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WO2004034411A1 - Stabilisierte superparamagnetische teilchen - Google Patents

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WO2004034411A1
WO2004034411A1 PCT/DE2002/003862 DE0203862W WO2004034411A1 WO 2004034411 A1 WO2004034411 A1 WO 2004034411A1 DE 0203862 W DE0203862 W DE 0203862W WO 2004034411 A1 WO2004034411 A1 WO 2004034411A1
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WO
WIPO (PCT)
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particles
superparamagnetic
iron
ions
magnetic
Prior art date
Application number
PCT/DE2002/003862
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English (en)
French (fr)
Inventor
Herbert Pilgrimm
Original Assignee
Ferropharm Gmbh Forschungslabor
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Filing date
Publication date
Application filed by Ferropharm Gmbh Forschungslabor filed Critical Ferropharm Gmbh Forschungslabor
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Priority to AT02782706T priority patent/ATE426906T1/de
Priority to DE10297833T priority patent/DE10297833D2/de
Priority to US10/529,457 priority patent/US20060024235A1/en
Priority to EP02782706A priority patent/EP1554734B1/de
Priority to PCT/DE2002/003862 priority patent/WO2004034411A1/de
Priority to JP2004542159A priority patent/JP2006502572A/ja
Priority to DE50213399T priority patent/DE50213399D1/de
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    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01F—MAGNETS; INDUCTANCES; TRANSFORMERS; SELECTION OF MATERIALS FOR THEIR MAGNETIC PROPERTIES
    • H01F1/00—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties
    • H01F1/0036—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties showing low dimensional magnetism, i.e. spin rearrangements due to a restriction of dimensions, e.g. showing giant magnetoresistivity
    • H01F1/0045—Zero dimensional, e.g. nanoparticles, soft nanoparticles for medical/biological use
    • H01F1/0054—Coated nanoparticles, e.g. nanoparticles coated with organic surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
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    • A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
    • A61K51/1251—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles micro- or nanospheres, micro- or nanobeads, micro- or nanocapsules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y25/00—Nanomagnetism, e.g. magnetoimpedance, anisotropic magnetoresistance, giant magnetoresistance or tunneling magnetoresistance
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    • H01F1/36—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of inorganic materials characterised by their coercivity of soft-magnetic materials non-metallic substances, e.g. ferrites in the form of particles

Definitions

  • the invention relates to superparamagnetic particles which consist of superparamagnetic single-domain particles and aggregates of superparamagnetic single-domain particles made of iron oxides, mixed iron oxides or iron, which are stabilized on their surface and which can be used in medicine or medical diagnostics.
  • EP 0772776 B1 describes superparamagnetic particles which consist of superparamagnetic single-domain particles and aggregates of superparamagnetic single-domain particles and which have organic substances bound on their surface, which may have further binding sites for coupling tissue-specific binding substances, diagnostic or pharmacologically active substances.
  • the superparamagnetic particles are made up of a mixture of small superparamagnetic single-domain particles with a particle size in the range between 3 and 50 nanometers and stable, degradable aggregates of small superparamagnetic single-domain particles with a particle size in the range between 10 and 1000 nanometers and consist of iron hydroxide, iron oxide hydrate, iron oxide -, Mixed iron oxide or iron, which carry on their surface mono- and / or polyhydroxyl-containing aromatic substances, polyglycerols, amino acid-containing substances, silicate group-containing substances of orthosilicic acid and their condensation products and phosphate group-containing substances of ortho- or metaphosphoric acid and their condensation products, the other Can have binding sites.
  • EP 0888545 B1 describes superparamagnetic single-particle particles with increased R1 relaxivity and with surface stabilizer substances, the particles of which consist of iron hydroxide, iron oxide hydrate, iron oxide, iron mixed oxide or iron, a partial Chen size in the range between 1 and 10 nanometers, with an average particle diameter d_o of 2 to 4 nanometers, and have an increased R r relaxivity in the range from 2 to 50 and a ratio of the relaxivities R_ / R ⁇ less than 5.
  • Low molecular weight stabilizer substances such as citric acid are bound on their surface, which prevent aggregation and sedimentation in the gravitational field or in a magnetic field.
  • the invention is based on the object of expanding the range of substances which can be bound to the surface of the one-domino particles in order to be able to optimally adapt the physical, chemical and physiological properties of the resulting magnetic particles to the respective fields of application, these substances being stable and light should be producible.
  • the superparamagnetic particles described in EP 0772776 B1 which have the organic substances on their surface bound from superparamagnetic single domain particles, can also be used with the low molecular weight aliphatic di- and polycarboxylic acids described in EP 0888545 B1, such as malic acid, tartaric acid, citric acid, aspartic acid, Stabilize against sedimentation in the earth's gravitational field or a magnetic field.
  • the aggregates of superparamagnetic one-domino particles described in EP 0772776 B1 can also be used to prevent sedimentation in the earth's gravitational field, e.g. stabilize by the low molecular weight citric acid described in EP 0888545 B1.
  • stabilized superparamagnetic particles consisting of superparamagnetic single domain particles of iron hydroxide, iron oxide hydrate, iron oxide, iron mixed oxide or iron, which have a particle size in the range of 2 and 50 nanometers, or aggregates thereof, which have a particle size in the range of 10 to 1000
  • nanometers, or mixtures thereof, which are each stabilized on their surface by aliphatic di- or polycarboxylic acids or derivatives thereof, can carry charged ions bound on their surface.
  • the ions go with the
  • the stability properties of the dispersions containing metal ions were investigated up to a content of metal ions of up to 10 mol% of the iron content of the magnetic particles.
  • the stability of the dispersions was not changed in all the types of cations investigated up to a metal ion content of 5 mol / o of the iron content of the magnetic particles.
  • the ion concentrations of the added metal ions in the ultrafiltrate of the dispersions measured by atomic absorption spectroscopy (AAS) were surprisingly below the respective detection limit of the measurement method in all samples.
  • Preferred ions of charged chemical elements are positively charged metal ions which are selected from the group consisting of metal ions of the chemical elements copper, silver, gold, iron, nickel, cobalt, gallium, thallium, bismuth, palladium, rhenium, rhodium, ruthenium, platinum , Technetium, indium, iridium, osmium, radium, selenium, vanadium, yttrium, zirconium, rare earths, mixtures thereof and radioactive isotopes of these elements.
  • the metal ions are selected from the group of radioactive isotopes consisting of 52 Fe, 67 Ga, 99m Tc, 113 In , 188 Rh, 192 Ir, 198 Au, 201 TI and 223 Ra.
  • a preferred group of positively charged metal ions are selected from the group consisting of metal ions of the chemical elements copper, silver, gold, platinum, palladium, osmium, rhenium, rhodium, ruthenium, vanadium and mixtures thereof.
  • the charged ions are non-metal ions which are bonded to the surface of the superparamagnetic single-domain particles via a polyethyleneimine bridge.
  • the radioactive isotopes 13 N, 15 O, 18 F, 123 J or mixtures thereof are preferably bound in this way to the stabilized superparamagnetic particles.
  • tissue-specific binding substances can optionally be bound to the surfaces of the superparamagnetic particles as a further advantageous embodiment of the invention.
  • These substances can be selected from the group consisting of antigens, antibodies, ribonucleic acids, deoxyribonucleic acids, ribonucleic acid sequences, deoxyribonucleic acid sequences, haptens, avidin, streptavidin, protein A, protein G, Endotoxin-binding proteins, lectins, selectins, surface proteins from organelles, viruses, microbes, algae, fungi;
  • a further advantageous embodiment of the invention may also be pharmacologically active
  • Substances bound to the surfaces of the superparamagnetic particles which are selected from the group consisting of antitumor proteins, enzymes, antitumor enzymes, antibiotics, plant alkaloids, alkylating reagents, antimetabolites, hormones and hormone antagonists, interleukins, interferons, growth factors, tumor necrosis factors, endotoxins, lymphase toxins Streptokinase, plasminogen-streptokinase activator complex, tissue-plasminogen activators, desodus plasminogen activators, macrophage activation bodies, antisera, blood and cell components and their degradation products and derivatives, cell wall components of organelles, viruses, microbes, algae, Fungi and their degradation products and derivatives, protease inhibitors, alkylphosphocholines, radioactive isotope-containing substances, surfactants, cardiovascular pharmaceuticals, chemotherapy drugs, gastrointestinal pharmaceuticals and neuropharmaceuticals.
