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WO2004046368A1 - Novel antibiotic muraminomicin - Google Patents

Novel antibiotic muraminomicin Download PDF

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Publication number
WO2004046368A1
WO2004046368A1 PCT/JP2003/014747 JP0314747W WO2004046368A1 WO 2004046368 A1 WO2004046368 A1 WO 2004046368A1 JP 0314747 W JP0314747 W JP 0314747W WO 2004046368 A1 WO2004046368 A1 WO 2004046368A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
measured
spectrum
dimethyl sulfoxide
magnetic resonance
nuclear magnetic
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/014747
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Yasunori Muramatsu
Yoko Fujita
Azusa Aoyagi
Masaaki Kizuka
Toshio Takatsu
Shunichi Miyakoshi
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Priority to AU2003284577A priority Critical patent/AU2003284577A1/en
Publication of WO2004046368A1 publication Critical patent/WO2004046368A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/162—Heterorings having oxygen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. Lasalocid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/165—Heterorings having nitrogen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/62—Streptosporangium

Definitions

  • Muraminomycin a new antibiotic, in the field of research
  • the present invention relates to a novel compound which has excellent antibacterial activity and can be used as a raw material for synthesizing a related derivative derived for the purpose of enhancing the antibacterial activity, a drug containing the compound as an active ingredient (particularly, an antibacterial agent)
  • the present invention relates to a method for producing the compound, and a novel microorganism producing the compound.
  • Translocation I which is involved in the biosynthesis of peptide glutin, a component of the bacterial cell wall, is
  • Non-Patent Document 2 (Non-Patent Document 2) ''
  • the present inventors have found novel compounds in a culture solution and have conducted intensive studies on the pharmacological activities of these compounds. As a result, these compounds have an antibacterial activity based on the trans-case I inhibitory activity. No cross-resistance with the drug of the compound and superior antibacterial activity as compared with conventionally known compounds, and a new microorganism producing the compound and a method for producing the compound have been established.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention includes:
  • R is a hydrocarbon chain
  • (2) is a compound or a salt thereof according to (2), which is a saturated hydrocarbon chain
  • R is a hydrocarbon chain
  • R is a hydrocarbon chain
  • (17) is a linear saturated hydrocarbon chain having 7 to 17 carbon atoms, the compound according to (16) or a salt thereof,
  • (18) is a compound or a salt thereof according to (17), wherein the compound is a linear saturated hydrocarbon chain having 9 to 15 carbon atoms;
  • R is a hydrocarbon chain
  • (21) is the compound or salt thereof according to (20), which is a linear saturated hydrocarbon chain,
  • a bacterium that produces the compound according to any one of (1) to (28) and (i) to (Xii) belonging to the genus Streptobosporangium is cultured, and (1) ) To (28) and (1) to (28), wherein the compound according to any one of (i) to (Xii) is collected. And a method for producing the compound according to any one of (i) to (xii),
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (28) and (i) to (Xii). (41) The pharmaceutical composition according to (40), which is an antibacterial agent.
  • Solubility Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
  • the nuclear magnetic resonance spectrum measured using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) in deuterated dimethyl sulfoxide as an internal standard, is as follows:
  • the 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
  • Solvent 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
  • Solubility Soluble in methanol and dimethyl sulfoxide, insoluble in black form ''
  • the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorptions: 3403, 2927, 2855, 1738, 1691, 1631, 1466, 1385, 127 3, 1161, 1104, 1014, 961 cm- 1
  • the nuclear magnetic resonance spectrum was determined using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as an internal standard in dimethyl sulphoxide. —The nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
  • Solubility Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
  • Infrared absorption spectrum measured by potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorptions: 3403, 2927, 2855, 1738, 1690, 1631, 1466, 1385, 127 3, 1162, 1 104, 1015 , 962 cm " 1
  • 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum The 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
  • Solvent 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
  • Solubility Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
  • the 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
  • Solvent 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
  • Solvent 42% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate
  • Solubility Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
  • Infrared absorption spectrum measured by the tablet method has the following maximum absorptions: 3414, 2928, 2856, 1738, 1689, 1632, 1465, 1394, 127 3, 1161, 1126 , 1104, 1014, 959 cm- 1
  • the 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
  • Solvent 42% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate
  • Solubility Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
  • UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption: 263 nm ( ⁇ 3600)
  • the nuclear magnetic resonance spectrum measured in heavy water using heavy water (4.75 ppm) as the internal standard is as follows:
  • Solubility Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
  • the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorptions: 3394, 2926, 2855, 1737, 1691, 1629, 1467, 1397, 127 4, 1203, 1 131, 1094 , 1013, 962 cm- 1
  • the nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide measured using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as an internal standard is as follows:
  • the 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
  • Solvent 55% aqueous acetonitrile containing 0.2% trieduramine monophosphate buffer and adjusted to pH 3.3
  • Solubility Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
  • the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KB r) tablet method shows the following maximum absorptions: 3403, 2926, 2855, 1739, 1695, 1628, 1467, 1384, 127 3, 1162, 1103, 1013, 966 cm- 1
  • Solubility Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
  • Solvent 55% acetonitrile water containing 0.2% triethylamine monophosphate buffer and adjusted to pH 3.3
  • Retention time 7.0 min.
  • a compound having a structure represented by any one of the general formulas (I) to (IV), or (i) to (Vii) and (X) to (Xii) A compound having the above physicochemical properties is called "Muraminomicin antibiotics”.
  • the muraminomycin antibiotics of the present invention include all compounds represented by any one of the general formulas (I) to (IV), and preferably, R is a hydrocarbon chain compound.
  • the hydrocarbon chain is not particularly limited, and includes a linear hydrocarbon chain, a branched hydrocarbon chain, a saturated hydrocarbon chain, an unsaturated hydrocarbon chain, and the like. It is a linear hydrocarbon chain, more preferably a linear saturated hydrocarbon chain.
  • the length of the hydrocarbon chain is not particularly limited, but is preferably 7 to 17 carbon atoms, and more preferably 9 to 15 carbon atoms.
  • Examples of the linear saturated hydrocarbon chain having 7 to 17 carbon atoms include a heptyl group, an octyl group, a Noel group, a decyl group, a pendecyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, a tetradecyl group, a pendecyl group, and a hexadecyl group. And a heptane decyl group.
  • Examples of the straight-chain saturated hydrocarbon chain having 9 to 15 carbon atoms include a nonyl group, a decyl group, a pendecyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, a tetradecyl group, a pendecyl group and the like. I can do it. .
  • muraminomycin antibiotics of the present invention include the following, but the muraminomycin biosubstances are not limited thereto.
  • Muraminomycin B refers to a compound having a length of — (CH 2 ) 9 CH 3 or a compound having the physicochemical properties described in (ii) above,
  • C Muram in omicin C
  • Muraminocin G is defined as R (-CH 2 ) in the above general formula (II). Or a compound having the physicochemical property described in (X) above.
  • Muraminomycin H is a compound represented by the formula (III) in which R is-(CH 2 ). A compound that is CH 3 or a compound having the physicochemical properties described in (Xi) above.
  • Muramine mycin I is represented by the formula (IV) having a length of — A compound that is (CH 2 ) CHg or a compound having the physicochemical properties described in (Xii) above is shown.
  • Muraminosin Z 1 (Muramin in omicin Z 1) refers to a compound represented by the above formula (V) or a compound having the physicochemical properties described in the above (V iii).
  • Muraminosin Z 2 is the above formula
  • Muraminomycin Z 3 A compound represented by the formula (VI) or a compound having the physicochemical property described in the above (ix), and Muraminomycin Z 3 is represented by the above formula (VI I)
  • the term “muraminomicin Z 4” refers to a compound represented by the above formula (VIII).
  • the Muraminomycin raw material and the Muraminomycin mother nucleus substance are collectively referred to as “Muraminomicin mycin substance”.
  • These compounds of the invention are useful for the prevention and treatment of bacterial infections, including resistant bacteria, which are currently a problem.
  • the compound can also be used as a starting material for synthesizing a derivative having better antibacterial activity. Since the compound of the present invention has several asymmetric carbon atoms, various optical isomers exist. In general formulas (I) to (IV) and formulas (V) to (VIII), all of these isomers are represented by a single formula, but the present invention relates to these isomers including racemic compounds, And all mixtures of these isomers.
  • isomers can be produced by a stereospecific synthesis method or a synthesis using an optically active compound as a starting compound, or after producing as a mixture of isomers, the desired isomer is chromatographed. It can also be produced by isolation by a conventional method using chromatography or the like.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a carboxylic acid group, an amino group and the like, it can be converted into a salt using an acid or a base by a method well known to those skilled in the art.
  • the present invention also includes these salts.
  • the salt of the compound of the present invention is used as a medicine, it is not particularly limited as long as it is medically used and pharmacologically acceptable.
  • the salt of the compound of the present invention is used for purposes other than medicine, for example, when used as an intermediate, there is no particular limitation as long as it can be used for the purpose.
  • Such salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt; aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper Metal salts such as salts, nickel salts, cobalt salts, etc .; inorganic salts such as ammonium salts; t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenyldaricin alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts , Guanidine salt, getylamine salt, triethyl: r-min salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, clomouth pro-force salt, pro-force salt, diethanolamine salt, N-benzylamine Enethylamine, piperazine, tetramethylammonium, Organic amine salts such
  • the compound of the present invention and a salt thereof may be combined with water or a solvent when left in the air or mixed with water or an organic solvent to form a hydrate or a solvate. Hydrates and solvates of are also included in the present invention as "pharmacologically acceptable salts".
  • the muraminomycin substance of the present invention preferably a muraminomycin antibiotic, can be obtained from a culture solution of a strain belonging to the genus Streptobosporium by culturing the strain. Further, the muraminomicin nucleus can be obtained by reducing or hydrolyzing the muraminomicin antibiotics alone or in a mixture.
  • the strain belonging to the genus Streptosporangim used in the method for producing a muraminomysin substance of the present invention includes, for example, Streptosporangim. SP (Strain tosporang iumsp.) SANK 60501 strain can be mentioned.
  • the mycological characteristics of the S ANK60501 strain are as follows.
  • the SANK60501 strain was prepared from the ISP (International 'Streptomyces' project (Internetion on alStreptomesesProject)) by the specified agar culture at 28 ° C above the ground for 14 days. The morphological features were shown. Under light microscopy, the basal hypha of the SANK 60501 strain grows and branches well, showing brown, brown, light reddish brown or brownish purple, but the hyphal rupture and zigzag elongation like Nocardia strains Is not observed. The formation of aerial hyphae is relatively poor and is simple branching, showing white to pinkish white.
  • a spherical spore sac grows on the tip of the aerial mycelium or on the spore stalk of the laterally growing spore and is 2 to 11 m in size.
  • the spore spores are subspherical in size and are 0.9X1.4 im. No spore-spore migratory activity is observed. .
  • the properties after culturing at 28 ° C for 14 days on various culture media are as shown in Table 1.
  • One strain of SANK 6050 produces many purple needle-shaped crystals in an agar medium.
  • the color tone display represents the color chip and pick-up of the "Standard Color Chart" for the Japan Color Research Institute using the Munsell method.
  • Nitrate agar AM not good, velvety, pink white (10YR9 / 2)
  • Table 2 shows the physiological traits of the SANK60501 strain observed for 2 to 21 days after culturing at 28.
  • Table 3 shows the assimilation of the carbon source of SANK60501 strain observed after cultivation at 28 ° C. for 14 days using Prideham-Gotrib agar medium (ISP 9).
  • the chemical taxonomic properties of SANK60 50 1 strain are as follows according to "Classification and identification of actinomycetes" (edited by the Japanese Society of Actinomycetes, Office of the Japan Society, 2001, p. 49-82).
  • Mesodiaminopimelic acid was detected in the cell wall, and madulose was detected as a sugar component in all cells.
  • the acyl group type of muramic acid in the cell wall peptide darican is an acetyl group type.
  • MK-9 (H 0 ), MK-9 (H 2 ) and MK-9 (H 4 ) were detected as major menaquinone molecular species, and the phospholipid was of PIV type.
  • Mycolic acid was not detected.
  • S ANK60501 strain (hereinafter referred to as "S ANK 60501 strain"). This strain was internationally deposited on March 27, 2002 at the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Patent Organism Depositary, Tsukuba East, Ibaraki, Japan, under the accession number FERM BP-7798. Granted. As is well known, actinomycetes are liable to be mutated in nature or by artificial operations (for example, ultraviolet irradiation, radiation irradiation, chemical treatment, etc.), and the SANK60501 strain of the present invention is also the same.
  • the S ANK60501 strain encompasses all such mutants. These mutants also include those obtained by genetic methods such as recombination, transduction, transformation and the like. Accordingly, all SANK60501 strains, mutants thereof, and strains which are not clearly distinguished therefrom, which produce a muraminomycin substance, preferably a muraminomycin antibiotic, are included in the SANK 60501 strain.
  • the present invention includes all strains belonging to the genus Streptobosporangium and producing muraminomycin substances, preferably antibiotics for muraminomycins.
  • the culture medium used for culturing the bacterium producing the muraminomycin substance of the present invention may be any culture medium that appropriately contains one selected from a carbon source, a nitrogen source, an inorganic ion, an organic nutrient source, and the like. Can use any of natural media.
  • nutrient source known carbon sources, nitrogen sources and inorganic salts which can be used by microorganisms and which are conventionally used for culturing fungal and actinomycete strains can be used.
  • a substance containing a protein or a hydrolyzate thereof, or a nitrogen-containing inorganic salt can be used.
  • suitable nitrogen sources include, for example, soybean flour, bran, peanut flour, cottonseed flour, skim milk, casein hydrolysate, pharmamin, pharmamedia, fishmeal, corn steep liquor (hereinafter referred to as "C. SL.” Abbreviations), peptone, meat extract, raw yeast, dried yeast, yeast extract, malt extract, potato, ammonium sulfate, ammonium nitrate, sodium nitrate and the like can be used.
  • the nitrogen source is used singly or in combination, preferably in the range of 0.2 to 6% by weight of the medium volume.
  • nutrient inorganic salts ordinary salts containing ions such as sodium, ammonium, calcium, phosphate, sulfate, chloride, carbonate and the like can be used. Also, trace metals such as potassium, calcium, cobalt, manganese, iron, and magnesium can be used.
  • silicone oil In liquid culture, silicone oil, vegetable oil, surfactant and the like can be used as an antifoaming agent.
  • the pH of the medium for producing the Muraminomycin substance by culturing the S ANK6501 strain is preferably 5.0 to 8.0.
  • the growth temperature of SANK6501 strain is 12 to 38 ° C., but in order to produce a muraminomycin substance, the strain is preferably cultured in 18 to 36, more preferably It is preferable to culture at 20 to 32 ° C.
  • Muraminomycin substances can be obtained by aerobically culturing the S ANK6501 strain, and such culturing methods include commonly used aerobic culturing methods such as solid culturing and shaking. A culture method, an aerated stirring culture method, or the like can be used.
  • the medium at the seed development stage may use a combination of a carbon source and a nitrogen source.
  • the seed culture is performed by shaking for 8 days in a constant temperature incubator at 20 to 32 ° C. or by shaking until the cells are sufficiently grown.
  • the grown seeds are inoculated into a second seed or production medium.
  • an intermediate growth step When an intermediate growth step is used, it can be performed in the same manner as in seed culture. Seeds obtained from the intermediate development process are partially inoculated into the production medium.
  • the culture for production can be performed by shaking the culture flask for production culture inoculated with the seeds at a certain temperature for several days.
  • the nutrient medium is first sterilized by heating to 121 to 130 and then allowed to cool.
  • the sterilized medium is inoculated with a seed that has been grown in advance by the method described above.
  • Subsequent culture is performed by aeration and stirring at 20 to 32 ° C. This method is suitable for obtaining large amounts of compounds.
  • the target compound After completion of the culture, the target compound can be obtained by centrifuging or filtering the culture in the flask, or extracting and purifying the whole culture.
  • the amount of the muraminomycin substance produced during the course of the culture was determined by extracting a part of the culture from a part of the culture solution and measuring the translocase I inhibitory activity. Confirmation or monitoring can be performed by performing high performance liquid chromatography and measuring each of the compound groups. Muraminomycin production usually peaks in 3 to 15 days.
  • the muraminomycin substance present in the liquid part in the culture medium and / or inside the microbial cells, or both is filtered using diatomaceous earth as a filter aid with all of the culture end liquid, or the microbial cells and other solid parts. Or by centrifugation, and extract from the filtrate, supernatant, and cells obtained using the physicochemical properties of translocase I inhibitory activity or high-performance liquid chromatography. It can be purified.
  • the Muraminomycin substance present in the filtrate or supernatant is an organic solvent that is immiscible with water under neutral pH conditions, such as ethyl acetate, black form, sodium chloride ethylene, sodium chloride, etc. Alternatively, they can be extracted and purified by a combination thereof. Or, as an adsorbent, for example, activated carbon or an adsorbent resin such as Amberlite XAD-2, XAD-4 (registered trademark, manufactured by Michigan and Haas), or Diaion HP-10 , HP-20, CHP-20P, HP-50, Sepapize SP-207 (registered trademark, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) or the like.
  • Amberlite XAD-2, XAD-4 registered trademark, manufactured by Michigan and Haas
  • Diaion HP-10 HP-20, CHP-20P, HP-50, Sepapize SP-207 (registered trademark, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) or the like.
  • the liquid containing the target compound is passed through the layer of the adsorbent and impurities are removed by adsorbing on the adsorbent, or the target compound is adsorbed and the impurities are washed away Thereafter, the target compound can be extracted and purified by eluting the target compound with methanol water, acetone water, butanol water or the like.
  • Muraminomycin substances present in the cells can be obtained by extraction with 50 to 90% aqueous acetone or aqueous methanol, removal of the organic solvent by concentration, and extraction and purification in the same manner as above.
  • the desired compound can be extracted by adding an appropriate amount (preferably 50% final concentration) of acetone or methanol after completion of the culture.
  • the target compound can be extracted and purified by performing a filtration operation using diatomaceous earth as a filter aid and performing the same extraction and purification operation on the obtained extract as the filtrate.
  • the solution containing the muraminomycin substance extracted and purified by the above method is applied to a column chromatography using a carrier such as silica gel, Sephadex LH-20 (manufactured by Amersham Bioscience), Florisil, Cosmosil (manufactured by Nacalai Tesque).
  • a carrier such as silica gel, Sephadex LH-20 (manufactured by Amersham Bioscience), Florisil, Cosmosil (manufactured by Nacalai Tesque).
  • Muramino Sewing Machine Z 1 or Muramino Sewing Machine Z 2 is a compound of the general formula (I) to Muramino Sewing Machine A, Muramino Sewing Machine B, Muramino Sewing Machine (:, Murano Sewing Machine D, Muramino Sewing Machine El, Muramino Sewing Machine E2, Muramino Sewing Machine, Muramino Sewing Machine G or Muramino Sewing Machine H) It can be obtained by reducing or hydrolyzing the muraminomycin antibiotics represented by any of (III) alone or in a mixture by a method well known to those skilled in the art.
  • Muraminomycin Z3 or Muraminomycin Z4 can be obtained by reducing or hydrolyzing a Muraminomycin antibiotic represented by the general formula (IV) such as Muraminomycin I alone or in a mixture by a method well known to those skilled in the art. be able to.
  • a Muraminomycin antibiotic represented by the general formula (IV) such as Muraminomycin I alone or in a mixture by a method well known to those skilled in the art. be able to.
  • the reduction can be carried out, for example, by adding a muraminomicin antibiotic to lithium borohydride or borohydride in a solvent. This is achieved by the action of sodium hydrogen or the like.
  • Examples of the solvent to be used include alcohols such as methanol and ethanol and tetrahydrofuran, and preferred is tetrahydrofuran.
  • muraminomycin A for example, in the presence or absence of an organic solvent, muraminomycin A, muraminomycin B, muraminomycin C, muraminomycin D, muraminomycin El, muraminomycin E2 or muraminomycin F is placed under basic or acidic conditions. This is achieved by:
  • solvent used examples include water; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; tetrahydrofuran, and a mixture of two or more of these solvents. Water is preferred.
  • Examples of the basic compound include alkali metal hydroxides such as sodium, potassium and lithium or weak acid salts thereof; alkaline earth metal hydroxides such as calcium salt and magnesium salt or weak acid salts thereof; An inorganic basic compound or a salt thereof which exhibits basicity; t-butylamine, dibenzylamine, morpholine, dalcosamine, phenyldaricin alkyl ester, ethylenediamine, N-methyldalcamine, guanidine, getylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, black mouth pro-in, pro-in, diethanolamine, N-benzyleneethylamine, piperazine, tetramethylammonium, tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane Like organic It can be mentioned a salt thereof showing a or basic; Min.
  • a basic buffer containing those alkali metal ions, alkaline earth metal ions, inorganic ions such as ammonia, organic amine ions, and the like can also be used.
  • it is an alkali metal hydroxide, and more preferably, it is sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoic acid
  • Bronsted acids such as organic acids such as dichloromethane, and Lewis acids such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride and boron tripromide.
  • Muramino Sewing Machine Z1 or Muramino Sewing Machine Z2 is a general formula such as Muramino Sewing Machine A, Muramino Sewing Machine B, Muramino Sewing Machine C, Muramino Sewing Machine D, Muramino Sewing Machine El, Muramino Sewing Machine E2, Muramino Sewing Machine F, Muramino Sewing Machine G or Muramino Sewing Machine H.
  • Muramino Sewing Machine A It can also be obtained by allowing alkoxide to act on a muraminomycin antibiotic represented by any of (I) and (III).
  • Muraminomycin Z3 or Muraminomycin Z4 can also be obtained by allowing alkoxide to act on a Muraminomycin antibiotic represented by the general formula (IV) such as Muraminomycin I.
  • Examples of the solvent used include alcohols such as methanol, ethanol, and t-butanol, and tetrahydrofuran.
  • Alkoxides include sodium methoxide, potazimuth methoxide, and sodium methoxide.
  • Examples include toxide, potassium dimethoxide, sodium hydroxide, and sodium t-butoxide, preferably sodium methoxide or sodium ethoxide.
  • the obtained Muraminomycin Z1 or Muraminomycin Z2 was subjected to partition column chromatography using a carrier such as Cosmosil (manufactured by Nacalai Tesque); a carrier such as Diaion CHP-20P (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) was used.
  • a carrier such as Cosmosil (manufactured by Nacalai Tesque); a carrier such as Diaion CHP-20P (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) was used.
  • Adsorption column chromatography Sephadex G-10 (manufactured by Ama Sham Biosciences), Toyopearl HW40F (manufactured by Toso I) and gel filtration micromatography; Dowex 50 (Dowex) Chemicals) Dowex 1 (Dow Chemicals), Diaion PK 216 (Mitsubishi Chemical), Diaion PA 316 (Mitsubishi Chemical), CM Sephadex C—25 (Amersham Bio) Ion exchange chromatography using DEAE SEPHADEX A-25 (manufactured by Amersham Biosciences), etc. It can be purified by high performance liquid chromatography using an inverted layer column.
  • the muraminomycin nucleus substance of the present invention can be separated and purified by using the above separation and purification means alone or in an appropriate combination, and in some cases, repeatedly using them.
  • the present invention further relates to a method for producing a muraminomycin antibiotic having a desired structure.
  • R in the general formulas (I) to (IV), preferably in the general formula (I) is preferably It is possible to increase the production of muraminomycin antibiotics, which are hydrocarbon chains corresponding to the fatty acids.
  • the fatty acid to be used is not particularly limited as long as the main chain has 3 or more carbon atoms, and straight-chain fatty acids, branched-chain fatty acids, saturated fatty acids, unsaturated fatty acids, and the like can be used. It is a saturated fatty acid.
  • the chain length of the linear saturated fatty acid is not particularly limited as long as it has 3 or more carbon atoms, but is preferably from 10 to 20 carbon atoms (for example, decanoic acid, pendecanoic acid, dodecanoic acid, tridecanoic acid, tetradecane Acid (myristic acid), pennodecanoic acid, hexadecanoic acid (palmitic acid), heptenodecanoic acid, octadecanoic acid (stearic acid), nonadecanoic acid, icosanoic acid, and more preferably 12 to 18 carbon atoms
  • dodecanoic acid, tridecanoic acid, myristic acid, pennodecanoic acid, palmitic acid, heptanodecanoic acid, and stearic acid for example, dodecanoic acid, tridecanoic acid, myristic acid, pennodecanoic acid, palmitic acid, heptano
  • the amount of the production of the muraminomycin antibiotics in which R is — (CH 2 ) 8 CH 3 in the general formulas (I) to (IV) increases.
  • the production amount of the muraminomicin antibiotics in which R is — (CH 2 ) 9 CH 3 in the general formulas (I) to (IV) increases ( The most prominent was Muraminomycin B), and when myristic acid was used as a fatty acid, the production of Muraminomycin antibiotics in which R was-(CH 2 ) 10 CH 3 in the general formulas (I) to (IV) The amount was increased (most notably Muraminomycin F).
  • the present invention includes all of the muraminomycin antibiotics produced by the above method, that is, a method for producing a muraminomycin antibiotic having a desired structure.
  • the minimum growth inhibitory concentration (MIC) of the compound of the present invention obtained as described above with respect to general gram-positive bacteria and gram-negative bacteria can be determined by using an ordinary agar medium (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) The measurement can be carried out by a well-known agar plate dilution method using one Hinton agar (Mueller-Industrial) medium (manufactured by BBL) or the like.
  • the enzyme inhibitory activity against translocation Ichisu I compounds of the present invention, enzyme and UDP-N- ⁇ Sechiru L one Aranirua one D- Darutamiru - m-Jiaminopimeriru - ( ⁇ ⁇ - dansyl)-D-Araniru D- Aranin (UDP- N- ac ety 1 mu r amy 1 -LA 1 a- ⁇ one D- G 1 um-DAP- ( ⁇ ⁇ - d an sy 1) - D- A 1 a- D- A 1 a) It can be measured using the reaction of undecaprenyl phosphate (undecaprenyl phosphate).
  • the enzyme inhibitory activity of the compound of the present invention on trans-open case I can also be measured by a method well known to those skilled in the art.
  • the compounds of the present invention exhibit translocation I enzyme inhibitory activity.
  • Translocase I is an enzyme involved in the biosynthesis of peptide darican, a component of the bacterial cell wall, and it is thought that inhibition of this enzyme would prevent bacteria from maintaining the cell wall. That is, the compound of the present invention having a transoral case I inhibitory activity has a fungal activity.
  • the antibacterial activity based on such translocase I inhibitory activity is a different mechanism from conventional antibacterial agents, and exhibits an effective antibacterial activity against bacteria resistant to conventional products.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a muraminomycin substance or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition is preferably a transoral case I inhibitor, more preferably an antimicrobial agent.
  • Such a pharmaceutical composition is useful as an agent for preventing or treating bacterial infections, particularly bacterial infections including resistant bacteria. Further, the use of the muraminomycin substance for the production of such a pharmaceutical composition is also included in the present invention.
  • the present invention also includes a method for treating bacterial infections, which comprises administering to a patient an effective amount of a muraminomycin substance or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly bacterial infections including resistant bacteria.
  • the Muraminomycin substance of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered in various forms. Examples of the dosage form include oral administration of tablets, capsules, granules, emulsions, pills, powders, syrups (solutions), etc., or injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal), Parenteral administration such as infusions, suppositories (rectal administration) and the like can be mentioned.
  • compositions are used in the pharmaceutical formulation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizing agents, suspending agents, coating agents, etc. It can be formulated with commonly used adjuvants.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and caicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose Liquid, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, Disintegrators such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; quaternary ammonium salts, lauryl sulfate Absorption promoters such as sodium; humectants such as glycerin and starch;
  • carriers When used as pills, carriers include, for example, excipients such as glucose, lactose, cacao butter, starch, hardened vegetable oil, kaolin, and talc; binders such as gum arabic, tragacanth, gelatin, and ethanol; Disintegrators such as laminaran agar can be used.
  • excipients such as glucose, lactose, cacao butter, starch, hardened vegetable oil, kaolin, and talc
  • binders such as gum arabic, tragacanth, gelatin, and ethanol
  • Disintegrators such as laminaran agar can be used.
  • a wide variety of carriers conventionally known in the art can be used. Examples include ethylene glycol, cocoa pattern, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semi-synthetic glycerides.
  • the preparation When used as an injection, it can be used as a liquid, emulsion or suspension.
  • These solutions, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, Polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be mentioned.
  • the preparation may contain a sufficient amount of salt, darcose or glycerin to prepare an isotonic solution, and may also contain ordinary solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. May be included.
  • the above preparations may contain coloring agents, preservatives, flavors, flavors, sweeteners and the like, if necessary, and may further contain other pharmaceuticals.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the above-mentioned preparation is not particularly limited and may be appropriately selected in a wide range, but usually contains 170% by weight, preferably 1 to 30% by weight of the whole composition.
