95 (2H, brs), 6.96 (IH, s), 6.99 (IH, s), 7.49 (IH, s);  , m), 2.28-2.40 (IH, m), 2.52—2.63 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.22-3.47 (4H, m), 3.67— 3.74 (2H, m), 4.09 (2H , t, J = 5.1 Hz), 5.28 (2H, brs), 6.72 (IH, s), 6.95 (2H, brs), 6.96 (IH, s), 6.99 (IH, s), 7.49 (IH, s) ;
MS (FAB) m/z: 415 [M+HI, 398, 370, 242. MS (FAB) m / z: 415 (M + HI, 398, 370, 242.
[実施例 77] [Example 77]
3 アミノー 6—メチル 4— ((3S)— 3— {[2— (2—メチル IH—テトラゾールー 1— ィル)エトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサ ミド 塩酸塩 (例示化合物番号 1 156)  3 Amino-6-methyl 4— ((3S) — 3— {[2— (2-Methyl IH-tetrazole-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxa Mido hydrochloride (Exemplified Compound No. 1 156)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 64の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 64
黄色非定型固体； Yellow atypical solid;
1H NMR(DMSO-d ,  1H NMR (DMSO-d,
6 400 MHz) δ 1.02-1.21 (IH, m), 1.66-1.81 (3H, m), 2.00-2.12 6 400 MHz) δ 1.02-1.21 (IH, m), 1.66-1.81 (3H, m), 2.00-2.12
(IH, m), 2.58 (3H, s), 2.55—2.65 (IH, m), 2.59 (3H, s), 2.81—2.95 (IH, m), 3.23—3.3 8 (2H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.63-3.76 (2H, m), 4.27 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.97 (IH , s), 7.22 (2H, brs), 7.47 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (IH, d, J = 2.0 Hz); (IH, m), 2.58 (3H, s), 2.55—2.65 (IH, m), 2.59 (3H, s), 2.81—2.95 (IH, m), 3.23—3.3 8 (2H, m), 3.43- 3.55 (2H, m), 3.63-3.76 (2H, m), 4.27 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.97 (IH, s), 7.22 (2H, brs), 7.47 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (IH, d, J = 2.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 429 [M+H1, 412, 242, 200, 165. MS (FAB) m / z: 429 (M + H1, 412, 242, 200, 165.
[実施例 78] [Example 78]
3 ァミノ一 4— ( (3S)— 3— { [2— (IH— 1, 2, 3 トリァゾール一 1—ィル）エトキシ ]メチル }ピペリジン 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2 カルボキサミド（例示 化合物番号 1 25) 3-amino 4-— ((3S) — 3-— {[2-— (IH— 1, 2, 3 Triazole 1-yl) ethoxy ] Methyl} piperidine 1-yl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Ex. Compound No. 1 25)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 65の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 65
白色粉末； White powder;
Mp 184-186。C;  Mp 184-186. C;
IR (KBr) v 3433, 3324, 3169, 2931 , 2858, 1651 , 1582 cm"1; IR (KBr) v 3433, 3324, 3169, 2931, 2858, 1651, 1582 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.97—1.14 (IH, m), 1.70—1.96 (3H, m), 2.02—2.15 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.97—1.14 (IH, m), 1.70—1.96 (3H, m), 2.02—2.15 (IH
3  Three
, m), 2.19-2.31 (IH, m), 2.57-2.70 (IH, m), 3.13-3.26 (IH, m), 3.32-3.50 (3H, m), 3.68-3.86 (2H, m), 4.47-4.62 (2H, m), 5.32 (2H, brs), 6.84 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.9 8 (2H, brs), 7.57 (IH, s), 7.67 (IH, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 Hz);  , m), 2.19-2.31 (IH, m), 2.57-2.70 (IH, m), 3.13-3.26 (IH, m), 3.32-3.50 (3H, m), 3.68-3.86 (2H, m), 4.47 -4.62 (2H, m), 5.32 (2H, brs), 6.84 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.9 8 (2H, brs), 7.57 (IH, s), 7.67 (IH, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 402 [M+H]+, 385, 357, 273; MS (FAB) m / z: 402 [M + H] + , 385, 357, 273;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.2H O: C, 54.22; H, 6.13; N, 23.29. Found: C, 54.17  Anal. Calcd for C H N O S-0.2H O: C, 54.22; H, 6.13; N, 23.29. Found: C, 54.17
18 23 7 2 2  18 23 7 2 2
； H, 6.03; N, 23.15。  H, 6.03; N, 23.15.
[実施例 79] [Example 79]
3 ァミノ一 6—メチル 4— ( (3S)— 3— { [2— (IH— 1, 2, 3 トリァゾール一 1— ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキ サミド (例示化合物番号 1 - 161)  3-amino 6-methyl 4— ((3S) — 3— {[2— (IH— 1, 2, 3 triazole 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3—b ] Pyridine-2 Carboxamide (Exemplified Compound No. 1-161)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 65の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 65
淡黄色粉末； Pale yellow powder;
Mp 147-149。C;  Mp 147-149. C;
IR (KBr) v 3436, 3321 , 3165, 2942, 2860, 1649, 1580 cm"1; IR (KBr) v 3436, 3321, 3165, 2942, 2860, 1649, 1580 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.96—1.12 (IH, m), 1.68—1.95 (3H, m), 2.00—2.14 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.96—1.12 (IH, m), 1.68—1.95 (3H, m), 2.00—2.14 (IH
3  Three
, m), 2.18-2.29 (IH, m), 2.52—2.66 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.14—3.24 (IH, m), 3.31— 3.48 (3H, m), 3.68—3.86 (2H, m), 4.48-4.62 (2H, m), 5.27 (2H, brs), 6.70 (IH, s), 6 .95 (2H, brs), 7.56 (IH, s), 7.68 (IH, brs);  , m), 2.18-2.29 (IH, m), 2.52—2.66 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.14—3.24 (IH, m), 3.31— 3.48 (3H, m), 3.68—3.86 (2H, m), 4.48-4.62 (2H, m), 5.27 (2H, brs), 6.70 (IH, s), 6.95 (2H, brs), 7.56 (IH, s), 7.68 (IH, brs );
MS (FAB) m/z: 416 [M+H]+, 399, 273; MS (FAB) m / z: 416 [M + H] + , 399, 273;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 53.85; H, 5.77; N, 24.42. Found: C, 53.95; H, 5.7 9; N, 24.47。 Anal. Calcd for CHNOS: C, 53.85; H, 5.77; N, 24.42. Found: C, 53.95; H, 5.7 9; N, 24.47.
[0519]  [0519]
[実施例 80]  [Example 80]
3 ァミノ一 4— ( (3S)— 3— { [2— (2H— 1 , 2, 3 トリァゾール一 2—ィル）エトキシ ]メチル }ピペリジン 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2 カルボキサミド（例示 化合物番号 1— 399)  3-Amino 4-— ((3S) — 3-— {[2— (2H— 1, 2, 3, Triazol 2-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine 1 2 Carboxamide (Ex. Compound No. 1-399)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 66の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 66
微黄色粉末；  A slightly yellow powder;
Mp 108-110。C;  Mp 108-110. C;
IR (KBr) v 3447, 3325, 3169, 2929, 2860, 1650, 1580, 1502 cm"1; IR (KBr) v 3447, 3325, 3169, 2929, 2860, 1650, 1580, 1502 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.96-1.14 (IH, m), 1.67-1.91 (3H, m), 1.94-2.11 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.96-1.14 (IH, m), 1.67-1.91 (3H, m), 1.94-2.11 (IH
3  Three
, m), 2.28-2.41 (IH, m), 2.45-2.60 (IH, m), 3.20-3.49 (4H, m), 3.88—4.00 (2H, m), 4.60 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.23—5.41 (2H, brs), 6.83 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.96 (2H, br s), 7.56 (2H, brs), 8.45 (IH, d, J = 5.5 Hz);  , m), 2.28-2.41 (IH, m), 2.45-2.60 (IH, m), 3.20-3.49 (4H, m), 3.88—4.00 (2H, m), 4.60 (2H, t, J = 5.5 Hz ), 5.23—5.41 (2H, brs), 6.83 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.96 (2H, br s), 7.56 (2H, brs), 8.45 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 402 [M+H]+, 385, 357, 270; MS (FAB) m / z: 402 [M + H] + , 385, 357, 270;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.2H O: C, 53.37; H, 5.82; N, 24.20. Found: C, 53.30  Anal. Calcd for C H N O S-0.2H O: C, 53.37; H, 5.82; N, 24.20. Found: C, 53.30
18 23 7 2 2  18 23 7 2 2
； H, 5.60; N, 24.14。  H, 5.60; N, 24.14.
[0520]  [0520]
[実施例 81]  [Example 81]
3 ァミノ一 4— ((3S)— 3— {[2— (IH— 1 , 2, 4 トリァゾール一 1—ィル)エトキシ]メ チル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド（例示化合 物番号 1 26)  3-Amino 4-— ((3S) — 3-— {[2— (IH— 1, 2, 4, 4 Triazole 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2 Carboxamide (Exemplified compound number: 1 26)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 67の化合物  Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 67
淡黄色粉末；  Pale yellow powder;
Mp 163-164 °C ;  Mp 163-164 ° C;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.99-1.16 (IH, m), 1.67-1.95 (3H, m), 1.99-2.14 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.99-1.16 (IH, m), 1.67-1.95 (3H, m), 1.99-2.14 (IH
3  Three
, m), 2.35 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.58 (IH, t, J = 11.3 Hz), 3.21—3.46 (4H, m), 3.69— 3.82 (2H, m), 4.34 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.32 (2H, brs), 6.86 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.9 7 (2H, brs), 7.92 (IH, s), 8.13 (IH, s), 8.48 (IH, d, J = 5.5 Hz); , m), 2.35 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.58 (IH, t, J = 11.3 Hz), 3.21—3.46 (4H, m), 3.69— 3.82 (2H, m), 4.34 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.32 (2H, brs), 6.86 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.9 7 (2H, brs), 7.92 (IH, s), 8.13 (IH, s), 8.48 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 402 [M+H1, 385, 357, 273, 242, 226, 165. MS (FAB) m / z: 402 (M + H1, 385, 357, 273, 242, 226, 165.
[実施例 82] [Example 82]
3 ァミノ一 6—メチルー 4— ( (3S)— { [2— (IH— 1, 2, 4 トリァゾール一 1—ィル 3-amino 6-methyl 4- ((3S) — {[2— (IH— 1, 2, 4 Triazole 1 1-yl
)エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 (例示化合物番号 1 162) ) Ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2,3-b] pyridine 1-carboxamide hydrochloride (Exemplified Compound No. 1 162)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 67の化合物 Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 67
黄色アモルファス； Yellow amorphous;
JH NMR(CD OD-d , 400 MHz) δ 1.25— 1.33(1Η, m), 1.61— 1.72(1Η, m), 1.80— 1.91( J H NMR (CD OD-d, 400 MHz) δ 1.25-1.33 (1 Η, m), 1.61-1.72 (1 Η, m), 1.80-1.91 (
3 6  3 6
2Η, m), 2.60(3Η, s), 2.79- 2.84(1Η, m), 2.98— 3.06(2Η, m), 3.21— 3.40(1Η, m), 3.50- 3.63(1Η, m), 3.82— 3.85(1Η, m), 3.93— 3.97(1Η, m), 4.20-4.23(2Η, m), 4.35— 4.40(2Η , m), 7.07(1Η, s), 7.75(1Η, s), 7.80(1Η, s);  2Η, m), 2.60 (3Η, s), 2.79-2.84 (1Η, m), 2.98—3.06 (2Η, m), 3.21—3.40 (1Η, m), 3.50-3.63 (1Η, m), 3.82— 3.85 (1Η, m), 3.93― 3.97 (1Η, m), 4.20-4.23 (2Η, m), 4.35― 4.40 (2Η, m), 7.07 (1Η, s), 7.75 (1Η, s), 7.80 ( 1Η, s);
MS (FAB) m/z: 416[M+H]+,272,241,206; MS (FAB) m / z: 416 [M + H] + , 272,241,206;
Anal.Calcd for C19H25N702S.HC1:C, 50.49; H, 5.80; N, 21.69; CI, 7.84; S, 7.09 Found: C, 50.20; H, 6.02; N, 21.54; CI, 7.67; S.6.88.  Anal.Calcd for C19H25N702S.HC1: C, 50.49; H, 5.80; N, 21.69; CI, 7.84; S, 7.09 Found: C, 50.20; H, 6.02; N, 21.54; CI, 7.67; S.6.88.
[実施例 83] [Example 83]
3 ァミノ一 4— ((3S)— 3— {[2— (4H— 1, 2, 4 トリァゾール一 4—ィル)エトキシ]メ チル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド（例示化合 物番号 1 27)  3-Amino 4-— ((3S) — 3-— {[2- (4H— 1, 2, 4 Triazole 4-ethyl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2 Carboxamide (Exemplified compound number: 1 27)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 68の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 68
淡黄色泡状物質； Pale yellow foam;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.04-1.69 (IH, m), 1.69-1.99 (3H, m), 2.07-2.17 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.04-1.69 (IH, m), 1.69-1.99 (3H, m), 2.07-2.17 (IH
3  Three
, m), 2.38 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.63 (IH, t, J = 11.3 Hz), 3.26-3.51 (4H, m), 3.59- 3.73 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.35 (2H, brs), 6.88 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.9 6 (2H, brs), 8.21 (2H, s), 8.49 (IH, d, J = 5.5 Hz);  , m), 2.38 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.63 (IH, t, J = 11.3 Hz), 3.26-3.51 (4H, m), 3.59- 3.73 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.35 (2H, brs), 6.88 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.9 6 (2H, brs), 8.21 (2H, s), 8.49 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 402 [M+H^, 385, 357. [実施例 84] MS (FAB) m / z: 402 (M + H ^, 385, 357. [Example 84]
3 -ァミノ 6 メチル 4 ((3S)— 3—{[2— (2H—テトラゾール 2 ィル)エトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド（例示化合 物番号 1 165)  3-amino 6-methyl 4 ((3S) — 3 — {[2— (2H-tetrazole 2 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide (exemplified compound number 1 165)
出発原料 (ァミン化合物）： 参考例 49の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 49
淡黄色粉末； Pale yellow powder;
Mp 94-96 °C； Mp 94-96 ° C;
IR (KBr) v 3327, 2930, 1646, 1581, 1369, 1123 cm"1; IR (KBr) v 3327, 2930, 1646, 1581, 1369, 1123 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.96—1.12 (IH, m), 1.68—1.90 (3H, m), 1.94-2.07 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.96—1.12 (IH, m), 1.68—1.90 (3H, m), 1.94-2.07 (IH
3  Three
, m), 2.27-2.39 (IH, m), 2.46—2.56 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.24—3.45 (4H, m), 3.93— 4.06 (2H, m), 4.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.25 (2H, brs), 6.71 (IH, s), 6.92 (2H, brs), 8.49 (IH, s)；  , m), 2.27-2.39 (IH, m), 2.46—2.56 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.24—3.45 (4H, m), 3.93— 4.06 (2H, m), 4.82 (2H , t, J = 5.5 Hz), 5.25 (2H, brs), 6.71 (IH, s), 6.92 (2H, brs), 8.49 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 417 [M+HI, 400, 273, 242, 165;  MS (FAB) m / z: 417 [M + HI, 400, 273, 242, 165;
Anal. Calcd for C H N O S-0.17H O: C, 51.54; H, 5.85; N, 26.71; S, 7.64. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.17H O: C, 51.54; H, 5.85; N, 26.71; S, 7.64. Found:
18 24 8 2 2  18 24 8 2 2
C, 51.50; H, 5.64; N, 26.50; S, 7.73.  C, 51.50; H, 5.64; N, 26.50; S, 7.73.
[実施例 85] [Example 85]
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3 -{[2— (IH テトラゾーノレ - 1—ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジン 1 ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 28)  3-Amino 4— ((3S) — 3-{[2— (IH tetrazonol-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2 carboxamide (Exemplary compound (Number 1 28)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 69の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 69
淡黄色泡状物質； Pale yellow foam;
IR (KBr) V 3327, 2934, 1648, 1581, 1502, 1373, 1106 cm"1; IR (KBr) V 3327, 2934, 1648, 1581, 1502, 1373, 1106 cm "1;
max  max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.99—1.14 (IH, m), 1.69—1.97 (3H, m), 2.02—2.16 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.99—1.14 (IH, m), 1.69—1.97 (3H, m), 2.02—2.16 (IH
3  Three
, m), 2.26-2.37 (IH, m), 2.57-2.68 (IH, m), 3.24-3.50 (4H, m), 3.71—3.85 (2H, m), 4.61 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.34 (2H, brs), 6.86 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.95 (2H, brs), 8. 48 (IH, d, J = 5.5 Hz), 8.71 (IH, s); MS (FAB) m/z: 403 [M+H1, 273, 180, 93; , m), 2.26-2.37 (IH, m), 2.57-2.68 (IH, m), 3.24-3.50 (4H, m), 3.71—3.85 (2H, m), 4.61 (2H, t, J = 5.5 Hz ), 5.34 (2H, brs), 6.86 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.95 (2H, brs), 8. 48 (IH, d, J = 5.5 Hz), 8.71 (IH, s); MS (FAB) m / z: 403 [M + H1, 273, 180, 93;
Anal. Calcd for C H N O S-0.68H O: C, 49.23; H, 5.68; N, 27.02; S, 7.73. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.68H O: C, 49.23; H, 5.68; N, 27.02; S, 7.73. Found:
17 22 8 2 2  17 22 8 2 2
C, 49.64; H, 5.90; N, 26.59; S, 7.40.  C, 49.64; H, 5.90; N, 26.59; S, 7.40.
[実施例 86] [Example 86]
3 -ァミノ 6—メチノレ 4— ((3S)— 3 -{[2— (1H テトラゾーノレ - 1—ィノレ)エトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド（例示化合 物番号 1 164)  3-Amino 6-methinole 4— ((3S) — 3-{[2— (1H tetrazonole-1-inole) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide (exemplified compound) (Number 1 164)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 69の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 69
淡黄色粉末； Pale yellow powder;
Mp 177-179 °C ; Mp 177-179 ° C;
IR (KBr) v 3328, 2930, 1648, 1582, 1490, 1371, 1106 cm"1; IR (KBr) v 3328, 2930, 1648, 1582, 1490, 1371, 1106 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.99—1.14 (IH, m), 1.67-1.97 (3H, m), 2.01—2.15 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.99—1.14 (IH, m), 1.67-1.97 (3H, m), 2.01—2.15 (IH
3  Three
, m), 2.21-2.36 (IH, m), 2.52—2.66 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.25-3.47 (4H, m), 3.72- 3.86 (2H, m), 4.58—4.64 (2H, m), 5.29 (2H, brs), 6.71 (IH, s), 6.91 (2H, brs), 8.71 ( IH, s) ；  , m), 2.21-2.36 (IH, m), 2.52—2.66 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.25-3.47 (4H, m), 3.72- 3.86 (2H, m), 4.58—4.64 (2H, m), 5.29 (2H, brs), 6.71 (IH, s), 6.91 (2H, brs), 8.71 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 417 [M+HI, 400, 372, 353, 242, 200, 176;  MS (FAB) m / z: 417 [M + HI, 400, 372, 353, 242, 200, 176;
Anal. Calcd for C H N O S-0.50H O: C, 50.81; H, 5.92; N, 26.33; S, 7.54. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.50H O: C, 50.81; H, 5.92; N, 26.33; S, 7.54. Found:
18 24 8 2 2  18 24 8 2 2
C, 50.67; H, 5.78; N, 26.47; S, 7.58.  C, 50.67; H, 5.78; N, 26.47; S, 7.58.
[実施例 87] [Example 87]
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3—{[2— (5—メチル 2H—テトラゾール 2 ィル)エトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド（例示化合 物番号 1 290)  3-Amino 4— ((3S) — 3 — {[2— (5-Methyl 2H-tetrazole 2 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide (exemplified compounds) (Number 1 290)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 70の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 70
淡黄色泡状物質； Pale yellow foam;
IR (KBr) V 3440, 3327, 2934, 1648, 1580, 1503, 1448, 1371, 1124 cm"1; IR (KBr) V 3440, 3327, 2934, 1648, 1580, 1503, 1448, 1371, 1124 cm "1;
max  max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.99-1.15 (IH, m), 1.66-1.92 (3H, m), 1.96-2.10 (IH , m), 2.28-2.42 (IH, m), 2.49 (3H, s), 2.45-2.60 (IH, m), 3.22-3.47 (4H, m), 3.86— 4.02 (2H, m), 4.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.31 (2H, brs), 6.86 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.9 6 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 Hz); J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.99-1.15 (IH, m), 1.66-1.92 (3H, m), 1.96-2.10 (IH , m), 2.28-2.42 (IH, m), 2.49 (3H, s), 2.45-2.60 (IH, m), 3.22-3.47 (4H, m), 3.86— 4.02 (2H, m), 4.72 (2H , t, J = 5.5 Hz), 5.31 (2H, brs), 6.86 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.9 6 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 417 [M+H1, 400, 273, 258, 242, 180; MS (FAB) m / z: 417 [M + H1, 400, 273, 258, 242, 180;
Anal. Calcd for C H N O S-0.67H O: C, 50.45; H, 5.96; N, 26.15; S, 7.48. Found:  Anal. Calcd for C H N O S-0.67H O: C, 50.45; H, 5.96; N, 26.15; S, 7.48. Found:
18 24 8 2 2  18 24 8 2 2
C, 50.49; H, 5.69; N, 25.86; S, 7.40.  C, 50.49; H, 5.69; N, 25.86; S, 7.40.
[実施例 88] [Example 88]
3 アミノー 6—メチル 4— ((3S)— 3— {[2— (5—メチル 2H—テトラゾールー 2— ィル)エトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサ ミド塩酸塩 (例示化合物番号 1 345)  3 Amino-6-methyl 4— ((3S) — 3— {[2— (5-Methyl 2H-tetrazole-2-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxa Mido hydrochloride (Exemplified Compound No. 1 345)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 70の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 70
淡黄色非定型固体； Pale yellow atypical solid;
IR (KBr) V 3190, 2624, 1852, 1607, 1370, 1123 cm"1; IR (KBr) V 3190, 2624, 1852, 1607, 1370, 1123 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.03—1.17 (IH, m), 1.60-1.77 (3H, m), 1.91—2.06 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.03—1.17 (IH, m), 1.60-1.77 (3H, m), 1.91—2.06
6  6
(IH, m), 2.40 (3H, s), 2.56-2.74 (IH, m), 2.60 (3H, s), 2.79-2.96 (IH, m), 3.24-3.5 6 (4H, m), 3.81-3.94 (2H, m), 4.77 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.24 (2H, brs);  (IH, m), 2.40 (3H, s), 2.56-2.74 (IH, m), 2.60 (3H, s), 2.79-2.96 (IH, m), 3.24-3.5 6 (4H, m), 3.81- 3.94 (2H, m), 4.77 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.24 (2H, brs);
MS (FAB) m/z: 431 [M+HI, 414, 319, 216, 93; MS (FAB) m / z: 431 [M + HI, 414, 319, 216, 93;
Anal. Calcd for C H N O S-HC1: C, 48.87; H, 5.83; N, 23.99; CI, 7.59; S, 6.87. F  Anal.Calcd for C H N O S-HC1: C, 48.87; H, 5.83; N, 23.99; CI, 7.59; S, 6.87. F
18 24 8 2  18 24 8 2
ound: C, 48.82; H, 5.78; N, 23.85; CI, 7.84; S, 7.37. ound: C, 48.82; H, 5.78; N, 23.85; CI, 7.84; S, 7.37.
[実施例 89] [Example 89]
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3—{[2— (5—メチル 1H テトラゾール 1—ィル)エトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド（例示化合 物番号 1 289)  3-Amino 4— ((3S) — 3 — {[2— (5-Methyl 1H tetrazole 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide (exemplified compounds) (Number 1 289)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 71の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 71
淡黄色泡状物質； Pale yellow foam;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.95-1.09 (IH, m), 1.67-1.83 (2H, m), 1.85-1.94 (IH ) SO"Z '(sjq Ή¾ ΐΟ·Ζ '(ZH S"S = f 'Ηΐ) ΐ6·9 '(sjq Ήΐ) 68·9 '(sjq Ή¾ IS'S '(^H Ζ·9 = f ' Ή2) Μ)· '(ω 'Η9) ZS'S- SS'S '(ω 'Ηΐ) 69 — 8S '(ω 'Ηΐ) 6 - 8S'S '(ω ' Ηΐ) 61 — 90 '(ω Ή3) SO — 69·ΐ '(ω 'Ηΐ) SS'I— ΖΟ·ΐ 9 (ΖΗ 00 'DaD)H N Ητ J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.95-1.09 (IH, m), 1.67-1.83 (2H, m), 1.85-1.94 (IH ) SO "Z '(sjq Ή¾ ΐΟ · Ζ' (ZH S" S = f 'Ηΐ) ΐ6 · 9' (sjq Ήΐ) 68 · 9 '(sjq Ή¾ IS'S' (^ H Ζ · 9 = f 'Ή2) Μ) · '(ω' Η9) ZS'S- SS'S '(ω' Ηΐ) 69 — 8S '(ω' Ηΐ) 6-8S'S '(ω' Ηΐ) 61 — 90 '(ω Ή3) SO — 69 · ΐ' (ω 'Ηΐ) SS'I— ΖΟ · ΐ 9 ( Ζ Η 00' DaD) HN Η τ
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SZC0ZC/900Zdf/X3d LZZ IH, brs), 7.45 (IH, brs), 8.48 (IH, d, J = 5.5 Hz); SZC0ZC / 900Zdf / X3d LZZ IH, brs), 7.45 (IH, brs), 8.48 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 415 [M+H1, 242, 165. MS (FAB) m / z: 415 (M + H1, 242, 165.