  • “Derivatives of aliphatic di- or polycarboxylic acids” mean in particular monofunctional esters in dicarboxylic acids or mono- or difunctional esters in polycarboxylic acids which contain CrCis-alkyl parts, preferably CrC-alkyl parts.
  • the superparamagnetic particles are produced in a known manner by precipitation from an iron salt solution with e.g. Ammonia water and a subsequent targeted agglomeration of the resulting superparamagnetic one-particle particles.
  • the superparamagnetic single-domain particles are stirred in water and aggregated at a pH of 1 to 7 by heating to 80 to 120 ° C, at temperatures above 100 ° C in an autoclave. After the dispersion has cooled, the particles are washed until the electrical conductivity of the filtrate is less than 10 ⁇ S / cm.
  • the superparamagnetic particles produced in this way immediately form a rapidly sedimenting precipitate which cannot be converted into a stable dispersion even by vigorous stirring or by ultrasound treatment.
  • the dispersion is treated with bases such as sodium hydroxide solution.
  • bases such as sodium hydroxide solution.
  • Methyl glucamine adjusted to pH 7.0 and dialyzed against water or physiological saline to remove the excess electrolyte.
  • the dispersion of the superparamagnetic particles which can have an iron content in the range from 0.001 mol Fe / I to 10 mol Fe / I, and which can be dispersed in water or a low-boiling organic polar solvent, is then mixed with an aqueous solution of Ions of chemical elements.
  • concentration range of the solutions of the ions of chemical elements to be used is in the range from 0.001 mmolar to 1 molar.
  • the quantitative ratio of ions of chemical elements to iron in the mixture should not exceed 10 mol%.
  • dilute solutions e.g. between 0.001 and 0.1 molar solutions and add them slowly, e.g. drop by drop to avoid a local large concentration gradient.
  • the ions of chemical elements such as the positively charged metal ions of the chemical elements copper, silver, gold, iron, nickel, cobalt, gallium, thallium, bismuth, palladium, rhenium, rhodium, ruthenium, platinum, technetium, indium, iridium, osmium, radium , Selenium, Vanadium, Yttrium, Zirkon, and rare earths, as well as mixtures thereof, or also radioactive isotopes of these metal ions, such as 52 Fe, 67 Ga, 99m Tc, 113 ln, 188 Rh, 192 lr, 198 Au, 201 TI or 223 Ra, are dissolved in water or a low-boiling organic polar solvent, preferably in water, before mixing with the superparamagnetic particles.
  • the positively charged metal ions of the chemical elements copper, silver, gold, iron, nickel, cobalt, gallium, thallium, bismuth, palladium,
  • the negatively charged ions of chemical elements such as the radioactive isotopes 13 N, 15 O, 18 F, 123 J, are dissolved in an aqueous polyethyleneimine solution before being mixed with the superparamagnetic particles.
  • concentration range to be used for the polyethyleneimine solution is in the range from 0.001 to 1 molar and the concentration range to be used for the solutions of the negatively charged ions of chemical elements is in the range from 0.001 mmolar to 1 mmolar.
  • the mixing of the charged ions of chemical elements with the superparamagnetic particles is carried out with stirring, it being important that the aqueous dispersion of the superparamagnetic particles is initially introduced and the aqueous solution of ions of chemical elements is added gradually, for example dropwise. Mixing takes place in a temperature range from 5 ° C to 70 ° C, preferably at room temperature, ie at 20-25 ° C.
  • the stabilized superparamagnetic particle dispersion contains none or only weakly aggregated superparamagnetic one-particle particles. These form a stable magnetic liquid that can be easily separated from the larger superparamagnetic aggregates by sedimentation in a magnetic field of appropriate strength and inhomogeneity.
  • a beaker with the magnetic dispersion is placed on a permanent magnet with a magnetic flux density of 0.1 T and after a sedimentation time of approx. 30 min the excess magnetic liquid is poured off.
  • the superparamagnetic aggregates remain in the sediment, which, depending on the particle size, spontaneously disperse in the dispersion or remain as sediment in the beaker. Up to particle sizes of approximately 500 nm, the superparamagnetic aggregates are again distributed spontaneously or with gentle stirring in the aqueous dispersion medium.
  • radioactive non-metal ions can also be bound on the surface of the superparamagnetic particles.
  • the abovementioned short-lived radiopharmaceuticals such as 13 N, 15 O, 18 F, 123 J, can then be bound to the free amine groups of the polyamine compounds.
  • polyethyleneimine forms stable bonds on the surfaces of the superparamagnetic particles stabilized with citric acid, for example, which do not affect the sedimentation stability of the superparamagnetic one-man particles and superparamagnetic aggregates in certain concentration ranges if the polyethyleneimines have previously been exposed to the short-lived radiopharmaceuticals, such as 13 N, 15 0, 18 F, 23 J, mixed and only then bound on the surfaces of the superparamagnetic particles.
  • the stabilized superparamagnetic particles can be used as a bacteriostatic, radiopharmaceutical, for tumor damage, for preventing restenosis, for fighting inflammatory diseases, for checking the function of Organs, for magnetic drug targeting, as MR contrast agents, as magnetic ion exchangers and magnetic adsorbents for separation processes, as magnetic particles for in vitro diagnostics, possibly under the influence of magnetic fields.
  • the ion-containing, preferably metal-ion-containing superparamagnetic particles according to the invention can, for. B. can be used as a bacteriostat.
  • Superparamagnetic particles, on the surface of which silver ions have been bound, have a strong bactericidal effect.
  • Silver-containing single domains or their aggregates can thus be used as therapeutic agents, e.g. B. can be used for inflammatory diseases of the gastrointestinal tract.
  • the silver-containing superparamagnetic particles are adsorbed on the bacterial focus of inflammation, the bacterial oxygen supply is prevented by the effect of the low silver ion concentration, the bacteria are killed.
  • Silver-containing superparamagnetic one-domino particles and aggregates can be used as an oral therapeutic agent in the treatment of inflammatory gastrointestinal diseases, such as diseases caused by the bacterial species Helicobacter pylori.
  • Very small silver-containing superparamagnetic one-domino particles as in example 4, as studies on rats have shown, can also be used as parenteral therapeutic agents in bacterial inflammatory processes in the body.
  • the toxicity of the sample was suitable for therapeutic applications with an LD 50 of 3 mmol iron / kg body weight. If the silver ion concentration is reduced, the toxicity can be reduced.
  • An advantage of these highly bactericidal, silver-containing one-domino particles or their aggregates is that the adsorption site and the adsorbed amount of the magnetic particles can be diagnosed with the aid of nuclear spin tomography.
  • Radioactive superparamagnetic particles can be used to produce a parenteral radiopharmaceutical which can be used both for the diagnosis and therapy of vulnerable plaques and for the diagnosis and therapy of restenosis after balloon dilatation or stent implantation. Due to the T1 and T2 effect of the very small superparamagnetic one-domino particles in the sense of EP 0888545 B1 (increased RrRelaxivity in the range from 2 to 50 and a ratio of the relaxivities R 2 / R ⁇ less than 5), this is also shown Investigation of the accumulation of particles in the Vascular walls possible using Kemspin tomography.
  • the therapeutic effect of the radioactive superparamagnetic particles for the diagnosis and therapy of vulnerable plaques and for the prevention of restenosis after balloon dilatation or stent implantation lies in the destruction of the cells in the plaques on the vessel walls, which are responsible for the regrowth.