  • the amount used will vary depending on the symptoms, age, body weight, administration method, dosage form, etc., but is usually 200 mg (preferably 100 mg) per day for adults and the lower limit is 0.1 mg (preferably lmg, more preferably 1 O mg) can be administered once or several times a day depending on the condition.
  • muraminomycin substance used for pharmaceutical use all substances included in the present invention can be used.
  • muraminomycin A, muraminomycin B, muraminomycin C, muraminomycin D, muraminomycin El, and muraminomycin E2 are used.
  • Muramino Sewing Machine F Muramino Sewing Machine G, Muramino Sewing Machine H, Muramino Sewing Machine I, Muramino Sewing Machine Zl, Muramino Sewing Machine Z2, Muramino Sewing Machine Z3 or Muramino Sewing Machine Z4, and more preferably Muramino Sewing Machine A, Muramino Sewing Machine B, Muramino Sewing Machine (:, Muramino Sewing Machine D) Muramino Sewing Machine El, Muramino Sewing Machine E2, Muramino Sewing Machine F, Muramino Sewing Machine G, Muramino Sewing Machine H, Muramino Sewing Machine I, Muramino Sewing Machine Z1 or Muramino Sewing Machine Z2.
  • Muramino Sewing Machine F Muramino Sewing Machine G, Muramino Sewing Machine H, Muramino Sewing Machine I, Muramino Sewing Machine Z1 or Muramino Sewing Machine Z2.
  • FIG. 1 HPLC chart of the fraction obtained in Example 11. (1-A: without myristic acid, 1 ⁇ ⁇ : with myristic acid) The arrow indicates the peak of Muraminomycin F.
  • Figure 2. HPLC chart of the fraction obtained in Example 14. (2-A: Tridecanoic acid not added, 2-B: Tridecanoic acid added) The arrow indicates the peak of Muraminomycin B.
  • Sterilization Sterilized at 121 ° C for 30 minutes.
  • the primary preculture was inoculated with 5% (V / V) of the sterilized preculture medium having the above composition into two 60 L tank incubators containing 30 L, at a temperature of 28 and an aeration rate of 1 V vm. Secondary pre-culture was performed for 2 days at a rotation speed of 100 to 200 rpm and a dissolved oxygen content of 5.0 ppm.
  • V / V 5% (V / V) of the secondary culture was inoculated into two 600 L tank incubators containing 400 L of sterile main culture medium of the following composition, at a temperature of 28 ° C and aeration volume l
  • the cells were cultured for 11 days at vvm, rotation speed of 83 to 200 rpm, and dissolved oxygen content of 5.0 ppm.
  • Sterilization Sterilized at 121 ° C for 30 minutes.
  • Example 2 Isolation of crude powder of Muraminomycin A, Muraminomycin B, Muraminomycin C, Muraminomycin D, Muraminomycin El, Muraminomycin E2, Muraminomycin F
  • the active fraction was converted to the following high-performance liquid chromatography (Monitored by HPLC).
  • Muramino Sewing Machine A Muramino Sewing Machine B, Muramino Sewing Machine (:, Muramino Sewing Machine D
  • Solvent 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
  • Capsule pack (CAPCELL PAK) C 18UG 120:
  • Solvent 42% acetonitrile in water containing 1 OmM ammonium bicarbonate
  • This coarse powder was suspended in 30% aqueous acetonitrile (3 L) containing 0.02% trifluoroacetic acid and supplied to a Diaion CHP 20P column (50 L) equilibrated with the same solvent system, and then supplied to a 30% aqueous solution. After washing with acetonitrile water (150 L), the active substance was sequentially eluted with 40% acetonitrile water (150 L) and 50% acetonitrile water (150 L).
  • the 40% acetonitrile water and 50% acetonitrile water fractions were separately concentrated under reduced pressure, freeze-dried, and 36.5 g of crude powder from the 40% acetonitrile aqueous eluate was eluted with 50% acetonitrile water. From this, 17.3 g of a coarse powder was obtained.
  • the column was developed at a flow rate of 23 Oml / min, the UV absorption of the target substance was detected at 260 nm, and the fraction eluted at a retention time of 19.2 to 23.8 minutes, 23.8 to 26.8
  • the fraction eluted in 2 min and the fraction eluted in 26.8 min to 30.0 min were separated into two fractions. Combine the fractions with the same retention time obtained in the two fractions, concentrate each fraction separately under reduced pressure, freeze-dry, and extract the fraction eluted at a retention time of 19.2 to 23.8 minutes.
  • Crude powder 1 containing muraminomysin A, B and C (486 mg); fraction eluted from 23.8 minutes to 26.8 minutes; crude powder 2 containing muraminomysin D, muraminomysin E1 and muraminomysin E2 (199 mg), a fraction eluted from 26.8 minutes to 30.0 minutes, crude powder F containing muraminomycin F
  • the above-mentioned crude powder 1 was dissolved in methanol (3 Om 1), and 300 i 1 thereof was equilibrated with 40% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate (HPLC column (C APCELL PAK) C18UG120). , 20 ⁇ X 25 Omm). The column was developed at a flow rate of 10.OmlZ, and the UV absorption of the target substance was detected at 260 nm. The fraction eluted at a retention time of 21.1 minutes and the fraction eluted at 22.6 minutes The fraction eluted at 24.6 minutes was collected in 100 batches.
  • HPLC column C APCELL PAK
  • each fraction is separately concentrated under reduced pressure, freeze-dried, and crude powder A containing muraminomycin A (25. lmg) was obtained from the fraction eluted at 24.6 minutes to obtain crude powder C containing muraminomycin C (42.5 mg). Also, the lyophilized crude powder (88. Omg) of the fraction eluted at 22.6 minutes was dissolved again in methanol (5 ml), and 81 of these were dissolved in 44.4% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium formate.
  • the column was applied to an HP LC column (Develosil (De ve 1 osi 1) C30-UG—5, 20 to 15 Omm) equilibrated in step 1.
  • the column was developed at a flow rate of 10.Oml / min, the UV absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 21.1 min was collected in 62 fractions. .
  • the obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain crude powder B containing muraminomycin B (29.9 mg).
  • the column is developed at a flow rate of 10.Oml / min.
  • the UV absorption of the target substance at 260 nm is detected, and the fraction eluted at a retention time of 23.4 minutes and the fraction eluted at 24.5 minutes
  • the sample was divided into 62 batches.
  • the obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to obtain a crude powder D containing muraminomycin D (11.2 mg) from the fraction eluted at a retention time of 23.4 minutes.
  • the fraction eluted at 24.5 minutes was concentrated under reduced pressure, and the crude powder (22.7 mg) obtained by freeze-drying was redissolved in methanol (2 ml).
  • the solution was applied to an HPLC column (Develosil (DeVe1osi1) C30-UG-5, 20-15 Omm) equilibrated with 42.8% acetonitrile water containing ammonium formate.
  • the column was developed at a flow rate of 10.0 ml, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 19.9 minutes was separated into 25 fractions.
  • the obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to obtain crude powder E1 (13.3 mg) containing muraminomysin E1.
  • the above crude powder B containing muraminomycin B (29.9 mg) was dissolved in methanol (2 ml), of which 801 was equilibrated with 42% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium formate, and an HPLC column (develosyl (D eve losil) C30 -UG- 5, 20 15 Omm).
  • the column was developed at a flow rate of 10. Oml / min, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 18.3 minutes was collected in 25 batches. Obtained identical retention
  • the time fractions were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain Muraminomycin B (13.7 mg) as a colorless powder.
  • An HPLC column (capsule pack) was prepared by dissolving the above crude powder D (11.2 mg) containing muraminomicin D in methanol (1 ml), and equilibrating 801 with 40% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate. (CAPCELLPAK) C18UG120, 20 ⁇ 250 mm). The column was developed at a flow rate of 10. OmlZ, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 20.6 minutes was separated into 12 fractions. The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain Muraminomycin D (9. Omg) as a colorless powder.
  • HPLC column obtained by dissolving the crude powder E1 (13.3 mg) containing the above-mentioned muraminomycin E1 in methanol (1 ml), and equilibrating 8 O1 with 40% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate. (CAPCELLPAK C18UG120, 20 ⁇ X250mm). The column was developed at a flow rate of 10. OmlZ, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 21.7 minutes was separated into 12 fractions. The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain Muraminomycin E1 (10.3 mg) as a colorless powder.
  • the crude powder E 2 (29.7 mg) containing the above muraminomysin E 2 was dissolved in methanol (2 ml), and 801 of these were equilibrated with 47.6% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium formate for HPLC.
  • the column (Develosil (Deve1osi1) C30-UG-5, 20 2015 Omm) was provided. The column was developed at a flow rate of 10. OmlZ, the UV absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 18.3 minutes was collected in 25 batches. The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain Muraminomycin E2 (19. Omg) as a colorless powder.
  • Example 9 Purification of Muraminomycin F
  • Crude powder F containing Muraminomycin F (10 mg of 445 mgj was dissolved in methanol (6 ml), of which 801 was equilibrated with 40% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate.
  • the column was supplied to Deverosil (De ve 1 osi 1) C 30—UG-5, 20 ⁇ 150 mm.
  • the column was developed at a flow rate of 10. Oml / min, and the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected.
  • the fraction eluted at a retention time of 21.1 min was collected in 75 fractions, and the obtained fractions of the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, lyophilized, and treated with Muraminomycin F (57.7). mg) as a colorless powder.
  • Muraminomycin F (8 Omg) obtained in Example 9 was dissolved in 50% aqueous methanol (10 ml) containing 0.2 N sodium hydroxide and stirred for 6 hours. After neutralization with hydrochloric acid, the mixture was concentrated under reduced pressure to remove methanol. The concentrate was washed twice with ethyl acetate (5 ml) and freeze-dried. The obtained coarse powder was dissolved in 1 OmM aqueous ammonium bicarbonate (2 ml), and 100 1 of them was equilibrated with 1 OmM aqueous ammonium bicarbonate. An HPLC column (CAPCELLPAK C18UG120, 20 ⁇ X250 mm).
  • the elution solvent is 5% aqueous acetonitrile containing 10 mM ammonium bicarbonate in 23 minutes
  • the column is developed at a flow rate of 10.Oml / min, and the target substance is exposed to ultraviolet light at 260 nm.
  • the absorption was detected, and the fraction eluted at a retention time of 16.0 minutes and the fraction eluted at 21.9 minutes were collected in 20 batches.
  • the fractions eluted at the same retention time were combined, concentrated separately under reduced pressure, lyophilized, and eluted at a retention time of 16.0 minutes.
  • muraminomycin Z1 (11.8 mg) was obtained as a colorless powder, and from the fraction eluted at a retention time of 21.9 minutes, muraminomycin Z2 (5.8 mg) was obtained as a colorless powder.
  • S. aureus 209P strain S. aureus 209P strain
  • Bacillus subtilis Bacillus subtilis ATCC 6633 strain
  • each diluted solution into a round petri dish (90 (i) X 20 mm, manufactured by Terumo Corporation) in 1 ml portions, and add 9 ml 1 of Mueller-H intonagar medium (manufactured by BBL). In addition, they were mixed and made into a flat plate.
  • the test bacteria S. au reus 209 P strain and B. subtilis 1is 6633 strain were pre-cultured overnight at 37 ° (:, overnight) in a tribute soy bouillon (TSB) medium (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.).
  • the obtained bacterial solution was diluted 100-fold with TSB, and one platinum loop thereof was streaked on a plate medium, and the streaked plate medium was cultured at 37 for 18 hours. After that, the MIC was determined.
  • Muraminosin F 6.25.26.25
  • Muraminosin A, Muraminosin B, Muraminosin (:, Muraminosin D, Muraminosin El, Muraminosin E2 and Muraminosin F are S. au reus 2009 strains and B subti 1 is shown to have antibacterial activity against 6633 strain.
  • Test Example 2 Measurement of transoral case I element inhibitory activity
  • Escherichia coli having a plasmid encoding trans-mouth case I cells obtained by culturing E. coli / pTA5 strain, were ultrasonically disrupted in Tris-HCl buffer (pH 8.0), The crude extract was ultracentrifuged, and a solution obtained by solubilizing the obtained precipitate with a surfactant was used as an enzyme source.
  • Muramino sewing machine Z 1 0. 0 3 1 3
  • Muramino Sewing Machine Z 20.1.25 Muramino Sewing Machine A, Muramino Sewing Machine B, Muramino Sewing Machine C, Muramino Sewing Machine D, Muramino Sewing Machine El, Muramino Sewing Machine E2, Muramino Sewing Machine F, Muramino Sewing Machine Z1 and Muramino Sewing Machine Z2 have inhibitory activity against translocation I Indicated.
  • a 1.5 cm square mycelium piece was scraped off with a platinum loop from the SANK 60501 strain grown on a slant medium.
  • the mycelium was homogenized with physiological saline and homogenized, and aseptically inoculated into a 500-ml 1-neck Erlenmeyer flask (seed flask) containing 80 ml of a preculture medium having the composition shown in Table 8 below.
  • the flask was then shake-cultured at 28 ° C. and 210 rpm in a rotary shaker for 6 days, Primary preculture was performed.
  • Sterilization Sterilized at 121 for 30 minutes.
  • Sterilization Sterilized at 121 ° C for 30 minutes.
  • Sterilization Sterilized at 121 ° C for 30 minutes. 6 ml of acetone was added to 3 ml of the obtained culture solution, and the mixture was shaken for 10 minutes to perform acetone extraction. The supernatant and the bacterial cells were separated by centrifugation (3,000 rpm, 10 minutes), and the supernatant was passed through an Automatic Enviro- nenta 1 Speed Vac (manufactured by Savant) to elute acetone. I left. This was charged into SepPakPlusPS-2 (manufactured by Waters), washed with 3 ml of 10% aqueous acetonitrile, and eluted with 3 ml of 50% aqueous acetonitrile.
  • SepPakPlusPS-2 manufactured by Waters
  • the primary preculture was inoculated with 5% (V / V) into one 60 L tank incubator containing 30 L of a preculture medium having a composition shown in Table 8 of sterilized Example 11; Secondary preculture was performed at a temperature of 28, an aeration rate of lv vm, a tank pressure of 100 kPa, a rotation speed of 100 to 150 rpm, and a dissolved oxygen amount of 5 ppm for 2 days. 3) Tertiary culture
  • the secondary preculture was inoculated with 5% (V / V) of a sterilized preculture medium having the composition shown in Table 8 of Example 11 and one 600 L tank incubator containing 300 L. Then, tertiary culture was performed at a temperature of 28 ° C, an aeration rate of lvvm, a tank pressure of 100 kPa, and a rotation speed of 85 rpm for 2 days.
  • V / V 7% (V / V) of the tertiary preculture solution into a sterilized main culture medium with the composition shown in Table 11 below and one 6000-L tank incubator containing 4000 L at a temperature of 28 ° (: aeration
  • the main culture was performed at a volume of 1 V vm, a tank pressure of 100 kPa, a rotation speed of 60 to 120 rpm, and a dissolved oxygen content of 5 ppm. 200 L of sucrose solution was added and cultured for 11 days.
  • Capsule pack (CAPCELL PAK) C 18UG 120:
  • Solvent contains 0.2% triethylamine monophosphate buffer,
  • the solution was applied to an HPLC column (CAPCELL PAK C18UG120, 20 ⁇ X 250 mm) equilibrated with 4% aqueous acetonitrile.
  • the column was developed at a flow rate of 9. OmlZ, the ultraviolet absorption of the target substance at 26 Onm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 21.0 minutes was collected. This operation was performed 13 times.
  • the obtained fractions having the same retention time were combined, adjusted to pH 7, concentrated under reduced pressure, and applied to a Diaion HP 20 column (10 ml) equilibrated with water. After washing the column with water (50 ml), desalting was carried out by eluting the active substance with 90% aqueous acetone (50 ml).
  • the obtained eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain Muraminomycin G (17.8 mg) as a colorless powder.
  • CAPCELL PAK C18UG120, 20 ⁇ 20250mm.
  • the column was developed at a flow rate of 9.0 ml / min, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 23.9 minutes was collected. This operation was performed 12 times.
  • the obtained fractions having the same retention time were combined, adjusted to pH 7, concentrated under reduced pressure, and applied to a Sepak Plus PS-2 cartridge (lm 1) equilibrated with water. After washing the cartridge with water (5 ml), desalting was carried out by eluting the active substance with 90% aqueous acetone (5 ml).
  • the obtained eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain Muraminomycin H (14. Omg) as a colorless powder.
  • the obtained fractions having the same retention time were combined, adjusted to pH 7, concentrated under reduced pressure, and applied to a Seppak Plus PS-2 cartridge (1 ml) equilibrated with water. After washing with water (ml), desalting was carried out by eluting the active substance with 90% aqueous acetone (5 ml). The obtained eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain Muraminomycin I (1.9 mg) as a colorless powder.
  • the enzyme inhibitory activity of each compound of the present invention on translocation I is determined by comparing the enzyme with UDP-N-acetyl.
  • the cells obtained by culturing Escherichia coli having the plasmid encoding transloquence I and E. coli / pTA5 strain were sonicated in Tris-HCl buffer (pH 8.0). Thereafter, the crude extract was ultracentrifuged, and a solution obtained by solubilizing the obtained precipitate with a surfactant was used as an enzyme source.
  • Muraminomycin G, Muraminomycin H, and Muraminomycin I exhibited inhibitory activity against translocation I.
  • Muraminomycin Z3 and Muraminomycin Z4 can be obtained using Muraminomycin I as a starting material.
  • Muraminomycin I obtained in Example 13 was dissolved in 50% aqueous methanol containing 0.2 N sodium hydroxide, and the solution stirred for 6 hours was neutralized with hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and methanol was distilled off. Leave. Wash the concentrate twice with ethyl acetate and freeze-dry. The resulting coarse powder was dissolved in 1 OmM ammonium bicarbonate water, and this solution was equilibrated with 1 OmM ammonium bicarbonate water.
  • Muraminomycin Z3 and Muraminomycin Z4 are related compounds of Muraminomycin Z1 and Muraminomycin Z2, respectively. (Morphophore). That is, those skilled in the art can easily determine the retention times of Muraminomycin Z3 and Muraminomycin Z4 based on the HPLC retention times of Muraminomycin Z1 and Muraminomycin Z2 by monitoring their UV characteristic absorption. Can be.
  • the powder After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, the powder is placed in a gelatin capsule to form a capsule.
  • the compounds of the present invention use organic chemical and microbial conversion aimed at prophylactic or therapeutic agents for various bacterial infections including Gram-positive bacteria and preventive or therapeutic agents for various bacterial infections. It is useful as a raw material for synthesizing derivatives.

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Abstract

It is intended to provide a novel compound having an excellent antibacterial activity, a microorganism producing this compound, a process for producing the compound, a medicinal composition (in particular, an antibacterial agent) containing the compound as the active ingredient, etc.

Description

新規抗生物質ムラミノミシン （Mu r am i n om i c i n) 陣分野]  Muraminomycin, a new antibiotic, in the field of research
本発明は、 優れた抗菌活性を有し、 また抗菌活性を増強せしめる目的で導かれる関連誘導体の 合成原料として利用可能な新規化合物、該化合物を有効成分として含有する医薬 (特に、抗菌剤）、. 該化合物の製造方法、 および該化合物を生産する新規微生物に関する。  The present invention relates to a novel compound which has excellent antibacterial activity and can be used as a raw material for synthesizing a related derivative derived for the purpose of enhancing the antibacterial activity, a drug containing the compound as an active ingredient (particularly, an antibacterial agent) The present invention relates to a method for producing the compound, and a novel microorganism producing the compound.
[背景技術] [Background technology]
従来、 細菌感染症の予防および治療に明は各種べ一タラクタム抗生物質、 アミノ配糖体、 マクロ ライド、 グリコペプチド、 キノロンなどが使われてきたが、 最近これらの抗生物質に耐性を示す 感染菌が増加しており、 従来のタイプとは異なる田抗生物質が渴望されている。  Conventionally, various types of beta-lactam antibiotics, aminoglycosides, macrolides, glycopeptides, quinolones, etc. have been used for the prevention and treatment of bacterial infections, but recently infectious bacteria that are resistant to these antibiotics However, there is an increasing demand for antibiotics that are different from conventional types.
細菌細胞壁構成成分である、 ぺプチドグリ力ン生合成に関与するトランスロケ一ス Iは、 細菌 書  Translocation I, which is involved in the biosynthesis of peptide glutin, a component of the bacterial cell wall, is
の生育には必須の酵素である。 近年、 トランスロケ一ス I阻害活性に基づき、 マイコパクテリゥ ム属の細菌に対して抗菌活性を示す化合物として、 リポシドマイシン （1 i po s i domyc i n) 類および力プラザマシン （c a p r a z amy c i n) 類等が報告されている （例えば、 特許文献 1、 非特許文献 1および非特許文献 2参照） 。 It is an indispensable enzyme for the growth of. In recent years, as compounds having antibacterial activity against Mycopacterium bacteria based on translocation I inhibitory activity, liposidemycins (1 i posi domyc in) s and capraz amycins have been developed. Have been reported (see, for example, Patent Document 1, Non-patent Document 1, and Non-patent Document 2).
(特許文献 1 )  (Patent Document 1)
国際公開第 01/12643号パンフレツト  International Publication No. 01/12643 Pamphlet
(非特許文献 1)  (Non-Patent Document 1)
ジャーナルォブアンチピオチクス， 1985年， 第 38巻， p. 1617-1621 (J. An t i b i o t i c s, 1985， 38, p. 1617— 1621)  Journal of Antibiotics, 1985, Volume 38, p. 1617-1621 (J. Antibiotics, 1985, 38, p. 1617-1621)
(非特許文献 2) '  (Non-Patent Document 2) ''
ァグリカルチュラルアンドパイォロジカルケミストリ一, 1989年， 第 53巻， p. 181 1-1815 (Agr i c. B i o l. Ch em, 1989, 53， p. 1811— 1815)  Agricultural and Biological Chemistry, 1989, Vol. 53, p. 181 1-1815 (Agric. Biol. Chem, 1989, 53, p. 1811—1815)
[発明の開示] . [Disclosure of the Invention].
本発明者らは、 新規化合物を培養液中に見出し、 これら化合物の薬理活性について鋭意研究を 行った結果、 これらの化合物がトランス口ケース I阻害活性に基づく抗菌活性を有し、 従来の夕 ィプの薬剤とは交差耐性がなく、 かつ、 従来知られていた化合物と比べて優れた抗菌活性を有す ることを見出すと共に、 該化合物を生産する新規微生物および該化合物の製造方法を確立し、 本 発明を完成した。 本発明は；  The present inventors have found novel compounds in a culture solution and have conducted intensive studies on the pharmacological activities of these compounds. As a result, these compounds have an antibacterial activity based on the trans-case I inhibitory activity. No cross-resistance with the drug of the compound and superior antibacterial activity as compared with conventionally known compounds, and a new microorganism producing the compound and a method for producing the compound have been established. The present invention has been completed. The present invention includes:
(1) 下記、 一般式（I) (1) The following general formula (I)
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
[式中、 Rは、 炭化水素鎖である]で表わされる化合物又はその塩、 [Wherein, R is a hydrocarbon chain] or a salt thereof,
(2) が、 飽和炭化水素鎖である （2) に記載の化合物又はその塩、 (2) is a compound or a salt thereof according to (2), which is a saturated hydrocarbon chain,
(3) 尺が、 直鎖状飽和炭化水素鎖である （2) に記載の化合物又はその塩、 (3) The compound according to (2), wherein the scale is a linear saturated hydrocarbon chain, or a salt thereof,
( 4 ) 尺が、 炭素数 7乃至 1 7の直鎖状飽和炭化水素鎖である、 （ 3 ) に記載の化合物又はその 塩、 (4) The compound according to (3) or a salt thereof, wherein the scale is a linear saturated hydrocarbon chain having 7 to 17 carbon atoms.
(5) Rが、 炭素数 9乃至 1 5の直鎖状飽和炭化水素鎖である、 （4) に記載の化合物又はその 塩、 (5) The compound according to (4) or a salt thereof, wherein R is a linear saturated hydrocarbon chain having 9 to 15 carbon atoms,
(6) Rが、 (6) R is
一 (CH2) 9CH3、 又は、 One (CH 2 ) 9 CH 3 , or
― (CH2) 10 H3 ― (CH 2 ) 10 H 3
で表わされる （6) に記載の化合物又はその塩、 The compound according to (6) or a salt thereof,
(7) 尺が、 (7)
一 (CH2) 8CH (CH3) 2 ' One (CH 2 ) 8 CH (CH 3 ) 2 '
で表わされる （2) に記載の化合物又はその塩、 The compound according to (2) or a salt thereof,
(8) Rが、 直鎖状不飽和炭化水素鎖である （1) に記載の化合物又はその塩、 (9) Rが、 (8) The compound according to (1) or a salt thereof, wherein R is a linear unsaturated hydrocarbon chain, (9) R is
一 (CH2) 3CH=CH (CH2) 5CH3、 One (CH 2 ) 3 CH = CH (CH 2 ) 5 CH 3 ,
-CH2CH=CH (CH2) 7CH3、 -CH 2 CH = CH (CH 2 ) 7 CH 3 ,
一 (CH2) 3CH=CHCH2CH = CH (CH2) 4CH3、 又は、 One (CH 2 ) 3 CH = CHCH 2 CH = CH (CH 2 ) 4 CH 3 or
一 (CH2) 3CH=CH (CH2) 6CH3、 One (CH 2 ) 3 CH = CH (CH 2 ) 6 CH 3 ,
で表わされる （8) に記載の化合物又はその塩、 ' The compound according to (8) or a salt thereof,
(10) 下記， 一般式 （I I) (10) The following general formula (II)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
[式中、 Rは、 炭化水素鎖である]で表わされる化合物又はその塩、 [Wherein, R is a hydrocarbon chain] or a salt thereof,
(11) Rが、 直鎖状飽和炭化水素鎖である （10) に記載の化合物又はその塩、 (11) The compound according to (10) or a salt thereof, wherein R is a linear saturated hydrocarbon chain,
(12) 尺が、 炭素数 7乃至 17の直鎖状飽和炭化水素鎖である、 （11) に記載の化合物又は その塩、 (12) The compound according to (11) or a salt thereof, wherein the measure is a linear saturated hydrocarbon chain having 7 to 17 carbon atoms.
(13) R力 炭素数 9乃至 15の直鎖状飽和炭化水素である、 （12) に記載の化合物又はそ の塩、 (13) The compound or salt thereof according to (12), which is a linear saturated hydrocarbon having 9 to 15 carbon atoms.
(14) が、 (14)
一 (CH2) 10CH3 One (CH 2 ) 10 CH 3
で表わされる （13) に記載の化合物又はその塩、 A compound according to (13) or a salt thereof,
(15) 下記、 一般式 (I I I) ： (15) The following general formula (III):
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
(I I I)  (I I I)
[式中、 Rは、 炭化水素鎖である]で表わされる化合物又はその塩、 [Wherein, R is a hydrocarbon chain] or a salt thereof,
(16) 直鎖状飽和炭化水素鎖である （15) に記載の化合物又はその塩。 (16) The compound or a salt thereof according to (15), which is a linear saturated hydrocarbon chain.
