Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

WO2006082107A1 - Thiazolidinone als inhibitoren der polo like kinase (plk) als arzneimittel - Google Patents

Thiazolidinone als inhibitoren der polo like kinase (plk) als arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
WO2006082107A1
WO2006082107A1 PCT/EP2006/001037 EP2006001037W WO2006082107A1 WO 2006082107 A1 WO2006082107 A1 WO 2006082107A1 EP 2006001037 W EP2006001037 W EP 2006001037W WO 2006082107 A1 WO2006082107 A1 WO 2006082107A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
ring
substituted
optionally
halogen
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/001037
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Volker Schulze
Knut Eis
Lars Wortmann
Dirk Kosemund
Olaf Prien
Gerhard Siemeister
Holger Hess-Stumpp
Uwe Eberspaecher
Damian O. Arnaiz
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority to JP2007553562A priority Critical patent/JP2008529985A/ja
Priority to BRPI0606140-0A priority patent/BRPI0606140A2/pt
Priority to EP06706691A priority patent/EP1844027A1/de
Priority to CA002596967A priority patent/CA2596967A1/en
Priority to AU2006210153A priority patent/AU2006210153A1/en
Priority to MX2007009387A priority patent/MX2007009387A/es
Publication of WO2006082107A1 publication Critical patent/WO2006082107A1/de
Priority to IL185023A priority patent/IL185023A0/en
Priority to NO20074448A priority patent/NO20074448L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to thiazolidinones, their preparation and use as inhibitors of the Polo Like Kinase (PIk) for the treatment of various diseases.
  • PIk Polo Like Kinase
  • Tumor cells are characterized by an unrestrained cell cycle process. This is based on the one hand on the loss of control proteins such as RB, p16, p21, p53, etc., and the activation of so-called accelerators of the cell-cycle process, the cyclin-dependent kinases (Cdk's).
  • the Cdk's are a pharmacy recognized anti-tumor target protein.
  • Plk-1 A high expression rate of Plk-1 has been reported in non-small cell lung cancer (Wolf et al Oncogene, 14, 543ff, 1997), in melanomas (Strebhardt et al., JAMA, 283, 479ff, 2000). Squamous cell carcinomas' (Knecht et al., Cancer Res, 59, 2794ff, 1999) and in 'esophageal carcinomas' (Tokumitsu et al., Int J Oncol 15, 687ff, 1999).
  • a '20 -mer 'antisense oligo was able to inhibit the expression of Plk-1 in A549 cells and to stop its viability. Likewise, a clear anti-tumor effect could be shown in nude mice (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
  • antisense oligo molecules did not inhibit the growth and viability of primary human mesangial cells (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff.v2000).
  • sequence identity within the polypic spiking domains is between 40 and 60%, so that in part interaction of inhibitors of a kinase with one or more other kinases of this family occur.
  • the effect of the inhibitors can also be selective or preferred on only one polo family kinase.
  • Q is aryl or heteroaryl
  • a and B independently of one another are hydrogen, halogen, hydroxyl, amino or nitro or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, hydroxyl, C 2 -C 9 heterocycloalkyl or with the group -NR 3 R 4 or -CO (NR 3 ) -M-substituted C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkoxy, where the heterocycloalkyl in the ring contains at least one atom, identical or different, from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring may be interrupted and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, identically or differently with cyano, halogen or mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted Ci-C 6 alkyl , C 3 -C 6
  • Group -COR 2 or -NR 3 R 4 may be substituted, or for -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, -NR 3 (CO) -NR 3 -L, -COR 2 , -CO ( NR 3 ) -M, -NR 3 (CS) NR 3 R 4 , -NR 3 SO 2 -L, -SO 2 -NR 3 R 4 or -SO 2 (NR 3 ) -M,
  • L is optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, C- ⁇ -C6 hydroxyalkoxy, Ci-C 6 alkoxyalkoxy, C 2 -C 6 - heterocycloalkyl or with the group -NR 3 R 4, substituted Cr Ce Alkyl or heteroaryl, wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, the same or different, from the following
  • Group contains nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, identical or different with cyano, halogen or mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted Ci-Ce-alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, Ci-C 6 -Hydroxyalkyl or with the group -COR 2 or -NR 3 R 4 may be substituted, M is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with the group -NR 3 R 4 or C 2 -C 6 heterocycloalkyl-substituted Ci-C 6 -alkyl, wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one 'atom,' the same or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally may be interrupted
  • X and Y independently of one another represent hydrogen or optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio or aryl-substituted C 1 -C 6 -alkyl or aryl, or for the group -COOR 5 or --CONR 3 R 4 stand, " '" " ⁇ or
  • X and Y together form from the same atom or from adjacent atoms of W a C 3 -C 6 cycloalkyl ring or a, C 2 -C ⁇ heterocycloalkyl ring, wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, equal or different, from the following
  • Group contains nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, the same or different with Ci-C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 hydroxyalkyl or Cr may be substituted with the group -NR 3 R 4, R 1 represents optionally C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -cycloalkyl, allyl or propargyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by cyano or halogen,
  • R 2 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or the group -NR 3 R 4 ,
  • R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen or optionally mono- or polysubstituted by identical or different radicals
  • R 3 and R 4 together form a C 2 -C 6 heterocycloalkyl ring, wherein the
  • Heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally contains one or more -
  • (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the heterocycloalkyl ring itself optionally one or more times, same or different with halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 - C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, Cr
  • R 5 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, hydroxyl, C 2 -C 6 -heterocycloalkyl, C 1 -C 6 - Hydroxyalkoxy or C 1 -C 6 -alkyl which is substituted by -NR 3 R 4 , where the heterocycloalkyl in the ring contains at least one atom, identical or different, from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and is optionally substituted by one or more - CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the heterocycloalkyl itself optionally one or more times, same or different with Ci-C 6 alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 1 -C 6 -alkoxyalkyl, cyano, hydroxy or with the group -NR 3 R 4 may be substituted
  • the compounds of the general formula I according to the invention essentially inhibit the polo like kinases, as well as their action for example against cancer, such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, such as stenoses, atherosclerosis and restenosis, infectious diseases; such as By unicellular parasites, such as Trypanosoma, Toxoplasma or Plasmodium, or caused by fungi, nephrological diseases, such.
  • cancer such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, such as stenoses, atherosclerosis and restenosis, infectious diseases; such as By unicellular parasites, such as Trypanosoma, Toxoplasma or
  • Glomerulonephritis chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS, dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases such as brain ischaemia and neurotrauma, viral infections such as. As cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B and C, and HIV-based diseases.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • alkyl groups of the substituents A, B, L, M, X, Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 of the general formula (I) have the meaning mentioned in the preceding paragraph.
  • substituents A, B, M, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are preferably C 1 -C 6 -alkyl radicals and particularly preferably C 1 -C 3 -alkyl radicals.
  • An especially preferred alkyl group for M is propyl.
  • R 3 and R 4 very particularly preferred alkyl groups are methyl and ethyl.
  • a particularly preferred alkyl group for R 5 is methyl.
  • substituents L, X and Y are preferably Ci-C ⁇ -Aikylreste and particularly preferably Ci-C- 4- Alkylreste.
  • Preferred for the substituent R 1 is a C 1 -C 4 -alkyl group and particularly preferably an ethyl group.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy. . ;
  • alkoxy groups of the substituents of the general formula (I) have the meaning mentioned in the preceding paragraph. Preference is given to C 1 -C 6 -alkoxy groups and particular preference is given to C 1 -C 3 -alkoxy groups.
  • Preferred alkoxyalkoxy groups in the substituents of the general formula (I) are Ci-C 3 alkoxy-C- ⁇ -C 3 - alkoxy groups. Particularly preferred is a Cr alkoxy-C2-alkoxy group.
  • alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, for example the following radicals being meant: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, But -1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, AIIyI.
  • Alkynyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms.
  • the following radicals may be mentioned: acetylenyl, propyn-1-yl, propyn-3-yl (propargyl), but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yne 1-yl, but-1- yn -3-yl, 3-methyl-but-1- yn -3-yl etc. t ⁇ "
  • Ca-Cg heterocycloalkyl represents a 2-9 carbon atom
  • Heterocycloalkyl ring wherein the heterocycloalkyl ring additionally contains at least one atom, identical or different, from the following group oxygen, sulfur or nitrogen and the ring optionally interrupted by one or more - (CO) -, - (CS) - or - SO 2 - groups can and optionally one or more Double bonds may be contained in the ring and the ring itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents. However, only those combinations are meant that make sense from the perspective of a person skilled in the art, in particular with regard to the hoop stress. As heterocycloalkyl z.
  • the substituents A, B and W according to the general formula (I) have as preferred heterocycloalkyls those having 5, 6 or 10 ring atoms.
  • the heterocycloalkyls of substituent W more preferably have 5 or 6 ring atoms, and most preferably 5 ring atoms.
  • the heterocycloalkyls having 5, 6 or 10 ring atoms have 1 to 4 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 carbon atoms, which can occur in all sub-combinations in the ring system, as long as they have the number specified for the respective heteroatom and in the Sum does not exceed the maximum number of four heteroatoms.
  • heterocycloalkyls for the substituents A and B according to the general formula (I) are pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydroisoquinoline and / or decahydroisoquinoline.
  • very particular preference is given to the heterocycloalkyl of the substituents A and B according to the general formula (I) for pyrrolidine and / or decahydroisoquinoline.
  • heterocycloalkyls for the substituent W according to the general formula (I) are hydrogenated oxazoles and in particular 4,5-dihydrooxazole,
  • the substituents L 1 M, X, Y 1 R 3 , R 4 and R 5 according to the general formula (I) have as preferred heterocycloalkyls those having a heterocycloalkyl ring comprising 2-6 carbon atoms.
  • Heterocycloalkyls which are more preferred for L, M, X, Y, R 3 , R 4 and R 5 are those which have 5 or 6 ring atoms and have 1 to 4 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 carbon atoms, which can occur in all subcombinations in the ring system as long as they do not exceed the number specified for the respective heteroatom and in the sum the maximum number of four heteroatoms.
  • Particularly preferred heterocycloalkyls for the substituents L and M according to the general formula (I) are pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and / or decahydroisoquinoline.
  • the heterocycloalkyl of L according to the general formula (I) is piperidine and / or morpholine.
  • the heterocycloalkyl of M according to the general formula (I) is pyrrolidine.
  • Substituents on the heterocycloalkyl ring can be: cyano, halogen, hydroxy, Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, CrC ⁇ -alkoxyalkyl, Ci-C 6 - hydroxyalkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, aryl or with optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with halogen, hydroxy or Ci-C 6 -alkylthio Cr Ce-alkyl or a substituent selected from the group - (CO) -C 1 -C 6 alkyl, - (CO) -O -CRC 6 alkyl, - (SO 2) -C-C6 alkyl, - (SO 2) -phenyl, -NH 2, -N (C 1 -Ce-AIlCyI) 21 -NH (Ci-C alkyl ⁇ ) Etc.
  • Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
  • the cycloalkyl may optionally also be benzo-fused, such as (tetralin) yl etc.
  • the cycloalkyl is cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the substituent R 1 of the general formula (I) is the cycloalkyl for cyclopropyl.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preference is given to fluorine and chlorine.
  • the heteroaryl radical comprises a monovalent, aromatic ring system having in each case 5 to 16 ring atoms, preferably 5 to 10 ring atoms and particularly preferably 5 to 6 ring atoms and having at least one heteroatom other than a carbon, such as oxygen, nitrogen or sulfur.
  • the heteroaryl radical may be mono-, bi- or tricyclic, and may additionally be benzo-fused in each case. However, only those combinations are meant that make sense from the perspective of a person skilled in the art, in particular with regard to the hoop stress.
  • Preferred heteroaryl radicals are thienyl, furanyl, oxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, thiophenyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl, pyrrolyl, isoquinolinyl and benzo derivatives thereof.