  • the parenteral radiopharmaceutical is injected directly through a cannula into the examined vascular area in order to prevent restenosis by destroying the vascular cells responsible for plaque formation.
  • Radioactive superparamagnetic particles with tissue-specific antibodies can be used as a radiopharmaceutical to combat specific types of tumors, since after parenteral injection of the particles, the tissue-specific antibodies dock onto the corresponding receptors of the tumor cells and the radioactive components of the magnetic particles destroy the tumor cells.
  • the superparamagnetic particles can also be used for in vitro diagnostics or as magnetic ion exchangers and magnetic adsorbents for the separation of ions, organic molecules, macromolecules, cells, viruses, etc. be used in biotechnology, wastewater treatment or other substance separation processes if the corresponding ion exchange groups and adsorbents are bound on the surface of the particles.
  • Superparamagnetic particles containing metal ions can also be used for the production of extremely small metal particles by the
  • Iron oxide particles in the presence of reducing substances are dissolved by dilute acids.
  • the production of catalysts with large surfaces is also possible.
  • Iron (III) chloride (270 g) and iron (II) sulfate (153 g) are distilled in 1 1.
  • a pH of 9.5 is set by stirring with sodium hydroxide solution.
  • the dispersion is adjusted to pH 5.0 with hydrochloric acid and heated to 100 ° C.
  • the precipitate is washed see until the filtrate has an electrical conductivity of ⁇ 10 ⁇ S / cm.
  • the superparamagnetic particles are stabilized by mixing the particles with an aqueous solution of 120 g of citric acid at room temperature.
  • the dispersion is adjusted to pH 7.0 by adding sodium hydroxide solution and the unbound salts are distilled with dist.
  • the dispersion is centrifuged at 10,000 rpm for 10 min and the centrifugate is concentrated to an iron content of approx. 2 mol / l by ultrafiltration using a 40 kD filter.
  • the superparamagnetic single domain particles have a medium one
  • the sediment of the centrifuge contains the superparamagnetic particle aggregates, which have an average particle diameter of approx. 100 nm.
  • Typical analytical data of the very small superparamagnetic single-domain particles are: particle diameter d50 8 nm
  • Iron (III) chloride (270 g) and iron (II) chloride (119 g) are distilled in 1 1. Water dissolved. The pH of the solution is adjusted to 9.6 by adding ammonia water while stirring. After precipitation, the dispersion is stirred for 10 minutes, a solution of 120 g of citric acid in 500 ml of water is added and the mixture is stirred for 10 minutes. After the dispersion has cooled, the precipitate is washed until the filtrate has an electrical conductivity of ⁇ 10 ⁇ S / cm. The solid is stirred in 300 ml of water and dispersed with ultrasound of 100 W power for 10 min.
  • the resulting dispersion is sedimented for 30 min on a permanent magnet with a magnetic flux density of 0.1 T and the supernatant is poured off from magnetic liquid.
  • the supernatant contains predominantly stabilized superparamagnetic single-domain particles.
  • the sediment on the permanent magnet contains the superparamagnetic degradable aggregates. Adjust the dispersion to pH 7.0 and the unbound salts with a physiological saline solution until the dialysate has an ammonium ion content of ⁇ 0.001 g / l.
  • Dispersion 10 is used to remove larger or weakly aggregated superparamagnetic particles centrifuged at 10,000 rpm for min and the centrifugate was concentrated to an iron content of about 2 mol / l by ultrafiltration with a 40 kD filter.
  • the superparamagnetic single domain particles have an average particle diameter of approx. 14 nm.
  • the sediment of the centrifuge contains the superparamagnetic particle aggregates, which have an average particle diameter of approx. 80 nm.
  • Example 5 2 ml of a 0.1 molar silver nitrate solution are added dropwise to 20 ml of the small superparamagnetic one-man particles from Example 1 with an iron content of 2 mol / l, with stirring at 20.degree.
  • the excess electrolyte solution is by dialysis with a 40kD filter with dist. Water dialyzes until the dialysate has an electrical conductivity of ⁇ 10 ⁇ S / cm.
  • the resulting dispersion is stable to sedimentation and magnetic fields and can be used to produce a parenteral therapeutic in bacterial inflammatory processes in the body.
  • the adsorption of the superparamagnetic aggregates in the bloodstream can be observed with the help of nuclear spin tomography.
  • Iron content of 2 mol / l are mixed with 2 ml of a radioactive gallium 67 citrate solution with an activity of 400 MBq (Mega Becquerel) and an effective dose of 48 Sv (Sievert).
  • the superparamagnetic one-domino particles have an average particle diameter of approx. 14 nm.
  • the resulting dispersion is stable to sedimentation and magnetic fields and can be used to produce a parenteral radiopharmaceutical that is used for diagnosis and therapy of vulnerable plaques, as well as restenosis after balloon dilatation or stent implantation can.
  • the T1 and T2 effect of the very small superparamagnetic one-domino particles enables the particles in the vessel walls to be enriched with the aid of nuclear spin tomography. A diagnosis and therapy of glioblastomas with these radioactive citrate-coated small superparamagnetic one-domino particles is also possible.
  • Example 2 20 ml of the small superparamagnetic aggregates from Example 2, with an iron content of 2 mol / l, are mixed with 2 ml of a radioactive gallium 67 citrate solution with an activity of 400 MBq and an effective dose of 48 Sv.
  • the superparamagnetic aggregates have an average particle diameter of approx. 80 nm.
  • the resulting dispersion is stable to sedimentation and can be used to produce a parenteral radiopharmaceutical.
  • the superparamagnetic aggregates of Example 2 can be used for diagnosis and therapy of malignant liver tumors in the sense of locoregional radiotherapy (radio embolization).
  • the superparamagnetic one-domino particles from Example 8 are mixed with 1 molar oxalic acid solution and the iron oxide portions are dissolved while heating to 70.degree.
  • the yellow solution contains the very small, nanometer-sized platinum particles.
  • the excess electrolyte solution is by dialysis with a 3 kD filter filter with dist. Water dialyzes until the dialysate has an electrical conductivity of ⁇ 10 ⁇ S / cm.
  • the resulting dispersion of platinum particles is stable to sedimentation and magnetic fields and can be used to produce a platinum-containing catalyst.

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Abstract

Die Erfindung betrifft stabilisierte superparamagnetische Teilchen, die aus superparamagnetischen Eindomänenteilchen und Aggregaten von superparamagnetischen Eindomänenteilchen bestehen, die mit aliphatischen Di- oder Polycarbonsäuren stabilisiert sind, und die einen Gehalt an geladenen Ionen chemischer Elemente auf der Oberfläche der kleinen superparamagnetischen Eindomänenteilchen enthalten und gegebenenfalls einen Gehalt an zusätzlicher gewebespezifischer Bindungssubstanz oder pharmakologisch wirksamer Substanz aufweisen. Die superparamagnetischen Teilchen setzen sich aus einem Gemisch von kleinen superparamagnetischen Eindomänenteilchen mit einer Teilchengrösse im Bereich zwischen 3 und 50 Nanometer und stabilen, abbaubaren Aggregate aus kleinen superparamagnetischen Eindomänenteilchen mit einer Teilchengrösse im Bereich zwischen 10 und 1000 Nanometer zusammen und bestehen aus Eisenhydroxid, Eisenoxidhydrat, Eisenoxid-, Eisenmischoxid- oder Eisen. Die neuen Teilchen können als Bakteriostaticum, Radiopharmakon, zur Tumorschädigung, zur Verhinderung von Restenosen, zur Bekämpfung von Entzündungskrankheiten, zur Funktionskontrolle von Organen, zum magnetischen drug targeting, als MR-Kontrastmittel, als magnetische lonenaustauscher und magnetische Adsorbentien für Separationsverfahren, zur Herstellung von extrem kleinen Metallteilchen, als Magnetteilchen für die in vitro Diagnostik, gegebenenfalls unter Einwirkung von Magnetfeldern verwendet werden.