(17) が、 炭素数 7乃至 17の直鎖状飽和炭化水素鎖である、 （16) に記載の化合物又は その塩、 (17) is a linear saturated hydrocarbon chain having 7 to 17 carbon atoms, the compound according to (16) or a salt thereof,
(18) が、 炭素数 9乃至 15の直鎖状飽和炭化水素鎖である、 （17) に記載の化合物又は その塩、 (18) is a compound or a salt thereof according to (17), wherein the compound is a linear saturated hydrocarbon chain having 9 to 15 carbon atoms;
(19) 尺が、 (19) The scale is
- (CH2) 10CH3 -(CH 2 ) 10 CH 3
で表わされる （18) に記載の化合物又はその塩、 (20) 下記、 一般式（I V)： (18) The compound according to (18) or a salt thereof, (20) a compound represented by the following general formula (IV):
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rは、 炭化水素鎖である]で表わされる化合物又はその塩、 [Wherein, R is a hydrocarbon chain] or a salt thereof,
(21) が、 直鎖状飽和炭化水素鎖である （20) に記載の化合物又はその塩、 (21) is the compound or salt thereof according to (20), which is a linear saturated hydrocarbon chain,
(22) Rが、 炭素数 7乃至 17の直鎖状飽和炭化水素鎖である、' （21) に記載の化合物又は その塩、 (22) The compound or a salt thereof according to (21), wherein R is a linear saturated hydrocarbon chain having 7 to 17 carbon atoms,
(23) Rが、 炭素数 9乃至 15の直鎖状飽和炭化水素である、 （22) に記載の化合物又はそ の塩、 (23) The compound or a salt thereof according to (22), wherein R is a linear saturated hydrocarbon having 9 to 15 carbon atoms,
(24) Rが、 (24) R is
(し rigノ 10し η 3  (Shi rigno 10 S η 3
で表わされる （23) に記載の化合物又はその塩、 (25) 下記式 （V) ：
Figure imgf000007_0001
(23) The compound according to (23) or a salt thereof, (25) a compound represented by the following formula (V):
Figure imgf000007_0001
(V) (V)
で表わされる化合物またはその塩、A compound represented by or a salt thereof,
(26) 下記式 （VI) (26) The following formula (VI)
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
(V I  (V I
で表わされる化合物またはその塩、A compound represented by or a salt thereof,
(27) 下記式 （VI I) (27) The following formula (VI I)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
(VI I) (VI I)
で表わされる化合物またはその塩、 A compound represented by or a salt thereof,
(28) 下記式 （VI I) ： (28) The following formula (VI I):
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
で表わされる化合物またはその塩、 A compound represented by or a salt thereof,
(29) ストレブトスポランジゥム属に属する、 （1) 乃至 （28) 及び （ i ) 乃至 （X i i ) のいずれか 1項に記載の化合物の生産菌を培養し、 その培養物より （1) 乃至 （28) 及び （i) 乃至 （X i i ) のいずれか 1項に記載の化合物を採取することを特徴とする、 （1) 乃至 （28) 及び （i) 乃至 （x i i) のいずれか 1項に記載の化合物の製造方法、 (29) A bacterium that produces the compound according to any one of (1) to (28) and (i) to (Xii) belonging to the genus Streptobosporangium is cultured, and (1) ) To (28) and (1) to (28), wherein the compound according to any one of (i) to (Xii) is collected. And a method for producing the compound according to any one of (i) to (xii),
(30) 培養を、 脂肪酸を含有する培地中で行うことを特徴とする、 （29) 記載の製造方法、 (30) The method according to (29), wherein the culturing is performed in a medium containing a fatty acid.
(31) 脂肪酸が、 炭素数 10乃至 20の直鎖状飽和脂肪酸であることを特徴とする、 （30) に記載の製造方法、 (31) The method according to (30), wherein the fatty acid is a linear saturated fatty acid having 10 to 20 carbon atoms,
(32) 脂肪酸が、 炭素数 12乃至 18の直鎖状飽和脂肪酸であることを特徴とする、 （31) に記載の製造方法、 (32) The method according to (31), wherein the fatty acid is a linear saturated fatty acid having 12 to 18 carbon atoms,
(33) ストレブトスポランジゥム属に属する、 （1) 乃至 （28) 及び （ i ) 乃至 （X i i ) のいずれか 1項に記載の化合物の生産菌がストレプ卜スポランジゥム，エスピー （S t r e p t o s po r ang i urn s p. ) SANK 60501 (FERM BP— 7984) である、(33) A bacterium producing the compound according to any one of (1) to (28) and (i) to (Xii) belonging to the genus Streptosporandim, wherein the bacterium is Streptosporandim or SP. rang i urn s p.) SANK 60501 (FERM BP—7984),
(29) 乃至 （32) のいずれか一項に記載の製造方法。 (29) The method according to any one of (32) to (32).
(34) ストレブトスポランジゥム属に属し、 （1) 乃至 （28) 及び （i ) 乃至 （X i i ) の いずれか 1項に記載の化合物を生産することを特徴とする微生物、 (34) a microorganism which belongs to the genus Streptobosporangium, and which produces the compound according to any one of (1) to (28) and (i) to (Xii),
(35) ストレプトスポランジゥム ·エスピー （S t r ep t o s po r ang i um s p. ) S ANK60501 (FERM BP— 7984) 、 (35) Streptosporangium sp. (Streptoporsangrangumsp.) S ANK60501 (FERM BP—7984),
(36) (1) 乃至 （19) 、 （i),乃奎 （v i i) 及び （x) 乃至 （x i) のいずれか 1項に 記載の化合物を加水分解しまたは還元することにより （21) または （v i i i) に記載の化合 物を製造する方法、 (36) By hydrolyzing or reducing the compound described in any one of (1) to (19), (i), nokyu (vii) and (x) to (xi), (21) or A method for producing the compound according to (viii),
(37) (1) 乃至 （19) 、 （i ) 乃至 （V i i ) 及び （X) 乃至 （X i ) のいずれか 1項に 記載の化合物を加水分解しまたは還元することにより （22) または （i x) に記載の化合物を 製造する方法、 ' (37) By hydrolyzing or reducing the compound described in any one of (1) to (19), (i) to (Vii) and (X) to (Xi), (22) or A method for producing the compound according to (ix),
(38) (20) 乃至 （24) および （X i i ) のいずれか 1項に記載の化合物を加水分解しま たは還元することにより （27) に記載の化合物を製造する方法、 (38) A method for producing the compound according to (27) by hydrolyzing or reducing the compound according to any one of (20) to (24) and (Xii),
(39) (20) 乃至 （24) および （X i i ) のいずれか 1項に記載の化合物を加水分解しま たは還元することにより （28) に記載の化合物を製造する方法、 (39) A method for producing the compound according to (28) by hydrolyzing or reducing the compound according to any one of (20) to (24) and (Xii),
(40) (1) 乃至 （28) 及ぴ （i ) 乃至 （X i i ) のいずれか 1項に記載の化合物またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、 (41).抗菌剤である、 （40) に記載の医薬組成物、 (40) A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (28) and (i) to (Xii). (41) The pharmaceutical composition according to (40), which is an antibacterial agent.
(42) 患者に、 （1) 乃至 （28) 又は （i ) 乃至 （X i i ) のいずれか 1項に記載の化合物 またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、 細菌感染症の治療方法、 (42) including administering to the patient an effective amount of the compound according to any one of (1) to (28) or (i) to (Xii) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to treat bacterial infections,
(43) 抗菌剤を製造するための、 （1) 乃至 （28) 又は （i ) 乃至 （X i i ) のいずれか 1 項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用、 に関する。 また、 本発明は、 (43) Use of the compound according to any one of (1) to (28) or (i) to (Xii) or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing an antibacterial agent. . In addition, the present invention
( i ) 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： (i) A compound having the following physicochemical properties or a salt thereof:
1) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C55H85N5〇23 ' 3) Molecular formula: C 55 H 85 N 5 〇 23 '
4) 分子量： 1183 (FABマススぺクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1183 (measured by FAB mass spectrum method)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1184. 5699 ' 計算値： 1184. 5713 5) High resolution Accurate mass measured by FAB mass spectrum method, [M + H] + is as follows: Actual value: 1184. 5699 'Calculated value: 1184. 5713
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263 nm ( ε 9200)  263 nm (ε 9200)
7 ) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29： +7. 5° (c 0. 5) [a] D 29:. +7 5 ° (c 0. 5)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
3414, 2928， 2856， 1738， 1696， 1631， 1465， 1384, 127 3, 1161， 1127, 1104, 1015， 960 cm-1 3414, 2928, 2856, 1738, 1696, 1631, 1465, 1384, 127 3, 1161, 1127, 1104, 1015, 960 cm- 1
9) —核磁気共鳴スペクトル：  9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  The nuclear magnetic resonance spectrum, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) in deuterated dimethyl sulfoxide as an internal standard, is as follows:
0. 84 (6H, t), 0. 91 (3H， d, J=6. 2Hz), 1. 2— 1. 3 ( 10 H, m), 1. 42 (1H， m), 1. 57 (2H， m)， 1. 71 (1H, m), 2. 0 (7H, m)， 2. 12 (1H, m), 2. 16 (1H, m), 2. 26 (3H， s), 2. 3 (3H, m), 2. 41 (1H， m), 2. 46 (2H, m)， 2. 6 (4H, m), 2. 80 (1H， dd, J=6. 6， 12. 8Hz)， 2. 92 (3H， s)， 2. 94 (lH， m), 2. 98(1 H, b r . m), 3. 26 (1H， t, J=9. 2Hz), 3. 36 (3H, s)， 3. 37 (3H, s), 3. 4 (2H， m)， 3. 53 (1H, m)， 3. 83 (1H, d, J=8. 4 Hz), 3. 9 (3H, m), 4. 1 3 (1H, m), 4. 19 (2H， m), 4. 96 (1H， dd， J=2. 9， 9. 2Hz), 5. 12 (1H， m), 5. 3 (2H， m), 5. 37 (2H， m), 5. 65 (1H, d， J=7. 7 Hz), 5. 90 (1 H, t, J=5. 9Hz), 5. 93 ( 1 H， m), 7. 82 (1 H, d， J = 7. 7) p pm 0.84 (6H, t), 0.91 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.2—1.3 (10H, m), 1.42 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.71 (1H, m), 2.0 (7H, m), 2.12 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.26 (3H, s) , 2.3 (3H, m), 2.41 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.80 (1H, dd, J = 6.6 , 12.8 Hz), 2.92 (3H, s), 2.94 (lH, m), 2.98 (1H, br.m), 3. 26 (1H, t, J = 9.2Hz), 3.36 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.4 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3 83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.9 (3H, m), 4.13 (1H, m), 4.19 (2H, m), 4.96 (1H, dd , J = 2.9, 9.2 Hz), 5.12 (1H, m), 5.3 (2H, m), 5.37 (2H, m), 5.65 (1H, d, J = 7 7 Hz), 5.90 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 5.93 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 7.7) p pm
10) 13 C—核磁気共鳴スペクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13C—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
9. 5 (q) ， 14. 0 (q) ， 19. 0 (q) , 22. 1 ( t) ， 23. 9 (t) , 24. 8 (t) , 26. 3 (t) ， 26. 6 (t) ， 27. 1 (d) ， 28. 3 (t) ， 28. 7 (t) , 29. 1 (t) ， 29. 2 (t) ， 31. 2 (t) ， 32. 9 (t) , 36. 4 (q) ， 37. 8 (q) , 38. 8 ( t), 39. 8 (t), 39. 9 (t), 40. 2 (t)， 40. 6 (t)， 4 1. 5 (t)， 56. 6 (t), 58. 7 (q), 60. 0 (q), 62. 3(d), 66. 5 (d)， 69. 0 (d)， 69. 9 (d) , 70. 6 (d), 72. 7 (d)， 73. 0 (d)， 74. 1 (d)， 76. 6 (d), 77. 3 (d), 77. 5 (d)， 82. 0 (d), 83. 9 (d)， 87. 4 (d)， 90. 5 (d)， 101. 3 (d)， 106. 8 (d), 129. 1 (d)， 130. 1 (d)， 14 0. 5 (d)， 150. 2 (s)， 163. 3 (s)， 168. 7 (s), 169. 2 (s)， 170. 1 (s)， 170. 7 (s), 171. 1 (s)， 171. 9 (s)， 173. 6 (s) p pm 9.5 (q), 14.0 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 23.9 (t), 24.8 (t), 26.3 (t), 26 6 (t), 27.1 (d), 28.3 (t), 28.7 (t), 29.1 (t), 29.2 (t), 31.2 (t), 32. 9 (t), 36.4 (q), 37.8 (q), 38.8 (t), 39.8 (t), 39.9 (t), 40.2 (t), 40.6 (t), 41.5 (t), 56.6 (t), 58.7 (q), 60.0 (q), 62.3 (d), 66.5 (d), 69.0 (d), 69.9 (d), 70.6 (d), 72.7 (d), 73.0 (d), 74.1 (d), 76.6 (d), 77.3 ( d), 77.5 (d), 82.0 (d), 83.9 (d), 87.4 (d), 90.5 (d), 101.3 (d), 106.8 (d ), 129.1 (d), 130.1 (d), 140.5 (d), 150.2 (s), 163.3 (s), 168.7 (s), 169.2 (s ), 170.1 (s), 170.7 (s), 171.1 (s), 171.9 (s), 173.6 (s) p pm
11) 高速液体クロマトグラフィー： 11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) Cl8UG 120, 4. 6 φΧ 150mm ((株） 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C l8 UG 120, 4. 6 φΧ 150mm (( Ltd.) Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 40%ァセトニトリル水 Solvent: 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. Oml/分 Flow rate: 1. Oml / min
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 9. 3分、 Retention time: 9.3 minutes,
(i i) 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： (ii) a compound having the following physicochemical properties or a salt thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶 '  2) Solubility: Soluble in methanol and dimethyl sulfoxide, insoluble in black form ''
3) 分子式： C54H85N5023 3) Molecular formula: C 54 H 85 N 5 0 23
4) 分子量： 1171 (FABマススぺクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1171 (measured by FAB mass spectrum method)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1172. 5704 5) High resolution The exact mass, [M + H] + , measured by the FAB mass spectrum method is as follows: Actual value: 1172.5704
計算値： 1172. 5713 Calculated value: 1172. 5713
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スペクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The ultraviolet absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263 nm (ε 9100) 7 ) 旋光度： 263 nm (ε 9100) 7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29： +6. 3° (c 0. 2) [a] D 29:. +6 3 ° (c 0. 2)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： 3403, 2927, 2855, 1738, 1691, 1631， 1466, 1385, 127 3， 1161， 1104， 1014, 961 cm-1 The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorptions: 3403, 2927, 2855, 1738, 1691, 1631, 1466, 1385, 127 3, 1161, 1104, 1014, 961 cm- 1
9) —核磁気共鳴スペクトル： .  9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:.
童ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 —核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  The nuclear magnetic resonance spectrum was determined using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as an internal standard in dimethyl sulphoxide. —The nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 84 (6H, t) ， 0. 92 (3H， d, J= 5. 9Hz) ， 1. 2-1. 3 (16H， m) , 0.84 (6H, t), 0.92 (3H, d, J = 5.9Hz), 1.2.1.3 (16H, m),
1. 42 (1H， m) ：， 1. 55 (2H， m) ， 1. 71 (1H, m) , 2. 0 (3H, m) , 2. 14 (2H, m) ， 2. 26 (3H, s) ， 2. 3 (3H， m)， 2. 41 ( 1 H, m), 2. 47 (2H， m)， 2. 6 (4H， m), 2. 80 (1 H, dd, J=6. 9, 13. 7Hz)， 2. 92 (3H， s), 2. 93 (1H， b r. m), 3. 01 (1H， dd， J=2. 9， 13. 7H z), 3. 27 (1H, t， J=9. 3Hz), 3. 36 (3H, s)， 3. 37 (3H， s)， 3. 38 (1H, m), 3. 40 (1H， 3. 53 (1H， t, 1=2. 4Hz)， 3. 86 (11.42 (1H, m) :, 1.55 (2H, m), 1.71 (1H, m), 2.0 (3H, m), 2.14 (2H, m), 2.26 ( 3H, s), 2.3 (3H, m), 2.41 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.80 (1H, dd , J = 6.9, 13.7 Hz), 2.92 (3H, s), 2.93 (1H, b r.m), 3.01 (1H, dd, J = 2.9, 13.7H z), 3.27 (1H, t, J = 9.3Hz), 3.36 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.38 (1H, m), 3.40 (1H , 3.53 (1H, t, 1 = 2.4 Hz), 3.86 (1
H， d， J=8. 8Hz), 3. 9 (2H, m)， 3. 97 (1H, m), 4. 13 (1H， m), 4. 18 (2H, m), 4. 96 (1H, d d, J=2. 9, 9. 3Hz)， 5. 11 ( 1 H, m), 5. 38 (2H, m), 5. 66 (1H, d， J=8. 3Hz), 5. 90 (1H， t, J= 5. 9Hz), 5. 93 (1H, m)， 7. 82 (1 H, d, J=8. 3Hz) p pm H, d, J = 8.8 Hz), 3.9 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.18 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J = 2.9, 9.3Hz), 5.11 (1H, m), 5.38 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.90 (1H, t, J = 5.9Hz), 5.93 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.3Hz) p pm
10) 13 C—核磁気共鳴スぺクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13 C—核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおりである： The 13 C-NMR spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
9. 5 (q) ， 14. 0 (q) ， 19. 0 (q) ， 22. 1 ( t) ， 23. 9 ( t) ， 24. 5 (t) ， 27. 2 (d) ， 28. 7 (t) , 28. 9 (t), 29. 0 (t) ， 29. 1 (d) , 31. 3 (t) ， 33. 3 (t) , 36. 4 (q) , 37. 8 (q) , 39. 4 (t) , 39. 9.5 (q), 14.0 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 23.9 (t), 24.5 (t), 27.2 (d), 28 7 (t), 28.9 (t), 29.0 (t), 29.1 (d), 31.3 (t), 33.3 (t), 36.4 (q), 37. 8 (q), 39.4 (t), 39.
6 (t) ， 39. 8 (t) , 39. 9 (t) , 40. 7 (t) , 41. 5 ( t), 56. 5 (t)， 58. 7 (q)， 60. 0 (q), 62. 3(d), 66. 6 (d)， 69. 1 (d), 70. 0 (d) , 70. 7 (d)， 72. 7 (d)， 73. 0 (d), 74. 1 (d), 76. 6 (d)， 77. 3 (d)，6 (t), 39.8 (t), 39.9 (t), 40.7 (t), 41.5 (t), 56.5 (t), 58.7 (q), 60.0 (q), 62.3 (d), 66.6 (d), 69.1 (d), 70.0 (d), 70.7 (d), 72.7 (d), 73.0 ( d), 74.1 (d), 76.6 (d), 77.3 (d),
77. 6 (d)， 82. 0 (d)， 84. 0 (d), 87. 4 (d), 90. 4 (d), 101. 3 (d)， 106. 8 (d)， 140. 5 (d), 150. 2 (s), 163. 3 (s)， 168. 5 (s)， 1 69. 3 (s), 170. 1 (s), 170. 6 (s)， 171. 1 (s)， 171. 8 (s), 17 3. 5 ( s ) p pm 77.6 (d), 82.0 (d), 84.0 (d), 87.4 (d), 90.4 (d), 101.3 (d), 106.8 (d), 140 .5 (d), 150. 2 (s), 163.3 (s), 168.5 (s), 169.3 (s), 170. 1 (s), 170. 6 (s), 171 . 1 (s), 171.8 (s), 173.5 (s) p pm
11) 高速液体クロマトグラフィー：  11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック（CAPCELLPAK) C18UG120, 4. 6φΧ150πιπι ((株） 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C18UG120, 4.6φ150πιπι (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 40%ァセトニトリル水 流速： 1. 0ml /分 Solvent: 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate Flow rate: 1.0ml / min
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 9. 8分、 Retention time: 9.8 minutes,
( i i i ) 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： (ii) Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C55H85N5023 3) Molecular formula: C 55 H 85 N 5 0 23
4) 分子量： 1183 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1183 (measured by FAB mass spectrometry)
5 )高分解能 F A Bマススペクトル法により測定した精密質量、 [M + H] +は次に示す通りである： 実測値： 1184. 5723 5) High resolution The exact mass, [M + H] + , measured by the FAB mass spectrometry method is as follows: Actual value: 1184.5723
計算値： 1 184. 5714 Calculated value: 1 184. 5714
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263 nm (ε 8100)  263 nm (ε 8100)
7 ) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29： +6. 5° (c 0. 2) [a] D 29:. +6 5 ° (c 0. 2)
8) 赤外吸収スぺクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： 3403, 2927, 2855, 1738, 1690, 1631, 1466, 1385, 127 3, 1162, 1 104, 1015， 962 cm"1 Infrared absorption spectrum measured by potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorptions: 3403, 2927, 2855, 1738, 1690, 1631, 1466, 1385, 127 3, 1162, 1 104, 1015 , 962 cm " 1
9) 核磁気共鳴スペクトル：  9) Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 1 H—核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおりである： The 1 H-NMR spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide measured using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as an internal standard is shown below:
0. 84 (6H, t), 0. 91 (3H, d, J=6. OHz), 1. 2— 1. 3 ( 12 H, m)， 1. 42 (1 H, m), 1. 70 ( 1 H, m), 2. 0 (5H， m)， 2. 14 (2H， m)， 2. 26 (3H, s), 2. 3 (4ト I， m), 2. 42 (1H, m), 2. 5 (2H, m), 2. 6 (4 H, m), 2. 80 (1H, dd, J=6. 8， 12. 8Hz)， 2. 91 (3H, s)， 2. 95 ' (1 H, b r . m), 3. 01 (1 H, dd, J=2. 6, 12. 8Hz), 3. 27 (1 H, t， J=9. 0Hz), 3. 36 (3H， s), 3. 37 (3H, s), 3. 4 (2H， m), 3. 53 (1 H, m), 3. 85 (1 H, d, J=8. 1Hz), 3. 9 (2H, m), 3. 96 (1H, m), 4. 13 (1 H, m)， 4. 19 (2H， m)， 4. 96 (1H, dd， J=2. 6, 9. 4Hz), 5. 13 (1H, m)， 5. 30 (1 H, d t , J=7. 3, 9. 8Hz)， 5. 38 (2H, m), 5. 47 (1H, d t， J=7. 3, 9. 8Hz), 5. 66 (1H, d, J=8. 1Hz), 5. 90 (1H， t， J-5. 6Hz), 5. 93 (1H， m)， 7. 82 ( 1 H, d， J=8. 1 Hz) p pm  0.84 (6H, t), 0.91 (3H, d, J = 6.OHz), 1.2--1.3 (12H, m), 1.42 (1H, m), 1. 70 (1H, m), 2.0 (5H, m), 2.14 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.3 (4 to I, m), 2.42 ( 1H, m), 2.5 (2H, m), 2.6 (4 H, m), 2.80 (1H, dd, J = 6.8, 12.8 Hz), 2.91 (3H, s ), 2.95 '(1 H, br.m), 3.01 (1 H, dd, J = 2.6, 12.8 Hz), 3.27 (1 H, t, J = 9.0 Hz) , 3.36 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.4 (2H, m), 3.53 (1 H, m), 3.85 (1 H, d, J = 8 1Hz), 3.9 (2H, m), 3.96 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.19 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J = 2.6, 9.4Hz), 5.13 (1H, m), 5.30 (1H, dt, J = 7.3, 9.8Hz), 5.38 (2H, m), 5. 47 (1H, dt, J = 7.3, 9.8Hz), 5.66 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.90 (1H, t, J-5.6Hz), 5.93 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz) p pm
10) 13 C—核磁気共鳴スペクトル： 重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13C—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum: The 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
9. 5 (q), 14. 0 (q), 1 9. 0 (q), 22. 1 (t), 23. 9 (t)， 26. 7 (t)， 9.5 (q), 14.0 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 23.9 (t), 26.7 (t),
27 . 1 (d) 28 7 ( t), 28 7 (t)， 28. 9 (t)， 28. 9 ( t), 29. 0 (t) ，27.1 (d) 287 (t), 287 (t), 28.9 (t), 28.9 (t), 29.0 (t),
29 . 0 (t) ， 29 . 1 (t) ， 3 1 1 (t) , 3 1 . 3 (t)， 36 4 (q), 37. 8 (q),29.0 (t), 29.1 (t), 311 (t), 31.3 (t), 364 (q), 37.8 (q),
38 . 2 (t), 39. 8 ( t) , 39 . 9 (t) , 0 . 2 (t)， 40 7 (t)， 41. 5 ( t),38.2 (t), 39.8 (t), 39.9 (t), 0.2 (t), 407 (t), 41.5 (t),
56 . 6 (t) , 58 . 7 (q) 60 • 0 (q), 62 3 (d), 66. 5 (d)， 69. 1 (d),56.6 (t), 58.7 (q) 60 • 0 (q), 623 (d), 66.5 (d), 69.1 (d),
69 . 8 (d) 70 7 (d)， 72 7 (d)， 73. 0 (d)， 74. 1 (d)， 76. 6 (d)，69.8 (d) 70 7 (d), 727 (d), 73.0 (d), 74.1 (d), 76.6 (d),
77 . 3 (d) 77 5 (d)， 82 0 (d)， 84. 0 (d)， 87. 4 (d)， 90. 5 (d)，77.3 (d) 77 5 (d), 82 0 (d), 84.0 (d), 87.4 (d), 90.5 (d),
1 0 1. 3 (d), 1 06. 8 (d), 1 23. 6 (d), 1 33. 1 (d), 140. 5 (d), 1 50. 2 (s), 1 63. 3 (s), 168. 6 (s), 1 69. 3 (s), 1 70. 2 (s), 1 7 0. 6 ('s)， 1 7 1. 0 (s)， 1 7 1. 8 (s)， 1 73. 5 (s) p pm 1 0 1.3 (d), 10.6.8 (d), 1 23.6 (d), 133.1 (d), 140.5 (d), 150.2 (s), 1 63 3 (s), 168.6 (s), 169.3 (s), 170.2 (s), 170.06 ('s), 171.0 (s), 17 1.8 (s), 173.5 (s) p pm
1 1) 高速液体クロマ小グラフィー： 1 1) High Performance Liquid Chromatography:
カラム：カプセルパック（CAPCELLPAK) C 1 8UG 1 20, 4. 6 Χ 1 50mm ((株) 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 1 8UG 1 20,4.6 Χ 150 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 40%ァセトニトリル水 Solvent: 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. 0 m 1 /分 Flow rate: 1.0 m1 / min
検出：紫外部吸収 26 O nm Detection: UV absorption 26 O nm
保持時間： 1 0. 9分、 · Retention time: 10.9 minutes, ·
(i v) 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： (i v) a compound having the following physicochemical properties or a salt thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状 質  1) Property of substance: colorless powder
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C57H8VN5023 3) Molecular formula: C 57 H 8V N 5 0 23
4) 分子量： 1 209 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1 209 (measured by FAB mass spectrometry)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである: 実測値： 12 1 0. 5867 5) High resolution The exact mass, [M + H] + , measured by the FAB mass spectrum method is as follows: Actual: 12 10.55867
計算値： 12 1 0. 5870 Calculated value: 12 1 0.5870
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺクト は、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263 ε 9900)  263 ε 9900)
7 ) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[ ]D 29 : + 1 3. 2° (c 0. 2) [] D 29 : + 13.2 ° (c 0.2)
8) 赤外吸収スぺクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
3383， 29 57, 293 0， 1 738, 1 69 5， 1 629， 1464， 1 384， 1 2 7 3, 1 1 61， 1 1 04, 1 0 14， 960 cm一1 9) 核磁気共鳴スペクトル： 3383, 2957, 293 0, 1738, 1695, 1629, 1464, 1384, 1273, 1161, 1104, 104, 960 cm- 1 9) Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2, 49 p pm) を用いて 測定した、 —核磁気共鳴スぺクトルは以下に示すとおりである：  Measured in deuterated dimethyl sulfoxide using deuterated dimethyl sulfoxide (2,49 ppm) as internal standard. —The nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 84 (6H, t)， 0. 9 1 (3H， d， J=6. OHz), 1. 2— 1. 3 (8H， m)， 1. 42 (1H, m)， 1. 5 7 (2H， m), 1. 70 (1H， m), 2. 0 (7H, m), 2. 1 1 0.84 (6H, t), 0.91 (3H, d, J = 6. OHz), 1.2—1.3 (8H, m), 1.42 (1H, m), 1.5 7 (2H, m), 1.70 (1H, m), 2.0 (7H, m), 2.1 1
(1 H, m) 2. 1 7 (1 H， m), 2. 26 (3H， s)， 2. 3 (3H, m)， 2. 4 (3H， m)， 2. 5 - 2. 6 (4H， m)， 2. 7 1 (2H， dd， J=6. OHz), 2. 80 (1 H, d d， J=7. 0, 1 2. 8Hz), 2. 9 1 (3H， s), 2. 93 (1 H, b r . m), 2. 9 8 (1 H, d d, J=2. 7, 1 2. 8Hz)， 3. 26 (1 H, t， J=9. 2Hz), 3. 36(1 H, m) 2.17 (1 H, m), 2.26 (3H, s), 2.3 (3H, m), 2.4 (3H, m), 2.5-2. 6 (4H, m), 2.71 (2H, dd, J = 6.OHz), 2.80 (1H, dd, J = 7.0, 12.8 Hz), 2.91 (3H , S), 2.93 (1 H, br.m), 2.98 (1 H, dd, J = 2.7, 12.8 Hz), 3.26 (1 H, t, J = 9 .2Hz), 3.36
(3H, s), 3. 37 (3H， s), 3. 4 (2H， m), 3. 52 (lH， m), 3. 84 (1 H, d， J=8. 1 Hz), 3. 9 (2H, m)， 3. 94 ( 1 H, m), 4. 14 (1H， m), 4. 2 (2H， m), 4. 96 (1H, d d， 1=2. 9， 9. 5Hz)， 5. 12 (1H, m), 5. 30 (4H, m)， 5. 3 7 (2H, m)， 5. 66 (1H， d， J=8. 1 Hz), 5. 90 (1 H, t， J=5. 9Hz)， 5. 93 ( 1 H， m), 7. 82 ( 1 H, d, J=8. 1Hz) p pm(3H, s), 3.37 (3H, s), 3.4 (2H, m), 3.52 (lH, m), 3.84 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 3.9 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.2 (2H, m), 4.96 (1H, dd, 1 = 2.9 , 9.5 Hz), 5.12 (1H, m), 5.30 (4H, m), 5.37 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.90 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 5.93 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 8.1 Hz) p pm
1 0) 13 C—核磁気共鳴スペクトル： 1 0) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13C—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
9. 4 (q), 1 3. 9 (q), 1 9. 0 (q), 22. 0 (t), 23. 9 (t)， 24. 6 (t), 2 5. 2 (t), 26. 3 ( t)， 26. 6 (t)， 27. 1 (d), 28. 7 ( t), 29. 3 ( t)，9.4 (q), 13.9 (q), 19.0 (q), 22.0 (t), 23.9 (t), 24.6 (t), 25.2 (t ), 26.3 (t), 26.6 (t), 27.1 (d), 28.7 (t), 29.3 (t),
29, 4 (t) , 30. 9 (t), 32. 9 (t)， 36 4 (q), 37. 8 (q), 38. 8 (t),29, 4 (t), 30.9 (t), 32.9 (t), 364 (q), 37.8 (q), 38.8 (t),
39, 8 (t), 39. 9 (t), 40. 2 (t), 40. 7 ( t)， 41. 5 (t), 56. 6 (t)， 58. 7 (q)， 60. 0 (q), 62. 3 (d)， 66. 7 (d)， 69. 0 (d), 69. 9 (d), 70, 6 (d)， 72. 7 (d), 73. 1 (d), 74. 1 (d)， 76. 6 (d)， 77. 3 (d), 77, 4 (d), 82. 2 (d)， 83. 9 (d)， 87. 5 (d), 90. 5 (d)， 1 0 1. 3 (d), 1 06. 7 (d): 12 7. 6 (d)， 1 28. 2 (d), 129. 2 (d)， 129. 8 (d), 139, 8 (t), 39.9 (t), 40.2 (t), 40.7 (t), 41.5 (t), 56.6 (t), 58.7 (q), 60 0 (q), 62.3 (d), 66.7 (d), 69.0 (d), 69.9 (d), 70, 6 (d), 72.7 (d), 73. 1 (d), 74.1 (d), 76.6 (d), 77.3 (d), 77, 4 (d), 82.2 (d), 83.9 (d), 87.5 (d), 90.5 (d), 10.1.3 (d), 106.7 (d): 127.6 (d), 128.2 (d), 129.2 (d) , 129.8 (d), 1
40. 5 (d), 50. 3 (s)， 163. 3 (s)， 1 68. 6 (s), 169. 2 (s)， 1 740.5 (d), 50.3 (s), 163.3 (s), 168.6 (s), 169.2 (s), 17
0. 1 (s), 1 70. 8 (s)， 1 7 1. (s), 7 1. 9 (s), 1 73. 8 (s) p pm 1 1) 高速液体クロマトグラフィー： 0.1 (s), 170.8 (s), 17.1. (S), 71.9 (s), 173.8 (s) p pm 1 1) High-performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック（CAPCELLPAK) C 8UG 1 20, 4. 6 Χ 1 50 mm ( (ft) 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 8UG 1 20, 4.6 Χ 150 mm ((ft) manufactured by Shiseido)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 40%ァセトニトリル水 Solvent: 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. 0 m 1 /分 Flow rate: 1.0 m1 / min
検出：紫外部吸収 26 0 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 14. 8分、 Retention time: 14.8 minutes,
(v) 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： (v) Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶 3) 分子式： C55H87N5023 2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form 3) Molecular formula: C 55 H 87 N 5 0 23
4) 分子量： 1 1 85 (FABマススぺクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1 1 85 (measured by FAB mass spectrum method)
5 )高分解能 F A Bマススペクトル法により測定した精密質量、 [M + H1+は次に示す通りである： 実測値： 1 186. 5828 - 計算値： 1 1 86. 5870  5) Accurate mass measured by high resolution FAB mass spectrometry, [M + H1 + is as follows: Actual: 1 186. 5828-Calculated: 1 186. 5870
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収'を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following 'maximum absorption':
263 (ε 1 1 D 00) 263 (ε 1 1 D 00)
7 ) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29： + 1 3. 9° (c 0. 2) [a] D 29: + 1 3. 9 ° (c 0. 2)
8) 赤外吸収スぺクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
3393, 29 5 3, 2927, 1 738, 1 69 5， 1632, 1466, 1 384, 1 27 3, 1 1 62, 1 104, 1 014, 960 cm"1 3393, 29 5 3, 2927, 1 738, 1 69 5, 1632, 1466, 1 384, 1 27 3, 1 1 62, 1 104, 1014, 960 cm " 1
9) —核磁気共鳴スペクトル：  9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 —核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured in deuterated dimethyl sulfoxide using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as the internal standard, — the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 83 (6H， d, J=6. 6Hz), 0. 84 (3H, t, J=7. 3Hz), 0. 92 (3H， d, J=6. 2Hz), 1. I 2 (2H d t , J=6. 6Hz), 1. 2— 1. 3 (1 2H, m), 1. 4— 1. 5 (2H， m), 1. 5 5 (2H, m), 1. 70 (1H， m 2. 0 (3H, m), 2. 1 1 (1H, m), 2. 1 7 (1H, m 2. 2 6 (3H， s 2. 3 (3H， m 2. 0.83 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.I 2 ( 2H dt, J = 6.6 Hz), 1.2-1.3 (1 2H, m), 1.4-1.5 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.70 (1H, m 2.0 (3H, m), 2.11 (1H, m), 2.17 (1H, m 2.26 (3H, s2.3 (3H, m 2.