  • a particularly preferred heteroaryl group is a pyridyl, ⁇ ghinolinyl> benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, thiazolyl, imidazolyl or pyrimidinyl. More preferably, the heteroaryl group of the substituent Q corresponding to the general formula (I) is pyridyl, indolyl or pyrimidinyl and most preferably pyridyl.
  • a particularly preferred heteroaryl group is an oxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, pyridinyl, thienyl, benzo [b] thiophenyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl or a pyrrolyl.
  • the aryl radical comprises in each case 3 to 12 carbon atoms and may each be benzo-fused.
  • a preferred aryl radical of this invention is a phenyl radical having 6 carbon atoms and / or a Napthylrest having 10 carbon atoms. Particularly preferred is a phenyl radical.
  • C 1 -C 6 for example in connection with the definition of" CrC 6 alkyl "an alkyl group having a finite number of 1 to 6 carbon atoms, ie, 1, 2,3,4 , 5, or 6 carbon atoms.
  • the Ci-C definition is interpreted 6 "so that every possible sub-range, for example, C 1 -C 6, C 2 -C- 6, C 3 -C 6, C4-C-6, C 5 - C 6 , C 2 -C 5 , C 3 -C 4, C 1 -C 2, C 1 -C 3 , C 1 -C 4 , CrC 5 , C 1 -C 6 are included.
  • C 1 -C 6 for example in connection with the definition of "C 1 -C 6 -alkoxy”, denotes an alkoxy group having a finite number of 1 to 6 carbon atoms, ie 1, 2, 3, 4 , 5 or 6 carbon atoms.
  • C 1 -C 6 is interpreted to mean any possible subrange such as C 1 -C 6 , C 2 -C 6 , C 3 -C 6 , C 4 -C 6 , C 5 -C 6 , , C 2 -C 5 , C 3 -C 4, C 1 -C 2 , C 1 -C 3 , C 1 -C 4 , C 1 -C 5 , C 1 -C 6 are included in the definition.
  • Isomers are to be understood as meaning chemical compounds of the same empirical formula but of different chemical structure. In general, one distinguishes constitutional isomers and stereoisomers.
  • Constitutional isomers have the same molecular formula, but differ in how their atoms or atomic groups are linked. These include functional isomers, positional isomers, tautomers or valence isomers. Stereoisomers basically have the same structure (constitution) - and therefore also the same empirical formula - but differ in terms of their spatial distribution
  • Configuration isomers are stereoisomers that differ only in
  • Binding break can be converted into each other. These include enantiomers,
  • Enantiomers are stereoisomers that behave in the same way as image and mirror image and have no plane of symmetry. All stereoisomers that are not enantiomers are called diastereomers. A special case is E / Z (ice / trans) isomers of double bonds.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These include double bond isomers. ' !
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the proportion of polar solvent, in particular water can be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio.
  • stoichiometric solvates hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali metal and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethyl- glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali metal and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethyl- glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropan
  • physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid and the like.
  • Q is phenyl, pyridyl, naphthyl, quinolinyl, benzimidazolyl, indolyl,
  • M is optionally mono- or polysubstituted by identical or different C 2 -C 6 -Heterocycloalkyl-substituted CrC 6 alkyl, wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur.
  • R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen or optionally mono- or polysubstituted by identical or different radicals
  • R 5 is optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, hydroxy, C 2 -C 6 heterocycloalkyl, C 6 - substituted hydroxyalkoxy or with the group -NR 3 R 4 -C 6 -
  • Alkyl wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally contains one or more - ⁇ (CO) -, or ⁇ S ⁇ 2 - groups in the ring may be interrupted and may optionally contain one or more double bonds in the ring, as well as their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers,
  • X and Y are independently hydrogen or optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, hydroxy, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkylthio or aryl-substituted C r C 6 alkyl or aryl, or for the Group -COOR 5 or - CONR 3 R 4 stand or
  • R 1 is optionally C 1 -C 4 -alkyl which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen atoms,
  • R 5 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkoxy-substituted C 1 -C 6 -alkyl, and also their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • a and B independently of one another are hydrogen or halogen or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with pyrrolidinyl-piperidinyl.
  • Group -COR 2 may be substituted, mono- M is optionally substituted or polysubstituted, identically or differently, with pyrrolidinyl-substituted C 1 -C 6 alkyl,
  • X and Y are independently hydrogen or optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, Ci-C 6 - alkoxy, -C 6 -alkylthio or phenyl substituted C 1 -C 6 alkyl or phenyl, or the group -COOR 5 or -CONR 3 R 4 are or
  • X and Y together form a cyclopentyl ring or cyclohexyl ring from the same atom or from adjacent atoms of W, R 2 is C 1 -C 6 -alkyl,
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • a and B are each independently hydrogen or halogen or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydroisoquinolinyl or decahydroisoquinolinyl C 1 -C 3 -alkyl, or are -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L or -CO (NR 3 ) -M, L is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with hydroxyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy-substituted C 1 -C 6 -alkyl,
  • M is substituted by pyrrolidinyl C 1 -C 6 alkyl, R 1 is C 1 -C 4 alkyl, and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers or salts.
  • L is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxyalkoxy-substituted isopropyl, tert.
  • M is pyrrolidinyl-substituted C 1 -C 3 -alkyl
  • X and Y independently of one another represent hydrogen or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, C 1 -C 6 - Alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio or phenyl-substituted methyl, ethyl, isopropyl, propyl, isobutyl, tert. Butyl or phenyl, or represent the group -COOR 5 or -CONR 3 R 4 , or X and Y together form a cyclopentyl ring or cyclohexyl ring from the same atom or from adjacent atoms of W, R 1 represents ethyl,
  • R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl and R 5 is methyl, and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • R 1 is C 1 -C 4 -alkyl, or preferably ethyl.
  • a further preferred subject matter of the invention are compounds of the formula I according to any one of claims 1-7, wherein R 2 is C 1 -C 6 -alkyl.
  • R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, or preferably hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl.
  • R 5 is C preferably Ci-C 3 alkyl, and more preferably methyl.
  • a further preferred subject of the invention are compounds of general formula I according to one of claims 1-7, wherein X and Y are independently hydrogen or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, C 1 -C 6 -alkoxy, Ci C 6 alkylthio or phenyl substituted Ci-C 6 alkyl or phenyl, or for the group -COOR 5 or -CONR 3 R 4 or X and Y together from the same atom or of adjacent atoms of W form a cyclopentyl or cyclohexyl ring.
  • a further preferred subject of the invention are compounds of general formula I according to any one of claims 1-7, wherein M is one or more times is optionally substituted by identical or different substituents, with pyrrolidinyl Ci-C 6 alkyl, but preferably is substituted with pyrrolidinyl -C 3 Alkyl stands.
  • Another preferred subject of the invention are compounds of the general formula I according to one of claims 1-7, in which Q is phenyl, pyridyl, naphthyl, indolyl or pyrimidinyl, very particularly preferably Q is phenyl or pyridyl.
  • Another preferred subject of the invention are compounds of the general formula I according to any one of claims 1-7, wherein W is oxazole, 4,5-dihydrooxazole, oxadiazole, triazole, thiazole, pyridine, thiophene, benzo [b] thiophene, benzoimidazole, benzothiazole or Pyrrole'
  • a further subject of the present invention includes intermediates of the general formula (II)
  • R x is C 1 -C 8 -alkyl, and also their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts for the preparation of compounds of the general formula (I).
  • a further preferred subject matter of the present invention includes intermediates of the general formula (II) in which Q is phenyl A and B are each, independently of one another, hydrogen or the group -NH (CO) -d-Ce-alkyl or -NH (CO) - CrCe alkoxyalkoxy stand, R 1 is ethyl and R x is methyl.
  • a particularly preferred subject matter of the present invention are intermediates of the general formula (II) having the following formulas: 3 - ⁇ [2- [1-cyano-1 - ((S) -2-hydroxy-1-methyl-ethylcarbamoyl) -methoxy] (E or Z) -ylidene] -3-ethyl-4-oxothiazolidine (5- (E / Z)) -ylidenemethyl] -amino ⁇ -N- (3-pyrrolidin-1-yl-propyl) -benzamide , 3 - ⁇ [2- [1-cyano-1 ⁇ ((S) -1-hydroxymethyl-propylcarbamoyl) -meth- (E or Z) -ylidene] -3-ethyl-4-oxo-thiazolidine (5- (E / Z)) - ylidenemethyl] amino ⁇ - N - (3-pyrrolidin-1-yl-propyl
  • Another object of the invention includes the use of the intermediates of general formula (II) for the preparation of compounds of general formula (I).
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active substance for enteral or parenteral administration, is suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic , Lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they also contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.
  • the application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
  • enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, which dose may be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • Leukemia Leukemia, autoimmune diseases psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, cardiovascular diseases, stenoses, atherosclerosis and restenosis, diseases caused by unicellular parasite infectious diseases, nephrological diseases glomerulonephritis, chronic neurodegenerative diseases Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS-induced dementia and Alzheimer's disease, acute ischemia of the brain and neurotrauma in acute neurodegenerative diseases, and viral infections are cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B or C, and HIV disorders.
  • medicaments for the treatment of the abovementioned disorders which comprise at least one compound according to the general formula I, as well as medicaments with suitable formulation and carrier substances.
  • the compounds of general formula I according to the invention are, inter alia, excellent inhibitors of polo-like kinases, such as PIkI, Plk2, Plk3 and Plk4.
  • the isomer mixtures can be prepared by conventional methods such as crystallization, chromatography or salt formation in the isomers, such as. B. are separated into the enantiomers, diastereomers or E / Z isomers, provided that the isomers are not in equilibrium with each other.
  • the preparation of the salts is carried out in the usual manner by adding a solution of the compound of formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, optionally in solution, and separating the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
  • R 1 , A, B 1 X, Y 1 Q and W are those given in the general formula (I)
  • R A ethyl, allyl
  • Spacer C 1 -C 6 -alkyl or NH- (CO) -C 1 -C 6 -alkyl.
  • R x -NR 3 R 4 or C 2 -C 6 -heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl in the ring contains at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally substituted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, same or different with cyano, halogen or with one or more times, same or different with Halogen substituted C- ⁇ -C-6-alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, CrCe-hydroxyalkyl or with the group -COR 2 or -NR 3 R 4 may be substituted.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A, B, X, Y, Q and W have the meaning given in the general formula (I).
  • reaction mixture is then poured onto saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo
  • the crude product is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate 33.9 g of product are obtained.
  • Recombinant human Plk-1 (6xHis) was purified from baculovirus-infected insect cells (Hi5).
  • 10 ng (recombinantly prepared, purified) PLK enzyme is incubated for 90 min at room temperature with biotinylated casein and 33P- ⁇ -ATP as substrate in a volume of 15 ⁇ l in 384well Greiner Small Volume microtiter plates (final concentrations in buffer: 660 ng / ml PLK 0.7 ⁇ M casein, 0.5 ⁇ M ATP including 400 nCi / ml 33P- ⁇ -ATP, 10 mM MgCl 2, 1 mM MnCI 2, 0.01% NP40, 1 mM DTT, protease inhibitors, 0.1 mM Na 2 VO 3 in 50 mM HEPES pH 7.5).
  • stop solution 500 ⁇ M ATP, 500 mM EDTA, 1% Triton X100, 100 mg / ml streptavidin coated SPA beads in PBS
  • the beads are sedimented by centrifugation (10 min, 1500 rpm).
  • Test substances are used in various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01-30 ⁇ M).
  • the final concentration of the dimethylsulfoxide solvent is 1.5% in all batches. proliferation assay
  • Cultured human MaTu breast tumor cells were plated at a density of 5000 cells / measuring point in a 96-well multititer plate in 200 ⁇ l of the appropriate growth medium. After 24 hours, the cells of one plate (zero point plate) were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was replaced by fresh culture medium (200 ⁇ l) containing the test substances at various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01 - 30 ⁇ M, the final concentration of the solvent dimethylsulfoxide was 0.5%) were added replaced. The cells were in for 4 days