Description

Stabilisierte superparamagnetische Teilchen
Die Erfindung betrifft superparamagnetische Teilchen, die aus superparamagnetischen Eindomanenteilchen und Aggregaten von superparamagnetischen Eindomanenteilchen aus Eisenoxiden, Eisenmischoxiden oder Eisen bestehen, die auf ihrer Oberfläche stabilisiert sind und die in der Medizin oder medizinischen Diagnostik eingesetzt werden können.
In der EP 0772776 B1 werden superparamagnetische Teilchen beschrieben, die aus superparamagnetischen Eindomanenteilchen und Aggregaten von superparamagnetischen Eindomanenteilchen bestehen und die auf ihrer Oberfläche organische Substanzen gebunden haben, die gegebenenfalls weitere Bindungsstellen zur Kopplung von gewebespezifischen Bindungssubstanzen, diagnostischen oder pharmakologisch wirksamen Substanzen besitzen. Die superparamagnetische Teilchen setzen sich aus einem Gemisch von kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen mit einer Teilchengröße im Bereich zwischen 3 und 50 Nanometer und stabilen, abbaubaren Aggregate aus kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen mit einer Teilchengröße im Bereich zwischen 10 und 1000 Nanometer zusammen und bestehen aus Eisenhydroxid, Eisenoxidhydrat, Eisenoxid-, Eisenmischoxid- oder Eisen, die auf ihrer Oberfläche mono- und/oder polyhydroxyl- gruppenhaltige aromatische Substanzen, Polyglycerine, aminosäurenhaltige Substanzen, silikatgruppenhaltige Substanzen der Orthokieselsäure und deren Kondensationsprodukte und phosphatgruppenhaltigen Substanzen der Ortho- oder Metaphosphorsäure und deren Kondensationsprodukte gebunden tragen, die weitere Bindungsstellen aufweisen können.
In der EP 0888545 B1 werden superparamagnetische Eindom nenteilchen mit vergrößerter R1-Relaxivität und mit Oberflächen-Stabilisatorsubstanzen beschrieben, deren Teilchen aus Eisenhydroxid, Eisenoxidhydrat, Eisenoxid, Eisenmischoxid oder Eisen bestehen, eine Teil- chengröße im Bereich zwischen 1 und 10 Nanometer, mit einem mittleren Teilchendurchmesser d_o von 2 bis 4 Nanometer, besitzen und eine vergrößerte RrRelaxivität im Bereich von 2 bis 50 und ein Verhältnis der Relaxivitäten R_/Rι kleiner 5 haben. Auf ihrer Oberfläche sind niedermolekulare Stabilisatorsubstanzen, wie Citronensäure gebunden, die eine Aggregation und Sedimentation im Schwerefeld oder in einem Magnetfeld verhindern.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, den Bereich der Substanzen, die an der Oberfläche der Eindomanenteilchen gebunden sein können, zu erweitern, um die physikalisch, chemischen und physiologischen Eigenschaften der entstehenden Magnetteilchen den jeweiligen Anwendungsgebieten optimal anpassen zu können, wobei diese Substanzen stabil und leicht herstellbar sein sollen.
Die in der EP 0772776 B1 beschriebenen superparamagnetische Teilchen, die aus superparamagnetischen Eindomanenteilchen die auf ihrer Oberfläche organische Substanzen gebunden haben, lassen sich auch mit den in der EP 0888545 B1 beschriebenen niedermolekularen aliphatischen Di- und Polycarbonsäuren, wie Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, gegen Sedimentation im Schwerefeld der Erde oder einem Magnetfeld stabilisieren. Auch die in der EP 0772776 B1 beschriebenen Aggregate von superparamagnetischen Eindomanenteilchen lassen sich ebenfalls gegen eine Sedimentation im Schwerefeld der Erde, z.B. durch die in der EP 0888545 B1 beschriebene niedermolekulare Citronensäure stabilisieren.
Es wurde gefunden, dass stabilisierte superparamagnetische Teilchen, bestehend aus superparamagnetischen Eindomanenteilchen aus Eisenhydroxid, Eisenoxidhydrat, Eisenoxid- , Eisenmischoxid- oder Eisen, die eine Teilchengröße im Bereich von 2 und 50 Nanometer haben, oder Aggregaten davon, die eine Teilchengröße im Bereich von10 bis 1000 Nanometer haben, oder Gemischen davon, die jeweils stabilisiert sind auf ihrer Oberfläche durch aliphatische Di- oder Polycarbonsäuren oder Derivate davon, auf ihrer Oberfläche geladene Ionen gebunden tragen können. Die Ionen gehen mit der
Oberfläche der superparamagnetischen Teilchen sehr stabile Bindungen ein, die die
Sedimentationsstabilität der superparamagnetischen Eindomanenteilchen und Aggregate in bestimmten Konzentrationsbereichen nicht beeinflussen.
Die Stabilitätseigenschaften der metallionenhaltigen Dispersionen wurden bis zu einem Gehalt an Metallionen von bis zu 10 Mol-% des Eisengehaltes der Magnetteilchen untersucht. Dabei wurde bei allen untersuchten Kationenarten bis zu einem Metallionengehalt von 5 Molo/o des Eisengehaltes der Magnetteilchen die Stabilität der Dispersionen nicht verändert. Die mit der Atom-Absorptions-Spektrokopie (AAS) gemessenen lonenkonzentrationen der zugesetzten Metallionen im Ultrafiltrat der Dispersionen lagen überraschend bei allen Proben unter der jeweiligen Nachweisgrenze der Meßmethode. Erst oberhalb von einem Metallionengehalt von 5 Mol-% des Eisengehaltes der Magnetteilchen verringert sich die Stabilität der Dispersionen in Abhängigkeit von der Elementart und dem Gehalt der zugesetzten Metallionen und die gemessene lonenkonzentration im Ultrafiltrat der Dispersionen lag im Meßbereich der AAS.
Bevorzugte Ionen geladener chemischer Elemente sind positiv geladene Metallionen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Metallionen der chemischen Elemente Kupfer, Silber, Gold, Eisen, Nickel, Kobalt, Gallium, Thallium, Bismut, Palladium, Rhenium, Rhodium, Ruthenium, Platin, Technetium, Indium, Iridium, Osmium, Radium, Selen, Vanadium, Yttrium, Zirkon, seltenen Erden, Gemischen davon und radioaktiven Isotopen dieser Elemente besteht.
In einerweiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Metallionen aus der Gruppe der radioaktiven Isotope, bestehend aus52Fe, 67Ga, 99mTc, 113ln, 188Rh, 192lr, 198Au, 201TI und 223Ra ausgewählt.
Eine bevorzugte Gruppe von positiv geladenen Metallionen sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Metallionen der chemischen Elemente Kupfer, Silber, Gold, Platin, Palladium, Osmium, Rhenium, Rhodium, Ruthenium, Vanadium und Gemischen davon besteht.
In einerweiteren Ausführungsform der Erfindung sind die geladenen Ionen Nichtmetallionen, die über eine Polyethylenimin-Brücke an die Oberfläche der superparamagnetischen Eindomanenteilchen gebunden sind. Vorzugsweise werden die radioaktiven Isotope 13N, 15O, 18F, 123J oder Gemische davon auf diese Weise an die stabilisierten superparamagnetischen Teilchen gebunden.
