WO2005012269A1

WO2005012269A1 - 新規アゾール化合物

Info

Publication number: WO2005012269A1
Application number: PCT/JP2004/011565
Authority: WO
Inventors: Takashi Yamamoto; Akira Chiba; Kouichi Fujita; Yuka Kataba; Kouji Ohsumi; Sayaka Asazato; Naoyuki Fukuchi; Misato Noguchi; Itsuya Tanabe; Chiori Ijichi; Naoko Ohmuta; Yuko Iida; Satoshi Iwayama
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2003-08-05
Filing date: 2004-08-05
Publication date: 2005-02-10
Also published as: JPWO2005012269A1; US20130041000A1; WO2005012269A8; US20090170911A1; JP4692281B2; US7517996B2; US20060194850A1

Description

明細書

新規ァゾール化合物

技術分野

本発明は、新規ァゾール化合物またはその塩、および、医薬品としてのァゾール化合物の使用に関する。本発明の化合物は、リゾフォスファチジン酸（LPA : lysophosphatidic acid) の生理活性を阻害する作用を有するため、 LPA の生理活性の阻害がその予防や治療に有用な疾患、例えば、 LPA受容体の関与する疾患の予防 ·治療剤として有用である。より具体的には臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症、肝疾患（急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH)、肝機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、力ポジ肉腫、白血病など）および癌細胞の浸潤転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎症など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（IBS)、炎症性腸疾患 (IBD)、腌液分泌異常など）、腎疾患、泌尿器関連疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症（下部尿路の閉塞疾患など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など）、腌臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患（動脈閉塞症など）、脳関連疾患（脳梗塞、脳溢血など）もしくは末梢神経障害等の治療剤または予防剤として有用である。特に、臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症や肝疾患の治療剤または予防剤として有用である。

背景技術

生体内においてリゾフォスファチジン酸（LPA) は微量に存在し、多彩な生理活性を示すリゾリン脂質である。 LPA は様々な細胞が生理活性物質により刺激されたときに産生遊離されるが（ザジャーナルォプバイオロジカルケミストリー（The Journal of Biological Chemistry) ，（米国）， 1 9 9 5年，第 2 7 0号， p . 1 2 9 4 9— 1 2 9 5 2およびザジャーナルォブバイオ口ジカルケミストリー（The Journal of Biological Chemistry) , (米国）， 1 9 9 2年，第 2 6 7号， p . 1 0 9 8 8— 1 0 9 9 3 )、生体内においては血 Biophysical Research Communications) , (米国) ， 1 997年，第 23 1号， p. 6 1 9— 622)、 EDG4 (別名： 1ρΑ2 (Lysophophatidic acid receptor 2))、 EDG7(別名： 1ρΑ3 (Lysophophatidic acid receptor 3)) 遺伝子が現在までにクローエングされ (モレキュラーファーマコロジー (Molecular Pharmacology), (米国）， 2000年，第 58号， p. 1 1 88— 1 1 96)、これらが LPA特異的受容体であることが報告されている（フエブスレターズ（FEBS Letters) , (オランダ国）， 2000年，第 478号， p. 1 59— 1 65およびプロスタグランジンズアンドァザーリピッドメディエーターズ（Prostaglandins

6 other Lipid Mediators) ，（米国）， 200 1年，第 64号， p. 2 1— 3 2)。

LPA の生理活性としては、例えば、細胞増殖促進作用、遊走浸潤能亢進作用、血小板凝集作用、細胞収縮作用などが知られ、下記に示すような臓器に対して、特に下記に示すような疾患/症状に対して有用である。

肝臓において、 LPA は星細胞の増殖を亢進するこ,とが報告されている（バイオケミカルアンドバイオフィジカルリサーチコミュニケーションズ (Biochemical and Biophysical Researcn Communications) , (米国) , 200 0年，第 248号， ρ . 436— 440 )。 LPA はまた、培養した活性化星細胞の収縮を引き起こすことが報告されている（バイオケミカルアンドパイオフイジ力ノレリサーチコミュニケーションズ (Biochemical and Biophysical Research Communications) , (米国）， 2000年，第 2 7 7号， p. 72—

78)。肝障害により星細胞の収縮機能が亢進すると、肝類洞微小循環が障害され、肝臓への血流が妨げられるだけでなく、門脈圧亢進さらには食道静脈瘤の原因となると考えられている（セミナーズインリパーディズイーズ

(Seminars in Liver Disease), (米国）， 200 1年，第 2 1号， p. 337 - 349およぴガット（Gut) ，（英国）， 2002年，第 50号， p. 57 1 一 58 1)。また LPA は星細胞の遊走を惹起することも報告されている（ジャーナルォプパイオメディカルサイエンス（ Journal of Biomedical Science) , (スイス国）， 2003年，第 1 0号， p. 35 2— 358)。一方、漿中に少なく血清中に豊富に存在していることからその主要な産生の場所（細胞）は血小板であろうと考えられている (ザバイオケミカルジャーナル

(The Biochemical Journal) , (英国）， 1 9 93年，第 29 1号， p. 6 7 7— 680)。従って、炎症や出血局所では LPA の濃度が高まっていると考えられている。実際、ヒトの動脈硬化巣病変部位や脳内出血モデルでは脳脊髄液中の LPA濃度が上昇することも報告されている（プロシーディンダスォブザナショナルアカデミーォブサイェンシズユーエスエー (Proceedings of the National Academy of Sciences USA) ，（米国） , 1 9 9 9年，第 9 6号， p . 6 9 3 1— 6 9 3 6およびジャーナノレォブニューロケミストリー (Journal of Neurochemistry) , (英国）， 1 9 96年，第 6 7号， ρ . 2 30 0 _ 230 5 )。更に急性、慢性肝炎患者では血小板が活性化しているという報告があり（ザトーカイジャーナルォプェクスペリメンタルアンドクリニ力ノレメアイスン (The Tokai Journal of Experimental and Clinical Medicine) ，（日本）， 2002年，第 27号， p. 1ひ 1— 1 06、へパト一ガストロェンテロロジー（Hepato- Gastroenterology), (ギリシア国） , 200 1年，第 48号， p. 81 8— 822およびジャーナルォブインべスティゲ一ティブメティスン Uournal of Investigative Medicine) ， (米国) ， 2 001年，第 49号， p. 407— 4 1 2)、急性、慢性肝炎患者では血中もしくは肝臓局所での LPA濃度の上昇が示唆される。また、腹腔内播種性卵巣癌患者の腹水中およぴ多発性骨髄腫患者の血中で LPA濃度が上昇しているという報告もある（ジネコロジックオンコロジ一 (Gynecologic Oncology) ，（米国）， 1 998年，第 7 1号， p. 364— 368およぴリピッズ（Lipids) ，（米国）： 1 99 9年，第 34号， p. 1 7— 2 1)。

LPA は細胞外より細胞表面の受容体を介して作用する、いわゆる細胞間メッセンジャーとしての機能を持つことが解明されつつある。その受容体としては G蛋白質共役型受容体である EDG2 (Endothelial differentiation gene 2) (別名： lpAl (Lysophophatidic acid receptor 1) または VZG-l) (ノィォケミカルァンドバイオフィジカルリサーチコミュニケーションズ（Biochemical and 実質細胞に対して LPA は HGF (hepatic growth factor) 刺激による細胞増殖を阻害する活性が報告されている (バイオケミカルアンドバイオフィジカルリサーチコュ二ケーションズ (Biochemical and Biophysical Research Communications) , (米国）， 2000年，第 248号， p. 436— 440)。

LPA が惹起する薬理作用の一つとしてラット結腸およびモルモット回腸の収縮現象が報告されている（ジャーナルォブファーマシーアンドファーマコロジー (Journal of Pharmacy and Pharmacology) ，（英国）， 1 982年，第 34号, p. 5 1 4 - 5 1 6およびジャーナルォブファーマシーアンドフ了' ~* ^コロジー (Journal of Pharmacy and Pharmacology) , 、英国) ， 1 9 9 1年，第 43号， p. 774— 778)。近年、 LPA がアセチルコリンおよび high K+と同様に回腸の収縮を亢進することが示された（カナディアンジャーナノレォブフィジオロジーアンドファーマコ口ジー (Canadian journal of physiology and pharmacology) ，（カナダ国）， 2000年，第 78号， p. 729— 736)。

滕臓においては、 LPA受容体拮抗剤が膝液分泌抑制作用を有することが記載されている（国際公開第 03/00799 1号パンフレツト）。

LPA は血管平滑筋細胞の増殖を促進することが報告されている。また国際公開第 0 1 0608 1 9号パンフレツトにおいて EDG2 拮抗作用が強いことが示されている実施例 1 1 5の化合物 (メチル 3- ([4- [4- ([[1- (2-ク口ロフヱニル) ェトキシ]カルボ二ノレ]アミノ）' -3 -メチル -5-ィソキサゾリル]ベンジル]スルファニル）プロパノエート）が末梢動脈閉塞症の動物モデルである乳酸誘発末梢循環障害モデルに対して改善作用を示したと記載されている。

LPA が膀胱より単離した膀胱平滑筋細胞への収縮作用を有すること（ザジャーナルォプゥロロジー（The Journal of urology) ，（米国） , 1 999年，第 1 6 2号， p. 1 7 79— 1 784)、前立腺由来上皮細胞の増殖を亢進させること（ザジャーナルォブゥロロジー（The Journal of urology) , (米国）， 2000年，第 1 63号， p. 1 027- 1032) が報告されている。加えて、国際公開第 02/062389号パンフレツトには LPAがインビトロにおいて尿道および前立腺を収縮させること、インビボにおいては尿道内圧を上昇させることを示している。

また LPA受容体を発現する前立腺間質細胞に LPAを作用させることにより該間質細胞が増殖すること、該間質細胞の増殖は結果として前立腺肥大の進行につながるという知見が報告されている（国際公開第 03 0 1 3605号パンフレツト）。

LPA は種々の臓器において線維芽細胞に代表されるような臓器の線維化を担う細胞の増殖に関与している多くの報告がある。例えば、平滑筋細胞（ザァメリカンジャーナルォブフィジオロジー ( The American journal of physiology) , (米国）， 1 994年，第 26 7号， p. C 204— C 2 1 0およぴァテロスクレローシス（Atherosclerosis) , (アイルランド国）， 1 9 9 7年，第 1 30号， p. 1 2 1 _ 1 3 1 )、腎臓メサンギゥム細胞（クリニカルサイエンス（Clinical science) ，（英国）， 1 9 99年，第 96号， p. 43 1一 436)、肝臓星細胞（バイオケミカルアンドバイオフィジカルリサーチコ ^ ュニケーションズ (Biochemical and Biophysical Research Communications), (米国）， 2000年，第 248号， p. 436— 440)、肺線維芽細胞（ザジャーナルォブファ一マコ口ジーアンドェクスペリメンタノレセラヒユーティックス (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), (米国）' 2000年，第 294号， p. 1 0 76 一 1 982)、線維芽細胞（ナウニンーシユミーデべルクスアーカイブスォブファ¹ ~" ^コロンー (Naunyn-Schraiedeberg s arcnives of pharmacology) ， (ドイツ国）， 1 997年，第 355号， p. 1— 7) などである。一般的に、線維芽細胞が增殖すればコラーゲンの産生が亢進され、臓器の線維化が促進すると考えられる。よって LPA受容体拮抗剤は種々の臓器における線維化の治療および予防に有用である。

LPA は各種癌細胞の増殖促進作用を持ち、疾患との関連が示唆されているだけでなく、癌細胞の浸潤促進作用（パイォケミカルアンドバイオフィジカルリサーチコュ-ケーションズ (Biochemical and Biophysical Research Communications), (米国）， 1 993年，第 1 93号， p. 497— 50 3) などが観察されていることから、癌の浸潤転移との関連性も示唆されている。

LPA はヒト単球系細胞の遊走能を亢進すること（ザジャーナルォブパイォロジカルケミストリー（The Journal of Biological Chemistry) ，（米国）， 1 995年，第 270号， p. 25549— 25 556)、また T細胞の增殖や浸潤に関与すること（バイオキミ力エトパイオフイジ力ァクタ (Biochimica et Biophysics Acta) , (オランダ国) ， 2002年，第 1 58 2号， p. 1 68- 1 74) が報告されている。

LPA は神経細胞において神経突起の退縮や細胞死を引き起こすことも報告されており、特に出血時における神経細胞の障害に関与する可能性も示唆されている (ジャーナルォプニューロケミス 1、 y― (Journal of Neurochemistry) , (英国）， 1 99 3年，第 6 1号， p. 340— 343およびジャーナルォブ二ユーロケミス卜リー（Journal of Neurochemistry), (英国）， 1 9 98年，第 7 0号， p. 66— 76)。

上記のような LPAの生理活性を阻害する薬剤は、臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症、肝疾患（急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH)、肝機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、力ポジ肉腫、白血病など）および癌細胞の浸潤転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎症など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（IBS)、炎症性腸疾患 (IBD)、脖液分泌異常など）、腎疾患、泌尿器関連疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症（下部尿路の閉塞疾患など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など）、鸱臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患（動脈閉塞症など）、脳関連疾患（脳梗塞、脳溢血など）もしくは末梢神経障害等の予防や治療につながるものと考えられる。

ところで、本願発明のごときァゾール骨格を有する化合物としては、例えば、国際公開第 01 0608 1 9号パンフレツトには、下式で表される LPA受容体拮抗作用を持つイソキサゾール化合物おょぴィソチアゾール化合物が開示されているが、その R1ないし R2が水素原子であるとの記載は一切ない。

X = 0, S

R1 =置換基を有していても良い、アルキル基、ァリール基、複素環式基、

アルキルォキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、

ァリールチオ基、あるいはハロゲン原子

R2 =置換基を有していても良い、アルキル基、ァリール基、複素環式基、

アルキルォキシ基、ァリールォキシ基、あるいはハロゲン原子また、下式のイソチアゾール化合物の製造法が報告されている（ジャーナルォブへテロサイクリックケミストリー ournal of Heterocyclic Chemistry) ，（米国）， 1 9 7 7年，第 1 4号， p . 7 2 5 ) 力その生物活性については一切記載されていない。

また、本願発明のごときジァゾール骨格を有する化合物に関しては、これまでにいくつか製造法が報告されている。

例えば、欧州特許出願公開第 0 1 2 0 8 2 1号明細書には、下式に表されるォキサジァゾール化合物が除草剤として報告されているが、本願明細書で記載するような医薬用途は一切記載されていない。

(R'， R") = (cyclohexyl, Me), (Et, Me), (Me, Me), (iPr, Me),

(Ph, Me), (iBu, Me), (nBu, Me), (2-Et-hexyl, Me),

(Et, Ph), (sec-Bu, Me), (allyl, Me) このようなォキサジァゾール化合物は他の文献（ジャーナルォブザケミカルソサイエティ，パーキントランスアクションズ 2 (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2), (英国）， 1 992年， p. 1 64 3およびフアルマコエディツイオーネシェンティフイカ (Farmaco, Edizione scientifica) , (イタリア国）， 1 9 7 1年，第 26号， p. 24 1等）でも、その製造法等が報告されているが、それらの生物活性は一切記載されていない。また、南アフリカ共和国特許第 6800779号明細書には、下式に表されるォキサジァゾール化合物が、中枢抑制作用、抗痙攣作用、筋弛緩作用を有する化合物の一つとして記載されているが、本願明細書で記載するような LPAの生理活性の阻害に基づく疾患は記載されていない。

また、下式の N-ォキシ -ォキサジァゾール化合物の製造法が報告されているが (ジャーナルォブヘテロサイクリックケミストリー（ Journal of Heterocyclic Chemistry), (米国）， 1 9 72年，第 9号， p. 8 3 7およぴジヤーナルォプザケミカルソサイエティ，パーキントランスアクションズ 2 (journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2) ， (英国), 973年， p. 1 6 1 3)、それらの生物活性は一切記載されていない

R' = Et, nPr, iPr, nBu, iBu, Bn また、下式のチアジアゾール化合物については、その製造法が報告されているが (ジャーナルォブザケミカルソサイエティ ( Journal of the Chemical Society) , (英国）， 1 965年， p. 5 1 66 )、それらの生物活性については一切記載されていない。

R' = Et, Bn また、下式のチアジアゾール化合物も、その製造法が記載されているが（ケミカルアンドファーマシューティカノレプリテン (Chemical and Pharmaceutical Bulliten), (英国）， 1 9 8 1年，第 29号， p. 1 743)、それらの生物活性については一切記載されていない。

R=H, Me 発明の開示

本発明は、 LPAの生理活性を阻害する作用（以下単に LPA阻害作用ともいう) を有する新規化合物、または、その医薬への使用を提供することを目的とする。本発明は、また、上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明は、また、上記化合物を含有する、臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症、肝疾患（急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH)、肝機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病など）および癌細胞の浸潤転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎症など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（IBS)、炎症性腸疾患（IBD)、膝液分泌異常など）、腎疾患、泌尿器関連疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症（下部尿路の閉塞疾患など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など）、膝臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患（動脈閉塞症など）、脳関連疾患（脳梗塞、脳溢血など）もしくは末梢神経障害等の予防や治療を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために、種々のァゾール化合物を合成し、本明細書に記載された評価系（LPAによる細胞内 Ca²⁺濃度上昇作用の評価系）においてその阻害活性を調べた結果、思いがけず、強い阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下のとおりである。

〔1〕下記式 Iで示されるァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

(式 I )

〔式中、環 Aは

(環一 1 ) (環一 5 )

(環— 6 ) (環一 7 ) (環—8 ) 一 9 ) (環一 1 0 ) を示し、

R1 は啬換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールァミノ基、置換または無置換のへテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換の力ルバモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、 R2 は水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、ヒドロキシル基のいずれかを示し、

R3 は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、下記式 IIで示される基のいずれかを示す。 (式^{1 1} )

(式中、 R4 は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロァリールォキシ基置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロァリ一ルチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールアミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、

R5および R6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロァリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基のいずれかを示す。このうち、 R5 と R6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、 3〜8員環を形成してもよい。）〕

但し、以下（i)〜（viii)の場合を除く。

(i) 環 A力 S (環— 4 ) であり、 R1がノルマルプロポキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がイソプロピル基である場合、

(ii) 環 Aが（環一 6 ) であり、 R1がメチル基である場合、

(i i i) 環 A力 S (環一 6 ) であり、 R1 がフエニル基であり、 R2が水素原子であり R3がェチル基である場合、

(iv) 環 A力 S (環一 6 ) であり、 R1が m—トリフルォロメチルフヱニル基であり R2が水素原子であり、 R3がェチル基である場合、 (v) 環 Aが（環— 7 ) であり、 R1がメチル基である場合、

(vi) 環 Aが（環一 8 ) であり、 R1がメチル基である場合、

(vii) 環 Aカ（環—9 ) であり、 R1 がメチル基であり、 R2が水素原子であり、 R3がェチル基またはべンジル基のいずれかである場合、

(viii) 環 A力 S (環— 9 ) であり、 R1がフエ-ル基であり、 R2が水素原子またはメチル基のいずれかであり、 R3がェチル基である場合。

〔2〕式 Iにおいて、

R1 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロァリールァミノ基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換の力ルバモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、

R4 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロァリールァミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである上記〔1〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔3〕式 Iにおいて、

R2 が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のァラルキル基、ヒドロキシル基のいずれかであり、

R3が下記式 IIで示される基、

(式中、 R4 は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールアミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、

R5および R6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかを示す。このうち、 R5 と R6はそれらが結合している炭素原子と一緒になつて、 3〜 8員環を形成してもよい。）

である上記〔1〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔4〕式 Iにおいて、

R1 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のァルケ-ル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロァリールァミノ基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換の力ルバモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、

R4 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のァルケエル基、置換または無置換のアルキ-ル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールァミノ基、置換または無置換のへテロアリールァミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである上記〔3〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔5〕式 Iにおいて、

R1 の基の置換基が、シァノ基、または、下記式 III で示される基のいずれかであり、

Z— Y— X— (式 I I I )

(式中、 Xおよび γは同一でも異なっていてもよく、各々置換または無置換の低級アルキレン基、置換または無置換の低級アルケニレン基、置換または無置換の低級アルキ-レン基、置換または無置換のシクロアルキル環、置換または無置換のァリール環、置換または無置換のへテロアリール環、置換または無置換の複素環、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、置換または無置換のアミノ基、結合手のいずれかであり、