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Thiazolidinone der allgmeinen Formel (I) deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (Plk) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.

Description

THIAZOLIDINONE ALS INHIBITOREN DER POLO LIKE KINASE (PLK)
Die Erfindung betrifft Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (PIk) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Tumor Zellen zeichnen sich durch einen ungehemmten Zell-Zyklus-Prozess aus. Dies beruht einerseits auf dem Verlust von Kontroll-Proteinen wie RB, p16, p21, p53 etc. sowie der Aktivierung von sog. Beschleunigern des Zell-Zyklus-Prozesses, den cyclin-abhängigen Kinasen (Cdk's). Die Cdk's sind ein in der Pharmazie anerkanntes Anti-Tumor Ziel-Protein. Neben den Cdk's wurden neue Zeil-Zyklus regulierende Serin/Threonin-Kinasen, sogenannte 'Polo-like Kinasen' beschrieben, die nicht nur bei der Regulation des Zell-Zykluses sondern auch an der Koordination mit anderen Vorgängen während der Mitose und Zytokinese (Ausbildung des Spindelapparates, Chromosomentrennung) beteiligt sind. Daher stellt diese Klasse von Proteinen einen interessanten Angriffspunkt zur therapeutischen Intervention proliferativer Krankheiten wie Krebs dar (Descombes und Nigg. Embo J, 17; 1328ff, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777fr", 1998).
Eine hohe Expressionsrate von Plk-1 wurde im 'non-small cell lung'-Krebs (Wolf et al. Oncogene, 14, 543ff, 1997), in Melanomen (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000), in 'squamous cell carcinomas' (Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999) und in 'esophageal carcinomas '(Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999) gefunden. Eine Korrelation von hoher Expressionsrate in Tumorpatienten mit schlechter Prognose wurde für verschiedenste Tumore gezeigt (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999 und Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999).
Konstitutive Expression von Plk-1 in NIH-3T3-Zellen führte zu einer malignen
Transformation (erhöhte Proliferation, Wachstum in Soft-Agar, Kolonie-Bildung und Tumor-Entwicklung in Nacktmäusen (Smith et al.; Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997). Mikroinjektionen von Plk-1 -Antikörpern in HeLa-Zellen führte zu fehlerhafter Mitose (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
lit einem '20-mer' Antisense Oligo konnte die Expression von Plk-1 in A549-Zellen inhibiert und deren Überlebensfähigkeit gestoppt werden. Ebenso konnte eine deutliche Anti-Tumor-Wirkung in Nacktmäusen gezeigt werden (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
Die Mikroinjektion von Anti-Plk-Antikörpem in nichtimmortalisierte humane Hs68- Zellen, zeigte im Vergleich zu HeLa-Zellen eine deutlich höhere Fraktion von Zellen, welche in einer Wachstumsarretierung an G2 verblieben waren und weit weniger Anzeichen von fehlerhafter Mitose zeigten (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
Im Gegensatz zu Tumor-Zellen inhibierten Antisense-Oligo-Moleküle das Wachstum und die Viabilität von primären humanen mesangialen Zellen nicht (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff.v2000)
In Säugern wurden bislang neben der Plk-1 drei weitere Polo-Kinasen beschrieben, die als mitogene Antwort induziert werden und ihre Funktion in der G1-Phase des Zell-Zykluses ausüben. Dies sind zum einen die sog Prk/Plk-3 (das humane Homolog der Maus-Fnk= Fibroblast growth factor induced kinase; Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cancer, 32: 384ff, 2001), Snk/Plk-2 (Serum induced kinase, Liby et al. , DNA Sequence, 11 , 527-33, 2001) und sak/Plk4 (Fode et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 91 , 6388ff; 1994).
Die Inhibition von Plk-1 und der anderen Kinasen der Polo-Familie, wie Plk-2, Plk-3 und Plk-4 stellt somit einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen dar.
Die Sequenzidentität innerhalb der Pik-Domänen der Polo-Familie liegt zwischen 40 und 60 %, sodaß zum Teil Wechselwirkung von Inhibitoren einer Kinase mit einer oder mehrerer anderen Kinasen dieser Familie auftreten. Je nach der Struktur des Inhibitors kann die Wirkung aber auch selektiv oder bevorzugt an nur einer Kinase der Polo-Familie erfolgen.
In der internationalen Anmeldung WO03/093249 werden Thiazolidinonverbindungen offenbart, die Kinasen der Polo-Familie inhibieren.
Die Eigenschaften der Verbindungen des Standes der Technik sind jedoch immer noch verbesserungswürdig.
Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Stand der Technik verbesserte Verbindungen, insbesondere verbessert in der Inhibition der Polo-like Kinasen und/oder der Zellproliferation, bereitzustellen und/oder alternative Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die Kinasen, insbesondere Polo-like Kinasen und/oder die Zellproliferation inhibieren.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
in der
Q für Aryl oder Heteroaryl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C2-C9 Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C-1C6-Alkyl oder Ci -C6-AIkOXy stehen, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6-Hydroxyalkyl oder mit der
Gruppe -COR2 oder -NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR2, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-L, -SO2-NR3R4 oder - SO2(NR3)-M stehen,
L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C-ι-C6-Hydroxyalkoxy, Ci-C6-Alkoxyalkoxy, C2-C6- Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes Cr Ce-Alkyl oder Heteroaryl, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender
Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C-i-Ce-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -COR2 oder -NR3R4 substituiert sein kann, steht, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C2-C6-Heterocycloalkyl substituiertes Ci-C6-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens- ein 'Atom, 'gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Ci-Cβ-Alkyl, C3-C-6-Cycloalkyl, Ci-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -COR2 oder -NR3R4 substituiert sein kann, steht, W für Heteroaryl oder C2-Cg-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere - (CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrCε-Alkoxy, d-Cβ-Alkylthio oder Aryl substituiertes CrCe-Alkyl oder Aryl, oder für die Gruppe -COOR5 oder - CONR3R4 stehen, " ' " " ~ oder
X und Y gemeinsam vom gleichen Atom oder von benachbarten Atomen von W aus einen C3-C6-Cycloalkylring oder einen, C2-Cβ- Heterocycloalkylring bilden, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom,' gleich oder verschieden, aus folgender
Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cr C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano oder Halogen substituiertes Ci-C-4-Alkyl, C3- Cycloalkyl, AIIyI oder Propargyl steht,
R2 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-AIkOXy oder die Gruppe -NR3R4 steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
. Halogen, Hydroxy, C2-C6-Heterocycloalkyl, Ci-C6-
Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes CrC6- Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, -CO-Ci-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere - (CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C2-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, CrC6-Alkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder
R3 und R4 gemeinsam einen C2-C6-Heterocycloalkylring bilden, wobei das
Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -
(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6-Hydroxyalkyl, Cr
C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann und
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C2-C6-Heterocycloalkyl, Ci-C6- Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6- Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1- C-6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere,
Enantiomere und Salze die Aufgabe lösen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren im wesentlichen die Polo Like Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen; wie z. Brdurch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS, Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
Die Alkylgruppen von den Substituenten A , B, L, M, X, Y, R1, R2, R3, R4 und R5 der allgemeinen Formel (I) haben die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung. Für die Substituenten A , B, M, R2, R3, R4, R5 bevorzugt sind C-ι-C6-Alkylreste und besonders bevorzugt Ci-C3-Alkylreste. Eine für M ganz besonders bevorzugte Alkylgruppe ist Propyl. Für R3 und R4 ganz besonders bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl und Ethyl. Eine für R5 ganz besonders bevorzugte Alkylgruppe ist Methyl. Für die Substituenten L, X und Y bevorzugt sind Ci-Cβ-Aikylreste und besonders bevorzugt Ci-C-4-Alkylreste. Für den Substituenten R1 bevorzugt ist eine C1-C4- Alkylgruppe und besonders bevorzugt eine Ethylgruppe.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen. ,.;
Die Alkoxygruppen von den Substituenten der allgemeinen Formel (I) haben die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung. Bevorzugt sind C-ι-C6-Alkoxygruppen und besonders bevorzugt sind Ci-C3-Alkoxygruppen. Bevorzugte Alkoxyalkoxygruppen bei den Substituenten der allgemeinen Formel (I) sind Ci-C-3-Alkoxy-C-ι-C3- Alkoxygruppen. Besonders bevorzugt ist eine Cr Alkoxy-C2-Alkoxygruppe.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1- en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl- prop-1-en~1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, AIIyI.
Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylenyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl (Propargyl), But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl etc. tτ "
Ca-Cg-Heterocycloalkyl steht für einen 2 - 9 Kohlenstoffatome umfassenden
Heterocycloalkylring, wobei der Heterocycloalkylring zusätzlich mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und der Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(CS)- oder - SO2- Gruppen unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein kann und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung. Als Heterocycloalkyl seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Dioxolanyl, Dithianyl, Dioxanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrooxazolyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Octahydrochinolinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrolidonyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Piperazinonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-
Hydroxymethylpyrolidinyl, 3-Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Benzyl- Piperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N-Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4- Aminocarbonylpiperidinyl, 2-Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpiperidinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1 ,1-Dioxo- thiomorpholinyl, Trithianyl, Tetrahydrotriazinthionyl.' Triazinthionyl, Chinuclidinyl, Nortropinyl, Pydridonyl etc. oder Ringe von den vorgenannten, die benzokondensiert sind, wie beispielsweise Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, ect.
Die Substituenten A, B und W gemäß der allgemeinen Formel (I) haben als bevorzugte Heterocycloalkyle solche, die 5, 6 oder 10 Ringatome besitzen. Die Heterocycloalkyle vom Substituenten W haben noch bevorzugter 5 oder 6 Ringatome und am bevorzugtesten 5 Ringatome. Die Heterocycloalkyle mit 5, 6 oder 10 Ringatomen haben 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwelefatome, die in allen Unterkombinationen im Ringsystem auftreten können, solange sie die für das jeweilige Heteroatom festgelegte Anzahl und in der Summe die Höchstzahl von vier Heteroatomen nicht überschreiten. Besonders bevorzugte Heterocycloalkyle für die Substituenten A und B gemäß der allgemeinen Formel (I) sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Tetrahydroisochinolin und/oder Decahydroisochinolin. Ganz besonders bevorzugt steht das Heterocycloalkyl der Substituenten A und B gemäß der allgemeinen Formel (I) für Pyrrolidin und/oder Decahydroisoquinolin. Besonders bevorzugte Heterocycloalkyle für den Substituenten W gemäß der allgemeinen Formel (I) sind hydrierte Oxazole und insbesondere 4,5-Dihydrooxazol, Die Substituenten L1 M, X , Y1 R3, R4 und R5 gemäß der allgemeinen Formel (I) haben als bevorzugte Heterocycloalkyle solche, die einen 2 - 6 Kohlenstoffatome umfassenden Heterocycloalkylring besitzen. Für L, M, X , Y, R3, R4 und R5 weiter bevorzugte Heterocycloalkyle sind solche, die 5 oder 6 Ringatome besitzen und 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwelefatome haben, die in allen Unterkombinationen im Ringsystem auftreten können, solange sie die für das jeweilige Heteroatom festgelegte Anzahl und in der Summe die Höchstzahl von vier Heteroatomen nicht überschreiten. Besonders bevorzugte Heterocycloalkyle für den Substituenten L und M gemäß der allgemeinen Formel (I) sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin und/oder Decahydroisochinolin. Ganz besonders bevorzugt steht das Heterocycloalkyl von L gemäß der allgemeinen Formel (I) für Piperidin und/oder Morpholin. Ganz besonders bevorzugt steht das Heterocycloalkyl von M gemäß der allgemeinen Formel (I) für Pyrrolidin.
Substituenten am Heterocycloalkylring können beispielsweise sein: Cyano, Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, CrCβ-Alkoxyalkyl, Ci-C6- Hydroxyalkyl, C-3~C6-Cycloalkyl, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C6-Alkylthio substituiertes Cr Ce-Alkyl oder ein Substituent aus der Gruppe -(CO)-C1 -C6-Alkyl, -(CO)-O-CrC6-Alkyl, - (SO2)-Ci-C6-Alkyl, -(SO2)-Phenyl, -NH2, -N(C1-Ce-AIlCyI)21 -NH(Ci-Cβ-Alkyl) etc.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls auch benzokondensiert sein, wie z.B. (Tetralin)yl etc. Bevorzugt steht für den Substituenten X und Y der allgemeinen Formel (I) das Cycloalkyl für Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Bevorzugt steht für den Substituenten R1 der allgemeinen Formel (I) das Cycloalkyl für Cyclopropyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen. Bevorzugt sind Fluor und Chlor. Der Heteroarylrest umfaßt ein monovalentes, aromatisches Ringsystem mit jeweils 5 - 16 Ringatomen, bevorzugt 5 bis 10 Ringatomen und besonders bevorzugt 5 bis 6 Ringatomen und mit mindestens einem von einem Kohlenstoff verschiedenen Heteroatom, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Der Heteroarylrest kann mono- , bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung.
Beispielsweise seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrrollyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Purinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Tetralinyl etc.
Bevorzugte Heteroarylreste sind Thienyl, Furanyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Indolyl, Indazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Pyrrolyl, Isochinolinyl und Benzoderivate davon.
Für den Substituenten Q gemäß der allgemeinen Formel (I) ist ein besonders bevorzugter Heteroarylrest ein Pyridyl,^Ghinolinyl> 'Benzimidazolyl, Indolyl, Indazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrimidinyl. Noch bevorzugter steht der Heteroarylrest des Substituenten Q entsprechend der allgemeinen Formel (I) für Pyridyl, Indolyl oder Pyrimidinyl und am bevorzugtesten für Pyridyl. Für den Substituenten W gemäß der allgemeinen Formel (I) ist ein besonders bevorzugter Heteroarylrest ein Oxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Thienyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzoimidazolyl, Benzothiazolyl oder ein Pyrrolyl. Der Arylrest umfaßt jeweils 3 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Tetralinyl etc. Ein bevorzugter Arylrest dieser Erfindung ist ein Phenylrest mit 6 Kohlenstoffatomen und/oder ein Napthylrest mit 10 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Phenylrest.