Neben den geladenen Ionen chemischer Elemente können als weitere vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung gegebenenfalls noch gewebespezifische Bindungssubstanzen auf den Oberflächen der superparamagnetischen Teilchen gebunden sein. Diese Substanzen können aus der Gruppe ausgewählt sein, bestehend aus Antigene, Antikörper, Ribonucleinsäuren, Desoxyribonucleinsäuren, Ribonucleinsäuresequenzen, Desoxyribonucleinsäure-sequenzen, Haptene, Avidin, Streptavidin, Protein A, Protein G, Endotoxin-bindende Proteine, Lectine, Selectine, Oberflächenproteine von Organellen, Viren, Mikroben, Algen, Pilze;
Neben den geladenen Ionen chemischer Elemente können als weitere vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung gegebenenfalls noch pharmakologisch wirksamen
Substanzen auf den Oberflächen der superparamagnetischen Teilchen gebunden sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Antitumorproteine, Enzyme, Antitumorenzyme, Antibiotika, Pflanzenalkaloide, Alkylierungsreagenzien, Antimetaboliten, Hormone und Hormonantagonisten, Interleukine, Interferone, Wachstumsfaktoren, Tumornekrosefaktoren, Endotoxine, Lymphotoxine, Urokinase, Streptokinase, Plasminogen-Streptokinase-Aktivator- Komplex, Gewebe- Plasminogen- Aktivatoren, Desmodus-Plasminogen-Aktivatoren, Makrophagen-Aktivierungs-Körper, Antisera, Blut- und Zellbestandteile und deren Abbauprodukte und Derivate, Zellwandbestandteile von Organellen, Viren, Mikroben, Algen, Pilze und deren Abbauprodukte und Derivate, Proteaseninhibitoren, Alkylphosphocholine, radioaktive Isotope enthaltende Substanzen, Tenside, kardiovaskuläre Pharmazeutika, Chemotherapeutika, gastrointestinale Pharmazeutika und Neuropharmazeutika umfasst.
Unter „Derivate von aliphatischen Di- oder Polycarbonsäuren" werden insbesondere monofunktionelle Ester bei Dicarbonsäuren oder mono- oder difunktionelle Ester bei Polycarbonsäuren verstanden, die CrCis-Alkyteile, vorzugsweise CrC -Alkylteile enthalten.
Die Herstellung der superparamagnetischen Teilchen erfolgt in bekannterweise durch eine Fällung aus einer Eisensalzlösung mit z.B. Ammoniakwasser und einer nachfolgenden gezielten Agglomeration der entstandenen superparamagnetischen Eindomanenteilchen. Dabei werden die superparamagnetischen Eindomanenteilchen in Wasser verrührt und bei einem pH- Wert von 1 bis 7 durch Erhitzen auf 80 bis 120°C, bei Temperaturen über 100°C im Autoklaven, zur Aggregation gebracht. Nach dem Abkühlen der Dispersion werden die Teilchen so lange gewaschen, bis die elektrische Leitfähigkeit des Filtrates kleiner als 10 μS/cm beträgt. Die so hergestellten superparamagnetischen Teilchen bilden sofort einen schnell sedimentierenden Niederschlag, der sich auch durch starkes Rühren oder durch Ultraschallbehandlung nicht in eine stabile Dispersion überführen läßt. Erst die Bindung von Stabilisatorsubstanzen auf der Oberfläche der superparamagnetischen Teilchen sorgt für eine Dispergierbarkeit. Bei Citronensäure als Stabilisatorsubstanz reicht Rühren mit dem Glasstab, bei anderen Stabilisatorsubstanzen benötigt man einen stärkeren Energieeintrag, wie z.B. Erwärmen oder Einwirkung von Ultraschall, um stabile Dispersionen zu erhalten.
Nach der Stabilisierung der superparamagnetischen Teilchen mit einer aliphatischen Di- oder Polycarbonsäure, z.B. mit Citronensäure, wird die Dispersion mit Basen, wie Natronlauge, Methylglucamin, auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und gegen Wasser oder physiologische Kochsalzlösung dialysiert, um den überschüssigen Anteil an Elektrolyt zu entfernen.
Erfindungsgemäß erfolgt nun die Mischung der Dispersion der superparamagnetischen Teilchen, die einen Eisengehalt im Bereich von 0,001 Mol Fe/I bis 10 Mol Fe/I besitzen kann, und die in Wasser oder einem niedrigsiedenden organischen polaren Lösungsmittel dispergiert sein kann, mit einer wäßrigen Lösung von Ionen chemischer Elemente. Der anzuwendende Konzentrationsbereich der Lösungen der Ionen chemischer Elemente liegt im Bereich von 0,001 mmolar bis 1 molar. Das Mengenverhältnis von Ionen chemischer Elemente zu Eisen soll in der Mischung 10 Mol-% nicht überschreiten.
Es ist vorteilhaft, verdünnte Lösungen einzusetzen, z.B. zwischen 0,001 und 0,1 molare Lösungen, und diese langsam zuzusetzen, z.B. tropfenweise, um einen örtlichen großen Konzentrationsgradienten zu vermeiden.
Die Ionen chemischer Elemente, wie die positiv geladenen Metallionen der chemischen Elemente Kupfer, Silber, Gold, Eisen, Nickel, Kobalt, Gallium, Thallium, Bismut, Palladium, Rhenium, Rhodium, Ruthenium, Platin, Technetium, Indium, Iridium, Osmium, Radium, Selen, Vanadium, Yttrium, Zirkon, und seltene Erden, sowie Gemische davon, oder auch radioaktive Isotope dieser Metallionen, wie 52Fe, 67Ga, 99mTc, 113ln, 188Rh, 192lr, 198Au, 201TI oder 223Ra, werden vor der Mischung mit den superparamagnetischen Teilchen in Wasser oder einem niedrigsiedenden organischen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser gelöst.
Die negativ geladenen Ionen chemischer Elemente, wie die radioaktiven Isotope 13N, 15O, 18F, 123J, werden vor der Mischung mit den superparamagnetischen Teilchen in einer wäßrigen Polyethylenimin-Lösung gelöst. Der anzuwendende Konzentrationsbereich der Polyethylenimin-Lösung liegt im Bereich von 0,001 bis 1 molar und der anzuwendende Konzentrationsbereich der Lösungen der negativ geladenen Ionen chemischer Elemente liegt im Bereich von 0,001 mmolar bis 1 mmolar.
Die Mischung der geladenen Ionen chemischer Elemente mit den superparamagnetischen Teilchen erfolgt unter Rühren, wobei es wichtig ist, daß die wäßrige Dispersion der superparamagnetischen Teilchen vorgelegt und die wäßrige Lösung von Ionen chemischer Elemente allmählich, z.B. tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung erfolgt in einem Temperaturbereich von 5°C bis 70 °C, bevorzugt bei Raumtemperatur, d.h. bei 20-25 °C. Die stabilisierte superparamagnetische Teilchendispersion enthält nicht oder nur schwach aggregierte superparamagnetische Eindomanenteilchen. Diese bilden eine stabile magnetische Flüssigkeit, die sich leicht von den größeren superparamagnetischen Aggregaten durch deren Sedimentation in einem Magnetfeld entsprechender Stärke und Inhomogenität abtrennen läßt.
In einer einfachen Ausführung der magnetischen Separation stellt man ein Becherglas mit der magnetischen Dispersion auf einen Permanentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 T und gießt nach einer Sedimentationszeit von ca. 30 min die überstehende magnetische Flüssigkeit ab. In dem Sediment zurück bleiben die superparamagnetischen Aggregate, die, je nach Teilchengröße, sich wieder spontan in der Dispersion verteilen oder als Bodensatz im Becherglas zurückbleiben. Bis zu Teilchengrößen von ungefähr 500 nm verteilen sich die superparamagnetischen Aggregate wieder spontan oder unter leichtem Rühren im wäßrigen Dispersionsmittel.