[実施例 92] [Example 92]
3 -アミノー 4— ((3S)— 3—{[3— ((IH イミダゾールー 1—ィル)プロポキシ]メチル }ピ ペリジン— 1—ィル）—6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド 2塩 酸塩 (例示化合物番号 1 175)  3-Amino-4— ((3S) — 3 — {[3— ((IH imidazole-1-yl) propoxy] methyl} piperidine-1-yl) -6-methylthieno [2, 3-b] pyridine— 2-Carboxamide dihydrochloride (Exemplified Compound No. 1 175)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 72の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 72
黄色非定型固体； Yellow atypical solid;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.09-1.26 (IH, m), 1.68-1.83 (3H, m), 2.00-2.13 J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.09-1.26 (IH, m), 1.68-1.83 (3H, m), 2.00-2.13
6  6
(3H, m), 2.57 (3H, s), 2.62-2.76 (IH, m), 2.78-2.94 (IH, m), 3.20—3.57 (6H, m), 4. 23 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.00 (IH, s), 7.19 (2H, brs), 7.67 (IH, brs), 7.76 (IH, brs), 9 .15 (IH, brs);  (3H, m), 2.57 (3H, s), 2.62-2.76 (IH, m), 2.78-2.94 (IH, m), 3.20—3.57 (6H, m), 4.23 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.00 (IH, s), 7.19 (2H, brs), 7.67 (IH, brs), 7.76 (IH, brs), 9.15 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 429 [M+HI, 412, 273, 242, 165. [実施例 93]  MS (FAB) m / z: 429 [M + HI, 412, 273, 242, 165. [Example 93]
3 -ァミノ 6—メチノレ 4— ((3S)— 3— {[3— (1H テトラゾーノレ - 1—ィノレ)プロポキ シ]メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド（例示 化合物番号 1 186)  3-Amino 6-methinole 4— ((3S) — 3— {[3— (1H tetrazonole-1-inole) propoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide (example) (Compound No. 1 186)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 73の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 73
淡黄色粉末； Pale yellow powder;
Mp 122-123 °C ; Mp 122-123 ° C;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.03—1.18 (IH, m), 1.71-1.97 (3H, m), 2.06—2.16 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.03—1.18 (IH, m), 1.71-1.97 (3H, m), 2.06—2.16 (IH
3  Three
, m), 2.17-2.24 (2H, m), 2.29-2.39 (IH, m), 2.61 (3H, s), 2.62-2.70 (IH, m), 3.20- 3.29 (IH, m), 3.31—3.50 (4H, m), 3.51—3.59 (IH, m), 4.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.26 (2H, brs), 6.76 (IH, s), 6.96 (2H, brs), 8.65 (IH, brs);  , m), 2.17-2.24 (2H, m), 2.29-2.39 (IH, m), 2.61 (3H, s), 2.62-2.70 (IH, m), 3.20-3.29 (IH, m), 3.31—3.50 (4H, m), 3.51-3.59 (IH, m), 4.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.26 (2H, brs), 6.76 (IH, s), 6.96 (2H, brs), 8.65 ( IH, brs);
MS (FAB) m/z: 431 [M+HI, 414, 242, 165. [実施例 94] MS (FAB) m / z: 431 (M + HI, 414, 242, 165. [Example 94]
3 アミノー 4— ((3S)— 3— {[3— (2H—テトラゾール 2 ィル)プロポキシ]メチル }ピ ペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド（例示化合物番号 1 -49)  3 Amino-4— ((3S) — 3— {[3— (2H-Tetrazole 2-yl) propoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide (Exemplary Compound No. 1- 49)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 74の化合物 Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 74
淡黄色粉末； Pale yellow powder;
Mp 88-90 °C； Mp 88-90 ° C;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.08—1.24 (IH, m), 1.72—1.96 (3H, m), 2.04-2.17 (IH J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 1.08—1.24 (IH, m), 1.72—1.96 (3H, m), 2.04-2.17 (IH
3  Three
, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.46 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.61 (IH, t, J = 11.3 Hz), 3.23— 3.56 (6H, m), 4.77 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.30 (2H, brs), 6.93 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.0 1 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 Hz), 8.48 (IH, s);  , m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.46 (IH, t, J = 11.3 Hz), 2.61 (IH, t, J = 11.3 Hz), 3.23— 3.56 (6H, m), 4.77 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.30 (2H, brs), 6.93 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.0 1 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 Hz), 8.48 (IH , s);
MS (FAB) m/z: 417 [M+H^, 273, 242, 165. MS (FAB) m / z: 417 [M + H ^, 273, 242, 165.
[実施例 95] [Example 95]
3 -ァミノ 6 メチル 4— ((3S)— 3—{[3— (2H—テトラゾール 2 ィル)プロポキ シ]メチル }ピペリジン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸 塩 (例示化合物番号 1 187)  3-Amino 6-methyl 4— ((3S) — 3 — {[3— (2H-tetrazole 2 yl) propoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2— Carboxamide hydrochloride (Exemplified Compound No. 1 187)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 74の化合物 Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 74
黄色非定型固体； Yellow atypical solid;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.10-1.26 (IH, m), 1.69-1.82 (3H, m), 1.99-2.19  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.10-1.26 (IH, m), 1.69-1.82 (3H, m), 1.99-2.19
6  6
(3H, m), 2.58 (3H, s), 2.68—2.81 (IH, m), 2.84—2.98 (IH, m), 3.21—3.45 (4H, m), 3. 47-3.60 (2H, m), 4.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.02 (IH, s), 7.20 (2H, brs), 8.93 (IH, s)  (3H, m), 2.58 (3H, s), 2.68—2.81 (IH, m), 2.84—2.98 (IH, m), 3.21—3.45 (4H, m), 3. 47-3.60 (2H, m) , 4.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.02 (IH, s), 7.20 (2H, brs), 8.93 (IH, s)
MS (FAB) m/z: 431 [M+H1, 414, 273, 242, 165. MS (FAB) m / z: 431 (M + H1, 414, 273, 242, 165.
[実施例 96] [Example 96]
3 アミノー 4— ( (3S) - 3- { [2- (2 ェチル—2H—テトラゾールー 5—ィル）エト キシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド 塩酸塩 (例示化合物番号 1 429) 3 amino-4- ((3S)-3- {[2- (2 ethyl-2H-tetrazol-5-yl) ethyoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide Hydrochloride (Exemplified Compound No. 1 429)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 75の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 75
黄色粉末；  Yellow powder;
Mp 200-203 °C;  Mp 200-203 ° C;
IR (KBr) v 3315, 3160, 2938, 2864, 2597, 1653, 1608 cm"1; IR (KBr) v 3315, 3160, 2938, 2864, 2597, 1653, 1608 cm "1;
max  max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.06—1.22 (IH, m), 1.43 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65—  1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 1.06—1.22 (IH, m), 1.43 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65—
6  6
1.80 (3H, m), 1.99-2.12 (IH, m), 2.59-2.74 (IH, m), 2.79-2.93 (IH, m), 3.05 (2H, t , J = 6.7 Hz), 3.27-3.39 (2H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.68—3.82 (2H, m), 4.59 (2H, t , J = 7.4 Hz), 7.05 (IH, d, J = 5.9 Hz), 7.21 (2H, brs), 8.45 (IH, d, J = 5.9 Hz); MS (FAB) m/z: 431 [M+H]+, 414, 329, 273; 1.80 (3H, m), 1.99-2.12 (IH, m), 2.59-2.74 (IH, m), 2.79-2.93 (IH, m), 3.05 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.27-3.39 ( 2H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.68—3.82 (2H, m), 4.59 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.05 (IH, d, J = 5.9 Hz), 7.21 (2H , brs), 8.45 (IH, d, J = 5.9 Hz); MS (FAB) m / z: 431 [M + H] + , 414, 329, 273;
Anal. Calcd for C H N O S-HC1: C, 48.87; H, 5.83; N, 23.99; CI, 7.59. Found: C,  Anal. Calcd for C H N O S-HC1: C, 48.87; H, 5.83; N, 23.99; CI, 7.59. Found: C,
19 26 8 2  19 26 8 2
48.79; H, 5.61; N, 23.82; CI, 7.57。  48.79; H, 5.61; N, 23.82; CI, 7.57.
[0521]  [0521]
[実施例 97]  [Example 97]
3 アミノー 4— ( (3S)— 3— { [2- (1—ェチル—IH—テトラゾールー 5—ィル）エト キシ]メチル }ピペリジン— 1 ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド（例 示化合物番号 1 419)  3 Amino-4— ((3S) — 3— {[2- (1-Ethyl-IH-tetrazol-5-yl) ethyoxy] methyl} piperidine— 1 yl) thieno [2, 3—b] pyridine— 2 —Carboxamide (eg Compound No. 1 419)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 76の化合物  Starting material (amin compound): Compound of Reference Example 76
微褐色アモルファス状物質；  Fine brown amorphous material;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.96-1.11 (IH, m), 1.49 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.9  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.96-1.11 (IH, m), 1.49 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.9
3  Three
4 (3H, m), 1.98-2.12 (IH, m), 2.23—2.35 (IH, m), 2.55-2.67 (IH, m), 3.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.21-3.29 (IH, m), 3.31—3.46 (3H, m), 3.75—3.89 (2H, m), 4.23-4.43 (2H , m), 5.30 (2H, brs), 6.85 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.97 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 H z);  4 (3H, m), 1.98-2.12 (IH, m), 2.23-2.35 (IH, m), 2.55-2.67 (IH, m), 3.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.21-3.29 ( IH, m), 3.31—3.46 (3H, m), 3.75—3.89 (2H, m), 4.23-4.43 (2H, m), 5.30 (2H, brs), 6.85 (IH, d, J = 5.5 Hz) , 6.97 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.5 H z);
MS (FAB) m/z: 431 [M+H]+, 414, 389。 MS (FAB) m / z: 431 [M + H] + , 414, 389.
[0522]  [0522]
[実施例 98]  [Example 98]
3 アミノー 4— ( (3S)— 3— { [2- (1—ェチル—IH—テトラゾールー 5—ィル）エト キシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル） 6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド (例示化合物番号 1—424) 3 Amino-4— ((3S) — 3— {[2- (1-Ethyl-IH-tetrazole-5-yl) eth Xyl] methyl} piperidine 1-yl) 6-methylthieno [2,3-b] pyridine 1-carboxamide (exemplified compound number 1-424)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 76の化合物  Starting material (amin compound): Compound of Reference Example 76
微褐色アモルファス状物質；  Fine brown amorphous material;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.96-1.09 (IH, m), 1.49 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.9  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.96-1.09 (IH, m), 1.49 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.9
3  Three
2 (3H, m), 1.98-2.11 (IH, m), 2.22-2.32 (IH, m), 2.52-2.65 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.21—3.29 (IH, m), 3.32—3.44 (3H, m), 3.76—3.90 (2H, m), 4.25-4.44 (2H, m), 5.31 (2H, brs), 6.71 (IH, s), 6.94 (2H, brs);  2 (3H, m), 1.98-2.11 (IH, m), 2.22-2.32 (IH, m), 2.52-2.65 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.21-3.29 (IH, m), 3.32-3.44 (3H, m), 3.76-3.90 (2H, m), 4.25-4.44 (2H, m), 5.31 (2H, brs), 6.71 (IH, s), 6.94 (2H, brs);
MS (FAB) m/z: 445 [M+H]+, 273, 242。 MS (FAB) m / z: 445 [M + H] + , 273, 242.
[0523]  [0523]
[実施例 99]  [Example 99]
3 アミノー 6—メチルー 4一（（3S)— 3— { [2- (1—プロピル一 1H—テトラゾール 5 ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2—力 ルボキサミド 二塩酸塩 (例示化合物番号 1 425)  3 Amino-6-methyl-4 (((3S) — 3— {[2- (1-propyl-1 1H-tetrazol 5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2— Rufoxamide dihydrochloride (Exemplified Compound No. 1 425)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 77の化合物  Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 77
黄色粉末；  Yellow powder;
Mp 209-211。C;  Mp 209-211. C;
IR (KBr) v 3320, 3181 , 2931 , 2863, 2674, 1652, 1599 cm"1; IR (KBr) v 3320, 3181, 2931, 2863, 2674, 1652, 1599 cm "1;
max  max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.02—1.21 (IH, m), 1.64— J H NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.02—1.21 (IH, m), 1.64—
6  6
1.84 (5H, m), 1.97-2.10 (IH, m), 2.53-2.70 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2.76-2.93 (IH, m), 3.14 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.23—3.53 (4H, m), 3.68—3.83 (2H, m), 4.23-4.32 (2H, m), 6.95 (IH, s), 7.19 (2H, brs);  1.84 (5H, m), 1.97-2.10 (IH, m), 2.53-2.70 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2.76-2.93 (IH, m), 3.14 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.23—3.53 (4H, m), 3.68—3.83 (2H, m), 4.23-4.32 (2H, m), 6.95 (IH, s), 7.19 (2H, brs);
MS (FAB) m/z: 459 [M+H]+, 329, 273; MS (FAB) m / z: 459 [M + H] + , 329, 273;
Anal. Calcd for C H N O S - HC1 - 0.7H O: C, 49.69; H, 6.43; N, 22.07; CI, 6.98. F  Anal.Calcd for C H N O S-HC1-0.7H O: C, 49.69; H, 6.43; N, 22.07; CI, 6.98. F
21 30 8 2 2  21 30 8 2 2
ound: C, 49.63; H, 6.38; N, 21.78; CI, 7.30。  ound: C, 49.63; H, 6.38; N, 21.78; CI, 7.30.
[0524]  [0524]
[実施例 100]  [Example 100]
3 アミノー 4— ((3S)— 3— {[2— ( 1 イソプロピル - 1H テトラゾール 5 ィル)ェ トキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル） 6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド (例示化合物番号 1—426) 3 Amino-4— ((3S) — 3— {[2— (1 Isopropyl-1H tetrazole 5 yl) Toxyl] methyl} piperidine 1-yl) 6-methylthieno [2,3-b] pyridine 2-carboxamide (Exemplified Compound No. 1-426)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 78の化合物 Starting material (amine compound): Compound of Reference Example 78
淡黄色粉末； Pale yellow powder;
Mp 140-145 °C；  Mp 140-145 ° C;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.97—1.13 (IH, m), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.58 (3H  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.97—1.13 (IH, m), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.58 (3H
3  Three
, d, J = 6.7 Hz), 1.68-1.92 (3H, m), 1.99-2.10 (IH, m), 2.26-2.37 (IH, m), 2.50-2. 63 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.11 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.24—3.45 (4H, m), 3.78—3.90 (2 H, m), 4.59-4.71 (IH, m), 5.29 (2H, brs), 6.71 (IH, s), 6.94 (2H, brs);  , d, J = 6.7 Hz), 1.68-1.92 (3H, m), 1.99-2.10 (IH, m), 2.26-2.37 (IH, m), 2.50-2. 63 (IH, m), 2.61 (3H , s), 3.11 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.24—3.45 (4H, m), 3.78—3.90 (2 H, m), 4.59-4.71 (IH, m), 5.29 (2H, brs) , 6.71 (IH, s), 6.94 (2H, brs);
MS (FAB) m/z: 459 [M+HI, 442, 273, 242, 165. MS (FAB) m / z: 459 (M + HI, 442, 273, 242, 165.
[実施例 101] [Example 101]
3 アミノー 4— ((3S)— 3— {[2— ( 1 シクロプロピル - 1H テトラゾール 5 ィル） エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル） 6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—力 ルボキサミド (例示化合物番号 1—427)  3 amino-4— ((3S) — 3— {[2— (1 cyclopropyl-1H tetrazole 5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) 6-methylthieno [2, 3-b] pyridine 1 2 —Force Ruboxamide (Exemplified Compound No. 1—427)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 79の化合物 Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 79
淡黄色泡状物質； Pale yellow foam;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.96—1.11 (IH, m), 1.12—1.32 (4H, m), 1.66—1.92 (3H J H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.96—1.11 (IH, m), 1.12—1.32 (4H, m), 1.66—1.92 (3H
3  Three
, m), 1.98-2.10 (IH, m), 2.23-2.34 (IH, m), 2.50-2.64 (IH, m), 2.62 (3H, s), 3.21 ( 2H, t, J = 6.3 Hz), 3.23-3.31 (IH, m), 3.33-3.43 (3H, m), 3.51-3.57 (IH, m), 3.81- 3.94 (2H, m), 5.28 (2H, brs), 6.71 (IH, s), 6.93 (2H, brs);  , m), 1.98-2.10 (IH, m), 2.23-2.34 (IH, m), 2.50-2.64 (IH, m), 2.62 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.23-3.31 (IH, m), 3.33-3.43 (3H, m), 3.51-3.57 (IH, m), 3.81-3.94 (2H, m), 5.28 (2H, brs), 6.71 (IH, s), 6.93 (2H, brs);
MS (FAB) m/z: 457 [M+H1, 440, 412, 357. MS (FAB) m / z: 457 (M + H1, 440, 412, 357.
[実施例 102] [Example 102]
3 アミノー 4— [ (3S) - 3- ({2- [1— (2—メトキシェチル） 1H—テトラゾールー 5—ィル]エトキシ }メチル）ピぺリジン— 1—ィル]—6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジ ン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1—428)  3 Amino-4- [(3S)-3- ({2- [1- (2-Methoxyethyl) 1H-tetrazol-5-yl] ethoxy} methyl) piperidine-1-yl] -6-methylthieno [2 , 3—b] pyridin 2 carboxamide (Exemplified Compound No. 1—428)
出発原料 (ァミン化合物）：参考例 80の化合物 微褐色アモルファス状物質； Starting material (ammine compound): Compound of Reference Example 80 Fine brown amorphous material;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.95-1.11 (IH, m), 1.68-1.94 (3H, m), 1.98-2.12 (IH  1H NMR (CDC1, 400 MHz) δ 0.95-1.11 (IH, m), 1.68-1.94 (3H, m), 1.98-2.12 (IH
3  Three
, m), 2.21-2.33 (IH, m), 2.53—2.66 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.19-3.26 (IH, m), 3.24 (3H, s), 3.30—3.59 (4H, m), 3.67—3.86 (4H, m), 4.39—4.59 ( 2H, m), 5.31 (2H, brs), 6.73 (IH, s), 6.94 (2H, brs);  , m), 2.21-2.33 (IH, m), 2.53—2.66 (IH, m), 2.61 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.19-3.26 (IH, m), 3.24 (3H, s), 3.30—3.59 (4H, m), 3.67—3.86 (4H, m), 4.39—4.59 (2H, m), 5.31 (2H, brs), 6.73 (IH, s), 6.94 ( 2H, brs);
MS (FAB) m/z: 475 [M+H]+, 458, 273, 242。 MS (FAB) m / z: 475 [M + H] + , 458, 273, 242.
[0525] 参考例及び実施例に記載された手法に従って、以下のような化合物も容易に製造 することができる。 [0525] The following compounds can also be easily produced according to the procedures described in Reference Examples and Examples.