So wie in dieser Anmeldung verwendet bezeichnet ,,C1-C6", zum Beispiel im Zusammenhang mit der Definition von „CrC6-Alkyl" eine Alkylgruppe mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d.h. 1 ,2,3,4,5, oder 6 Kohlenstoffatome. Weiter wird die Definition ,,Ci-C6" so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise, C1-C6, C2-C-6 , C3-C6 , C4-C-6 , C5-C6,, C2-C5 , C3-C4, C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , CrC5 , C1-C6 mitbeinhaltet ist.
Analog dazu bezeichnet ,,C1-C6", zum Beispiel in Zusammenhang mit der Definition von ,,C1-C6-AIkoxy" eine Alkoxygruppe mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d.h. 1 ,2,3,4,5 oder 6 Kohlenstoffatome. Die Definition ,,C1-C6" wird so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise C1-C6, C2-C6 , C3-C6 , C4-C6 , C5-C6,, C2-C5 , C3-C4, C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 , C1-C6 in der Definition mitbeinhaltet ist.
Alle hier nicht explizit aufgeführten Bereichsangaben der Anmeldung sind analog wie die oben exemplarisch genannten Bereiche ,,C1-C6 definiert.
Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet im allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere.
Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen Funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere. Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) - und damit auch die gleiche Summenformel - unterscheiden sich aber durch die räumliche
Anordnung der Atome.
Man unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch
Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere,
Diastereomere und E / Z (eis / trans) Isomere.
Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E / Z (eis / trans) Isomere an Doppelbindungen.
Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von
Einfachbindungen ineinander überführen lassen.
Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu Verstehen. ' !
Die erfindungsgemäßen Verdbindungen können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl- glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris- hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4- butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure u.a.
Bevorzugt von diesen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen, in der
Q für Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Indolyl,
Indazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrimidinyl steht, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Weiter bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Q für Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Indolyl oder Pyrimidinyl steht,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C6-Heterocycloalkyl substituiertes CrC6-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält.
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Hydroxyalkoxy substituiertes Ci-C6- Alkyl, d-C-e-Alkoxy oder -CO-Ct-C6-Alkyl stehen,
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C2-C6-Heterocycloalkyl, Ci-C6- Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes CrC6-
Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -τ(CO)- , oder τSÖ2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere,
Enantiomere und Salze.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Q für Phenyl oder Pyridyl steht,
W für Oxazol, 4,5-Dihydrooxazol, Oxadiazol, Triazol, Thiazol,
Pyridin, Thiophen, Benzo[b]thiophen, Benzoimidazol, Benzothiazol oder Pyrrol steht,
X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Ci-C6-Alkylthio oder Aryl substituiertes CrC6-Alkyl oder Aryl, oder für die Gruppe -COOR5 oder - CONR3R4 stehen oder
X und Y gemeinsam vom gleichen Atom oder von benachbarten Atomen von W aus einen Cyclopropylring, Cyclobutylring, Cyclopentylring oder Cyclohexylring bilden, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkyl steht,
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Hydroxyalkoxy substituiertes C1- Ce-Alkyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Wiederum bevorzugt sind solche Substanzen der allgemeinen Formel (I), in der
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinylj Piperidinyl,. Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Decahydroisochinolinyl substituiertes Ci-C-3-Alkyl oder Ci-C6- Alkoxy stehen, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Decahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder mit gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen substituiertem C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -COR2 substituiert sein kann, oder für -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -CO(N R3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1 -C6-Alkoxyalkoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Decahydroisochinolinyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Decahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder mit gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C6-Alkyl oder mit der
Gruppe -COR2 substituiert sein kann, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht,
X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C6- Alkoxy, CrC6-Alkylthio oder Phenyl substituiertes C1-C6-Alkyl oder Phenyl, oder für die Gruppe -COOR5 oder -CONR3R4 stehen oder
X und Y gemeinsam vom gleichen Atom oder von benachbarten Atomen von W aus einen Cyclopentylring oder Cyclohexylring bilden, R2 für C1-C6-Alkyl steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen und
R5 für C1-C6-Alkyl steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Decahydroisochinolinyl substituiertes C1-C3-Alkyl stehen, oder für -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -CO(N R3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy substituiertes C1-C6- Alkyl steht,
M für mit Pyrrolidinyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht, R1 für C1-C4-Alkyl steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere oder Salze.
Insbesondere bevorzugt sind solche Substanzen der allgemeinen Formel (I), in der A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl oder Decahydroisoquinolinyl substituiertes d-
C3-Alkyl stehen, oder für -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -CO(NR3)-M stehen,
L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1C6-Alkoxyalkoxy substituiertes Isopropyl, tert.
Butyl oder Methyl steht,
M für mit Pyrrolidinyl substituiertes Ci-C-3-Alkyl steht,
X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6- Alkoxy, Ci-C6-Alkylthio oder Phenyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Isobutyl, tert. Butyl oder Phenyl, oder für die Gruppe -COOR5 oder -CONR3R4 stehen oder X und Y gemeinsam vom gleichen Atom oder von benachbarten Atomen von W aus einen Cyclopentylring oder Cyclohexylring bilden, R1 für Ethyl steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl stehen und R5 für Methyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem' der 'Ansprüche 1-7, worin R1 für Ci-C4-Alkyl, beziehungsweise bevorzugt für Ethyl steht.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der aallllggeermeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-7, worin R2 für Ci-C6-Alkyl steht steht.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-7, worin R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder CrC-6-Alkyl, beziehungsweise bevorzugt für Wasserstoff oder C-i-C-3-Alkyl steht.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-7, worin R5 für C bevorzugt für Ci-C3-Alkyl und noch bevorzugter für Methyl steht.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-7, worin X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-AIkOXy, Ci-C6-Alkylthio oder Phenyl substituiertes Ci-C6-Alkyl oder Phenyl, oder für die Gruppe -COOR5 oder -CONR3R4 stehen oder X und Y gemeinsam vom gleichen Atom oder von benachbarten Atomen von W aus einen Cyclopentylring oder Cyclohexylring bilden.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-7, worin M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl substituiertes Ci-C6-Alkyl, bevorzugt jedoch für mit Pyrrolidinyl substituiertes CrC3-Alkyl steht.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-7, in der Q für Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Indolyl oder Pyrimidinyl steht, Ganz besonders bevorzugt steht Q dabei für Phenyl oder Pyridyl.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-7, worin W für Oxazol, 4,5- Dihydrooxazol, Oxadiazol, Triazol, Thiazol, Pyridin, Thiopen, Benzo[b]thiophen, Benzoimidazol, Benzothiazol oder Pyrrol'steht
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung beinhaltet Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000020_0001
in der A, B, Q und R1 die in der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, angegebene Bedeutung haben und
Rx für CrCs-Alkyl steht, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung beinhaltet Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II), in der Q für Phenyl steht A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die Gruppe -NH(CO)- d- Ce-Alkyl oder -NH(CO)- CrCe-Alkoxyalkoxy stehen, R1 für Ethyl steht und Rx für Methyl steht.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Zwischenprodukte der allgeminen Formel (II) mit folgenden Formeln: 3-{[2-[1-Cyano- 1-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylcarbamoyl)-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide, 3-{[2-[1 -Cyano-1 ~((S)-1 -hydroxymethyl-propylcarbamoyl)-meth-(E oder Z)-ylidene]-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)- benzamide, 2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]- 3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 S,2S)-2-hydroxy-cyclopentyl)- acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]- 3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-hydroxy-propyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-yIidene]- 3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 S,2S)-2-hydroxy-cyclohexyl)- acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]- 3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 R,2S)-2-hydroxy-1-methyl-2- phenyl-ethyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-[3-(2-hydroxy-2-methyl-propionylamino)-phenylamino]-meth- (E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 S,2S)-2-hydroxy- cyclopentyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-{3-[2-(2-methoxy-ethoxy)-acetylamino]-phenylamino}-meth- (E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 S,2S)-2-hydroxy- cyclopentyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[6-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-2-ylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 S,2S)-2-hydroxy- cyclopentyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-{6-[2-(2-methoxy-ethoxy)-acetylamino]-pyridin-2-ylamino}- meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 S,2S)-2-hydroxy- cyclopentyl)-acetamide und
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-(2-ethylamino-pyridin-4-ylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 S,2S)-2-hydroxy-cyclopentyl)-acetamide.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung beinhaltet die Verwendung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche-Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und
Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS induzierte Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus- Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungsund Trägerstoffen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Polo-like Kinasen, wie PIkI , Plk2, Plk3 und Plk4.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht miteinander im Gleichgewicht stehen.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Svntheseschemata
Syntheseschema 1 :
Figure imgf000025_0001
a) Esterspaltung; b) Kupplungsreaktion; c) Cyclisierung; d) Folgereaktion
Wobei R1, A, B1 X, Y1 Q und W die in den allgemeinen Formel (I) angegebene
Bedeutung haben.
RA = Ethyl, AIIyI
RM, RN, Rp und RR = H oder X oder Y Syntheseschema 2:
Figure imgf000026_0001
für B = NH-COCH2CI c) oder B = NH-COCH2OSO2Me
Figure imgf000026_0002
a) für B = NH-Boc b)
Figure imgf000026_0003
a) für B = Spacer-OPG c)
Figure imgf000026_0004
a) Entschützung; b) Kupplungsreaktion; c) Substitution; d) 1 ,4-Addition; e) Alkohol in
Abgangsgruppe überführen
PG = Schutzgruppe
Spacer = C1-C6-Alkyl oder NH-(CO)-C1-C6-AIkyl. Rx = -NR3R4 oder C2-C6-Heterocycloaikyl, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C-ι-C-6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrCe-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -COR2 oder -NR3R4 substituiert sein kann.
Wobei R1, R2, R3, R4, A, B, X, Y, Q und W die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Syntheseschema 3:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
a) Deprotonierung und sukzessive Umsetzung mit Isothiocyanat R1NCS und Bromacetylchlorid oder Chloracetylchlorid.
Wobei R1, A, B, X, Y, Q und W die in den allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Schema Nr 1 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000028_0001
b)
Figure imgf000028_0002
a) Substitution, b) Reduktion
Wobei A, Q und Rx die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 2 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0004
a) Bromierung, b) Reduktion des Ketons, gefolgt von Cyclisierung, c) Epoxid-Öffnung mit Rx, d) Acetylierung, e) Reduktion
Wobei A, Q und Rx die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung haben. Schema Nr 3 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000029_0001
a) Reduktion Wobei A, Q und Spacer die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 4 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000029_0002
b)
Figure imgf000029_0003
a) 1 ,4-Addition, b) Reduktion
Wobei A, Q und Rx die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 5 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000029_0004
a) Reduktion; b) Kupplungsreagenz
Wobei A, Q und L die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Schema Nr 6 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000030_0001
a) Reduktion
Wobei A und Q die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 7 zur Synthese von Anilinen:' >
Figure imgf000030_0002
a) Kupplungsreagenz Wobei A, Q und L die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 8 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000030_0003
a) Kupplungsreagenz
Wobei A, Q und L die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Schema Nr 9 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000031_0001
NaOAc b)
Figure imgf000031_0002
b)
Figure imgf000031_0003
a) Substitution, b) Reduktion Wobei A, Q und Rx die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 10 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000031_0004
a) Reduktion
Wobei R3 und R4 die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Schema Nr 11 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000032_0001
a) Reduktion
Wobei A, Q und R die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 12 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000032_0002
a)
Figure imgf000032_0003
a) Reduktion