Für das erfindungsgemäße Verfahren wurde gefunden, daß Polyethylenimine auf der z.B. mit Citronensäure stabilisierten Oberfläche der superparamagnetischen Teilchen stabile Bindungen eingehen, die die Sedimentationsstabilität der superparamagnetischen Eindomanenteilchen und superparamagnetischen Aggregate in bestimmten
Konzentrationsbereichen nicht beeinflussen. Mit diesen Polyethylenimin beschichteten Magnetteilchen lassen sich auch radioaktive Nichtmetallionen auf der Oberfläche der superparamagnetischen Teilchen binden. An die freien Amingruppen der Polyaminverbindungen können dann die o.g. kurzlebigen Radiopharmaka, wie 13N, 150, 18F, 123J, gebunden werden.
Ebenso wurde gefunden, daß Polyethylenimin auf den z.B. mit Citronensäure stabilisierten Oberflächen der superparamagnetischen Teilchen auch dann stabile Bindungen eingehen, die die Sedimentationsstabilität der superparamagnetischen Eindomanenteilchen und superparamagnetischen Aggregate in bestimmten Konzentrationsbereichen nicht beeinflussen, wenn die Polyethylenimine vorher mit den kurzlebigen Radiopharmaka, wie 13N, 150, 18F, 23J, gemischt und erst dann auf der Oberflächen der superparamagnetischen Teilchen gebunden werden.
Die Verwendung der stabilisierten superparamagnetischen Teilchen kann erfolgen als Bakteriostaticum, Radiopharmakon, zur Tumorschädigung, zur Verhinderung von Restenosen, zur Bekämpfung von Entzündungskrankheiten, zur Funktionskontrolle von Organen, zum magnetischen drug targeting, als MR-Kontrastmittel, als magnetische Ionenaustauscher und magnetische Adsorbentien für Separationsverfahren, als Magnetteilchen für die in vitro Diagnostik, gegebenenfalls unter Einwirkung von Magnetfeldern.
Die erfindungsgemäßen ionenhaltigen, vorzugsweise metallionenhaltigen superparamagnetische Teilchen können z. B. als Bakteriostatikum verwendet werden. So wirken superparamagnetische Teilchen, auf deren Oberfläche Silberionen gebunden wurden, stark bakterizid. Silberhaltige Eindomanenteilchen oder deren Aggregate können somit als Therapeutikum z. B. bei entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes eingesetzt werden. Die silberhaltigen superparamagnetischen Teilchen werden am bakteriellen Entzündungsherd adsorbiert, die bakterielle Sauerstoffversorgung wird durch die Wirkung der geringen Silberionenkonzentration unterbunden, die Bakterien werden abgetötet.
Silberhaltige superparamagnetische Eindomanenteilchen und Aggregate, wie nach Beispiel 3 können, wie Untersuchungen an Ratten gezeigt haben, als orales Therapeutikum bei der Behandlung entzündlicher Magen-Darm-Erkrankungen Anwendung finden, wie Erkrankungen durch die Bakterienart Helicobacter pylori.
Sehr kleine silberhaltige superparamagnetische Eindomanenteilchen, wie nach Beispiel 4 können, wie Untersuchungen an Ratten gezeigt haben, auch als parenterales Therapeutikum bei bakteriellen Entzündungsprozessen im Körper Anwendung finden. Die Toxizität der Probe war mit einer LD 50 von 3 mmol Eisen/kg Körpergewicht für therapeutische Anwendungen geeignet. Bei Verringerung der Silberionenkonzentration ist mit einer Verringerung der Toxizität zu rechnen.
Ein Vorteil dieser stark bakteriziden, silberhaltigen Eindomanenteilchen oder deren Aggregate ist, daß mit Hilfe der Kernspin-Tomographie der Adsorptionsort und die adsorbierte Menge der Magnetteilchen diagnostizierbar sind.
Radioaktive superparamagnetischen Teilchen können zur Herstellung eines parenteralen Radiopharmakons dienen, das sowohl zur Diagnose und Therapie von vulnerablen Plaques als auch zur Diagnose und Therapie der Restenose nach Ballondilatation oder Stentimplantation anwendbar ist. Durch den T1- und T2-Effekt der sehr kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen im Sinne der EP 0888545 B1 (vergrößerte RrRelaxivität im Bereich von 2 bis 50 und ein Verhältnis der Relaxivitäten R2/Rι kleiner 5), der hier ebenfalls zu verzeichnen ist, ist die Untersuchung der Anreicherung der Teilchen in den Gefäßwänden mit Hilfe der Kemspin-Tomographie möglich. Die therapeutische Wirkung der radioaktiven superparamagnetischen Teilchen zur Diagnose und Therapie von vulnerablen Plaques und zur Verhinderung von Restenosen nach Ballondilatation oder Stentimplantation liegt in der Zerstörung der für das wieder wachsen verantwortliche Zellen in den Plaques an den Gefäßwänden. So wird das parenterale Radiopharmakon nach der Entfernung der Plaques und nach der Ballondilatation oder Stentimplantation direkt durch eine Kanüle in den untersuchten Gefäßbereich gespritzt, um so, durch die Zerstörung der für die Plaquebildung verantwortlichen Gefäßzellen, die Restenose zu verhindern.
Radioaktive superparamagnetischen Teilchen mit gewebespezifischen Antikörpern können als Radiopharmakon zur Bekämpfung spezifischer Tumorarten eingesetzt werden, da nach parenteraler Injektion der Teilchen die gewebespezifischen Antikörper an den entsprechenden Rezeptoren der Tumorzellen andocken und die radioaktiven Bestandteile der Magnetteilchen die Tumorzellen zerstören.
Eine Diagnose und Therapie von Glioblastomen mit radioaktiv citratbeschichteten kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen wird dadurch möglich.
Die superparamagnetischen Teilchen können auch zur in vitro Diagnostik oder als magnetische Ionenaustauscher und magnetische Adsorbentien zur Abtrennung von Ionen, organischen Molekülen, Makromolekülen, Zellen, Viren u.s.w. in der Biotechnologie, Abwasserreinigung oder sonstigen Stofftrennungsverfahren verwendet werden, wenn auf der Oberfläche der Teilchen die entsprechenden lonenaustauschergruppen und Adsorbentien gebunden werden. Metallionenhaltige superparamagnetische Teilchen können auch zur Herstellung von extrem kleinen Metallteilchen Verwendung finden, indem die
Eisenoxidteilchen in Gegenwart reduzierend wirkender Substanzen durch verdünnte Säuren aufgelöst werden. Die Herstellung von Katalysatoren mit großen Oberflächen ist ebenfalls möglich.
An Beispielen sollen Herstellung und Eigenschaften der erfindungsgemäßen superparamagnetischen Teilchen erläutert werden
Beispiel 1:
Eisen (lll)-chlorid (270 g) und Eisen(ll)-sulfat (153 g) werden in 1 1 dest. Wasser gelöst. Durch Zugabe von Natronlauge wird unter Rühren ein pH-Wert von 9,5 eingestellt. Nach erfolgter Fällung wird die Dispersion unter Rühren mit Salzsäure auf den pH-Wert von 5,0 eingestellt und auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Dispersion wird der Niederschlag gewa- sehen, bis das Filtrat eine elektrische Leitfähigkeit von < 10 μS/cm besitzt. Die Stabilisierung der superparamagnetischen Teilchen erfolgt durch Mischen der Teilchen mit einer wäßrigen Lösung von 120 g Citronensäure bei Raumtemperatur. Die Dispersion wird durch Zugabe von Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und die nicht gebundenen Salze mit dest. Wasser dialysiert, bis das Dialysat eine elektrische Leitfähigkeit von < 10 μS/cm besitzt. Zur Entfernung größerer oder schwach aggregierter superparamagnetischer Teilchen wird die Dispersion 10 min bei 10.000 U/min zentrifugiert und das Zentrifugat durch Ultrafiltration mit einem 40kD-Filter auf einen Eisengehalt von ca.2 Mol/I auf konzentriert.
Die superparamagnetischen Eindomanenteilchen haben einen mittleren
Teilchendurchmesser von ca. 16 nm. Im Bodensatz der Zentrifuge befinden sich die superparamagnetischen Teilchenaggregate, die einen mittleren Teilchendurchmesser von ca. 100 nm haben.