[0526]  [0526]
例示化合物表 1  Exemplary compounds Table 1
[0527] [化 14] [0527] [Chemical 14]
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000234_0001
[0528] [表 6] 化合物  [0528] [Table 6] Compounds
番 号  Number
1-1 H 0 0 1 cPr 1-1 H 0 0 1 cPr
1-2 H 0 0 2 cPr  1-2 H 0 0 2 cPr
1-3 H 0 0 1 2- Me- - cPr  1-3 H 0 0 1 2- Me--cPr
1-4 H 0 0 2 2- Me- - cPr  1-4 H 0 0 2 2- Me--cPr
1-5 H 1 0 2 cPr  1-5 H 1 0 2 cPr
1-6 H 1 0 1 2— Me- - cPr -7 H 1 2 2-Me-cPr1-6 H 1 0 1 2— Me--cPr -7 H 1 2 2-Me-cPr
-8 Me 0 0 1 cPr-8 Me 0 0 1 cPr
-9 Me 0 0 2 cPr-9 Me 0 0 2 cPr
-10 Me 0 0 1 2-Me-cPr-10 Me 0 0 1 2-Me-cPr
-11 Me 0 0 2 2-Me-cPr-11 Me 0 0 2 2-Me-cPr
-12 Me 1 0 2 cPr-12 Me 1 0 2 cPr
-13 Me 1 0 1 2-Me-cPr-13 Me 1 0 1 2-Me-cPr
-14 Me 1 0 2 2-Me-cPr-14 Me 1 0 2 2-Me-cPr
-15 H 1 2 1- Pyrl-15 H 1 2 1- Pyrl
-16 H 1 0 2 2- Me-l-Pyrl-16 H 1 0 2 2- Me-l-Pyrl
-17 H 1 0 2 1- Imizl-17 H 1 0 2 1- Imizl
-18 H 1 0 2 4 - Me - 1 - Imizl-18 H 1 0 2 4-Me-1-Imizl
-19 H 1 0 2 5- Me- 1 - Imizl-19 H 1 0 2 5- Me- 1-Imizl
-20 H 1 0 2 2- Me- 1- Imizl-20 H 1 0 2 2- Me- 1- Imizl
-21 H 1 0 2 1 -Pyrazl-21 H 1 0 2 1 -Pyrazl
-22 H 1 0 2 3- Me- 1 - Pyrazl-22 H 1 0 2 3- Me- 1-Pyrazl
-23 H 1 2 3- Me- 2— Pyrazl-23 H 1 2 3- Me- 2— Pyrazl
-24 H 1 0 2 4- Me- 1 - Pyrazl-24 H 1 0 2 4- Me- 1-Pyrazl
-25 H 1 0 2 1-Triaz(l,2,3)-25 H 1 0 2 1-Triaz (l, 2,3)
-26 H 1 2 1-Triaz(l,2,4)-26 H 1 2 1-Triaz (l, 2,4)
-27 H 1 0 2 4-Triaz(l,2,4)-27 H 1 0 2 4-Triaz (l, 2,4)
-28 H 1 0 2 1 - Tetraz-28 H 1 0 2 1-Tetraz
-29 H 1 0 3 2- Oxo-l-Pyrldn-29 H 1 0 3 2- Oxo-l-Pyrldn
-30 H 1 0 3 2- Oxo- Pip-30 H 1 0 3 2- Oxo- Pip
-31 H 1 3 2-Oxo-3-Oxazldn-31 H 1 3 2-Oxo-3-Oxazldn
-32 H 1 0 3 2— Oxo— 3— Oxaznn-32 H 1 0 3 2— Oxo— 3— Oxaznn
-33 H 1 0 3 3- Me- 2- Oxo- Imizldn-34 H 1 3 1- Me- 2，4- diOxo- 3-Imizldn -Z-d- ΐ 0 ΐ Η 29- ΐ -Z-d- -ε I 0 ΐ Η 19- -ΐ-33 H 1 0 3 3- Me- 2- Oxo- Imizldn-34 H 1 3 1- Me-2, 4- diOxo- 3-Imizldn -Zd- ΐ 0 ΐ Η 29- ΐ -Zd- -ε I 0 ΐ Η 19- -ΐ
^d-z-o - -9 ΐ 0 I Η 09- -ΐ^ d-z-o--9 ΐ 0 I Η 09- -ΐ
^d-z-o - -f ΐ 0 ΐ Η 63- -ΐ^ d-z-o--f ΐ 0 ΐ Η 63- -ΐ
-z-o - -ε ΐ 0 ΐ Η 8S- -ΐ -z-o--ε ΐ 0 ΐ Η 8S- -ΐ
^d-z- - -9 ΐ 0 τ Η ZS- -I^ d-z---9 ΐ 0 τ Η ZS- -I
^d-z- - - ΐ 0 ΐ Η 93- -ΐ^ d-z---ΐ 0 ΐ Η 93- -ΐ
-z-m- - ε ΐ 〇 ΐ Η SS- -ΐ -z-m--ε ΐ 〇 ΐ Η SS- -ΐ
- -ε ΐ 0 ΐ Η f - - ΐ --ε ΐ 0 ΐ Η f--ΐ
-9 ΐ 0 ΐ Η se- - ΐ - -ζ ΐ 0 ΐ Η Ζ - - ΐ-9 ΐ 0 ΐ Η se--ΐ--ζ ΐ 0 ΐ Η Ζ--ΐ
-9 ΐ 0 ΐ Η 19- -ΐ-9 ΐ 0 ΐ Η 19- -ΐ
•m -ζ ΐ 0 ΐ Η 03- -ΐM -ζ ΐ 0 ΐ Η 03- -ΐ
ZB_ a丄— -ζ ε 0 ΐ Η 6ト -ΐZB_ a 丄 — -ζ ε 0 ΐ Η 6 to-
ZBJ;S丄— -ΐ ε 0 ΐ Η Sf- -ΐZBJ; S 丄 — -ΐ ε 0 ΐ Η Sf- -ΐ
( 2'ΐ)ΖΒμ丄- - ε 0 ΐ Η Lf- -ΐ(2'ΐ) ΖΒμ 丄--ε 0 ΐ Η Lf- -ΐ
( 2'ΐ)ΖΒμ丄- - ΐ ε 0 ΐ Η 9f- -τ 2'ΐ)ΖΒμ丄— - ΐ ε 〇 ΐ Η f- -ΐ (2'ΐ) ΖΒμ 丄--ΐ ε 0 ΐ Η 9f- -τ 2'ΐ) ΖΒμ 丄 —-ΐ ε 〇 ΐ Η f- -ΐ
- ε 0 I Η ff- - ΐ -ε 0 I Η ff--ΐ
- ε ε 0 ΐ Η Zf- - ΐ-ε ε 0 ΐ Η Zf--ΐ
-ε ε 〇 τ Η Zf- - ΐ-ε ε ○ τ Η Zf--ΐ
-I ε 0 τ Η lf- -I ΐζ ιιι— i—，- -ζ ε 0 ΐ Η 0f- - ΐ
Figure imgf000236_0001
ε 〇 ΐ Η 6S- - ΐ -I ε 0 τ Η lf- -I ΐζ ιιι— i —,--ζ ε 0 ΐ Η 0f--ΐ
Figure imgf000236_0001
ε 〇 ΐ Η 6S--ΐ
-f ε 0 ΐ Η 8S- - ΐ -f ε 0 ΐ Η 8S--ΐ
{ziiiii- -ΐ ε 0 ΐ Η ζε- - ΐ in—，- -ζ ε 〇 ΐ Η 9ε- - ΐ μ -ΐ ε 0 ΐ Η es- -ΐ 83 18^0/ん ΟΟϋ OAV {ziiiii- -ΐ ε 0 ΐ ζ ζε--ΐ in—,--ζ ε 〇 ΐ Η 9ε--ΐ μ -ΐ ε 0 ΐ Η es- -ΐ 83 18 ^ 0 / n ΟΟϋ OAV
Tlllz■Tlllz
£) 00 00 00 00 00 £) 00 00 00 00 00
O C£) 00 " j ai n
Figure imgf000237_0001
O C£) 00 " j ai n COC £) 00 "jai n
Figure imgf000237_0001
OC £) 00 "j ai n C
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
Figure imgf000237_0002
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
Figure imgf000237_0002
y F2?Il z 0 ΐ Η 8Π-ΐ z 0 ΐ Η ΖΠ-ΐy F2? Il z 0 ΐ Η 8Π-ΐ z 0 ΐ Η ΖΠ-ΐ
^d-£- - z 0 ΐ Η 9Π-ΐ ^d-£- -z z 0 ΐ Η 3Π-ΐ z 0 ΐ Η ΐΐ- ΐ^ d- £--z 0 ΐ Η 9Π-ΐ ^ d- £--z z 0 ΐ Η 3Π-ΐ z 0 Η Η ΐΐ- ΐ
^ά-Ζ-Ό-ζ z 0 ΐ Η επ-ΐ
Figure imgf000238_0001
^ ά-Ζ-Ό-ζ z 0 ΐ Η επ-ΐ
Figure imgf000238_0001
-Ζ-Ό-Ζ z 0 ΐ Η Πΐ-ΐ z 0 ΐ Η ΟΠ-ΐ z 0 ΐ Η 60ΐ-ΐ -Ζ-Ό-Ζ z 0 ΐ Η Πΐ-ΐ z 0 ΐ Η ΟΠ-ΐ z 0 ΐ Η 60ΐ-ΐ
^ά-Ζ-ή-Ζ z 0 ΐ Η 謝- ΐ -z- -o z 0 ΐ Η ΖΟΐ-ΐ^ ά-Ζ-ή-Ζ z 0 ΐ Η 謝-ΐ -z- -o z 0 ΐ Η ΖΟΐ-ΐ
^d-Z- -o z 0 ΐ Η 90ΐ-ΐ^ d-Z- -o z 0 ΐ Η 90ΐ-ΐ
^d-Z- -o z 0 ΐ Η 30ΐ-ΐ^ d-Z- -o z 0 ΐ Η 30 ΐ-ΐ
-z- z 0 ΐ Η 雨- ΐ-z- z 0 ΐ Η Rain- ΐ
-z- z 0 ΐ Η εοτ-ΐ-z- z 0 ΐ Η εοτ-ΐ
-z- z 0 ΐ Η 20ΐ-ΐ z 0 ΐ Η ΙΟΐ-ΐ L-ε z 0 ΐ Η ΟΟΐ-ΐ z 0 ΐ Η 66- ΐ w丄- s z 0 ΐ Η 86- ΐ z 0 ΐ Η Ζ6-ΐ z 0 ΐ Η 96- ΐ-z- z 0 ΐ Η 20 ΐ-ΐ z 0 ΐ Η ΙΟΐ-ΐ L-ε z 0 ΐ ΟΟΐ ΟΟΐ-ΐ z 0 ΐ Η 66- ΐ w 丄-sz 0 ΐ Η 86- ΐ z 0 ΐ Η Ζ6- ΐ z 0 ΐ Η 96- ΐ
(^e'l)lzPBX0-2- HD-S ΐ 0 ΐ Η 96-ΐ(^ e'l) l z P BX 0-2- HD-S ΐ 0 ΐ Η 96-ΐ
( 's'Diz B o-e- HD-e ΐ 0 ΐ Η f6-l('s'Diz B o-e- HD-e ΐ 0 ΐ Η f6-l
(^'2'ΐ)ϊζΡΏΧ0-3- Η3-ε τ 0 ΐ Η S6-T (^'2'ΐ)ϊζΡΏΧ0-ε-9 -3 τ 0 ΐ Η Ζ6-1 ι 0 ΐ Η ΐ6-ΐ (^ '2'ΐ) ϊ ζ Ρ -3- 0-3- Η3-ε τ 0 ΐ Η S6-T (^'2'ΐ) ϊ ζ Ρ ΏΧ 0- ε- 9 -3 τ 0 ΐ Ζ Ζ6-1 ι 0 ΐ Η ΐ6-ΐ
SZC0ZC/900Zdf/X3d I8S£難 00ί ΟΛ\ - 119 H 1 0 2 4- MeO-3-PySZC0ZC / 900Zdf / X3d I8S £ Difficulty 00ί ΟΛ \ -119 H 1 0 2 4- MeO-3-Py
- 120 H 1 0 2 2- MeO-5-Py-120 H 1 0 2 2- MeO-5-Py
- -121 H 1 0 2 2- F-3-Py--121 H 1 0 2 2- F-3-Py
- -122 H 1 0 2 4- F-3-Py--122 H 1 0 2 4- F-3-Py
- -123 H 1 0 2 2- -F-5-Py--123 H 1 0 2 2- -F-5-Py
- -124 H 1 0 2 2- Cl-3-Py--124 H 1 0 2 2- Cl-3-Py
- -125 H 1 0 2 4- Cl-3-Py--125 H 1 0 2 4- Cl-3-Py
- -126 H 1 0 2 2- C卜 5 - Py--126 H 1 0 2 2- C 卜 5-Py
- -127 H 1 0 2 4- Py--127 H 1 0 2 4- Py
- -128 H 1 0 2 2- -Me- 4 - Py--128 H 1 0 2 2- -Me- 4-Py
- -129 H 1 0 2 3- -Me- 4 - Py--129 H 1 0 2 3- -Me- 4-Py
- -130 H 1 0 2 2- -MeO-4-Py--130 H 1 0 2 2- -MeO-4-Py
- -131 H 1 0 2 3- -MeO-4-Py--131 H 1 0 2 3- -MeO-4-Py
- -132 H 1 0 2 2- -F-4-Py--132 H 1 0 2 2- -F-4-Py
- -133 H 1 0 2 3- -F-4-Py--133 H 1 0 2 3- -F-4-Py
- -134 H 1 0 2 2- -Cl-4-Py--134 H 1 0 2 2- -Cl-4-Py
- -135 H 1 0 2 3- -Cl-4-Py--135 H 1 0 2 3- -Cl-4-Py
- -136 H 1 0 2 2- -Oxaz--136 H 1 0 2 2- -Oxaz
- -137 H 1 0 2 2- -Thiz--137 H 1 0 2 2- -Thiz
- -138 H 1 0 2 1- - Me- 2 - Imizl--138 H 1 0 2 1--Me- 2-Imizl
- -139 H 1 0 2 3- -Me-5-Oxadzl(l,2,4)- -140 H 1 0 2 5- -Me-3-Oxadzl(l,2,4)- -141 H 1 0 2 5- -Me-2-Oxadzl(l,3,4)- -142 H 1 0 2 3- -CF -5-Oxadzl(l,2,4) --139 H 1 0 2 3- -Me-5-Oxadzl (l, 2,4)--140 H 1 0 2 5- -Me-3-Oxadzl (l, 2,4)--141 H 1 0 2 5- -Me-2-Oxadzl (l, 3,4)--142 H 1 0 2 3- -CF -5-Oxadzl (l, 2,4)
3 Three
- -143 H 1 0 2 5- -CF -3-Oxadzl(l,2,4) --143 H 1 0 2 5- -CF -3-Oxadzl (l, 2,4)
3 Three
- -144 H 1 0 2 5- -CF -2-Oxadzl(l,3,4) --144 H 1 0 2 5- -CF -2-Oxadzl (l, 3,4)
3 Three
- -145 Me 1 0 2 2 — Oxo - 1— Pyridn- -146 Me 1 0 2 2 —Oxo -ト Pip - -147 Me 1 0 2 2- -Oxo— 3— Oxazldn--145 Me 1 0 2 2 — Oxo-1— Pyridn- -146 Me 1 0 2 2 —Oxo -G --147 Me 1 0 2 2- -Oxo— 3— Oxazldn
- -148 Me 1 0 2 2- -Oxo— 3— Oxaznn--148 Me 1 0 2 2- -Oxo— 3— Oxaznn
- 149 Me 1 〇 2 3- -Me- 2-Oxo- 1- Imizldn- 150 Me 1 〇 2 1- -Me- 2 ,4- diOxo- 3- Imizldn- -151 Me 1 0 2 1- -Pyrl-149 Me 1 ○ 2 3- -Me- 2-Oxo- 1- Imizldn- 150 Me 1 ○ 2 1- -Me- 2,, 4- diOxo- 3- Imizldn- -151 Me 1 0 2 1- -Pyrl
- -152 Me 1 0 2 2- -Me- 1-Pyrl--152 Me 1 0 2 2- -Me- 1-Pyrl
- -153 Me 1 0 2 1- - Imizl--153 Me 1 0 2 1--Imizl
- -154 Me ] L 0 2 4- - Me— 1— Imizl--154 Me] L 0 2 4--Me— 1— Imizl
- -155 Me ] L 0 2 5- - Me— 1— Imizl--155 Me] L 0 2 5--Me— 1— Imizl
- -156 Me ] L 0 2 2- - Me— 1— Imizl--156 Me] L 0 2 2--Me— 1— Imizl
- -157 Me ] L 0 2 1- -Pyrazl--157 Me] L 0 2 1- -Pyrazl
- -158 Me ] L 〇 2 3- -Me- 1 -Pyrazl--158 Me] L ○ 2 3- -Me- 1 -Pyrazl
- -159 Me ] L 0 2 3- -Me- 2- Pyrazl--159 Me] L 0 2 3- -Me- 2- Pyrazl
- -160 Me ] L 0 2 4- -Me- 1 -Pyrazl--160 Me] L 0 2 4- -Me- 1 -Pyrazl
- -161 Me ] L 0 2 1- -Triaz(l,2,3)--161 Me] L 0 2 1- -Triaz (l, 2,3)
- -162 Me ] L 〇 2 1- -Triaz(l,2,4)--162 Me] L ○ 2 1- -Triaz (l, 2,4)
- -163 Me ] L 0 2 4- -Triaz(l,2,4)--163 Me] L 0 2 4- -Triaz (l, 2,4)
- -164 Me ] L 0 2 1- -Tetraz--164 Me] L 0 2 1- -Tetraz
- -165 Me ] L 0 2 2- -Tetraz--165 Me] L 0 2 2- -Tetraz
- -166 Me ] L 0 3 2- -Oxo-l-Pyrldn--166 Me] L 0 3 2- -Oxo-l-Pyrldn
- -167 Me ] L 〇 3 2- -Oxo-l-Pip--167 Me] L ○ 3 2- -Oxo-l-Pip
- -168 Me ： L 0 3 2- -Oxo— 3— Oxazldn--168 Me: L 0 3 2- -Oxo— 3— Oxazldn
- -169 Me ： L 0 3 2- -Oxo— 3— Oxazldn--169 Me: L 0 3 2- -Oxo— 3— Oxazldn
- -170 Me ： L 0 3 2- -Oxo— 3— Oxaznn--170 Me: L 0 3 2- -Oxo— 3— Oxaznn
- -171 Me ： L 〇 3 3- -Me- 2-Oxo- 1- Imizldn- -172 Me I 0 3 1- - Me— 2 ,4— diOxo— 3— Imizldn- -173 Me I 0 3 1- -Pyrl--171 Me ： L ○ 3 3- -Me- 2-Oxo- 1- Imizldn- -172 Me I 0 3 1--Me— 2, 4— diOxo— 3— Imizldn- -173 Me I 0 3 1- -Pyrl
- -174 Me I 0 3 2- -Me- 1-Pyrl - -175 Me ] L 0 3 1- - Imizl- -176 Me ] L 0 3 4- - Me— 1— Imizl- -177 Me ] L 0 3 5- - Me— 1— Imizl- -178 Me ] L 0 3 2- - Me— 1— Imizl- -179 Me ] L 0 3 1- -Pyrazl- -180 Me ] L 0 3 3- -Me- 1 -Pyrazl- -181 Me ] L 0 3 3- -Me- 2- Pyrazl- -182 Me ] L 0 3 4- -Me- 1 -Pyrazl- -183 Me ] L 0 3 1- -Triaz(l,2,3)- -184 Me ] L 0 3 1- -Triaz(l,2,4)- -185 Me ] L 0 3 4- -Triaz(l,2,4)- -186 Me ] L 0 3 1- -Tetraz- -187 Me ] L 0 3 2- -Tetraz- -188 Me ] L 0 1 2- -Fur--174 Me I 0 3 2- -Me- 1-Pyrl --175 Me] L 0 3 1--Imizl- -176 Me] L 0 3 4--Me— 1— Imizl- -177 Me] L 0 3 5--Me— 1— Imizl- -178 Me] L 0 3 2--Me— 1— Imizl- -179 Me] L 0 3 1- -Pyrazl- -180 Me] L 0 3 3- -Me- 1 -Pyrazl- -181 Me] L 0 3 3- -Me -2- Pyrazl- -182 Me] L 0 3 4- -Me- 1 -Pyrazl- -183 Me] L 0 3 1- -Triaz (l, 2,3)--184 Me] L 0 3 1-- Triaz (l, 2,4)--185 Me] L 0 3 4- -Triaz (l, 2,4)--186 Me] L 0 3 1- -Tetraz- -187 Me] L 0 3 2-- Tetraz- -188 Me] L 0 1 2- -Fur
- -189 Me ] L 0 1 5- -Me- 2- Fur- -190 Me ] L 0 1 2- -Thi--189 Me] L 0 1 5- -Me- 2- Fur- -190 Me] L 0 1 2- -Thi
- -191 Me ] L 0 1 5- -Me- 2- Thi- -192 Me ] L 0 1 3- -Thi--191 Me] L 0 1 5- -Me- 2- Thi- -192 Me] L 0 1 3- -Thi
- -193 Me ] L 0 1 2- -Py--193 Me] L 0 1 2- -Py
- -194 Me ] L 0 1 3- -Me-2-Py- -195 Me ] L 0 1 4- - Me- 2- Py- -196 Me ] L 0 1 5- - Me- 2- Py- -197 Me ] L 0 1 3- -MeO-2-Py- -198 Me ] L 0 1 4- -MeO-2-Py- -199 Me ] L 0 1 5- -MeO-2-Py- -200 Me ] L 0 1 3- -F-2-Py- -201 Me ] L 0 1 4- -F-2-Py- -202 Me ] L 0 1 5- -F-2-Py - -203 Me L 0 1 3-Cl-2-Py- -204 Me ： L 0 1 4-Cl-2-Py- -205 Me ： L 0 1 5-Cl-2-Py- -206 Me ： L 0 1 3- Py--194 Me] L 0 1 3- -Me-2-Py- -195 Me] L 0 1 4--Me- 2- Py- -196 Me] L 0 1 5--Me- 2- Py-- 197 Me] L 0 1 3- -MeO-2-Py- -198 Me] L 0 1 4- -MeO-2-Py- -199 Me] L 0 1 5- -MeO-2-Py- -200 Me ] L 0 1 3- -F-2-Py- -201 Me] L 0 1 4- -F-2-Py- -202 Me] L 0 1 5- -F-2-Py --203 Me L 0 1 3-Cl-2-Py- -204 Me: L 0 1 4-Cl-2-Py- -205 Me: L 0 1 5-Cl-2-Py- -206 Me: L 0 1 3- Py
- -207 Me ： L 0 1 2- Me- 3- Py- -208 Me ] I 0 I 4-Me-3-Py- -209 Me ] L 0 I 2- Me- 5- Py- -210 Me ] L 0 1 2-MeO-3-Py- -211 Me ] L 0 I 4-MeO-3-Py- -212 Me ] L 0 1 2-MeO-5-Py- -213 Me ] ί 0 1 2-F-3-Py- -214 Me ] L 0 L 4-F-3-Py- -215 Me ] L 0 L 2-F-5-Py- -216 Me ] L 0 ： L 2-Cl-3-Py- -217 Me ] L 0 ： L 4-Cl-3-Py- -218 Me ] L 0 ： L 2-Cl-5-Py- -219 Me ] ί 0 ： L 4- Py--207 Me: L 0 1 2- Me- 3- Py- -208 Me] I 0 I 4-Me-3-Py- -209 Me] L 0 I 2- Me- 5- Py- -210 Me] L 0 1 2-MeO-3-Py- -211 Me] L 0 I 4-MeO-3-Py- -212 Me] L 0 1 2-MeO-5-Py- -213 Me] ί 0 1 2- F-3-Py- -214 Me] L 0 L 4-F-3-Py- -215 Me] L 0 L 2-F-5-Py- -216 Me] L 0: L 2-Cl-3- Py- -217 Me] L 0: L 4-Cl-3-Py- -218 Me] L 0: L 2-Cl-5-Py- -219 Me] ί 0: L 4- Py
- -220 Me ] L 0 ] L 2- Me- 4- Py- -221 Me ] L 0 ] L 3- Me- 4- Py- -222 Me ] L 0 ] L 2-MeO-4-Py- -223 Me ] L 0 ] L 3-MeO-4-Py- -224 Me ] ί 0 ] L 2-F-4-Py- -225 Me 1 0 ] ί 3-F-4-Py- -226 Me 1 0 ] L 2-Cl-4-Py- -227 Me 1 0 ] L 3-Cl-4-Py- -228 Me 1 0 ] L 2- Oxaz- -229 Me 1 0 1 ί 2-Thiz- -230 Me 1 0 1 ί l-Me-2-Imizl ^d-z- - -z z 0 1 ， 832- ΐ--220 Me] L 0] L 2- Me- 4- Py- -221 Me] L 0] L 3- Me- 4- Py- -222 Me] L 0] L 2-MeO-4-Py-- 223 Me] L 0] L 3-MeO-4-Py- -224 Me] ί 0] L 2-F-4-Py- -225 Me 1 0] ί 3-F-4-Py- -226 Me 1 0] L 2-Cl-4-Py- -227 Me 1 0] L 3-Cl-4-Py- -228 Me 1 0] L 2- Oxaz- -229 Me 1 0 1 ί 2-Thiz- -230 Me 1 0 1 ί l-Me-2-Imizl ^ dz---zz 0 1, 832- ΐ
-ε z 〇 1 z- -ΐ-ε z ○ 1 z- -ΐ
^d-Z-O- -9 z 0 1 ， 932- -ΐ^ d-Z-O- -9 z 0 1, 932- -ΐ
^d-Z-O- -f z 0 1 ， Z- -ΐ^ d-Z-O- -f z 0 1, Z- -ΐ
^ά-Ζ-Ό- -ε z 0 1 f Z- -ΐ^ ά-Ζ-Ό- -ε z 0 1 f Z- -ΐ
^d-Z-d- -s z 0 1 -I^ d-Z-d- -s z 0 1 -I
^d-Z-d- -f z 0 1 Z Z- - ΐ^ d-Z-d- -f z 0 1 Z Z--ΐ
-Z-d- - ε z 〇 1 1 Z- - ΐ -z-o - -s z 0 1 [ 032- -ΐ -Z-d--ε z ○ 1 1 Z--ΐ -z-o--s z 0 1 [032- -ΐ
^d-z-o - -f z 0 1 ί 6^2- -ΐ -z-o - ε z 0 1 ί -ΐ^ d-z-o--f z 0 1 ί 6 ^ 2- -ΐ -z-o-ε z 0 1 ί -ΐ
^d-z- - -s z 0 1 ί LfZ- -ΐ^ d-z---s z 0 1 ί LfZ- -ΐ
^d-z- - -f z 0 1 ι 9fZ- -ΐ -z- - -ε z 0 1 ι fZ- -ΐ 人 d- -z z 0 1 ί ffZ- -ΐ - - ε z 0 1 i z z- - ΐ L- - -s z 0 1 ι ZfZ- - ΐ - -z z 0 [ m IfZ- - ΐ^ dz---fz 0 1 ι 9fZ- -ΐ -z---ε z 0 1 ι fZ- -ΐ people d- -zz 0 1 ί ffZ- -ΐ--ε z 0 1 iz z--ΐ L---sz 0 1 ι ZfZ--ΐ--zz 0 [m IfZ--ΐ
-9 z 0 [ ， OfZ- - ΐ-9 z 0 [, OfZ--ΐ
-z z 0 [ ， 6ZZ- - ΐ-z z 0 [, 6ZZ--ΐ
ZBJ;S丄— g— Θ^— -\ 0 [ -ΐ 丄— g— [- -z ΐ 0 i izz- -I
Figure imgf000243_0001
ZBJ; S 丄 — g— Θ ^ —-\ 0 [-ΐ 丄 — g— [--z ΐ 0 i izz- -I
Figure imgf000243_0001
'η)ιζΡΏχο- ε- つ- -s τ 〇 i - ΐ'η) ι ζ Ρ Ώχ ο- ε- Tsu- -s τ 〇 i-ΐ
(^'2'I)1ZPBX0-S- HD- - ε ΐ 0 i nz- -ΐ(^ '2'I) 1 Z P BX 0-S- HD--ε ΐ 0 i nz- -ΐ
0'ε'ΐ)ιζΡΒχο- ，- -s ΐ 0 i zzz- -ΐ 0'ε'ΐ) ι ζ Ρ Βχ ο-,--s ΐ 0 i zzz- -ΐ
-s ΐ 0 i zzz- -ΐ
Figure imgf000243_0002
ζνζ 18^0/ん ΟΟϋ OAV z 0 T ， 982-ΐ -s ΐ 0 i zzz- -ΐ
Figure imgf000243_0002
ζνζ 18 ^ 0 / n ΟΟϋ OAV z 0 T, 982-ΐ
( '2'I)lzPBX0-S-£dD-S z 0 1 SZ-1 ('2'I) l z P BX 0-S- £ dD-S z 0 1 SZ-1
z 0 1 ， 8S- ΐ
Figure imgf000244_0001
z 0 1 ， zsz-iz 0 1, 8S- ΐ
Figure imgf000244_0001
z 0 1, zsz-i
( '2'T)lzPBX0-9-9 -S z 0 1 ('2'T) l z P BX 0-9- 9 -S z 0 1
vm-z- -i z 0 1 ， Ϊ82-Ϊ  vm-z- -i z 0 1, Ϊ82-Ϊ
ziq丄ー s z 0 1 ， 082-ΐ  ziq 丄 ー s z 0 1, 082-ΐ
z 0 1 ： 6LZ-1 z 0 1 ： uz-\ z 0 1: 6LZ-1 z 0 1: uz- \
^d-f-O-Z z 0 1 ： ， LLZ-l ^ d-f-O-Z z 0 1:, LLZ-l
z 0 1 [ 9LZ-1 z 0 1 [ LZ-1 z 〇 1 [ LZ-l z 0 1 [ ZLZ-\