4— 2. 5 (3H, m), 2. 5— 2. 6 (3H， m), 2. 79 (1H, d d， J=6. 6， 1 2. 8Hz 2, 9 1 (3H， s), 2. 94 (1H, b r . m) , 2. 99 (1H, d d, J=2. 8, 1 2. 8Hz), 3. 27 (1H， t， J= 9. 3Hz), 3. 36 (3H, s 3. 37 (3 H， s), 3. 40 (2H， m 3. 52 (1H, m), 3. 84 (1H, d, J=8. 8Hz 3. 87 (2H, m), 3. 94 ( 1 H， m), 4. 1 3 ( 1 H， m), 4. 19 (2H, m), 4. 96 (1 H, d d， J=2. 9, 9. 2Hz), 5. 1 1 ( 1 H, m), 5. 37 (2H， m), 5. 66 (1H， d， J=8. 1 Hz), 5. 90 ( 1 H， t, J= 5. 5Hz), 5. 93 ( 1 H, m), 7. 83 (1 H, d， J=8. 1Hz) p pm 4-2.5 (3H, m), 2.5-2.6 (3H, m), 2.79 (1H, dd, J = 6.6, 12.8Hz 2, 9 1 (3H, s ), 2.94 (1H, br.m), 2.99 (1H, dd, J = 2.8, 12.8 Hz), 3.27 (1H, t, J = 9.3 Hz), 3. 36 (3H, s 3.37 (3 H, s), 3.40 (2H, m 3.52 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 8.8 Hz 3.87 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.19 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J = 2.9, 9. 2Hz), 5.11 (1H, m), 5.37 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.90 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.93 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 8.1 Hz) p pm
10) 13 c—核磁気共鳴スペクトル： 10) 13 c—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用い^: 測定した、 13 C—核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおりである： In deuterated dimethyl sulfoxide, using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard ^: measured, 13 C-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
9. 5 (q), 1 9. 0 (q), 22. 5 (q)， 23. 9 (t)， 24. 5 ( t)， 26. 8 (t), 9.5 (q), 19.0 (q), 22.5 (q), 23.9 (t), 24.5 (t), 26.8 (t),
27 . 1 (d)， 2 7 . 4 (d), 28 . 7 (t), 28, . 9 (t), 28. 9 (t)， 29. 3 ( t)，27.1 (d), 27.4 (d), 28.7 (t), 28, .9 (t), 28.9 (t), 29.3 (t),
29 . 3 ( t) , 29 . 5 (t), 33. . 2 ( t), 36. 4 (q), 37. 8 (q), 38. 5 ( t) ，29.3 (t), 29.5 (t), 33.2 (t), 36.4 (q), 37.8 (q), 38.5 (t),
38 . 8 (t), 39. , 8 ( t), 39. 9 (t)， 40. 1 ( t), 40. 2 ( t), 41. 5 ( t),38.8 (t), 39., 8 (t), 39.9 (t), 40.1 (t), 40.2 (t), 41.5 (t),
56 . 5 ( t)， 58, . 7 (q), 60, • 0 (q), 62. . 3 (d), 67. 3 (d)， 69. 1 (d), 70. 0 (d)， 70. 6 (d), 72. 7 (d), 73.. 1 (d), 74. 1 (d) , 76. 6 (d)， 77. 2 (d)， 77. 5 (d), 82. 2 (d), 83. 9 (d)， 87. 6 (d), 90. 5 (d), 101. 3 (d)， 106. 6 (d)， 140. 5 (d)， 150. 3 (s), 163. 3 (s)， 1 68. 5 (s)， 169. 3 (s)， 170. 1 (s)， 170. 8 (s)， 171. 1 (s)， 17 2. 0 (s)， 173. 8 (s) p pm 56.5 (t), 58, .7 (q), 60, • 0 (q), 62.0.3 (d), 67.3 (d), 69.1 (d), 70.0 (d), 70.6 (d), 72.7 (d), 73.1 (d), 74.1 (d), 76.6 (d), 77.2 (d), 77.5 (d), 82.2 (d), 83.9 (d), 87.6 (d), 90.5 (d), 101.3 (d), 106.6 (d), 140 .5 (d), 15.3 (s), 163.3 (s), 168.5 (s), 169.3 (s), 170.1 (s), 170.8 (s), 171 . 1 (s), 172.0 (s), 173.8 (s) p pm
11) 高速液体クロマトグラフィー： 11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック（CAPCELLPAK) C 18UG120, 4. 6 φΧ 150 mm ((W) 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18UG120, 4.6 φΧ 150 mm ((W) Shiseido)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 42%ァセトニトリル水 Solvent: 42% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. OmlZ分 Flow rate: 1. OmlZ min
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 9. 5分、 Retention time: 9.5 minutes,
(v i) 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： (vi) a compound having the following physicochemical properties or a salt thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C56H87N5023 3) Molecular formula: C 56 H 87 N 5 0 23
4) 分子量： 1197 (FABマススぺクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1197 (measured by FAB mass spectrum method)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1198. 5875 5) High resolution The exact mass, [M + H] + , measured by the FAB mass spectrum method is as follows: Actual value: 1198.5875
計算値： 1198. 5870 Calculated: 1198.5870
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺク卜ルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263請 (ε 8700) 263 contracts (ε 8700)
7 ) 旋光度： 7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29：—6. 8° (c 0. 2) [a] D 29 : —6.8 ° (c 0.2)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭ィ匕カリゥム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スぺクトルは以下に示す極大吸収を示す： 3414, 2928, 2856, 1738, 1689, 1632, 1465， 1394, 127 3, 1161， 1126, 1104， 1014, 959 cm-1 Infrared absorption spectrum measured by the tablet method has the following maximum absorptions: 3414, 2928, 2856, 1738, 1689, 1632, 1465, 1394, 127 3, 1161, 1126 , 1104, 1014, 959 cm- 1
9) —核磁気共鳴スペクトル：  9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 —核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured in deuterated dimethyl sulfoxide using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as the internal standard, — the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 84 (6H， t), 0. 92 (3H, d， J=6. 2Hz), 1. 2-1. 3 ( 12 H, m), 1. 42 (1H, m), 1. 57 (2H, m), 1. 71 (1H, m), 2. 0 (7H, m), 2. 11 (1H， m)， 2. 17 (1H， m)， 2. 25 (3H, s), 2. 3 (3H， m)， 2. 41 (1 H, m), 2. 43 (2H， m)， 2. 6 (4H, m), 2. 80 (1H， dd, J=6. 6， 13. 6Hz), 2. 91 (3H， s)， 2. 93 (1H， m), 2. 98 (1H, d d. 3. 3, 13. 6Hz), 3. 27 (1H， t， J=9. 5Hz)， 3. 36 (3H， s)， 3. 37 (3H, s), 3. 4 (2H， m), 3. 52 (1H, m), 3. 84 (1H, d， J=8. 4Hz), 3. 8 7 (2H， m), 3. 94 ( 1 H， m), 4. 13 (1H， m), 4. 19 (2H， m), 4. 96 (1H， dd, J=3. 3， 9. 5Hz)， 5. 11 (1H， m), 5. 3 (2H, m), 5. 37 (2H， m), 5. 66 (1H, d， J=8. 1 Hz), 5. 90 ( 1 H, t， J=5. 9Hz), 5. 93 (1H, m), 7. 83 (1H, d, J=8. 1) pm 0.84 (6H, t), 0.92 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.2-1.3 (12H, m), 1.42 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.71 (1H, m), 2.0 (7H, m), 2.11 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.25 (3H, s) , 2.3 (3H, m), 2.41 (1H, m), 2.43 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.80 (1H, dd, J = 6. 6, 13.6 Hz), 2.91 (3H, s), 2.93 (1H, m), 2.98 (1H, d d. 3.3, 13.6 Hz), 3.27 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.36 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.4 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.87 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.19 (2H, m), 4.96 (1H , Dd, J = 3.3, 9.5 Hz), 5.11 (1H, m), 5.3 (2H, m), 5.37 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.90 (1H, t, J = 5.9Hz), 5.93 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.1) pm
10) 13 C—核磁気共鳴スペクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13C—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
9. 5 (q)， 14. 0 (q), 19. 0 (q), 22. 1 (t), 23. 9 (t)， 24. 8 (t), 26. 3 (t), 26. & (t)， 27. 1 (d)， 28. 6 (t), 28. 6 (t), 29. 0 (t)， 29. 1 (t), 29. 3 (t) ， 31. 3 (t)， 32. 9 (t), 36. 4 (q), 37 8 (q),9.5 (q), 14.0 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 23.9 (t), 24.8 (t), 26.3 (t), 26 & (t), 27.1 (d), 28.6 (t), 28.6 (t), 29.0 (t), 29.1 (t), 29.3 (t), 31. 3 (t), 32.9 (t), 36.4 (q), 378 (q),
38 9 (t) , 39. 8 (t), 39. 9 (t)， 40. 2 (t), 40. 7 (t)， 41, 5 (t)，38 9 (t), 39.8 (t), 39.9 (t), 40.2 (t), 40.7 (t), 41, 5 (t),
56 6 (t)， 58. 7 (q), 60. 0 (q), 62. 3(d), 66. 7 (d), 69. 0 (d)，56 6 (t), 58.7 (q), 60.0 (q), 62.3 (d), 66.7 (d), 69.0 (d),
69 9 (d), 70. 5 (d)， 72. 7 (d)， 73. 2 (d)， 74. 1 (d)， マら, 6 (d),69 9 (d), 70.5 (d), 72.7 (d), 73.2 (d), 74.1 (d), Ma et al., 6 (d),
77 2 (d), 77. 5(d)' 82. 2 (d)， 83. 9 (d), 89. 1 (d), 90. 5 (d)， 10 . 3 (d)， 106. 6 (d)， 129. 1 (d)， 130. 1 (d), 140. 6 (d), 177 2 (d), 77.5 (d) '82.2 (d), 83.9 (d), 89.1 (d), 90.5 (d), 10.3 (d), 106. 6 (d), 129.1 (d), 130.1 (d), 140.6 (d), 1
50. 3 (s), 163. 3 (s)， 168. 4 (s), 169. 2 (s)， 170. (s); 17 0. 8 (s)， 171. 1 (s)， 172. 0 (s), 73. 8 (s) p pm 50. 3 (s), 163.3 (s), 168.4 (s), 169.2 (s), 170. (s); 170.8 (s), 171.1 (s), 172 0 (s), 73.8 (s) p pm
11) 高速液体クロマトグラフィー： 11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG 120, 4. 6 Χ 150mm ((¾) 資生垒社製） ' Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG 120, 4.6 Χ 150 mm ((¾) Shiseido Co., Ltd.) ''
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 42%ァセトニトリル水 Solvent: 42% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. Om 1ノ分 Flow velocity: 1. Om 1 min
検出：紫外部吸収 26 Onm Detection: UV absorption 26 Onm
保持時間： 10. 2分、 Retention time: 10. 2 minutes,
(v i i) 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： (vii) a compound having the following physicochemical properties or a salt thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C55H87N5023 3) Molecular formula: C 55 H 87 N 5 0 23
4) 分子量： 1185 (FABマススぺクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1185 (measured by FAB mass spectrum method)
5 )高分解能 F A Bマススペクトル法により測定した精密質量、 [M + H] +は次に示す通りである: 実測値： 1186. 5912  5) Accurate mass measured by high resolution FAB mass spectrometry, [M + H] + is as follows: Actual: 1186. 5912
計算値： 1186. 5870 Calculated: 1186. 5870
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺク卜ルは、 次に示す極大吸収を示す： 263 nm (ε 3600) The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption: 263 nm (ε 3600)
7) 旋光度：メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す： .  7) Optical rotation: The optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29 ： +4. 3° (c 0. 5) [a] D 29:. +4 3 ° (c 0. 5)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化力リウム （KB r ) 錠剤法で測定した赤外吸収スぺクトルは以下に示す極大吸収を示す： Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption:
337 1, 2926, 2855， 1738， 1691, 1628， 1466, 1384， 127 3， 1 161, 1 104， 1016， 962 cm-1 337 1, 2926, 2855, 1738, 1691, 1628, 1466, 1384, 127 3, 1 161, 1 104, 1016, 962 cm- 1
9) 1H—核磁気共鳴スペクトル： 9) 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 05 ppm) を用いて 測定した、 —核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured in deuterated dimethyl sulfoxide using deuterated dimethyl sulfoxide (2.05 ppm) as the internal standard, — the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 84 (6H, t).， 0. 92 (3H， d, J=5. 5Hz)， 1. 2— 1. 3 ( 18 H， m)， 1. 42 (1H， m)， 1. 55 (2H， m), 1. 70 (1H, m)， 2. 0 (3H, m)， 2. 14 (2H， m)， 2. 26 (3H, s), 2. 3 (3H， m)， 2. 41 ( 1 H, m), 2. 47 (2H, m), 2. 6 (4H, m), 2. 80 (1H, dd， J=6. 2， 13. 6Hz), 2. 9 0.84 (6H, t)., 0.92 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.2—1.3 (18H, m), 1.42 (1H, m), 1. 55 (2H, m), 1.70 (1H, m), 2.0 (3H, m), 2.14 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.3 (3H, m ), 2.41 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.80 (1H, dd, J = 6.2, 13.6Hz), 2 . 9
2 (3H, s), 2. 94 (1H, b r . m) , 3. 01 (1H, dd, J=2. 2, 13. 6Hz)， 3. 27 (1H, t, J=8. 8Hz), 3. 36 (3H, s)， 3. 37 (3H, s)， 3. 402 (3H, s), 2.94 (1H, br.m), 3.01 (1H, dd, J = 2.2, 13.6 Hz), 3.27 (1H, t, J = 8.8 Hz ), 3.36 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.40
(2H, m), 3. 53 (1H， m), 3. 86 (1H， d， J=9. 5Hz), 3. 9 (3H， m), 4. 13 (1H， m), 4. 19 (2H, m), 4. 96 (1H， dd, J- 1. 8， 9. 2Hz), 5. 1 1 (1H, m), 5. 37 (2H, m), 5. 65 (1H, d, J=7. 7Hz), 5. 90(2H, m), 3.53 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.9 (3H, m), 4.13 (1H, m), 4. 19 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J-1.8, 9.2Hz), 5.11 (1H, m), 5.37 (2H, m), 5.65 (1H , d, J = 7.7 Hz), 5.90
(1H， t; J=5. 9 H z ) ,, 5. 93 ( 1 H, m)， 7. 81 ( 1 H， d, J=7. 7Hz) p pm (1H, t; J = 5.9 Hz) ,, 5.93 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.7Hz) p pm
10) 13 C—核磁気共鳴スペクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 ppm) を用いて 測定した、 13 C—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C-NMR spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
9. 5 (q), 14. 0 (q), 19. 0 (q), 22. 1 (t)， 23. 9 (t)， 24. 5 (t), 27. 2 (d)， 28. 7 (t)， 28. 7 (t)， 28. 9 (t)， 28. 9 ( t), 29. 0 ( t), 29. 0 (t) , 29. 1 (d), 31. 3 (t)， 33. 3 (t)， 36. 4 (q), 37. 8 (q), 38. 8 (t), 39. 8 (t), 39. 9 (t)， 40. 2 (t), 40. 7 (t), 41. 5 (t), 56. 5 (t), 58. 7 (q), 60. 0 (q), 62. 4 (d), 66. 5 (d), 69. 0 (d), 70. 6 (d)， 72. 7 (d)， .72. 9 (d)， 74. 1 (d), 76. 6 (d), 77. 3 (d)， 77. 5 (d)， 82. 0 (d)， 84. 0 (d)， 87. 3 (d), 90. 4 (d)， 101. 3 (d)， 106. 9 (d)， 140. 5 (d), 1 50. 2 (s)， 163. 3 (s), 1 68. 7 (s), 1 69. 3 (s), 170. 1 (s), 170. 6 (s), 17 1. 1 (s)， 171. 8 (s)， 179.5 (q), 14.0 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 23.9 (t), 24.5 (t), 27.2 (d), 28 7 (t), 28.7 (t), 28.9 (t), 28.9 (t), 29.0 (t), 29.0 (t), 29.1 (d), 31. 3 (t), 33.3 (t), 36.4 (q), 37.8 (q), 38.8 (t), 39.8 (t), 39.9 (t), 40.2 (t), 40.7 (t), 41.5 (t), 56.5 (t), 58.7 (q), 60.0 (q), 62.4 (d), 66.5 ( d), 69.0 (d), 70.6 (d), 72.7 (d), .72.9 (d), 74.1 (d), 76.6 (d), 77.3 ( d), 77.5 (d), 82.0 (d), 84.0 (d), 87.3 (d), 90.4 (d), 101.3 (d), 106.9 (d ), 140.5 (d), 150.2 (s), 163.3 (s), 168.7 (s), 169.3 (s), 170.1 (s), 170.6 (s), 17 1.1 (s), 171.8 (s), 17
3. 5 ( s ) p pm 3.5 (s) p pm
1 1) 高速液体クロマトグラフィー：  1 1) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG 120, 4. 6 X 150 mm ((株） 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG 120, 4.6 X 150 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 42%ァセトニトリル水 流速： 1. 0 m 1 /分 Solvent: 42% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate Flow rate: 1.0 m1 / min
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 1 1. 2分、 Retention time: 1 1.2 minutes,
(V i i i ) 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： (Viii) A compound having the following physicochemical properties or a salt thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：水に可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: soluble in water, insoluble in black form
3) 分子式： C22H33N5011 3) Molecular formula: C 22 H 33 N 5 0 11
4) 分子量： 543 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 543 (measured by FAB mass spectrometry)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 544. 2240 5) High resolution Accurate mass measured by FAB mass spectrum method, [M + H] + is as follows: Actual value: 544. 2240
計算値 : 544. 2255 Calculated value: 544. 2255
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
水中で測定した紫外部吸収スペクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in water shows the following maximum absorption:
263 nm (ε 8700)  263 nm (ε 8700)
7) 旋光度：  7) Optical rotation:
水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す： '  Optical rotation measured in water gives the following values: '
[ K]d 29 : + 62. 7 ° (c 0. 2) [K] d 29 : +62.7 ° (c 0.2)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
3393, 2929, 1688, 1620， 1468, 1394, 1274, 1094， 106 5, 1019, 962 cm""1 3393, 2929, 1688, 1620, 1468, 1394, 1274, 1094, 106 5, 1019, 962 cm "" 1
9) —核磁気共鳴スペクトル：  9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重水中、内部標準に重水（4. 75 pm)を用いて測定した、 —核磁気共鳴スぺクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured in heavy water, using heavy water (4.75 pm) as internal standard, the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
2. 21 (1H, ddd， J=3. 3， 5. 9， 14. 7Hz), 2. 3— 2. 4 (3H, m)， 2. 44 (3H, s)， 2. 86 ( 1 H， d d, J=9. 2， 13. 6Hz), 2. 97 ( 1 H, d， J = 14. 7Hz), 3. 07 (3H, s)， 3. 13 ( 1 H, d， J= 14. 7Hz), 3.. 24 (1 H， dd, J=4. 4， 13. 6Hz), 3. 80 (1H， d， J=9. 9Hz), 3. 93 ( 1 H, d, J=6. 6Hz), 4. 20 (1H, d, J=5. lHz)， 4. 25 ( 1 H, d t， J=7. 0 Hz), 4. 38 (1H, m), 4. 41 (1H, d， J= 9. 9Hz), 4. 44 ( 1 H, m), 5. 56 (1H， dd, 】=3. 3， 5. 9Hz)， 5. 81 (1H, d, 】=8. 1Hz), 6. 00 (1H, t, J=5. 5Hz), 7. 74 ( 1 H, d, J=8. 1Hz) p pm  2.21 (1H, ddd, J = 3.3, 5.9, 14.7Hz), 2.3—2.4 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.86 (1 H, dd, J = 9.2, 13.6 Hz), 2.97 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 3.07 (3H, s), 3.13 (1 H, d, J = 14.7Hz), 3..24 (1H, dd, J = 4.4, 13.6Hz), 3.80 (1H, d, J = 9.9Hz), 3.93 (1H, d , J = 6.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 5.lHz), 4.25 (1H, dt, J = 7.0 Hz), 4.38 (1H, m), 4 .41 (1H, d, J = 9.9Hz), 4.44 (1H, m), 5.56 (1H, dd,) = 3.3, 5.9Hz), 5.81 (1H, d ,) = 8.1 Hz), 6.00 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 8.1 Hz) p pm
10) 13C—核磁気共鳴スペクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重水中、 内部標準にジォキサン （66. 5 p pm) を用いて測定した、 13C—核磁気共鳴スぺ クトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C-NMR spectrum measured in heavy water using dioxane (66.5 ppm) as the internal standard is shown below:
36. 4 (q)， 38. 6 (q), 38. 7 (t)， 40. 1 (t), 40. 4 (t)， 58. 6 (t), 63. 1 (d)， 68. 7 (d), 69. 1 (d)， 69. 4 (d), 71. 8 (d)， 76. 9 (d), 8 1. 6 (d)， 8 5. 0 (d), 8 5. 3 (d), 10 1. 3 (d), 1 09. 0 (d), 142. 2 (d), 1 51. 4 (s), 1 66. 5 (s)， 1 72. 3 (s)， 1 7 3. 5 (s) p pm 1 1) 高速液体クロマ卜グラフィー： 36.4 (q), 38.6 (q), 38.7 (t), 40.1 (t), 40.4 (t), 58.6 (t), 63.1 (d), 68 7 (d), 69.1 (d), 69.4 (d), 71.8 (d), 76.9 (d), 81.6 (d), 85.0 (d), 85.3 (d), 101.3 (d), 109.0 (d), 142.2 (d), 1 51. 4 (s), 166.5 (s), 172.3 (s), 173.5 (s) p pm 1 1) High-performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG1 20， 4. 6 φΧ 1 50 mm ((株) 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG1 20, 4.6 φΧ 150 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥム水 Solvent: 1 OmM ammonium bicarbonate water
流速： 1. Om l /分 Flow rate: 1. Oml / min
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 9. 2分、 Retention time: 9.2 minutes,
( i x) 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： (ix) a compound having the following physicochemical properties or a salt thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質 '.  1) Substance properties: colorless powdery substance '.