Z は置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換の低級アルキ-ル基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロァリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールァミノ基、置換または無置換のへテロアリールアミノ基、置換または無置換のカルパモイノレ基のいずれかであり、

該 Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸ァミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリール力ルポ二ル基、置換または無置換のへテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、

この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

R2 が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のァラルキル基のいずれかであり、

R4 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケ-ル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキ-ル基、ハロゲン原子のいずれかであり、

R5および R6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである上記〔3〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔6〕式 Iにおいて、

R1 の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式 III で示される基のいずれかであり、

Z— Y— X— (式 I I I )

(式中、 X は酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、 γ はカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、 z は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチォ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロ.ァリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルァミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールァミノ基のいずれかであり、

該 Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基置換または無置換のアルカノィルォキシ基、置換または無置換のカルパモイル基シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよぃァミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリールカルボニル基、置換または無置換のへテロアリールカルポニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

R2 が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のァラノレキル基のいずれかであり、

R4 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のァルケ-ル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、

〔7〕式 Iにおいて、

R1 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロァリールァミノ基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換の力ルバモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、

R が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかである上記〔5〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔8〕式 Iにおいて、

R1 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基のいずれかである上記〔5〕または〔7〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔9〕式 Iにおいて、

R1が置換フヱニル基であり、

Z-Y-X— (式 I I I )

(式中、 Xはメチレン基、エチレン基のいずれかであり、

γ は硫黄原子、スルフィエル基、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、メチレン基のいずれかであり、 '

Z は置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のトリァゾール基、置換または無置換のテトラゾール基のいずれかであり、

該 Zの基の置換基が、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、フリル基、フェ-ル基、ヒドロキシル基、力ルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシ低級アルキル基で置換されたカルパモイル基、フリル基で置換された低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、スルホン酸基、ピロリルカルボ二ル基、ピリジル基ハロゲン原子のいずれかであり、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

R2が水素原子であり、

K3が下記式 IIで示される基

(式 I I )

(式中、 R4が置換または無置換のフエニル基であり、該 R4の基の置換基がハロゲン原子であり、 R5 が水素原子、低級アルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基のいずれかであり、 R6が水素原子である。）である上記〔2〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。〔1 0〕式 Iにおいて、 R1 が置換または無置換のフヱエル基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、

Z— Y— X— （式 I I I )

(式中、 X は酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、 γ はカルボ二ル基、スルホ-ル基、結合手のいずれかであり、 z は置換または無置換のアルキル基であり、該 zの基の置換基が、低級アルキル基、力ルポキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノィルォキシ基、置換または無置換のカルパモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリールカルボニル基、置換または無置換のへテロアリールカルボ二ル基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）である上記〔6〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔1 1〕式 Iにおいて、

R1 が置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケ-ル基のいずれかであり、

R1の基の置換基が下記式 IIIで示される基であり、

Z— Y— X— (式 III)

(式中、各記号は上記〔5〕記載の各記号と同義である）

R2が水素原子であり、

R4 が置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシク口ァルケ-ル基のいずれかであり、

R5が置換または無置換の低級アルキル基であり、

R6 が水素原子である上記〔5〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔1 2〕式 Iにおいて、 R4 が置換または無置換のシクロアルケニル基である上記〔1 1〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔1 3〕式 Iにおいて、環 Aが（環一 1) である上記〔1〕〜〔1 2〕のいずれかに記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔14〕式 Iにおいて、環 A力 S (環一 2) である上記〔1〕〜〔1 2〕のいずれかに記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔1 5〕式 Iにおいて、環 A力 S (環一 3) である上記〔1〕〜〔1 2〕のいずれかに記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔1 6〕式 Iにおいて、環 A力 S (環一 4) である上記〔1〕〜〔1 2〕のいずれかに記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔1 7〕式 Iにおいて、環 A力 S (環一 5) である上記〔1〕〜〔： 1 2〕のいずれかに記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔1 8〕式 Iにおいて、環 A力 S (環一 6) である上記〔1〕〜〔1 2〕のいずれかに記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔1 9〕式 Iにおいて、環 Aが（環一 7 ) である上記〔1〕〜〔1 2〕のいずれかに記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔2 0〕式 Iにおいて、環 A力 S (環一8 ) である上記〔1〕〜〔1 2〕のいずれかに記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔2 1〕式 Iにおいて、環 Aが（環一 9 ) である上記〔1〕〜〔1 2〕のいずれかに記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔2 2〕式 Iにおいて、環 A力 S (環一 1 0 ) である上記〔1〕〜〔1 2〕のいずれかに記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔2 3〕式 Iにおいて、環 Aが環一 1、環一 2のいずれかであり、 R1 が置換フエニル基であり、

R1 の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式 III で示される基のいずれか、

Z— Y— X— （式 I I I )

(式中、 X は酸素原子、置換または無置換のァミノ基のいずれかであり、 γ は力ルポニル基、結合手のいずれかであり、 z は置換または無置換のアルキル基であり、

該 zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアル力ノィルォキシ基、置換または無置換の力ルバモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよぃァミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリールカルボニル基、置換または無置換のへテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

である上記〔1 0〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。〔2 4〕式 Iにおいて、

環 Aが（環 _ 1 ) , (環一 2 ) のいずれかであり、

R1が置換フヱ-ル基であり、

X が置換または無置換のメチレン基、置換または無置換のエチレン基、置換または無置換のビニレン基のいずれかであり、

Y が硫黄原子、スルホニル基、置換または無置換のメチレン基、酸素原子のいずれかであり、

Z が置換メチル基、置換ェチル基、置換プロピル基、置換カルパモイル基のいずれかであり、

該 Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、ァセチルァミノ基、スルホン酸基、ヒドロキシル基のいずれかであり、ここで、該置換基は該 Z の基に複数個置換していてもよく、

R が置換フエニル基、置換シクロペンテュル基、置換シクロへキセエル基、置換チェニル基のいずれかであり、該 R4 の基の置換基が塩素原子、臭素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかであり、

R5 がメチル基である上記〔1 1〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔2 5〕式 Iにおいて、

Z— Y— X— （式 I I I )

(式中、 X は酸素原子、置換または無置換のァミノ基のいずれかであり、 γ は力ルポ二ル基、結合手のいずれかであり、 z は置換または無置換のアルキル基であり、

該 Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基アルカノィルォキシ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

である上記〔2 3〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

〔2 6〕式 Iにおいて、

Xがメチレン基、エチレン基、ビ-レン基のいずれかであり、

Yが硫黄原子、スルホニル基、メチレン基、酸素原子のいずれかであり、

該 Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、ァセチルァミノ基、スルホン酸基のいずれかであり、ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、

R4 が置換フヱニル基、置換シクロペンテ-ル基、置換シクロへキセニル基のいずれかであり、

該 R4の基の置換基が塩素原子、臭素原子のいずれか

である上記〔2 4〕記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。〔2 7〕上記〔1〕〜〔2 6〕のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬。

〔2 8〕 LPAの生理活性阻害剤である上記〔2 7〕記載の医薬。

〔2 9〕肝疾患の治療剤または予防剤である上記〔2 7〕記載の医薬。

〔3 0〕臓器の線維症の治療剤または予防剤である上記〔2 7〕記載の医薬。〔3 1〕肝機能の改善剤である上記〔2 7〕記載の医薬。

〔3 2〕有効成分としての上記〔1〕〜〔2 6〕のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。

〔3 3〕有効量の上記〔1〕〜〔2 6〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、 LPAの生理活性の阻害方法。

〔3 4〕有効量の上記〔1〕〜〔2 6〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、肝疾患の治療または予防方法。

〔3 5〕有効量の上記〔1〕〜〔2 6〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、臓器の線維症の治療または予防方法。〔3 6〕有効量の上記〔1〕〜〔2 6〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、肝機能の改善方法。

〔3 7〕 LPAの生理活性阻害剤を製造するための上記〔1〕〜〔2 6〕のいずれかに記載の化合物の使用。

〔3 8〕肝疾患の治療剤または予防剤を製造するための上記〔1〕〜〔2 6〕のいずれかに記載の化合物の使用。

〔3 9〕臓器の線維症の治療剤または予防剤を製造するための上記〔1〕〜

〔2 6〕のいずれかに記載の化合物の使用。

〔4 0〕肝機能の改善剤を製造するための上記〔1〕〜〔2 6〕のいずれかに記載の化合物の使用。

〔4 1〕上記〔 3 2〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を LPAの生理活性の阻害用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

〔4 2〕上記〔3 2〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝疾患の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

〔4 3〕上記〔3 2〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を臓器の線維症の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

〔4 4〕上記〔3 2〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝機能の改善用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

発明の効果

本発明は LPAの生理活性を阻害する作用を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。当該化合物は臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症、肝疾患（急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（_NASH)、肝機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、力ポジ肉腫、白血病など）および癌細胞の浸潤転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎症など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（IBS)、炎症性腸疾患（IBD)、膝液分泌異常など）、腎疾患、泌尿器関連疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症（下部尿路の閉塞疾患など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など）、膝臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患（動脈閉塞症など）、脳関連疾患（脳梗塞、脳溢血など）もしくは末梢神経障害等の治療または予防に有用である。特に、臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症や肝疾患の治療または予防に有用である。

発明を実施するための最良の形態

本発明における「LPA の生理活性阻害」作用としては、 LPA の生理活性が最終的に阻害された状態をもたらす作用であればいかなる作用でもよいが（LPA 阻害作用）、例えば LPAの産生そのものを抑制する作用であり、また LPA受容体に拮抗する作用であり得る。好ましくは、本発明化合物は LPA受容体拮抗作用により LPAの生理活性を阻害する。

本発明における「肝機能の改善」とは、肝疾患時に悪化する検査値の改善を意味する。例えば、 γ -GTP 上昇の改善、総蛋白 ·アルブミン値低下の改善、プロトロンビン時間延長の改善、総コレステロール値低下の改善、胆汁酸値上昇の改善、ヒアルロン酸値上昇の改善、血小板数低下の改善などが挙げられる。

本発明における「アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、ィソブチノレ、 sec—ブチル、 tert—ブチノレ、 n —ペンチノレ、ィソペンチノレ、ネオペンチル、 1—メチノレプロピノレ、 n—へキシノレイソへキシル、 1， 1ージメチルプチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルプロピル、 2 ーェチルブチル、 n一へプチル、 1 ーメチノレへプチル、 1 —ェチルへキシノレ、 n—ォクチル、 1 _メチルヘプチル、ノ-ル等の直鎖状または分岐鎖状の C _w。アルキル基等が挙げられる。

また、本発明における「低級アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、 n—プチル、 n—ペンチル、 n—へキシル等の直鎖状の C _1H5ァルキル基、イソプロピル、.ィソブチル、ネオペンチル、 s e c一プチル、 t e r t一プチル等の分岐鎖状の C _Mアルキル基等が挙げられる。

本発明における「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチノレ、シク口ペンチノレ、シクロへキシノレ、シク口へプチル、シクロォクチノレ、シクロノ -ル等の C ₃-₉シクロアルキル基等が挙げられる。

本発明における「シクロアルキル環」のシクロアルキル部分は、上記シクロアルキル基と同義である。

本発明における「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロべニル、シクロブテュル、シクロペンテ二ノレ、シクロへキセニノレ、シク口へプテュル、シクロオタテュル、シクロノネ-ル等の C ₃_₉シクロアルケニル基等が挙げられる。本発明における「アルケニル基」としては、例えばビエル、ァリル、イソプロぺニル、 2—メチルァリル、 1—プロぺニル、 2—メチル _ 1一プロぺニル、 1 一ブテ-ノレ、 2—プテュル、 3—ブテュル、 2—ェチノレー 1ーブテュル、 2—メチノレー 2—プテニノレ、 3ーメチノレー 2—プテニノレ、 1一ペンテ二ノレ、 2—ペンテ -ノレ、 3一ペンテニル、 4一ペンテ二ノレ、 4一メチノレー 3—ペンテ-ノレ、 1 一へキセニノレ、 2 一へキセニノレ、 3 一へキセニノレ、 4 一へキセニノレ、 5 一へキセニノレ、 1一ヘプテュル、 1—オタテュル等の直鎖状または分岐鎖状の C ₂_₈ァルケ-ル基等が挙げられる。

また、本発明における「低級アルケニル基」としては、直鎖状または分岐鎖状の C ₂_₆アルケニル基等が挙げられる。

本発明における「アルキニル基」としては、例えばェチニル、 1一プロピニル、 2 _プロピエル、 1ーブチニル、 2—プチニル、 3ーブチニル、 1—ペンチュル、 2—ペンチ二ノレ、 3—ペンチ二ノレ、 4一ペンチ二ノレ、 1 一へキシュノレ、 2 —へキシニノレ、 3 —へキシニノレ、 4 一へキシュノレ、 5 —へキシュル、 1 一へプチ二ノレ、 1ーォクチュル等の直鎖状または分岐鎖状の C ₂—₈アルキニル基が挙げられる。また、本発明における「低級アルキニル基」としては、直鎖状または分岐鎖状の C ₂_₆アルキ-ル基等が挙げられる。

本発明における「アルコキシ基」のアルキル部分は、上記アルキル基と同義であり、同様に、「低級アル,コキシ基」のアルキル部分は上記低級アルキル基と同 ^ 、あ ·3 o

本発明における「ァリール基」は、好ましくは炭素数 6〜1 4の単環〜 3環式芳香族炭化水素基である。更に好ましくはフエニル、ナフチル、インデニル等が挙げられる。

また、フエニル基に 5〜8員のシクロアルキル環が縮環し、インダ-ル又はテトラヒドロナフチル基を形成してもよい。

本発明における「ァリール環」のァリール部分は、上記ァリール基と同義である。

本発明における「ァリールォキシ基」のァリール部分は、上記ァリール基と同義である。

本発明における「ァリール力ルポ-ル基」のァリール部分は、上記ァリール基と同義である。

本発明における「ァラルキル基」としては、ァリールアルキル基を意味し、このうち、ァリール部分およびアルキル部分は、上記ァリール基および上記アルキル基と同義である。例えばベンジル、フヱネチル等の。ァラルキル基等が挙げられる。

本発明における「ヘテロァリール基」としては、環原子として、炭素原子の他に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 5〜 8員の単環〜 3環式の芳香族へテロ環基を示す。このうち、硫黄原子又は窒素原子が酸化されォキシドを形成してもよい。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、フリル、チェニル、ピロリル、イソォキサゾリル、ォキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、トリァゾィル、テトラゾリル、ベンゾフラ二ノレ、ベンゾチェ二ノレ、インドリノレ、イソインドリル、ベンズォキサゾリル、ベンゾチァゾリノレ、ベンズィミダゾリル、ィンダゾリノレ、ベンズィソキザゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザ-ル、ベンゾチアジアゾリル、プリエル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジェル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、ィミダゾォキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ジベンゾフラ -ル、ジベンゾチェニル、カルバゾリル、アタリジエル等が挙げられる。

本発明における「ヘテロァリール環」のへテロァリール部分は、上記へテロアリール基と同義である。

本発明における「ヘテロァリールォキシ基」のへテロァリール部分は、上記へテロアリール基と同義である。

本発明における「ヘテロァリールカルボニル基」のへテロァリール部分は、上記へテロァリール基と同義である。

本発明における「複素環式基」としては、環原子として、炭素原子の他に、酸素原子、硫黄原子およぴ窒素原子から選択されるヘテロ原子を 1〜 4個含有する 5〜 8員の単環〜 3環式へテロ環基を示す。このうち、環原子である任意の炭素原子がォキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子又は窒素原子が酸化されォキシドを形成してもよい。また、該ヘテロ環基はベンゼン環と縮環していてもよく、架橋されていてもよく、また、スピロ環を形成してもよい。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジノレ、ピラジュル、フリル、チェ二ノレ、ピロリル、ィソォキサゾリル、ォキサゾリル、ィソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ィミダゾリル、才キサジァゾリル、チアジアゾリル、トリアゾィル、テトラゾリル、ベンゾフラ二ノレ、ベンゾチェ二ノレ、インドリ^/、イソインドリ^ \ ベンズォキサゾリレ、ベンゾチアゾリノレ、ベンズィミダゾリノレ、ィンダゾリ ^^、ベンズィソキザゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、プリ二ノレ、キノリノレ、イソキノリ^/、シンノリュノレ、フタラジ： = ^レ、キナゾリ二ル、キノキサリニル、プテリジニル、ィミダゾォキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチェ-ル、カルパゾリル、アタリジ -ル、ピロリジニル、ビラゾリジニル、ィミダゾリジニル、ピロリニル、ビラゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチォフエエル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピぺラジュル、キヌクリジニル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、ジォキソラニル、ホモピペリジニル、ホモピぺラジュル、インドリ.ニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマ二ル、 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]ォクタン一 3—ィル、 9ーァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—ィル、 3—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 6—ィル、 7—ァザ、、シクロ [2. 2. 1 ]ぺプタン一 2—ィル、 2—ァザトリシクロ [3 · 3. 1. 1]デカンー4_ィル、 1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 2— ィル、 1ーァザビシク口 [ 2. 2. 2]オクタン一 3—ィル、 1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 4一ィル、 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 9ーィル、 2—ァザスピロ [4. 5]デカン一 8—ィル、 2—ァザスピロ [4. 4]ノナン一 7—ィル、 8—ァザスピロ [4. 5]デカン一 2—ィル等が挙げられる。

本発明における「複素環」の複素環部分は、上記複素環式基と同義である。本発明における「アルキルチオ基」のアルキル部分は、上記アルキル基と同義である。

本発明における「ァリールチオ基」のァリール部分は、上記ァリール基と同義である。

本発明における「ヘテロァリールチオ基」のへテロァリール部分は、上記へテロアリール基と同義である。

本発明における「アルカノィル基」としては、脂肪族のァシル基をいい、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、ィソブチリル、パレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル等のアルカノィル基等が挙げられる。

本発明における「アルカノィルォキシ基」のアルカノィル部分は、上記アル力ノィル基と同義である。

本発明における「アルキルアミノ基」としては、ァミノ基の 1個の水素原子が上記アルキル基で置換されたものが挙げられる。また、本発明における「ジアルキルアミノ基」としては、ァミノ基の 2個の水素原子が上記アルキル基で置換されたものが挙げられる。

本発明における「シクロアルキルアミノ基」としては、ァミノ基の 1個の水素原子が上記シクロアルキル基で置換されたものが挙げられる。また、本発明における「ジシクロアルキルアミノ基」としては、ァミノ基の 2個の水素原子が上記シクロアルキル基で置換されたものが挙げられる。

本発明における「ァリールアミノ基」としては、ァミノ基の 1個の水素原子が上記ァリール基で置換されたものが挙げられる。

本発明における「ヘテロァリールアミノ基」としては、ァミノ基の 1個の水素原子が上記へテロアリール基で置換されたものが挙げられる。

本発明における「カルボン酸エステル基」としては、例えばアルコキシカルボニル基、了リールォキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボ二ル基等を挙げることができる。これらのアルコキシ部分、ァリール部分おょぴァラルキル部分としては、それぞれ上記「アルコキシ基」、「ァリール基」および「ァラルキル基」と同義である。例えばメトキシカルボニル、エトキシカルポニル、フエノキシカノレポニル、ベンジルォキシカノレポ-ノレ等が挙げられる。

本発明における「リン酸ジエステル基」としては、例えばジアルコキシホスホノ基、ジァリールォキシホスホノ基、ジァラルキルォキシホスホノ基等を挙げることができる。

本発明における「リン酸モノエステル基」としては、例えばアルコキシ-ヒド口キシ-ホスホノ基、ァリールォキシ -ヒドロキシ-ホスホノ基、ァラルキルォキシ-ヒドロキシ-ホスホノ基等が挙げられる。

これらアルコキシ部分、ァリール部分おょぴァラルキル部分としては、それぞれ上記「アルコキシ基」、「ァリール基」および「ァラルキル基」と同義である。本発明における「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表す。

本発明における「低級アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等の直鎖状または分岐鎖状の C _Mアルキレン基等が挙げられる。

本発明における「低級アルケニレン基」としては、例えばビ-レン、プロピレン、 1ープテ二レン、 2—ブテニレン、 1一ペンテ二レン、 2—ペンテ二レン、 3一ペンテ二レン、 1一へキセニレン等の直鎖状または分岐鎖状の C ₂— ₆ァルケ二レン基等が挙げられる。 .