Figure imgf000244_0002
z 0 1 [9LZ-1 z 0 1 [LZ-1 z ○ 1 [LZ-l z 0 1 [ZLZ- \
Figure imgf000244_0002
^d- - -z z 0 1 ί MZ-\ z 0 1 i m OLZ-l z 0 1 i 692-ΐ d - ε- Ό - z 0 ' ι  ^ d---z z 0 1 ί MZ- \ z 0 1 i m OLZ-l z 0 1 i 692-ΐ d-ε- Ό-z 0 'ι
z 0 [ L9Z-1 z 〇 [ 992-ΐ z 0 [L9Z-1 z 〇 [992-ΐ
^d-Z-d-f z 0 [ 992-1
Figure imgf000244_0003
^ dZdf z 0 [992-1
Figure imgf000244_0003
z 0 i Z9Z-1 z 0 i 292-1 z 0 i Ϊ92-Ϊ z 0 i 092-ΐ z 0 i Z9Z-1 z 0 i 292-1 z 0 i Ϊ92-Ϊ z 0 i 092-ΐ
^d-z- - z 0 i 6 Z-1 ^ d-z--z 0 i 6 Z-1
SZ£0ZC/900idf/X3d 18S£難 OO OAV -287 Me 1 0 2 5-CF -2-Oxadzl(l,3,4) SZ £ 0ZC / 900idf / X3d 18S £ Difficult OO OAV -287 Me 1 0 2 5-CF -2-Oxadzl (l, 3,4)
3 Three
-288 Me 1 0 2 1— Me— 5— Tetraz-289 H 1 0 2 5— Me— 1— Tetraz-290 H 1 0 2 5— Me— 2— Tetraz-291 H 1 0 3 2- Fur-288 Me 1 0 2 1— Me— 5— Tetraz-289 H 1 0 2 5— Me— 1— Tetraz-290 H 1 0 2 5— Me— 2— Tetraz-291 H 1 0 3 2- Fur
-292 H 1 0 3 5- Me- 2- Fur-292 H 1 0 3 5- Me- 2- Fur
-293 H 1 0 3 2- Thi-293 H 1 0 3 2- Thi
-294 H 1 0 3 5- Me- 2- Thi-294 H 1 0 3 5- Me- 2- Thi
-295 H 1 0 3 3- Thi-295 H 1 0 3 3- Thi
-296 H 1 0 3 2- Py-296 H 1 0 3 2- Py
-297 H 1 0 3 3- Me-2-Py-297 H 1 0 3 3- Me-2-Py
-298 H 1 0 3 4- Me-2-Py-298 H 1 0 3 4- Me-2-Py
-299 H 1 0 3 5- Me-2-Py-299 H 1 0 3 5- Me-2-Py
-300 H 1 0 3 3- MeO-2-Py-300 H 1 0 3 3- MeO-2-Py
-301 H 1 0 3 4- MeO-2-Py-301 H 1 0 3 4- MeO-2-Py
-302 H 1 0 3 5- MeO-2-Py-302 H 1 0 3 5- MeO-2-Py
-303 H 1 0 3 3- F-2-Py-303 H 1 0 3 3- F-2-Py
-304 H 1 0 3 4- F-2-Py-304 H 1 0 3 4- F-2-Py
-305 H 1 0 3 5- F-2-Py-305 H 1 0 3 5- F-2-Py
-306 H 1 0 3 3- Cl-2-Py-306 H 1 0 3 3-Cl-2-Py
-307 H 1 0 3 4- Cl-2-Py-307 H 1 0 3 4-Cl-2-Py
-308 H 1 0 3 5- Cl-2-Py-308 H 1 0 3 5-Cl-2-Py
-309 H 1 0 3 3- Py-309 H 1 0 3 3- Py
-310 H 1 0 3 2-Me-3-Py-310 H 1 0 3 2-Me-3-Py
-311 H 1 0 3 4- Me-3-Py-311 H 1 0 3 4- Me-3-Py
-312 H 1 0 3 2-Me-5-Py-312 H 1 0 3 2-Me-5-Py
-313 H 1 0 3 2-MeO-3-Py-313 H 1 0 3 2-MeO-3-Py
-314 H 1 0 3 4-MeO-3-Py - -315 H 1 0 3 2- MeO-5-Py-314 H 1 0 3 4-MeO-3-Py --315 H 1 0 3 2- MeO-5-Py
- -316 H 1 〇 3 2- F-3-Py--316 H 1 ○ 3 2- F-3-Py
- -317 H 1 0 3 4- -F-3-Py--317 H 1 0 3 4- -F-3-Py
- -318 H 1 0 3 2- -F-5-Py--318 H 1 0 3 2- -F-5-Py
- -319 H 1 0 3 2- -Cl-3-Py--319 H 1 0 3 2- -Cl-3-Py
- -320 H 1 〇 3 4- -C卜 3- Py--320 H 1 ○ 3 4- -C 卜 3- Py
- -321 H 1 0 3 2- -Cl-5-Py--321 H 1 0 3 2- -Cl-5-Py
- -322 H 1 0 3 4- -Py--322 H 1 0 3 4- -Py
- -323 H 1 0 3 2- - Me- 4- Py--323 H 1 0 3 2--Me- 4- Py
- -324 H 1 〇 3 3- - Me- 4- Py--324 H 1 ○ 3 3--Me- 4- Py
- -325 H 1 0 3 2- - eO-4-Py--325 H 1 0 3 2--eO-4-Py
- -326 H 1 0 3 3- -MeO-4-Py--326 H 1 0 3 3- -MeO-4-Py
- -327 H 1 0 3 2- -F-4-Py--327 H 1 0 3 2- -F-4-Py
- -328 H 1 0 3 3- -F-4-Py--328 H 1 0 3 3- -F-4-Py
- -329 H 1 0 3 2- -Cl-4-Py--329 H 1 0 3 2- -Cl-4-Py
- -330 H 1 0 3 3- -Cl-4-Py--330 H 1 0 3 3- -Cl-4-Py
- -331 H 1 0 3 2- -Oxaz--331 H 1 0 3 2- -Oxaz
- -332 H 1 0 3 2- -Thiz--332 H 1 0 3 2- -Thiz
- -333 H 1 0 3 1- - Me- 2- Imizl--333 H 1 0 3 1--Me- 2- Imizl
- -334 H 1 0 3 3- -Me-5-Oxadzl(l,2,4)- -335 H 1 0 3 5- -Me-3-Oxadzl(l,2,4)- -336 H 1 0 3 5- -Me-2-Oxadzl(l,3,4)- -337 H 1 〇 3 3- -CF -5-Oxadzl(l,2,4) --334 H 1 0 3 3- -Me-5-Oxadzl (l, 2,4)--335 H 1 0 3 5- -Me-3-Oxadzl (l, 2,4)--336 H 1 0 3 5- -Me-2-Oxadzl (l, 3,4)--337 H 1 ○ 3 3- -CF -5-Oxadzl (l, 2,4)
3 Three
- -338 H 1 0 3 5- - CF -3-Oxadzl(l,2,4) --338 H 1 0 3 5--CF -3-Oxadzl (l, 2,4)
3 Three
- -339 H 1 0 3 5- - CF -2-Oxadzl(l,3,4) --339 H 1 0 3 5--CF -2-Oxadzl (l, 3,4)
3 Three
- -340 H 1 0 3 2- -Me-5-Tetraz- -341 H 1 0 3 1- -Me— 5— Tetraz- -342 H 1 0 3 5- -Me- 1 -Tetraz -343 H 1 0 3 5— Me— 2— Tetraz-344 Me 1 0 2 5- Me- 1- Tetraz-345 Me 1 0 2 5— Me— 2— Tetraz-346 Me 1 0 3 2- Fur--340 H 1 0 3 2- -Me-5-Tetraz- -341 H 1 0 3 1- -Me— 5— Tetraz- -342 H 1 0 3 5- -Me- 1 -Tetraz -343 H 1 0 3 5— Me— 2— Tetraz-344 Me 1 0 2 5- Me- 1- Tetraz-345 Me 1 0 2 5— Me— 2— Tetraz-346 Me 1 0 3 2- Fur
-347 Me 1 0 3 5- Me- 2- Fur-348 Me 1 0 3 2- Thi-347 Me 1 0 3 5- Me- 2- Fur-348 Me 1 0 3 2- Thi
-349 Me 1 0 3 5- Me- 2- Thi-350 Me 1 0 3 3- Thi-349 Me 1 0 3 5- Me- 2- Thi-350 Me 1 0 3 3- Thi
-351 Me 1 0 3 2-Py-351 Me 1 0 3 2-Py
-352 Me 1 0 3 3-Me-2-Py-353 Me 1 0 3 4-Me-2-Py-354 Me 1 0 3 5-Me-2-Py-355 Me 1 0 3 3-MeO-2-Py-356 Me 1 0 3 4-MeO-2-Py-357 Me 1 0 3 5-MeO-2-Py-358 Me 1 0 3 3-F-2-Py-359 Me 1 0 3 4-F-2-Py-360 Me 1 0 3 5-F-2-Py-361 Me 1 0 3 3-Cl-2-Py-362 Me 1 0 3 4-Cl-2-Py-363 Me 1 0 3 5-Cl-2-Py-364 Me 1 0 3 3-Py-352 Me 1 0 3 3-Me-2-Py-353 Me 1 0 3 4-Me-2-Py-354 Me 1 0 3 5-Me-2-Py-355 Me 1 0 3 3-MeO-2 -Py-356 Me 1 0 3 4-MeO-2-Py-357 Me 1 0 3 5-MeO-2-Py-358 Me 1 0 3 3-F-2-Py-359 Me 1 0 3 4-F -2-Py-360 Me 1 0 3 5-F-2-Py-361 Me 1 0 3 3-Cl-2-Py-362 Me 1 0 3 4-Cl-2-Py-363 Me 1 0 3 5 -Cl-2-Py-364 Me 1 0 3 3-Py
-365 Me 1 0 3 2-Me-3-Py-366 Me 1 0 3 4-Me-3-Py-367 Me 1 0 3 2-Me-5-Py-368 Me 1 0 3 2-MeO-3-Py-369 Me 1 0 3 4-MeO-3-Py-370 Me 1 0 3 2-MeO-5-Py ZB ^丄 +aw— e ε 〇 ΐ 86S- ΐ -365 Me 1 0 3 2-Me-3-Py-366 Me 1 0 3 4-Me-3-Py-367 Me 1 0 3 2-Me-5-Py-368 Me 1 0 3 2-MeO-3 -Py-369 Me 1 0 3 4-MeO-3-Py-370 Me 1 0 3 2-MeO-5-Py ZB ^ 丄 + aw— e ε 〇 ΐ 86S- ΐ
ZBj 丄 ΐ— S^- s ε 〇 τ ， Ζ6ε- ΐ  ZBj 丄 ΐ— S ^-s ε 〇 τ, Ζ6ε- ΐ
ΐ ε 0 τ ， 96ε- I ε ε 0 τ, 96ε- I
ΖΒ·Ι}3丄— s― z ε 〇 τ ， 96ε- ΐ ΖΒ · Ι} 3 丄 — s― z ε 〇 τ, 96ε- ΐ
-9 ε 〇 1 ΐ -9 ε 〇 1 ΐ
-e ε 〇 1 εθε- -ΐ-e ε 0 1 εθε- -ΐ
-ε ε 0 1 ， 26ε- -ΐ-ε ε 0 1, 26ε- -ΐ
-e ε 〇 1 ΐβε- -ΐ-e ε ○ 1 ΐβε- -ΐ
0' )ιζΡΒχο- ε- aw- ε 0 1 06ε- -ΐ0 ') ι ζ ΡΒχο- ε- a w- ε 0 1 06ε- -ΐ
(^'2'ΐ)ΙζΡΒΧ0-9-θΝ- ε ε 〇 1 [ sn 68ε- -ΐ(^ '2'ΐ) Ι ζ Ρ ΒΧ 0-9- θ Ν- ε ε 〇 1 [sn 68ε- -ΐ
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000248_0001
ZW丄- -z ε 〇 1 [ ， Z8S- -ΐ Z W 丄--z ε 〇 1 [, Z8S- -ΐ
ZBXQ- -z ε 〇 1 [ 98ε- -ΐ ZBXQ- -z ε 〇 1 [98ε- -ΐ
-z ε 〇 1 [ 98S- -I -z ε 〇 1 [98S- -I
-z ε 〇 1 [ sn - -ΐ d-ト d- - ε ε 〇 1 [ m -ΐ - -d- -z ε 〇 [ ZS - -ΐ-z ε 〇 1 [sn--ΐ d-to d--ε ε 〇 1 [m -ΐ--d- -z ε 〇 [ZS--ΐ
- ε ε 0 [ ΐ8ε- -ΐ-ε ε 0 [ΐ8ε- -ΐ
-z ε 〇 [ 08ε- -ΐ-z ε 〇 [08ε- -ΐ
-z ε 0 [ 6LZ- -τ-z ε 0 [6LZ- -τ
-z ε 〇 i 8ζε- -ΐ-z ε 〇 i 8ζε- -ΐ
-f ε 0 i LLZ- -ΐ d S- 1 - -z ε 〇 i 9ζε- -ΐ d - ε- lo -f ε 〇 i sze- - ΐ-f ε 0 i LLZ- -ΐ d S- 1--z ε ○ i 9ζε- -ΐ d-ε- lo -f ε ○ i sze--ΐ
^d-e-iD- -z ε 0 i - ΐ ^ d-e-iD- -z ε 0 i-ΐ
-z ε 〇 ΐ εζε- - ΐ -z ε 〇 ΐ εζε--ΐ
^ά-Ζ-ή- -f ε 〇 i ZLZ- - ΐ^ ά-Ζ-ή- -f ε 〇 i ZLZ--ΐ
-z ε 〇 ΐ τζε- - ΐ -z ε 〇 ΐ τζε--ΐ
SZC0J£/900ldf/13d l8SCtO/Z.00Z ΟΛ\ - -399 H 1 0 2 2-Triaz(l,2,3)SZC0J £ / 900ldf / 13d l8SCtO / Z.00Z ΟΛ \ --399 H 1 0 2 2-Triaz (l, 2,3)
- -400 Me 1 0 2 2-Triaz(l,2,3)--400 Me 1 0 2 2-Triaz (l, 2,3)
- -401 H 1 0 1 4,5— diMe— 2— Thiz- -402 H 1 0 1 4- - Me- -2- - Thiz--401 H 1 0 1 4,5— diMe— 2— Thiz- -402 H 1 0 1 4--Me- -2--Thiz
- -403 H 1 0 1 5- - Me- -2- -Thiz--403 H 1 0 1 5--Me- -2- -Thiz
- -404 H 1 0 1 2- - Me- -5- -Thiz--404 H 1 0 1 2--Me- -5- -Thiz
- -405 H 1 0 1 3- - Me- -5- -Thidz(l,2: ，4)- -406 H 1 0 1 2- - Me- -5- -Thidz(l,3: ，4)- -407 Me 1 0 1 4,5— diMe— 2— Thiz- -408 Me 1 0 1 4- Me- 2- Thiz- -405 H 1 0 1 3- - Me- -5- -Thidz (l, 2:, 4) - -406 H 1 0 1 2- - Me- -5- -Thidz (l, 3:, 4) --407 Me 1 0 1 4,5— diMe— 2— Thiz- -408 Me 1 0 1 4- Me- 2- Thiz
- -409 Me 1 0 1 5- Me- 2- Thiz--409 Me 1 0 1 5- Me- 2- Thiz
- -410 Me 1 0 1 2- Me- 5- Thiz--410 Me 1 0 1 2- Me- 5- Thiz
- -411 Me 1 0 1 3- Me-5-Thidz(l,2,4)- -412 Me 1 0 1 2- Me-5-Thidz(l,3,4)- -413 H 1 0 1 1 - Me - 4 - Imizl--411 Me 1 0 1 3- Me-5-Thidz (l, 2,4)--412 Me 1 0 1 2- Me-5-Thidz (l, 3,4)--413 H 1 0 1 1 -Me-4-Imizl
- -414 H 1 0 1 4- Me-3-Triaz(l,2,4)- -415 H 1 0 1 3- Me-5-Py--414 H 1 0 1 4- Me-3-Triaz (l, 2,4)--415 H 1 0 1 3- Me-5-Py
- -416 Me 1 0 1 1 - Me - 4 - Imizl--416 Me 1 0 1 1-Me-4-Imizl
- -417 Me 1 0 1 4- Me-3-Triaz(l,2,4)- -418 Me 1 0 1 3-Me-5-Py--417 Me 1 0 1 4- Me-3-Triaz (l, 2,4)--418 Me 1 0 1 3-Me-5-Py
- -419 H 1 0 2 1—Et— 5— Tetraz--419 H 1 0 2 1—Et— 5— Tetraz
- -420 H 1 0 2 1—Pr— 5— Tetraz--420 H 1 0 2 1—Pr— 5— Tetraz
- -421 H 1 0 2 1 -(ト Pr)- 5- Tetraz- -422 H 1 0 2 l-(c-Pr)- 5- Tetraz- -423 H 1 0 2 1— (2— MeO— Et)— 5— Tetraz- -424 Me 1 0 2 1—Et— 5— Tetraz--421 H 1 0 2 1-(To Pr)-5- Tetraz- -422 H 1 0 2 l- (c-Pr)-5- Tetraz- -423 H 1 0 2 1— (2— MeO— Et ) — 5— Tetraz- -424 Me 1 0 2 1—Et— 5— Tetraz
- -425 Me 1 0 2 1—Pr— 5— Tetraz--425 Me 1 0 2 1—Pr— 5— Tetraz
- -426 Me 1 0 2 1— (ト Pr)— 5— Tetraz 427 Me O 2 l-(c-Pr)- 5- Tetraz 428 Me O 2 1- (2- MeO- Et)- 5- Tetraz 429 H O 2 2— Et— 5— Tetraz --426 Me 1 0 2 1— (To Pr) — 5— Tetraz 427 Me O 2 l- (c-Pr)-5- Tetraz 428 Me O 2 1- (2- MeO- Et)-5- Tetraz 429 HO 2 2— Et— 5— Tetraz
430 Me O 2 2— Et— 5 - Tetraz  430 Me O 2 2— Et— 5-Tetraz
431 H 1 O 3 2— Me— 5 - Tetraz  431 H 1 O 3 2— Me— 5-Tetraz
■432 H 1 O 3 1— Me— 5 - Tetraz  ■ 432 H 1 O 3 1— Me— 5-Tetraz
433 Me 1 O 3 2— Me— 5— Tetraz  433 Me 1 O 3 2— Me— 5— Tetraz
■434 Me 1 O 3 1— Me— 5— Tetraz  ■ 434 Me 1 O 3 1— Me— 5— Tetraz
■435 H 1 O 1- Me- 4 - Imdzl  ■ 435 H 1 O 1- Me- 4-Imdzl
-436 H 1 O 3— Me- 4 - Imdzl  -436 H 1 O 3— Me- 4-Imdzl
-437 H 1 O 3— Et— 4 - Imdzl  -437 H 1 O 3— Et— 4-Imdzl
-438 Me 1 O 1 - Me - 4 - Imdzl  -438 Me 1 O 1-Me-4-Imdzl
-439 Me 1 O 3- Me- 4- Imdzl  -439 Me 1 O 3- Me- 4- Imdzl
-440 Me 1 O 3- Et- 4- Imdzl  -440 Me 1 O 3- Et- 4- Imdzl
-441 H O 4— Me— 5 - Oxo— 3— Oxadzl(l，2，4) -442 Me O 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl(l,2,4)  -441 H O 4— Me— 5-Oxo— 3— Oxadzl (l, 2,4) -442 Me O 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl (l, 2,4)
[0529] [0529]
例示化合物表 2  Exemplary compounds Table 2
[0530] [化 15] [0530] [Chemical 15]
Figure imgf000250_0001
7]
Figure imgf000250_0001
7]
— (CH )m-X — (CH) m-X
2  2
置換位置 - - 1 H 1 0 CH a 2-Oxo- 1-Pyrldn Replacement position--1 H 1 0 CH a 2-Oxo- 1-Pyrldn
- -2 H 1 0 CH a 2-Oxo-l -Pip--2 H 1 0 CH a 2-Oxo-l -Pip
- -3 H 1 0 CH a 2 - Oxo - 3 - Oxazldn--3 H 1 0 CH a 2-Oxo-3-Oxazldn
- -4 H 1 0 CH a 2 - Oxo - 3 - Oxaznn--4 H 1 0 CH a 2-Oxo-3-Oxaznn
- -5 H 1 0 CH a 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn--5 H 1 0 CH a 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn
- -6 H 1 0 CH a 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- -7 H 1 0 CH a 3- Me- 2-Oxo- 1- tetrahydroPymd- -8 H 1 0 CH a 1 -Me- 2 , 4- diOxo- 3- Imizldn--6 H 1 0 CH a 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- -7 H 1 0 CH a 3- Me- 2-Oxo- 1- tetrahydroPymd- -8 H 1 0 CH a 1 -Me- 2, 4- diOxo- 3- Imizldn
- -9 H 1 0 CH a 2- Oxaz--9 H 1 0 CH a 2- Oxaz
- -10 H 1 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Oxaz--10 H 1 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Oxaz
- -11 H 1 0 CH a 5 , 6- dihydro- 4H- 2- Oxazn(l , 3)- -12 H 1 0 CH a 2- Thiz--11 H 1 0 CH a 5, 6- dihydro- 4H- 2- Oxazn (l, 3)--12 H 1 0 CH a 2- Thiz
- -13 H 1 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Thiz--13 H 1 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Thiz
- -14 H 1 0 CH a 5 , 6— dihydro— 4H— 2— Thizn(l , 3)- -15 H 1 0 CH a 5- Me- 3- IOxaz--14 H 1 0 CH a 5, 6— dihydro— 4H— 2— Thizn (l, 3)--15 H 1 0 CH a 5- Me- 3- IOxaz
- -16 H 1 0 CH a 4, 5— dihydro3— I Oxaz--16 H 1 0 CH a 4, 5— dihydro3— I Oxaz
- -17 H 1 0 CH a l-Me-lH-5-Pyrazl--17 H 1 0 CH a l-Me-lH-5-Pyrazl
- -18 H 1 0 CH a 1,2- diMe- 4- Imizl--18 H 1 0 CH a 1,2- diMe- 4- Imizl
- -19 H 1 0 CH a 2- Imizl--19 H 1 0 CH a 2- Imizl
- -20 H 1 0 CH a 1- Me- 2- Imizl--20 H 1 0 CH a 1- Me- 2- Imizl
- -21 H 1 0 CH a 3,4-diMe-4H-5-Triaz(l,2,4)--21 H 1 0 CH a 3,4-diMe-4H-5-Triaz (l, 2,4)
- -22 H 1 0 CH a l,3-diMe-lH-5-Triaz(l,2,4)--22 H 1 0 CH a l, 3-diMe-lH-5-Triaz (l, 2,4)
- -23 H 1 0 CH a 4-Me-4H-3-Triaz(l,2,4) - -24 H 1 0 CH a 3- - Me- 5- OxadzKl, 2,4)--23 H 1 0 CH a 4-Me-4H-3-Triaz (l, 2,4) --24 H 1 0 CH a 3--Me- 5- OxadzKl, 2,4)
- -25 H 1 0 CH a 5- -Me- 2- OxadzKl, 3,4)--25 H 1 0 CH a 5- -Me- 2- OxadzKl, 3,4)
- -26 H 1 0 CH a 5- -Me- 3- OxadzKl, 2,4)--26 H 1 0 CH a 5- -Me- 3- OxadzKl, 2,4)
- -27 H 1 0 CH a 4- -Me— 5— Oxo— 3— OxadzKl ,2,4)- -28 H 1 0 CH a 3- -Me-5-Thidz(l,2,4)--27 H 1 0 CH a 4- -Me— 5— Oxo— 3— OxadzKl, 2,4)--28 H 1 0 CH a 3- -Me-5-Thidz (l, 2,4)
- -29 H 1 0 CH a 5- -Me-3-Thidz(l,2,4)--29 H 1 0 CH a 5- -Me-3-Thidz (l, 2,4)
- -30 H 1 0 CH a 2- -Me— 5— Tetraz--30 H 1 0 CH a 2- -Me— 5— Tetraz
- -31 H 1 0 CH a 1- -Me— 5— Tetraz--31 H 1 0 CH a 1- -Me— 5— Tetraz
- -32 H 1 0 CH a 2- -Et-5-Tetraz--32 H 1 0 CH a 2- -Et-5-Tetraz
- -33 H 1 0 CH a 1- -Et-5-Tetraz--33 H 1 0 CH a 1- -Et-5-Tetraz
- -34 H 1 0 CH a 2- -(2— MeO— Et)5— Tetraz--34 H 1 0 CH a 2--(2— MeO— Et) 5— Tetraz
- -35 H 1 0 CH a 1- -(2— MeO— Et)5— Tetraz--35 H 1 0 CH a 1--(2— MeO— Et) 5— Tetraz
- -36 H 1 0 CH a 2- -(4- methoxybenzyl)5- Tetraz- -37 H 2 0 CH a 2- -Oxo— 3— Oxaznn--36 H 1 0 CH a 2--(4-methoxybenzyl) 5- Tetraz- -37 H 2 0 CH a 2- -Oxo— 3— Oxaznn
- -38 H 2 0 CH a 3- -Me— 2— Oxo— 1 -tetrahydroPymd- -39 H 2 0 CH a 1- - Me— 2 ,4— diOxo— 3— Imizldn- -40 H 2 0 CH a 5, ,6- dihydro- 4H- 2- Oxazn(l, 3)- -41 H 2 0 CH a 2- -Thiz--38 H 2 0 CH a 3- -Me— 2— Oxo— 1 -tetrahydroPymd- -39 H 2 0 CH a 1--Me— 2, 4— diOxo— 3— Imizldn- -40 H 2 0 CH a 5,, 6- dihydro- 4H- 2- Oxazn (l, 3)--41 H 2 0 CH a 2- -Thiz
- -42 H 2 0 CH a 5, ,6— dihydro— 4H— 2— Thizn(l ,3)- -43 H 2 0 CH a 5- -Me-3-Thidz(l,2,4)--42 H 2 0 CH a 5,, 6— dihydro— 4H— 2— Thizn (l, 3)--43 H 2 0 CH a 5- -Me-3-Thidz (l, 2,4)
- -44 H 2 0 CH a 2- -Pr-5-Tetraz--44 H 2 0 CH a 2- -Pr-5-Tetraz
- -45 H 2 1 CH a 2- - Oxo— 1— Pyrldn--45 H 2 1 CH a 2--Oxo— 1— Pyrldn
- -46 H 2 1 CH a 2- -Oxo-1 -Pip--46 H 2 1 CH a 2- -Oxo-1 -Pip
- -47 H 2 1 CH a 2- -Oxo— 3— Oxazldn--47 H 2 1 CH a 2- -Oxo— 3— Oxazldn
- -48 H 2 1 CH a 2- -Oxo— 3— Oxaznn--48 H 2 1 CH a 2- -Oxo— 3— Oxaznn
- -49 H 2 1 CH a 3- -Me- 2- Oxo- 1 -Imizldn--49 H 2 1 CH a 3- -Me- 2- Oxo- 1 -Imizldn