2) 溶解性：水に可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: soluble in water, insoluble in black form
3) 分子式： C22H31N5O10 3) Molecular formula: C 22 H 31 N 5 O 10
4) 分子量： 525 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 525 (measured by FAB mass spectrometry)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 526. 2 1 53  5) High resolution Accurate mass measured by FAB mass spectrum method, [M + H] + is as follows: Actual value: 526.2153
計算値： 526. 2 149 Calculated value: 526.2149
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
水中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in water shows the following maximum absorption:
260請 (ε 8700)  260 contracts (ε 8700)
7) 旋光度：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  7) Optical rotation: The optical rotation measured in water shows the following values:
[a]D 29 : + 65. 5 ° (c 0. 2) [a] D 29 : +65.5 ° (c 0.2)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
3403, 2953, 1 690， 1 633, 1467, 1 382， 1 36 1， 1274, 1 09 8, 1 067, 1 0 1 3, 964 cm -1 3403, 2953, 1 690, 1 633, 1467, 1 382, 136 1, 1274, 1 09 8, 1 067, 1 0 1,3, 964 cm- 1
9) —核磁気共鳴スペクトル：  9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重水中、内部標準に重水（4. 7 5 p pm)を用いて測定した、 核磁気共鳴スぺクトルは、 以下に示すとおりである：  The nuclear magnetic resonance spectrum measured in heavy water using heavy water (4.75 ppm) as the internal standard is as follows:
2. 2 -2. 4 (4H， m), 2. 43 (3H, s), 2. 86 (1H, d d， J=9. 9， 1 3. 6Hz)， 2. 92 (1H, d d, J=6. 6， 1 2. 7 H z), 2. 9 7 (3H, s), 3. 23 2.2-2.4 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.86 (1H, dd, J = 9.9, 13.6 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 6.6, 12.7 Hz), 2.97 (3H, s), 3.23
(1 H, d d， J=4. 0， 1 3. 6Hz), 3. 32 ( 1 H, d d， J=7. 3， 1 2. 7Hz),(1 H, d d, J = 4.0, 13.6 Hz), 3.32 (1 H, d d, J = 7.3, 12.7 Hz),
3. 87 (1H, d, J=9. 5Hz), 4. 08 (lH， m), 4. 1 8 (lH， m)， 4. 3 1 (1 H, d t， J= 5. 8Hz), 4. 3 5 ( 1 H, m)， 4. 38 ( 1 H， m)， 5. 56 ( 1 H， d d， J=2. 6, 5. 9Hz), 5. 80 (1H， d， J=8. 1Hz), 6. 06 ( 1 H, t, J = 5. 9Hz)， 6. 47 (1H， d d, J=6. 6, 7. 3Hz), 7. 64 ( 1 H， d, J=8. 1 H z ) p pm 10) 13c—核磁気共鳴スペクトル： ' 3.87 (1H, d, J = 9.5Hz), 4.08 (lH, m), 4.18 (lH, m), 4.31 (1H, dt, J = 5.8Hz) , 4.35 (1H, m), 4.38 (1H, m), 5.56 (1H, dd, J = 2.6, 5.9Hz), 5.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.06 (1H, t, J = 5.9Hz), 6.47 (1H, dd, J = 6.6, 7.3Hz), 7.64 (1H, d , J = 8.1 Hz) p pm 10) 13 c—nuclear magnetic resonance spectrum: ''
重水中、 内部標準にジォキサン （66. 5 p pm) を用いて測定した、 13 C—核磁気共鳴スぺ クトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C-NMR spectrum measured in heavy water using dioxane (66.5 ppm) as the internal standard is shown below:
32. 7 (q)， 38. 6 (t), 40. 0 (q) , 40. 5 (t), 40. 9 (t), 51. 0 (t), 63. 2 (d)， 69. 8 (d), 7 1. 7 (d), 76. 7 (d), 82. 4 (d)， 85. 2 (d), 85. 6 (d), 101. 8 (d), 107. 7 (d)， 123. 1 (d), 141. 4 (d)， 14 4. 2 (s), 152. 4 (s)， 167. 7 (s), 168. 6 (s)， 171. 0 (s) p pm 32.7 (q), 38.6 (t), 40.0 (q), 40.5 (t), 40.9 (t), 51.0 (t), 63.2 (d), 69 8 (d), 71.7 (d), 76.7 (d), 82.4 (d), 85.2 (d), 85.6 (d), 101.8 (d), 107 7 (d), 123.1 (d), 141.4 (d), 144.2 (s), 152.4 (s), 167.7 (s), 168.6 (s), 171 . 0 (s) p pm
1 1) 高速液体クロマトグラフィー： 1 1) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック (CAPCELLPAK) C18UG 120， 4. 6 Χ 150 mm ((株） 資生堂社製） ' Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG 120, 4.6 Χ 150 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.) ''
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 3%ァセトニトリル水 Solvent: 3% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. 0 m 1 分 Flow velocity: 1.0 m 1 minute
検出：紫外部吸収 26 Onm Detection: UV absorption 26 Onm
保持時間： 13. 0分、 Retention time: 13.0 minutes,
(X) 下記の物理ィヒ学的性状を有する化合物又はその塩： (X) a compound having the following physical properties or a salt thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C42H67N5〇16 3) Molecular formula: C 42 H 67 N 5 〇 16
4) 分子量： 897 (FABマススぺクトル法により測定）  4) Molecular weight: 897 (measured by FAB mass spectrum method)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 898. 4669  5) High resolution Accurate mass measured by FAB mass spectrum method, [M + H] + is as follows: Actual value: 898. 4669
計算値： 898. 4661 Calculated: 898. 4661
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺク卜ルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263 ε 7500) 263 ε 7500)
7 ) 旋光度：■ 7) Optical rotation: ■
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 2a : + 19. 8° (c 0· 2) [a] D 2a : + 19.8 ° (c 0 ・ 2)
8) 赤外吸収スぺクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： 3394, 2926， 2855, 1737， 1691， 1629, 1467, 1397, 127 4, 1203, 1 131, 1094， 1013， 962 cm-1 The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorptions: 3394, 2926, 2855, 1737, 1691, 1629, 1467, 1397, 127 4, 1203, 1 131, 1094 , 1013, 962 cm- 1
9) —核磁気共鳴スペクトル：  9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p p m) を用いて 測定した、 核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  The nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide measured using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as an internal standard is as follows:
0. 84 (3H， t , 1=7. 1 Hz), 0. 88 (3H， d, J = 6. 3Hz), 1. 2- 1. 3 (18 H, m), 1. 57 (2H, m)， 1. 9— 2. 2 (8H， m)， 2. 24 (3H， s)， 2. 43 (1H, dd, J = 5. 5， 15. 1 Hz) ， 2. 54 ( 1 H， dd, J = 8. 2, 1 5. 4Hz) , 2. 66 (1H, dd, J = 4. 4， 15. 4Hz), 2. 74 (1H, dd, J =6. 3， 12. 6Hz), 2. 91 (3H, s)， 2. 93 (1H， m)， 2. 99(1H， dd， J = 3. 8, 12. 6Hz), 3. 30 (1H, m), 3. 8.3 (1H， d, J = 9. 1Hz), 3. 9-4. 0 (3H, m), 4. 12 (1H， d t， J = 5. 2， 5. 5Hz), 4. 2 (2H, m), 5. 08 (1H, m), 5. 38 (2H, m), 5. 67 (1H, d, J = 8. 0Hz)， 5. 900.84 (3H, t, 1 = 7.1 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.2-1.3 (18 H, m), 1.57 (2H , m), 1.9—2.2 (8H, m), 2.24 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 5.5, 15.1 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 8.2, 15.4 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 4.4, 15.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.3, 12.6 Hz), 2.91 (3H, s), 2.93 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 3.8, 12.6Hz), 3.30 (1H, m), 3.8.3 (1H, d, J = 9.1Hz), 3.9-4.0 (3H, m), 4.12 (1H, dt, J = 5.2, 5.5Hz), 4.2 (2H, m), 5.08 (1H, m), 5.38 (2H, m), 5 . 67 (1H, d, J = 8.0Hz), 5.90
(1 H, t， J = 6. 0Hz)， 7. 81 (1 H, d， J =8. 0) p pm (1 H, t, J = 6.0 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 8.0) p pm
10) 13C—核磁気共鳴スペクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13C—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
14. 0 (q) , 19. 4 (q) , 22. 1 (t) ， 24. 6 (t) ， 27. 1 (d) , 28. 14.0 (q), 19.4 (q), 22.1 (t), 24.6 (t), 27.1 (d), 28.
7 (t) , 28. 7 (t) , 28. 9 (t) , 29. 0 (t) , 31. 3 (t) , 33. 2 (t) , 36. 4 (q) , 37. 8 (q) , 38. 9 (t), 39. 8 (t)， 39. 9 (t), 40. 1 (t)， 40. 4 (t), 41. 5 (t)， 56. 6 (t)， 62. 3(d), 66. 6 (d), 69. 1 (d), 69. 9 (d)， 70. 7 (d), 72. 8 (d), 77. 6 (d), 82. 0 (d), 83. 9 (d), 87. 4 (d), 101. 3 (d), 107. 0 (d), 140. 5 (d), 150. 2 (s), 167 (t), 28.7 (t), 28.9 (t), 29.0 (t), 31.3 (t), 33.2 (t), 36.4 (q), 37.8 (q), 38.9 (t), 39.8 (t), 39.9 (t), 40.1 (t), 40.4 (t), 41.5 (t), 56.6 ( t), 62.3 (d), 66.6 (d), 69.1 (d), 69.9 (d), 70.7 (d), 72.8 (d), 77.6 (d ), 82.0 (d), 83.9 (d), 87.4 (d), 101.3 (d), 107.0 (d), 140.5 (d), 150.2 (s) , 16
3. 3 (s)， 168. 5 (s), 169. 3 (s), 170. 7 (s), 171. 5 (s)， 173.3.3 (s), 168.5 (s), 169.3 (s), 170.7 (s), 171.5 (s), 173.
8 ( s ) p pm ' 8 (s) p pm '
11) 高速液体クロマトグラフィー：  11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG 120, 4. 6 φΧ 150 mm ((株） 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG 120, 4.6 φΧ 150 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 0. 2%トリエヂルァミン一リン酸バッファ一を含有し、 pH3. 3に調節した 55%ァ セトニトリル水 Solvent: 55% aqueous acetonitrile containing 0.2% trieduramine monophosphate buffer and adjusted to pH 3.3
流速： 1. Oml/分 Flow rate: 1. Oml / min
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 4. 0分、 Retention time: 4.0 minutes,
(X i ) 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： (X i) A compound having the following physicochemical properties or a salt thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C54H85N5023 3) Molecular formula: C 54 H 85 N 5 0 23
4) 分子量： 1171 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1171 (measured by FAB mass spectrometry)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1172. 5731  5) High resolution The exact mass measured by the FAB mass spectrum method, [M + H] +, is as follows: Actual value: 1172.5731
計算値： 1172. 5713 Calculated value: 1172. 5713
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
'メタノール中で測定した紫外部吸収スペクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  'The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorptions:
263 nm (ε 10400) 7 ) 旋光度： 263 nm (ε 10400) 7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29 : +10. 6° (c 0. 3) . [a] D 29 : + 10.6 ° (c 0.3).
8) 赤外吸収スぺクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： 3403， 2926, 2855, 1739, 1695, 1628, 1467, 1384, 127 3, 1 162， 1 103, 1013， 966 cm-1 The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KB r) tablet method shows the following maximum absorptions: 3403, 2926, 2855, 1739, 1695, 1628, 1467, 1384, 127 3, 1162, 1103, 1013, 966 cm- 1
9) 核磁気共鳴スペクトル：  9) Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 —核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured in deuterated dimethyl sulfoxide using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as the internal standard, — the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 83 (3H, t, J = 6. 6Hz) , 0. 91 (3Η, d, J = 6. 3Hz) , 1. 17 (3 H, d， J = 6. 0Hz) 1. 2-1. 3 (18H， m) , 1. 55 (2H, m) ， 1. 9— 2. 1 (3H, m) , 2. 13 (2H, m) , 2. 26 (3H, s) , 2. 3-2. 4 (3H， m)， 2. 41 (1H, dd， J = 6. 0, 15. 4Hz), 2. 47 (2H, m), 2. 6 (4H, m), 2. 80 (1H, dd， J = 5. 8， 12. 6Hz), 2. 92 (3H， s), 2. 9— 3. 0 (2 H， m)， 3. 20 (1H, d d, J = 9. 0， 9. 6Hz)， 3. 32 (1H, m) , 3. 36 (3H， s), 3. 37 (1 H, m)， 3. 38 (3H， s)， 3. 41 ( 1 H， m), 3. 52 (1 H， m), 3. 59 (1H， d q, J 6. 0， 9. 0Hz), 3. 80 (1H， d, J = 8. 5 Hz), 3. 9 (2H, m), 3. 94 (1H, d, J = 3. 3Hz), 4. 10 (1H, m)， 4. 21 (2H， m)， 4. 94 (lH， dd, J = 3. 0, 9. 6Hz), 5. 1 1 (1H, m)， 5. 37 (2H， m), 5. 66 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz), 5. 89 (1H, t， J = 5. 5H z), 5. 90, (1H， d, J = l. 4Hz), 7. 81 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) p pm 0.83 (3H, t, J = 6.6Hz), 0.91 (3Η, d, J = 6.3Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.0Hz) 1.2-1 .3 (18H, m), 1.55 (2H, m), 1.9—2.1 (3H, m), 2.13 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2. 3-2.4 (3H, m), 2.41 (1H, dd, J = 6.0, 15.4Hz), 2.47 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2. 80 (1H, dd, J = 5.8, 12.6 Hz), 2.92 (3H, s), 2.9—3.0 (2 H, m), 3.20 (1H, dd, J = 9.0, 9.6 Hz), 3.32 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.41 ( 1 H, m), 3.52 (1 H, m), 3.59 (1 H, dq, J 6.0, 9.0 Hz), 3.80 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 3.9 (2H, m), 3.94 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.10 (1H, m), 4.21 (2H, m), 4.94 (lH, dd, J = 3.0, 9.6Hz), 5.11 (1H, m), 5.37 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 8.0Hz), 5.89 ( 1H, t, J = 5.5Hz, 5.90, (1H, d, J = l. 4Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0Hz) p pm
10) 13 C—核磁気共鳴スペクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13 C—核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおりである： The 13 C-NMR spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
14. 0 (q) , 17. 7 (q) , 19. 0 (q) ， 22. 1 (t) ， 24. 6 (t) , 27. 1 (d) , 28. 7 (t) ， 28. 7 (t) , 28. 9 (t), 29. 0 (t) ， 29. 1 (t) ， 31. 3 (t) , 33. 3 (t) , 36. 3 (q) , 37. 8 (q) , 38. 8 (t) ， 39. 14.0 (q), 17.7 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 24.6 (t), 27.1 (d), 28.7 (t), 28 7 (t), 28.9 (t), 29.0 (t), 29.1 (t), 31.3 (t), 33.3 (t), 36.3 (q), 37. 8 (q), 38.8 (t), 39.
8 (t) , 39. 9 (t) , 40. 0 (t) , 40. 2 (t) ， 41. 4 (t), 56. 6 (t), 58. 7 (q), 60. 2 (q), 62. 4(d), 66 4 (d), 69. 0 (d)， 69. 6 (d) , 70. 0 (d); 70. 5 (d) ， 72. 5 (d)， 72. 8 (d), 76. 7 (d), 77. 4 (d), 79. 2 (d), 82. 0 (d)， 84. 0 (d), 87. 2 (d)， 90. 4 (d), 101. 2 (d),8 (t), 39.9 (t), 40.0 (t), 40.2 (t), 41.4 (t), 56.6 (t), 58.7 (q), 60.2 (q), 62.4 (d), 664 (d), 69.0 (d), 69.6 (d), 70.0 (d) ; 70.5 (d), 72.5 (d ), 72.8 (d), 76.7 (d), 77.4 (d), 79.2 (d), 82.0 (d), 84.0 (d), 87.2 (d) , 90.4 (d), 101.2 (d),
107. 0 (d)， 140. 4 (d) 150. 2 (s), 163. 3 (s), 169. 0 (s)， 1 69. 3 (s)， 170. 2 (s)， 70. 7 (s), 17 1. 2 (s), 171. 8 (s)， 17 3. 5 ( s ) p pm 107.0 (d), 140.4 (d) 150.2 (s), 163.3 (s), 169.0 (s), 169.3 (s), 170.2 (s), 70 7 (s), 171.2 (s), 171.8 (s), 173.5 (s) p pm
1 1) 高速液体クロマ卜グラフィ一：  1 1) High-performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG 120， 4. 6 φ X 50 mm ( (株) 資生堂社製） 溶媒： 0. 2 %トリェチルァミン一リン酸バッファ一を含有し、 pH3. 3に調節した 5 5%ァ セトニ卜リル水 '' Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG 120, 4.6 φ X 50 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.) Solvent: 55% aqueous acetonitrile containing 0.2% triethylamine monophosphate buffer and adjusted to pH 3.3 ''
流速： 1. 0 m 1 /分 Flow rate: 1.0 m1 / min
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 6. 5分、 Retention time: 6.5 minutes,
(x i i ) 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： . (xii) a compound having the following physicochemical properties or a salt thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C54H85N5023 3) Molecular formula: C 54 H 85 N 5 0 23
4) 分子量： 1 1 7 1 (FABマススぺクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1 1 7 1 (measured by FAB mass spectrum method)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1 1 72. 573 1 5) High resolution The exact mass measured by the FAB mass spectrum method, [M + H] +, is as follows: Actual value: 1 1 72.573 1
計算値： 1 1 72. 57 1 3 Calculated value: 1 1 72. 57 1 3
6) 紫外部吸収スペクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スペクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The ultraviolet absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
262 nm ( ε 1 1 000)  262 nm (ε1 1 000)
7 ) 旋光度： 7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29： + 14· 2° (c 0. 2) [a] D 29: + 14 · 2 ° (c 0. 2)
8) 赤外吸収スぺクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
3368, 2927, 28 56, 1 735, 1 707, 1 674, 1 65 1, 1 6 1 5, 146 6, 1 378, 1276, 1 1 6 1, 1 1 04， 9 5 1 cm-1 3368, 2927, 28 56, 1 735, 1 707, 1 674, 1 65 1, 1 6 1 5, 146 6, 1 378, 1276, 1 1 61, 1 104, 95 1 cm- 1
9) —核磁気共鳴スペクトル:  9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重メタノール中、 内部標準に重メタノール （4. 78 p pm) を用いて測定した、 —核磁気 共鳴スぺクトルは以下に示すとおりである：  Measured in deuterated methanol using deuterated methanol (4.78 ppm) as the internal standard, the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 7 6 (3H, t, J = 7. 0Hz), 0. 8 1 (3H， t, J = 7. 4Hz), 0. 90 (3 H， d， J = 6. 4Hz), 1. 2 - 1. 3 (1'8H, m), 1. 37 (1H, m), 1. 5 1 (2 H, m)， 1. 68 (1H， m), 2. 1 -2. 2 (4H, m), 2. 2 -2. 4 (5H, m)， 2. 42 (3H， s), 2. 5-2. 6 (6H， m), 2. 8 5 ( 1 H, d d， J = 8. 3, 1 3. 4 Hz), 3. 0 (2H， b r d)， 3. 09 (1 H, d d, J =4. 0， 13. 4Hz), 3. 2 2 (1 H， d d， J = 9. 0， 9. 0Hz), 3. 32 (3H, s), 3. 34 (3H, s), 3. 3 7 (1H， m)， 3. 49 (1H， d d, J =2. 3, 3. 3Hz), 3. 8 ( 1 H， b r d), 4. 0 (2H, m)， 4. 1 0 (1H, d d， J = 6. 0, 6. 4Hz), 4. 2 (2H， m), 4. 26 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 7Hz)， 4. 9 6 ( 1 H, dd, J = 3. 3， 9. 0Hz), 5. 14 (lH， m), 5. 2 - 5. 4 (1 H, b r m), 5. 41 (1H， t, J =4. OH z)， 5. 59 (1 H, d, J = 8. 0Hz), 5. 92 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz)， 5. 94 (1H, t , J = 5. 0Hz), 7. 71 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) p pm 0.76 (3H, t, J = 7.0Hz), 0.81 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.4Hz), 1. 2-1.3 (1'8H, m), 1.37 (1H, m), 1.51 (2 H, m), 1.68 (1H, m), 2.1-2.2. 4H, m), 2.2-2.4. (5H, m), 2.42 (3H, s), 2.5.2.6 (6H, m), 2.85 (1H, dd, J = 8.3, 13.4 Hz), 3.0 (2H, brd), 3.09 (1H, dd, J = 4.0, 13.4Hz), 3.22 (1H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 2. 3, 3.3 Hz), 3.8 (1H, brd), 4.0 (2H, m), 4.10 (1H, dd, J = 6.0, 6.4Hz), 4 .2 (2H, m), 4.26 (1H, dd, J = 2.0, 8.7Hz), 4.96 (1H, dd, J = 3.3, 9.0Hz), 5. 14 (lH, m), 5.2-5.4 (1 H, brm), 5.41 (1H, t, J = 4.OH z), 5.59 (1 H, d, J = 8. 0Hz), 5.92 (1H, d, J = 2.3Hz), 5.94 (1H, t, J = 5.0Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0Hz) p pm
10) 13 C—核磁気共鳴スぺクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重メタノール （49. 0 p pm) を用いて測定した、 1 3 C—核磁気共鳴スぺクトルは、 以下に示すとおりである： During heavy dimethyl sulfoxide was determined as an internal standard using heavy methanol (49. 0 p pm), 1 3 C- nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum are as shown below:
10. 1 (q), 14. 5 (q), 20. 1 (q), 23. 8 (t), 25. 6 (t), 26. 3 (t), 28. 9 (d), 29. 8 (t), 30. 3 (t) , 30. 4 (t)， 30. 5 (t)， 30. 6 (t) , 30. 7 (t) ， 30. 8 (t)， 33. 9 (t) , 35. 3 (t) ， 37. 0 (q), 40. 7 (t), 40. 8 (t), 41. 2 (t) , 41. 5 (t), 58. 4 (t)， 59. 7 (q), 61. 0 (q)， 62. 6(d), 66. 3 (d), 68. 8 (d), 69. 4 (d), 69. 7 (d)， 72. 0 (d), 72. 9 (d)， 73. 0 (d)， 74. 8 (d)， 76. 2 (d), 78. 6 (d), 7 9. 3 (d)， 84. 2 (d)， 86. 6 (d)， 87. 1 (d)， 92. 4 (d), 103. 3 (d), 109. 1 (d), 144. 3 (d)， 151. 9 (s)， 164. 4 (s), 165. 8 (s)， 1 70. 1 (s)， 171. 0 (s)， 172. 2 (s), 173. 6 (s)， 175. 9 (s) p p m  10.1 (q), 14.5 (q), 20.1 (q), 23.8 (t), 25.6 (t), 26.3 (t), 28.9 (d), 29 .8 (t), 30.3 (t), 30.4 (t), 30.5 (t), 30.6 (t), 30.7 (t), 30.8 (t), 33. 9 (t), 35.3 (t), 37.0 (q), 40.7 (t), 40.8 (t), 41.2 (t), 41.5 (t), 58.4 (t), 59.7 (q), 61.0 (q), 62.6 (d), 66.3 (d), 68.8 (d), 69.4 (d), 69.7 ( d), 72.0 (d), 72.9 (d), 73.0 (d), 74.8 (d), 76.2 (d), 78.6 (d), 79.3 ( d), 84.2 (d), 86.6 (d), 87.1 (d), 92.4 (d), 103.3 (d), 109.1 (d), 144.3 (d ), 151.9 (s), 164.4 (s), 165.8 (s), 170.1 (s), 171.0 (s), 172.2 (s), 173.6 (s ), 175.9 (s) ppm
11) 高速液体クロマトグラフィー：  11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG 120, 4. 6 φΧ 15 Omm ((株） 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG 120, 4.6 φΧ 15 Omm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 0. 2%トリェチルァミン一リン酸バッファーを含有し、 pH3. 3に調節した 55%ァ セ卜ニ卜リル水 Solvent: 55% acetonitrile water containing 0.2% triethylamine monophosphate buffer and adjusted to pH 3.3
流速： 1. OmlZ分 Flow rate: 1. OmlZ min
検出：紫外部吸収 260 nm ' Detection: UV absorption 260 nm '
保持時間： 7. 0分、 に記載の化合物に関する。 , 本発明において、 一般式 (I) 乃至 （IV) のいずれかの一般式により表わされる構造からな る化合物、 又は、 （i ) 乃至 （V i i ) 及び （X) 乃至 （X i i ) に記載の物理化学的性状を有 する化合物を 「ムラミノミシン類抗生物質」 とよぶ。 Retention time: 7.0 min. In the present invention, a compound having a structure represented by any one of the general formulas (I) to (IV), or (i) to (Vii) and (X) to (Xii) A compound having the above physicochemical properties is called "Muraminomicin antibiotics".
本発明のムラミノミシン類抗生物質としては、 一般式 （I) 乃至 （IV) のいずれかの一般式 で表わされる化合物を全て含むが、 好適には Rが炭化水素鎖の化合物である。 前記炭化水素鎖と しては、特に限定されるものではなく、直鎖状炭化水素鎖、分枝状炭化水素鎖、飽和炭化水素鎖、 不飽和炭化水素鎖などを含むが、 好適には直鎖状炭化水素鎖であり、 より好適には直鎖状飽和炭 化水素鎖である。 炭化水素鎖の長さは、 特に限定されるものではないが、 好適には炭素数 7乃至 17であり、 より好適には炭素数 9乃至 15である。 炭素数 7乃至 17の直鎖状飽和炭化水素鎖 としては、 例えば、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノエル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基、 トリデシル基、 テトラデシル基、 ペン夕デシル基、 へキサデシル基、 ヘプ夕デシル基等を挙げる ことができる。 また、 炭素数 9乃至 15の直鎖状飽和炭化水素鎖としては、 例えば、 ノニル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基、 トリデシル基、 テトラデシル基、 ペン夕デシル基等を挙 げることができる。 . The muraminomycin antibiotics of the present invention include all compounds represented by any one of the general formulas (I) to (IV), and preferably, R is a hydrocarbon chain compound. The hydrocarbon chain is not particularly limited, and includes a linear hydrocarbon chain, a branched hydrocarbon chain, a saturated hydrocarbon chain, an unsaturated hydrocarbon chain, and the like. It is a linear hydrocarbon chain, more preferably a linear saturated hydrocarbon chain. The length of the hydrocarbon chain is not particularly limited, but is preferably 7 to 17 carbon atoms, and more preferably 9 to 15 carbon atoms. Examples of the linear saturated hydrocarbon chain having 7 to 17 carbon atoms include a heptyl group, an octyl group, a Noel group, a decyl group, a pendecyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, a tetradecyl group, a pendecyl group, and a hexadecyl group. And a heptane decyl group. Examples of the straight-chain saturated hydrocarbon chain having 9 to 15 carbon atoms include a nonyl group, a decyl group, a pendecyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, a tetradecyl group, a pendecyl group and the like. I can do it. .
本発明のムラミノミシン類抗生物質の具体例としては、 次のようなものが挙げられるが、 ムラ ミノミシン類钪生物質はこれらに限定されない。  Specific examples of the muraminomycin antibiotics of the present invention include the following, but the muraminomycin biosubstances are not limited thereto.
ムラミノミシン A (Mu r am i n om i c i n A) とは、 上記一般式 （ I ) において尺が 一 (CH2) 3CH=CH (CH2) SCH3である化合物または上記 （i) に記載の物理化学的性 状を有する化合物を示す。 同様に、ムラミノミシン B (Mu r am i n om i c i n B) とは、 尺が— （CH2) 9CH3である化合物または上記 （i i) に記載の物理化学的性状を有する化合 物を示し、 ムラミノミシン C (Mu r am i n om i c i n C) とは、 Rが一 CH2CH = CHMuraminomycin A is a compound having a length of (CH 2 ) 3 CH = CH (CH 2 ) S CH 3 in the general formula (I) or the compound described in the above (i). Shows compounds having physicochemical properties. Similarly, Muraminomycin B refers to a compound having a length of — (CH 2 ) 9 CH 3 or a compound having the physicochemical properties described in (ii) above, C (Muram in omicin C) means that R is one CH 2 CH = CH
(CH2) 7CH3である化合物または上記 （i i i) に記載の物理化学的性状を有する化合物を 示し、 ムラミノミシン D (Mu r am i n om i c i n D) とは、 が一 （CH2) '3CH=C HCH2CH-CH (CH2) 4 CH3である化合物または上記 （ i v) に記載の物理化学的性状を 有する化合物を示し、 ムラミノミシン El (Mu r am i n om i c i n El) とは、 尺が一(CH 2 ) 7 A compound that is CH 3 or a compound having the physicochemical properties described in (iii) above, wherein Muraminomycin D is one (CH 2 ) ′ 3 A compound having CH = CHCH 2 CH-CH (CH 2 ) 4 CH 3 or a compound having the physicochemical properties described in (iv) above, and Muram in omicin El is One shaku
(CH2) 8CH (CH3) 2である化合物または上記 （v) に記載の物理化学的性状を有する化合 物を示し、 ムラミノミシン E 2 (Mu r am i n om i c i n E 2) とは、 Rがー （CH2) 3 CH = CH (CH2) 6CH3である化合物または上記 （v i) に記載の物理化学的性状を有する 化合物を示し、 ムラミノミシン F (Mu r ami nomi c i n F) とは、 尺が一 （CH2) 1 0CH3である化合物または上記 （v i i) に記載の物理化学的性状を有する化合物を示す。 また、 ムラミノミシン類抗生物質において、 ムラミノミシン G (Mu r am i n om i c i n G) とは、 上記一般式 （I I) において、 Rがー （CH2)
Figure imgf000027_0001
である化合物または上記 （X) に記載の物理化学的性状を有する化合物を示し、 ムラミノミシン H (Mu r ami nomi c i n H) とは、 上記一般式 （I I I) において、 Rがー （CH2) 。 CH3である化合物または上 記 （X i) に記載の物理化学的性状を有する化合物を示し、 ムラミノミシン I (Mu r ami n omi c i n I) とは、 上記一般式 (IV) において、 尺が— （CH2) CHgである化合物 または上記 （X i i) に記載の物理化学的性状を有する化合物を示す。 本発明において、 式 （V) 乃至 （VI I I) のいずれかにより表わされる化合物、 又は、 （V i i i) 若しくは x) に記載の物理化学的性状を有する化合物を 「ムラミノミシン母核物質」 といい、 ムラミノミシン母核物質において、 ムラミノミシン Z 1 (Mu r am i n om i c i n Z 1) とは、 上記式 （V) で表される化合物または上記 （V i i i) に記載の物理化学的性状を 有する化合物を示し、 ムラミノミシン Z 2 (Mu r am i n om i c i n Z 2) とは、 上記式(CH 2 ) 8 A compound that is CH (CH 3 ) 2 or a compound having the physicochemical property described in (v) above, and Muraminomycin E 2 is R Is a compound in which (CH 2 ) 3 CH = CH (CH 2 ) 6 CH 3 or a compound having the physicochemical properties described in (vi) above, and is defined as Muraminomycin F. the compounds that scale have physicochemical properties according to one (CH 2) 1 0 CH 3, compound or above (vii). In the Muraminomycin antibiotics, Muraminocin G is defined as R (-CH 2 ) in the above general formula (II).