本発明における「低級アルキニレン基」としては、例えばェチニレン、プロピ二レン、 1ーブチ二レン、 2—プチ二レン、 1一ペンチ二レン、 2—ペンチ二レン、 3 _ペンチ-レン、 1 _へキシュレン等の直鎖状または分岐鎖状の C ₂— ₆ァルキニレン基等が挙げられる。 '

本発明における「R5 と R6が結合している炭素原子と一緒になつて形成する 3 〜 8員環」としては、例えばシクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シク口へプタン、シクロオクタン等）、シクロアルケン (例えばシク口プロペン、シクロブテン、シク口ペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン等）等の飽和または.不飽和の炭化水素環、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン等の炭素原子の他にさらに窒素原子、酸素原子、ィォゥ原子を含む飽和または不飽和の複素環が挙げられる。本発明における「ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基」における「ァミノ保護基」とは、通常アミノ基を諸反応から保護する際に用いられる保護基である。例えば、ホルミル基、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、ピバロィル基などのァシル基；メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボニル基、 tert - ブトキシカルボニル基、 (フルオレン一 9—ィル）メトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などが挙げられる。

本発明における置換アルキル基（低級アルキル基を含む）、置換アルコキシ基および置換アルカノィル基の置換基としては、例えば、低級アルキル基、低級ァルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、チォ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、アミド基、ァリール基、置換ァリール基、複素環式基、置換複素環式基、下記式 IIIで示される基

ζ-γ-χ— (式 1 1 1 )

(式中、 Xおよび γは同一でも異なっていてもよく、各々置換または無置換の低級アルキレン基、置換または無置換の低級アルケニレン基、置換または無置換の低級アルキニレン基、置換または無置換のシクロアルキル環、置換または無置換のァリール環、置換または無置換のへテロアリール環、置換または無置換の複素環、カルボエル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィエル基、スルホニル基、置換または無置換のアミノ基、結合手のいずれかであり、

Z は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のァルケ-ル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基、置換または無置換のァルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロァリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールァミノ基、置換または無置換の力ルバモイル基のいずれかであり、

該 Zの基の置換基は、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアル力ノィルォキシ基、置換または無置換のカルパモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよぃァミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換または無置換 φヘテロァリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリールカルボニル基、置換または無置換のへテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Ζの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）等が挙げられる。

ここでいう低級アルキル、低級アルコキシ、ァリールおよぴ複素環式基は、上記と同義である。また、式 III中の各記号における各基も上記と同義である。該置換アルキル基、置換アルコキシ基おょぴ置換アルカノィル基の置換数は 1 〜3個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。

本発明における置換アルケニル基および置換アルキニル基の置換基としては、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、下記式 IIIで示される基

Z-Y-X— (式 I I I )

(式中、各記号は上記と同義である）等が挙げられる。

ここでいう低級アルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、カルボン酸エステル基およびハロゲン原子は、上記と同義である。

該置換アルケニル基おょぴ置換アルキニル基の置換数は 1〜 3個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。

本発明における置換シクロアルキル基、置換シクロアルケ-ル基、置換ァリール基、置換へテロアリール基および置換複素環式基の置換基としては、例えば置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換の低級アルキニル基、置換または無置換の低級アルコキシ基、置換または無置換の低級アルキルチオ基、置換または無置換の低級アルキルスルフィニル基、置換または無置換の低級アルキルスルホニル基、置換または無置換の低級アルキルアミノ基、置換または無置換の低級アルカノィル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換または無置換の低級アルコキシカルポニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、置換または無置換アミノ基、シァノ基、置換または無置換アミド基、下記式 IIIで示される基

Z— Y— X— (式 I I I )

(式中、各記号は上記と同義である）等が挙げられる。

該置換シクロアルキル基、置換シクロアルケュル基、置換ァリール基、置換へテロァリール基および置換複素環式基の置換数は 1〜 6個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。

本発明における置換低級アルキレン基、置換低級アルケニレン基および置換低. 級アルキニレン基の置換基としては、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基等が挙げられる。ここでいう低級アルキル基、ァリール基、へテロアリール基、カルボン酸エステル基およびハロゲン原子は、上記と同義である。該置換低級アルキレン基、置換低級アルケニレン基および置換低級アルキニレン基の置換数は 1〜 3個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。

本発明における置換アルキルチオ基（低級アルキルチオ基を含む）、置換アルキルアミノ基、置換ジアルキルァミノ基および置換ァラルキル基の置換アルキル部分（低級アルキル部分を含む）の置換基おょぴその数は、上記置換アルキル基と同様である。また、置換シクロアルキルアミノ基、置換ジシクロアルキルアミノ基、置換ァラルキル基、置換ァリールアミノ基、置換ァリールォキシ基、置換ァリールチオ基、置換へテロアリールォキシ基、置換へテロアリールチオ基および置換へテロアリールァミノ基の置換シク口アルキル部分、置換ァリール部分おょぴ置換へテロアリール部分の置換基おょぴその数は、上記置換シクロアルキル基と同様である。

本発明における置換カルボン酸エステル基としては、置換アルコキシカルボ二ル基、置換ァリールォキシカルボ二ル基、置換ァラルキルォキシカルボ二ル基等が挙げられる。置換アルコキシカルボニル基の置換アルコキシ部分の置換基およびその数は、上記置換アルコキシ基と同様である。置換ァリールォキシカルボ二ル基および置換ァラルキルォキシカルボ-ル基の置換ァリール部分の置換基およびその数は、上記置換ァリール基と同様である。また、置換ァラルキルォキシ力ルポ-ル基の置換アルキル部分の置換基おょぴその数は、上記置換アルキル基と同様である。

本発明における置換メチレン基の置換基は、上記置換アルキレン基と同様である。また、これらの基の镡換基の数は、 1または 2個である。

本発明における置換力ルバモイル基の置換基は、例えば、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のへテロアリール基で置換されたアルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基、ァリール基、へテロアリール基、ァラルキル基、およびそれらの置換基は、上記と同義である。式 I 中の環 Aとしては、（環一 1 )、（環一 2 ) および（環一 6 ) が好ましい。なかでも（環一 1 )、（環一 2 ) が特に好ましい。

式 I 中の R1 としては、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケ-ル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基が好ましく、なかでも置換または無置換のァリール基（特に置換または無置換のフエニル基）、置換または無置換のへテロアリール基が特に好ましい。

式 I 中の R1 の置換基としては、シァノ基、ヒドロキシル基、または下記式 IIIで示される基

Z— Y— X— (式 I I I )

(式中、各記号は上記と同義である）が好ましい。

式 III中の Xとしては、置換または無置換の低級アルキレン基、置換または無置換の低級ァルケ-レン基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手が好ましい。なかでも置換または無置換のメチレン基、置換または無置換のエチレン基、置換または無置換のビ-レン基、酸素原子、置換または無置換のァミノ基が好ましく、無置換のメチレン基、無置換のエチレン基、無置換のビニレン基、酸素原子、無置換のァミノ基が特に好ましい。

式 III中の Yとしては、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換の低級アルキレン基、カルボ二ル基、結合手が好ましい。なかでも硫黄原子、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のメチレン基、カルボ-ル基、結合手が好ましく、硫黄原子、スルホ -ル基、無置換のメチレン基、カルポニル基、結合手が特に好ましい。 - 当業者は、式 inにおいてどのような Xと γの組み合わせが可能であるかを理解し、適宜選択することができる。

式 III中の Zとしては、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環基が好ましい。なかでも置換メチル基、置換ェチル基、置換プロピル基が好ましい。

該 Zの基の置換基としては、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸ェステル基、アルカノィルォキシ基、ァミノ保護基で保護されていてもよいアミノ基（ァセチルァミノ基を含む）、スルホン酸基、ヒドロキシル基が好ましく、その置換基数は 1又は 2が好ましい。

式 I 中の R2 としては、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のァラルキル基が好ましく、なかでも水素原子が特に好ましい。式 I中の R3としては、下記式 IIで示される基

R4\ ノ

R5- ぱ ^{U )}

R6

(式中、 R4 は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールアミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、 R5および R6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかを示す。このうち、 R5 と R6はそれらが結合している炭素原子と一緒になつて、 3〜8員環を形成してもよい。）が好ましい。

式 II中の R4としては、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のァルケ-ル基、置換または無置換のアルキ-ル基、ハロゲン原子が好ましく、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基が特に好ましい。なかでも置換フエニル基、置換シクロペンテ- ル基、置換シクロへキセニル基、置換チェニル基が好ましく、置換フヱニル基、置換シク口ペンテニル基、置換シク口へキセエル基が特に好ましい。

該 R4の基の置換基としては、ハロゲン原子（特に塩素原子、臭素原子）、置換または無置換の低級アルキル基が好ましく、塩素原子、臭素原子が特に好ましい。式 II中の R5としては、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基が好ましく、なかでも置換または無置換の低級アルキル基（特にメチル基）が特に好ましい。

式 II中の R6としては、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基が好ましく、なかでも水素原子が特に好ましい。

本発明の式 I で表される化合物（以下、単に本発明の化合物と称する。）として好ましくは、以下の化合物が挙げられる。

(化合物 A— 1 )

Iにおレヽ一、

R1が前記と同義であり、

R3が下記式 IIで示される基、 (式 I I )

(式中、 R4 は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケ-ル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキ-ル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールアミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、

R5および R6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかを示す。このうち、 R5 と R6はそれらが結合している炭素原子と一緒になつて、 3〜8員環を形成してもよい。）である化合物。

化合物 A— 1のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 A— 2が挙げられる。

(化合物 A— 2 )

R1 の基の置換基が、シァノ基、または、下記式 III で示される基のいずれかであり

Y— X (式 I I I )

(式中、各記号は上記と同義である）

R4 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、 ' 置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロァリ.ール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、

R5および R6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである化合物。

化合物 A— 2のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 A _ 3が挙げられる。

(化合物 A— 3 )

R1 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基のいずれかである化合物。

また、化合物 A _ 2のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 A— 4も挙げられる。

(化合物 A— 4 )

R1 が置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシク口アルケニル基のいずれかであり、

R1の基の置換基が下記式 IIIで示される基であり、

Z-Y-X— (式 I I I )

(式中、各記号は上記と同義である）

R2が水素原子であり、

R4 が置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシク口アルケニル基のいずれかであり、

R5が置換または無置換の低級アルキル基であり、

R6が水素原子である化合物。

化合物 A— 4のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 A— 5が挙げられる。 .

(化合物 A— 5 )

R4が置換または無置換のシクロアルケニル基である化合物。

また、化合物 A— 4のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 A— 6も挙げられる。

(化合物 A— 6 )

環 A力 S (環一 1 ) ，（環一 2 ) のいずれかであり、

R1が置換フエニル基であり、

Z が置換メチル基、置換ェチル基、置換プロピル基、置換力ルバモイル基のいずれかであり、

R4 が置換フヱニル基、置換シクロペンテ-ル基、置換シクロへキセニル基、置換チェニル基のいずれかであり、該 R4 の基の置換基が塩素原子、臭素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかであり、

R5がメチル基である化合物。

化合物 A— 6のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 A— 7が挙げられる。

(化合物 A— 7 )

Xがメチレン基、エチレン基、ビエレン基のいずれかであり、

Yが硫黄原子、スルホ-ル基、メチレン基、酸素原子のいずれかであり、

Z が置換メチル基、置換ェチル基、置換プロピル基、置換カルパモイル基のいずれかであり、該 zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、ァセチルァミノ基、スルホン酸基のいずれかであり、ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、

R4 が置換フヱニル基、置換シクロペンテュル基、置換シクロへキセニル基のいずれかであり、

該 R4の基の置換基が塩素原子、臭素原子のいずれかである化合物。

また、本発明の化合物として好ましくは、以下の化合物 B— 1も挙げられる。 (化合物 B— 1 )

式 Iにおいて、

R が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリ一ルチオ基、 .置換または無置換のへテロアリ一ルチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換ま. たは無置換のシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロァリールァミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである化合物。

化合物 B— 1のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 B— 2が挙げられる。

(化合物 B— 2 )

R1が置換フヱニル基であり、

R1 の基の置換基が、シァノ基、または、下記式 ΠΙ で示される基のいずれかであり、

Z-Y-X— (式 I I I )

(式中、 Xはメチレン基、エチレン基のいずれかであり、

Y は硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、メチレン基のいずれかであり、

Z は置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のトリァゾール基、置換または無置換のテトラゾール基のいずれかであり、

該 Zの基の置換基が、カルボキシル基、アルコキシカルボ二ル基、フリル基、フェニル基、ヒドロキシル基、カルパモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシ低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、フリル基で置換された低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、スルホン酸基、ピロリルカルボニル基、ピリジル基、ハロゲン原子のいずれかであり、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

R2が水素原子であり、

R3が下記式 IIで示される基 (式^{1 1} )

(式中、 R4が置換または無置換のフエニル基であり、該 R4の基の置換基がハロゲン原子であり、 R5 が水素原子、低級アルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基のいずれかであり、 R6が水素原子である。）である化合物。

また、化合物 A— 1のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 B _ 3も挙げられる。

(化合物 B— 3 )

R1 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロァリールァミノ基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルパモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいァミノ基のいずれかであり、

R4 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換また. は無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールアミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである化合物。

また、化合物 2のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 B— 4も挙げられる。

(化合物 B— 4 )

式 Iにおいて、

R1 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロァリールァミノ基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルパモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、

R4 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキエル基、ハロゲン原子のいずれかである化合物。

また、化合物 B— 4のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 B— 5が挙げられる。

(化合物 B— 5 )

また、化合物 A— 1のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 C一 1が挙げられる。

(化合物 C _ l )

式 Iにおいて、

Z-Y-X— (式 I I I )

(式中、 X は酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、 Y はカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、 Z は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチォ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルァミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールァミノ基のいずれかであり、

該 Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアル力ノィルォキシ基、置換または無置換の力ルバモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよぃァミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリール力ルポ-ル基、置換または無置換のへテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

R4 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケ-ル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキエル基、ハロゲン原子のいずれかであり、

また、化合物 C一 1のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 C一 2が挙げられる。

(化合物 C一 2 )

式 Iにおいて、 R1 が置換または無置換のフエニル基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケ-ル基のいずれかであり、

Z— Y— X— (式 I I I )

(式中、 X は酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、 γ はカルボ二ル基、スルホ-ル基、結合手のいずれかであり、 z は置換または無置換のアルキル基であり、該 Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノィルォキシ基、置換または無置換の力ルバモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリールカルボ-ル基、置換または無置換のへテロァリ一ルカルポ二ル基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

である化合物。

また、化合物 C— 2のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 C— 3が挙げられる。

(化合物 C一 3 )

式 Iにおいて、環 Aが環一 1、環一 2のいずれかであり、 R1 が置換フヱニル基であり、 R1 の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式 III で示される基のいずれか、

Z-Y-X— (式 I I I )

(式中、 X は酸素原子、置換または無置換のァミノ基のいずれかであり、 γ は力ルポ-ル基、結合手のいずれかであり、 z は置換または無置換のアルキル基であり、

該 Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノィルォキシ基、置換または無置換の力ルバモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよぃァミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリールカルボ-ル基、置換または無置換のへテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該 zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい J

である化合物。

また、化合物 C一 3のなかで好ましい化合物として、以下の化合物 C一 4が挙げられる。

(化合物 C一 4 )

式 Iにおいて、

R1 の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式 III で示される基のいずれカ、

Z-Y-X— (式 I I I )

(式中、 X は酸素原子、置換または無置換のァミノ基のいずれかであり、 γ は力ルポ二ル基、結合手のいずれかであり、 z は置換または無置換のアルキル基であ、

該 zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノィルォキシ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、

この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

である化合物。

また、特に好ましい本発明の化合物として具体的には、

3- (4- {4- [1- (2 -ク口ロフヱニル） -ェトキシカルボエルアミノ] - 3 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファ -ル） -プロピオン酸メチノレエステノレ (化合物 1 )、

3- (4- {4- [1- (2 -ク口口フヱニル）-ェトキシカルボニルァミノ] - 3 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファ二ル）-プロピオン酸（化合物 2 )、

3- (4 - {4_ [ (1R) - 1-（2 -ク口口フエ二ル）-ェトキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸 (化合物 3 )、

N-ァセチル- S- (4- {4- [1- (2-クロロフヱニル）ェトキシカルボニルアミノ] - 3-ィソキサゾリル }ベンジル） -L-システィン (化合物 4 )、 2 -（4-{4-[1- (2 -ク口口フエ二ル）-ェトキシカルボエルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル） -エタンスルホン酸 (化合物 5)、

3- (4 - {4- [(1R)- 1- (2 -ブロモフエニル） -ェトキシカルボ-ルアミノ]- 3 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファ -ル） -プロピオン酸（化合物 6)、

N-ァセチル _S- (4-{4- [(lR)_l-(2 -プロモフヱニル）ェトキシカルポ-ルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル}ベンジル） - L_システィン（化合物 7)、

3 -（4_{4 - [1- (2 -ク口口 _1 -シクロペンテニル） -ェトキシカルボエルァミノ]- 3-ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル）プロピオン酸（化合物 8)、

3 -（4_{4 - [(1R)- 1- (2-ク口口- 1 -シクロペンテニル） -ェトキシカルボニルアミノ] - 3-イソキサゾリル } -ベンジルスルファニル）プロピオン酸（化合物 9)、

3- (4-{4 - [1-（2 -ク口ロ- 1-シク口へキセニル） -ェトキシカノレポニノレアミノ ]-3 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸（化合物 1 0)、

3- (4_{4_[1-（2 -クロロフヱ-ル）ェトキシカルボニルアミノ]- 3 -ィソキサゾリル）ベンジルスルホニル）プロピオン酸（化合物 1 1)、

3- (4_{4_[(1R)_1_(2-ブロモフエニル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル }ベンジルスルホニル）プロピオン酸（化合物 1 2)、

3 -（4 - {4- [1- (2-ク口口 -1-シク口へキセニル）ェトキシカルボニルァミノ ]_3 -ィソキサゾリノレ }ベンジルスルホ -ル）プロピオン酸（化合物 1 3)、

{[2_(4- {4_[1 -（2-ク口口フエニル）ェトキシカルボニルァミノ] - 3 -ィソキサゾリル}フヱ-ル）ェチル]チォ }酢酸（化合物 14)、

{3- [2- (4- {4 - [1-（2 -ク口口フエニル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル }フエニル）ェチル]チォ }プロピオン酸（化合物 1 5)、

{[2-（4- {4_[1_(2-ク口口シク口ペンテ-ル）ェトキシカルボニルァミノ ]-3-ィソキサゾリル }フヱニル）ェチル]チォ }酢酸（化合物 1 6)、

{[2- (4- {4 - [1 -（2 -ク口口シク口へキセニル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル }フヱニル）ェチル]チォ }酢酸（化合物 1 7)、

3 -（4_{4_[1_(2-ク口口フニル） -ェトキシカルボエルァミノ]- 5-ィソキサゾリノレ } -ベンジルスルファ二ル）-プロピオン酸（化合物 1 8)、 5 -（4 - {4_[1- (2 -ク口口フエニル） -ェトキシカルボニルアミノ]- 3 -ィソキサゾリル} -フエ-ル）- 4-ペンタン酸（化合物 1 9)、

3 -（4 - {4 - [1- (2-ク口口フエ二ル）-ェトキシカルボ-ルァミノ ]-3 -ィソキサゾリル} -べンジルォキシカルボニルァミノ） -プロピオン酸 (化合物 20)、

4- [(4- {4- [1- (2 -クロロフ：ニル） -ェトキシカルボニルアミノ] - 3-ィソキサゾリル} -フエ-ル）-ァミノ] -（2R)- 2-ヒドロキシ -4 -ォキソブタン酸（化合物 2 1)、

4 - [4 -（{[1- (2 -ク口口フエ-ル）ェトキシ]カルボ-ル}アミノ）- 3-ィソキサゾリル]フエニルァセテ一ト (化合物 22)、

1 -（2-クロ口フエニル）ェチル 3- (4-ヒドロキシフヱ二ル）- 4-イソキサゾリルカルバメート (化合物 23)、

5 -（4- {4- [1- (2-クロロフヱニル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル} フエノキシ）ペンタン酸（化合物 24)、