Wobei A, Q, R3 und L die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 13 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000032_0004
a) Reduktive Aminierung; b) Reduktion
Wobei A, Q, R3 und R4 die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung haben.
Wobei R3 oder R4 = H. Schema Nr 14 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000033_0001
a) Substitution; b) Reduktion Wobei A, Q, R3 und R4 die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung haben. Wobei R3 oder R4 = H.
Schema Nr 15 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000033_0002
a) Kupplungsreagenz; b) Reduktion
Wobei A, Q, R3 und M die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Synthese von Zwischenprodukten
Intermediat INT1 1-(2-lodo-ethyl)-3-nitro-benzene
Figure imgf000034_0001
5 g 3-Nitrophenylethanol, 9,4 g Triphenylphosphin und 3,1 g Imidazol werden in 250 ml THF gelöst, portionsweise mit 9,1 g lod versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 7,51 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,31 (t, 2H); 3,41 (t, 2H); 7,46-7,60 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 8,16 (d, 1H); ppm.
Intermediat INT2 1-[2-(3-Nitro-phenyl)-ethyl]-pyrrolidine
Figure imgf000034_0002
1 ,88 g der unter Intermediat INT1) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, langsam mit 0,85 ml Pyrolidin versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 350 mg der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,81 (m, 4H); 2,57 (m, 4H); 2,74 (t, 2H); 2,93 (t, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,56 (d, 1 H); 8,03-8,13 (m, 2H) ppm. Intermediat INT3 3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamine
Figure imgf000035_0001
650 mg der unter Intermediat INT2) beschriebenen Verbindung werden in 250 ml Ethanol gelöst und mit 130 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 540 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,78 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,70-2,92 (m, 6H); 4,99 (s, 2H); 6,31-6,45 (m, 3H); 6,92 (t, 1 H) ppm.
Intermediat INT4 1-(2-lodo-ethyl)-4-nitro-benzene
Figure imgf000035_0002
15 g 4-Nitrophenylethanol, 28,1 g Tripfienylphosphin und 9,2 g Irnidazol werden in 500 ml THF gelöst, portionsweise mit 27,77 g lod versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 23,22 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,30 (t, 2H); 3,54 (t, 2H); 7,57 (d, 2H); 8,18 (d, 2H) ppm. Intermediat INT5 1-[2-(4-Nitro-phenyl)-ethylJ-pyrrolidine
Figure imgf000036_0001
8 g der unter Intermediat INT4) beschriebenen Verbindung, 26,4 g Kaliumcarbonat und 3,6 ml Pyrolidin werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,6 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,68 (m, 4H); 2,48 (m, 4H); 2,67 (t, 2H); 2,89 (t, 2H); 7,52 (d, 2H); 8,13 (d, 2H) ppm.
Intermediat INT6
4-(2-Pyrrolidlin-1-yl-ethyl)-phenylamine
Figure imgf000036_0002
5,67 g der unter Intermediat INT5) beschriebenen Verbindung werden in 500 ml Ethanol gelöst und mit 1 g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 2 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über
Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden
4,8 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,67 (m, 4H); 2,31-2,60 (m, 8H); 4,81 (s, 2H); 6,48 (d, 2H); 6,84 (d, 2H) ppm. Intermediat INT7
3-Nitro-N-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-benzamϊde
Figure imgf000037_0001
500 mg 4-Nitrobenzoesäure werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, mit 370 μl Triethylamin, 342 mg N-(3-Aminopropyl)-pyrrolidin und 866 mg TBTU versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 502 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO): δ= 1.84 (m, 6H), 2.63 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 7.61 (m, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.32 (dd, 1 H)8.53 (m, 1H), 9.41 (s, 1 H) ppm.
Intermediat INT8 3-Amino-N-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-benzamide
Figure imgf000037_0002
1 g der unter Intermediat INT7) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml THF gelöst und mit 1g Raney Nickel versetzt. Es wird 3 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperaturjerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 810 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO d6): δ = 1.79 (m, 6H), 2.57 (m, 4H)1 2.69 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.76 (dd, 1 H), 7.02 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 8.52 (s, 1 H) ppm.
Intermediat INT9
N-(3-Amino-phenyl)-2,2-dimethyl-propionamide
Figure imgf000037_0003
5,0 g 1 ,3-Diaminobenzol werden. in 50 mL Dichlormethan gelöst und bei 0 0C mit 24 mL Diisopropylethylamin und 10,4 mL Pivalinsäureanhydrid versetzt. Es wird 2 Stunden bei O 0C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,7 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,20 (s, 9H); 4,98 (s, 2H); 6,24 (d, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 6,83- 6,96 (m, 2H) ppm.
Intermediat INT10
N-(3-Amϊno-5-chlor-phenyl)-2,2-dimethyl-propionamide
Figure imgf000038_0001
5,0 g 5-Chlor-1 ,3-diaminobenzol werden in 50 mL Dichlormethan und 5 mL
Dimethylformamid gelöst und bei 0 0C mit 18,5 mL Diisopropylethylamin und 8,5 mL Pivalinsäureanhydrid versetzt. Es wird eine Stunde bei 0 0C und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Hexan (1 :3) extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 2,5 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): (DMSO-d6): δ = 5,37 (s,b, 2H); 6,28 (s,b, 1 H); 6,88 (s,b, 1H); 7,48 (s, 1 H); 9,00 (s, 1 H) ppm. Intermediat lNTH 1-(2-lodo-ethyl)-3-nitro-benzene
Figure imgf000039_0001
1 ,5 g 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure in 50 mL Dimethylacetamid werden bei - 10°C mit 1 ,05 mL Thionylchlorid versetzt und 30 Minuten bei -10°C gerührt. Es wird eine Lösung von 2g 3-Nitroanilin in 10 mL Dimethylacetamid bei -10°C zugetropft und nacheinander eine Stunde bei -10°C, eine Stunde bei 0°C und 15 Stunden Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in einer Mischung aus Essigsäureethylester und Dichlormethan (1:3) aufgenommen und zweimal mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 2,42 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,49 (s, 6H); 2,35 (s, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,98 (d, 2H); 8,49 (s, 1H); 8,98 (s,b, 1H) ppm.
Intermediat INT12 N-(3-Amino-phenyl)-2-hydroxy-2-methyl-propionamide
Figure imgf000039_0002
1 ,92 g der unter Intermediat INT11) beschriebenen Verbindung werden in 400 ml Ethanol gelöst und mit 50 mg Raney Nickel versetzt. Es wird 18 Stunden unter
Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 1,9 g der
Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,51 (s, 6H); 2,68 (s, 1H); 3,71 (s,b, 2H); 6,42 (d, 1H); 7,08 (t, 1 H); 7,20 (s, 1 H); 8,60 (s,b, 1 H) ppm. lntermediat lNT13 2-(2-Methoxy-ethoxy)-N-(3-nitro-phenyl)-acetamide
Figure imgf000040_0001
5 g (2-Methoxyethoxy)-essigsäure werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 9,7 ml_ Triethylamin und 5,6 ml_ Isobutylchloroformat bei 00C zugegeben, und es wird 30 Minuten bei 0 0C gerührt. 5,0 g 3-Nitroanilin werden zugegeben und es wird weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 7,5 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ =3,30 (s, 3H); 3,53 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 4,04 (s, 1 H); 7,62 (t, 1 H); 7,93 (d, 1 H); 8,02 (d, 1 H); 8,69 (s, 1H); 10,20 (s,b, 1 H) ppm.
Intermediat INT14 N-(3-Amino-phenyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamide
Figure imgf000040_0002
7,5 g der unter Intermediat INTi 3) beschriebenen Verbindung werden in 150 mL Ethanoi gelöst und mit 1 ,3 g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensiere.η, des Lö,siuιηg!5rr]jtte|s.am Rotationverdampfer werden 6,5 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,31 (s, 3H); 3,51 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,02 (s, 2H); 6,10 (s, 2H); 6,28 (d, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 6,87-6,98 (m, 2H); 9,27 (s, 1 H) ppm. Intermediat INT15 N-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide
Figure imgf000041_0001
10 g 2,6-Diaminopyridin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 48 mL Diisopropylethylamin und 20,8 mL Pivalinsäureanhydrid zugegeben, und es wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 10,6 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,20 (s, 9H); 5,72 (s, 2H); 6,07 (d, 1 H); 7,18 (d, 1 H); 7,33 (t, 1 H); 8,93 (s, 1 H) ppm.
Intermediat INT16 N-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamide
Figure imgf000041_0002
4,9 mL (2-Methoxyethoxy)-essigsäure werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 9,7 mL Triethylamin und 5,6 mL Isobutylchloroformat bei O0C zugegeben, und es wird 30 Minuten bei 0 0C gerührt. 3,96 g 2,6-Diaminopyridin werden zugegeben und es wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,04 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,31 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 4,07 (s, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,19 (d, 1 H); 7,21 (d, 1 H); 7,36 (t, 1 H); 9,13 (s, 1 H) ppm. lntermedιat lNT17 Ethyl-(4-nitro-1-oxy-pyridin-2-yl)-amine
Figure imgf000042_0001
2,0 g 2-Chloro-4-nitro-pyridine 1-oxid werden in 20 ml Ethanol gelöst. Es werden 11 ,5 mL Triethylamin zugegeben und es wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1,5 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,19 (t, 3H); 3,39 (pentuplett, 2H); 7,39 (dd, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 8,35 (d, 1H) ppm.
lntermediat lNT18 4-Amino-2-ethylamino-pyridin
Figure imgf000042_0002
800 mg der unter Intermediat INT17) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Ethanol gelöst und mit 50 mg Raney Nickel versetzt. Es wird 5 Stunden unter 3,5 bar Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 610 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,09 (t, 3H); 3,11 (m, 2H); 5,48 (s, 2H); 5,52 (d, 1 H); 5,71 (t, 1H); 5,78 (dd, 1 H); 7,49 (d, 1H) ppm.
Intermediant INT19 2-(3-Nitro-phenyl)-oxirane
Figure imgf000043_0001
10 g der 2-Bromo-1-(3-nitro-phenyl)-ethanone werden in 200 ml_ Ethanol gelöst, mit 1.55 g Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 2.1 g Kaliumhydroxid zugegeben und weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 1000 ml_ Essigsäureethylester zugegeben und zweimal mit je 300 ml_ halbgesättigter Ammoniumchloridlösung und einmal mit 100 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 7.48 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (CDCI3): δ = 2.79 (dd, 1 H); 3.19 (dd, 1 H); 3.93 (dd, 1 H); 7.50 (t, 1 H); 7.60 (d, 1 H); 8.08-8.16 (m, 2H) ppm.
Intermediant INT20
1-(3-Nitro-phenyl)-2-(4aR,8aS)-decahydro-isoquinolin-2-yl-ethanol (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000043_0002
5.0 g der unter INT19 beschriebenen Verbindung werden in 50 mL Tetrahydrofuran gelöst und mit 7.3 g trans-Decahydroisochinolin versetzt und 20 Stunden unter
Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5.75 g der
Titelverbindung erhalten.
1H NMR (CDCI3): δ = 0.72-1.45 (m, 7H); 1.45-1.85 (m, 6H); 1.95-3.20 (m, 5H); 4.43 (b, 1 H); 4.75-4.86
(m, 1 H); 7.51 (t, 1 H); 7.72 (d, 1 H); 8.13 (d, 1 H); 8.25 (s, 1 H) ppm.
Intermediant INT21 Acetic acid (4aR,8aS)-1-(3-nitro-phenyl)-2-decahydro-isoquinolin-2-yl-ethyl ester
Figure imgf000044_0001
5,75 g der unter INT20 beschriebenen Verbindung werden in 100 mL Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 0C mit 5.4 mL Triethylamin und 3.6 mL Acetanhydrid versetzt und anschließend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Hälfte des Lösungsmittels wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, es werden 100 mL halbgesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und es wird dreimal mit je 150 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden und anschließendes Umkristallisieren werden 4.07 g der Titelverbindung erhalten.
1H NMR (CDCI3; Hauptisomer): δ = 0.72-1.05 (m, 3H); 1.06-1.35 (m, 4H); 1.40-1.89 (m, 6H); 2.00-2.22 (m, 4H); 2.55 (dd, 1 H); 2.64-2.96 (m, 3H); 5.97 (dd, 1 H); 7.51 (t, 1 H); 7.68 (d, 1 H); 8.14 (d, 1 H); 8.22 (s, 1 H) ppm.
Intermediant INT22 3-[(4aR,8aS)-2-(Decahydro-isoquinolin-2-yl)-ethyl]-phenylamine
Figure imgf000044_0002
4.07 g der unter INT21) beschriebenen Verbindung werden in 400 mL Essigsäureethylester und 100 mL Eisessig gelöst und mit 400 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15 Stunden unter 100 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Es werden weiter 1000 mg Palladium auf Kohle (10%ig) zugegeben und weitere 15 Stunden unter 100 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Die Hälfte des Lösungsmittels wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, es wird ca. 1 L 2 normale Natriumhydroxidlösung zugegeben bis die Lösung einen pH von 9.5 hat. Die Lösung wird nacheinander mit 300 mL Essigsäureethylester und mit 500 mL einer Mischung aus Chloroform und Methanol (10:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (100 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration and Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 2.57 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (CDCI3): δ = 0.69-1.03 (Ui1 3H); 1.03-1.33 (m, 4H); 1.39-1.73 (m, 6H); 1.86.2,00 (m, 1H); 2.41- 2.53 (m, 2H); 2.61-2.71 (m, 2H); 2.75-2.83 (m, 1 H); 2.88-3.00 (m, 1H); 3.37-3.70 (b, 2H); 6.40-6.50 (m, 2H); 6.54 (d, 1 H); 7.00 (t, 1H) ppm.
Intermediat INT23 2-Chloro-N-(3-nitro-phenyl)-acetamide
Figure imgf000045_0001
13,8 g 3-NitroaniIin werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 30,5 mL Triethylamin und 19,4 g Chlorameisensäureanhydrid bei 00C zugegeben. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 20,0 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ =4,31 (s, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,89-8,00 (m, 2H); 8,61 (s, 1 H); 10,79 (b, 1H) ppm.
Intermediat INT24 N-(3-Nitro-phenyl)-2-piperidin-1~yl-acetamide
Figure imgf000045_0002
2,14 g der unter Intermediat INT23) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Es werden 2,0 ml_ Triethylamin, 248 mg Kaliumiodid und 1 ,48 ml_ Piperidin zugegeben. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1 ,97 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,34-1 ,48 (m, 2H); 1 ,51-1 ,63 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 3,12 (s, 2H); 7,60 (t, 1 H); 7,91 (d, 1 H); 8,02 (d, 1 H); 8,70 (s, 1 H); 10,18 (s, 1 H) ppm.
Intermediant INT25
(1 -Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-acetonitrile
Figure imgf000046_0001
Zu einer Lösung von (1 H-Benzoimidazol-2-yl)-acetonitrile (3,13 g, 19,91 mmol) und Kaliumcarbonat (2,75 g, 19,91 mmol) in 20 mL Dimethylformamid wird Methyliodid (1,24 mL, 19,19 mmol) hinzugegeben. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und weiteres Kaliumcarbonat (2,8 g, 20,27 mmol) und weiteres Methyliodid (1 ,3 mL, 20,12 mmol) werden zugegeben. Es wird weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Wasser und Methanol werden zugegeben und die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 mL Wasser versetzt und dreimal nacheinander mit je 200 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 502 mg der Titelverbindung erhalten.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 3,75 (s, 3H); 4,52 (s, 2H); 7,23 (m, 2H); 7,54 (d, 1H); 7,62 (d, 1 H) ppm. Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 1 : Anilin-Intermediate
Figure imgf000047_0001
Synthese weiterer Zwischenprodukte
Intermediat INTTI)