Typische Analysendaten der sehr kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen sind: Teilchendurchmesser d50 8 nm
Gesamtdurchmesser mit Stabilisator: 16 nm
Eisen(ll)-Gehalt 16 %
T1-Relaxivität 12 l/mmol s T2-Relaxivität 25 l/mmol s
Verhältnis der Relaxivitäten R2/R1 2,05
Beispiel 2:
Eisen(lll)-chlorid (270 g) und Eisen(ll)-chlorid(119 g) werden in 1 1 dest. Wasser gelöst. Durch Zugabe von Ammoniakwasser wird unter Rühren der pH-Wert der Lösung auf 9,6 eingestellt. Nach erfolgter Fällung wird die Dispersion 10 Minuten gerührt, mit einer Lösung von 120 g Citronensäure in 500 ml Wasser versetzt und 10 min gerührt. Nach dem Abkühlen der Dispersion wird der Niederschlag gewaschen, bis das Filtrat eine elektrische Leitfähigkeit von < 10 μS/cm besitzt. Der Feststoff wird in 300 ml Wasser Verrührt und 10 min mit Ultraschall von 100 W Leistung dispergiert. Die entstehende Dispersion wird 30 min auf einen Permanentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 T sedimentiert und der Überstand von magnetischer Flüssigkeit abgegossen. Der Überstand enthält überwiegend stabilisierte superparamagnetische Eindomanenteilchen. Das Sediment auf dem Permanentmagneten enthält die superparamagnetischen abbaubaren Aggregate. Die Dispersion auf einen pH- Wert von 7,0 eingestellt und die nicht gebundenen Salze mit einer physiologischen Kochsalzlösung, bis das Dialysat einen Ammoniumionengehalt von <0,001g/l besitzt. Zur Entfernung größerer oder schwach aggregierter superparamagnetischer Teilchen wird die Dispersion 10 min bei 10.000 U/min zentrifugiert und das Zentrifugat durch Ultrafiltration mit einem 40kD- Filter auf einen Eisengehalt von ca.2 Mol/I aufkonzentriert.
Die superparamagnetischen Eindomanenteilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von ca. 14 nm. Im Bodensatz der Zentrifuge befinden sich die superparamagnetischen Teilchenaggregate, die einen mittleren Teilchendurchmesser von ca. 80 nm haben.
Typische Analysendaten der sehr kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen sind:
Teilchendurchmesser d50 4 nm Gesamtdurchmesser mit Stabilisator: 8 nm
Eisen(ll)-Gehalt 14 %
T1 -Relaxivität 19 l/mmol s
T2-Relaxivität 36 l/mmol s Verhältnis der Relaxivitäten R2/R1 1,89
Beispiel 3:
Zu 20 ml der superparamagnetischen Aggregate von Beispiel 1, mit einem Eisengehalt von
2 Mol/I, werden tropfenweise 2 ml einer 0,1 molaren Silbernitrat-Lösung unter Rühren bei 25 °C beigemischt. Die überschüssige Elektrolytlösung wird durch Dialyse mit einem 40kD-Filter mit dest. Wasser dialysiert, bis das Dialysat eine elektrische Leitfähigkeit von < 10 μS/cm besitzt. Die entstehende Dispersion ist sedimentationsstabil und kann nach entsprechender pharmazeutischer Formulierung als Bakteriostatikum bei bakteriellen Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes verwendet werden. Die Adsorption der superparamagnetischen Aggregate im Magen-Darm-Trakt kann mit Hilfe der Kernspin-Tomographie beobachtet werden.
Beispiel 4:
Zu 20 ml der kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen von Beispiel 1 , mit einem Eisengehalt von 2 Mol/I, werden tropfenweise 2 ml einer 0,1 molaren Silbernitrat-Lösung unter Rühren bei 20 °C gegeben. Die überschüssige Elektrolytlösung wird durch Dialyse mit einem 40kD-Filter mit dest. Wasser dialysiert, bis das Dialysat eine elektrische Leitfähigkeit von < 10 μS/cm besitzt. Die entstehende Dispersion ist sedimentations- und magnetfeldstabil und kann zur Herstellung eines parenteralen Therapeutikums bei bakteriellen Entzündungsprozessen im Körper Anwendung finden. Die Adsorption der superparamagnetischen Aggregate im Blutkreislauf kann mit Hilfe der Kernspin-Tomographie beobachtet werden. Beispiel 5:
20 ml der kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen von Beispiel 2, mit einem
Eisengehalt von 2 Mol/I, werden mit 2 ml einer radioaktiven Gallium-67-Citrat-Lösung mit ei- ner Aktivität von 400 MBq (Mega Becquerel) und einer effektiven Dosis von 48 Sv (Sievert) versetzt. Die superparamagnetischen Eindomanenteilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von ca. 14 nm. Die entstehende Dispersion ist sedimentations- und magnetfeldstabil und kann zur Herstellung eines parenteralen Radiopharmakons dienen, das zur Diagnose und Therapie von vulnerablen Plaques, sowie der Restenose nach Ballondilatati- on oder Stentimplantation eingesetzt werden kann. Durch den T1 und T2-Effekt der sehr kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen ist eine Anreicherung der Teilchen in den Gefäßwänden mit Hilfe der Kernspin-Tomographie möglich. Eine Diagnose und Therapie von Glioblastomen mit diesen radioaktiv citratbeschichteten kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen ist ebenfalls möglich.
Beispiel 6:
20 ml der kleinen superparamagnetischen Aggregate von Beispiel 2, mit einem Eisengehalt von 2 Mol/I, werden mit 2 ml einer radioaktiven Gallium-67-Citrat-Lösung mit einer Aktivität von 400 MBq und einer effektiven Dosis von 48 Sv versetzt. Die superparamagnetischen Aggregate haben einen mittleren Teilchendurchmesser von ca. 80 nm. Die entstehende Dispersion ist sedimentationsstabil und kann zur Herstellung eines parenteralen Radiopharmakons dienen. Die superparamagnetischen Aggregate von Beispiel 2 sind für Diagnose und Therapie von malignen Lebertumoren im Sinne der lokoregionären Radiotherapie (Radi- oembolisation) anwendbar.
Beispiel 7:
20 ml der kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen von Beispiel 2, mit einem Eisengehalt von 1 Mol/I, werden mit 4 ml einer 0,1 millimolaren Pentaethylenhexamin-Lösung versetzt. Zu dieser Dispersion werden dann radioaktiven Jodid-123-Lösung mit einer Aktivität von 300 MBq und einer effektiven Dosis von 2,3 Sv gegeben. Die superparamagnetischen Eindomanenteilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von ca. 14 nm. Die entstehende Dispersion ist sedimentations- und magnetfeldstabil und kann zur Herstellung eines parenteralen Radiopharmakons dienen. Für die Kopplung von gewebespezifischen Bindungssubstanzen, wie Antikörper von CD 30- Rezeptoren von Hodgkin-Lymphomen oder Antikörper von GD2- Rezeptoren von
Neuroblastomen, werden die freien Amingruppen des Pentaethylenhexamins verwendet. Beispiel 8:
20 ml der kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen von Beispiel 2, mit einem Eisengehalt von 2 Mol/I, werden mit 2 ml einer 0,1 molaren Platin H-chlorid-Lösung unter Rühren bei 20 °C tropfenweise versetzt. Die überschüssige Elektrolytlösung wird durch Dialyse mit einem 40 kD-Filter mit dest. Wasser dialysiert, bis das Dialysat eine elektrische Leitfähigkeit von < 10 μS/cm besitzt. Die superparamagnetischen Eindomanenteilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von ca. 10 nm. Die entstehende Dispersion ist sedimentations- und magnetfeldstabil und kann zur Herstellung eines platinhaltigen Katalysators dienen.