4- [(4- {4- [1 -（2 -クロロフヱ-ル） -ェトキシカルボ-ルアミノ]- 3-イソキサゾリル}フエニル）アミノ] -4 -ォキソブタン酸 (化合物 25)、

(2R)_2-ァセトキシ- 4- [(4- {4- [1- (2 -ク口口フエ-ル）-ェトキシカルボエルァミノ]- 3-ィソキサゾリル}フヱニル）ァミノ] - 4 -ォキソブタン酸（化合物 26)、 {[2-（4- {4- [(1R)_1- (2-ク口口フエ-ル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリル}フヱニル）ェチル]チォ }酢酸（化合物 27)、

3 -（4- {4- [(1R) - 1 -（2 -クロロフヱニル）ェトキシカルボニルァミノ] - 3 -ィソキサゾリル）ベンジルスルホニノレ）プロピオン酸（化合物 28)、

{3 - [2- (4 - {4- [(1R)-1_(2-ク口口フエニル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリル }フエニル）ェチル]チォ }プロピオン酸（化合物 29)、

5 -（4-{4— [(1R)— 1-(2-ク口口フヱニル）-ェトキシカルボニルァミノ] -3 -ィソキサゾリル} -フヱニル） -4-ペンテン酸（化合物 30)、

5- (4 - {4- [(1R)- 1- (2 -ク口口フエニル） -ェトキシカルボニルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル} -フ -ル）- 4-ペンタン酸（化合物 3 1)、

6- (4- {4- [(1R)- 1- (2 -ク口ロフヱニル） -ェトキシカルボ-ルァミノ]- 3-ィソキサゾリル} -フエニル） -へキサン酸（化合物 32)、 5- (4 - {4- [1 -（2 -ク口ロフ -ル）-ェトキシカルボ-ルァミノ ] -3 -ィソキサゾリル} -フユ二ル）- 3， 3-ジメチルペンタン酸（化合物 3 3 )、

5 -（4- {4- [ (1R) -1 -（2-クロロフヱニル） -ェトキシカルボニルアミノ] - 3-ィソキサゾリル} -フヱ-ル）- 2-メチル -ペンタン酸（化合物 3 4 )

が挙げられる。

本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容し得る塩が好ましい。このような医薬的に許容し得る塩としては、例えば、式中の力ルポキシル基等の酸性基に対しては、アンモニゥム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリェチルァミン、エタノールァミン、モルホリン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。

式 I中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、クェン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、ェナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シユウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p - トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。塩を形成する方法としては、本発明の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによつても得られる。

また、本発明の化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。

本発明の化合物には、存在する場合には、その光学異性体、立体異性体、位置異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。

例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体 JP2004/011565 もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることがでさる。 . 本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられ、活性本体が力ルポキシル基を含む場合は、酸化代謝によりカルボキシル基に変換されるような基、例えばヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。

本発明における代謝物とは、本発明の化合物が生体内の代謝酵素などで変換された化合物を表す。例えば、本発明の化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された物、本発明の化合物のアルコキシ基が代謝によって水酸基に変換された化合物、本発明の化合物のイソキサゾール環の N-0結合が代謝によって開裂した化合物等が挙げられる。本発明の化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。

本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩（以下、単に本発明の化合物と称する）は、毒性が低く、 LPA の生理活性を阻害する作用を有するため、医薬として使用することができ、例えば、 LPA の生理活性の阻害がその予防や治療に有用な疾患（LPA受容体の関与する疾患など）の予防 ·治療剤として使用することができる。より具体的には臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症、肝疾患（急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH)、肝機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、力ポジ肉腫、白血病など）および癌細胞の浸潤転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎症など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（IBS)、炎症性腸疾患（IBD)、膝液分泌異常など）、腎疾患、泌尿器関連疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症.

(下部尿路の閉塞疾患など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など）、膝臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患（動脈閉塞症など）、脳関連疾患（脳梗塞、脳溢血など）もしくは末梢神経障害等の治療剤または予防剤として使用することができる。特に、臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症や肝疾患の治療剤または予防剤として使用することができる。

本発明化合物またはその塩は、そのまま、若しくは自体公知の方法に従って各種の医薬的に許容しうる担体ともに混合した医薬組成物として、経口もしくは非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により哺乳動物（ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ブタ、サル等）に投与することができる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で 1 ^ g〜 l 0 g、非経口投与の場合で 0 . 0 1 ₈〜 1 を用いる。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約 0 . 0 1重量％〜1 0 0重量％である。

本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。

このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トロ一チ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壌剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼布剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。本発明の医薬組成物は、 .製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。

例えば、本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトゥ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビエルアルコール、ポリビニルエーテル、ェチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピセ^/ロース、ヒドロキシプロピノレスターチ、ポリビニ^/ピロリドン等力 S、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストラン、ぺクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステア'リン酸マグネシウム、タルク、ポリェチレンダリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香酸、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。

注射剤を調製する場合には必要により p H調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。

本発明の化合物は、所望する目的に応じて適宜他の医薬と併せて用いることができる。例えば、肝臓の線維症に対して本発明の化合物を用いる場合には、市販の肝臓病薬、例えばインターフェロン、グリチルリチン、ウルソと併せて治療に用いることができる。併用する場合にもその投与量は、併用する医薬の種類や薬効、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより適宜決定される。

次に、本発明の化合物の製造法を説明するが、本発明の化合物の製造法はこれに限定されるものではない。また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取 H P L C等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。

製造法の説明において使用する記号を以下に示す。また、各記号は、特に言及されている場合を除き、上記と同義である。

R' = カーバメート基、カルボン酸エステル基等

R" , R" ' = カルボン酸エステルを形成する基（メチル基、ェチル基等の低級ァルキル基等）

X =ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、'ヨウ素原子）下式に示すように、本発明の化合物に包含される化合物（1-1)は、カルボン酸からの Curtius反応（反応 A) や、文献（J. Org. Chem. , 1993， 58， 2478およびこの文献中の引用文献）に従った Hofmann 反応（反応 B)、また文献（J. Heterocyclic. Chem. , 1972, 837およぴ J. Heterocyclic. Chem. , 1972, 577) に従った転位反応（反応 C) などを用いることで製造できる。また、これら反応で使用するアルコール (R30H)として、光学活性体を使用することにより、光学活性な最終化合物を製造することができる。

R-CO_?R" -C0₂R"

R-CO,R"

原料となるァゾールカルポン酸およぴジァゾールカルボン酸、あるいはそれらのエステルは、以下に示す既知の方法を用いることで製造できる。

1 . ィソキサゾールカルボン酸エステルおよぴカルボン酸の一般的製造法一般式（b ) で表されるイソキサゾ一ルカルボン酸エステルは、下式に示したように文献（W00240458) と同様の方法で製造することができる。すなわちケトンとジアルキルカーボネートとの反応で得られる 1, 3—ジカルボニル化合物につ 'いて、 N，N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタールと反応させることでヒドロキシァクリル酸エステルを製造することができる。これをさらに塩酸ヒドロキシルァミンで処理することにより、一般式（b ) で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルを製造することができる。

R1 NaH Ψ

° ^R"^0C00R" 0₂R«

また、一般式（c ) で表されるイソキサゾ一ルカルボン酸エステルは、下式に示したように文献（J. Heterocyclic. Chem. , 2000， 37， 75) の方法に従って、製造することができる。すなわちプロパルギル酸エステルと Ρ—ニトロ安息香酸とを適当な塩基（例えば、 Ν -メチルモルホリンなど）存在下で反応させることにより得られるビュルエステルに対して、ォキシムを適当なクロ口化試薬（例えば、 N-ク口口コハク酸ィミドなど）で処理して得られるクロ口ォキシム体を反応させることにより、一般式（c ) で表されるイソキサゾ一ルカルボン酸エステルを製造することができる。

同イソキサゾ一ルカルボン酸エステル（一般式（c ) ) は、文献（Bull. Cheni. Soc. Jpn. , 1999， 72 (10) , 2277) と同様の方法によっても製造することができる。すなわち、ォキシムカルボン酸とプロパルギル酸エステルを硝酸セリウム (IV) アンモニゥム（CAN) 存在下で反応させることにより、製造することがでさる。

さらに同イソキサゾ一ルカルボン酸エステル（一般式（ c ) ) は、文献 (W09828282) と同様な方法でも製造することができる。すなわちォキシムを N - クロロコハク酸イミドでクロロォキシムとした後に、ビュルエーテルカルボン酸エステルを作用させることにより、一般式（c ) で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルを製造することができる。

〜 NCS, HCI pi

2 . イソチアゾールカルボン酸エステルおよぴカルボン酸の一般的製造法一般式（d ) で表されるイソチアゾールカルボン酸は、下式に示したように文献（Bull. Chem. Soc. Jpn.， 1968, 41， 965) と同様な方法で製造することができる。すなわち、適当な二トリルと n -プロピオ二トリルをナトリウム存在下で反応させて、得られるイミンをさらに塩化チォエルと反応させることにより、イソチアゾール二トリルを製造することができる。これを濃硫酸、亜硫酸ナトリウムで処理することにより一般式（d ) で表されるイソチアゾールカルボン酸を製造することができる。

EtCN, Na

RI -CN — - RI

一般式（e) で表されるイソチアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように既知の方法で製造することができる。すなわち文献（US5087631) 記載の方法に従って、 α _プロモカルボン酸をチォ酢酸カリウムと反応させて、得られる α—チオアセチルカルボン酸をアンモニアで処理することで、 α—メルカプトカルボン酸を製造することができる。さらに、これを亜硝酸 tーブチル、次いでジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) で処理して 5員環化合物（f)とした後に、文献（Tetrahedron Lett.， 1971, 12 (17) , 1281) と同様の方法で、プロパルギル酸エステルと反応させることで、一般式（e) で表されるイソチアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。

f e 一般式（e) で表されるイソチアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように、文献（Tetrahedron Lett.， 1971, 12 (17) , 1281) と同様の方法によつても製造することができる。上記の方法で得られる 5員環化合物（f)に対し、ァセチレンジカルボン酸ジエステルを反応させてィソチアゾールジカルボン酸ジェステルとした後に、加水分解、さらに脱炭酸反応を行うことで、一般式（e) で. 表されるィソチアゾールカルボン酸を製造することができる。

e ここで用いている 5員環化合物（f)は、下式に示したような文献（Chem. Ber. , 1972, 105, 188) 記載の方法に従っても製造することができる。すなわち、 a— ヒドロキシカルボン酸を塩化チォエルと作用させて α—クロロカルボン酸とした後に、塩基存在下で硫化水素を作用させることで、 ct一メルカプトカルボン酸を製造することができる。これに亜硝酸ェチル、ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC) を反応させることにより、一般式（f) で表される 5員環化合物を製造することができる。

_Λυ

SOCI_?, Py

R1 C0₂H R1

f

3 . ォキサジァゾールカルボン酸エステルおよぴカルボン酸の一般的製造法一般式（g) で表される 1, 2， 3-ォキサジァゾ一ルカルボン酸エステルは、下式に示したような既知の方法で製造することができる。すなわち、文献（J. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 1328) と同様の方法に従って、 j3 -ケトカルボン酸エステルを酢酸存在下、亜硝酸ナトリゥムで処理することで得られるォキシム体について、文献（Chem. Ber. 1903, 36， 3612) と同様の方法で還元することにより、アミン体を製造することができる。これを文献（Chem. Ber. 1903, 36, 3612) と同様の方法で、亜硝酸処理することで、一般式（g) で表される 1， 2， 3 -ォキサジァゾ一ルカルボン酸エステルを製造することができる。 ^R"°2^C -NH_{2 H}N0₂ ^R"°2^C _X

一般式（h) で表される 1， 2， 5-ォキサジァゾ一ルカルボン酸は、下式に示したように既知の方法で製造することができる。すなわち、文献（EP0389189) と同様の方法で、シァノメチルケトン体を酢酸中、亜硝酸ナトリウムと処理することで、ォキシム体を製造することができる。さらにこれを文献（Gazz. Chim. Ital. , 1931， 61, 943) と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液中で塩酸ヒドロキシルァミンと反応させることにより、一般式（V) で表されるイソキサゾ口ンを製造することができる。これを文献（Chem. Ber. , 1892, 25, 2142) と同様の方法で、炭酸ナトリゥムで処理することにより、一般式 ) で表される

1， 2, 5-ォキサジァゾ一ルカルボン酸を製造することができる。

_R1ん ^CN

4 . Ν-ォキシ -ォキサジァゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法

一般式（I- a， b) で表される N-ォキシ -1， 2， 5-ォキサジァゾ一ルカルボン酸は下式に示したように文献（Liebigs Ann. Chem. , 1991, 1211) と同様の方法で製造することができる。すなわち、置換ァリルアルコールを酢酸中で、亜硝酸ナトリウムと反応させることで、 Ν -ォキシ _1， 2， 5 -ォキサジァゾリルメタノール（J - a)を製造することができる。

これを Jones 酸化することにより、一般式（I-a) で表される N -ォキシ - 1， 2， 5-ォキサジァゾ一ルカルボン酸を製造することができる。また、一般式（J - a) で表される N-ォキシ - 1， 2, 5 -ォキサジァゾリルメタノールを溶媒中加熱することにより、一般式 (J-b) で表される N -ォキシ - 1, 2， 5-ォキサジァゾリルメタノールを製造することができる。これを Jones酸化することにより、一般式（I - b) で表される N -ォキシ - 1, 2, 5 -ォキサジァゾ一ルカルボン酸を製造することができる。

加熱 ο 、 o、、

ones試薬

R1 ヽ R1 C0₂H

HO

J-b l-b 一般式 (K-a, b) で表される N -ォキシ - 1, 2, 5-ォキサジァゾ一ルカルボン酸ェステルは、下式に示したような文献（Chem. Ber. , 1895, 28， 2675 または J. Heterocyclic. Chem. , 1972, 577) と同様の方法によっても製造できる。ジォキシム体を亜硝酸処理することにより、一般式（K- b) で表される N -ォキシ- 1, 2, 5-ォキサジァゾ一ルカルボン酸エステルを製造することができる。これを溶媒中加熱することで、一般式（K- a) で表される N-ォキシ -1， 2， 5 -ォキサジァゾ一ルカルボン酸エステルに変換することができる。

一般式（I- a) で表される N-ォキシ -1, 2， 5-ォキサジァゾ一ルカルボン酸は、下式に示したように文献（Liebigs. Ann. Chem. , 1990, 335) と同様の方法でも製造することができる。すなわち、一般式（V) で表されるイソォキサゾロンを次亜塩素酸カリウム、塩酸で処理することにより一般式（I - a) で表される N -ォキシ- 1， 2, 5-ォキサジァゾ一ルカルボン酸を製造することができる。

I一 a

5 . チアジアゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法一般式（L) で表される 1， 2， 3-チアジアゾールカルボン酸は、下式に示したように既知の方法で製造することができる。すなわち、ァシルヒドラゾンを文献 (Can. J. Chem. , 1968， 46, 1057) と同様な方法で、塩化チォニルで処理することにより、 1， 2， 3 -チアジアゾールを製造することができる。これをさらに文献 (Synthesis, 1985， 945) と同様な方法で、メチルリチウム存在下二酸化炭素で処理することにより、一般式（L) で表される 1, 2， 3-チアジアゾールカルボン酸を製造することができる。

一般式（M) で表される 1， 2, 3-チアジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献（Chem. Ber. , 1916, 49, 1978) と同様な方法で製造することができる。すなわち、ジァゾ酢酸エステルをカルボン酸ハライドで処理することで得られるジァゾケトンを、さらに硫化水素で処理することにより、一般式 (Μ) で表される 1, 2， 3-チアジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。

M また一般式（L) で表される 1, 2，3 -チアジアゾールカルボン酸は、下式に示したように文献（Annalen, 1904, 333， 4) と同様な方法によっても製造することができる。すなわち、前述の方法によって製造した 1， 2， 3-ォキサジァゾ一ルカルボン酸に対して、硫化アンモニゥムを反応させることによって、一般式（L) で表される 1，2， 3 -チォジァゾールカルボン酸を製造することができる。

一般式 (N) で表される 1, 2， 5-チアジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献（J. Heterocyclic. Chem. , 1979, 1009) と同様な方法で製造することができる。すなわち、置換アセチレンカルボン酸エステルをテトラサルファーテトラナイトライドで処理することにより一般式（Ν) で表される 1，2，5 - チアジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。

0₂R'，

N 一般式（0) で表される 1， 2， 5 -チアジアゾールカルボン酸は、下式に示したように既知の方法により製造することができる。すなわち、文献（Liebigs Ann. Chem. , 1977, 1183) と同様の方法で製造することができるジァミノカルボン酸を、文献（J. Org. Chem. , 1967, 32 (9) , 2823) と同様の方法で塩化硫黄で処理することによって一般式（0) で表される 1, 2， 5-チアジアゾールカルボン酸を製造することができる。

0

一般式（N) で表される 1, 2, 5-チアジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献（Heterocycles, 2001, 55 (1)， 75) と同様な方法で製造することができる。すなわち、 α—ハロケトンを塩酸ヒドロキシルァミンと処理することで得られる α _ハロォキシム体に対して、シアン化力リゥムで処理することにより、イソキサゾールを製造することができる。これをテトラサルファーテトラナイトライドまたはテトラサルファーテトラナイトライド 5 塩化アンチモンで処理することで得られるチォジァゾールカルボン酸ァミドに対して、トリフルォロボランで処理することにより、一般式（Ν) で表される 1，2，5 -チォジァゾールカルボン酸エステルを製造することができる。

6 . その他

下式において一般式（P) で表される化合物は、 Y がクロ口基、臭素基、ヨウ素基、トシル基、メシル基などの適当な脱離基である化合物（R) または（S) を、 Y'が酸素原子、窒素原子、硫黄原子、電子吸引性置換基で活性化された炭素原子である適当な求核剤（T) または（U) と共に、塩基条件下で縮合させることで製造することができる。また、化合物（P) において、 Y'が窒素原子である化合物は還元的ァミノ化反応等を利用して製造することもでき、 Y'が酸素原子である化合物は光延反応等を利用しても製造することができる。

求核剤 τ

化合物 P

また、本発明の化合物に包含される、下式において一般式（1-2) で表される化合物（式中、 R2 は置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のァラルキル基などを示す）は、例えば文献（Chem. Pharm; Bull. , 1981， 29 (6)， 1743)の方法に従って、一般式（I - 1)で表される化合物と、 Υ がクロ口基、臭素基、ヨウ素基、トシル基、メシル基などの適当な脱離基である化合物（W) とを、塩基条件下で縮合させることで製造することができる。

また、一般式（1-2) で表される化合物は、一般式（I - 1)で表される化合物と適当なアルコール（Ζ) との光延反応等を利用しても製造することができる。

1-1 I-2 また、本発明の化合物に包含される、下式において一般式（I - 3) で表される化合物は、文献（Tetrahedron Lett. 2001, 42, 755) 記載の方法によって製造することができる。

上記記載の方法とほぼ同様にして、または同業者にとって自明な方法を加えることにより、以下の本発明の代表例を合成できる。各構造式中の R 1は表 1および表 2の置換基のいずれか、 R3 は表 3のいずれかを示す。なお、 Rl、 R3 の置換基において、それらの光学活性体も含まれる。

実施例

以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

実施例 1 ：

3 -（4- {4- [1- (2-ク口口フエ二ル）-ェトキシカルボニルァミノ ] -3 -ィソキサゾリル} -べンジルスルファニル） -プロピオン酸メチルエステルの合成（化合物 1) 標題化合物を以下に示す 2つの方法（合成方法 Aおよび B) で合成した。

ぐ合成方法 A >

(工程 A— 1) 4-ニトロ安息香酸 2-メトキシカルポ-ルビ-ルエステルの合成 4 -二トロ安息香酸（10 g, 59.8 mmol) およびプロパルギル酸メチルエステル (5.5 g, 65.8 mmol) をァセトニトリル（100 ml) に溶解し、 N-メチルモルホリン（3 g, 30 mmol) を加えて 40°Cにてー晚撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、残渣をエーテルで洗浄することにより、標題化合物（12.6 g， 50.2 mmol, 83.9%) を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) δ=3.80(3H, s)， 5.98 (1H, d, J=12.6Hz), 8.25— 8.38 (4H, m), 8.52 (1H, d, J=12.6Hz).