Cyano-ethylthiocarbamoyϊ-essigsäureethylester
Figure imgf000048_0001
Zu einer Mischung aus 5 g Cyanessigsäureethylester und 5 ml Triethylamin werden bei 25°C 4,25 ml Ethylisothiocyanat addiert. Anschließend läßt man 6 Stunden bei 500C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und auf 150 ml eiskalte 1 normale Salzsäure gegossen. Man läßt 3 Stunden bei 25°C nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Es werden 7 g Produkt erhalten. Molmasse = 200.261 ; MS (ESI): [M+1]+ = 201.
Intermediat INTT2)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
Figure imgf000048_0002
7,82 g der unter Intermediat INTT1) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert langsam eine Lösung von 3,9 ml Bromacetylchlorid und läßt 8 Stunden bei 25°C nachrühren. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man läßt 1 Stunde nachrühren und extrahiert anschließend mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlödung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Ethylacetat/ Diisopropylester umkristallisiert. Es werden 7,7 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,36 (6H); 3,70 (2H); 4,32 (4H) ppm. Intermediat INTT3)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Figure imgf000049_0001
Eine Mischung aus 1 ,54 g der unter Intermediat INTT2) beschriebenen Substanz, 2,5 ml Triethylorthoformiat und 3,5 ml Essigsäureanhydrid werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man läßt 3 Stunden nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 1 ,28 g Produkt.
1 H-NMR (CDCI3): δ =1 ,38 (9H); 4,20-4,40 (6H); 7,72 (1 H) ppm.
Intermediat INTT4)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester
Figure imgf000049_0002
Zu einer Suspension von 12,8 g Natriumhydrid (60 %ig) in 200 ml Dimethylformamid wird bei 00C eine Lösung von "37,6 m'L Cyanessigsäuereallylester in 60 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei O0C nach und addiert dann eine Lösung von 28,0 mL Ethylisothiocyanat in 60 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 250C nachgerührt. Dann addiert man bei O0C eine Lösung von 32 mL Bromacetylchlorid in 60 mL Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 250C nach. Anschließend • wird - das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 33,9 g Produkt.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,23 (3H); 4,11 (2H); 4,71 (2H); 5,25 (1 H); 5,37 (1 H); 5,90- 6,04 (1H) ppm. Intermediat INTT5)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureallylester
Figure imgf000050_0001
Analog zu Intermediat INTT3) werden aus 12,8 g der unter Intermediat INTT4) beschriebenen Verbindung, 20,9 ml Triethylorthoformiat und 29,4 ml Essigsäureanhydrid 14,8 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32-1 ,45 (6H); 4,23 (2H); 4,38 (2H); 4,73 (2H); 5,29 (1 H); 5,41 (1 H), 5,92-6.05 (1 H); 7,72 (1 H) ppm.
Intermediat INTT6)
[3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-pyridin-2-yl-acetonitrile
Figure imgf000050_0002
Zu 10 mL Dimethylformamid wird bei 00C und unter Stickstoff-Schutzgasatmosphäre Natriumhydrid (60%ig in Öl; 0,73 g, 18,25 mmol) gegeben. 2-Pyridylacetonitrile (2 mL, 17,93 mmol), gelöst in 30 mL Dimethylformamid wird innerhalb von fünf Minuten tropfenweise zugegeben. Es wird 10 Minuten gerührt, und anschließend wird eine Lösung von Ethylisothiocyanat (1 ,6 mL, 18,36 mmol) in 10 mL Dimethylformamid innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, erneut auf 00C abgekühlt, und anschließend wird eine Lösung von Bromacetylchlorid (2,3 mL, 27,59 mmol) in 10 mL Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionsmischung wird auf 300 mL kalte, gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, und dreimal, nacheinander mit je 300 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 900 mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1 ,83 g der Titelverbindung erhalten.
1H NMR (DMSO-d6, Hauptisomer): δ = 1 ,28 (t, 3H); 3,84 (s, 2H); 4,22 (q, 2H); 7,27 (dd, 1H); 7,61 (d, 1 H); 7,90 (t, 1H); 8,58 (d, 1 H) ppm.
Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 2: Intermediate
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Synthese weiterer Zwischenprodukte
Intermediat INTE1 Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1 -[3-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid ethyl ester
Figure imgf000054_0001
740 mg der unter Intermediat INT3) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Ethanol gelöst. Es werden 1 ,1 g der unter Intermediat INTT3) beschriebenen Verbindung zugegeben und 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 540 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (CDCI3, Hauptisomer): δ = 1 ,38 (t, 3H); 1 ,42 (t, 3H); 1 ,83 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 2,72 (m, 2H); 2,86 (m, 2H); 4,31 (q, 2H); 4,43 (q, 2H); 6,87-6,97 (m, 2H); 7,00 (d, 1 H); 7,29 (t, 1 H); 7,62 (d, 1 H); 10,56 (d, 1H) ppm.
Intermediat INTE2
Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
Figure imgf000054_0002
1 ,35 g der unter Intermediat INT3) beschriebenen Verbindung werden in 400 ml Ethanol gelöst. Es werden 2,19 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen Verbindung zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgei werden 2,2 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,24 (t, 3H); 1 ,69 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 2,66 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 4,25 (q, 2H); 4,71 (d, 2H); 5,26 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 5,90-6,08 (m, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,12 (d, 1 H); 7,22 (s, 1 H); 7,26 (t, 1 H); 8,22 (s, 1H); 10,53 (s,b, 1H) ppm.
Intermediat INTE3 Cyano-[3-ethyl-5-[1-[3-(2-hydroxy-2-methyl-propionylamino)-phenylamino]-meth- (E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
Figure imgf000055_0001
1 ,26 g der unter Intermediat INT12) beschriebenen Verbindung werden in 400 ml Ethanol gelöst. Es werden 2,0 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen Verbindung zugegeben und 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und der erhaltene Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1 ,4 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch. Die bei der Filtration erhaltene Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel weitere 1 ,1 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,28 (t, 3H); 1 ,38 (s, 6H); 4,26 (q, 2H); 4,72 (d, 2H); 5,27 (d, 1 H); 5,39 (d, 1 H); 5,76 (s, 1 H); 5,90-6,08 (m, 1 H); 6,99 (d, 1 H); 7,27 (t, 1 H); 7,46 (d, 1 H); 7,89 (s, 1 H); 8,16 (s, 1 H); 9,67 (s, 1 H); 10,63 (s, 1H) ppm. Intermediat INTE4
Cyano-[3-ethyl-5-[1-(2-ethylamino-pyridin-4-ylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
Figure imgf000056_0001
0,94 g der unter Intermediat INT18) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml 1- Propanol gelöst. Es werden 1 ,85 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen Verbindung zugegeben und es wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert. Der erhaltene Feststoff ergibt nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 1 ,48 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, .Hauptisomer): δ = 1 ,13 (t, 3H); 1 ,26 (t, 3H); 3,24 (pentuplett, 2H); 4,25 (q, 2H); 4,72 (d, 1H); 5,28 (d, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,90- 6,07 (m, 1H); 6,25 (d, 1 H); 6,44 (dd, 1 H); 6,49 (t, 1 H); 7,85 (d, 1 H); 8,13 (s, 1H); 10,47 (s, 1H) ppm.
Intermediat INTE5
Cyano-[5-[1-[6-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-2-ylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
Figure imgf000056_0002
1 ,35 g der unter Intermediat INT15) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml 1- Propanol gelöst. Es werden 2,0 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen Verbindung zugegeben und es wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und der erhaltene Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,47 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,20-1 ,31 (m, 12H); 4,27 (q, 2H); 4,72 (d, 2H); 5,28 (d, 2H); 5,39 (d, 2H); 5,91-6,06 (m, 1 H); 6,29 (d, 2H); 7,68-7,80 (m, 2H); 8,86 (s, 1 H); 9,71 (s, 1H); 10,94 (s, 1H) ppm. Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 3: Ester -Intermediate
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Synthese weiterer Zwischenprodukte
Intermediat INTA1 Herstellungsvariante 1
Cyano-[3-ethyl[4-oxo-5-[1-[3-(2-pyrrolidin-i-yl-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid
Figure imgf000063_0001
1 ,1 g Kalium-(tert)-butylat werden in 50 mL Tetrahydrofuran bei 0 0C vorgelegt und mit 45 μl_ Wasser versetzt. Es werden 540 mg der unter Intermediat INTE1) beschriebenen Verbindung zugegeben und 30 Minuten bei 0 0C, und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei 0 0C werden 0,25 mL Triethylamin und 10,5 mL zweimolare Salzsäure in Diethylether zugegeben und es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, und der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
MW: 412.51 ; MS (ESI) [M+1] +: 413
Herstellungsvariante 2
Figure imgf000063_0002
300 mg der unter Intermediat INTE2) beschriebenen Verbindung, 80 mg Pd(PPhi3)4 und 0,6 ml Morpholin werden in 18 mL Tetrahydrofuran gelöst und 15 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 40 mL Diethylether wird der erhaltene Feststoff abfiltriert, im Vakuum getrocknet und in 10 mL Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird zu einer Suspension von 770 mg PL-MIA Resin der Firma Polymer Laboratories GmbH in 5 mL Dimethylformamid gegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert. Es werden 280 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 1 ,20 (t, 3H); 1 ,88 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,09 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 4,20 (q, 2H); 6,93 (d, 1 H); 7,04-7,12 (m, 2H); 7,23 (t, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 9,97 (s, 1 H) ppm.
Intermediat INTA2
Cyano-[3-ethyl-5-[1-(2-ethylamino-pyridin-4-ylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid
Figure imgf000064_0001
1 ,2 g der unter Intermediat INTE4) beschriebenen Verbindung, 350 mg Pd(PPh3)4 und 2,6 ml Morpholin werden in 60 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 40 mL Hexan wird der erhaltene Feststoff abfiltriert, im Vakuum getrocknet und in 20 mL Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird zu einer Suspension von 6,0 g PL-MIA Resin der Firma Polymer Laboratories GmbH in 30 mL Dimethylformamid gegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert. Es werden 970 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.
MW: 359.41 ; MS (ESI) [M+1] +: 360
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 1 ,11 (t, 3H); 1 ,22 (t, 3H); 3,23 (m, 2H); 4,22 (q, 2H); 6,25 (s, 1 H); 6,42 (d, 1H); 6,54 (s,b, 1 H); 7,81 (d, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 10,20 (s, 1 H) ppm. Intermediat INTA3
Cyano-[5-[1-[6-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-2-ylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid
Figure imgf000065_0001
2,2 g der unter Intermediat INTE5) beschriebenen Verbindung, 560 mg Pd(PPh3)4 und 4,2 ml Morpholin werden in 110 mL Tetrahydrofuran gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 mL Hexan wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert, im Vakuum getrocknet und in 25 mL Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird zu einer Suspension von 9,6 g PL-MIA Resin der Firma Polymer Laboratories GmbH in 50 mL Dimethylformamid gegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert. Es werden 2,1 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. MW: 415.47; MS (ESI) [M+1] +: 416
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 1 ,15-1 ,30 (m, 12H); 4,23 (q, 2H); 6,80 (m, 1 H); 7,64-7,74 (m, 2H); 8,73 (d, 1 H); 9,68 (s, 1 H); 10,68 (d, 1 H) ppm.
Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 4: Säure-Intermediate
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Synthese weiterer Zwischenprodukte
Intermediat INTB1
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-hydroxy-1 ,1-dimethyl-ethyl)-acetamide
Figure imgf000070_0001
170 mg des unter Intermediat INTA1) beschriebenen Rohproduktes (ca. 0.42 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, mit 248 mg Natriumhydrogencarbonat, 62 μL 2-Amino-2-methyI-propan-1-ol, und 200 mg TBTU versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 61 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,30 (t, 3H); 1 ,36 (s, 6H); 1 ,74 (m, 4H); 2,54 (m, 4H); 2,69 (m, 2H); 2,79 (m, 2H); 3,43 (d, 2H); 4,27 (q, 2H); 5,27 (t, 1 H); 6,74 (s, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,18 (d, 1H); 7,25-7,35 (m, 2H); 8,19 (s, 1 H); 10,31 (s, 1 H) ppm.
Intermediat INTB2
N-[3-[[[2-[(E oder Z)-2-[[(1 -Aminoethylidene)amino]oxy]-1 -cyano-2-oxoethylidene]-3- ethyl-4-oxothiazolidin-5-(E/Z)-ylidene]methyl]amino]phenyl]-2,2-dimethylpropanamide
Figure imgf000071_0001
1 ,39 g des unter Intermediat INTA6) beschriebenen Rohproduktes (ca. 1.0 mmol) werden in 12 ml Dichlormethan und 12 ml Dioxan gelöst, mit 0,94 ml Diisopropylethylamin, 103 mg Acetamidoxim, und 622 mg PyBOP versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb- gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 354 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,24 (s, 9H); 1 ,27 (t, 3H); 1,81 (s, 3H); 4,26 (q, 2H); 5,30-6,90 (b, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,38 (d, 1 H); 7,75 (s, 1 H); 8,12 (s, 1 H); 9,27 (s, 1 H);,10,65 (s, 1 H) ppm.
Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Tabelle 5:
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
W
73
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
P2006/001037
81
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Beispiel 1 (4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetonitrile
Figure imgf000098_0001
46 mg der unter Intermediat INTB1) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml_ Tetrahydrofuran gelöst, mit 74 mg Burges-Reagenz versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 75 mg Natriumdihydrogenphosphat und 1 mL Dimethylformamid zugegeben und es wird 4 Stunden bei 4O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und nacheinander mit Essigsäureethylester und einer Mischung aus Dichlormethan und Metanol (100:1) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 6 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,18-1 ,33 (m, 9H); 1 ,68 (m, 4H); 2,45-2,54 (m,b, 4H); 2,56-2,67 (m, 2H); 2,67-2,78 (m, 2H); 4,00 (s, 2H); 4,24 (q, 2H); 6,92 (d, 1 H); 7,08 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,22 (t, 1H); 8,15 (s, 1 H); 10,38 (s, 1H) ppm.
Die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Tabelle 6: Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Synthese weiterer erfindungsgemäßen Verbindungen der allgmeinen Formel (I)
Beispiel 41
2-{Cyano-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-methyl}-oxazole-4-carboxylic acid methyl ester
Figure imgf000119_0001
100 mg der unter Beispiel 22) beschriebenen Verbindung werden in 6 ml Benzol gelöst. Es werden 54 mg DDQ zugegeben und es wird 10 Minuten unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel und anschließender Kristallisation aus Ethanol werden 11 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,24 (s, 9H); 1 ,30 (t, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,30 (q, 2H); 6,89-7,02 (m, 1 H); 7,19-7,33 (m, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,73 (s, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 8,86 (s, 1H); 9,26 (s, 1 H); 10,81 (s, 1 H) ppm. ' "
Beispiel 42