- -50 H 2 1 CH a 3- - Me- 1 ,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- -51 H 2 1 CH a 3- -Me— 2— Oxo— 1 -tetrahydroPymd -52 H 2 1 CH a 1- Me- 2,4- diOxo- 3- Imizldn-53 H 2 1 CH a 2- Oxaz--50 H 2 1 CH a 3--Me- 1, 3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- -51 H 2 1 CH a 3- -Me— 2— Oxo— 1 -tetrahydroPymd -52 H 2 1 CH a 1- Me- 2,4- diOxo- 3- Imizldn-53 H 2 1 CH a 2- Oxaz
-54 H 2 1 CH a 5 , 6— dihydro— 4H— 2— Oxazn(l , 3)-55 H 2 1 CH a 2- Thiz-54 H 2 1 CH a 5, 6— dihydro— 4H— 2— Oxazn (l, 3) -55 H 2 1 CH a 2- Thiz
-56 H 2 1 CH a 4.5- dihydro- 2- Thiz-56 H 2 1 CH a 4.5- dihydro- 2- Thiz
-57 H 2 1 CH a 5.6— dihydro— 4H— 2— Thizn(l , 3)-58 H 2 1 CH a 5- Me- 3- IOxaz-57 H 2 1 CH a 5.6— dihydro— 4H— 2— Thizn (l, 3) -58 H 2 1 CH a 5- Me- 3- IOxaz
-59 H 2 1 CH a 4, 5— dihydro3— I Oxaz-59 H 2 1 CH a 4, 5— dihydro3— I Oxaz
-60 H 2 1 CH a 1- Me-lH-5-Pyrazl-60 H 2 1 CH a 1- Me-lH-5-Pyrazl
-61 H 2 1 CH a 1.2- diMe-4-Imizl-61 H 2 1 CH a 1.2- diMe-4-Imizl
-62 H 2 1 CH a 2- Imizl-62 H 2 1 CH a 2- Imizl
-63 H 2 1 CH a 1- Me-2-Imizl-63 H 2 1 CH a 1- Me-2-Imizl
-64 H 2 1 CH a 3,4-diMe-4H-5-Triaz(l,2,4)-65 H 2 1 CH a 1.3- diMe-lH-5-Triaz(l,2,4)-66 H 2 1 CH a 4- Me-4H-3-Triaz(l,2,4)-67 H 2 1 CH a 3- Me- 5- OxadzKl, 2,4)-68 H 2 1 CH a 5- Me- 2- OxadzKl, 3,4)-69 H 2 1 CH a 5- Me- 3- OxadzKl, 2,4)-70 H 2 1 CH a 4- Me— 5— Oxo— 3— OxadzKl ,2,4)-71 H 2 1 CH a 3-Me-5-Thidz(l,2,4)-64 H 2 1 CH a 3,4-diMe-4H-5-Triaz (l, 2,4) -65 H 2 1 CH a 1.3- diMe-lH-5-Triaz (l, 2,4) -66 H 2 1 CH a 4- Me-4H-3-Triaz (l, 2,4) -67 H 2 1 CH a 3- Me- 5- OxadzKl, 2,4) -68 H 2 1 CH a 5- Me -2- OxadzKl, 3,4) -69 H 2 1 CH a 5- Me- 3- OxadzKl, 2,4) -70 H 2 1 CH a 4-Me— 5— Oxo— 3— OxadzKl, 2,4 ) -71 H 2 1 CH a 3-Me-5-Thidz (l, 2,4)
-72 H 2 1 CH a 5- Me-3-Thidz(l,2,4)-72 H 2 1 CH a 5- Me-3-Thidz (l, 2,4)
-73 H 2 1 CH a 2— Et— 5— Tetraz-73 H 2 1 CH a 2— Et— 5— Tetraz
-74 H 2 1 CH a 1— Et— 5— Tetraz-74 H 2 1 CH a 1— Et— 5— Tetraz
-75 H 2 1 CH a 2— (2— MeO— Et)5— Tetraz-76 H 2 1 CH a 1— (2— MeO— Et)5— Tetraz-77 H 2 1 CH a 2- Pr- 5- Tetraz-75 H 2 1 CH a 2— (2— MeO— Et) 5— Tetraz-76 H 2 1 CH a 1— (2— MeO— Et) 5— Tetraz-77 H 2 1 CH a 2- Pr- 5 -Tetraz
-78 H 1 0 CH b 2-Oxo- 1-Pyrldn-78 H 1 0 CH b 2-Oxo- 1-Pyrldn
-79 H 1 0 CH b 2—Oxo—l— Pip - -80 H 1 0 CH b 2 - Oxo - 3 - Oxazldn-79 H 1 0 CH b 2—Oxo—l—Pip --80 H 1 0 CH b 2-Oxo-3-Oxazldn
- -81 H 1 0 CH b 2 - Oxo - 3 - Oxaznn--81 H 1 0 CH b 2-Oxo-3-Oxaznn
- -82 H 1 0 CH b 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn--82 H 1 0 CH b 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn
- -83 H 1 0 CH b 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- -84 H 1 0 CH b 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- -85 H 1 0 CH b 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn--83 H 1 0 CH b 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo-2H-1- Imizl- -84 H 1 0 CH b 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- -85 H 1 0 CH b 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn
- -86 H 1 0 CH b 2- Oxaz--86 H 1 0 CH b 2- Oxaz
- -87 H 1 0 CH b 4,5— dihydro— 2— Oxaz--87 H 1 0 CH b 4,5— dihydro— 2— Oxaz
- -88 H 1 0 CH b 5,6-dihydro-4H-2-Oxazn(l,3)- -89 H 1 0 CH b 2- Thiz--88 H 1 0 CH b 5,6-dihydro-4H-2-Oxazn (l, 3)--89 H 1 0 CH b 2- Thiz
- -90 H 1 0 CH b 4,5— dihydro— 2— Thiz--90 H 1 0 CH b 4,5— dihydro— 2— Thiz
- -91 H 1 0 CH b 5,6— dihydro— 4H— 2— Thizn(l,3)--91 H 1 0 CH b 5,6— dihydro— 4H— 2— Thizn (l, 3)
- -92 H 1 0 CH b 5- Me- 3- IOxaz--92 H 1 0 CH b 5- Me- 3- IOxaz
- -93 H 1 0 CH b 4, 5— dihydro3— I Oxaz--93 H 1 0 CH b 4, 5— dihydro3— I Oxaz
- -94 H 1 0 CH b l-Me-lH-5-Pyrazl--94 H 1 0 CH b l-Me-lH-5-Pyrazl
- -95 H 1 0 CH b 1,2— diMe— 4— Imizl--95 H 1 0 CH b 1,2— diMe— 4— Imizl
- -96 H 1 0 CH b 2- Imizl--96 H 1 0 CH b 2- Imizl
- -97 H 1 0 CH b 1- Me- 2- Imizl--97 H 1 0 CH b 1- Me- 2- Imizl
- -98 H 1 0 CH b 3 ,4— diMe— 4H— 5— Triaz(l ,2,4)--98 H 1 0 CH b 3, 4— diMe— 4H— 5— Triaz (l, 2,4)
- -99 H 1 0 CH b 1 ,3-diMe- 1 H— 5— Triaz(l ,2,4)--99 H 1 0 CH b 1, 3-diMe- 1 H— 5— Triaz (l, 2,4)
- -100 H 1 0 CH b 4-Me-4H-3-Triaz(l,2,4)--100 H 1 0 CH b 4-Me-4H-3-Triaz (l, 2,4)
- -101 H 1 0 CH b 3-Me-5-Oxadzl(l,2,4)--101 H 1 0 CH b 3-Me-5-Oxadzl (l, 2,4)
- -102 H 1 0 CH b 5-Me-2-Oxadzl(l,3,4)--102 H 1 0 CH b 5-Me-2-Oxadzl (l, 3,4)
- -103 H 1 0 CH b 5-Me-3-Oxadzl(l,2,4)--103 H 1 0 CH b 5-Me-3-Oxadzl (l, 2,4)
- -104 H 1 0 CH b 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl(l,2,4)- -105 H 1 0 CH b 3-Me-5-Thidz(l,2,4)--104 H 1 0 CH b 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl (l, 2,4)--105 H 10 CH b 3-Me-5-Thidz (l, 2,4)
- -106 H 1 0 CH b 5-Me-3-Thidz(l,2,4)--106 H 1 0 CH b 5-Me-3-Thidz (l, 2,4)
- -107 H 1 0 CH b 2— Me— 5— Tetraz - 108 H 1 0 CH b 2— Et— 5— Tetraz--107 H 1 0 CH b 2— Me— 5— Tetraz -108 H 1 0 CH b 2— Et— 5— Tetraz
- 109 H 1 0 CH b 1—Et— 5— Tetraz-109 H 1 0 CH b 1—Et— 5— Tetraz
- 110 H 1 0 CH b 2— (2— MeO— Et)5— Tetraz-110 H 1 0 CH b 2— (2— MeO— Et) 5— Tetraz
- 111 H 1 0 CH b 1— (2— MeO— Et)5— Tetraz-111 H 1 0 CH b 1— (2— MeO— Et) 5— Tetraz
- 112 H 1 0 CH b 2- Pr- 5- Tetraz-112 H 1 0 CH b 2- Pr- 5- Tetraz
- 113 H 2 0 CH b 2-Oxo- 1-Pyrldn-113 H 2 0 CH b 2-Oxo- 1-Pyrldn
- 114 H 2 0 CH b 2-Oxo-l -Pip-114 H 2 0 CH b 2-Oxo-l -Pip
- -115 H 2 0 CH b 2 - Oxo - 3 - Oxazldn--115 H 2 0 CH b 2-Oxo-3-Oxazldn
- 116 H 2 0 CH b 2— Oxo— 3— Oxaznn-116 H 2 0 CH b 2— Oxo— 3— Oxaznn
- 117 H 2 0 CH b 3-Me- 2-Oxo- 1- Imizldn-117 H 2 0 CH b 3-Me- 2-Oxo- 1- Imizldn
- 118 H 2 0 CH b 3-Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1-Imizl- 119 H 2 0 CH b 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- 120 H 2 0 CH b 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn-118 H 2 0 CH b 3-Me- 1,3-dihydro- 2-Oxo-2H-1-Imizl- 119 H 2 0 CH b 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- 120 H 2 0 CH b 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn
- -121 H 2 0 CH b 2— Oxaz--121 H 2 0 CH b 2— Oxaz
- -122 H 2 0 CH b 5,6— dihydro— 4H—2—Oxazn(l, 3)- -123 H 2 0 CH b 2- Thiz--122 H 2 0 CH b 5,6— dihydro— 4H—2—Oxazn (l, 3)--123 H 2 0 CH b 2- Thiz
- -124 H 2 0 CH b 4,5— dihydro— 2— Thiz--124 H 2 0 CH b 4,5— dihydro— 2— Thiz
- -125 H 2 0 CH b 5,6— dihydro— 4H— 2— Thizn(l,3)--125 H 2 0 CH b 5,6— dihydro— 4H— 2— Thizn (l, 3)
- -126 H 2 0 CH b 5- Me- 3- IOxaz--126 H 2 0 CH b 5- Me- 3- IOxaz
- -127 H 2 0 CH b 4 , 5— dihydro3— I Oxaz--127 H 2 0 CH b 4, 5— dihydro3— I Oxaz
- -128 H 2 0 CH b l-Me-lH-5-Pyrazl--128 H 2 0 CH b l-Me-lH-5-Pyrazl
- -129 H 2 0 CH b l,2-diMe-4-Imizl--129 H 2 0 CH b l, 2-diMe-4-Imizl
- -130 H 2 0 CH b 2-Imizl--130 H 2 0 CH b 2-Imizl
- -131 H 2 0 CH b l-Me-2-Imizl--131 H 2 0 CH b l-Me-2-Imizl
- -132 H 2 0 CH b 3 ,4-diMe— 4H— 5— Triaz(l , 2,4)--132 H 2 0 CH b 3, 4-diMe— 4H— 5— Triaz (l, 2,4)
- -133 H 2 0 CH b 1 ,3-diMe- 1 H— 5— Triaz(l ,2,4)--133 H 2 0 CH b 1, 3-diMe- 1 H— 5— Triaz (l, 2,4)
- -134 H 2 0 CH b 4-Me-4H-3-Triaz(l,2,4)--134 H 2 0 CH b 4-Me-4H-3-Triaz (l, 2,4)
- -135 H 2 0 CH b 3-Me-5-Oxadzl(l,2,4) - 136 H 2 0 CH b 5-Me-2-Oxadzl(l,3,4)--135 H 2 0 CH b 3-Me-5-Oxadzl (l, 2,4) -136 H 2 0 CH b 5-Me-2-Oxadzl (l, 3,4)
- 137 H 2 0 CH b 5-Me-3-Oxadzl(l,2,4)-137 H 2 0 CH b 5-Me-3-Oxadzl (l, 2,4)
- 138 H 2 0 CH b 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl(l,2,4)- 139 H 2 0 CH b 3-Me-5-Thidz(l,2,4)-138 H 2 0 CH b 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl (l, 2,4)-139 H 2 0 CH b 3-Me-5-Thidz (l, 2,4)
- 140 H 2 0 CH b 5-Me-3-Thidz(l,2,4)-140 H 2 0 CH b 5-Me-3-Thidz (l, 2,4)
- -141 H 2 0 CH b 2- Me- 5- Tetraz--141 H 2 0 CH b 2- Me- 5- Tetraz
- -142 H 2 0 CH b 1— Me— 5— Tetraz--142 H 2 0 CH b 1— Me— 5— Tetraz
- 143 H 2 0 CH b 2— Et— 5— Tetraz-143 H 2 0 CH b 2— Et— 5— Tetraz
- -144 H 2 0 CH b 1—Et— 5— Tetraz--144 H 2 0 CH b 1—Et— 5— Tetraz
- -145 H 2 0 CH b 2— (2— MeO— Et)5— Tetraz--145 H 2 0 CH b 2— (2— MeO— Et) 5— Tetraz
- 146 H 2 0 CH b 1— (2— MeO— Et)5— Tetraz-146 H 2 0 CH b 1— (2— MeO— Et) 5— Tetraz
- -147 H 2 0 CH b 2- Pr- 5- Tetraz--147 H 2 0 CH b 2- Pr- 5- Tetraz
- -148 Me 1 0 CH a 2-Oxo- 1-Pyrldn--148 Me 1 0 CH a 2-Oxo- 1-Pyrldn
- 149 Me 1 0 CH a 2-Oxo-l -Pip-149 Me 1 0 CH a 2-Oxo-l -Pip
- 150 Me 1 0 CH a 2 - Oxo - 3 - Oxazldn-150 Me 1 0 CH a 2-Oxo-3-Oxazldn
- 151 Me 1 0 CH a 2 - Oxo - 3 - Oxaznn-151 Me 1 0 CH a 2-Oxo-3-Oxaznn
- -152 Me 1 0 CH a 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn--152 Me 1 0 CH a 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn
- 153 Me 1 0 CH a 3- Me- 1 ,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- -154 Me 1 0 CH a 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- -155 Me 1 0 CH a 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn- 156 Me 1 0 CH a 2- Oxaz-153 Me 1 0 CH a 3- Me- 1, 3- dihydro- 2-Oxo-2 H-1- -154 Me 1 0 CH a 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- -155 Me 1 0 CH a 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn- 156 Me 1 0 CH a 2- Oxaz
- -157 Me 1 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Oxaz--157 Me 1 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Oxaz
- 158 Me 1 0 CH a 5,6-dihydro-4H-2-Oxazn(l,3)- 159 Me 1 0 CH a 2- Thiz-158 Me 1 0 CH a 5,6-dihydro-4H-2-Oxazn (l, 3)-159 Me 1 0 CH a 2- Thiz
- 160 Me 1 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Thiz-160 Me 1 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Thiz
- 161 Me 1 0 CH a 5,6— dihydro— 4H— 2— Thizn(l,3)- 162 Me 1 0 CH a 5- Me- 3- IOxaz-161 Me 1 0 CH a 5,6— dihydro— 4H— 2— Thizn (l, 3)-162 Me 1 0 CH a 5- Me- 3- IOxaz
- 163 Me 1 0 CH a 4,5— dihydro3— IOxaz - 164 Me 1 0 CH a l-Me-lH-5-Pyrazl-163 Me 1 0 CH a 4,5— dihydro3— IOxaz -164 Me 1 0 CH a l-Me-lH-5-Pyrazl
- 165 Me 1 0 CH a 1,2— diMe— 4— Imizl-165 Me 1 0 CH a 1,2— diMe— 4— Imizl
- 166 Me 1 0 CH a 2- Imizl-166 Me 1 0 CH a 2- Imizl
- 167 Me 1 0 CH a 1- Me- 2- Imizl-167 Me 1 0 CH a 1- Me- 2- Imizl
- 168 Me 1 0 CH a 3 ,4— diMe— 4H— 5— Triaz(l ,2,4)-168 Me 1 0 CH a 3, 4— diMe— 4H— 5— Triaz (l, 2,4)
- 169 Me 1 0 CH a 1 ,3-diMe- 1 H— 5— Triaz(l ,2,4)-169 Me 1 0 CH a 1, 3-diMe- 1 H— 5— Triaz (l, 2,4)
- 170 Me 1 0 CH a 4-Me-4H-3-Triaz(l,2,4)-170 Me 1 0 CH a 4-Me-4H-3-Triaz (l, 2,4)
- -171 Me 1 0 CH a 3-Me-5-Oxadzl(l,2,4)--171 Me 1 0 CH a 3-Me-5-Oxadzl (l, 2,4)
- -172 Me 1 0 CH a 5-Me-2-Oxadzl(l,3,4)--172 Me 1 0 CH a 5-Me-2-Oxadzl (l, 3,4)
- 173 Me 1 0 CH a 5-Me-3-Oxadzl(l,2,4)-173 Me 1 0 CH a 5-Me-3-Oxadzl (l, 2,4)
- -174 Me 1 0 CH a 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl(l,2,4)- -175 Me 1 0 CH a 3-Me-5-Thidz(l,2,4)--174 Me 1 0 CH a 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl (l, 2,4)--175 Me 1 0 CH a 3-Me-5-Thidz (l, 2,4)
- 176 Me 1 0 CH a 5-Me-3-Thidz(l,2,4)-176 Me 1 0 CH a 5-Me-3-Thidz (l, 2,4)
- -177 Me 1 0 CH a 2— Me— 5— Tetraz--177 Me 1 0 CH a 2— Me— 5— Tetraz
- -178 Me 1 0 CH a 1— Me— 5— Tetraz--178 Me 1 0 CH a 1— Me— 5— Tetraz
- 179 Me 1 0 CH a 2— Et— 5— Tetraz-179 Me 1 0 CH a 2— Et— 5— Tetraz
- 180 Me 1 0 CH a 1—Et— 5— Tetraz-180 Me 1 0 CH a 1—Et— 5— Tetraz
- 181 Me 1 0 CH a 2— (2— MeO— Et)5— Tetraz-181 Me 1 0 CH a 2— (2— MeO— Et) 5— Tetraz
- -182 Me 1 0 CH a 1— (2— MeO— Et)5— Tetraz--182 Me 1 0 CH a 1— (2— MeO— Et) 5— Tetraz
- 183 Me 1 0 CH a 2- Pr- 5- Tetraz-183 Me 1 0 CH a 2- Pr- 5- Tetraz
- -184 Me 2 0 CH a 2-Oxo- 1-Pyrldn--184 Me 2 0 CH a 2-Oxo- 1-Pyrldn
- 185 Me 2 0 CH a 2-Oxo-l -Pip-185 Me 2 0 CH a 2-Oxo-l -Pip
- 186 Me 2 0 CH a 2 - Oxo - 3 - Oxazldn-186 Me 2 0 CH a 2-Oxo-3-Oxazldn
- -187 Me 2 0 CH a 2 - Oxo - 3 - Oxaznn--187 Me 2 0 CH a 2-Oxo-3-Oxaznn
- 188 Me 2 0 CH a 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn-188 Me 2 0 CH a 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn
- 189 Me 2 0 CH a 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- 190 Me 2 0 CH a 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- 191 Me 2 0 CH a 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn - -192 Me 2 0 CH a 2- - Oxaz-189 Me 2 0 CH a 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- 190 Me 2 0 CH a 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- 191 Me 2 0 CH a 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn --192 Me 2 0 CH a 2--Oxaz
- -193 Me 2 0 CH a 4, , 5— dihydro— 2— Oxaz--193 Me 2 0 CH a 4,, 5— dihydro— 2— Oxaz
- -194 Me 2 0 CH a 5, ,6— dihydro— 4H— 2— Oxazn(l ,3)- -195 Me 2 0 CH a 2- -Thiz--194 Me 2 0 CH a 5,, 6— dihydro— 4H— 2— Oxazn (l, 3)--195 Me 2 0 CH a 2- -Thiz
- -196 Me 2 0 CH a 4, , 5— dihydro— 2— Thiz--196 Me 2 0 CH a 4,, 5— dihydro— 2— Thiz
- -197 Me 2 0 CH a 5, ,6- dihydro- 4H- 2- Thizn(l ,3)- -198 Me 2 0 CH a 5- -Me-3-IOxaz--197 Me 2 0 CH a 5,, 6-dihydro- 4H- 2- Thizn (l, 3)--198 Me 2 0 CH a 5- -Me-3-IOxaz
- -199 Me 2 0 CH a 4, ,5— dihydro3— IOxaz--199 Me 2 0 CH a 4,, 5— dihydro3— IOxaz
- -200 Me 2 0 CH a 1- -Me-lH-5-Pyrazl--200 Me 2 0 CH a 1- -Me-lH-5-Pyrazl
- -201 Me 2 0 CH a 1, ,2- diMe- 4- Imizl--201 Me 2 0 CH a 1,, 2- diMe- 4- Imizl
- -202 Me 2 0 CH a 2- - Imizl--202 Me 2 0 CH a 2--Imizl
- -203 Me 2 0 CH a 1- -Me- 2- Imizl--203 Me 2 0 CH a 1- -Me- 2- Imizl
- -204 Me 2 0 CH a 3, ,4-diMe-4H-5-Triaz(l,2,4)- -205 Me 2 0 CH a 1, ,3-diMe- 1 H— 5— Triaz(l ,2,4)- -206 Me 2 0 CH a 4- -Me-4H-3-Triaz(l,2,4)- -207 Me 2 0 CH a 3- -Me-5-Oxadzl(l,2,4)- -208 Me 2 0 CH a 5- -Me-2-Oxadzl(l,3,4)- -209 Me 2 0 CH a 5- -Me-3-Oxadzl(l,2,4)- -210 Me 2 0 CH a 4- -Me-5-Oxo-3-Oxadzl(l,2,4)- -211 Me 2 0 CH a 3- -Me-5-Thidz(l,2,4)--204 Me 2 0 CH a 3,, 4-diMe-4H-5-Triaz (l, 2,4)--205 Me 2 0 CH a 1,, 3-diMe- 1 H— 5— Triaz (l , 2,4)--206 Me 2 0 CH a 4- -Me-4H-3-Triaz (l, 2,4)--207 Me 2 0 CH a 3- -Me-5-Oxadzl (l, 2 , 4)--208 Me 2 0 CH a 5- -Me-2-Oxadzl (l, 3,4)--209 Me 2 0 CH a 5- -Me-3-Oxadzl (l, 2,4)- -210 Me 2 0 CH a 4- -Me-5-Oxo-3-Oxadzl (l, 2,4)--211 Me 2 0 CH a 3- -Me-5-Thidz (l, 2,4)