(工程 A— 2) 4-メチルベンズアルデヒドォキシムの合成

4 -メチルベンズアルデヒド（20 g, 166 mmol)、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (12.7g, 183 mmol) , 酢酸ナトリゥム（23.1 g， 282 mmol) をエタノール（400 ml) および水（150 ml) の混合溶媒に溶解し、 80°Cで 2時間撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮することにより標題化合物（20.6 g, 152 mmol, 91.8%) を得た。

一 NMR (300MHz, CDC1₃) δ=2.39(3H, s), 7.21 (2H， d, J=7.8Hz) , 7.47 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.05 (1H bs), 8.15 (1H, s) .

(工程 A— 3) 3- p-トリル-イソキサゾール- 4 -力ルボン酸メチルエステルの合成

N—クロロコハク酸イミド（9.87 g, 73.4 mmol) およびピリジン（175 mg, 2.2 mmol) をクロ口ホルム（100 ml) に溶解し、 4-メチルベンズアルデヒドォキシム (10 g, 73.4 mmol) を加え、溶液が透明になるまで撹拌した。 4-ニトロ安息香酸 2-メトキシカルボ二ルビニルエステル（9.22 g， 36.7 mmol) およぴトリエチルァミン（12.9 g， 128 mmol) のクロ口ホルム（180 ml) 溶液を 0°Cで 2時間かけてゆっくりと滴下した後に、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： . 9 5) で精製して標題化合物（1.56 g, 7.19 mmol, 19.6%) を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) δ =2.41 (3Η, s), 3.83 (3Η, s)， 7.27 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.67 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.98 (1H, s) .

MS (ESI) m/z 218(M+H)⁺.

(工程 A— 4) 3-p-トリル-イソキサゾール- 4-カルボン酸の合成

3_p-トリル-イソキサゾ一ル- 4_カルボン酸メチルエステル（3.1 g， 14.3 mmol) を THF (50 ml) に溶解し、 2N水酸化リチウム水溶液（50 ml) を加えて 4 時間撹拌した。その後、 0°Cにて 1N塩酸（150 ml) を加え、酢酸ェチルで抽出した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（2.89 g， 14.3 mmol, 100%) を得た。

一 NMR (300MHz, CDC1₃) δ =2.42 (3Η, s), 7.28 (2H, d， J=7.5Hz) , 7.66(2H, d, J=8.1Hz) , 9.09 (1H, s) .

MS (ESI) m/z 204(M+H)⁺.

(工程 A— 5) (3-p-トリル -4-ィソキサゾリル） -力ルバミン酸 1- (2-クロ口フエ二ノレ）-ェチノレエステルの合成

3_p-トリル-イソキサゾール- 4-カルポン酸（2 g, 9.90 mmol)、 1-（2-クロロフェュル） -エタノール（4.65 g, 29.7 mmol)、ジフエ二ルリン酸アジド（3.06 g, 11.9 mmol) およびトリェチルァミン（1.10 g， 10.9 mmol) をトルエン（60 ml) に溶解し、 90°Cで 1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8 0 ： 2 0〜 1 0 ： 9 0) で精製して標題化合物（2.07 g， 5.80 mmol, 58.6%) を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) δ =1.58 (3Η, d, J=6.6Hz) , 2.45 (3H, s)， 6.25 (1H, q, J=6.6Hz) , 6.41(1H， s)， 7.10 - 7.60 (8H， m) , 8.89(1H, s) .

MS (ESI) m/z 357(M+H)⁺.

(工程 A— 6 ) [3- (4 -ブロモメチルフエ二ル）-ィソキサゾリル] -力ルバミン酸 1 -（2-ク口口フエニル） -ェチルエステルの合成

(3-p-トリノレ - 4 -ィソキサゾリル） -力ルパミン酸 1- (2-ク口口フエニル） -ェチルエステル（2. 07 g, 5. 80 ramol ) , Ν -プロモコハク酸イミド（1. 55 g, 8. 70 mmol) および無水過安息香酸（187 rag, 0. 58 mmol) をベンゼン（50 ml) に溶解し、一晩加熱還流した。その反応液に 20%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 9 5 ： 5〜8 5 ： 1 5 ) で精製して標題化合物（1. 62 g， 3. 73 mmol, 64. 4%) を得た。

JH-NMR (300MHz, DMS0 - d₆) δ =1. 51 (3Η, s) , 4. 77 (2Η, s)， 6. 08 (1Η, ra) , 7. 15- 7. 80 (8H, m) , 9. 12 (1H, s) , 9. 44 (1H, ra) .

(工程 A— 7 ) 3 -（4_ {4_ [1- (2 -ク口口フエ-ル） -ェトキシカルボニルァミノ] - 3 - ィソキサゾリル} -べンジルスルファニル） -プロピオン酸メチルエステルの合成

[3 -（4-ブロモメチルフエ二ル）-ィソキサゾリル] -カルバミン酸 1- (2-クロロフェ-ル）-ェチルエステル（615 rag, 1. 41 mmol) のジクロロメタン（18 ml) 溶液に、トリェチルァミン（855 mg， 8. 47 mmol) および 3-メルカプトプロピオン酸メチルエステル（445 mg, 4. 23 mmol) を加え、室温にてー晚撹拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を濃縮した。シリカゲルクロマトダラフィ一にて精製（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) を行って、標題化合物（58. 5 mg, 0. 123 mmol, 8. 7%) を得た。

<合成方法 B >

(工程 B— 1 ) 4-クロロメチルベンズアルデヒドの合成

4_クロロメチル安息香酸（15. 08 g, 88. 40 mmol) をアルゴン雰囲気下、 THF (150 ml) に溶解し、氷冷下 1M ボラン · THF complex (135 ml, 135. 00 mmol) をゆっくり滴下した。室温で 2時間撹拌した後に、 1N硫酸（160 ml) を加えて 1時間撹拌し、酢酸ェチル抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をジクロロメタン（300 ml) に溶解し、二酸化マンガン（76. 94 g， 885. 0 mmol) を加えて、室温で終夜撹拌した。セライトろ過後、ろ液を減圧下留去して、標題化合. 物 (11. 93 g, 87%) を得た。

¾ -顧 R (300MHz, CDC1₃) δ =4. 64 (2Η, s)， 7. 57 (2H, d, J=6. 9Hz) , 7. 89 (2H, d， J=6. 9Hz) , 10. 03 (1H, s) .

(工程 B— 2 ) 4-クロロメチルベンズアルデヒドォキシムの合成

4-ク口ロメチルベンズァルデヒド (11. 93 g, 77. 17 mmol) をエタノール (200 ml) に溶解し、ヒドロキシルァミン塩酸塩（10. 73 g, 154. 41 mmol) を加えて、 5 0 °Cで 3時間撹拌した。エタノールを減圧留去した後に、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（12. 69 g, 97%) を得た。

丽 R (300MHz， CDCI3) δ =4. 59 (2Η, s)， 7. 40 (2H, d, J=7. 2Hz) , 7. 57 (2H, d, J=7. 2Hz) , 7. 85-8. 10 (1H, m) , 8. 14 (H, s) .

(工程 B— 3 ) N-ヒドロキシ -4-ク口ロメチルベンゼンカルボキシィミドイルク口ライドの合成

4-ク口ロメチルベンズアルデヒドォキシム ( 12. 69 g, 74. 82 mmol ) を DMF (250 ml) に溶解し、 N-クロロコハク酸イミド（12. 00 g, 89. 87 mmol) , 次いで 4N塩酸- 1，4-ジォキサン（120 ml) を加えて、室温で 30 分間撹拌した。水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（15. 27 g， 100%) を得た。 ¾ - NMR (300MHz, CDC1₃) δ =4. 60 (2Η, s)， 7. 43 (2H， d, J=7. 5Hz)， 7. 84 (2H, d， J=7. 5Hz) , 8. 12-8. 19 (1H, m) .

(工程 B— 4 ) 3- (4 -ク口ロメチルフエ-ル） -ィソキサゾール- 4 -力ルボン酸メチルエステノレの合成

N -ヒドロキシ- 4 -クロロメチルベンゼンカルボキシイミドイルクロライド (15. 27 g, 74. 82 mmol) をジクロロメタン（300 ml) に溶解し、 3-メトキシァクリル酸メチル（10. 43 g, 89. 82 mmol) を加えた後に、トリェチルァミン（21 ml, 151 mmol) をゆつくり滴下し、室温で終夜撹拌した。水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢. 酸ェチル =₅ ； 1) で精製して、標題化合物（₉._{67 g}， 51%) を得た。

¾ - NMR(300MHz， CDC1₃) δ =3.84 (3Η, s), 4.63 (2H, s), 7.49 (2H, d， J=6.9Hz) , 7.70 (2H, d, J=6.9Hz)， 9.01 (1H, s) .

(工程 B— 5) 3- (4-ク口ロメチルフエエル） -ィソキサゾール -4 -力ルボン酸の合成

3 -（4 -ク口ロメチルフエ-ル） -ィソキサゾール -4-カルボン酸メチルエステル (7.59 g, 30.16讓 ol) を THF -水（2:1， 225 ml) に溶解し、水酸化リチウム一水和物（5.06 g, 120.6 mmol) を加えて室温で 6時間撹拌した。 THFを減圧下留去し、 2N塩酸を加えて、反応液を弱酸性にしてから酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（7.14 g, 100%) を得た。

-醒 R(300MHz， CDC1₃) δ =4.70 (2Η, s)， 7.52 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.77 (2H, d, J=8.4Hz) , 9.31 (1H, s).

(工程 B一 6 ) [3- (4-ク口ロメチルフヱ二ル）-ィソキサゾリル] -力ルバミン酸 1 -（2-ク口口フヱニル）-ェチルエステルの合成

3_(4-クロロメチルフエ-ル） -イソキサゾール- 4-カソレボン酸（5.78 g， 24.32 mmol)、ト（2—クロ口フエ二ノレ）—エタノール（7.66 g, 48.91 mmol)、ジフエ-ルリン酸アジド（8.11 g， 29.47 mmol) およぴトリエチルァミン（3.71 g, 36.66 mmol) をトルエン（70 ml) に溶解し、 90°Cで 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去してから水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリ力ゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、標題化合物（6.78 g, 71%) を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) δ =1.57 (3Η, d, J=6.6Hz) , 4.62 (2H, s), 6.23 (1H, q, J=6.6Hz) , 6.36 (1H, brs), 7.20— 7.62 (8H， m), 8.89 (1H, s).

MS (ESI) m/z 391(M+H)⁺. (工程 B -7) 3_(4- {4 - [1- (2 -ク口口フヱニル）-ェトキシカルボエルァミノ] - 3 - ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸メチノレエステルの合成

[3 -（4 -ク口ロメチルフエ-ル）-ィソキサゾリル] -力ルパミン酸 1- (2 -クロロフヱ二ル）-メチルエステル（3.51 g, 8.97 mmol) をジクロロメタン（70 ml) に溶解し、 3 -メルカプトプロピオン酸メチルエステル（4.46 g, 37.11 mmol) およぴトリエチルァミン（5.45 g， 53.86 mmol) を加えて、室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、標題化合物（2.80 g， 66%) を得た。なお、ここで得た化合物の NMRおよび MSスぺクトルは、実施例 1工程 A— 7で得た化合物のスぺクトルと一致した。

実施例 2 ：

3 -（4- {4- [卜（2 -ク口口フヱニル）-ェトキシカルボニルァミノ ]-3-ィソキサゾリル} -ベンジルスルファエル）-プロピオン酸の合成 (化合物 2)

実施例 1に従って得た 3- (4-{4- [1- (2-クロロフヱエル) -ェトキシカルボ-ルアミノ] - 3_ィソキサゾリル}-ベンジルスルファニル） -プロピオン酸メチルエステル（37 mg, 0.078 mmol) のテトラヒドロフラン（1 ml) 溶液に、 1N 水酸化リチウム溶液（1 ml) を加え、室温で 2時間撹拌した。 1N塩酸（1.5 ml) を加えた後に、酢酸ェチル（3 ml) を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を濃縮することにより、標題化合物（35.0 mg， 0.076 mmol, 97%) を得た。

実施例 3 ：

3 -（4- {4- [(1R)- 1_(2-ク口ロフヱニル）-ェトキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリル } -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸の合成 (化合物 3 )

標題化合物を光学活性力ラムを用いたクロマトグラフィーによるラセミ体の光学分割を利用した方法（合成方法 A) および（1R) - 1 -（2-クロ口フエ-ル）ェタノールを用いた Curtius反応による方法（合成方法 B) により合成した。

<合成方法 A>

(工程 A— 1) 光学分割法による 3- (4- {4- [(1R)-1- (2-クロ口フエニル） -ェトキシカルボ-ルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸メチノレエステルの合成

3 -（4- {4 - [1- (2 -クロ口フエ二ル）-ェトキシカルボニルアミノ] - 3 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸メチノレエステノレ (110 mg, 0.232 mmol) を CHIRALCEL 0D カラム（2 cm I. D. x 25 cm L; DAICEL CHEMICAL IND. , LTD) を用いて高速液体クロマトグラフィー (HPLC) (へキサン：エタノール = 8 : 2) で光学分割し、標題化合物（R体、 54 mg, 49%) をその S体（55 mg, 50%) と共に得た。光学純度は光学活性カラムを用いた HPLC分析にて決定した。 <R体〉

MS (ESI) m/z 475(M+H)+.

光学純度 = 98%ee (HPLC分析： CHIRALCEL 0D (0.46 cm I. D. x 25 cm L)、へキサン：エタノール =85： 15、 flow rate=l.0 ml/min、保持時間 9.54 min)

< S体 >

光学純度 = 90°/。ee (HPLC分析： CHIRALCEL 0D (0.46 cm I. D. x 25 cm L)、へキサン：エタノーノレ =85： 15、 flow rate=l.0 ml/min、保持時間 10.91 min)

(工程 A— 2) 3- (4- {4- [(1R)- 1- (2-ク口ロフヱニル） -ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸の合成

3- (4- {4 - [(1R)_1- (2 -ク口口フヱニル） -ェトキシカルボニルアミノ]- 3-ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル）-プロピオン酸メチルエステル (42 rag, 0.0885 mraol) から、実施例 2の方法に従って、標題化合物（58 mg, 0.126 mmol, 100%) を得た。

ぐ合成方法 B >

(工程 B— 1 ) (R)-l- (2 -ク口口フエエル）エタノールの合成 .

2， -クロロアセトフエノン（11.90 g, 76.77 mmol) と（+) - B-クロロジイソピノカンフヱニルボラン（（+)- DIP- C1) (25.00 g, 77.88 mmol) を用いて、文献 (J. Org. Chem. , 1985, 50， 5446； 1988， 53, 2916) に従って反応を行い、標題化合物を得た（8.81 g， 72°/。)。光学純度はアセテート（無水酢酸、トリェチルァミン、ジクロロメタンにて）に誘導後、光学活性カラムを用いた HPLC分析にて決定した。 .

〔α〕 _D = 57. 8° (CH₂C1₂, c=l. 83)

光学純度 = 92%ee (HPLC分析： CHIRALCEL OD (0. 46 cm I. D. x 25 cm L)、へキサン：エタノール = 99 : 1、 flow rate=l. 0 ml/min、保持時間 R体 4. 85 min (ピーク面積 96. 1%)、 S体 5. 84 min (ピーク面積 3· 9%)

(工程 B - 2 ) 3 -（4 - {4_[ (1R) - 1- (2-ク口口フエ二ル）-工トキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリル} -べンジルスルファニル） -プロピオン酸の合成

実施例 1工程 B— 5で合成した 3- (4 -ク口ロメチルフヱニル） -ィソキサゾール- 4_カルボン酸と（R) - 1- (2 -クロロフヱニル）エタノールを用いて、実施例 1ェ程 B— 6および 7と同様に反応を行い、更に実施例 2と同様に加水分解して、標題化合物を得た。なお、ここで得た化合物の ¹ H - NMRおよび MSスペクトルは、実施例 3工程 A _ 2で得た化合物のスぺクトルと一致した。

実施例 4 ：

N-ァセチル- S- (4- {4- [1- (2-ク口口フエ-ル）ェトキシカルボ二ルアミノ] -3-ィソキサゾリル }ベンジル） -L-システィンの合成 (化合物 4 )

化合物 1と N -ァセチル -L-システィンを用いて、実施例 1工程 B— 7と同様の反応を行い、標題化合物を得た。

実施例 5 ：

2- (4- {4- [1-（2-ク口口フエニル） -ェトキシカルボニルアミノ] - 3-ィソキサゾリル} -ベンジルスルファ二ル）-エタンスルホン酸の合成 (化合物 5 )

化合物 1 (100 mg, 0. 256 ramol) と 2 -メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム塩（127 mg， 0. 774 mmol) を用いて、実施例 1工程 B— 7と同様の反応を行い、標題化合物を得た（50 mg, 39%)。

実施例 6 ：

3- (4- {4- [ (lR) - 1-（2 -プロモフエニル） -ェトキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリル} -ベンジルスルファ二ル）-プロピオン酸の合成 (化合物 6 )

(工程 1 ) [3 -（4 -クロロメチルフヱニル） -イソキサゾリル] -カルパミン酸（1R) - 1- (2-ブロモフエニル） -ェチルエステノレの合成 3 -（4-クロロメチルフエ ^ル）-イソキサゾール- 4-カルボン酸（実施例 1工程 B 一 5化合物）（748 mg， 3. 17 mmol) と（R) -l -（2-プロモフヱ-ル） -エタノール (744 mg, 3. 70 mmol) を用いて、実施例 1工程 B— 6の方法に従って反応を行い、標題化合物（649 mg, 47%) を得た。

(工程 2 ) 3- (4- {4- [ (1R) -1- (2-ブロモフエ-ル） -エトキシカルボ-ルァミノ] - 3 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸メチルエステルの合成

[3- (4 -ク口ロメチルフヱ二ル）-ィソキサゾリル] -力ルパミン酸（1R) - 1 -（2 -ブロモフエニル） -ェチルエステル (287 mg, 8. 97 mmol) と 3-メルカプトプロピオン酸メチルエステル（240 mg, 2. 00 mmol) を用いて、実施例 1工程 B— 7の方法に従って反応を行い、標題化合物（284 mg, 83%) を得た。

MS (ESI) m/z 519 (M+H) ⁺, 521 (M+2+H) ⁺.

(工程 3 ) 3- (4- {4- [ (1R) - 1- (2_プロモフヱ二ル）-ェトキシカルボニルアミノ] -

3 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファエル）-プロピオン酸の合成

3- (4- {4- [ (1R) -1- (2-ブロモフヱ-ル） -ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリル } -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸メチルエステル（138 mg，

0. 266 mmol) を用いて、実施例 2と同様に反応を行って、標題化合物（70 rag,

52%) を得た。

実施例 7 ：

N-ァセチル- S- (4- {4- [ (1R) - 1- (2-ブロモフヱニル）ェトキシカルボニルァミノ] - 3 -イソキサゾリル }ベンジル） -L-システィンの合成 (化合物 7 )

[3- (4 -ク口ロメチルフヱニル） -ィソキサゾリル] -力ルパミン酸（1R) - 1 -（2 -ブ口モフヱ二ル）-ェチルエステル（実施例 6工程 1化合物）（102 mg， 0. 234 mmol) と N -ァセチル- L -システィンを用いて、実施例 1工程 B— 7と同様に反応を行って、標題化合物（88 mg, 67%) を得た。

実施例 8 ：

3 -（4- {4- [1- (2-クロロ- 1 -シク口ペンテニル） -ェトキシカルボニルァミノ ] -3 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル）プロピオン酸の合成（化合物 8 ) (工程 1 ) 2-ク口口- 1-シクロペンテン -カルボアルデヒドの合成

アルゴン雰囲気下、シクロペンタノン（500 mg， 5. 94 mmol) を無水トルエン. (10 ml) に溶角军し、無水ジメチルホルムアミド（687 μ 1， 8. 91 mmol) とォキシ塩化リン（830 μ 1， 8. 91 mmol) を滴下して、室温で 2 時間撹拌した。水（15 ml) を加えて 30分撹拌した後、 4N水酸化ナトリゥム水溶液（9 ml) を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（636 mg, 4. 87 mmol, 82. 0%) を得た。

(工程 2 ) 1- (2-ク口ロ- 1 -シク口ペンテュル） -エタノールの合成

アルゴン雰囲気下、 2 -ク口口- 1 -シク口ペンテン -カルボアルデヒド (630 mg, 4. 82 mmol) を無水テトラヒドロフラン（19 ml) に溶解し、 0°Cにてメチルマグネシゥムブロマイド（1. 4M トルエン溶液、 4. 1 ml) を滴下し、室温にて 30分撹拌した。 0°Cでイソプロパノール（2 ml) を加え、減圧下溶媒を留去した後、 1N 塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィ一にて精製（へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1〜6 ： 1) することにより、標題化合物（294 mg, 2. 01 mmol, 1. 6%) を得た。

(工程 3 ) [3- (4_クロロメチル-フエ-ル）- 4-イソキサゾリル] -力ルバミン酸 1-

(2-ク口口 -1-シク口ペンテ二ノレ）ェチルエステノレの合成

3 -（4-ク口ロメチル-フエ二ノレ） -ィソキサゾール -4-カルボン酸 (500 mg, 2. 10 mmol) と 1一（2—ク口口- 1-シク口ペンテ二ノレ）—エタノ一ノレ (243 mg, 1. 68 mmol) より、実施例 1工程 B— 6の方法に従って、標題化合物（435 mg, 1. 14 mmol,

67. 9%) を得た。

MS (ESI) m/z 381 (M+H) ⁺.