N-(3-{[2-[1-Cyano-1-(3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl- 4-oxo-thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-phenyl)-2,2-dimethyl-propionamide
Figure imgf000119_0002
205 mg der unter Intermediat INTB2) beschriebenen Verbindung werden in 16 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 270 mg Burges-Reagenz versetzt und eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 27 mg der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,24 (s, 9H); 1 ,31 (t, 3H); 2,40 (s, 3H); 4,32 (q, 2H); 7,00 (d, 1 H); 7,28 (t, 1 H); 7,39 (d, 1H); 7,79 (s, 1 H); 8,20 (s, 1 H); 9,28 (s, 1 H); 10,83 (s,b, 1 H) ppm.
Analog können folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden. Tabelle 7: Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0002
Beispiel 45 [3-Ethyl-4-oxo-5-[1-phenylamino-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))- ylidene]~pyridin-2-yl-acetonitrile
Figure imgf000121_0001
0,72 g (2,94 mmol) der unter INTT6) hergestellten Verbindung und 0,63 g (3,21 mmol) N, N'-diphenylformamidin 20 Minuten werden zusammen bei 1400C erhitzt.
Nach Abkühlen werden ca. 0,40 g des Rohproduktes in 7 ml_ Dimethylsulfoxid (mit
0.1 % zugesetztem TFA) gelöst. Die erhaltene Lösung wird über Reverse-Phase-
Chromatography (Acetonitril/Wasser, 0.1% TFA) gereinigt. Nach Lyophilization werden 0.28g der Titelverbindung erhalten.
1H NMR (DMSO-d6, Hauptisomer): δ = 1 ,31 (t, 3H); 4,36 (q, 2H); 7,05 (t, 1 H); 7,22
(dd, 2H); 7,27-7,37 (m, 3H); 7,62 (d, 1 H); 7,89 (t, 1 H); 8,05 (d, 1 H); 8,62 (d, 1 H);
10,19 (d, 1H) ppm.
MW: 348,43; MS (ES+) gefunden:[M+1]+: 349: Die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Tabelle 8: Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
PLK Enzym-Assay
Rekombinantes humanes Plk-1 (6xHis) wurde aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) gereinigt.
10 ng (rekombinant hergestelltes, gereinigtes) PLK Enzym wird für 90 min bei Raumtemperatur mit biotinyliertem Casein und 33P-γ-ATP als Substrat in einem Volumen von 15 μl in 384well Greiner Small Volume Microtiterplatten inkubiert (Endkonzetrationen im Puffer: 660 ng/ml PLK; 0.7 μM Casein, 0.5 μM ATP inkl. 400 nCi/ml 33P-γ-ATP; 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2; 0.01 % NP40; 1 mM DTT, Proteaseinhibitoren; 0.1 mM Na2VO3 in 50 mM HEPES pH 7.5). Zum Beenden der Reaktion wird 5 μl Stoplösung (500 μM ATP; 500 mM EDTA; 1% Triton X100; 100 mg/ml Streptavidin coated SPA Beads in PBS) zugesetzt. Nach verschließen der Microtiterplatte durch Folie werden die Beads durch Zentrifugation (10 min, 1500 rpm) sedimentiert. Der Einbau von 33P-γ-ATP in Casein wird als Maß der Enzymaktivität durch ß-Counting bestimmt. Das Maß der Inhibitoraktivität wird gegen eine Lösungsmittelkontroll (= ungehemmte Enzymaktivität = 0% Inhibition) und den Mittelwert von mehreren Ansätzen die 300 μM Wortmannin enthielten (= voll gehemmte Enzymaktivität = 100% Inhibition) referenziert.
Testsubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM) eingesetzt. Die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid beträgt in allen Ansätzen 1 ,5%. Proliferationsassay
Kultivierte humane MaTu Brusttumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in
Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zeilproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet.
Tabelle 9: Assay-Daten
Figure imgf000128_0001
Aus der Tabelle 1 ist somit zu erkennen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowohl am Enzym als auch im Proliferationstest inhibitorisch wirken.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
in der
Q für Aryl oder Heteroaryl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen,
Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C2-C9 Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes Ci-C6-Alkyl oder Ci-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im
Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6- Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -COR2 oder -NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR2, - CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-L, -SO2-NR3R4 oder - SO2(NR3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-C6-Hydroxyalkoxy, Ci-C6- Alkoxyalkoxy, C2-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes Ci-C6-Alkyl oder Heteroaryl, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6- Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -COR2 oder -NR3R4 substituiert sein kann,* steht,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C2-C6- Heterocycloalkyl substituiertes Ci-C6-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem d-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6- Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -COR2 oder -NR3R4 substituiert sein kann, steht, W für Heteroaryl oder C2-Cg-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Ci-C6- Alkylthio oder Aryl substituiertes Ci-C6-Alkyl oder Aryl, oder für die Gruppe -COOR5 oder -CONR3R4 stehen, oder
X und Y gemeinsam vom gleichen Atom oder von benachbarten
Atomen von W aus einen C3-C6-Cycloalkylring oder einen, C-2-C6-Heterocycloalkylring bilden, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C-rCe-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano oder Halogen substituiertes Ci-C4-
Alkyl, C-3-Cycloalkyl, AIIyI oder Propargyl steht,
R2 für Hydroxy, d-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy oder die Gruppe -
NR3R4 steht, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C2-C6- Heterocycloalkyl, Ci-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, -
CO-Ci -C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C2-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, ' Halogen, ' Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-
Hydroxyalkyl, Ci-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C2-C6-Heterocycloalkylring bilden, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci- C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann und
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C2-C6- Heterocycloalkyl, Ci-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Ci-C6-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6-Hydroxyalkyl, CrCe-Alkoxyalkyl,
Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere,
Enantiomere und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der
Q für Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl,
Indolyl, Indazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrimidinyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, in der
Q für Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Indolyl oder Pyrimidinyl steht,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C-i-
C6-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält. R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C-ι-C6-Hydroxyalkoxy substituiertes C1-C6-AIKyI, Ci-C6-Alkoxy oder -CO-CrC6- Alkyl stehen,
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C2-C6-Heterocycloalkyl, Ci-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C-t-C6-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können ' bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere,
Enantiomere und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in der • - — _.._ ., .
Q für Phenyl oder Pyridyl steht,
W für Oxazol, 4,5-Dihydrooxazol, Oxadiazol, Triazol, Thiazol,
Pyridin, Thiophen, Benzo[b]thiophen, Benzoimidazol, Benzothiazol oder Pyrrol steht, X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Ci-C6- Alkylthio oder Aryl substituiertes Ci-C6-Alkyl oder Aryl, oder für die Gruppe -COOR5 oder -CONR3R4 stehen oder
X und Y gemeinsam vom gleichen Atom oder von benachbarten
Atomen von W aus einen Cyclopropylring, Cyclobutylring, Cyclopentylring oder Cyclohexylring bilden, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1 -C4-Alkyl steht,
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C-6-Hydroxyalkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere,
Enantiomere und Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel 1, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in der
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl,
Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Decahydroisochinolinyl substituiertes Ci-C-3-Alkyl oder Cr C6-Alkoxy stehen, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Decahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder mit gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Ci-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -COR2 substituiert sein kann, oder für -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -CO(NR3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder
Decahydroisochinolinyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Decahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder mit gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Ci-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -COR2 substituiert sein kann,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl substituiertes Ci-C6-AIkyl steht,
X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-Cβ-Alkoxy, Ci-C6-Alkylthio oder Phenyl substituiertes C-ι-C6-Alkyl oder Phenyl, oder für die Gruppe -COOR5 oder -CONR3R4 stehen oder X und Y gemeinsam vom gleichen Atom oder von benachbarten
Atomen von W aus einen Cyclopentylring oder Cyclohexylring bilden,
R2 für Ci-Ce-Alkyl steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-Cβ-Alkyl stehen und
R5 für Ci-C6-Alkyl steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere,
Enantiomere und Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in der
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Decahydroisochinolinyl substituiertes Ci-C3-Alkyl stehen, oder für -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -CO(N R3)-M stehen, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci -C6-AIkOXy-C1 -C6-Alkoxy substituiertes Ci-C6-Alkyl steht,
M für mit Pyrrolidinyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht,
R1 für C1-C4-Alkyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere oder Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, in der A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl oder Decahydroisochinolinyl substituiertes Ci-C3-Alkyl stehen, oder für -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -CO(NR3)-M stehen,
L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-C6-Alkoxyalkoxy substituiertes Isopropyl, tert. Butyl oder Methyl steht, M für mit Pyrrolidinyl substituiertes Ci-C3-Alkyl steht, X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio oder Phenyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Isobutyl, tert. Butyl oder Phenyl, oder für die Gruppe - COOR5 oder -CONR3R4 stehen oder X und Y gemeinsam vom gleichen Atom oder von benachbarten
Atomen von W aus einen Cyclopentylring oder Cyclohexylring bilden,
R1 für Ethyl steht, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder d-C3-Alkyl stehen und
R5 für Methyl steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere,
Enantiomere und Salze.
8. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000139_0001
in der A, B, Q und R1 die in der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, angegebene Bedeutung haben und
Rx für C1-C3-Alkyl steht, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
9. Zwischenprodukte gemäß Anspruch 8, in der
Q für Phenyl steht
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die Gruppe -
NH(CO)- C1-C6-Alkyl oder -NH(CO)- C1-C6-Alkoxyalkoxy stehen,
R1 für Ethyl steht und Rx für Methyl steht.
10. Zwischenprodukte nach Anspruch 8 oder 9 mit folgenden Formeln: 3-{[2-[1- Cyano-1 -((S)-2-hydroxy-1 -methyl-ethylcarbamoyl)-meth-(E oder Z)-ylidene]- 3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-N-(3-pyrrolidin-1-yl- propyl)-benzamide,
3-{[2-[1 -Cyano-1 -((S)-1 -hydroxymethyl-propylcarbamoyl)-meth-(E oder Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-N-(3- pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide, 2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 S,2S)-2- hydroxy-cyclopentyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-hydroxy- propyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 S,2S)-2- hydroxy-cyclohexyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 R,2S)-2- hydroxy-1-methyl-2-phenyl-ethyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-[3-(2-hydroxy-2-methyl-propionylamino)- phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-
((1S,2S)-2-hydroxy-cyclopentyl)-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-{3-[2-(2-methoxy-ethoxy)-acetylamino]- phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-
((1S,2S)-2-hydroxy-cyclopentyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[6-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-2-ylamino]-meth-
(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 S,2S)-2- hydroxy-cyclopentyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-{6-[2-(2-methoxy-ethoxy)-acetylamino]-pyridin-2- ylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-
((1 S,2S)-2-hydroxy-cyclopentyl)-acetamide und
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-(2-ethylamino-pyridin-4-ylamino)-meth-(E/Z)- ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((1 S,2S)-2-hydroxy- cyclopentyl)-acetamide.
11.Verwendung der Zwischenprodukte nach einem der Ansprüche 8 bis 10 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
12. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 enthalten.
13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und
Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen. 14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Herstellung eines Arzneimittels.
15. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
16. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 12 oder 13 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
17. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I , gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, und der Arzneimitteln, gemäß einem der Ansprüche 12 oder 13 als Inhibitoren der Polo-like Kinasen.
18. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
PCT/EP2006/001037 2005-02-03 2006-02-02 Thiazolidinone als inhibitoren der polo like kinase (plk) als arzneimittel WO2006082107A1 (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007553562A JP2008529985A (ja) 2005-02-03 2006-02-02 ポロ様キナーゼ（ｐｌｋ）のインヒビターとしてのチアゾリジノン類
BRPI0606140-0A BRPI0606140A2 (pt) 2005-02-03 2006-02-02 tiazolidinonas, preparação e uso das mesmas como medicamento
EP06706691A EP1844027A1 (de) 2005-02-03 2006-02-02 Thiazolidinone als inhibitoren der polo like kinase (plk) als arzneimittel
CA002596967A CA2596967A1 (en) 2005-02-03 2006-02-02 Thiazolidinones for use as inhibitors of polo-like kinase (plk)
AU2006210153A AU2006210153A1 (en) 2005-02-03 2006-02-02 Thiazolidinones for use as inhibitors of polo-like kinase (PLK)
MX2007009387A MX2007009387A (es) 2005-02-03 2006-02-02 Tiazolidinonas, su preparacion y su uso como medicamento.
IL185023A IL185023A0 (en) 2005-02-03 2007-08-02 Thiazolidinones for use as inhibitors of polo-like kinase (plk)
NO20074448A NO20074448L (no) 2005-02-03 2007-08-31 Tiazolidinoner for anvendelse som inhibitorer av polo-lignende kinase (PLK)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005005395A DE102005005395A1 (de) 2005-02-03 2005-02-03 Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102005005395.5 2005-02-03
US65123205P 2005-02-10 2005-02-10
US60/651,232 2005-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006082107A1 true WO2006082107A1 (de) 2006-08-10