Beispiel 9:
20 ml der kleinen superparamagnetischen Eindomanenteilchen von Beispiel 2, mit einem Eisengehalt von 2 Mol/I, werden mit 1,5 ml einer Mischung von 1 ml 0,1 molaren Platin II- chlorid-Lösung und 0,5 ml 0,1 molaren Rhenium lll-chlorid-Lösung unter Rühren bei 20 °C tropfenweise versetzt. Die überschüssige Elektrolytlösung wird durch Dialyse mit einem 40 kD-Filter mit dest. Wasser dialysiert, bis das Dialysat eine elektrische Leitfähigkeit von < 10 μS/cm besitzt. Die superparamagnetischen Eindomanenteilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von ca. 10 nm. Die entstehende Dispersion ist sedimentations- und magnetfeldstabil und kann zur Herstellung eines platin-rhenium-haltigen Katalysators dienen.
Beispiel 10:
Die superparamagnetischen Eindomanenteilchen von Beispiel 8 werden mit 1 molarer Oxalsäurelösung versetzt und unter Erwärmen auf 70°C die Eisenoxidanteile gelöst. In der gelben Lösung befinden sich die sehr kleinen nanometergroßen Platinteilchen. Die überschüssige Elektrolytlösung wird durch Dialyse mit einem 3 kD-Filter Filter mit dest. Wasser dialysiert, bis das Dialysat eine elektrische Leitfähigkeit von < 10 μS/cm besitzt. Die entstehende Dispersion von Platinteilchen ist sedimentations- und magnetfeldstabil und kann zur Herstellung eines platinhaltigen Katalysators dienen.

Claims

003061Patentansprüche
1. Stabilisierte superparamagnetische Teilchen, bestehend aus superparamagnetischen Eindomanenteilchen aus Eisenhydroxid, Eisenoxidhydrat, Eisenoxid-, Eisenmischoxid- oder Eisen, die eine Teilchengröße im Bereich von 2 und 50 Nanometer haben, oder Aggregaten davon, die eine Teilchengröße im Bereich von10 bis 1000 Nanometer haben, oder Gemischen davon, jeweils stabilisiert auf ihrer Oberfläche durch aliphatische Di- oder Polycarbonsäuren oder Derivate davon, die eine Aggregation und Sedimentation im Schwerefeld verhindern, dadurch gekennzeichnet, dass die superparamagnetischen Eindomanenteilchen auf ihrer Oberfläche geladene Ionen chemischer Elemente gebunden tragen.
2. Teilchen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Ionen positiv geladene Metallionen sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Ionen der chemischen Elemente Kupfer, Silber, Gold, Eisen, Nickel, Kobalt, Gallium, Thallium, Bismut, Palladium, Rhenium, Rhodium, Ruthenium, Platin, Technetium, Indium, Iridium, Osmium, Radium, Selen, Vanadium, Yttrium, Zirkon, seltenen Erden, Gemischen davon und radioaktiven Isotopen dieser Elemente besteht.
3. Teilchen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallionen aus der Gruppe der radioaktiven Isotope, bestehend aus 52Fe, 67Ga, 99mTc, 113ln, 188Rh, 192lr, 198Au, 201TI und 223Ra ausgewählt sind.
4. Teilchen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die positiv geladenen Metallionen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Metallionen der chemischen Elemente Kupfer, Silber, Gold, Platin, Palladium, Osmium, Rhenium, Rhodium, Ruthenium, Vanadium und Gemischen davon besteht.
5. Teilchen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die geladenen Ionen Nichtmetallionen sind, die über eine Polyethylenimin-Brücke an die Oberfläche der superparamagnetischen Eindomanenteilchen gebunden sind.
6. Teilchen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die geladenen Ionen solche der radioaktiven Isotope 13N, 150, 18F, 123J oder Gemische davon sind.
7. Teilchen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die superparamagnetischen Eindomanenteilchen auf ihrer Oberfläche stabilisiert sind durch Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Asparaginsäure oder Gemische davon.
8. Teilchen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die superparamagnetischen
Eindomanenteilchen und die Teilchen der stabilen, abbaubaren Aggregate aus Eisenhydroxid, Eisenoxidhydrat, γ-Fe2O3, Fe3O4, aus den Eisenmischoxiden der allgemeinen Formel mMO.nFe_O3, worin M die zweiwertigen Metallionen Fe, Co, Ni, Mn, Be, Mg, Ca, Ba, Sr, Cu, Zn, Pt oder Gemische davon bedeuten, oder aus den Mischoxiden der allgemeinen Formel mFe2O3.nMe2θ3, worin Me die dreiwertigen Metallionen AI, Cr, Bi, seltene Erdmetalle oder Gemische davon bedeuten, oder Eisen bestehen, wobei m und n ganze Zahlen im Bereich von 1 bis 6 sind.
9. Teilchen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die superparamagnetischen Eindomanenteilchen auf ihrer Oberfläche zusätzlich zu den stabilisierenden Carbonsäuren und den positiv geladenen Ionen chemischer Elemente eine gewebespezifische Bindungssubstanz oder eine pharmakologisch wirksame Substanz oder ein Gemisch davon aufweisen.
10. Teilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die RrRelaxivität der superparamagnetischen Eindomanenteilchen im Bereich von 2 bis 50 liegt und das Verhältnis der Relaxivitäten R2/Rι kleiner als 5 ist.
11. Verfahren zur Herstellung von stabilisierten superparamagnetischen Teilchen nach Anspruch 1 aus durch Carbonsäuren stabilisierten Eindomanenteilchen oder deren Aggregaten, dadurch gekennzeichnet, daß die stabilisierten superparamagnetischen Eindomanenteilchen und Aggregate oder Gemische davon mit Lösungen vermischt werden, die Ionen chemischer Elemente enthalten bei einer Konzentration der Lösungen im Bereich von 0,001 mil- limolar bis 1 molar und einem Verhältnis von Ionen chemischer Elemente zu Eisen von <10 Mol-% bei einer Temperatur von 5 bis 70 °C und anschließend die Teilchendispersion von überschüssigen Ionen gereinigt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von stabili- sierten Teilchen mit Nichtmetallionen die Lösungen mit den Nichtmetallionen vor dem Vermischen mit den superparamagnetischen Teilchen mit einem Polyethylenimin in Kontakt ge- bracht werden, oder die mit Polyethylenimin behandelten superparamagnetischen Teilchen mit Lösungen, die Nichtmetallionen enthalten, in Kontakt gebracht werden.
13. Pharmakologisch wirksame Zubereitung, bestehend aus einem pharmakologisch annehmbaren Träger und superparamagnetischen Eindomanenteilchen oder Aggregaten nach Anspruch 1 , an die stabilisierende aliphatische Di- oder Polycarbonsäuren oder Derivate davon gebunden sind, die eine Aggregation und Sedimentation im Schwerefeld verhindern, und die auf ihrer Oberfläche zusätzlich positiv geladene Ionen chemischer Elemente gebunden tragen.
14. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Eindomanenteilchen der Aggregate zusätzlich zu der stabilisierenden Carbonsäure und den Metallionen eine gewebespezifische Bindungssubstanz oder eine pharmakologisch wirksame Substanz oder ein Gemisch davon angekoppelt an die stabilisierende^) Carbonsäure(n) enthalten.
15. Verwendung der stabilisierten superparamagnetischen Teilchen nach Anspruch 1 als Bakteriostaticum, Radiopharmakon, zur Tumorschädigung, zur Verhinderung von Restenosen, zur Bekämpfung von Entzündungskrankheiten, zur Funktionskontrolle von Organen, zum magnetischen drug targeting, als MR-Kontrastmittel, als magnetische Ionenaustauscher und magnetische Adsorbentien für Separationsverfahren, zur Herstellung von extrem kleinen Metallteilchen, als Magnetteilchen für die in vitro Diagnostik, gegebenenfalls unter Einwirkung von Magnetfeldern.
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