(工程 4 ) 3- (4- {4- [1- (2-クロ口- 1-シクロペンテュル）-エトキシカルボ-ルァミノ] - 3 -ィソキサゾリル} -べンジルスルファニル-プロピオン酸メチルエステルの合成

[3 -（4 -ク口ロメチル-フヱニル） - 4 -ィソキサゾリル] -カルパミン酸 1 -（2 -ク口口- 1-シクロペンテエル）ェチノレエステル（375 mg， 0.989 mmol) と 3-メルカプトプロピオン酸メチルエステル（329μ1， 2.97 mmol) より、実施例 1工程 B— 7の方法に従って、標題化合物（324 mg, 0.697 mmol, 70.4%) を得た。

MS (ESI) m/z 465(M+H)+.

(工程 5) 3- (4_{4- [1 -（2_クロ口- 1 -シクロペンテニル） -エトキシカルボニルァミノ]- 3-イソキサゾリル } -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸の合成

3- (4 - {4- [1- (2 -ク口ロ- 1 -シク口ペンテ二ル）-ェトキシカルポニルァミノ] - 3_ イソキサゾリル } -ベンジルスノレファ -ル） -プロピオン酸メチノレエステノレ (100 rag, 0.215 mmol) より、実施例 2の方法に従って、標題化合物（56.3 mg， 0.125 mmol, 58.1%) を得た。

実施例 9 ：

3- (4 - {4_[(1R)- 1- (2 -ク口口- 1-シク口ペンテュル）-ェトキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリル} -ベンジルスルファ二ノレ）プロピオン酸の合成（化合物 9) (工程 1 ) 3_(4- {4- [(1R) - 1- (2-ク口口- 1-シク口ペンテュル）-ェトキシカルボ- ルァミノ]- 3-イソキサゾリル } -ベンジルスルファ-ル -プロピオン酸メチルエステルの合成

3- (4 - {4- [1- (2-ク口口- 1 -シク口ペンテュル）-ェトキシカルボニルァミノ] _3_ ィソキサゾリル} -ベンジノレスノレファニル-プロピオン酸' メチノレエステル (156 mg 0.336 mmol) を CHIRALCEL 0D カラム（2 cm I. D. x 25 cm L; DAICEL CHEMICAL IND.， LTD) を用いて高速液体クロマトグラフィー（HPLC) (へキサン：イソプロパノール =9 ： 1) で光学分割し、標題化合物（R体、 30 rag, 19%) をその S体 (38 mg, 25%) と共に得た。光学純度は光学活性カラムを用いた HPLC分析にて決定した。

く尺体>

MS (ESI) m/z 465(M+H)+.

〔ひ〕 _D =-27.6° (MeOH, c=0.590)

光学純度 = 95 ee (HPLC： CHIRALCEL 0D (0.46 cm I. D. x 25 cm L)、へキサン：ィソプロパノール =9： 1、 flow rate=l.0 ml/min、保持時間 16.34 min) く S体〉 .

〔ひ〕 _D = 25.5° (MeOH, c=0.675)

光学純度 = 93%ee (HPLC： CHIRALCEL OD (0.46 cm I. D. x 25 cm L)、へキサン：イソプロパノール =9： 1、 flow rate=l.0 ml/min、保持時間 18.54 min)

(工程 2) 3- (4 - {4- [(1R)-1 -（2-クロ口- 1-シクロペンテュル） -エトキシカルボ二ルアミノ] -3-ィソキサゾリル} -べンジルスルファニル） -プロピオン酸の合成

3- (4- {4- [(1R)-1 -（2-ク口口- 1-シク口ペンテュル） -ェトキシカルボニルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル}-ベンジルスルフ了ニル-プロピオン酸メチルエステル (21.9 mg, 0.0471 mmol) より、実施例 2の方法に従って、標題化合物（20.5 mg, 0.0455 mmol, 96.7%) を得た。

実施例 1 0 ：

3-(4-{4-[1-（2-ク口口 -1-シク口へキセ-ル）-ェトキシカルボニルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸の合成（化合物 1 0) (工程 1) 2-クロ口- 1 -シクロへキセン-カルボアルデヒドの合成

シクロへキサノン（1.0 g, 10.2 mmol) より、実施例 8工程 1と同様の方法に従って、標題化合物（1.32 g， 9.13 mmol, 92.3%) を得た。

(工程 2) 1_(²-ク口ロ- 1 -シク口へキセ -ル） -エタノールの合成

2 -クロ口- 1 -シクロへキセン-力ルポアルデヒド（650 mg， 4.50 mmol) より、実施例 8工程 2と同様の方法に従って、標題化合物（335 mg, 2.09 mmol, 46.3%) を得た。

(工程 3) [3 -（4-クロロメチル -フエニル） -4-イソキサゾリル] -力ルバミン酸 1- (2 -ク口口- 1 -シクロへキセニノレ）ェチルエステルの合成

3- (4-クロロメチル-フエニル） -イソキサゾ一ル- 4-カルボン酸（500 mg， 2.10 mmol) と 1- (2-クロ口 _1 -シクロへキセニル）一エタノール（270 mg， 1.68 mmol) より、実施例 1工程 B - 6の方法に従って、標題化合物（521 mg, 1.32 mmol, 78.4%) を得た。

MS (ESI) m/z 396(M+H)⁺.

(工程 4) 3- (4- {4- [1- (2-ク口ロ- 1 -シク口へキセニル）-ェトキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリルべンジルスルファ二ル）-プロピオン酸メチルエステルの合成

[3- (4-ク口ロメチル -フヱニル） -4-ィソキサゾリル] -カルバミン酸 1- (2 -ク口口- 1-シクロへキセニノレ）ェチノレエステノレ (435 mg, 1.15 mmol) と 3 -メノレカプトプロピオン酸メチルエステル（380μ1， 3.44 mmol) より、実施例 1工程 B— 7 の方法に従って、標題化合物（437 mg, 0.913 mmol, 79.6%) を得た。

MS (ESI) m/z 479(M+H)⁺.

(工程 5) 3 -（4_{4- [1 -（2-ク口口- 1-シク口へキセニル） -ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル) プロピオン酸の合成

3- (4 - {4- [1- (2-ク口ロ- 1 -シク口へキセ -ル） -ェトキシカルボ-ルァミノ]- 3- イソキサゾリル } -ベンジルスルファニル -プロピオン酸メチルエステル (103 mg, 0.215 mmol) より、実施例 2の方法に従って、標題化合物（94.7 mg, 0.204 mmol, 94.9%) を得た。

実施例 1 1 :

3_(4_{4-[1- (2-クロ口フエ-ル）ェトキシカルボニルァミノ ]-3 -ィソキサゾリル）ベンジルスルホニル）プロピオン酸の合成 (化合物 1 1 )

(工程 1 ) 3- (4- {4- [1- (2 -ク口口フエニル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリノレ）ベンジルスルホニル）プロピオン酸メチルエステルの合成

3- (4- {4- [1-（2 -クロロフヱニル） -ェトキシカルボニルアミノ]- 3-ィソキサゾリル} -ベンジルスルファニル） -プロピオン酸メチルエステル (化合物 1 ) (82 mg, 0.173 mmol) のジクロロメタン溶液（10 ml) に、 m-クロ口過安息香酸（92 mg, 0.533 mmol) を加えて、室温で 2時間撹拌した。反応液に 1N炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、標題化合物 (83 mg, 95%) を得た。

MS (ESI) m/z 507 (M+H)⁺.

(工程 2) 3- (4_{4- [1_(2-クロ口フエ-ル）ェトキシカルボ-ルアミノ]- 3 -ィソキサゾリル}ベンジルスルホ -ル）プロピオン酸の合成

3 -（4 - {4 - [1 -（2 -クロロフヱ-ル）ェトキシカルポニルアミノ]- 3-ィソキサゾリル}ベンジルスルホニル）プロピオン酸メチルエステルを用いて、実施例 2と同様に反応を行って、標題化合物（24 mg, 30%) を得た。

実施例 1 2 ：

3_(4-{4-[(11 -1-(2-ブロモフェニル）ェトキシカルポ-ルアミノ]- 3 -ィソキサゾリル }ベンジルスルホニル）プロピオン酸の合成（化合物 1 2)

3 -（4- {4- [(1R)- 1- (2 -プロモフヱニル） -ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリル } -ベンジルスルファニル）プロピオン酸メチルエステル (実施例 6工程 2化合物）を用いて、実施例 1 1と同様に反応を行って、標題化合物を得た（55 mg, 76%)。

実施例 1 3 ：

3_(4- {4-[1 -（2-ク口ロ- 1 -シク口へキセニル）ェトキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリル }ベンジルスルホニル）プロピオン酸の合成（化合物 1 3)

3- (4- {4- [1- (2-ク口口- 1-シク口へキセニノレ） -ェトキシカルポニルアミノ] - 3- イソキサゾリノレ） -ベンジルスルファニル) プロピオン酸メチルエステル (実施例 1 0工程 4化合物）を用いて、実施例 1 1と同様に反応を行って、標題化合物を得た（6.2 rag, 11%)。

実施例 14 ：

{[2- (4- {4- [1- (2-ク口ロフヱニル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル}フニル）工チル]チォ }酢酸の合成（化合物 14)

(工程 1) 4_(²-クロロェチル）ベンズアルデヒドの合成

4_(2-クロロェチル） -安息香酸（2.00 g， 10.83 mmol) をアルゴン雰囲気下、 THF (40 ml) に溶解し、氷冷下 1M ボラン · THF complex (16 ml, 16.00 mmol) をゆつくり滴下した。室温で 2時間撹拌した後に、 1N硫酸（36 ml) を加えて 1 時間撹拌し、酢酸ェチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をジクロロメタン（50 ml) に溶解し、二酸化マンガン（10.00 g) を加えて、室温で終夜撹拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧下留去して、標題化合物（1.71 g， 91%) を得た。 . (工程 2) 4 -（2-クロロェチル）ベンズアルデヒドォキシムの合成

4 -（2-クロロェチル）ベンズアルデヒド（1.70 g， 10.08 mmol) をエタノール (35 ml) に溶解し、ヒドロキシルァミン塩酸塩（1.05 g, 15.11 mmol) を加えて、 50°Cで 2時間撹拌した。エタノールを減圧留去した後に、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（1.75 g, 95%) を得た。

(工程 3) N-ヒドロキシ- 4- (2-クロロェチル）ベンゼンカルボキシイミドイルク口ライドの合成

4_(2 -クロロェチル）ベンズアルデヒドォキシム（1.74 g, 9.48 mmol) を DMF (40 ml) に溶解し、 N -クロロコハク酸イミド（1.52 g， 11.38 mmol), 次いで 4N塩酸- 1,4-ジォキサン（20 ml) を加えて、室温で 1 時間撹拌した。水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（2.07 g， 100%) を得た。

(工程 4) 3 -（4-(2-ク口ロェチル）フエニル） -ィソキサゾール -4-カルボン酸メチルエステルの合成

N -ヒドロキシ- 4- (2-ク口ロェチル）ベンゼンカノレボキシィミドイルクロライド (2.07 g, 9.48 mmol) をジクロロメタン（5 ml) に溶解し、 3 -メトキシアタリル酸メチルエステル（1.32 g， 11.37 mmol) を加えた後に、トリェチルァミン (1.92 g, 18.97 mmol) をゆつくり滴下し、室温で終夜撹拌した。水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製して、標題化合物（1.46 g， 58%) を得た。 MS (ESI) m/z 266 (M+H)⁺.

(工程 5) 3-（4-(2-クロロェチル）フエ-ル）-ィソキサゾール -4-カルボン酸の合成

3- (4- (2-クロロェチル）フエニル） -ィソキサゾール -4-カルボン酸メチルエステル（1.46 g, 5.49 mmol) を THF -水（2:1， 30 ml) に溶解し、水酸化リチウム一水和物（922 mg, 21.97 mmol) を加えて室温で 6時間撹拌した。 THF を減圧下留去し、 2N塩酸を加えて、反応液を弱酸性にしてから酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し 'て、標題化合物（1.38 g， 100%) を得た。

MS (ESI) ra/z 252 (M+H)⁺.

(工程 6) [3 -（4- (2 -ク口ロェチル）フエ-ル） -ィソキサゾリル]-カルバミン酸 1 -（2-ク口口フエ二ノレ）-ェチノレエステルの合成

3 -（4- (2-クロロェチル）フエ-ル） -イソキサゾール- 4-カルボン酸（710 mg, 2.82 ramol)、 1_(2_ク口口フエ二ノレ）—エタノーノレ (530 mg, 3.38 mmol) ジフエュルリン酸アジド（930 mg， 3.38 mmol)、トリェチルァミン（1.43 g， 14.13 mmol) をトルエン (15 ml) に溶解し、 90°Cで 1 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去してから水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリ力ゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製して、標題化合物（963 rag, 84%) を得た。

MS (ESI) m/z 405 (M+H)⁺.

(工程 7) {[2-（4-{4-[1_(2-クロロフエニル）ェトキシカルボニルアミノ]- 3 -ィソキサゾリル}フエニル）ェチノレ]チォ }酢酸メチルエステルの合成

[3- (4- (2-クロロェチル）フエ二ル）-ィソキサゾリル]-カルパミン酸 1 -（2-クロ口フエ二ル）-ェチルエステル (481 mg, 1.19 mmol) をクロ口ホノレム (10 ml) に溶解し、メチルチオグリコレート (379 mg, 3.57 mmol)、トリェチルァミン (600 mg, 5.93 mmol) を加えて、 50°Cで終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、標題化合物（190 mg, 34%) を得た。

MS (ESI) m/z 475 (M+H)+.

(工程 8) {[2-(4- {4_[1 -（2 -クロロフヱニル）ェトキシカルボニルァミノ] -3 -ィソキサゾリル}フエ-ル）ェチル]チォ }酢酸の合成 { [2 -（4— {4— [1- (2 -ク口口フエニル）ェトキシカルボニルアミノ] - 3-ィソキサゾリノレ}フエニル）ェチル]チォ }酢酸メチノレエステル (183 mg, 0. 385 ramol) を用いて、実施例 2と同様に反応を行って、標題化合物を得た（123 mg, 69%)。

実施例 1 5 ：

{3- [2- (4 - {4 - [1 -（2 -ク口口フエ-ル）ェトキシカルボ-ルァミノ] - 3-ィソキサゾリル }フエ二ル）ェチル]チォ }プロピオン酸の合成（化合物 1 5 )

(工程 1 ) {3- [2- (4- {4- [1- (2-ク口ロフヱ-ル）ェトキシカルボ-ルァミノ] - 3 - ィソキサゾリル}フエニル）ェチル]チォ }プロピオン酸メチルエステルの合成実施例 1 4工程 6で得られた [3- (4- (2-クロロェチル）フエ-ル） -ィソキサゾリル]-力ルバミン酸 1- (2-クロ口フエ二ル）-ェチルエステノレ（481 mg, 1. 19 mmol) と 3-メルカプトプロピオン酸メチルエステル（430 mg, 3. 58 mmol) を用いて、実施例 1 4工程 7と同様に反応を行って、標題化合物（44 mg， 8%) を得た。

MS (ESI) m/z 489 (M+H) ⁺.

(工程 2 ) {3 - [2- (4_ {4_ [1 -（2 -クロロフヱ二ノレ）エトキシカルボ-ルァミノ] - 3- ィソキサゾリル}フエニル）ェチル]チォ }プロピオン酸の合成

{3- [2- (4 - {4- [1- (2-クロロフヱニル）ェトキシカルボエルァミノ] - 3-ィソキサゾリル}フエニル）ェチル]チォ }プロピオン酸メチルエステル（44 mg, 0. 090 mmol ) を用いて、実施例 2と同様に反応を行い、標題化合物を得た（29 mg, 68%)。

実施例 1 6 ：

{ [2- (4- {4- [1- (2-クロロシクロペンテエル）ェトキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリル }フヱ-ル）ェチル]チォ }酢酸の合成（化合物 1 6 )

(工程 1 ) {3- [4- (2-クロロェチル）フヱエル] -ィソキサゾリル} -カルバミン酸 1- (2-ク口口シク口ペンテ二ル）-ェチルエステルの合成

3- (4- (2-クロロェチル）フヱニル） -イソキサゾール- 4-カルボン酸（308 mg, 1. 22 mmol ) と 1 -（2-クロロシクロペンテエル）-エタノール（270 mg， 1. 84 mmol) を用いて、実施例 1工程 B— 6と同様に反応を行って、標題化合物（482 mg, 100%) を得た。 .

MS (ESI) m/z 395(M+H) ⁺

(工程 2) {[2- (4- {4- [1- (2-ク口口シク口ペンテニル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリル}フヱニル）ェチル]チォ }酢酸メチルエステルの合成

{3 - [4- (2 -ク口ロェチル）フエエル]-ィソキサゾリル}カルパミン酸 1- (2-クロロシクロペンテュル）-ェチルエステル（482 mg， 1.22 mmol) を用いて、実施例 14工程 7と同様に反応を行って、標題化合物（69 mg， 12%) を得た。

MS (ESI) m/z 465(M+H)⁺.

(工程 3) {[2 -（4- {4- [1- (2 -クロロシクロペンテニル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリル}フエ-ル）ェチル]チォ }酢酸の合成

{ [2 -（4 - {4- [1- (2-ク口口シク口ペンテニル）ェトキシカルボエルァミノ]- 3-ィソキサゾリル}フエニル）ェチル]チォ }酢酸メチルエステル（69 mg, 0.148 mmol) を用いて、実施例 2と同様に反応を行って、標題化合物を得た（36 mg, 54%) ₀

実施例 1 7 ：

{[2- (4- {4- [1- (2 -ク口口シク口へキセニル）ェトキシカルボニルアミノ] - 3-ィソキサゾリル }フエニル）ェチル]チォ }酢酸の合成（化合物 17)

(工程 1 ) [3- (4- (2-クロロェチル）フヱニル）-ィソキサゾリル] -カルパミン酸 1-

(2 -ク口口シク口へキセニノレ）-ェチノレエステノレの合成

3- (4- (2-クロロェチル）フエニル） -イソキサゾール -4-カルボン酸 (262 rag,

1.04 mmol) と 1一（2—ク口ロシク口へキセニノレ）—エタノーノレ (256 mg, 1.59 mmol) を用いて、実施例 1工程 B— 6と同様に反応を行って、標題化合物（396 mg, 93%) を得た。

MS (ESI) m/z 409(M+H)⁺.

(工程 2 ) {[2 -（4- {4-[1 -（2-ク口ロシク口へキセニル）工トキシカルボニルアミノ]- 3 -ィソキサゾリル}フエニル）ェチル]チォ }酢酸メチルエステルの合成

[3- (4 -（2-クロロェチル）フエニル） -ィソキサゾリル]-カルバミン酸 1- (2-ク口ロシクロへキセ-ル）-ェチルエステル（396 mg， 0.97 mmol) を用いて、実施例 14工程 7と同様に反応を行って、標題化合物（108 rag, 23%) を得た。

MS (ESI) m/z 479(M+H)⁺.