Family

ID=36709709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/001037 WO2006082107A1 (de) 2005-02-03 2006-02-02 Thiazolidinone als inhibitoren der polo like kinase (plk) als arzneimittel

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7511059B2 (de)
EP (1) EP1844027A1 (de)
JP (1) JP2008529985A (de)
CN (1) CN101155791A (de)
AR (1) AR052370A1 (de)
AU (1) AU2006210153A1 (de)
BR (1) BRPI0606140A2 (de)
CA (1) CA2596967A1 (de)
DE (1) DE102005005395A1 (de)
DO (1) DOP2006000024A (de)
GT (1) GT200600039A (de)
MX (1) MX2007009387A (de)
PA (1) PA8661701A1 (de)
PE (1) PE20061085A1 (de)
TW (1) TW200639155A (de)
UY (1) UY29358A1 (de)
WO (1) WO2006082107A1 (de)
ZA (1) ZA200707520B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04010169A (es) * 2002-05-03 2005-02-03 Schering Ag Tiazolidonas, su preparacion y su uso como medicamentos.
EP1989330A4 (de) * 2006-01-31 2009-10-21 Elan Pharm Inc Alpha-synuklein-kinase
CA2713753A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Elan Pharma International Limited Alpha-synuclein kinase
EP2845882A3 (de) * 2008-10-29 2015-11-18 Fujifilm Corporation Farbstoff, fotoelektrisches Wandlerelement und fotoelektrochemische Zelle
ES2465971T3 (es) 2009-04-06 2014-06-09 University Health Network Inhibidores de quinasa y método para tratar cáncer con los mismos
HUE030651T2 (en) 2010-04-06 2017-05-29 Univ Health Network Kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
ES2706066T3 (es) 2010-07-02 2019-03-27 Univ Health Network Procedimiento dirigido a enfermedades mutantes con PTEN y composiciones para las mismas
WO2014069434A1 (ja) * 2012-10-30 2014-05-08 カルナバイオサイエンス株式会社 新規チアゾリジノン誘導体
HUE043194T2 (hu) * 2013-10-18 2019-08-28 Univ Health Network PLK-4 inhibitor sója és kristályformái

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003093249A1 (de) * 2002-05-03 2003-11-13 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinone und ihre verwendung als polo like kinase inhibitoren
WO2004043936A1 (ja) * 2002-11-14 2004-05-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｐｌｋ阻害剤
WO2005042505A1 (de) * 2003-10-31 2005-05-12 Schering Aktiengesellschaft Thiozolidinone, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2590396A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Meta-substituted thiazolidinones, their production and use as pharmaceutical agents
US20070010565A1 (en) * 2005-04-25 2007-01-11 Olaf Prien New thiazolidinones without basic nitrogen, their production and use as pharmaceutical agents
DE102005020104A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Schering Ag Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003093249A1 (de) * 2002-05-03 2003-11-13 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinone und ihre verwendung als polo like kinase inhibitoren
WO2004043936A1 (ja) * 2002-11-14 2004-05-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｐｌｋ阻害剤
WO2005042505A1 (de) * 2003-10-31 2005-05-12 Schering Aktiengesellschaft Thiozolidinone, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
GT200600039A (es) 2006-09-06
BRPI0606140A2 (pt) 2009-06-02
DE102005005395A1 (de) 2006-08-10
ZA200707520B (en) 2008-11-26
CA2596967A1 (en) 2006-08-10
AR052370A1 (es) 2007-03-14
PA8661701A1 (es) 2006-12-07
TW200639155A (en) 2006-11-16
US7511059B2 (en) 2009-03-31
DOP2006000024A (es) 2006-08-15
JP2008529985A (ja) 2008-08-07
CN101155791A (zh) 2008-04-02
AU2006210153A1 (en) 2006-08-10
EP1844027A1 (de) 2007-10-17
US20060223833A1 (en) 2006-10-05
PE20061085A1 (es) 2006-11-11
UY29358A1 (es) 2006-07-31
MX2007009387A (es) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006082107A1 (de) Thiazolidinone als inhibitoren der polo like kinase (plk) als arzneimittel
DE602004011199T2 (de) 5-phenylthiazolderivate und deren verwendung als p13-kinase-inhibitoren
EP1501794A1 (de) Thiazolidinone und ihre verwendung als polo like kinase inhibitoren
DE69833223T2 (de) 4-aminothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren cyclin-abhängiger kinasen
DE68915225T2 (de) Benzazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
EP0994865A1 (de) Triazolverbindungen und deren verwendung als dopamin-d 3?-liganden
DE4425143A1 (de) Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
CA2729557A1 (en) Chemical compounds 251
US20100048891A1 (en) Metasubstituted thiazolidinones, their manufacture and use as a drug
WO2007126043A1 (ja) チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
US7799810B2 (en) Organic compounds
WO2005042505A1 (de) Thiozolidinone, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP0409048B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE60318584T2 (de) Arylimidazolderivate und deren verwendung als no-synthase-inhibitoren und als modulatoren der na-kanäle
DE102004061503A1 (de) Metasubstituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102005020104A1 (de) Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO1992022539A1 (de) Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
DE4119756A1 (de) Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE102005020105A1 (de) Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE60318459T2 (de) Neue verbindungen
KR20070100830A (ko) 폴로형 키나제 (ｐｌｋ)의 억제제로서 사용하기 위한티아졸리디논
DE3027528A1 (de) Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006706691

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 560249

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007553562

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 185023

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2007/009387

Country of ref document: MX

Ref document number: 2596967

Country of ref document: CA

Ref document number: 6071/DELNP/2007

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: CR2007-009323

Country of ref document: CR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006210153

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12007501816

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 07089742

Country of ref document: CO

Ref document number: 1020077019939

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007132970

Country of ref document: RU

Ref document number: A20071079

Country of ref document: BY

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006210153

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060202

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006210153

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680011119.2

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006706691

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0606140

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2