- -212 Me 2 0 CH a 5- -Me-3-Thidz(l,2,4)--212 Me 2 0 CH a 5- -Me-3-Thidz (l, 2,4)
- -213 Me 2 0 CH a 2- -Me-5-Tetraz--213 Me 2 0 CH a 2- -Me-5-Tetraz
- -214 Me 2 0 CH a 1- -Me-5-Tetraz--214 Me 2 0 CH a 1- -Me-5-Tetraz
- -215 Me 2 0 CH a 2- -Et— 5— Tetraz--215 Me 2 0 CH a 2- -Et— 5— Tetraz
- -216 Me 2 0 CH a 1- -Et— 5— Tetraz--216 Me 2 0 CH a 1- -Et— 5— Tetraz
- -217 Me 2 0 CH a 2- -(2— MeO— Et)5— Tetraz- -218 Me 2 0 CH a 1- -(2— MeO— Et)5— Tetraz- -219 Me 2 0 CH a 2- -Pr— 5— Tetraz - -220 Me ] L 0 CH b 2-Oxo- 1-Pyrldn--217 Me 2 0 CH a 2--(2— MeO— Et) 5— Tetraz- -218 Me 2 0 CH a 1--(2— MeO— Et) 5— Tetraz- -219 Me 2 0 CH a 2- -Pr— 5— Tetraz --220 Me] L 0 CH b 2-Oxo- 1-Pyrldn
- -221 Me ] L 0 CH b 2-Oxo-l -Pip--221 Me] L 0 CH b 2-Oxo-l -Pip
- -222 Me ] L 0 CH b 2 - Oxo - 3 - Oxazldn--222 Me] L 0 CH b 2-Oxo-3-Oxazldn
- -223 Me ] L 0 CH b 2 - Oxo - 3 - Oxaznn--223 Me] L 0 CH b 2-Oxo-3-Oxaznn
- -224 Me ] L 0 CH b 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn--224 Me] L 0 CH b 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn
- -225 Me ] L 0 CH b 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- -226 Me ] L 0 CH b 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- -227 Me ] L 0 CH b 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn--225 Me] L 0 CH b 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo-2H-1- Imizl- -226 Me] L 0 CH b 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd-- 227 Me] L 0 CH b 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn
- -228 Me ] L 0 CH b 2- Oxaz--228 Me] L 0 CH b 2- Oxaz
- -229 Me ] L 0 CH b 4,5— dihydro— 2— Oxaz--229 Me] L 0 CH b 4,5— dihydro— 2— Oxaz
- -230 Me ] L 0 CH b 5 , 6- dihydro- 4H- 2- Oxazn(l , 3)- -231 Me ] L 0 CH b 2- Thiz--230 Me] L 0 CH b 5, 6- dihydro- 4H- 2- Oxazn (l, 3)--231 Me] L 0 CH b 2- Thiz
- -232 Me ] L 0 CH b 4,5— dihydro— 2— Thiz--232 Me] L 0 CH b 4,5— dihydro— 2— Thiz
- -233 Me ] L 0 CH b 5 , 6— dihydro— 4H— 2— Thizn(l , 3)--233 Me] L 0 CH b 5, 6— dihydro— 4H— 2— Thizn (l, 3)
- -234 Me ] L 0 CH b 5- Me- 3- IOxaz--234 Me] L 0 CH b 5- Me- 3- IOxaz
- -235 Me ] L 0 CH b 4,5— dihydro3— IOxaz--235 Me] L 0 CH b 4,5— dihydro3— IOxaz
- -236 Me ] L 0 CH b l-Me-lH-5-Pyrazl--236 Me] L 0 CH b l-Me-lH-5-Pyrazl
- -237 Me ] L 0 CH b 1,2— diMe— 4— Imizl--237 Me] L 0 CH b 1,2— diMe— 4— Imizl
- -238 Me ] L 0 CH b 2- Imizl--238 Me] L 0 CH b 2- Imizl
- -239 Me ] L 0 CH b 1- Me- 2- Imizl--239 Me] L 0 CH b 1- Me- 2- Imizl
- -240 Me ] L 0 CH b 3,4-diMe-4H-5-Triaz(l,2,4)--240 Me] L 0 CH b 3,4-diMe-4H-5-Triaz (l, 2,4)
- -241 Me ] L 0 CH b 1 , 3-diMe- 1 H— 5— Triaz(l ,2,4)--241 Me] L 0 CH b 1, 3-diMe- 1 H— 5— Triaz (l, 2,4)
- -242 Me ] L 0 CH b 4-Me-4H-3-Triaz(l,2,4)--242 Me] L 0 CH b 4-Me-4H-3-Triaz (l, 2,4)
- -243 Me ] L 0 CH b 3-Me-5-Oxadzl(l,2,4)--243 Me] L 0 CH b 3-Me-5-Oxadzl (l, 2,4)
- -244 Me ] L 0 CH b 5-Me-2-Oxadzl(l,3,4)--244 Me] L 0 CH b 5-Me-2-Oxadzl (l, 3,4)
- -245 Me ] L 0 CH b 5-Me-3-Oxadzl(l,2,4)--245 Me] L 0 CH b 5-Me-3-Oxadzl (l, 2,4)
- -246 Me ] L 0 CH b 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl(l,2,4)- -247 Me ] L 0 CH b 3-Me-5-Thidz(l,2,4) - -248 Me 1 0 CH b 5-Me-3-Thidz(l,2,4)--246 Me] L 0 CH b 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl (l, 2,4)--247 Me] L 0 CH b 3-Me-5-Thidz (l, 2,4) --248 Me 1 0 CH b 5-Me-3-Thidz (l, 2,4)
- -249 Me 1 0 CH b 2- Me- 5- Tetraz--249 Me 1 0 CH b 2- Me- 5- Tetraz
- -250 Me 1 0 CH b 1— Me— 5— Tetraz--250 Me 1 0 CH b 1— Me— 5— Tetraz
- -251 Me 1 0 CH b 2— Et— 5— Tetraz--251 Me 1 0 CH b 2— Et— 5— Tetraz
- -252 Me 1 0 CH b 1— Et— 5— Tetraz--252 Me 1 0 CH b 1— Et— 5— Tetraz
- -253 Me 1 0 CH b 2— (2— MeO— Et)5— Tetraz--253 Me 1 0 CH b 2— (2— MeO— Et) 5— Tetraz
- -254 Me 1 0 CH b 1— (2— MeO— Et)5— Tetraz--254 Me 1 0 CH b 1— (2— MeO— Et) 5— Tetraz
- -255 Me 1 0 CH b 2- Pr- 5- Tetraz--255 Me 1 0 CH b 2- Pr- 5- Tetraz
- -256 Me 2 0 CH b 2-Oxo- 1-Pyrldn--256 Me 2 0 CH b 2-Oxo- 1-Pyrldn
- -257 Me 2 0 CH b 2- Oxo-ト Pip--257 Me 2 0 CH b 2- Oxo-To Pip
- -258 Me 2 0 CH b 2 - Oxo - 3 - Oxazldn--258 Me 2 0 CH b 2-Oxo-3-Oxazldn
- -259 Me 2 0 CH b 2 - Oxo - 3 - Oxaznn--259 Me 2 0 CH b 2-Oxo-3-Oxaznn
- -260 Me 2 0 CH b 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn--260 Me 2 0 CH b 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn
- -261 Me 2 0 CH b 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- -262 Me 2 0 CH b 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- -263 Me 2 0 CH b 1- Me- 2,4- diOxo- 3- Imizldn--261 Me 2 0 CH b 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- -262 Me 2 0 CH b 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- -263 Me 2 0 CH b 1- Me- 2,4- diOxo- 3- Imizldn
- -264 Me 2 0 CH b 2- Oxaz--264 Me 2 0 CH b 2- Oxaz
- -265 Me 2 0 CH b 4.5— dihydro— 2— Oxaz--265 Me 2 0 CH b 4.5— dihydro— 2— Oxaz
- -266 Me 2 0 CH b 5.6— dihydro— 4H— 2— Oxazn(l , 3)- -267 Me 2 0 CH b 2- Thiz--266 Me 2 0 CH b 5.6— dihydro— 4H— 2— Oxazn (l, 3)--267 Me 2 0 CH b 2- Thiz
- -268 Me 2 0 CH b 4.5- dihydro- 2- Thiz--268 Me 2 0 CH b 4.5- dihydro- 2- Thiz
- -269 Me 2 0 CH b 5.6— dihydro— 4H— 2— Thizn(l , 3)--269 Me 2 0 CH b 5.6— dihydro— 4H— 2— Thizn (l, 3)
- -270 Me 2 0 CH b 5- Me- 3- IOxaz--270 Me 2 0 CH b 5- Me- 3- IOxaz
- -271 Me 2 0 CH b 4,5— dihydro3— IOxaz--271 Me 2 0 CH b 4,5— dihydro3— IOxaz
- -272 Me 2 0 CH b 1- Me-lH-5-Pyrazl--272 Me 2 0 CH b 1- Me-lH-5-Pyrazl
- -273 Me 2 0 CH b 1,2- diMe- 4- Imizl--273 Me 2 0 CH b 1,2- diMe- 4- Imizl
- -274 Me 2 0 CH b 2- Imizl--274 Me 2 0 CH b 2- Imizl
- -275 Me 2 0 CH b 1- Me- 2- Imizl - -276 Me 2 0 CH b 3.4— diMe-4H-5-Triaz(l,2,4)--275 Me 2 0 CH b 1- Me- 2- Imizl --276 Me 2 0 CH b 3.4— diMe-4H-5-Triaz (l, 2,4)
- -277 Me 2 0 CH b 1 , 3-diMe- 1 H— 5— Triaz(l ,2,4)--277 Me 2 0 CH b 1, 3-diMe- 1 H— 5— Triaz (l, 2,4)
- -278 Me 2 0 CH b 4- Me-4H-3-Triaz(l,2,4)--278 Me 2 0 CH b 4- Me-4H-3-Triaz (l, 2,4)
- -279 Me 2 0 CH b 3- Me-5-Oxadzl(l,2,4)--279 Me 2 0 CH b 3- Me-5-Oxadzl (l, 2,4)
- -280 Me 2 0 CH b 5- Me-2-Oxadzl(l,3,4)--280 Me 2 0 CH b 5- Me-2-Oxadzl (l, 3,4)
- -281 Me 2 0 CH b 5-Me-3-Oxadzl(l,2,4)--281 Me 2 0 CH b 5-Me-3-Oxadzl (l, 2,4)
- -282 Me 2 0 CH b 4- Me-5-Oxo-3-Oxadzl(l,2,4)- -283 Me 2 0 CH b 3-Me-5-Thidz(l,2,4)--282 Me 2 0 CH b 4- Me-5-Oxo-3-Oxadzl (l, 2,4)--283 Me 2 0 CH b 3-Me-5-Thidz (l, 2,4)
- -284 Me 2 0 CH b 5- Me-3-Thidz(l,2,4)--284 Me 2 0 CH b 5- Me-3-Thidz (l, 2,4)
- -285 Me 2 0 CH b 2- Me- 5- Tetraz--285 Me 2 0 CH b 2- Me- 5- Tetraz
- -286 Me 2 0 CH b 1— Me— 5— Tetraz--286 Me 2 0 CH b 1— Me— 5— Tetraz
- -287 Me 2 0 CH b 2— Et— 5— Tetraz--287 Me 2 0 CH b 2— Et— 5— Tetraz
- -288 Me 2 0 CH b 1— Et— 5— Tetraz--288 Me 2 0 CH b 1— Et— 5— Tetraz
- -289 Me 2 0 CH b 2— (2— MeO— Et)5— Tetraz--289 Me 2 0 CH b 2— (2— MeO— Et) 5— Tetraz
- -290 Me 2 0 CH b 1— (2— MeO— Et)5— Tetraz--290 Me 2 0 CH b 1— (2— MeO— Et) 5— Tetraz
- -291 Me 2 0 CH b 2- Pr- 5- Tetraz--291 Me 2 0 CH b 2- Pr- 5- Tetraz
- -292 H 2 0 CH a 2-Oxo- 1-Pyrldn--292 H 2 0 CH a 2-Oxo- 1-Pyrldn
- -293 H 2 0 CH a 2- Oxo-ト Pip--293 H 2 0 CH a 2- Oxo-to Pip
- -294 H 2 0 CH a 2 - Oxo - 3 - Oxazldn--294 H 2 0 CH a 2-Oxo-3-Oxazldn
- -295 H 2 0 CH a 2 - Oxo - 3 - Oxaznn--295 H 2 0 CH a 2-Oxo-3-Oxaznn
- -296 H 2 0 CH a 3- Me- 2- Oxo- 1 -Imizldn--296 H 2 0 CH a 3- Me- 2- Oxo- 1 -Imizldn
- -297 H 2 0 CH a 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- -298 H 2 0 CH a 3— Me— 2— Oxo— 1 -tetrahydroPymd- -299 H 2 0 CH a 1- Me- 2,4- diOxo- 3- Imizldn--297 H 2 0 CH a 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- -298 H 2 0 CH a 3— Me— 2— Oxo— 1 -tetrahydroPymd- -299 H 2 0 CH a 1- Me- 2,4- diOxo- 3- Imizldn
- -300 H 2 0 CH a 2- Oxaz--300 H 2 0 CH a 2- Oxaz
- -301 H 2 0 CH a 4.5— dihydro— 2— Oxaz--301 H 2 0 CH a 4.5— dihydro— 2— Oxaz
- -302 H 2 0 CH a 5.6— dihydro— 4H— 2— Oxazn(l , 3)- -303 H 2 0 CH a 2-Thiz - -304 H 2 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Thiz--302 H 2 0 CH a 5.6— dihydro— 4H— 2— Oxazn (l, 3)--303 H 2 0 CH a 2-Thiz --304 H 2 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Thiz
- -305 H 2 0 CH a 5 , 6— dihydro— 4H— 2— Thizn(l , 3)- -306 H 2 0 CH a 5- Me- 3- IOxaz--305 H 2 0 CH a 5, 6— dihydro— 4H— 2— Thizn (l, 3)--306 H 2 0 CH a 5- Me- 3- IOxaz
- -307 H 2 0 CH a 4, 5— dihydro3— I Oxaz--307 H 2 0 CH a 4, 5— dihydro3— I Oxaz
- -308 H 2 0 CH a l-Me-lH-5-Pyrazl--308 H 2 0 CH a l-Me-lH-5-Pyrazl
- -309 H 2 0 CH a 1,2- diMe- 4- Imizl--309 H 2 0 CH a 1,2- diMe- 4- Imizl
- -310 H 2 0 CH a 2-Imizl--310 H 2 0 CH a 2-Imizl
- -311 H 2 0 CH a 1- Me- 2- Imizl--311 H 2 0 CH a 1- Me- 2- Imizl
- -312 H 2 0 CH a 3,4-diMe-4H-5-Triaz(l,2,4)- -313 H 2 0 CH a l,3-diMe-lH-5-Triaz(l,2,4)- -314 H 2 0 CH a 4-Me-4H-3-Triaz(l,2,4)- -315 H 2 0 CH a 3- Me- 5- OxadzKl, 2,4)- -316 H 2 0 CH a 5- Me- 2- OxadzKl, 3,4)- -317 H 2 0 CH a 5- Me- 3- OxadzKl, 2,4)- -318 H 2 0 CH a 4— Me— 5— Oxo— 3— OxadzKl ,2,4)- -319 H 2 0 CH a 3-Me-5-Thidz(l,2,4)--312 H 2 0 CH a 3,4-diMe-4H-5-Triaz (l, 2,4)--313 H 2 0 CH al, 3-diMe-lH-5-Triaz (l, 2,4 )--314 H 2 0 CH a 4-Me-4H-3-Triaz (l, 2,4)--315 H 2 0 CH a 3-Me- 5- OxadzKl, 2,4)--316 H 2 0 CH a 5- Me- 2- OxadzKl, 3,4)--317 H 2 0 CH a 5- Me- 3- OxadzKl, 2,4)--318 H 2 0 CH a 4— Me— 5— Oxo — 3— OxadzKl, 2,4)--319 H 2 0 CH a 3-Me-5-Thidz (l, 2,4)
- -320 H 2 0 CH a 5-Me-3-Thidz(l,2,4)--320 H 2 0 CH a 5-Me-3-Thidz (l, 2,4)
- -321 H 2 0 CH a 2- Me- 5- Tetraz--321 H 2 0 CH a 2- Me- 5- Tetraz
- -322 H 2 0 CH a 1— Me— 5— Tetraz--322 H 2 0 CH a 1— Me— 5— Tetraz
- -323 H 2 0 CH a 2— Et— 5— Tetraz--323 H 2 0 CH a 2— Et— 5— Tetraz
- -324 H 2 0 CH a 1—Et— 5— Tetraz--324 H 2 0 CH a 1—Et— 5— Tetraz
- -325 H 2 0 CH a 2— (2— MeO— Et)5— Tetraz- -326 H 2 0 CH a 1— (2— MeO— Et)5— Tetraz- -327 H 2 0 CH a 2— Pr— 5— Tetraz--325 H 2 0 CH a 2— (2— MeO— Et) 5— Tetraz- -326 H 2 0 CH a 1— (2— MeO— Et) 5— Tetraz- -327 H 2 0 CH a 2— Pr— 5— Tetraz
- -328 Me 2 0 CH a 2-Oxo- 1-Pyrldn--328 Me 2 0 CH a 2-Oxo- 1-Pyrldn
- -329 Me 2 0 CH a 2-Oxo-l -Pip--329 Me 2 0 CH a 2-Oxo-l -Pip
- -330 Me 2 0 CH a 2 - Oxo - 3 - Oxazldn--330 Me 2 0 CH a 2-Oxo-3-Oxazldn
- -331 Me 2 0 CH a 2— Oxo— 3— Oxaznn - -332 Me 2 0 CH a 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn--331 Me 2 0 CH a 2— Oxo— 3— Oxaznn --332 Me 2 0 CH a 3- Me- 2-Oxo- 1- Imizldn
- -333 Me 2 0 CH a 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- -334 Me 2 0 CH a 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- -335 Me 2 0 CH a 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn--333 Me 2 0 CH a 3- Me- 1,3- dihydro- 2-Oxo- 2H-1- Imizl- -334 Me 2 0 CH a 3— Me— 2—Oxo— 1— tetrahydroPymd- -335 Me 2 0 CH a 1— Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn
- -336 Me 2 0 CH a 2- Oxaz--336 Me 2 0 CH a 2- Oxaz
- -337 Me 2 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Oxaz--337 Me 2 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Oxaz
- -338 Me 2 0 CH a 5,6-dihydro-4H-2-Oxazn(l,3)- -339 Me 2 0 CH a 2- Thiz--338 Me 2 0 CH a 5,6-dihydro-4H-2-Oxazn (l, 3)--339 Me 2 0 CH a 2- Thiz
- -340 Me 2 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Thiz--340 Me 2 0 CH a 4,5— dihydro— 2— Thiz
- -341 Me 2 0 CH a 5,6— dihydro— 4H— 2— Thizn(l,3)--341 Me 2 0 CH a 5,6— dihydro— 4H— 2— Thizn (l, 3)
- -342 Me 2 0 CH a 5- Me- 3- IOxaz--342 Me 2 0 CH a 5- Me- 3- IOxaz
- -343 Me 2 0 CH a 4,5— dihydro3— IOxaz--343 Me 2 0 CH a 4,5— dihydro3— IOxaz
- -344 Me 2 0 CH a l-Me-lH-5-Pyrazl--344 Me 2 0 CH a l-Me-lH-5-Pyrazl
- -345 Me 2 0 CH a 1,2— diMe— 4— Imizl--345 Me 2 0 CH a 1,2— diMe— 4— Imizl
- -346 Me 2 0 CH a 2- Imizl--346 Me 2 0 CH a 2- Imizl
- -347 Me 2 0 CH a 1- Me- 2- Imizl--347 Me 2 0 CH a 1- Me- 2- Imizl
- -348 Me 2 0 CH a 3 ,4— diMe— 4H— 5— Triaz(l ,2,4)--348 Me 2 0 CH a 3, 4— diMe— 4H— 5— Triaz (l, 2,4)
- -349 Me 2 0 CH a 1 ,3-diMe- 1 H— 5— Triaz(l ,2,4)--349 Me 2 0 CH a 1, 3-diMe- 1 H— 5— Triaz (l, 2,4)
- -350 Me 2 0 CH a 4-Me-4H-3-Triaz(l,2,4)--350 Me 2 0 CH a 4-Me-4H-3-Triaz (l, 2,4)
- -351 Me 2 0 CH a 3-Me-5-Oxadzl(l,2,4)--351 Me 2 0 CH a 3-Me-5-Oxadzl (l, 2,4)
- -352 Me 2 0 CH a 5-Me-2-Oxadzl(l,3,4)--352 Me 2 0 CH a 5-Me-2-Oxadzl (l, 3,4)
- -353 Me 2 0 CH a 5-Me-3-Oxadzl(l,2,4)--353 Me 2 0 CH a 5-Me-3-Oxadzl (l, 2,4)
- -354 Me 2 0 CH a 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl(l,2,4)- -355 Me 2 0 CH a 3-Me-5-Thidz(l,2,4)--354 Me 2 0 CH a 4-Me-5-Oxo-3-Oxadzl (l, 2,4)--355 Me 2 0 CH a 3-Me-5-Thidz (l, 2,4)
- -356 Me 2 0 CH a 5-Me-3-Thidz(l,2,4)--356 Me 2 0 CH a 5-Me-3-Thidz (l, 2,4)
- -357 Me 2 0 CH a 2— Me— 5— Tetraz--357 Me 2 0 CH a 2— Me— 5— Tetraz
- -358 Me 2 0 CH a 1— Me— 5— Tetraz--358 Me 2 0 CH a 1— Me— 5— Tetraz
- -359 Me 2 0 CH a 2— Et— 5— Tetraz 2- -360 Me 2 0 CH a 1- -Et— 5— Tetraz --359 Me 2 0 CH a 2— Et— 5— Tetraz 2- -360 Me 2 0 CH a 1- -Et— 5— Tetraz
2- -361 Me 2 0 CH a 2- - (2— MeO— Et)5— Tetraz  2- -361 Me 2 0 CH a 2--(2— MeO— Et) 5— Tetraz
2- -362 Me 2 0 CH a 1- - (2— MeO—Et)5— Tetraz  2- -362 Me 2 0 CH a 1--(2— MeO—Et) 5— Tetraz
2- -363 Me 2 0 CH a 2- -Pr— 5— Tetraz  2- -363 Me 2 0 CH a 2- -Pr— 5— Tetraz
2- -364 Me 1 0 CH a 2- -Oxo-l-Pyrldn 上記例示化合物表において用いられている略号は、それぞれ、以下の基を意味す る。  2- -364 Me 10 CH a 2- -Oxo-l-Pyrldn The abbreviations used in the above exemplary compound tables mean the following groups, respectively.