(工程 3 ) {[2 -（4 - {4 - [1-（2-ク口ロシク口へキセエル）ェトキシカルボニルアミノ]- 3 -ィソキサゾリル}フエニル）ェチル]チォ }酢酸の合成

{[2_(4-{4- [1_(2-ク口口シク口へキセニル）工トキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリル}フエニル）ェチル]チォ }酢酸メチルエステル（100 mg， 0.209 mmol) を用いて、実施例 2と同様に反応を行って、標題化合物を得た（79 mg, 81%)。

実施例 1 8 ：

3- (4- {4- [1- (2-ク口口フエニル） -ェトキシカルボニルアミノ] - 5 -ィソキサゾリル} -ベンジルスルファ二ル）-プロピオン酸の合成 (化合物 1 8)

(工程 1 ) 3- (tert -ブチルジメチルシリノレ）ォキシ - 3- (4-ク口ロメチルフエニル）プロピオン酸 tert-ブチルエステルの合成

アルゴン雰囲気下一 78°Cで、 Bu₂Sn(0Tf)₂ (690 mg, 1.30 mmol) のジクロロメタン懸濁液（δθ ml) に 4-クロロメチルベンズアルデヒド（2.00 g， 12.94 ramol) のジクロロメタン溶液（10 ml) を滴下し、次いで 1 - tert-ブトキシ- 1- [(tert -プチルジメチルシリル）ォキシ]ェテン（6.10 g, 26.47 mmol) のジクロロメタン溶液（10 ml) を滴下して、そのまま 2 時間撹拌した。水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 : 1) で精製して、標題化合物（4.96 g, 100%) を得た。

(工程 2) 3 -ヒドロキシ -3- (4- {[(3-メトキシ- 3 -ォキソプロピル）チォ]メチル } フエニル）プロピオン酸 tert-ブチルエステノレの合成

3- (tert -プチルジメチルシリル）ォキシ - 3- (4 -ク口ロメチルフエニル）プロピオン酸 tert -ブチルエステル（3.25 g， 8.44 mmol) のクロ口ホルム溶液（40 ml) に、 3_メルカプトプロピオン酸メチル（1.12 g， 9.32 mmol)、トリェチルァミン (2.4 ml, 17.29 匪 ol)、テトラプチルアンモニゥムョージド (156 mg, 0.42 ramol) を加えて、 50°Cで終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を再び留去した。得られた粗生成物を THF (35 ml) に溶解し、 1Mテトラブチルァンモ -ゥムフルオリド- THF溶液（8. 5 ml, 8. 50 mmol) を加えて、室温で 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製して、標題化合物（711 mg, 24%) を得た。

(工程 3 ) 3 - (4 - { [ (3-メトキシ -3-ォキソプロピル）チォ]メチル }フェニル） -3-ォキソ-プロピオン酸 tert-プチルエステルの合成

3 -ヒドロキシ- 3- (4- { [ (3-メトキシ- 3 -ォキソプロピル）チォ]メチル }フヱニル）プロピオン酸 tert-ブチルエステル（695 mg, 1. 96 mmol) のジクロロメタン溶液（15 ml) に、酢酸ナトリウム（810 mg， 9. 87 mmol)、ピリジユウムジクロメート（885 mg, 2. 35 mmol) を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液にェチルェ一テルを加えてろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製して、標題化合物 (494 mg, 71%) を得た。

(工程 4 ) 5- (4- { [ (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）ィソキサゾール -4-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成

3_ (4- { [ (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル）チォ]メチル }フエ-ル） -3-ォキソ-プロピオン酸 tert-プチルエステル (472 mg, 1. 34 mmol) に N，N_ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（5 ml) を加えて、 100°Cで 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、残渣をエタノール（10 ml) に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（280 mg, 4. 03 讓 ol) を加えて 70°Cで 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製して、標題化合物（330 rag, 65%) を得た。

(工程 5 ) 5_ (4 - { [ (3 -メトキシ- 3 -ォキソプロピル）チォ]メチル }フヱニル）イソキサゾール- 4-カルボン酸の合成

5 - (4- {[(3 -メトキシ -3-ォキソプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）イソキサゾ一ル -4-カルボン酸 tert-ブチルエステル (300 rag, 0.80 mmol) に 4N塩酸- 1,4 -ジォキサン（10 ml) を加えて、 100°Cで終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去して、標題化合物（250 mg， 98%) を得た。

(工程 6) 3- (4-[4- [1 -（2-クロロフヱ-ル）-ェトキシカルボニルアミノ]- 5 -ィソキサゾリル]-ベンジルスルファ二ノレ）-プロピオン酸メチルエステルの合成

5_(4- {[(3-メトキシ- 3-ォキソプロピル）チォ]メチル }フエニル）ィソキサゾール- 4 -力ルボン酸（81 mg, 0.25 mmol) と 1一（2—ク口口フエ二ノレ）—エタノール (57 mg, 0.36讓 ol) を用いて、実施例 1工程 B— 6と同様に反応を行い、標題化合物（24 mg, 20%) を得た。

MS (ESI) m/z 475(M+H)⁺.

(工程 7) 3- (4- [4- [1_(2-クロロフヱ-ル） -ェトキシカルボ-ルァミノ]- 5-ィソキサゾリル]-ベンジルスルファニル） -プロピオン酸の合成

3- (4- [4- [1 -（2-ク口口フエニル） -ェトキシカルボニルアミノ] - 5-ィソキサゾリノレ] -ペンジノレスルファニル） -プロピオン酸メチルエステル (22 mg, 0.046 mmol) のエタノール溶液（1 ml) に、 2N塩酸（2 ml) を加えて、 50°Cで 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1) で精製して、標題化合物（10 mg, 47%) を得た。

実施例 1 9 :

5 -（4-{4_[1_(2 -ク口口フエニル） -ェトキシカルボ-ルァミノ ]-3-ィソキサゾリル} -フ -ル）- 4-ペンタン酸の合成（化合物 1 9)

(工程 1 ) 4-ョード -ベンズアルデヒド-ォキシムの合成

₄ーョードーべンズアルデヒド（i.54g， 6.63 mmol) より、実施例 1工程 B— 2 と同様の方法に従って、標題化合物（1.58g， 6.40 mmol, 96.3%) を得た。

MS (ESI) m/z 248 (M+H)⁺. (工程 2) N-ヒドロキシ- 4_ョードベンゼン-カノレポキシイミドィノレクロライドの合成

4-ョード -ベンズアルデヒド-ォキシム（1.57g, 6.36 mmol) より、実施例 1ェ程 B— 3と同様の方法に従って、標題化合物（1.79g， 6.36 mmol, 100%) を得た。

MS (ESI) m/z 282(M+H)⁺.

(工程 3) 3- (4-ョード -フヱニル） -イソキサゾール- 4 -力ルボン酸メチルエステルの合成

N -ヒドロキシ- 4_ョードベンゼン-カルボキシイミドイルクロライド（1.79 g, 6.36 mmol) より、実施例 1工程 B— 4と同様の方法に従って、標題化合物 (1.14g, 3.47 mmol, 54.7%) を得た。

MS (ESI) m/z 330(M+H)⁺.

(工程 4) 3- (4-ョード-フヱニル）-ィソキサゾール -4-カルボン酸の合成

3- (4-ョード -フエニル） -イソキサゾール- 4 -力ルボン酸メチルエステル (1.14 g， 3.47 mmol) より、実施例 1工程 B— 5と同様の方法に従って、標題化合物 (1.22 g, 3.87 mmol, 100%) を得た。

MS (ESI) m/z 316(M+H)⁺.

(工程 5) [3- (4-ョード -フエ-ル）- 4 -イソキサゾリル]-力ルバミン酸卜（2-ク口口フエ二ノレ）-ェチルエステルの合成

3-(4-ョード -フエ-ル） -イソキサゾール -4-カルボン酸 (430 mg, 1.37 mmol) と 2_クロ口 -α-メチル -ベンジルアルコール (Ι27μ 1, 0.956 mmol) より、実施例 1工程 B— 6の方法に従って、標題化合物（394 mg， 0.841 mmol, 87.9%) を得た。

MS (ESI) m/z 469(M+H)⁺.

(工程 6) 5- (4_{4- [1_(2 -クロロフヱ二ル）-ェトキシカルボニルアミノ] - 3 -ィソキサゾリル } -フヱニル） -4-ペンテン酸メチルエステルの合成

[3- (4 -ョード-フヱニル）- 4-ィソキサゾリル]-カルパミン酸 1- (2-クロロフエ二ル）-ェチルエステル (250 mg, 0.534 mmol) をジェチルイソプロピルァミン (2.5 ml)、 1,4 -ジォキサン（12.5 ml) に溶解し、 4-ペンテン酸ェチルエステル (96 mg, 0. 748 ramol) , トリ -o-トリル-ホスフィン（65 mg， 0. 214 匪 ol)、酢酸パラジウム（12 mg， 0. 0534 mmol) を加え、 100°Cにて 4時間撹拌した。 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（159 mg, 0. 340 mmol, 63. 6%) を得た。

MS (ESI) m/z 469 (M+H) ⁺.

(工程 7 ) 5 -（4- {4 - [1-（2 -ク口ロフヱエル）-ェトキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリル} -フエニル） - 4 -ペンタン酸メチルエステルの合成

5-（4- {4- [1- (2-クロロフヱ二ル）-ェトキシカルボニルアミノ] - 3 -ィソキサゾリル} -フエ-ル）- 4-ペンテン酸メチルエステル (160 mg, 0. 299 mmol) を酢酸ェチル（10 ml) に溶解し、パラジウム炭素（dry、 25 mg) を加え、室温にて 1 時間水素添加反応を行った。セライト濾過し、減圧下にて溶媒を留去することにより、標題化合物（148 mg, 0. 315 mmol, 92. 2%) を得た。

MS (ESI) m/z 471 (M+H) ⁺.

(工程 8 ) 5- (4- {4- [1_ (2-クロロフヱニル） -エトキシカルボニルァミノ] - 3 -イソキサゾリル } -フヱエル） -4-ペンタン酸の合成

5 -（4- {4- [1- (2-ク口口フエニル） -ェトキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリル} -フエ-ル） - 4 -ペンタン酸メチルエステル（92 mg, 0. 195 mmol) より、実施例 2の方法に従って、標題化合物（63. 3 mg， 0. 143 mmol, 73. 3%) を得た。実施例 2 0 ：

3-（4- {4_ [1-（2-ク口口フエニル） -ェトキシカルボニルァミノ] - 3-ィソキサゾリル} -ベンジルォキシカルボニルァミノ）-プロピオン酸の合成（化合物 2 0 )

(工程 1 ) 3 -（4- {4- [1- (2-クロロフヱ-ル）-ェトキシカルボニルアミノ] - 3-ィソキサゾリル} -ベンジルォキシカルボニルァミノ） -プロピオン酸メチルエステルの合成

実施例 1工程 B— 6で得られた [3 -（4 -クロロメチルフヱ二ル）- 4 -ィソキサゾリル] -力ルバミン酸 1 -（2 -クロ口フエ二ル）-ェチルエステル（1. 0 g， 2. 56 mmol) を N， N-ジメチルホルムアミド（30 ml) に溶解し、 3 -ァミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（1.07 g， 7.67 mmol) と炭酸カリゥム（2.12 g， 15.3 mraol) を加えて 50°Cにてー晚撹拌した。 0°Cで 1N塩酸を加えて反応系を弱酸性とし、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 20)にて精製を行って、標題化合物（138 mg， 11%) を得た。

MS (ESI) m/z 502(M+H)⁺.

(工程 2) 3- (4 - {4- [1- (2-クロロフヱニル） -ェトキシカルボエルアミノ]- 3 -ィソキサゾリル } -ベンジルォキシカルボニルアミノ）-プロピオン酸の合成

3_(4- {4 - [1- (2-クロロフヱ-ル） -ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリル} -ベンジノレォキシカルボニルァミノ）-プロピオン酸メチルエステノレ（97.5 mg, 0.194 mmol) より、実施例 2と同様の方法に従って、標題化合物（94.6 mg, quant. ) を得た。

実施例 21 :

4- [(4 - {4- [1- (2-ク口口フエニル） -ェトキシカルポ-ルァミノ] - 3 -ィソキサゾリル} -フエニル） -アミノ]- (2R)- 2_ヒドロキシ- 4 -ォキソブタン酸の合成 (化合物 2 1)

(2R)- 2-ァセトキシ- 4- [(4- {4- [1- (2 -ク口口フエ二ル）-ェトキシカルボエルァミノ ]_3 -ィソキサゾリル} -フエ-ル） -ァミノ ]-4-ォキソブタン酸 (132 mg, 0.256 扁 ol) をメタノール（2.5 ml) に溶解し、 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 ml) を加え、室温にて 1時間撹拌した。 0°Cにて 1N塩酸（2.6 ral) を加えて反応系を弱酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を濃縮することにより、標題化合物（111 rag, 92%) を得た。

実施例 22 ：

4- [4-（{[1- (2-ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}アミノ）- 3-ィソキサゾリル]フエニルアセテートの合成（化合物 22)

(工程 1) 4- (tert -ブチルジメチルシリルォキシ） -べンズアルデヒドォキシムの合成 ·

4_ (tert-プチルジメチルシリルォキシ）-ベンズアルデヒドを用いて、実施例 1 , 工程 B— 2と同様に反応を行って、標題化合物を得た。

(工程 2 ) 4- (tert -プチルジメチルシリルォキシ） - N -ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドの合成

4 -（tert-プチルジメチルシリルォキシ） -ベンズアルデヒドォキシムを用いて、実施例 1工程 B— 3と同様に反応を行って、標題化合物を得た。

(工程 3 ) 3- (4- [tert -プチルジメチルシリルォキシ]フェエル）ィソキサゾ一ル- 4-カルボン酸メチルエステルの合成

4- (tert -プチルジメチルシリルォキシ）- N-ヒドロキシベンゼンカルボキシィミドイルクロライドを用いて、実施例 1工程 B _ 4と同様に反応を行って、標題化合物を得た。

(工程 4 ) 3- (4-ヒドロキシフエ-ル）-イソキサゾール- 4-カルボン酸の合成 3 -（4- [tert-プチルジメチルシリルォキシ]フェニル）ィソキサゾール -4-カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例 1工程 B— 5と同様に反応を行って、標題化合物を得た。

(工程 5 ) 3- (4-ァセトキシフヱ-ル） -イソキサゾール- 4-カルボン酸の合成 3- (4 -ヒドロキシフエニル） -イソキサゾール- 4 -力ルポン酸（1. 39 g， 6. 77 mmol) のジクロロメタン溶液（120 ml) に、無水酢酸（2. 07 g, 20. 28 ramol) , トリェチルァミン (3. 43 g, 33. 90 ramol)、 4 - N， N -ジメチルァミノピリジン (84 rag, 0. 676 mmol) を加えて、室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、水を加えて、酢酸ェチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製して、標題化合物を得た（1. ⁵0 g, 78%) o

(工程 6 ) 4 - [4- ( { [1- (2-クロロフヱ二ル）エトキシ]カルボ二ル}ァミノ）- 3-イソキサゾリル]フエエルアセテートの合成

3-（4-ァセトキシフヱ-ル）-ィソキサゾール -4-カルボン酸を用いて、実施例 1 工程 B— 6と同様に反応を行って、標題化合物を得た。実施例 2 3 : '

1- (2-クロロフヱ-ル）ェチル 3- (4-ヒドロキシフヱ-ル）- 4-イソキサゾリルカルバメートの合成（化合物 2 3 )

4 - [4- ( { [1- (2 -クロロフエニル）ェトキシ]カルボ二ル}ァミノ） - 3 -ィソキサゾリル]フエ-ルアセテート（2. 11 g， 5. 26 mmol) のテトラヒドロフラン溶液（20 ml) に、 1M水酸化ナトリウム水溶液（7. 0 ml) を加えて、室温で 7時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、水を加え、 1M塩酸で中和した後に、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物を得た（1. 82 g, 96%) ₀

実施例 2 4 :

5-（4_ {4_ [1- (2-クロ口フエニル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル} フエノキシ）ペンタン酸の合成（化合物 2 4 )

(工程 1 ) 5- (4- {4_ [1-（2-ク口ロフヱニル）ェトキシカルボニルァミノ] -3-ィソキサゾリル}フエノキシ）ペンタン酸ェチルエステルの合成

1- (2-クロ口フエ二ノレ）ェチル 3 -（4 -ヒドロキシフエ二ル）- 4 -ィソキサゾリルカルバメート（80 mg, 0. 223 mmol) の N, N -ジメチルホルミアミド溶液（2 ml) に炭酸カリウム（60 mg， 0. 435 mmol) と 5-ブロモバレリン酸ェチルエステル（60 mg, 0. 287 mmol) を加えて、 100°Cで 1 時間撹拌した。水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製して、標題化合物を得た（59 mg, 55%)。

(工程 2 ) 5_ (4_ {4- [1 -（2 -ク口口フエニル） -ェトキシカルボニルアミノ] - 3-ィソキサゾリル }フエノキシ）ペンタン酸の合成

5-（4- {4- [1- (2-ク口ロフヱエル）ェトキシカルボ-ルァミノ] - 3-ィソキサゾリル}フヱノキシ）ペンタン酸ェチルエステル（58 rag, 0. 12 mmol) より、実施例

2と同様の方法に従って、標題化合物（31 mg, 57%) を得た。

実施例 2 5 ：

4 - [ (4 - {4- [1- (2-クロ口フエ-ル） -ェトキシカルボエルアミノ] - 3-ィソキサゾリル}フ-ニル）ァミノ] - 4 -ォキソブタン酸の合成（化合物 2 5 )

(工程 1 ) 4--トロべンズアルデヒドォキシムの合成

₄ --トロベンズアルデヒドを用いて、実施例 1工程 B— 2と同様に反応を行つて、標題化合物を得た。

(工程 2 ) N-ヒドロキシ- 4-ニトロベンゼンカルポキシイミドイルクロライドの合成

4--トロべンズアルデヒドォキシムを用いて、実施例 1工程 B— 3と同様に反応を行って、標題化合物を得た。

(工程 3 ) 3- (4-ニトロフエニル） -イソキサゾ一ル- 4-カルボン酸メチルエステルの合成

N-ヒドロキシ- 4-ニトロベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを用いて、実施例 1工程 B— 4と同様に反応を行って、標題化合物を得た。

(工程 4 ) 3- (4-二ト口フエ二ル）-ィソキサゾール -4-カルボン酸の合成

3 -（4 -二ト口フエ-ル）-ィソキサゾール -4-カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例 1工程 B— 5と同様に反応を行って、標題化合物を得た。

(工程 5 ) [3- (4 -二トロフエ二ル）- 4-イソキサゾリル] -力ルバミン酸 1一（2_ク口口フエ二/レ）ェチ /レエステノレの合成

3 -（4-二トロフヱニル） -イソキサゾール- 4-カルボン酸を用いて、実施例 1工程 B— 6と同様に反応を行って、標題化合物を得た。

(工程 6 ) [3_ (4-ァミノフエニル） - 4-イソキサゾリル]カルパミン酸 1- (2-クロ口フエニル）ェチルエステルの合成

[3 -（4--ト口フエ二ル）- 4-ィソキサゾリル] -カルパミン酸 1- (2-クロロフエ二ノレ）ェチルエステルのェタノール溶液に 5%Pd- Cを加えて、室温で 1時間水素添加反応を行った。反応液をろ過、減圧下留去し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製を行って、標題化合物を得た。

(工程 7 ) 4 - [ (4 - {4- [1-（2 -ク口ロフヱ-ル） -ェトキシカルボ-ルァミノ] - 3 -ィソキサゾリル}フエ-ル）アミノ] -4-ォキソブタン酸の合成

[3 -（4 -ァミノフヱ二ル）- 4 -ィソキサゾリル]カルパミン酸 1 -（2-ク口口フエ二ル）ェチルエステルおよび.無水コハク酸をァセトンに溶かし、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下留去し、逆相 HPLC にて精製をおこなって、標題化合物を得. た。

実施例 26 ：

(2R)-2-ァセトキシ- 4- [(4- {4- [1 -（2 -ク口ロフヱニル） -ェトキシカルボニルァミノ] -3 -ィソキサゾリル}フエニル）アミノ]- 4-ォキソブタン酸の合成 (化合物 2 6)