Figure imgf000027_0001
Or a compound having the physicochemical property described in (X) above. Muraminomycin H is a compound represented by the formula (III) in which R is-(CH 2 ). A compound that is CH 3 or a compound having the physicochemical properties described in (Xi) above. Muramine mycin I is represented by the formula (IV) having a length of — A compound that is (CH 2 ) CHg or a compound having the physicochemical properties described in (Xii) above is shown. In the present invention, a compound represented by any one of the formulas (V) to (VI II), or a compound having the physicochemical property described in (V iii) or x) is referred to as a "muraminomycin core substance", Muraminosin Z 1 (Muramin in omicin Z 1) refers to a compound represented by the above formula (V) or a compound having the physicochemical properties described in the above (V iii). , Muraminosin Z 2 is the above formula
(VI) で表される化合物または上記 （i x) に記載の物理化学的性状を有する化合物を示し、 ムラミノミシン Z 3 (Mu r am i n om i c i n Z 3) とは、 上記式 （VI I) で表される 化合物を示し、 ムラミノミシン Z 4 (Mu r am i n om i c i n Z 4) とは、 上記式 （V I I I) で表される化合物を示す。 本発明において、 ムラミノミシン類お生物質及びムラミノミシン母核物質を総称して 「ムラミ ノミシン物質」 と呼ぶこととする。 A compound represented by the formula (VI) or a compound having the physicochemical property described in the above (ix), and Muraminomycin Z 3 is represented by the above formula (VI I) The term “muraminomicin Z 4” refers to a compound represented by the above formula (VIII). In the present invention, the Muraminomycin raw material and the Muraminomycin mother nucleus substance are collectively referred to as “Muraminomicin mycin substance”.
これらの本発明の化合物は、 現在問題となりつつある耐性菌を含む細菌感染症の予防および治 療に供することが可能であり、 又、 該化合物は、 より優れた抗菌活性を有する誘導体を合成する 際の出発原料とすることも可能である。 本発明の化合物は、 いくつかの不斉炭素原子を有するため、 種々の光学異性体が存在する。 一 般式 （I ) 乃至 （I V) および式 （V) 乃至 （V I I I ) において、 これらの異性体はすべて単 一の式で示されているが、 本発明はラセミ化合物を含むこれらの異性体、 およびこれらの異性体 の混合物をもすベて含む。 これらの異性体は、 立体特異的合成法により、 若しくは光学活性化合 物を原料化合物とした合成により、 製造することができ、 または、 異性体の混合物として製造し た後、 所望の異性体をクロマトグラフィー等を用いて常法により単離することにより製造するこ ともできる。 These compounds of the invention are useful for the prevention and treatment of bacterial infections, including resistant bacteria, which are currently a problem. The compound can also be used as a starting material for synthesizing a derivative having better antibacterial activity. Since the compound of the present invention has several asymmetric carbon atoms, various optical isomers exist. In general formulas (I) to (IV) and formulas (V) to (VIII), all of these isomers are represented by a single formula, but the present invention relates to these isomers including racemic compounds, And all mixtures of these isomers. These isomers can be produced by a stereospecific synthesis method or a synthesis using an optically active compound as a starting compound, or after producing as a mixture of isomers, the desired isomer is chromatographed. It can also be produced by isolation by a conventional method using chromatography or the like.
本発明の化合物は、 力ルポキシル基、 アミノ基等を有するため、 酸または塩基を用いて当業者 に周知の方法により塩にすることができる。 本発明はこれらの塩も包含する。 本発明の化合物の 塩を医薬として使用する場合、 医学的に使用され、 薬理学的に許容されるものであれば特に限定 されない。 また、 本発明の化合物の塩を医薬以外の用途に用いる場合、 例えば中間体として用い る場合には、 該用途に用いることのできるものであれば特に限定されない。  Since the compound of the present invention has a carboxylic acid group, an amino group and the like, it can be converted into a salt using an acid or a base by a method well known to those skilled in the art. The present invention also includes these salts. When the salt of the compound of the present invention is used as a medicine, it is not particularly limited as long as it is medically used and pharmacologically acceptable. In addition, when the salt of the compound of the present invention is used for purposes other than medicine, for example, when used as an intermediate, there is no particular limitation as long as it can be used for the purpose.
そのような塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩、 のようなアルカリ 金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩； tーォク チルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルダリシンアルキ ルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン 塩、 トリェチル: rミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N ' —ジベンジルエチレンジァミン 塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルーフエネチルァ ミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニア塩、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン 塩のような有機アミン塩；グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 ァスパラギン 塩のようなアミノ酸塩；酢酸塩、 臬化物塩、 塩化物塩、 塩酸塩、 臭酸塩、 ヨウ化物塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 二リン酸塩のような無機塩；およびクェン酸塩、 マレイン酸塩、 パモ酸塩、 酒石酸塩 のような有機酸塩等を挙げることができる。 好適には、 薬理学的に許容される塩であり、 より好 適には、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 塩酸塩、 アンモニゥム塩、 パモ酸塩である。  Such salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt; aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper Metal salts such as salts, nickel salts, cobalt salts, etc .; inorganic salts such as ammonium salts; t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenyldaricin alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts , Guanidine salt, getylamine salt, triethyl: r-min salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, clomouth pro-force salt, pro-force salt, diethanolamine salt, N-benzylamine Enethylamine, piperazine, tetramethylammonium, Organic amine salts such as tris (hydroxymethyl) amino methane salt; amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ordinine salt and asparagine salt; acetate, chloride, chloride, hydrochloride, Inorganic salts such as bromate, iodide, sulfate, phosphate, diphosphate; and organic acid salts such as citrate, maleate, pamoate, tartrate, etc. Can be. Preferably, it is a pharmacologically acceptable salt, and more preferably, a sodium salt, a potassium salt, a hydrochloride, an ammonium salt, or a pamoate.
また、 本発明の化合物およびその塩は、 大気中に放置したり、 水又は有機溶媒と混和すること によって水又は溶媒と結合し、 水和物又は溶媒和物を形成する場合があるが、 これらの水和物及 び溶媒和物も 「薬理上許容される塩」 として本発明に含まれる。 本発明のムラミノミシン物質、 好適にはムラミノミシン類抗生物質、 は、 ストレブトスポラン ジゥム属に属する菌株を培養することにより、 その培養液中から得ることができる。 また、 ムラ ミノミシン母核物質は、 ムラミノミシン類抗生物質を単独または混合物の状態で還元または加水 分解させることにより得ることができる。  The compound of the present invention and a salt thereof may be combined with water or a solvent when left in the air or mixed with water or an organic solvent to form a hydrate or a solvate. Hydrates and solvates of are also included in the present invention as "pharmacologically acceptable salts". The muraminomycin substance of the present invention, preferably a muraminomycin antibiotic, can be obtained from a culture solution of a strain belonging to the genus Streptobosporium by culturing the strain. Further, the muraminomicin nucleus can be obtained by reducing or hydrolyzing the muraminomicin antibiotics alone or in a mixture.
本発明のムラミノミシン物質の製造法において用いられるストレブトスポランジゥム （S t r e p t o s p o r a n g i m) 属に属する菌株としては、 例えばストレブトスポランジゥム · エスピー （S t r ep t o s po r ang i um s p. ) SANK 60501株を挙げること ができる。 S ANK60501株の菌学的特徴は、 次のとおりである。 The strain belonging to the genus Streptosporangim used in the method for producing a muraminomysin substance of the present invention includes, for example, Streptosporangim. SP (Strain tosporang iumsp.) SANK 60501 strain can be mentioned. The mycological characteristics of the S ANK60501 strain are as follows.
1. 形態学的特徴  1. Morphological features
SANK60501株は、 I SP 〔インターナショナル 'ストレプトマイセス 'プロジェクト (I n t e rne t i on a l S t r ep t omyc e s P ro j e c t) ) 規定の寒天培 地上 28°C、 14日間の培養により次のような形態学的特徵を示した。 光学顕微鏡による観察で は、 SANK 60501株の基生菌糸は良好に伸長、 分岐し、 茶、 茶白、 薄赤茶ないし茶味紫色 を示すが、 ノカルディア （No c a r d i a) 属菌株様の菌糸断裂やジグザグ伸長は観察されな い。 気菌糸の形成は比較的貧弱で単純分岐し、 白ないしピンク白色を示す。 気菌糸の先端もしく は側生した胞子のう柄上に球状の胞子のうを着生し、 その大きさは 2乃至 11 mである。 胞子 のう胞子は亜球状で、 その大きさは 0. 9X1. 4 imである。 胞子のう胞子の遊走性は認めら れない。 .  The SANK60501 strain was prepared from the ISP (International 'Streptomyces' project (Internetion on alStreptomesesProject)) by the specified agar culture at 28 ° C above the ground for 14 days. The morphological features were shown. Under light microscopy, the basal hypha of the SANK 60501 strain grows and branches well, showing brown, brown, light reddish brown or brownish purple, but the hyphal rupture and zigzag elongation like Nocardia strains Is not observed. The formation of aerial hyphae is relatively poor and is simple branching, showing white to pinkish white. A spherical spore sac grows on the tip of the aerial mycelium or on the spore stalk of the laterally growing spore and is 2 to 11 m in size. The spore spores are subspherical in size and are 0.9X1.4 im. No spore-spore migratory activity is observed. .
2. 各種培養基上め諸性 K  2. Various culture medium characteristics K
各種培養基上で 28°C、 14日培養後の性状は表 1に示したとおりである。 SANK 6050 1株は寒天培地中に紫色の針状結晶を多数産生する。 色調の表示はマンセル方式による日本色彩 研究所版 「標準色票」 のカラーチップ ·ナンパ一をあらわす。  The properties after culturing at 28 ° C for 14 days on various culture media are as shown in Table 1. One strain of SANK 6050 produces many purple needle-shaped crystals in an agar medium. The color tone display represents the color chip and pick-up of the "Standard Color Chart" for the Japan Color Research Institute using the Munsell method.
【表 1】 培地の種類 項目 * 1 S ANK60501株の性状 シュ一クロース · G あまり良くない、 隆起状、 茶白（2.5 Y9Z1)*2  [Table 1] Type of medium Item * 1 S Properties of ANK60501 strain Sucrose · G Not very good, raised, brown (2.5 Y9Z1) * 2
硝酸塩寒天 AM 良くない、 ビロード状、 ピンク白 （10YR9/2) Nitrate agar AM not good, velvety, pink white (10YR9 / 2)
R うすピンク (10R 8/3)  R light pink (10R 8/3)
S P 産生せず ,  No SP produced,
グルコース . G 良くない、 無色 Glucose. G not good, colorless
ァスパラギン寒天 AM 着生せず Asparagine agar AM Not set
R 色  R color
S P 産生せず  No SP produced
グリセリン · G 良くない、 隆起状、 茶白 （2. 5Y9/1) Glycerin · G Not good, bumpy, brown (2.5Y9 / 1)
ァスパラギン寒天 AM 良くない、 原痕跡的、 白 Asparagine agar AM not good, traces of original, white
(I SP 5) R 茶白 （2. 5Y9/1)  (I SP 5) R Brown (2.5Y9 / 1)
S P 産生せず  No SP produced
澱粉 .無機塩寒天 G あまり良くない、 隆起状、 茶色 （7. 5YR4/4) Starch. Inorganic salt agar G Not very good, raised, brown (7.5YR4 / 4)
( I S P 4) AM 着生せず  (I S P 4) AM not set
R 暗い茶 （7. 5YR3/3)  R Dark brown (7.5YR3 / 3)
S P 産生せず  No SP produced
チロシン寒天 G 良くない、 隆起状、 薄赤茶 （10R 5/4) Tyrosine Agar G Poor, raised, light reddish brown (10R 5/4)
( I S P 7) AM 良くない、 原痕跡的、 白 R 灰味赤茶（10R4/4) (ISP 7) AM Poor, Original Trace, White R Ashy red tea (10R4 / 4)
SP 産生せず  SP not produced
G あまり良くない、 隆起状、 明るい茶（5YR5Z8)  G Not very good, bumpy, bright brown (5YR5Z8)
(D i f c o) AM 着生せず  (D i f c o) AM Not set
R 灰味ォリーブ （5Y4/4) 乃至 茶色 (5YR4/4)  R Ashy Olive (5Y4 / 4)-Brown (5YR4 / 4)
SP 産生せず  SP not produced
ィース卜エキス · G 良好、 隆起状、 茶味紫（10R3/3) Yeast extract · G good, raised, brownish purple (10R3 / 3)
麦芽エキス寒天 AM 着生せず Malt extract agar AM No growth
(I S P 2) R 暗い赤紫 (1 OR 3 4)  (I S P 2) R Dark reddish purple (1 OR 3 4)
S P 産生せず  No SP produced
ォ一卜ミール寒天 G あまり良くない、 平坦、 Oatmeal agar G not very good, flat,
暗い赤茶 （2. 5 YR 3/3)  Dark reddish brown (2.5 YR 3/3)
(I S P 3) AM 着生せず  (I S P 3) AM not set
R (5 YR3/4) '  R (5 YR3 / 4) ''
S P 産生せず  No SP produced
水寒天 G 良くない、 茶白 （10 YR9/1) Water agar G Not good, brown (10 YR9 / 1)
AM 良くない、 原痕跡的、 ピンク白（10R9/2)  AM Not good, original trace, pink white (10R9 / 2)
R 黄味灰 （10Y9Z1) 乃至 茶白 （10YR9ノ 1)  R Yellowish gray (10Y9Z1) to brown (10YR9 ノ 1)
SP 産生せず  SP not produced
ポテトエキス · G 良くない、 薄黄味橙 （10YR8 3) Potato extract · G Not good, pale yellowish orange (10YR83)
人参エキス寒天 AM 着生せず Ginseng extract agar AM not set
R 薄黄味茶（10YR7/4)  R Light yellow tea (10YR7 / 4)
SP 産生せず  SP not produced
* 1 G：生育、 AM：気菌糸、 R：裏面、 S P：可溶性色素 ' * 2 性状の欄の （ ） 内はマンセル方式による色調表示である。 * 1 G: Growth, AM: Aerial mycelium, R: Back side, SP: Soluble dye '* 2 The color in parentheses in the property column is Munsell's color tone display.
3. 生理学的性質  3. Physiological properties
28 で培養後、 2乃至 21日間に観察した SANK60501株の生理学的 tt質は表 2に示 したとおりである。  Table 2 shows the physiological traits of the SANK60501 strain observed for 2 to 21 days after culturing at 28.
【表 2】 澱粉の水解  [Table 2] Hydrolysis of starch
ゼラチンの液ィ匕  Gelatin liquid
硝酸塩の還元  Nitrate reduction
ミルクのペプトン化  Making peptone from milk
ミルクの凝固  Milk coagulation
メラニン様色素の生産性 （培地 1)  Productivity of melanin-like pigment (medium 1)
(培地 2) (培地 3) * 陰性 (Medium 2) (Medium 3) * Negative
基質分解性 カゼイン 陽性  Substrate degradation casein positive
チロシン 陽性  Tyrosine positive
キサンチン 陰性  Xanthine negative
生育温度範囲 （培地 4) * 12 ~ 38 °C  Growth temperature range (medium 4) * 12 to 38 ° C
生育適正温度 （培地 4) * 30〜 36 °C  Appropriate growth temperature (medium 4) * 30-36 ° C
食塩耐性 3%  Salt tolerance 3%
* ：培地 1 ； トリプトン 'ィ一ストエキス ·ブロス （ I S P 1) *: Medium 1; Tryptone's first extract broth (ISP1)
2 ；ペプトン ·ィーストエキス ·鉄寒天 （I S P 6)  2 ； Peptone ・ East extract ・ Iron agar (I S P 6)
3 ；チロシン寒天 （ I S P 7)  3; Tyrosine agar (I SP 7)
4 ；ィーストエキス ·麦芽エキス寒天 （ I S P 2)  4; Yeast extract and malt extract agar (ISP2)
また、 プリドハム ·ゴトリ一ブ寒天培地 （ I S P 9 )を使用して、 28 °C、 14日間培養後に観 察した SANK60 50 1株の炭素源の資化性は表 3に示すとおりである。  Table 3 shows the assimilation of the carbon source of SANK60501 strain observed after cultivation at 28 ° C. for 14 days using Prideham-Gotrib agar medium (ISP 9).
【表 3】  [Table 3]
D- -グルコース + D—フルク 1 ス + D- -Glucose + D—Flux 1 +
L- -ァラビノース + L—ラムノース 士  L- -arabinose + L-rhamnose
D- -キシロース + シュ一クロース 土  D- -Xylose + Sucrose Sat
イノ fシ 1 ル ― ラフィノース ―  Ino f 1 le-Raffinose-
D- -マンニ! ル 士 対照 ―  D- -Manni!
+：利用する、 土：弱く利用する、 一：利用しない +: Use, Sat: Use weakly, 1: Not use
4. 化学分類学的性質  4. Chemical taxonomic properties
SANK60 50 1株の化学分類学的性状は、 「放線菌の分類と同定」 （日本放線菌学会編， 日本学会事務センター， 200 1年， p. 49-82) に従うと以下の通りである。 細胞壁中か らはメソージアミノピメリン酸を検出し、 全細胞中の糖成分としてはマジュロースを検出した。 細胞壁ペプチドダリカン中のムラミン酸のァシル基型はァセチル型である。 また、 主要メナキノ ン分子種として MK— 9 (H0)、 MK— 9 (H2)及び MK— 9 (H4) が検出され、 リン脂質は P I V 型であった。 ミコール酸は検出されなかった。 The chemical taxonomic properties of SANK60 50 1 strain are as follows according to "Classification and identification of actinomycetes" (edited by the Japanese Society of Actinomycetes, Office of the Japan Society, 2001, p. 49-82). Mesodiaminopimelic acid was detected in the cell wall, and madulose was detected as a sugar component in all cells. The acyl group type of muramic acid in the cell wall peptide darican is an acetyl group type. MK-9 (H 0 ), MK-9 (H 2 ) and MK-9 (H 4 ) were detected as major menaquinone molecular species, and the phospholipid was of PIV type. Mycolic acid was not detected.
I S P 〔インタ一ナショナル ·ストレプトマイセス 'プロジェクト （I n t e r n a t i o n a 1 S t r e p t omy c e s P r o j e c t) 〕 基準、 ワックスマン著， 「ジ ·ァクチノ ミセテス」， 第 2卷（S. A. Wa k sma n、 "Th e A c t i n omy c e t e s "， 2 )、 ブキャナンとギボンズ編， 「パージ一ズ 'マニュアル」 ， 第 8版， 1 974年 （R. E. Bu c a n a n an d N. E. G i b b o n s, "B e r g e y' s Manu a l o f D e t e rm i n a t i v e B a c t e r i o l o gy , 8 t h e d i t i o n, 1 9 74)、 「パージ一ズ'マニュアル」 ， 第 4卷， 1 989年 （B e r g e y' s Man u a l o f S y s t ema t i c B a c t e r i o l o gy, 4, 1 989) 、 「放線菌の分類と同定」 ， 日本放線菌学会編， 日本学会事務センター， 2001年 （I den t i f i c a t i on Ma n u a 1 o f Ac t i n omy c e t e s) およびストレプトスポランジゥム （S t r e p t o s po r ang i urn) 属放線菌に関する最近の文献に従い本菌株を分類すると、 放線菌の 中でもストレブトスポランジゥム （S t r ep t o s po r ang i urn) 属に属すると考えら れる。 そこで、 本菌株をストレブトスポランジゥム ·エスピー （S t r ep t o s po r ang i urn s ρ· ) S ANK60501株（本明細書において、 「S ANK 60501株」 という。） と同定した。 なお、 本菌株は 2002年 3月 27日に日本国茨城県つくば巿東 1一 1一 1の独立 行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センタ一に国際寄託され、 受託番号 FERM BP— 7984を付与された。 周知のとおり、 放線菌は自然界において、 または人工的な操作 （例えば、 紫外線照射、 放射線 照射、 化学薬品処理等） により、 変異を起こし易く、 本発明の SANK60501株も同様であ るが、 本発明の S ANK60501株は、 このような変異株の全てを包含する。 また、 これらの 変異株は、 遺伝学的方法、 例えば組み換え、 形質導入、 形質転換等により得られたものも含む。 従つ- 1、 ムラミノミシン物質、 好適にはムラミノミシン類抗生物質、 を生産する、 SANK6 0501株、 その変異株およびそれらと明確に区別されない菌株は、 すべて SANK 60501 株に包含される。 ISP [International Streptomyces' Project] Standard, by Waxman, "Jactino Mycetes", Volume 2 (SA Waksman, "Th e A""ctin omy cetes", 2), Buchanan and Gibbons, Ed., "Purges'Manual", 8th edition, 1974 (RE Bucanan and d NE Gibbons, "Bergey's Manu alof Detérm inative B" acteriolo gy, 8 thedition, 1974), "Purges'Manual", Vol. 4, 1989 (Bergey's Manualof Sytematic B acteriolo gy, 4, 1989), Classification and Identification ", This book is based on recent literature on actinomycetes of the genus Actinomycetes, edited by the Japan Society of Actinomycetes, Office of the Society of Japan, 2001 (I den tificati on Manua 1 of Actin omycetes) and Streptosporangium (S treptosporangi urn). When the strains are classified, they are considered to belong to the genus Streptosporangii (Streptosporangi urn) among actinomycetes. Therefore, this strain was identified as Streptosporangium sp. S ANK60501 strain (hereinafter referred to as "S ANK 60501 strain"). This strain was internationally deposited on March 27, 2002 at the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Patent Organism Depositary, Tsukuba East, Ibaraki, Japan, under the accession number FERM BP-7798. Granted. As is well known, actinomycetes are liable to be mutated in nature or by artificial operations (for example, ultraviolet irradiation, radiation irradiation, chemical treatment, etc.), and the SANK60501 strain of the present invention is also the same. The S ANK60501 strain encompasses all such mutants. These mutants also include those obtained by genetic methods such as recombination, transduction, transformation and the like. Accordingly, all SANK60501 strains, mutants thereof, and strains which are not clearly distinguished therefrom, which produce a muraminomycin substance, preferably a muraminomycin antibiotic, are included in the SANK 60501 strain.
また、 本発明は、 ストレブトスポランジゥム属に属し、 ムラミノミシン物質、 好適にはムラミ ノミシン類抗生物質を生産する全ての菌株を包含する。  Further, the present invention includes all strains belonging to the genus Streptobosporangium and producing muraminomycin substances, preferably antibiotics for muraminomycins.
本発明のムラミノミシン物質の生産菌を培養するに際し使用される培地としては、 炭素源、 窒 素源、 無機イオンおよび有機栄養源等より選択されたものを適宜含有する培地であれば、 合成ま たは天然培地のいずれも使用することができる。  The culture medium used for culturing the bacterium producing the muraminomycin substance of the present invention may be any culture medium that appropriately contains one selected from a carbon source, a nitrogen source, an inorganic ion, an organic nutrient source, and the like. Can use any of natural media.
該栄養源としては、 従来真菌類や放線菌類の菌株の培養に利用されている公知の、 微生物が資 化できる炭素源、 窒素源および無機塩が使用できる。  As the nutrient source, known carbon sources, nitrogen sources and inorganic salts which can be used by microorganisms and which are conventionally used for culturing fungal and actinomycete strains can be used.
具体的には、 炭素源としてグルコース、 フルクト一ス、 マルト一ス、 シュ一クロース、 マンニ トール、 グリセロール、 デキストリン、 オート麦、 ライ麦、 卜ゥモロコシ澱粉、 ジャガイモ、 ト ゥモロコシ粉、 大豆粉、 綿実油、 水飴、 糖蜜、 大豆油、 クェン酸、 酒石酸などを単一に、 あるい は併用して使用できる。 一般的には、 上記炭素源を培地量の 1乃至 10重量％で使用することが できるが、 この範囲に限定されない。  Specifically, glucose, fructose, maltose, sucrose, mannitol, glycerol, dextrin, oats, rye, corn sorghum starch, potato, corn sorghum flour, soy flour, cottonseed oil, starch syrup as carbon sources , Molasses, soybean oil, citric acid, tartaric acid, etc. can be used alone or in combination. Generally, the above carbon source can be used at 1 to 10% by weight of the medium volume, but is not limited to this range.
また、 窒素源としては、 蛋白質またはその水解物を含有する物質、 あるいは含窒素無機塩類を 用いることができる。 好適な窒素源としては、 例えば大豆粉、 フスマ、 落花生粉、 綿実粉、 スキ ムミルク、 カゼイン加水分解物、 ファーマミン、 ファーマメディア、 魚粉、 コーンスチープリカ 一（以下、 「C. SL. 」 と略記する） 、 ペプトン、 肉エキス、 生イースト、 乾燥イースト、 ィ —ストエキス、 マルトエキス、 ジャガイモ、 硫酸アンモニゥム、 硝酸アンモニゥム、 硝酸ナトリ ゥム等を使用することができる。 該窒素源は、'単一でまたは併用して、 好ましくは培地量の 0. 2乃至 6重量％の範囲で使用する。  As the nitrogen source, a substance containing a protein or a hydrolyzate thereof, or a nitrogen-containing inorganic salt can be used. Suitable nitrogen sources include, for example, soybean flour, bran, peanut flour, cottonseed flour, skim milk, casein hydrolysate, pharmamin, pharmamedia, fishmeal, corn steep liquor (hereinafter referred to as "C. SL." Abbreviations), peptone, meat extract, raw yeast, dried yeast, yeast extract, malt extract, potato, ammonium sulfate, ammonium nitrate, sodium nitrate and the like can be used. The nitrogen source is used singly or in combination, preferably in the range of 0.2 to 6% by weight of the medium volume.
さらに栄養無機塩としては、 ナトリウム、 アンモニゥム、 カルシウム、 フォスフェート、 サル フェート、 クロライド、 カーボネート等のイオンを含む、 通常の塩類を使用することができる。 また、 カリ.ゥム、 カルシウム、 コバルト、 マンガン、 鉄、 マグネシウム'等の微量の金属も使用す ることができる。 Further, as nutrient inorganic salts, ordinary salts containing ions such as sodium, ammonium, calcium, phosphate, sulfate, chloride, carbonate and the like can be used. Also, trace metals such as potassium, calcium, cobalt, manganese, iron, and magnesium can be used.
なお、 液体培養に際しては、 消泡剤としてシリコン油、 植物油、 界面活性剤等を使用すること ができる。  In liquid culture, silicone oil, vegetable oil, surfactant and the like can be used as an antifoaming agent.
S ANK 6 0 5 0 1株を培養してムラミノミシン物質を生産するための培地の p Hは、 好適に は 5 . 0乃至 8 . 0である。  The pH of the medium for producing the Muraminomycin substance by culturing the S ANK6501 strain is preferably 5.0 to 8.0.
S AN K 6 0 5 0 1株の生育温度は 1 2乃至 3 8 °Cであるが、 ムラミノミシン物質を生産させ るためには、該菌株を 1 8乃至 3 6 で培養することが好ましく、より好適には、 2 0乃至 3 2 °C で培養するのが好ましい。  The growth temperature of SANK6501 strain is 12 to 38 ° C., but in order to produce a muraminomycin substance, the strain is preferably cultured in 18 to 36, more preferably It is preferable to culture at 20 to 32 ° C.