cPr: cycropropyl cPr: cycropropyl
Et: ethyl Et: ethyl
Me: methyl Me: methyl
2- Fur: 2-Furyl 2- Fur: 2-Furyl
Hmizl: Imidazol-l-yl Hmizl: Imidazol-l-yl
2-Imizl: Imidazol-2-yl 2-Imizl: Imidazol-2-yl
2- Oxo-2H-l-Imizl: 2H— imidazol— 2— one— 1— yl  2- Oxo-2H-l-Imizl: 2H— imidazol— 2— one— 1— yl
4-Imizl: Imidazol— 4— yl 4-Imizl: Imidazol— 4— yl
1— Imizldn: imidazolidin— 1— yl  1— Imizldn: imidazolidin— 1— yl
3— Me— 2—〇xo— 1— Imizldn: 3— methylimidazolidin— 2— one— 1—yl  3— Me— 2—〇xo— 1— Imizldn: 3— methylimidazolidin— 2— one— 1—yl
3 - Imizldn: imidazolidin-3-yl 3-Imizldn: imidazolidin-3-yl
1- Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn: 1— methylimidazolidine— 2,4— dione— 3— yl  1- Me— 2,4— diOxo— 3— Imizldn: 1— methylimidazolidine— 2,4— dione— 3— yl
2- Oxaz: l,3-Oxazol-2-yl  2- Oxaz: l, 3-Oxazol-2-yl
3- IOxaz: isoxazol— 3— yl  3- IOxaz: isoxazol— 3— yl
2- Oxazn(l,3): 1,3— Oxazin— 2— yl  2- Oxazn (l, 3): 1,3— Oxazin— 2— yl
3— Oxazldn: Oxazolidin— 3— yl  3— Oxazldn: Oxazolidin— 3— yl
2 -〇xo - 3 - Oxazidn: Oxazolidin - 2 - one - 3— yl  2 -〇xo-3-Oxazidn: Oxazolidin-2-one-3— yl
3- Oxaznn: 1,3 - oxazinan - 3— yl  3- Oxaznn: 1,3-oxazinan-3— yl
2 -〇xo - 3 - Oxazrm: 1，3 - oxazinan - 2 - one - 3— yl  2 -〇xo-3-Oxazrm: 1, 3-oxazinan-2-one-3— yl
3- Oxadzl(l,2,4): 1，2，4— oxadiazoト 3— yl -Oxo-3-Oxadzl(l,2,4): 1，2，4— oxadiazoト 5(4H)— one— 3— yl— OxadzK 1 ,2,4): 1, 2 ,4— oxadiazoト 5— yl3- Oxadzl (l, 2,4): 1, 2, 4—oxadiazoto 3—yl -Oxo-3-Oxadzl (l, 2,4): 1,2,4— oxadiazoto 5 (4H) — one— 3— yl— OxadzK 1, 2,4): 1, 2, 4— oxadiazoto 5 — Yl
— OxadzK 1 ,3,4): 1, 3 ,4— oxadiazoト 2— yl— OxadzK 1, 3,4): 1, 3, 4— oxadiazoto 2— yl
- Pip: Piperidin- 1-yl-Pip: Piperidin- 1-yl
— Oxo— 1 -Pip： Piperidin— 2— one— 1— yl— Oxo— 1 -Pip: Piperidin— 2— one— 1— yl
- Py: 2-pyridyl-Py: 2-pyridyl
- Py: 3-pyridyl-Py: 3-pyridyl
- Py: 4-pyridyl-Py: 4-pyridyl
- Py: 5-pyridyl-Py: 5-pyridyl
—Oxo— 1 -tetrahydroPymd: tetrahydropyrimidin— 2( 1 H)— one— 1 -yl— Pyrazl: Pyrazol- 1-yl—Oxo— 1 -tetrahydroPymd: tetrahydropyrimidin— 2 (1 H) — one— 1 -yl— Pyrazl: Pyrazol- 1-yl
- Pyrazl: Pyrazol— 2— yl-Pyrazl: Pyrazol— 2— yl
-Pyrazl: pyrazol-5-yl-Pyrazl: pyrazol-5-yl
-Pyrl: Pyrrol- 1-yl-Pyrl: Pyrrol- 1-yl
- Pyrldn: Pyrrolidin— 1— yl -Pyrldn: Pyrrolidin— 1— yl
- Oxo - 1一 Pyrldn: Pyrrolidin - 2 - one - 1—yl-Oxo-1 Pyrldn: Pyrrolidin-2-one-1—yl
— Tetraz: 1 -tetrazolyl— Tetraz: 1 -tetrazolyl
— Tetraz: 2— tetrazolyl— Tetraz: 2— tetrazolyl
— Tetraz: tetrazol— 5— yl— Tetraz: tetrazol— 5— yl
- Thi: 2-thienyl-Thi: 2-thienyl
- Thi: 3-thienyl-Thi: 3-thienyl
— Thiz: (l,3-)Thiazol-2-yl— Thiz: (l, 3-) Thiazol-2-yl
— Thizn(l，3): 1,3— thiazin— 2— yl— Thizn (l, 3): 1,3— thiazin— 2— yl
- Thidz(l,2,4): 1,2,4— thiadiazol— 3— yl-Thidz (l, 2,4): 1,2,4— thiadiazol— 3— yl
-Thidz(l,2,4): 1,2,4— thiadiazo卜 5— yl-Thidz (l, 2,4): 1,2,4— thiadiazo 卜 5— yl
— Triaz(l，2，3): 1,2,3— triazo l—yl — Triaz (l, 2,3): 1,2,3— triazo l-yl
— Triaz( 1,2,4): 1,2, 4— triazo卜 1— yl— Triaz (1,2,4): 1,2, 4— triazo 卜 1— yl
-Triaz(l,2,4): 1，2，4— triazo卜 3— yl 4- Triaz(l,2,4): 1 ,2,4— triazoト 4— yl -Triaz (l, 2,4): 1,2,4— triazo 卜 3—yl 4- Triaz (l, 2,4): 1, 2,4-triazo 4-yl
5— Triaz( 1,2,4): 1 , 2 ,4— triazoト 5— yl。  5— Triaz (1,2,4): 1, 2, 4— triazoto 5-—yl.
[0533] 上述した実施例化合物及び、例示化合物のうち、好適な化合物は、実施例 1乃至 8 、 10乃至 14、 16乃至 28及び 31乃至 54の化合物、並びに例示化合物番号 1 17、 1— 21、 1— 25、 1— 26、 1— 28、 1— 37、 1—49、 1— 67、 1— 91、 1— 92、 1— 14 5乃至 1— 149、 1 - 153, 1— 161、 1— 162、 1— 164、 1— 165、 1— 169、 1 - 17 5、 1— 186、 1— 187、 1— 193、 1— 206、 1— 230乃至 1— 232、 1— 288乃至 1— 290、 1— 344、 1— 345、 1— 399、 1—404乃至 1—406、 1—412乃至 1—415、 1 —419、 1—424乃至 1—429、 1—431、 1—432及び 1—438乃至 1—442のィ匕合 物であり、  [0533] Among the above-mentioned Example compounds and exemplary compounds, suitable compounds are the compounds of Examples 1 to 8, 10 to 14, 16 to 28, and 31 to 54, and Exemplified compound numbers 1 17, 1 to 21. 1-25, 1-26, 1-28, 1-37, 1-49, 1-67, 1-91, 1-92, 1-14 5 to 1-149, 1-153, 1-161, 1-162, 1-164, 1-165, 1-169, 1-175, 1-186, 1-187, 1-193, 1-206, 1-230 to 1-232, 1-288 to 1 — 290, 1-344, 1-345, 1-399, 1-404 to 1-406, 1-412 to 1-415, 1-419, 1-424 to 1-429, 1-431, 1-432 And 1-438 to 1-442
更に好適な化合物は、実施例 1乃至 8、 10乃至 14、 16、 18乃至 24、 28、 31乃至 35、 37乃至 51、 53及び 54の化合物、並びに例示化合物番号 1 17、 1 25、 1 26、 1— 28、 1— 37、 1—49、 1— 67、 1— 91、 1— 92、 1— 153、 1— 161、 1— 162 、 1— 164、 1— 165、 1— 169、 1— 175、 1— 186、 1— 187、 1— 193、 1— 206、 1 Further suitable compounds are the compounds of Examples 1 to 8, 10 to 14, 16, 18 to 24, 28, 31 to 35, 37 to 51, 53 and 54, and exemplified compound numbers 1 17, 1 25, 1 26. 1-28, 1-37, 1-49, 1-67, 1-91, 1-92, 1-153, 1-161, 1-162, 1-164, 1-165, 1-169, 1 — 175, 1—186, 1—187, 1—193, 1—206, 1
— 230乃至 1— 232、 1— 289、 1— 290、 1— 344、 1— 345、 1—404乃至 1—406 、 1—412、 1—413、 1—415、 1—419、 1—424乃至 1—428、 1—431、 1—432 及び 1—438乃至 1—440のィ匕合物であり、 — 230 to 1—232, 1—289, 1—290, 1—344, 1—345, 1—404 to 1—406, 1—412, 1—413, 1—415, 1—419, 1—424 1 to 428, 1 to 431, 1 to 432, and 1 to 438 to 1 to 440,
特に好適な化合物は、実施例 1乃至 3、 5乃至 8、 11乃至 13、 19乃至 23、 28、 31 、 32、 34、 35、 37乃至 51、 53及び 54のィ匕合物、並びに f列示ィ匕合物番号 1 17、 1 Particularly preferred compounds are the compounds of Examples 1 to 3, 5 to 8, 11 to 13, 19 to 23, 28, 31, 32, 34, 35, 37 to 51, 53 and 54, and column f. Indication compound number 1 17, 1
— 25、 1— 26、 1— 28、 1—49、 1— 67、 1— 91、 1— 92、 1— 153、 1— 161、 1—1 62、 1— 165、 1— 186、 1— 187、 1— 206、 1— 231、 1— 232、 1— 289、 1— 344 、 1—404、 1—406、 1—412、 1—419、 1—424乃至 1—428、 1—439及び 1—4 40の化合物である。 — 25, 1—26, 1—28, 1—49, 1—67, 1—91, 1—92, 1—153, 1—161, 1—162, 1—165, 1—186, 1— 187, 1-206, 1-231, 1-232, 1-289, 1-344, 1-404, 1-406, 1-412, 1-419, 1-424 to 1-428, 1-439 and 1-4—40 compounds.
[0534] (製剤例）  [0534] (Formulation example)
(製剤例 1) 散剤  (Formulation example 1) Powder
実施例 1の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダ 一で混合することにより、散剤をえることができる。  A powder can be obtained by mixing 5 g of the compound of Example 1, 895 g of lactose and 100 g of corn starch in a blender.
(製剤例 2) 顆粒剤 実施例 28の化合物 5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロー ス lOOgを混合した後、 10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて 練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。 (製剤例 3) 錠剤 (Formulation example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of Example 28, 865 g of lactose and low-substituted hydroxypropyl cellulose lOOg, add 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution and knead. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules. (Formulation example 3) Tablet
実施例 48の化合物 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム lgをプレンダ一で混合した後、錠剤機で打 錠することにより、錠剤が得られる。  A tablet is obtained by mixing 5 g of the compound of Example 48, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and lg of magnesium stearate in a blender and then compressing it with a tablet machine.
[0535] (試験例） [0535] (Test example)
(試験例 1) 骨芽細胞分化試験  (Test Example 1) Osteoblast differentiation test
マウス骨髄由来のストローマ細胞である ST2細胞 (入手先：理化学研究所)を用いた 。本試験において、非働化した牛胎児血清 (入手先: Hyclone社、 FBS)を 10%(v/v)、 Penicillin - Streptomycin,Liquid (入手先： GIBCO BRL Cat.No.15140— 122)を 1%(ν/ν) となるように混合した a - MEM培地（入手先： GIBCO BRL Cat.No.10370-021) (以下 1 0%-FBS- α ΜΕΜと略す）を用いた。本試験での培養はすべて COインキュベータ内  ST2 cells (source: RIKEN), which are mouse bone marrow-derived stromal cells, were used. In this study, 10% (v / v) of inactivated fetal bovine serum (source: Hyclone, FBS), 1% of Penicillin-Streptomycin, Liquid (source: GIBCO BRL Cat. No. 15140-122) A-MEM medium (source: GIBCO BRL Cat. No. 10370-021) (hereinafter abbreviated as 10% -FBS-α ΜΕΜ) mixed so as to be (ν / ν) was used. All cultures in this test are in a CO incubator
2  2
(37°C、 95%湿度、 5%CO )で行った。  (37 ° C, 95% humidity, 5% CO 2).
2  2
[0536] 上記の細胞を 0.25 %トリプシン溶液（入手先： GIBCO BRL Cat.No.15050-065) 2 mL で剥離させ、 10%-FBS- a MEM 10 mLをカ卩ぇ細胞を分散させた後、遠心分離により (25°C, 800 rpm, 5分間）細胞を回収した。回収した細胞を 10%- FBS- a MEMを用い て、 4万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を 96穴マイクロプレート（Falc on社）に、 4,000個/ wellになるように 100 μ Lずつ各ゥエルに分注し、 24時間培養した。 下記のコントロール群を除くゥエルには、化合物を終濃度 0.01、 0.03、 0.1、 0.3 μ g/ml になるように分注した。コントロール群のゥエルには最終濃度 0.1 %(v/v)の DMSOを分 注した。 4日間培養後、各群に対してアルカリホスファターゼ (ALP)活性の測定を行 つた o  [0536] After detaching the above cells with 2 mL of a 0.25% trypsin solution (source: GIBCO BRL Cat. No. 15050-065) and dispersing the cells with 10 mL of 10% -FBS-a MEM The cells were collected by centrifugation (25 ° C, 800 rpm, 5 minutes). A cell suspension of 40,000 cells / mL was prepared from the collected cells using 10% -FBS-a MEM. The cell suspension was dispensed into a 96-well microplate (Falcon) at a volume of 4,000 cells / well in each well, and cultured for 24 hours. To the wells except the control group described below, the compound was dispensed at final concentrations of 0.01, 0.03, 0.1, and 0.3 μg / ml. A final concentration of 0.1% (v / v) DMSO was dispensed to the control group. After culturing for 4 days, alkaline phosphatase (ALP) activity was measured for each group.o
[0537] ALP活性の測定は、以下のように行った。即ち、培養プレートの各ゥエルの培地を 全量除去した後、 Dulbecco ' sリン酸バッファー（入手先： GIBCO BRL Cat.No.14190- 144) 100 μ Lで分注し除去することにより、各 wellを 2回ずつ洗浄した。 10 mM MgCl、  [0537] ALP activity was measured as follows. That is, after removing all the culture medium from each well on the culture plate, dispense and remove 100 μL of Dulbecco's phosphate buffer (source: GIBCO BRL Cat. No. 14190-144). Washed twice. 10 mM MgCl,
2 2
2%(v/v)TritonX-100 (Sigma社)を含む細胞溶解液を作製し、細胞溶解液を 50 ^ L/ wellで分注し室温で 5分、撹拌した。 50 mMジエタノールァミン（和光純薬 Cat.No.099 -03112)、 20 mM p--トロフエ-ルホスファイト（和光純薬 Cat.No.147-02343)を含む ALP基質溶液を作成し、 ALP基質溶液を 50 μ L/well分注し、室温で 10分間放置後、 マイクロプレートリーダー（Bio-rad社)を用いて吸光度を測定した。各プレートのコント ロール群の測定値を 100 %とした際の、被験化合物添加群のアルカリフォスファタ一 ゼ活性増加率 (％)を算出し、骨芽細胞の分化度として評価した。 Prepare a cell lysate containing 2% (v / v) TritonX-100 (Sigma). The well was dispensed and stirred at room temperature for 5 minutes. Prepare an ALP substrate solution containing 50 mM diethanolamine (Wako Pure Chemicals Cat. No. 099 -03112) and 20 mM p-trophophosphate (Wako Pure Chemicals Cat. Was dispensed at 50 μL / well, allowed to stand at room temperature for 10 minutes, and the absorbance was measured using a microplate reader (Bio-rad). When the measured value of the control group of each plate was taken as 100%, the increase rate (%) of alkaline phosphatase activity in the test compound addition group was calculated and evaluated as the degree of osteoblast differentiation.
[0538] 本試験において、実施例 1乃至 8、 10乃至 14、 16乃至 24、 26乃至 28、 31乃至 3 5及び 37乃至 54の化合物は、 0.03 /z g/mLで、 150%以上のアルカリフォスファターゼ 活性増加率を示した。  [0538] In this test, the compounds of Examples 1 to 8, 10 to 14, 16 to 24, 26 to 28, 31 to 35, and 37 to 54 were not less than 150% alkaline phosphatase at 0.03 / zg / mL. The activity increase rate was shown.
[0539] (試験例 2) 破骨細胞形成抑制試験  [0539] (Test Example 2) Osteoclast formation inhibition test
18日齢 ICRマウスを日本 SLCより購入し、以下の実験に供した。マウスを頸椎脱臼死 させ、左右大腿骨及び脛骨を摘出した。摘出した大腿骨及び脛骨の周囲の組織を 除去した後、はさみで細力べミンスした。ミンスした大腿骨及び脛骨に 15%-FBS- a M EM 10 mLをカ卩ぇ 1分間攪拌後、上清を採取し、セルストレーナ一（Becton Dickinson 社)で濾過した。 15%-FBS- α ΜΕΜを用いて、 50万 cells/mLの細胞懸濁液を調製し た。細胞懸濁液を 96穴マイクロプレート（Falcon社）に、 5万個/ wellになるように 100 Lずつ各ゥエルに分注し、 24時間培養した。各ゥエルは終濃度 20 nMの活性型ビタミ ン D3(Sigma社、 Cat.No.D1530)を分注した。下記のコントロール群を除くゥエルには、 化合物を終濃度 0.01、 0.03、 0.1、 0.3 μ g/mlになるように分注した。コントロール群の ゥエルには最終濃度 0.1%(v/v)の DMSOを分注した。 5日間培養後、各群に対して酒 石酸抵抗性酸性フォスファタ-ゼ (TRAP)活性の測定を行った。  18-day-old ICR mice were purchased from Japan SLC and subjected to the following experiment. The mouse was killed by cervical dislocation and the left and right femurs and tibia were removed. After removing the tissue around the removed femur and tibia, the tissue was minced with scissors. After stirring the minced femur and tibia with 10 mL of 15% -FBS-aM EM for 1 minute, the supernatant was collected and filtered with a cell strainer (Becton Dickinson). A cell suspension of 500,000 cells / mL was prepared using 15% -FBS-α. The cell suspension was dispensed into each well in a 96-well microplate (Falcon) at a rate of 50,000 cells / well and cultured for 24 hours. Each well was dispensed with active vitamin D3 (Sigma, Cat. No. D1530) at a final concentration of 20 nM. To the wells except the control group below, the compound was dispensed at final concentrations of 0.01, 0.03, 0.1, and 0.3 μg / ml. A final concentration of 0.1% (v / v) DMSO was dispensed to the control group. After culturing for 5 days, tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) activity was measured for each group.
[0540] TRAP活性の測定は、以下のように行った。即ち、培養プレートの各ゥエルの培地を 全量除去した後、 Dulbecco' sリン酸バッファー（GIBCO BRL Cat.No.14190-144) 100 μ Lで分注し除去することにより、各 wellを 2回ずつ洗浄した。アセトン 'エタノール混 合液（1： 1)で 1分間保定後、保定液を除去し、 Lewkocyte acid phosphataseキット（Sig ma社、 Cat.No.387-A)を用い 37度で 30分間染色した。染色液を除去後、 10%sodium dodecylsulfate (和光純薬 Cat.No.191- 07145) 100 μ Lを分注し 5分間撹拌後、マイク 口プレートリーダー（Bio-rad社)を用いて吸光度を測定した。各プレートのコントロー ル群の測定値を 100 %とした際の、被験化合物添加群の TRAP活性低下率 (％)を算 出し、破骨細胞形成抑制活性として評価した。 [0540] TRAP activity was measured as follows. That is, after removing all the culture medium of each well on the culture plate, dispense and remove 100 μL each of Duwellec's phosphate buffer (GIBCO BRL Cat. No. 14190-144). Washed. After maintaining for 1 minute in an acetone / ethanol mixture (1: 1), the retention solution was removed and stained with Lewkocyte acid phosphatase kit (Sigma, Cat. No. 387-A) at 37 ° C. for 30 minutes. After removing the staining solution, dispense 100 μL of 10% sodium dodecylsulfate (Wako Pure Chemicals Cat.No.191-07145), stir for 5 minutes, and then measure the absorbance using a microphone-open plate reader (Bio-rad) did. Control of each plate The TRAP activity reduction rate (%) of the test compound addition group when the measured value of the test group was 100% was calculated and evaluated as osteoclast formation inhibitory activity.
[0541] 本試験において、実施例 11及び 24の化合物は優れた破骨細胞形成抑制作用を 示した。 [0541] In this test, the compounds of Examples 11 and 24 showed an excellent osteoclast formation inhibitory action.
[0542] (試験例 3) 骨密度への影響  [0542] (Test Example 3) Effect on bone density
8週齢雌性 F344ラットをチヤ-ルスリバ一より購入し以下の実験に用いた。ケタミン (1 2.5 mg/ml) ·キシラジン(2.5 mg/ml)混合液を 0.25 ml/100 gの容量で腹腔内投与して 麻酔した後、卵巣摘出又は偽手術を施した。手術翌日より 0.5%carboxymethyl cellul ose sodium salt溶液 (和光純薬 Cat.No.039- 01335)に懸濁した被験化合物を一日一 回、週 6日経口投与した。投与 6週後、ケタミン'キシラジン麻酔下腹部大動脈より全 採血して安楽死させ、左右大腿骨を摘出した。  Eight-week-old female F344 rats were purchased from Challus River and used in the following experiments. Anesthesia was performed by intraperitoneally administering a mixed solution of ketamine (1 2.5 mg / ml) · xylazine (2.5 mg / ml) in a volume of 0.25 ml / 100 g, and then ovariectomy or sham operation was performed. From the day after surgery, the test compound suspended in 0.5% carboxymethyl cellulose sodium salt solution (Wako Pure Chemicals Cat. No. 039-01335) was orally administered once a day for 6 days a week. Six weeks after administration, whole blood was collected from the abdominal aorta under ketamine xylazine anesthesia and euthanized, and the left and right femurs were removed.
[0543] 摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、 DXA装置 DCS-600R (ァロカ株式会社 )を用いて骨密度測定した。骨密度は、大腿骨全体、並びに、全体を三等分して近 位端、骨幹部及び遠位端部分に分けて評価した。  [0543] After removing the soft tissue from the excised femur, the bone density was measured using a DXA apparatus DCS-600R (Aloka Co., Ltd.). The bone density was evaluated by dividing the entire femur and the whole into three parts, the proximal end, the diaphysis, and the distal end.
[0544] 本試験において、実施例 48の化合物は、 10mg/kgで有意に骨密度を上昇させた。  [0544] In this study, the compound of Example 48 significantly increased bone density at 10 mg / kg.
[0545] (試験例 4) 骨折治癒への影響  [0545] (Test Example 4) Effect on fracture healing
12週齢雌性 F344ラットを用いて、ケタミン ·キシラジン麻酔下、 Liらの方法 (J.Bone M iner.Res 1999, 14:969-979)に準じ骨折術を行ない、手術翌日より 0.5%carboxymethy 1 cellulose sodium salt溶液 (和光純薬 Cat.No.039- 01335)に懸濁した被験化合物を 一日一回、週 6日経口投与する。投与 39日後、ケタミン'キシラジン麻酔下腹部大動 脈より全採血して安楽死させ、大腿骨を摘出する。  Using 12-week-old female F344 rats, under ketamine xylazine anesthesia, fracture was performed according to the method of Li et al. (J. Bone Miner. Res 1999, 14: 969-979). 0.5% carboxymethy 1 The test compound suspended in cellulose sodium salt solution (Wako Pure Chemicals Cat.No.039-01335) is orally administered once a day for 6 days a week. 39 days after administration, whole blood was collected from the abdominal artery under anesthesia with ketamine xylazine and euthanized, and the femur was removed.
[0546] 摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、骨強度測定装置 MZ-500D (株式会社 マルト-)を用 、て測定する。 3点曲げ試験を行!、最大荷重で被験化合物の効果を評 価することができる。  [0546] After removing the soft tissue, the removed femur is measured using a bone strength measuring apparatus MZ-500D (Malto Co., Ltd.). A three-point bending test can be performed! The effect of the test compound can be evaluated at the maximum load.
産業上の利用可能性  Industrial applicability
[0547] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、骨形成を促 進する作用、骨吸収を抑制する作用及び Z又は骨密度を改善する作用を有するの で、医薬 {特に、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症 (例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗 鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症）、関節リウマチに伴 う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト病、骨折、又は小人症に起因する骨形成 不全]又は変形性関節症の予防若しくは治療のための医薬 }として有用である。 [0547] The compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention has an action of promoting bone formation, an action of suppressing bone resorption, and an action of improving Z or bone density. In medicine {especially bone diseases [eg osteoporosis (eg postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis) Osteoporosis or secondary osteoporosis due to the use of steroids and immunosuppressants), osteopenia or bone destruction associated with rheumatoid arthritis, bone pageet disease, fractures, or osteogenesis due to dwarfism] or deformable joints It is useful as a pharmaceutical for the prevention or treatment of infectious diseases.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
下記一般式 (I)  The following general formula (I)
[化 1]  [Chemical 1]
Figure imgf000271_0001
Figure imgf000271_0001
[式中、  [Where
R1は、水素原子、シクロプロピル基又は C -Cアルキル基を示し、 R 1 represents a hydrogen atom, a cyclopropyl group or a C 1 -C alkyl group,
1 6  1 6
R2は、下記一般式 (R2a)又は一般式 (R2b) R 2 represents the following general formula (R 2 a) or general formula (R 2 b)
[化 2] [Chemical 2]
Figure imgf000271_0002
Figure imgf000271_0002
(式中、 mは 0又は 1を示し; nは 0、 1、 2又は 3を示し; kは 1又は 2を示し; R3は水素原 子又は C — Cアルキル基を示し; Wは酸素又は硫黄を示し; X1は置換基群ひ力も選 (Wherein m represents 0 or 1; n represents 0, 1, 2 or 3; k represents 1 or 2; R 3 represents a hydrogen atom or a C—C alkyl group; W represents oxygen Or represents sulfur; X 1 also selects substituent group forces
1 6  1 6
択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいシクロプロピル基、置換基群 aから 選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい 5又は 6員へテロシクリル基、又は 、置換基群 α力 選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい 5又は 6員へテロ ァリール基を示し; X2は置換基群 α力も選択される 1乃至 4個の基で置換されていて もよい 5又は 6員へテロシクリル基、又は、置換基群 α力 選択される 1乃至 4個の基 で置換されて 、てもよ 、5又は 6員へテロァリール基を示し; Υは CH又は Νを示し；置 換基群 αは、ハロゲン原子、ォキソ基、 C -Cアルキル基、 C -Cハロゲン化アル A cyclopropyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected, a 5- or 6-membered heterocyclyl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected from substituent group a, or A substituent group α force represents a 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected; X 2 represents 1 to 4 groups for which substituent group α force is also selected. A 5- or 6-membered heterocyclyl group, which may be substituted with, or a substituent group α force, substituted with 1 to 4 groups selected, and represents a 5- or 6-membered heteroaryl group;示 し represents CH or ；; the substituent group α represents a halogen atom, an oxo group, a C 1 -C alkyl group, a C 1 -C halogenated alkyl
1 6 1 6  1 6 1 6
キル基、 C —Cアルコキシ c -cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基及び C Kill group, C —C alkoxy c -c alkyl group, C—C cycloalkyl group and C
1 3 1 6 3 6 1 1 3 1 6 3 6 1
-cアルコキシ基からなる群を示す。）で表される基を示す。 -c represents a group consisting of alkoxy groups. ) Is represented.