実施例 25工程 6で得られた [3 -（4-アミノフヱニル） - 4-イソキサゾリル]カルパミン酸：! -（2 -クロ口フエ二ノレ）ェチルエステル (150 mg, 0.42 mmol) と（S)- (- )-0 - 2 -ァセトキシコハク酸無水物（133 mg， 0.84 mmol) より、実施例 25工程 7と同様の方法に従って、標題化合物（188 mg, 87%) を得た。

実施例 27 ：

{[2-（4—{4—[(11 —1—(2-ク口口フエニル）ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリル}フ -ル）ェチル]チォ }酢酸の合成（化合物 27)

(1R) - 1 -（2 -クロ口フエニル）エタノールを用いて、実施例 14と同様に反応を行い、標題化合物を得た。

実施例 28 ：

3 -（4- {4- [(1R)_1 -（2 -クロロフエ-ル）ェトキシカルボニルアミノ]- 3-ィソキサゾリル}ベンジルスルホニル）プロピオン酸の合成 (化合物 28)

(1R) - 1 -（2-クロロフヱニル）エタノールを用いて、実施例 1 1と同様に反応を行い、標題化合物を得た。

実施例 29 ：

{3-[2- (4 - {4-[(lR) - 1 -（2 -ク口口フエニル）ェトキシカルボニルァミノ] - 3 -ィソキサゾリル}フエニル）ェチル]チォ }プロピオン酸の合成 (化合物 29)

(1R)-1- (2-クロロフヱニル）エタノールを用いて、実施例 1 5と同様に反応を行い、標題化合物を得た。

実施例 30 ：

5- (4- {4- [(1R)-1- (2 -クロロフヱ二ル）-ェトキシカルボニルアミノ ]-3 -ィソキサゾリル} -フニ二ル）- 4-ペンテン酸の合成（化合物 30)

3 -（4 -ョードフヱ二ル）-ィソキサゾール -4 -力ルボン酸と（R)- 2-クロロ-ひ-メチ. ルベンジルアルコールを用いて、実施例 1 9工程 5および 6と同様の方法に従つて、 5 -（4 - {4- [(1R)- 1 -（2-クロロフエ二ル）-ェトキシカルボ-ルアミノ] - 3-ィソキサゾリル } -フエ二ル）- 4-ペンテン酸メチルエステルを合成し、実施例 2と同様に反応を行って、標題化合物を得た。

実施例 3 1 ：

5 -（4 - {4_[(1R)- 1 -（2 -クロロフヱ二ル）-ェトキシカルボニルァミノ]- 3-ィソキサゾリル} -フニル） -4-ペンタン酸の合成（化合物 3 1)

実施例 30で得た 5 -（4 - {4- [(1R) - 1 -（2-ク口口フエニル） -ェトキシカルボニルアミノ] - 3 -ィソキサゾリル} -フヱ二ル）- 4-ペンテン酸メチルエステルを用いて、実施例 1 9工程 7および 8と同様にして反応を行って、標題化合物を得た。

実施例 32 ：

6_(4_{4- [(1R)- 1- (2-ク口口フエニル） -ェトキシカルボニルアミノ]- 3-ィソキサゾリル} -フヱ二ル）-へキサン酸の合成 (化合物 32 )

(工程 1) 3- [4- (5-メトキシカルボニル -1-ペンテ-ル） -フエニル] -イソキサゾール -4-カルボン酸の合成 '

3- (4-ョード-フヱ二ル）-ィソキサゾール -4-カルボン酸 (315 mg, 1.0 mmol) を 1,4-ジォキサン (5 ml), ジェチルイソプロピルアミン（2.5 ml) に溶解し、 5 -へキセン酸メチルエステル (179 mg, 1.4 mmol), トリ—（o—トリノレ) -ホスフイン（122 mg, 0.4 mmol) , 酢酸パラジウム（22.4 mg, 0.1 mmol) を加え、 100°Cにて一晚撹拌した。 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで 1回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製（へキサン：酢酸ェチル =7： 3〜6:4) することにより、標題化合物（250 mg， 79%) を得た。

MS (ESI) m/z 316(M+H)⁺.

(工程 2 ) 6- (4- {4- [ (1R) -1- (2-クロロフヱュル） -ェトキシカルボニルァミノ] - 3 -イソキサゾリル } -フエ-ル） -5-へキセン酸メチルエステルの合成

3 - [4- (5-メトキシカルボ二ル- 1-ペンテエル）-フヱニル] -ィソキサゾール -4 -力 . ルボン酸（250 mg， 0. 79 mmol) と（1R) - 1 -（2 -クロロフヱニル）エタノール（149 rag, 0. 95 mmol) より、実施例 1 9工程 5および 6と同様の方法に従って、標題化合物（99 mg, 27%) を得た。

MS (ESI) m/z 469 (M+H) ⁺.

(工程 3 ) 6- (4 - {4 - [ (1R) - 1 -（2 -ク口口フニル） -ェトキシカルボニルァミノ] - 3 -イソキサゾリル} -フエニル）へキサン酸の合成

6- (4- {4- [ (1R) -1 -（2 -ク口ロフ；ル） -ェトキシカルボニルアミノ ] -3-ィソキサゾリル } -フエ-ル）- 5 -へキセン酸メチルエステルを用いて、実施例 1 9工程 7および 8と同様に反応を行って、標題化合物を得た。

実施例 3 3 ：

5 -（4- {4- [1- (2 -ク口口フエエル） -ェトキシカルボニルァミノ ] -3-ィソキサゾリル} -フヱニル） - 3， 3-ジメチノレペンタン酸の合成（化合物 3 3 )

[3- (4-ョード -フエ-ル） -4-イソキサゾリル]-カルパミン酸 1- (2-クロ口フエ二ル）-ェチルエステルおよび 3， 3 -ジメチル 4-ペンテン酸メチルエステルを用レ、て、実施例 1 9工程 6— 8と同様の方法に従って反応を行い、標題化合物を得た。実施例 3 4 :

5 -（4 - {4 - [ (1R) - 1 -（2 -ク口口フエニル） -ェトキシカルボニルァミノ]- 3 -ィソキサゾリル} -フエ-ル） - 2-メチル -ペンタン酸の合成（化合物 3 4 )

[3- (4 -ョード-フヱニル）- 4-ィソキサゾリル] -力ルパミン酸 1- (2-ク口口フエ二ル）-ェチルエステルおよび 2 -メチル -4-ペンテン酸ェチルエステルより、実施例 1 9工程 6— 8と同様の方法に従つて反応を行い、標題化合物を得た。

以下、実施例 1〜3 4の化合物の構造式おょぴ物理化学的データを表 4〜 1 0 に示す。なお、表中、次に示す略号を用いる。 Ex：実施例番号、 Dat：物理化学的テータ。

実験例 1

( 1 ) ラット肝臓星細胞画分由来 Myofibroblast様細胞株の樹立雄性 Wistar ラット肝臓より定法（European J. Biochem.， 1993, 213， p. 815) に従って星細胞画分を得た。数代継代培養した後、限界希釈法により単. 細胞化した。コロニーを形成した増殖の良い 2 4クローンを得た。これらのクローンを a SMA抗体で染色したところ、すべて陽性であり Myofibroblast様の性質を持つことを確認した。これらの細胞に対する LPAによる Ca²⁺上昇作用、細胞増殖作用などを調べ、 LPA に対する反応性の良いクローンを 1種選択し、下記の実施例における活性測定のために使用した。

( 2 ) 細胞活性化作用（細胞内 Ca²⁺濃度上昇作用）阻害活性の測定

上記細胞を 24， 000 cells/wellで 384穴プレートにてー晚培養後、培地を除去し、の Fluo— 3, AM ( Biotium) を含む Assay buffer ( 0. 1% BSA、 20 mM HEPES、 1 X HBSS、 2. 5 mM Probenecid) を添加し、 37°Cで 1 時間染色した。染色試薬入りの bufferを除去した後、 Assay bufferを添加し、細胞内 Ca²⁺濃度の測定を FLIPR (Molecular Devices) で行った。 Assay buffer に被験物質を添加し、次いで LPAを終濃度 5 μ Μで添加して披験物質の LPAによる細胞内 Ca²⁺濃度上昇阻害作用を検討した。被験物質無添加の場合の LPA添加による細胞内 Ca²⁺濃度上昇を 100%、 LPA 無添加時を 0%とし、細胞内 Ca²⁺濃度上昇を 50%阻害する濃度 (IC₅₀) を求めた。

結果を表 1 1にまとめる。

66

〔τ挲〕

Sll0/^00^df/X3d 69Z蘭 SOO OAV 〔表 2〕

〔表 3〕

No. R3

1 1- (2-フルォロフエニル）ェチノレ

2 1- (2-ブロモフエニル）ェチル

3 1- (2 -ク口口フエ二ノレ）ェチノレ

4 2, 2, 2-トリフルオロ- 1-フエュルェチル

5 1 -（2-ク口ロ- 1-シク口ペンテ二ノレ）ェチノレ

6 1ー（2 -ク口ロ- 1 -シク口へキセニル）ェチノレ

7 1— (₄—ク口口— 3—チェニル）ェチノレ〔表 4〕

〔表 5〕

J=6

J=6 3

， J=6

J=6 m

J=6

〔表 6〕

〔表 7〕

J=6

〔表 8〕

〔表 9〕

〔表 1 0〕

〔表 1 1〕

本出願は、日本で出願された特願 2003— 287234号、特願 2004— 034300号およぴ特願 2004-197389号を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

下記式 Iで示されるァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

(環—6 ) (環一 7 ) (環一 8 ) (環—9 ) (環—1 0 ) を示し、

R1 は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールァミノ基、置換または無置換のへテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換の力ルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し.

R2 は水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、ヒドロキシル基のいずれかを示し、

R3 は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、下記式 IIで示される基のいずれかを示す。ぱ ^{u )}

(式中、 R4 は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールアミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、

但し、以下（i)〜（viii)の場合を除く。 (i) 環 Aが（環一 4 ) であり、 R1がノルマルプロポキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がイソプロピル基である場合、

(ii) 環 Aが（環一 6 ) であり、 R1がメチル基である場合、

(iii) 環 A力 S (環一 6 ) であり、 R1 がフエ-ル基であり、 R2が水素原子であり、 R3がェチル基である場合、

(iv) 環 A力 S (環一 6 ) であり、 R1が m—トリフルォロメチルフエニル基であり、 R2が水素原子であり、 R3がェチル基である場合、

(v) 環 Aが（環一 7 ) であり、 R1がメチル基である場合、

(vi) 環 Aが（環一 8 ) であり、 R1がメチル基である場合、

(vii) 環 Aが（環— 9 ) であり、 R1 がメチル基であり、 R2が水素原子であり、 R3がェチル基またはべンジル基のいずれかである場合、

(viii) 環 A力 S (環一 9 ) であり、 R1がフエニル基であり、 R2が水素原子またはメチル基のいずれかであり、 R3がェチル基である場合。

2 . 式 Iにおいて、

R1 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のァルケ-ル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロァリールァミノ基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルパモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、

R4 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリル基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のァルケ-ル基、置換または無置換のアルキ-ル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロァリールァミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである請求項 1記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

3 . 式 Iにおいて、

R3が下記式 IIで示される基

(式^{1 1} )

(式中、 R4 は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケ-ル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のァルケ-ル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールァミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいァミノ基のいずれかを示し、

R5および R6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換. の低級アルキル基のいずれかを示す。このうち、 R5 と R6はそれらが結合している炭素原子と一緒になつて、 3〜8員環を形成してもよい。）

である請求項 1記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

4 . 式 Iにおいて、

R1 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキュル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロァリールァミノ基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換の力ルバモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、

R4 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のァルケ-ル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールアミノ基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである請求項 3記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

5 . 式 Iにおいて、

Z-Y-X— (式 I I I )

(式中、 Xおよび γは同一でも異なっていてもよく、各々置換または無置換の低級アルキレン基、置換または無置換の低級アルケニレン基、置換または無置換の低級アルキニレン基、置換または無置換のシクロアルキル環、置換または無置換のァリール環、置換または無置換のへテロアリール環、置換または無置換の複素環、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィエル基、スルホニル基、置換または無置換のアミノ基、結合手のいずれかであり、

Z は置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換の低級アルキエル基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロァリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールァミノ基、置換または無置換のへテロアリールアミノ基、置換または無置換のカルバモィル基のいずれかであり、

該 Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸ァミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリール力ルポ-ル基、置換または無置換のへテロアリールカルボニル基のいずれかである, ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、

この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

R が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキ-ル基、ハロゲン原子のいずれかであり、

R5および R6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級ァルキル基のいずれかである請求項 3記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

6 . 式 Iにおいて、

Z— Y— X— (式 I I I )

(式中、 X は酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、 Y はカルボニル基、スルホ-ル基、結合手のいずれかであり、 Z は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のァルケ-ル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のへテロアリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチォ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルァミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロアリールァミノ基のいずれかであり、

該 Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノィルォキシ基、置換または無置換の力ルバモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよぃァミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリールカルボニル基、置換または無置換のへテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

R5および R6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである請求項 3記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

7 . 式 Iにおいて、

R1 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のァリールォキシ基、置換または無置換のヘテロァリールォキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のァリールチオ基、置換または無置換のへテロアリールチオ基、置換また. は無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルァミノ基、置換または無置換のァリールアミノ基、置換または無置換のへテロァリールァミノ基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換の力ルバモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、

R4 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基、置換または無置換のァルケ-ル基、置換または無置換のアルキエル基、ハロゲン原子のいずれかである請求項 5記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

8 . 式 Iにおいて、

R1 が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のァラルキル基のレ、ずれかである請求項 5または 7記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

9 . 式 Iにおいて、

R1が置換フエニル基であり、

Z— Y— X— (式 I I I )

(式中、 Xはメチレン基、エチレン基のいずれかであり、

γ は硫黄原子、スルフィニル基、スルホ-ル基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、メチレン基のいずれかであり、

z は置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のトリァゾール基、置換または無置換のテトラゾル基のいずれかであり、

該 Zの基の置換基が、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、フリル基、フ. ヱエル基、ヒドロキシル基、カルパモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシ低級アルキル基で置換されたカルパモイル基、フリル基で置換された低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、スルホン酸基、ピロリルカルボニル基、ピリジル基、ハロゲン原子のいずれかであり、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

R2が水素原子であり、

R3が下記式 IIで示される基

(式^{1 1} )

(式中、 R4が置換または無置換のフエニル基であり、該 R4の基の置換基がハロゲン原子であり、 R5 が水素原子、低級アルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基のいずれかであり、 R6が水素原子である。）

である請求項 2記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

1 0 . 式 Iにおいて、 R1 が置換または無置換のフヱニル基、置換または無置換のヘテロァリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、 R1 の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式 III で示される基のいずれか、

Z— Y— X— （式 I I I )

(式中、 X は酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、 γ は力ルポ-ル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、 z は置換または無置換のアルキル基であり、該 zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノィルォキシ基、置換または無置換のカルパモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリールカルボ二ル基、置換または無置換のへテロアリールカルボ二ル基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

である請求項 6記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

1 1 . 式 Iにおいて、

R1 が置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシク口ァルケ-ル基のいずれかであり、

R1の基の置換基が下記式 ΙΠで示される基であり、

Z-Y-X— (式 I I I )

(式中、各記号は請求項 5記載の各記号と同義である）

R2が水素原子であり、

R4 が置換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、

R5が置換または無置換の低級アルキル基であり、

R6 が水素原子である請求項 5記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

1 2 . 式 Iにおいて、 R4 が置換または無置換のシクロアルケニル基である請求項 1 1記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

1 3 . 式 Iにおいて、環 Aが（環一 1 ) である請求項 1〜1 2のいずれか 1項に記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

1 4 . 式 Iにおいて、環 Aが（環一 2 ) である請求項 1〜1 2のいずれか 1項に記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

1 5. 式 Iにおいて、環 Aが（環一 3) である請求項 1〜1 2のいずれか 1項に記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

1 6. 式 Iにおいて、環 Aが（環— 4) である請求項 1〜1 2のいずれか 1項に記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

1 7. 式 Iにおいて、環 A力 S (環一 5) である請求項 1〜1 2のいずれか 1項に記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

1 8. 式 Iにおいて、環 Aが（環一 6) である請求項 1〜1 2のいずれか 1項に記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

1 9. 式 Iにおいて、環 Aが（環一 7) である請求項 1〜1 2のいずれか 1項に記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

20. 式 Iにおいて、環 Aが（環— 8) である請求項 1〜1 2のいずれか 1項に記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

2 1. 式 Iにおいて、環 Aが（環一 9) である請求項 1〜1 2のいずれか 1項に記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

22. 式 Iにおいて、環 A力 S (環一 1 0) である請求項 1〜1 2のいずれか 1 項に記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

23. 式 Iにおいて、環 Aが環一 1、環一 2のいずれかであり、 R1 が置換フェニル基であり、 R1 の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式 ΠΙ で示される基のいずれか、

Z-Y-X— (式 III)

(式中、 X は酸素原子、置換または無置換のァミノ基のいずれかであり、 Y は力ルポニル基、結合手のいずれかであり、 z は置換または無置換のアルキル基であり、

該 Zの基の置換基が、低級アルキル基、力ルポキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノィルォキシ基、置換または無置換の力ルバモイル基、シァノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ァミノ保護基で置換されていてもよぃァミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のァリール基、置換

L20 または無置換のへテロァリ.ール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノィル基、置換または無置換のァリールカルボニル基、置換または無置換のへテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該 Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

である請求項 1 0記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

2 4 . 式 Iにおいて、

環 Aが（環— 1 ) ，（環— 2 ) のいずれかであり、

R1が置換フヱ-ル基であり、

X が置換または無置換のメチレン基、置換または無置換のエチレン基、置換または無置換のビ-レン基のいずれかであり、

R4 が置換フヱニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロへキセ -ル基、置換チェニル基のいずれかであり、該 R4 の基の置換基が塩素原子、臭素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかであり、

R5 がメチル基である請求項 1 1記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

2 5 . 式 Iにおいて、

R1 の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式 III で示される基のいずれ力、

Z— Y— X— （式 I I I )

この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）

である請求項 2 3記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

2 6 . 式 Iにおいて、

Xがメチレン基、エチレン基、ビニレン基のいずれかであり、

R4 が置換フ: 二ル基、置換シクロペンテュル基、置換シクロへキセニル基のいずれかであり、

該 R4 の基の置換基が塩素原子、臭素原子のいずれかである請求項 2 4記載のァゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。

2 7 . 請求項 1〜 2 6のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。

2 8 . LPAの生理活性阻害剤である請求項 2 7記載の医薬。

2 9 . 肝疾患の治療剤または予防剤である請求項 2 7記載の医薬。

3 0 . 臓器の線維症の治療剤または予防剤である請求項 2 7記載の医薬。

3 1 . 肝機能の改善剤である請求項 2 7記載の医薬。

3 2 . 有効成分としての請求項 1〜2 6のいずれか 1項に記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。

3 3 . 有効量の請求項:！.〜 2 6のいずれか 1項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、 LPAの生理活性の阻害方法。

3 4 . 有効量の請求項 1〜2 6のいずれか 1項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、肝疾患の治療または予防方法。

3 5 . 有効量の請求項 1〜 2 6のいずれか 1項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、臓器の線維症の治療または予防方法。

3 6 . 有効量の請求項 1〜 2 6のいずれか 1項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、肝機能の改善方法。

3 7 . LPAの生理活性阻害剤を製造するための請求項 1〜 2 6のいずれか 1項に記載の化合物の使用。

3 8 . 肝疾患の治療剤または予防剤を製造するための請求項 1〜2 6のいずれか 1項に記載の化合物の使用。

3 9 . 臓器の線維症の治療剤または予防剤を製造するための請求項 1〜 2 6のいずれか 1項に記載の化合物の使用。

4 0 . 肝機能の改善剤を製造するための請求項 1〜2 6のいずれか 1項に記載の化合物の使用。

4 1 . 請求項 3 2記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を LPAの生理活性の阻害用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

4 2 . 請求項 3 2記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝疾患の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

4 3 . 請求項 3 2記載の医薬組成物、およぴ当該医薬組成物を臓器の線維症の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

4 4 . 請求項 3 2記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝機能の改善用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケ一ジ。