ムラミノミシン物質は、 S ANK 6 0 5 0 1株を好気的に培養することにより得られるが、 そ のような培養法としては、 通常用いられる好気的培養法、 例えば固体培養法、 振とう培養法、 通 気攪拌培養法等を用いることができる。  Muraminomycin substances can be obtained by aerobically culturing the S ANK6501 strain, and such culturing methods include commonly used aerobic culturing methods such as solid culturing and shaking. A culture method, an aerated stirring culture method, or the like can be used.
小規模の培養においては、 2 0乃至 3 2でで数日間振とう培養を行うのが好適である。培養は、 バッフル （水流調節壁） のついた、 あるいはついていない三角フラスコ中で、 1または 2段階の 種の発育工程により開始する。  In small-scale culture, it is preferable to carry out shaking culture at 20 to 32 for several days. The culture is started in a conical flask with or without baffles (water flow control walls) by one or two stages of seed development.
種発育段階の培地には、 炭素源および窒素源を併用することができる。 種培養は、 2 0乃至 3 2 °Cの定温インキュベータ一中で、 8日間振とうするか、 または充分に成長するまで振とうする ことにより行う。 成長した種は、 第二の種培地、 または、 生産培地に接種する。  The medium at the seed development stage may use a combination of a carbon source and a nitrogen source. The seed culture is performed by shaking for 8 days in a constant temperature incubator at 20 to 32 ° C. or by shaking until the cells are sufficiently grown. The grown seeds are inoculated into a second seed or production medium.
中間の発育工程を用いる場合には、 種培養と同様の方法で行うことができる。 中間の発育工程 により得られた種は、 その一部を生産培地に接種する。  When an intermediate growth step is used, it can be performed in the same manner as in seed culture. Seeds obtained from the intermediate development process are partially inoculated into the production medium.
生産のための培養は、 種を接種した生産培養用フラスコを一定の温 ¾で数日間振とう培養する ことにより行うことができる。  The culture for production can be performed by shaking the culture flask for production culture inoculated with the seeds at a certain temperature for several days.
生産のための培養を大量培養で行う場合には、 攪拌機、 通気装置が付いたジャ一フアーメン夕 —あるいはタンクで培養するのが好ましい。 そのためには、 まず栄養培地を 1 2 1乃至 1 3 0 まで加熱して滅菌し、 その後冷却させておく。 次いで、 該滅菌済培地に前述の方法によって予め 成長させておいた種を接種する。 その後の培養は 2 0乃至 3 2 °Cで通気攪拌して行う。 この方法 は、 多量の化合物を得るのに適している。  When culturing for production is performed in large-scale culturing, it is preferable to perform culturing in a jaw armor equipped with a stirrer or aeration device or in a tank. To this end, the nutrient medium is first sterilized by heating to 121 to 130 and then allowed to cool. Next, the sterilized medium is inoculated with a seed that has been grown in advance by the method described above. Subsequent culture is performed by aeration and stirring at 20 to 32 ° C. This method is suitable for obtaining large amounts of compounds.
培養終了後、 フラスコ内の培養物を遠心分離またはろ過するか、 または培養物全体を用いて抽 出、 精製することにより、 目的の化合物を得ることができる。  After completion of the culture, the target compound can be obtained by centrifuging or filtering the culture in the flask, or extracting and purifying the whole culture.
培養の経過に伴つて生産されるムラミノミシン物質の量は、 培養液の一部を採取して該化合物 群を抽出し、 卜ランスロケース I阻害活性を測定することにより該化合物群を総活性量として確 認するか、 または、 高速液体クロマトグラフィーを実施し、 該化合物群を各々測定することによ りモニターすることができる。 ムラミノミシン物質の生産量は、 通常 3乃至 1 5日で最高値に達 する。  The amount of the muraminomycin substance produced during the course of the culture was determined by extracting a part of the culture from a part of the culture solution and measuring the translocase I inhibitory activity. Confirmation or monitoring can be performed by performing high performance liquid chromatography and measuring each of the compound groups. Muraminomycin production usually peaks in 3 to 15 days.
培養終了後、 培養液中め液体部分および菌体内、 またはその双方に存在するムラミノミシン物 質は、 培養終了液の全て、 あるいは菌体、 その他の固形部分を、 珪藻土をろ過助剤とするろ過操 作または遠心分離によつて分別し、 得られたろ液または上清および菌体中から、 トランスロケ一 ス I阻害活性または高速液体クロマトグラフィーを指標にして、 その物理化学的性状を利用し抽 出精製することができる。 After completion of the cultivation, the muraminomycin substance present in the liquid part in the culture medium and / or inside the microbial cells, or both, is filtered using diatomaceous earth as a filter aid with all of the culture end liquid, or the microbial cells and other solid parts. Or by centrifugation, and extract from the filtrate, supernatant, and cells obtained using the physicochemical properties of translocase I inhibitory activity or high-performance liquid chromatography. It can be purified.
ろ液または上清中に存在するムラミノミシン物質は、 中性 P H条件下で、 水と混和しない有機 溶剤、 例えば、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 塩ィ匕エチレン、 塩ィヒメチレン、 ブ夕ノール等の単独 または、それらの組み合わせにより抽出精製することができる。 または、 吸着剤として、例え'ば、 活性炭または吸着用樹脂であるアンバーライト XAD— 2、 XAD - 4 (登録商標、 口一ム ·ァ ンド ·ハース社製）等や、 ダイアイオン H P— 1 0、 H P— 2 0、 C H P— 2 0 P、 H P— 5 0、 セパピ一ズ S P— 2 0 7 (登録商標、 三菱化学社製） 等を使用して抽出精製することもできる。 吸着剤を使用して抽出精製する場合、 目的化合物を含む液を吸着剤の層を通過させ、 不純物を吸 着剤に吸着させることにより取り除くか、 または、 目的化合物を吸着させて不純物を洗い流した 後、 メタノール水、 アセトン水、 ブタノール水等を用いて目的化合物を溶出させることにより、 目的化合物を抽出精製することができる。  The Muraminomycin substance present in the filtrate or supernatant is an organic solvent that is immiscible with water under neutral pH conditions, such as ethyl acetate, black form, sodium chloride ethylene, sodium chloride, etc. Alternatively, they can be extracted and purified by a combination thereof. Or, as an adsorbent, for example, activated carbon or an adsorbent resin such as Amberlite XAD-2, XAD-4 (registered trademark, manufactured by Michigan and Haas), or Diaion HP-10 , HP-20, CHP-20P, HP-50, Sepapize SP-207 (registered trademark, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) or the like. When performing extraction and purification using an adsorbent, the liquid containing the target compound is passed through the layer of the adsorbent and impurities are removed by adsorbing on the adsorbent, or the target compound is adsorbed and the impurities are washed away Thereafter, the target compound can be extracted and purified by eluting the target compound with methanol water, acetone water, butanol water or the like.
菌体内に存在するムラミノミシン物質は、 5 0乃至 9 0 %の含水アセトンまたは含水メタノ一 ルにより抽出し、 濃縮操作により有機溶剤を除去した後、 上記と同様に抽出精製操作を行うこと により得ることができる。 例えば、 培養終了後に適当量 （好ましくは終濃度 5 0 %) の、 ァセト ンまたはメタノールを添加することにより目的の化合物を抽出することができる。 抽出終了後、 珪藻土をろ過助剤とするろ過操作を行ない、 得られた抽出液をろ液と同様な抽出精製操作を行う ことにより目的の化合物を抽出精製することができる。  Muraminomycin substances present in the cells can be obtained by extraction with 50 to 90% aqueous acetone or aqueous methanol, removal of the organic solvent by concentration, and extraction and purification in the same manner as above. Can be. For example, the desired compound can be extracted by adding an appropriate amount (preferably 50% final concentration) of acetone or methanol after completion of the culture. After completion of the extraction, the target compound can be extracted and purified by performing a filtration operation using diatomaceous earth as a filter aid and performing the same extraction and purification operation on the obtained extract as the filtrate.
上記の方法により抽出精製されたムラミノミシン物質を含む溶液は、 シリカゲル、 セフアデッ クス L H—2 0 (アマシャムバイオサイエンス社製) 、 フロリジル、 コスモシル (ナカライテス ク社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー；ダイヤイオン C H P— 2 0 P (三 菱化学社製）のような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー；セフアデックス G— 1 0 (ァ マシャムバイオサイエンス社製） 、 トヨパール HW4 0 F (ト一ソ一社製） などを用いたゲルろ 過クロマトグラフィー；ダウエックス 5 0 (ダウケミカル社製) ダウエックス 1 (ダウケミカル 社製） 、 ダイヤイオン P K 2 1 6 (三菱化学社製） 、 ダイヤイオン P A 3 1 6 (三菱化学社製） 、 CMセフアデックス C— 2 5 (アマシャムバイオサイエンス社製） 、 D E A Eセフアデックス A - 2 5 (アマシャムバイオサイエンス社製） などを用いたイオン交換クロマトグラフィー；およ び順層、 逆層カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー等により更に精製することができる。 以上の分離、 精製の手段を単独または適宜組み合わせ、 場合によっては反復して用いることに より、 本発明のムラミノミシン物質を分離精製することができる。  The solution containing the muraminomycin substance extracted and purified by the above method is applied to a column chromatography using a carrier such as silica gel, Sephadex LH-20 (manufactured by Amersham Bioscience), Florisil, Cosmosil (manufactured by Nacalai Tesque). Chromatography; adsorption column chromatography using a carrier such as Diaion CHP-20P (manufactured by Mitsubishi Chemical); Sephadex G-10 (manufactured by Amersham Bioscience), Toyopearl HW40F Gel filtration chromatography using, for example, Isso Corporation; Dowex 50 (manufactured by Dow Chemical) Dowex 1 (manufactured by Dow Chemical); Diaion PK2 16 (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation); Ion PA 316 (Mitsubishi Chemical), CM Sefadex C-25 (Amersham Biosciences), DEAE Sefadex A It can be further purified by ion-exchange chromatography using, for example, -25 (manufactured by Amersham Bioscience); and high-performance liquid chromatography using a normal-phase or reverse-phase column. The muraminomycin substance of the present invention can be separated and purified by using the above separation and purification means alone or in appropriate combination, and in some cases, repeatedly using them.
ムラミノミシン Z 1またはムラミノミシン Z 2は、 ムラミノミシン A、 ムラミノミシン B、 ム ラミノミシン (：、 ムラ ノミシン D、 ムラミノミシン E l、 ムラミノミシン E 2、 ムラミノミシ ン 、 ムラミノミシン Gまたはムラミノミシン Hのような、 一般式 （I ) 乃至 （I I I ) のいず れかで表わされるムラミノミシン類抗生物質を単独または混合物の状態で、 当業者周知の方法に より、 還元または加水分解することにより得ることができる。  Muramino Sewing Machine Z 1 or Muramino Sewing Machine Z 2 is a compound of the general formula (I) to Muramino Sewing Machine A, Muramino Sewing Machine B, Muramino Sewing Machine (:, Murano Sewing Machine D, Muramino Sewing Machine El, Muramino Sewing Machine E2, Muramino Sewing Machine, Muramino Sewing Machine G or Muramino Sewing Machine H) It can be obtained by reducing or hydrolyzing the muraminomycin antibiotics represented by any of (III) alone or in a mixture by a method well known to those skilled in the art.
ムラミノミシン Z 3またはムラミノミシン Z 4は、 ムラミノミシン Iのような、 一般式 （I V) で表わされるムラミノミシン類抗生物質を単独または混合物の状態で、当業者周知の方法により、 還元または加水分解することにより得ることができる。  Muraminomycin Z3 or Muraminomycin Z4 can be obtained by reducing or hydrolyzing a Muraminomycin antibiotic represented by the general formula (IV) such as Muraminomycin I alone or in a mixture by a method well known to those skilled in the art. be able to.
還元は、 例えば、 溶媒中、 ムラミノミシン類抗生物質に水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホ ゥ素ナトリウム等を作用させるごとにより達成される。 The reduction can be carried out, for example, by adding a muraminomicin antibiotic to lithium borohydride or borohydride in a solvent. This is achieved by the action of sodium hydrogen or the like.
使用される溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコールまたはテトラヒドロフラン を挙げることができ、 好適には、 テトラヒドロフランである。  Examples of the solvent to be used include alcohols such as methanol and ethanol and tetrahydrofuran, and preferred is tetrahydrofuran.
加水分解は、 例えば、 有機溶媒の存在下又は非存在下で、 ムラミノミシン A、 ムラミノミシン B、 ムラミノミシン C、 ムラミノミシン D、 ムラミノミシン E l、 ムラミノミシン E 2またはム ラミノミシン Fを、 塩基性または酸性条件下におくことにより達成される。  In the hydrolysis, for example, in the presence or absence of an organic solvent, muraminomycin A, muraminomycin B, muraminomycin C, muraminomycin D, muraminomycin El, muraminomycin E2 or muraminomycin F is placed under basic or acidic conditions. This is achieved by:
使用される溶媒としては、 水；メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類； テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の 2種類以上の混合物を挙げることができ、 好適には、 水である。  Examples of the solvent used include water; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; tetrahydrofuran, and a mixture of two or more of these solvents. Water is preferred.
塩基性化合物としては、 ナトリウム、 カリウム、 リチウムのようなアルカリ金属水酸化物また はその弱酸塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 のようなアルカリ土類金属水酸化物またはその 弱酸塩；アンモニアのような無機塩基性化合物または塩基性を示すその塩； t一才クチルァミン、 ジベンジルァミン、 モルホリン、 ダルコサミン、 フエニルダリシンアルキルエステル、 エチレン ジァミン、 N—メチルダルカミン、 グァニジン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 ジシクロ へキシルァミン、 N, N ' —ジベンジルエチレンジァミン、 クロ口プロ力イン、 プロ力イン、 ジ エタノールァミン、 N—べンジルーフエネチルァミン、 ピぺラジン、 テトラメチルアンモニア、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンのような有機アミン；または塩基性を示すそれらの塩 を挙げることができる。 また、 それらのアルカリ金属イオン、 アルカリ土類金属イオン、 アンモ ニァのような無機ィオン、有機アミンイオン等を含有する塩基性緩衝液も使用することができる。 好適には、 アルカリ金属水酸化物であり、 より好適には、 水酸化ナトリウムまたは水酸化力リウ ムである。  Examples of the basic compound include alkali metal hydroxides such as sodium, potassium and lithium or weak acid salts thereof; alkaline earth metal hydroxides such as calcium salt and magnesium salt or weak acid salts thereof; An inorganic basic compound or a salt thereof which exhibits basicity; t-butylamine, dibenzylamine, morpholine, dalcosamine, phenyldaricin alkyl ester, ethylenediamine, N-methyldalcamine, guanidine, getylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, black mouth pro-in, pro-in, diethanolamine, N-benzyleneethylamine, piperazine, tetramethylammonium, tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane Like organic It can be mentioned a salt thereof showing a or basic; Min. In addition, a basic buffer containing those alkali metal ions, alkaline earth metal ions, inorganic ions such as ammonia, organic amine ions, and the like can also be used. Preferably, it is an alkali metal hydroxide, and more preferably, it is sodium hydroxide or lithium hydroxide.
酸性化合物としてほ、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸のような無機酸または酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 トリフルォ 口酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、 四塩 化スズ、 ボロントリクロリド、 ボロントリフルオリド、 ボロントリプロミドのようなルイス酸を 挙げることができる。 また、 上記のほか、 ムラミノミシン Z 1またはムラミノミシン Z 2は、 ムラミノミシン A、 ム ラミノミシン B、 ムラミノミシン C、 ムラミノミシン D、 ムラミノミシン E l、 ムラミノミシン E 2、 ムラミノミシン F、 ムラミノミシン Gまたはムラミノミシン Hのような、 一般式 （I ) 乃 至 （I I I ) のいずれかで表わされるムラミノミシン類抗生物質にアルコキサイドを作用させる ことによつても得ることができる。  As acidic compounds, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoic acid Bronsted acids such as organic acids such as dichloromethane, and Lewis acids such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride and boron tripromide. In addition to the above, Muramino Sewing Machine Z1 or Muramino Sewing Machine Z2 is a general formula such as Muramino Sewing Machine A, Muramino Sewing Machine B, Muramino Sewing Machine C, Muramino Sewing Machine D, Muramino Sewing Machine El, Muramino Sewing Machine E2, Muramino Sewing Machine F, Muramino Sewing Machine G or Muramino Sewing Machine H. (I) It can also be obtained by allowing alkoxide to act on a muraminomycin antibiotic represented by any of (I) and (III).
また、ムラミノミシン Z 3またはムラミノミシン Z 4は、ムラミノミシン Iのような一般式（I V ) で表わされるムラミノミシン類抗生物質にアルコキサイドを作用させることによつても得る ことができる。  Muraminomycin Z3 or Muraminomycin Z4 can also be obtained by allowing alkoxide to act on a Muraminomycin antibiotic represented by the general formula (IV) such as Muraminomycin I.
使用される溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 t —ブ夕ノール等のアルコール類または テトラヒドロフランを挙げることができる。  Examples of the solvent used include alcohols such as methanol, ethanol, and t-butanol, and tetrahydrofuran.
アルコキサイドとしては、 ソディウムメトキサイド、 ポタジゥムメトキサイド、 ソディウムェ トキサイド、 ポ夕ジゥムェトキサイド、 ソディウムー tープトキサイド、 ボタジゥム一 t—ブト キサイド等を挙げることができ、 好適には、 ソディウムメトキサイドまたはソディウムェ卜キサ ィドである。 Alkoxides include sodium methoxide, potazimuth methoxide, and sodium methoxide. Examples include toxide, potassium dimethoxide, sodium hydroxide, and sodium t-butoxide, preferably sodium methoxide or sodium ethoxide.
得られたムラミノミシン Z 1またはムラミノミシン Z 2はコスモシル （ナカライテスク社製） のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー；ダイヤイオン C H P— 2 0 P (三菱化学 社製） のような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー；セフアデックス G— 1 0 (アマ'シ ャムバイオサイエンス社製） 、 トヨパール HW4 0 F (トーソ一社製） などを用いたゲルろ過ク 口マトグラフィー；ダウエックス 5 0 (ダウケミカル社製）ダウエックス 1 (ダウケミカル社製）、 ダイヤイオン P K 2 1 6 (三菱化学社製） 、 ダイヤイオン P A 3 1 6 (三菱化学社製） 、 CMセ フアデックス C— 2 5 (アマシャムバイオサイエンス社製） 、 D E A Eセフアデックス A— 2 5 (アマシャムバイオサイエンス社製）などを用いたイオン交換クロマトグラフィ,一；または順層、 逆層カラムを用いた高速液体ク口マトグラフィ一等により精製することができる。  The obtained Muraminomycin Z1 or Muraminomycin Z2 was subjected to partition column chromatography using a carrier such as Cosmosil (manufactured by Nacalai Tesque); a carrier such as Diaion CHP-20P (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) was used. Adsorption column chromatography; Sephadex G-10 (manufactured by Ama Sham Biosciences), Toyopearl HW40F (manufactured by Toso I) and gel filtration micromatography; Dowex 50 (Dowex) Chemicals) Dowex 1 (Dow Chemicals), Diaion PK 216 (Mitsubishi Chemical), Diaion PA 316 (Mitsubishi Chemical), CM Sephadex C—25 (Amersham Bio) Ion exchange chromatography using DEAE SEPHADEX A-25 (manufactured by Amersham Biosciences), etc. It can be purified by high performance liquid chromatography using an inverted layer column.
以上の分離、 精製の手段を単独または適宜組み合わせ、 場合によっては反復して用いることに より、 本発明のムラミノミシン母核物質を分離精製することができる。  The muraminomycin nucleus substance of the present invention can be separated and purified by using the above separation and purification means alone or in an appropriate combination, and in some cases, repeatedly using them.
以上、 ムラミノミシン物質の製造法の代表的な方法を説明したが、 製造方法はこれらに限定さ れず、 既に当業者に知られているこれら以外の製造方法を用いることもできる。 本発明は、 さらに、 所望の構造を有するムラミノミシン類抗生物質の製造方法に関する。 上記したようなムラミノミシン物質生産菌の培養において、 通常用いられる培地に所望の脂肪 酸を添加することにより、 一般式 （I ) 乃至 （I V) 、 好適には一般式 （I ) 、 において Rが前 記脂肪酸に対応した炭化水素鎖であるムラミノミシン類抗生物質の生産量を増加させることが出 来る。 用いる脂肪酸は主鎖の炭素数が 3以上のものであれば特に限定されず、 直鎖脂肪酸、 分枝 鎖脂肪酸、 飽和脂肪酸、 不飽和脂肪酸等を用いることができるが、 好適には直鎖状飽和脂肪酸で ある。 直鎖状飽和脂肪酸の鎖長は炭素数 3以上であれば特に限定されないが、 好適には炭素数 1 0乃至 2 0であり （例えば、 デカン酸、 ゥンデカン酸、 ドデカン酸、 トリデカン酸、 テトラデカ ン酸 （ミリスチン酸） 、 ペン夕デカン酸、 へキサデカン酸 （パルミチン酸） 、 ヘプ夕デカン酸、 ォクタデカン酸 （ステアリン酸） 、 ノナデカン酸、 ィコサン酸）、 より好適には炭素数 1 2乃至 1 8 (例えば、 ドデカン酸、 トリデカン酸、 ミリスチン酸、 ペン夕デカン酸、 パルミチン酸、 へ プ夕デカン酸、 ステアリン酸） である。  As described above, the typical method for producing the muraminomycin substance has been described, but the production method is not limited thereto, and other production methods already known to those skilled in the art can be used. The present invention further relates to a method for producing a muraminomycin antibiotic having a desired structure. In the cultivation of the bacterium producing muraminomycin substances as described above, by adding a desired fatty acid to a commonly used medium, R in the general formulas (I) to (IV), preferably in the general formula (I), is preferably It is possible to increase the production of muraminomycin antibiotics, which are hydrocarbon chains corresponding to the fatty acids. The fatty acid to be used is not particularly limited as long as the main chain has 3 or more carbon atoms, and straight-chain fatty acids, branched-chain fatty acids, saturated fatty acids, unsaturated fatty acids, and the like can be used. It is a saturated fatty acid. The chain length of the linear saturated fatty acid is not particularly limited as long as it has 3 or more carbon atoms, but is preferably from 10 to 20 carbon atoms (for example, decanoic acid, pendecanoic acid, dodecanoic acid, tridecanoic acid, tetradecane Acid (myristic acid), pennodecanoic acid, hexadecanoic acid (palmitic acid), heptenodecanoic acid, octadecanoic acid (stearic acid), nonadecanoic acid, icosanoic acid, and more preferably 12 to 18 carbon atoms For example, dodecanoic acid, tridecanoic acid, myristic acid, pennodecanoic acid, palmitic acid, heptanodecanoic acid, and stearic acid).
例えば、 下記一般式 （I X) で表わされる脂肪酸を用いた場合、 生産量が増加するムラミノミ シン類抗生物質は、 一般式 （I ) 乃至 （I V) において、 R = R 1として表わされる。  For example, when a fatty acid represented by the following general formula (IX) is used, a muraminomycin antibiotic whose production is increased is represented by R = R1 in the general formulas (I) to (IV).
【化 1 7】 [Formula 1 7]
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
(I X) (I X)
具体的には、 当該方法において脂肪酸としてドデカン酸を用いた場合、 一般式 (I) 乃至 （I V) において Rがー （CH2) 8CH3であるムラミノミシン類抗生物質の生産量が増加する。 ま た、 当該方法において脂肪酸としてトリデカン酸を用いた場合、 一般式 (I) 乃至 （IV) にお いて Rがー （CH2) 9CH3であるムラミノミシン類抗生物質の生産量が増加し （最も顕著なも のはムラミノミシン Bであった） 、 脂肪酸としてミリスチン酸を用いた場合、 一般式 （I) 乃至 (IV) において Rがー （CH2) 10CH3であるムラミノミシン類抗生物質の生産量が増加 （最 も顕著なものはムラミノミシン Fであった） 'した。 Specifically, when dodecanoic acid is used as the fatty acid in the method, the amount of the production of the muraminomycin antibiotics in which R is — (CH 2 ) 8 CH 3 in the general formulas (I) to (IV) increases. In addition, when tridecanoic acid is used as the fatty acid in the method, the production amount of the muraminomicin antibiotics in which R is — (CH 2 ) 9 CH 3 in the general formulas (I) to (IV) increases ( The most prominent was Muraminomycin B), and when myristic acid was used as a fatty acid, the production of Muraminomycin antibiotics in which R was-(CH 2 ) 10 CH 3 in the general formulas (I) to (IV) The amount was increased (most notably Muraminomycin F).
また、 本発明は上記の方法、 すなわち所望の構造を有するムラミノミシン類抗生物質の製造方 法、 により製造されるムラミノミシン類抗生物質を全て含むものとする。 以上のごとくして得られる本発明の化合物の、 一般グラム陽性細菌おょぴグラム陰性細菌に対 する最少生育阻止濃度 （MI C) は、 普通寒天培地 （栄研化学社製） や、 ミュラ一一ヒントン寒 天 （Mu e l l e r— Hi n t onaga r) 培地 （BBL社製） 等を用いた、 当業者周知の寒 天平板希釈法によって測定することができる。  Further, the present invention includes all of the muraminomycin antibiotics produced by the above method, that is, a method for producing a muraminomycin antibiotic having a desired structure. The minimum growth inhibitory concentration (MIC) of the compound of the present invention obtained as described above with respect to general gram-positive bacteria and gram-negative bacteria can be determined by using an ordinary agar medium (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) The measurement can be carried out by a well-known agar plate dilution method using one Hinton agar (Mueller-Industrial) medium (manufactured by BBL) or the like.
また、 本発明の化合物のトランスロケ一ス Iに対する酵素阻害活性は、 酵素と UDP— N—ァ セチルー L一ァラニルーァ一 D—ダルタミル— m—ジアミノピメリル— (Νε—ダンシル) -D- ァラニルー D—ァラニン （UDP— N— ac e t y 1 mu r amy 1 -L-A 1 a—ァ一D— G 1 u-m-DAP- (Νε— d an s y 1) — D— A 1 a— D— A 1 a)およぴゥンデカプレニル リン酸（unde c ap r eny l pho s pha t e)の反応を用いて測定することができる。 また、 本発明の化合物のトランス口ケース Iに対する酵素阻害活性は、 当業者周知の方法によ り測定することもできる。 本発明の化'合物はトランスロケ一ス I酵素阻害活性を示す。 トランスロケース Iは、 細菌細胞 壁の構成成分であるペプチドダリカンの生合成に関与する酵素であり、 該酵素を阻害すると細菌 が細胞壁を維持することが出来なくなると考えられている。 すなわち、 トランス口ケース I阻害 作用を有する本発明の化合物は坊菌活性を有する。 また、 このようなトランスロケ一ス I阻害活 性に基づく抗菌活性は、 従来の抗菌剤とは異なるメカニズムであり、 従来品に対する耐性菌に対 しても有効な抗菌活性を発揮する。 本発明は、 ムラミノミシン物質またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する 医薬組成物に関する。 前記医薬組成物は、 好適にはトランス口ケース I阻害剤であり、 より好適 には抗菌剤である。 このような医薬組成物は、 細菌感染症、 特に耐性菌を含む細菌感染症の予防 剤又は治療剤として有用である。 また、 このような医薬組成物の製造のためのムラミノミシン物 質の使用も本発明に含まれるものである。 The enzyme inhibitory activity against translocation Ichisu I compounds of the present invention, enzyme and UDP-N-§ Sechiru L one Aranirua one D- Darutamiru - m-Jiaminopimeriru - (Ν ε - dansyl)-D-Araniru D- Aranin (UDP- N- ac ety 1 mu r amy 1 -LA 1 a- § one D- G 1 um-DAP- (Ν ε - d an sy 1) - D- A 1 a- D- A 1 a) It can be measured using the reaction of undecaprenyl phosphate (undecaprenyl phosphate). In addition, the enzyme inhibitory activity of the compound of the present invention on trans-open case I can also be measured by a method well known to those skilled in the art. The compounds of the present invention exhibit translocation I enzyme inhibitory activity. Translocase I is an enzyme involved in the biosynthesis of peptide darican, a component of the bacterial cell wall, and it is thought that inhibition of this enzyme would prevent bacteria from maintaining the cell wall. That is, the compound of the present invention having a transoral case I inhibitory activity has a fungal activity. In addition, the antibacterial activity based on such translocase I inhibitory activity is a different mechanism from conventional antibacterial agents, and exhibits an effective antibacterial activity against bacteria resistant to conventional products. The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a muraminomycin substance or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. The pharmaceutical composition is preferably a transoral case I inhibitor, more preferably an antimicrobial agent. Such a pharmaceutical composition is useful as an agent for preventing or treating bacterial infections, particularly bacterial infections including resistant bacteria. Further, the use of the muraminomycin substance for the production of such a pharmaceutical composition is also included in the present invention.