3  Three
但し、 X1が置換基群 a力 選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいシクロ プロピル基である場合は、 nは 1、 2又は 3であり、 However, X 1 may be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group a force. When it is a propyl group, n is 1, 2 or 3,
X1又は X2が置換基群 αカゝら選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい 5又 は 6員へテロシクリル基であり、且つ当該基が飽和へテロシクリル基である場合は、当 該基は少なくとも 1つのォキソ基で置換されている基である。 ] X 1 or X 2 is a 5- or 6-membered heterocyclyl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected from the substituent group α, and the group is a saturated heterocyclyl group In some cases, the group is a group substituted with at least one oxo group. ]
を有する化合物又はその薬理上許容される塩。  Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[2] R1が、水素原子、シクロプロピル基又は C Cアルキル基である、請求項 1に記載 [2] R 1 is a hydrogen atom, a cyclopropyl group or a CC alkyl group, according to claim 1
1 4  14
された化合物又はその薬理上許容される塩。  Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[3] R1が、水素原子、メチル、ェチル、プロピル又はシクロプロピルである、請求項 1に 記載された化合物又はその薬理上許容される塩。 [3] The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 1 is a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl or cyclopropyl.
[4] R1が、水素原子又はメチルである、請求項 1に記載されたィ匕合物又はその薬理上 許容される塩。 [4] The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 1 is a hydrogen atom or methyl.
[5] R2が、下記一般式 (R2a)、一般式 (R2b— 1)又は一般式 (R2b— 2) [5] R 2 is represented by the following general formula (R 2 a), general formula (R 2 b— 1) or general formula (R 2 b— 2)
[化 3]  [Chemical 3]
Figure imgf000272_0001
Figure imgf000272_0001
(式中、 m、 n、 k、 R3、 W、 X1、 X2及び Yは前記と同意義を示す。）である、請求項 1乃 至請求項 4力 選択されるいずれか 1項に記載されたィ匕合物又はその薬理上許容さ れる塩。 (Wherein, m, n, k, R 3 , W, X 1 , X 2 and Y have the same meanings as described above). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[6] R3が、水素原子又はメチル基である、請求項 1乃至請求項 5から選択されるいずれ か 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。 [6] The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein R 3 is a hydrogen atom or a methyl group.
[7] R3が、水素原子である、請求項 1乃至請求項 5から選択されるいずれか 1項に記載 された化合物又はその薬理上許容される塩。 [7] The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein R 3 is a hydrogen atom.
[8] X1が置換基群 α力も選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい 5又は 6員 ヘテロシクリル基、又は、置換基群ひカゝら選択される 1乃至 4個の基で置換されてい てもよい 5又は 6員へテロァリール基であり、 ηが 1、 2又は 3である、請求項 1乃至請求 項 7から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩 [9] X2が置換基群 α力も選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい 5又は 6員 ヘテロシクリル基、又は、置換基群ひカゝら選択される 1乃至 4個の基で置換されてい てもよい 5又は 6員へテロァリール基であり、 kが 2である、請求項 1乃至請求項 7から 選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。 [8] X 1 may be substituted with 1 to 4 groups in which the substituent group α force is also selected 5 to 6-membered heterocyclyl group, or 1 to 4 groups selected from the substituent group A compound according to any one of claims 1 to 7, which is a 5- or 6-membered heteroaryl group which may be substituted with a group, and η is 1, 2 or 3 Pharmacologically acceptable salt [9] X 2 may be substituted with 1 to 4 groups in which the substituent group α force is also selected 5 to 6-membered heterocyclyl group, or 1 to 4 groups selected from the substituent group The compound according to any one of claims 1 to 7, which is a 5- or 6-membered heteroaryl group which may be substituted with a group, and k is 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt.
[10] X1又は X2力 下記力 選択されるいずれか 1つの一般式で表される基 [10] X 1 or X 2 force Following force Any one selected Group represented by one general formula
[化 4] [Chemical 4]
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000274_0001
(式中、 R4a、 R4b、 R4e及び R4dは、同一又は異なって、水素原子又は置換基群 aの定 義におけるハロゲン原子、 C -Cアルキル基、 C -Cハロゲン化アルキル基、 C (Wherein R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and are each a hydrogen atom or a halogen atom in the definition of substituent group a, a C 1 -C alkyl group, a C 1 -C halogenated alkyl group, C
1 6 1 6 1 1 6 1 6 1
Cアルコキシ c -cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基若しくは c -cアルコC alkoxy c -c alkyl group, C-C cycloalkyl group or c -c alcohol
3 1 6 3 6 1 3 キシ基を示す。）である、請求項 1乃至請求項 7から選択されるいずれか 1項に記載さ れた化合物又はその薬理上許容される塩。 3 1 6 3 6 1 3 Indicates a xy group. The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7, which is selected from the group consisting of:
[11] X1又は X2力 下記力も選択されるいずれか 1つの一般式で表される基 [化 5] [11] X 1 or X 2 force Any of the following forces is also selected: [Chemical 5]
及ぴEiji
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000275_0001
(式中、 R4a、 R4b、 R4e及び R4dは、同一又は異なって、水素原子又は置換基群 aの定 義におけるハロゲン原子、 C -Cアルキル基、 C -Cハロゲン化アルキル基、 C (Wherein R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and are each a hydrogen atom or a halogen atom in the definition of substituent group a, a C 1 -C alkyl group, a C 1 -C halogenated alkyl group, C
1 6 1 6 1 1 6 1 6 1
Cアルコキシ c -cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基若しくは c -cアルコC alkoxy c -c alkyl group, C-C cycloalkyl group or c -c alcohol
3 1 6 3 6 1 3 キシ基を示す。）である、請求項 1乃至請求項 7から選択されるいずれか 1項に記載さ れた化合物又はその薬理上許容される塩。 3 1 6 3 6 1 3 Indicates a xy group. The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7, which is selected from the group consisting of:
[12] R4a、 R4b、 R4e及び R4dは、同一又は異なって、水素原子、 C -Cアルキル基、 C [12] R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, C
1 6 3 1 6 3
Cシクロアルキル基又は C -Cアルコキシ—C -Cアルキル基である、請求項 9にA C cycloalkyl group or a C 1 -C alkoxy-C 1 -C alkyl group,
6 1 3 1 6 6 1 3 1 6
記載された化合物又はその薬理上許容される塩。 [13] R4a、 R4b、 R4e及び R4dは、同一又は異なって、水素原子、メチル基、ェチル基、プロ ピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又は 2—メトキシェチル基である、請求項 9 に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。 The described compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. [13] The claim, wherein R 4a , R 4b , R 4e and R 4d are the same or different and each is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group or a 2-methoxyethyl group. 9. The compound described in 9 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[14] X1又は X2力 下記力も選択されるいずれか 1つの式で表される基である、請求項 1 乃至請求項 7から選択されるいずれか 1項に記載されたィ匕合物又はその薬理上許容 される塩； [14] X 1 or X 2 force The compound according to any one of claims 1 to 7, which is a group represented by any one of the following formulas that is also selected: Or a pharmacologically acceptable salt thereof;
[化 6] [Chemical 6]
Figure imgf000277_0001
及び ；<
Figure imgf000277_0001
And; <
[15] R2が一般式 (R2a)で表される基であり、 X1がシクロプロピル基であり、 nが 1である、 請求項 1乃至請求項 7から選択されるいずれ力 1項に記載された化合物又はその薬 理上許容される塩。 [15] is a group R 2 is represented by the general formula (R 2 a), X 1 is cyclopropyl radical, n is 1, any force 1 selected from claims 1 to 7 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[16] 請求項 1に記載された、下記力 選択される 1つの化合物又はその薬理上許容され る塩： 3 ァミノ一 4— {4— [4— (2—メチル 2H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] - 1[16] One compound or its pharmacologically acceptable salt selected from the following forces described in claim 1: 3 Amino 1 4— {4— [4— (2-Methyl 2H tetrazole 5 yl) phenol]-1
, 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、 , 4 Diazepan-1-yl} thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide,
3 ァミノ一 4— {4— [4— (1—メチル 1H テトラゾール 5 ィル）フエ-ル] - 1 3 Amino 1 4— {4— [4— (1-Methyl 1H tetrazole 5 yl) phenol]-1
, 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、 , 4 Diazepan-1-yl} thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide,
3 ァミノ一 4— {4— [4— (2—ォキソピロリジン一 1 ィル）フエ-ル] 1 , 4 ジァゼ パン— 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド、  3 Amino 1— 4— {4— [4— (2-Oxopyrrolidine 1-yl) phenol] 1, 4 Diazepan— 1-yl} thieno [2, 3-b] pyridine-2 Carboxamide,
3—ァミノー4 {4 [4ー（5—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル）フエ 3—Amino 4 {4 [4- (5-Methyl-1, 2, 4 Oxadiazo 3 Lu) Hue
-ル ]ー1, 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド -Le] -1, 4 Gazepan-1il} thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide
3—ァミノー4 {4 [4ー（3—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル）フエ -ル ]ー1, 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 3-Amino4 {4 [4- (3-Methyl-1, 2, 4 oxadiazo-lru 5 yl) phe-l] -1, 4 Diazepan-1 yl} thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide
3 アミノー 4 {4 [4一（2 ォキソ 1, 3—ォキサゾリジン 3 ィル)フエ-ル] 13 Amino 4 {4 [4 1 (2-oxo1,3-oxazolidine 3 yl) phenol] 1
, 4 ジァゼパン- 1-ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、 , 4 diazepan-1-yl} thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide,
3 ァミノ一 4— {4— [4— (5—メチル 1, 3, 4—ォキサジァゾール一 2—ィル)フエ- ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3 Amino 1 4— {4— [4— (5-Methyl 1, 3, 4-oxadiazol 2-yl) phenol] — 1, 4 Diazepan— 1-yl} thieno [2, 3—b ] Pyridine-2-carboxamide,
3 アミノー 4— ( (3S)—3— {[ (3—メチル 1,2,4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル)メ トキシ]メチル }ピペリジン一 1 ィル）チエノ [2,3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド、3 Amino 4— ((3S) —3— {[(3-Methyl 1,2,4-Oxadiazo 5-lu) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2,3-b] Pyridine 2-carboxamide,
3 ァミノ一 4— ( (3S)—3— {[2— (2—メチル 2H—テトラゾール一 5—ィル）ェトキ シ]メチル }ピペリジン— 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、3 Amamino 1— ((3S) —3— {[2— (2-Methyl 2H-tetrazol 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine— 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine — 2—carboxamide,
3 アミノー 4— (3— {〔（2—メチル 2H—テトラゾールー 5—ィル)メトキシ〕メチル } ピぺリジン 1 ィル）チエノ〔2,3— b〕ピリジン 2 カルボキサミド、 3 amino-4- (3-— {[(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide,
3 -ァミノ一 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1 イノレ} 6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、  3-Amino 4- 4- {(3S)-3 [(Cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine 1 Inole} 6-Methylthieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide,
3 -アミノー 4— { (3S)— 3 [ (シクロプロピルメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィル }チ エノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3-amino-4— {(3S) — 3 [(cyclopropylmethoxy) methyl] piperidine mono-1-yl} thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide,
3 アミノー 6—メチルー 4一（（3S) - 3- { [2- (2—メチル 2H—テトラゾールー 5 —ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カル ボキサミド、 3 amino-6-methyl-4 ((3S) -3-{[2- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2,3-b] pyridine 1 2-Cal Boxamide,
3 アミノー 4ー（3—{[2—（2—ォキソー1, 3 ォキサゾリジン 3—ィノレ）エトキシ] メチル }ピペリジン— 1—ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド、  3 amino-4- (3-{[2- (2-oxo1,3-oxazolidin-3-ynole) ethoxy] methyl} piperidine-1-yl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide,
3 ァミノ— 4— {(3S)— 3— [(ピリジン— 2—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン— 1—ィ ル}チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、及び 3-amino-4-{(3S)-3-- [(pyridine-2-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl} thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide, and
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3—{[2— (2H—テトラゾール 2 ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド。  3-Amino 4— ((3S) — 3 — {[2— (2H—tetrazole 2 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxamide.
請求項 1に記載された、下記力 選択される 1つの化合物又はその薬理上許容され る塩：  One compound or a pharmacologically acceptable salt thereof selected according to claim 1, wherein:
3 ァミノ一 6—メチル 4— ((3S)— 3— {[(3—メチル 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ルー 5—ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2— カルボキサミド、  3-amino 6-methyl 4-((3S) — 3— {[(3-methyl 1, 2, 4-oxadiazo-l 5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2-carboxamide,
3 ァミノ一 4— ((3S)— 3— {[(5—メチル 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） メトキシ]メチル }ピペリジン— 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド  3-amino 4 -— ((3S) — 3-— {[(5-methyl 1, 2, 4-oxadiazol 3-yl) methoxy] methyl} piperidine-1-yl) thieno [2, 3—b] Pyridine-2-carboxamide
3 ァミノ一 6—メチル 4— ((3S)— 3— {[(5—メチル 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ルー 3—ィル)メトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2— カルボキサミド、 3-amino 6-methyl 4-((3S) — 3— {[(5-methyl 1, 2, 4-oxadiazo-l 3-yl) methoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2-carboxamide,
3 ァミノ— 4— {(3S)— 3— [(ピリジン— 3—ィルメトキシ)メチル]ピぺリジン— 1—ィ ル）チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3-amino-4— {(3S) — 3 — [(pyridine-3-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl) thieno [2,3-b] pyridine 2 carboxamide,
3—ァミノ一 6—メチル 4— {(3S)— 3— [(ピリジン一 3—ィルメトキシ)メチル]ピペリ ジン— 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、  3-amino-6-methyl 4-{(3S) — 3 — [(pyridine-1-ylmethoxy) methyl] piperidine-1-yl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide,
3 ァミノ一 6—メチル 4— ((3S)— 3— {[(1—メチル 1H—イミダゾール一 5—ィ ル)メトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサ ミド、  3-amino 6-methyl 4-((3S) — 3— {[(1-methyl 1H-imidazole 5-yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxa Mid,
3 アミノー 4 ((3 S)— 3— {[(1 メチル 1 H イミダゾール 2 ィル)メトキシ]メチ ル}ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3 amino-4 ((3 S) — 3— {[(1 methyl 1 H imidazole 2 yl) methoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide,
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3— { [ ( 1 ェチル 1H イミダゾール - 5 ィル)メトキシ]メ チル }ピペリジン一 1—ィル） 6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミ ド、 3-Amino 4-— ((3S) — 3-— {[(1 ethyl 1H imidazole-5 yl) methoxy] Til} piperidine 1-yl) 6-methylthieno [2,3-b] pyridine 2-carboxamide,
3 -ァミノ一 4— ((3S) - 3 -{[2— (1H イミダゾール一 1—ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジン— 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド、  3-Amino 1- ((3S)-3-{[2— (1H imidazole 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine-1-yl) thieno [2, 3-— b] pyridine-2 —Carboxamide,
3 -ァミノ一 4— ((3S) - 3 -{[2— (1H イミダゾール一 1—ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジン— 1—ィル）—6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3-Amino 1- ((3S)-3-{[2— (1H Imidyl 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine-1-yl) -6-methylthieno [2, 3— b] Pyridine-2-carboxamide,
3 ァミノ一 4— ( (3S)— 3— { [2— (1H— 1, 2, 3 トリァゾール一 1—ィル）エトキシ3-amino 4-— ((3S) — 3-— {[2-— (1H— 1, 2, 3 Triazole 1-yl) ethoxy
]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、] Methyl} piperidine 1yl) thieno [2,3-b] pyridine-2 carboxamide,
3 ァミノ一 4— ((3S)— 3— {[2— (1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 1—ィル)エトキシ]メ チル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、 3-Amino 4-— ((3S) — 3— {[2— (1H— 1, 2, 4 Triazole 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine 2 Carboxamide,
3 ァミノ一 6—メチルー 4— ( (3S)— { [2— (1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 1—ィル 3-amino 6-methyl 4- (((3S) — {[2— (1H— 1, 2, 4 Triazole 1 1-yl
)エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カルボキサミ ド、 ) Ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) thieno [2,3-b] pyridine 1-carboxamide,
3 -ァミノ 6 メチル 4 ((3S)— 3—{[2— (2H—テトラゾール 2 ィル)エトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3-amino 6 methyl 4 ((3S) — 3 — {[2— (2H-tetrazole 2 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide,
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3 -{[2— (1H テトラゾーノレ - 1—ィル)エトキシ]メチル }ピぺ リジン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、  3-Amino 4-— ((3S) — 3-{[2— (1H Tetrazonol-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine—1-yl) thieno [2, 3-b] pyridine— 2— Carboxamide,
3 -ァミノ 6—メチノレ 4— ((3S)— 3 -{[2— (1H テトラゾーノレ - 1—ィノレ)エトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3-Amino 6-methinole 4— ((3S) — 3-{[2— (1H tetrazonole-1-inole) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide,
3 -ァミノ 4— ((3S)— 3—{[2— (5—メチル 1H テトラゾール 1—ィル)エトキシ] メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド、  3-amino 4— ((3S) — 3 — {[2— (5-Methyl 1H tetrazole 1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3 b] pyridine 2 carboxamide,
3 アミノー 6—メチル 4— ((3S)— 3— {[2— (5—メチル 1H—テトラゾールー 1— ィル)エトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサ ミド、  3 Amino-6-methyl 4— ((3S) — 3— {[2— (5-Methyl 1H-tetrazol-1-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2 carboxa Mid,
3 -ァミノ 6—メチノレ 4— ((3S)— 3— {[3— (1H テトラゾーノレ - 1—ィノレ)プロポキ シ]メチル }ピペリジン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3 アミノー 4— ((3S)— 3— {[3— (2H—テトラゾール 2 ィル)プロポキシ]メチル }ピ ペリジン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3 -ァミノ 6 メチル 4— ((3S)— 3—{[3— (2H—テトラゾール 2 ィル)プロポキ シ]メチル }ピペリジン— 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 3 アミノー 4— ( (3S)— 3— { [2- (1—ェチル—1H—テトラゾールー 5—ィル）エト キシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド、 3 アミノー 4— ( (3S)— 3— { [2- (1—ェチル—1H—テトラゾールー 5—ィル）エト キシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル） 6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド、 3-Amino 6-methinole 4— ((3S) — 3— {[3— (1H tetrazonole-1-inore) propoxy] methyl} piperidine— 1-yl) thieno [2, 3—b] pyridine— 2 —Carboxamide, 3 amino-4-— ((3S) — 3— {[3— (2H-tetrazole 2-yl) propoxy] methyl} piperidine— 1-yl) thieno [2, 3-—b] pyridine— 2— Carboxamide, 3-Amino 6-methyl 4— ((3S) — 3 — {[3— (2H-tetrazole 2 yl) propoxy] methyl} piperidine— 1-yl) thieno [2, 3—b] pyridine— 2— Carboxamide, 3 Amino 4— ((3S) — 3— {[2- (1-Ethyl-1H-tetrazol-5-yl) ethyoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3— b] pyridine 2 Carboxamide, 3 amino-4- ((3S) — 3— {[2- (1-Ethyl-1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) 6-methylthieno [2, 3— b] pyridine-2-carboxamide,
3 アミノー 6—メチルー 4一（（3S)— 3— { [2- (1—プロピル一 1H—テトラゾール 5 ィル）エトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル）チエノ [2, 3—b]ピリジンー2—力 ノレボキサミド、  3 Amino-6-methyl-4 (((3S) — 3— {[2- (1-propyl-1 1H-tetrazol 5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1 yl) thieno [2, 3-b] pyridine-2— Force nolevoxamide,
3 アミノー 4— ((3S)— 3— {[2— ( 1 イソプロピル - 1H テトラゾール 5 ィル)ェ トキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル） 6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カル ボキサミド、  3 Amino 4— ((3S) — 3— {[2— (1 Isopropyl-1H tetrazole 5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) 6-methylthieno [2, 3-b] pyridine 1 2 —Carboxamide,
3 アミノー 4— ((3S)— 3— {[2— ( 1 シクロプロピル - 1H テトラゾール 5 ィル） エトキシ]メチル }ピペリジン一 1—ィル） 6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—力 ルボキサミド、及び  3 amino-4— ((3S) — 3— {[2— (1 cyclopropyl-1H tetrazole 5 yl) ethoxy] methyl} piperidine 1-yl) 6-methylthieno [2, 3-b] pyridine 1 2 —Force ruboxamide, and
3 アミノー 4 [ (3S) - 3- ({2- [1— (2—メトキシェチル） 1H—テトラゾールー 3 Amino-4 [(3S)-3- ({2- [1— (2-Methoxyethyl) 1H-tetrazole
5—ィル]エトキシ }メチル）ピぺリジン— 1—ィル]—6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジ ンー 2—力ノレボキサミド。 5-yl] ethoxy} methyl) piperidine-1-yl] -6-methylthieno [2,3-b] pyridin-2-force nolevoxamide.
[18] 請求項 1乃至請求項 17から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその 薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 [18] A medicament comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of claims 1 to 17 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[19] 骨疾患又は変形性関節症の予防若しくは治療のための、請求項 18に記載された 医薬。 [19] The medicament according to claim 18, for the prevention or treatment of bone disease or osteoarthritis.
[20] 骨疾患が、骨粗鬆症、関節リウマチに伴う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト 病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全である、請求項 19に記載された医薬。  [20] The medicament according to claim 19, wherein the bone disease is osteogenesis due to osteoporosis, osteopenia or bone destruction associated with rheumatoid arthritis, bone page disease, bone fracture, or dwarfism.
[21] 骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使 用による続発性骨粗鬆症である、請求項 20に記載された医薬。  [21] The medicament according to claim 20, wherein the osteoporosis is postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis, or secondary osteoporosis due to the use of a steroid or an immunosuppressant.
[22] 医薬を製造するための、有効成分としての請求項 1乃至請求項 17から選択される いずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 [22] Selected from claims 1 to 17 as an active ingredient for the manufacture of a medicament Use of the compound described in any one of the above or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[23] 医薬が、骨疾患又は変形性関節症の予防若しくは治療のための医薬である、請求 項 22に記載された使用。 [23] The use according to claim 22, wherein the medicament is a medicament for the prevention or treatment of bone disease or osteoarthritis.
[24] 骨疾患が、骨粗鬆症、関節リウマチに伴う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト 病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全である、請求項 23に記載された使用。 24. The use according to claim 23, wherein the bone disease is osteogenesis due to osteoporosis, osteopenia or bone destruction associated with rheumatoid arthritis, bone page disease, bone fracture, or dwarfism.
[25] 骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使 用による続発性骨粗鬆症である、請求項 24に記載された使用。 [25] The use according to claim 24, wherein the osteoporosis is postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis, or secondary osteoporosis due to the use of a steroid or an immunosuppressant.
[26] 請求項 1乃至請求項 17から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその 薬理上許容される塩を有効量哺乳動物若しくは鳥類に投与することからなる、骨形 成を促進する、骨吸収を抑制する、及び Z又は骨密度を改善する方法。 [26] Promoting bone formation, comprising administering an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 17 or a pharmacologically acceptable salt thereof to mammals or birds. To suppress bone resorption and improve Z or bone density.
[27] 骨疾患又は変形性関節症を予防若しくは治療するための、請求項 26に記載され た方法。 [27] The method according to claim 26, for preventing or treating bone disease or osteoarthritis.
[28] 骨疾患が、骨粗鬆症、関節リウマチに伴う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト 病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全である、請求項 27に記載された方法。  [28] The method according to claim 27, wherein the bone disease is osteogenesis due to osteoporosis, osteopenia or bone destruction associated with rheumatoid arthritis, bone page disease, bone fracture, or dwarfism.
[29] 骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使 用による続発性骨粗鬆症である、請求項 28に記載された方法。 [29] The method according to claim 28, wherein the osteoporosis is postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis, or secondary osteoporosis using a steroid or an immunosuppressant.
[30] 哺乳動物が、ヒト、ゥマ、ゥシ又はブタであり、鳥類が、 -ヮトリである、請求項 26乃 至請求項 29から選択されるいずれ力 1項に記載された方法。 [30] The method according to any one of claims 26 to 29, wherein the mammal is a human, a horse, a lion, or a pig, and the birds are -birds.
[31] 請求項 1乃至請求項 17から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその 薬理上許容される塩を有効量、ヒトに投与することからなる、請求項 26乃至請求項 2[31] Claims 26 to 2 comprising administering to a human an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
9から選択されるいずれか 1項に記載された方法。 9. The method according to any one of the above, selected from 9.
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