また、 患者にムラミノミシン物質またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与すること を含む細菌感染症、 特に耐性菌を含む細菌感染症、 の治療方法も本発明に含まれる。 本発明のムラミノミシン物質またはその薬理学的に許容される塩は、 種々の形態で投与するこ とができる。 その投与形態としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 乳剤、 丸剤、 散剤、 シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、 点滴剤、 坐剤 （直腸投与） 等による非経口投与を挙げることができる。 これらの各種製剤は、 常 法に従って主薬に賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 矯味矯臭剤、 溶解補助剤、 懸濁剤、 コ一テ ィング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができ る。  The present invention also includes a method for treating bacterial infections, which comprises administering to a patient an effective amount of a muraminomycin substance or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly bacterial infections including resistant bacteria. The Muraminomycin substance of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered in various forms. Examples of the dosage form include oral administration of tablets, capsules, granules, emulsions, pills, powders, syrups (solutions), etc., or injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal), Parenteral administration such as infusions, suppositories (rectal administration) and the like can be mentioned. These various preparations are used in the pharmaceutical formulation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizing agents, suspending agents, coating agents, etc. It can be formulated with commonly used adjuvants.
錠剤として使用する場合、 担体として、 例えば、 乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 グルコース、 尿素、 澱粉、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 ケィ酸等の賦形剤；水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 グルコース液、 澱粉液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチルセル口一 ス、 セラック、 メチルセルロース、 リン酸カリウム、 ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥澱 粉、 アルギン酸ナトリウム、 寒天末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ポ リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリ セリド、 澱粉、 乳糖等の崩壊剤；白糖、 ステアリン、 カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制剤； 第 4級アンモニゥム塩類、 ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、 澱粉等の保湿 剤；澱粉、 乳糖、 カオリン、 ベントナイト、 コロイド状ケィ酸等の吸着剤；精製タルク、 ステア リン酸塩、 硼酸末、 ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。 また、 必要 に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコ一ティ ング錠あるいは二重錠、 多層錠とすることができる。  When used as tablets, as a carrier, excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and caicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose Liquid, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, Disintegrators such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; quaternary ammonium salts, lauryl sulfate Absorption promoters such as sodium; humectants such as glycerin and starch; adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal keic acid; lubricants such as purified talc, stearic acid phosphate, borate powder, polyethylene glycol, etc. Can be used. If necessary, tablets coated with a normal coating, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or double-coated tablets or multilayer tablets, can be prepared.
丸剤として使用する場合、 担体として、 例えば、 グルコース、 乳糖、 カカオバタ一、 澱粉、 硬 化植物油、 カオリン、 タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼラチン、 エタノー ル等の結合剤；ラミナラン寒天等の崩壊剤等を使用することができる。  When used as pills, carriers include, for example, excipients such as glucose, lactose, cacao butter, starch, hardened vegetable oil, kaolin, and talc; binders such as gum arabic, tragacanth, gelatin, and ethanol; Disintegrators such as laminaran agar can be used.
坐剤として使用する場合、 担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、 例えばポリ エチレングリコール、 カカオパター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、 半合成グリセりド等を挙げることができる。 When used as a suppository, a wide variety of carriers conventionally known in the art can be used. Examples include ethylene glycol, cocoa pattern, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semi-synthetic glycerides.
注射剤として使用する場合、 液剤、 乳剤または懸濁剤として使用することができる。 これらの 液剤、 乳剤または懸濁剤は、 殺菌され、 血液と等張であることが好ましい。 これら液剤、 乳剤ま たは懸濁剤の製造に用いる溶液は、 医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はな く、 例えば、 水、 エタノール、 プロピレングリコール、 エトキシ化イソステアリルアルコール、 ポリォキシ化ィソステアリルアルコール、 ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を 挙げることができる。 なお、 この場合、 等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、 ダルコ一 スまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等 を含んでいてもよい。  When used as an injection, it can be used as a liquid, emulsion or suspension. These solutions, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood. There is no particular limitation on the solution used for the production of these liquid preparations, emulsions or suspensions as long as they can be used as a diluent for medical use. For example, water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, Polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be mentioned. In this case, the preparation may contain a sufficient amount of salt, darcose or glycerin to prepare an isotonic solution, and may also contain ordinary solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. May be included.
また、 上記の製剤には、 必要に応じて、 着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等を含めるこ ともでき、 更に、 他の医薬品を含めることもできる。  In addition, the above preparations may contain coloring agents, preservatives, flavors, flavors, sweeteners and the like, if necessary, and may further contain other pharmaceuticals.
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、 全組成物中 1 7 0重量％、 好ましくは 1乃至 3 0重量％含む。  The amount of the active ingredient compound contained in the above-mentioned preparation is not particularly limited and may be appropriately selected in a wide range, but usually contains 170% by weight, preferably 1 to 30% by weight of the whole composition.
使用量としては、 症状、 年齢、 体重、 投与方法および剤形等によって異なるが、 通常は成人に 対して 1日あたり、 上限として 2 0 0 0 m g (好ましくは l O O m g) であり、 下限として 0 . l m g (好ましくは l m g、 さらに好ましくは 1 O m g ) を症状に応じて、 一日 1回または数回 に分けて投与することができる。 このように医薬用途に用いられるムラミノミシン物質としては、 本発明に含まれるものなら全 て用いることが出来るが、 好適にはムラミノミシン A、 ムラミノミシン B、 ムラミノミシン C、 ムラミノミシン D、 ムラミノミシン E l、 ムラミノミシン E 2、 ムラミノミシン F、 ムラミノミ シン G、 ムラミノミシン H、 ムラミノミシン I、 ムラミノミシン Z l、 ムラミノミシン Z 2、 ム ラミノミシン Z 3またはムラミノミシン Z 4であり、 より好適にはムラミノミシン A、 ムラミノ ミシン B、 ムラミノミシン (：、 ムラミノミシン D、 ムラミノミシン E l、 ムラミノミシン E 2、 ムラミノミシン F、 ムラミノミシン G、 ムラミノミシン H、 ムラミノミシン I、 ムラミノミシン Z 1またはムラミノミシン Z 2である。 ，  The amount used will vary depending on the symptoms, age, body weight, administration method, dosage form, etc., but is usually 200 mg (preferably 100 mg) per day for adults and the lower limit is 0.1 mg (preferably lmg, more preferably 1 O mg) can be administered once or several times a day depending on the condition. As described above, as the muraminomycin substance used for pharmaceutical use, all substances included in the present invention can be used. Preferably, muraminomycin A, muraminomycin B, muraminomycin C, muraminomycin D, muraminomycin El, and muraminomycin E2 are used. , Muramino Sewing Machine F, Muramino Sewing Machine G, Muramino Sewing Machine H, Muramino Sewing Machine I, Muramino Sewing Machine Zl, Muramino Sewing Machine Z2, Muramino Sewing Machine Z3 or Muramino Sewing Machine Z4, and more preferably Muramino Sewing Machine A, Muramino Sewing Machine B, Muramino Sewing Machine (:, Muramino Sewing Machine D) Muramino Sewing Machine El, Muramino Sewing Machine E2, Muramino Sewing Machine F, Muramino Sewing Machine G, Muramino Sewing Machine H, Muramino Sewing Machine I, Muramino Sewing Machine Z1 or Muramino Sewing Machine Z2.
[図面の簡単な説明] [Brief description of drawings]
図 1 . 実施例 1 1で得られた画分の H P L Cチャート。 （1— A：ミリスチン酸非添加、 1一 Β ·: ミリスチン酸添加） 矢印はムラミノミシン Fのピークを示す。 図 2 . 実施例 1 4で得られた画分の H P L Cチャート。 （2— A： トリデカン酸非添加、 2— B ： トリデカン酸添加） 矢印はムラミノミシン Bのピークを示す。 Figure 1. HPLC chart of the fraction obtained in Example 11. (1-A: without myristic acid, 1 一 ·: with myristic acid) The arrow indicates the peak of Muraminomycin F. Figure 2. HPLC chart of the fraction obtained in Example 14. (2-A: Tridecanoic acid not added, 2-B: Tridecanoic acid added) The arrow indicates the peak of Muraminomycin B.
[発明の実施ための最良の形態] [Best mode for carrying out the invention]
以下に実施例をあげて、 本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものでは ない。 [実施例] Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. [Example]
(実施例 1) ストレブトスポランジゥム ·エスピー. S ANK6 0501株の培養  (Example 1) Cultivation of S. ANK6 0501 strain
1) 一次培養  1) Primary culture
斜面培地上に生育させた SANK60 50 1株に、 滅菌水を添加し、 白金耳を用いて菌糸をか きとった。 この菌糸懸濁液をホモジナイズし均一化したものを、 以下に記載する組成の前培養培 地 500m 1を入れた 2 Lの三角フラスコ （種フラスコ） 7本に、 無菌的に接種し、 次いで該フ ラスコをロ一タリ一振とう機中で 28 、 2 1 0 r pmにて、 8日間振とう培養して、 一次前培 養を行った。 ，  Sterile water was added to SANK60 50 1 strain grown on a slant medium, and hypha was scraped off using a platinum loop. The mycelium suspension homogenized and homogenized was aseptically inoculated into seven 2 L Erlenmeyer flasks (seed flasks) containing 500 ml of a preculture medium having the composition described below. The flask was shake-cultured at 28, 210 rpm in a rotary shaker for 8 days to perform primary preculture. ,
前培養培地 Preculture medium
[表 4] グルコース . 30 g [Table 4] Glucose. 30 g
生イースト 1 0 g  Raw yeast 10 g
大豆粉 30 g  30 g of soy flour
C aC〇3 4 g C aC〇 3 4 g
Mg S04 · 7H20 2 g Mg S0 4 7H 2 0 2 g
消泡剤（CB 442) 1 0 mg 水道水 10 00 ,m 1  Defoamer (CB 442) 10 mg tap water 10 00, m 1
滅菌前の PH7. 2  PH7.2 before sterilization
滅菌： 1 2 1°Cにて 30分間滅菌した。  Sterilization: Sterilized at 121 ° C for 30 minutes.
2) 二次培養  2) Secondary culture
該一次前培養液を、 滅菌済みの上記の組成の前培養培地、 30 Lの入った 60L容タンク培養 機 2基に 5% (V/V)植菌し、 温度 28 、通気量 1 V vm、 回転数 1 00乃至 200 r pm、 溶存酸素量 5. 0 p p mで 2日間、 二次前培養した。  The primary preculture was inoculated with 5% (V / V) of the sterilized preculture medium having the above composition into two 60 L tank incubators containing 30 L, at a temperature of 28 and an aeration rate of 1 V vm. Secondary pre-culture was performed for 2 days at a rotation speed of 100 to 200 rpm and a dissolved oxygen content of 5.0 ppm.
3) 本培養  3) Main culture
滅菌済みの下記の組成の本培養培地、 400 Lの入った 600 L容タンク培養機 2基に二次前 培養液を 5 % (V/V) 植菌し、 温度 28°C、 通気量 l vvm、 回転数 83乃至 200 r pm、 溶存酸素量 5. 0 p p mで 1 1日間培養した。  5% (V / V) of the secondary culture was inoculated into two 600 L tank incubators containing 400 L of sterile main culture medium of the following composition, at a temperature of 28 ° C and aeration volume l The cells were cultured for 11 days at vvm, rotation speed of 83 to 200 rpm, and dissolved oxygen content of 5.0 ppm.
本培養培地 Main culture medium
[表 5] 可溶性デンプン 7 0 g [Table 5] 70 g of soluble starch
ファーマメディア 3 0 g  Pharma Media 30 g
C. S. L. 5 g  C.S.L.5 g
C a C03 4 g C a C0 3 4 g
Mg S04 ■ 7H2〇 2 g Mg S0 4 ■ 7H 2 〇 2 g
消泡剤 （CB 442) 1 0 mg 水道水 1000 ml Antifoam (CB 442) 10 mg Tap water 1000 ml
滅菌前の pH7. 2  PH 7.2 before sterilization
滅菌： 121°Cにて 30分間滅菌した。  Sterilization: Sterilized at 121 ° C for 30 minutes.
(実施例 2) ムラミノミシン A、 ムラミノミシン B、 ムラミノミシン C、 ムラミノミシン D、 ムラミノミシン El、 ムラミノミシン E 2、 ムラミノミシン Fの粗粉末の単離 ' 以下の精製においてば、 活性画分を以下の高速液体クロマトダラ'フィ一 （HPLC) でモニタ —した。 i ) ムラミノミシン A、 ムラミノミシン B、 ムラミノミシン (：、 ムラミノミシン D (Example 2) Isolation of crude powder of Muraminomycin A, Muraminomycin B, Muraminomycin C, Muraminomycin D, Muraminomycin El, Muraminomycin E2, Muraminomycin F In the following purification, the active fraction was converted to the following high-performance liquid chromatography (Monitored by HPLC). i) Muramino Sewing Machine A, Muramino Sewing Machine B, Muramino Sewing Machine (:, Muramino Sewing Machine D
カラム：カプセルパック （CAPCELL PAK) C 18UG 120 ：  Column: CAPCELL PAK C 18UG 120:
4. 6 φΧ 15 Omm. ((株)資生垒社製）  4. 6 φΧ 15 Omm. (Manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM 重炭酸アンモニゥムを含有する 40%ァセトニトリル水  Solvent: 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. 0 m 1 分  Flow velocity: 1.0 m 1 minute
検出：紫外部吸収 26 Onm  Detection: UV absorption 26 Onm
保持時間： 9. 3分 （ムラミノミシン A)  Retention time: 9.3 minutes (Muraminosin A)
9. 8分 （ムラミノミシン B)  9. 8 minutes (Muraminosin machine B)
10. 9分 （ムラミソミシン C)  10. 9 minutes (Muramisomi Sewing Machine C)
14. 8分 (ムラミノミシン D) i i ) ムラミノミシン El、 ムラミノミシン E2、 ムラミノミシン F  14.8 minutes (Muraminomisin D) i i) Muraminomin El, Muraminomin E2, Muraminomin F
カラム：カプセルパック (CAPCELL PAK) C 18UG 120 ：  Column: Capsule pack (CAPCELL PAK) C 18UG 120:
4. 6 X 15 Omm ((株)資生堂社製） .  4.6 X 15 Omm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.).
溶媒： 1 OmM 重炭酸アンモニゥムを含有する 42%ァセトニトリル水  Solvent: 42% acetonitrile in water containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. Oml/分  Flow rate: 1. Oml / min
検出：紫外部吸収 260 nm  Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 9. 5分 （ムラミノミシン E 1)  Retention time: 9.5 minutes (Muraminosin machine E 1)
10. 2分 （ムラミノミシン E 2)  10. 2 minutes (Muramino Sewing Machine E 2)
11. 2分 (ムラミノミシン F) 。  11. 2 minutes (Muraminosin machine F).
1) 混合粗粉末の抽出  1) Extraction of mixed coarse powder
実施例 1で得られた培養終了液 （800L) に水を添加し、 900 Lに希釈した。 この希釈液 にアセトンを 1800 L添加した後、セライト 545 (45. 4 kg)をろ過助剤として添加し、 フィルタ一プレスろ過した。 得られたろ液および洗液を合併し （2810L)減圧濃縮後、 水（1 400L)を添加して希釈し、水で平衡化したダイヤイオン HP 20カラム（110L)に付した。 カラムを水（400L)、および 30%アセトン水（400 L)で洗浄の後、 50%アセトン水（4 00L) で活性物質の溶出を行った。 この溶出液を減圧濃縮の後、 凍結乾燥して粗粉末 (129 g) を得た。 この粗粉末を、 0， 02%トリフルォロ酢酸を含有する 30%ァセトニトリル水 （3 L) に懸 濁し、 同一溶媒系で平衡ィ匕したダイヤイオン CHP 20 Pカラム （50L) に供与し、 30%ァ セトニトリル水 （150L) で洗浄の後、 40%ァセトニトリル水 （150L) および 50 %ァ セ卜ニトリル水 （150L) で順次活性物質の溶出を行った。 40%ァセトニトリル水および 5 0%ァセトニトリル水画分を各々別箇に減圧濃縮の後、 凍結乾燥し、 40%ァセ卜二トリル水溶 出画分から粗粉末 36. 5gを、 50%ァセトニトリル水溶出画分からは粗粉末 17. 3gを得 た。 Water was added to the culture termination solution (800 L) obtained in Example 1 and diluted to 900 L. After 1800 L of acetone was added to the diluted solution, Celite 545 (45.4 kg) was added as a filter aid, and the mixture was filtered with a filter and press. The obtained filtrate and washings were combined (2810 L), concentrated under reduced pressure, diluted with water (1400 L), and applied to a Diaion HP 20 column (110 L) equilibrated with water. After the column was washed with water (400 L) and 30% aqueous acetone (400 L), the active substance was eluted with 50% aqueous acetone (400 L). The eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain a crude powder (129 g). This coarse powder was suspended in 30% aqueous acetonitrile (3 L) containing 0.02% trifluoroacetic acid and supplied to a Diaion CHP 20P column (50 L) equilibrated with the same solvent system, and then supplied to a 30% aqueous solution. After washing with acetonitrile water (150 L), the active substance was sequentially eluted with 40% acetonitrile water (150 L) and 50% acetonitrile water (150 L). The 40% acetonitrile water and 50% acetonitrile water fractions were separately concentrated under reduced pressure, freeze-dried, and 36.5 g of crude powder from the 40% acetonitrile aqueous eluate was eluted with 50% acetonitrile water. From this, 17.3 g of a coarse powder was obtained.
続いて、 50%ァセトニトリル水溶出画分から得られた粗粉末 17. 3 gをメタノール 500 mlに懸濁させ、 トヨパール HW— 40 Fカラム （2L) に供与し、 同一溶媒で展開した。 溶出液を 500ml毎に分画し、 フラクション 8乃至 11までを集め、 減圧濃縮したところ、 粗粉末 6. 2gが得られた。 この粗粉末を、 メタノール （100m 1 ) に溶解し、 このうち 50 m 1を 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 45 %ァセトニトリル水で平衡化した H P L C力 ラム （YMCパック （YMCP a c k) ODS-2 OAM, 100 Χ 50 Omm)に供与した。 カラムを流速 23 Oml/分で展開し、 目的物質の 260 nmでの紫外部吸収を検出して、 保持 時間 19. 2分から 23. 8分に溶出される画分、 23. 8分から 26. 8分に溶出される画分 および 26. 8分から 30. 0分に溶出される画分を 2回に分けて分取した。 2回の分取で得ら れた同一保持時間の画分をあわせ、 各画分を別箇に減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 保持時間 19. 2 分から 23. 8分に溶出される画分からムラミノミシン A、 ムラミノミシン Bおよびムラミノミ シン Cを含有する粗粉末 1 (486mg) 、 23. 8分から 26. 8分に溶出される画分からは ムラミノミシン D、 ムラミノミシン E 1およびムラミノミシン E 2を含有する粗粉末 2 (199 mg) 、 26. 8分から 30. 0分に溶出される画分からムラミノミシン Fを含有する粗粉末 F Subsequently, 17.3 g of the crude powder obtained from the 50% acetonitrile aqueous elution fraction was suspended in 500 ml of methanol, applied to a Toyopearl HW-40F column (2 L), and developed with the same solvent. The eluate was fractionated every 500 ml, fractions 8 to 11 were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 6.2 g of a crude powder. This crude powder was dissolved in methanol (100 ml), and 50 ml of the powder was equilibrated with 45% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate. HPLC (YMC Pack) ODS-2 OAM , 100 Χ 50 Omm). The column was developed at a flow rate of 23 Oml / min, the UV absorption of the target substance was detected at 260 nm, and the fraction eluted at a retention time of 19.2 to 23.8 minutes, 23.8 to 26.8 The fraction eluted in 2 min and the fraction eluted in 26.8 min to 30.0 min were separated into two fractions. Combine the fractions with the same retention time obtained in the two fractions, concentrate each fraction separately under reduced pressure, freeze-dry, and extract the fraction eluted at a retention time of 19.2 to 23.8 minutes. Crude powder 1 containing muraminomysin A, B and C (486 mg); fraction eluted from 23.8 minutes to 26.8 minutes; crude powder 2 containing muraminomysin D, muraminomysin E1 and muraminomysin E2 (199 mg), a fraction eluted from 26.8 minutes to 30.0 minutes, crude powder F containing muraminomycin F
(445mg) が得られた。 (445 mg) was obtained.
2) ムラミノミシン A、 ムラミノミシン Bおよびムラミノミシン Cの単離  2) Isolation of Muraminomycin A, Muraminomycin B and Muraminomycin C
上記の粗粉末 1をメタノール （3 Om 1 ) に溶解し、 このうち 300 i 1を 1 OmM重炭酸ァ ンモニゥムを含有する 40 %ァセトニトリル水で平衡化した H P L Cカラム（カプセルパック（C APCELL PAK) C18UG120、 20 φ X 25 Omm) に供与した。 カラムを流速 1 0. OmlZ分で展開し、 目的物質の 260 nmでの紫外部吸収を検出して、 保持時間 21. 1 分に溶出される画分、 22. 6分に溶出される画分おょぴ 24. 6分に溶出される画分を 100 回に分けて分取した。 得られた同一保持時間の画分をあわせ、 各画分を別箇に減圧濃縮後、 凍結 乾燥し、保持時間 21. 1分に溶出される画分からムラミノミシン Aを含有する粗粉末 A (25. lmg) を得、 24. 6分に溶出される画分からムラミノミシン Cを含有する粗粉末 C (42. 5mg) を得た。 また、 22. 6分に溶出される画分の凍結乾燥粗粉末 （88. Omg) を再び メタノール（5ml)に溶解し、 このうち 8 1を 1 OmMギ酸アンモニゥムを含有する 44. 4%ァセトニトリル水で平衡化した HP LCカラム （デベロシル（De ve 1 o s i 1) C30- UG— 5、 20 Χ 15 Omm) に供与した。 カラムを流速 10. Oml/分で展開し、 目的物 質の 260 nmでの紫外部吸収を検出して、 保持時間 21. 1分に溶出される画分を 62回に分 けて分取した。 得られた同一保持時間の画分をあわせ、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシ ン Bを含有する粗粉末 B (29. 9mg) を得た。 3) ムラミノミシン D、 ムラミノミシン E 1およびムラミノミシン E2の単離 上記の粗粉末 2をメタノール （15ml) に溶解し、 このうち 30 1を 1 OmMギ酸アン モニゥ厶'を含有する 48. 4%ァセトニトリル水で平衡ィ匕した HP LCカラム （デベロシル（De ve l o s i l) C30— UG— 5、 20 φ X 15 Omm) に供与した。 カラムを流速 10. 0 ml/分で展開し、 目的物質の 260 nmでの紫外部吸収を検出して、 保持時間 19. 0分に溶 出される画分および 20. 1分に溶出される画分を 50回に分けて分取した。 保持時間 20. 1 分に溶出される画分を合併し減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシン E 2を含有する粗粉末 E 2(29. 7mg) を得た。 また、 19. 0分に溶出される画分を合併し減圧濃縮後、 凍結乾燥し て得られた粗粉末 （85mg) を再びメタノール （5ml) に溶解し、 このうち 80 1を 10 mM重炭酸アンモニゥムを含有する 42%ァセトニトリル水で平衡化した HPLCカラム （カブ セルパック （CAP CELL PAK) C,18UG120、 20 X 250 mm) に供与した。 カラムを流速 10. Oml/分で展開し、 目的物質の 260 nmでの紫外部吸収を検出して、 保 持時間 23. 4分に溶出される画分および 24. 5分に溶出される画分を 62回に分けて分取し た。 得られた同一保持時間の画分をあわせ、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 保持時間 23. 4分に溶 出される画分からムラミノミシン Dを含有する粗粉末 D (11. 2mg) を得た。 一方、 24. 5分に溶出される画分を減圧濃縮後、 凍結乾燥して得られた粗粉末 （22. 7mg) をメタノ一 ル （2ml) に再溶解し、 このうち 80 1を 1 OmMギ酸アンモニゥムを含有する 42. 8 % ァセトニトリル水で平衡ィ匕した H PLCカラム （デベロシル（De V e 1 o s i 1) C30— UG —5, 20 Χ 15 Omm) に供与した。 カラムを流速 10. 0 ml 分で展開し、 目的物質の 260 nmでの紫外部吸収を検出して、 保持時間 19. 9分に溶出される画分を 25回に分けて '分取した。 得られた同一保持時間の画分をあわせ、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシン E 1を含む粗粉末 E 1 (13. 3mg)を得た。 The above-mentioned crude powder 1 was dissolved in methanol (3 Om 1), and 300 i 1 thereof was equilibrated with 40% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate (HPLC column (C APCELL PAK) C18UG120). , 20 φX 25 Omm). The column was developed at a flow rate of 10.OmlZ, and the UV absorption of the target substance was detected at 260 nm.The fraction eluted at a retention time of 21.1 minutes and the fraction eluted at 22.6 minutes The fraction eluted at 24.6 minutes was collected in 100 batches. The obtained fractions with the same retention time are combined, each fraction is separately concentrated under reduced pressure, freeze-dried, and crude powder A containing muraminomycin A (25. lmg) was obtained from the fraction eluted at 24.6 minutes to obtain crude powder C containing muraminomycin C (42.5 mg). Also, the lyophilized crude powder (88. Omg) of the fraction eluted at 22.6 minutes was dissolved again in methanol (5 ml), and 81 of these were dissolved in 44.4% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium formate. The column was applied to an HP LC column (Develosil (De ve 1 osi 1) C30-UG—5, 20 to 15 Omm) equilibrated in step 1. The column was developed at a flow rate of 10.Oml / min, the UV absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 21.1 min was collected in 62 fractions. . The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain crude powder B containing muraminomycin B (29.9 mg). 3) Isolation of Muraminomycin D, Muraminomycin E1, and Muraminomycin E2 The above coarse powder 2 was dissolved in methanol (15 ml), and 301 was dissolved in 48.4% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium formate. It was supplied to an equilibrated HP LC column (Develosil C30-UG-5, 20φX15 Omm). The column is developed at a flow rate of 10.0 ml / min.The UV absorption of the target substance at 260 nm is detected, and the fraction eluted at a retention time of 19.0 min and the fraction eluted at 20.1 min The fraction was divided into 50 fractions. The fractions eluted at a retention time of 20.1 minutes were combined, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to obtain crude powder E2 containing muraminomycin E2 (29.7 mg). The fractions eluted at 19.0 minutes were combined, concentrated under reduced pressure, lyophilized, and the crude powder (85 mg) was dissolved again in methanol (5 ml). Of these, 801 was dissolved in 10 mM bicarbonate. The HPLC column (CAP CELL PAK C, 18UG120, 20 × 250 mm) equilibrated with 42% acetonitrile water containing ammonium was supplied. The column is developed at a flow rate of 10.Oml / min.The UV absorption of the target substance at 260 nm is detected, and the fraction eluted at a retention time of 23.4 minutes and the fraction eluted at 24.5 minutes The sample was divided into 62 batches. The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to obtain a crude powder D containing muraminomycin D (11.2 mg) from the fraction eluted at a retention time of 23.4 minutes. On the other hand, the fraction eluted at 24.5 minutes was concentrated under reduced pressure, and the crude powder (22.7 mg) obtained by freeze-drying was redissolved in methanol (2 ml). The solution was applied to an HPLC column (Develosil (DeVe1osi1) C30-UG-5, 20-15 Omm) equilibrated with 42.8% acetonitrile water containing ammonium formate. The column was developed at a flow rate of 10.0 ml, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 19.9 minutes was separated into 25 fractions. The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to obtain crude powder E1 (13.3 mg) containing muraminomysin E1.
(実施例 3) ムラミノミシン Aの精製 (Example 3) Purification of Muraminomycin A
上記のムラミノミシン Aを含有する粗粉末 A (25. Img) をメタノール （2ml) に溶解 し、 このうち 80 1を 1 OmMギ酸アンモニゥムを含有する 42. 8%ァセトニトリル水で平 衡化した HPLCカラム （デベロシル（De ve 1 o s i 1 ) C 30 -UG- 5, 20 Χ 150 mm) に供与した。 カラムを流速 10. Oml/分で展開し、 目的物質の 260 nmでの紫外部 吸収を検出して、 保持時間 22. 4分に溶出される画分を 25回に分けて分取レた。 得られた同 一保持時間の画分をあわせ、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシン A (12. 4mg) を無 色粉末として得た。  Crude powder A (25.Img) containing Muraminomycin A was dissolved in methanol (2 ml), of which 801 was equilibrated with 42.8% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium formate, and an HPLC column ( Develosil (De ve 1 osi 1) C 30 -UG- 5, 20 Χ 150 mm). The column was developed at a flow rate of 10. Oml / min, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 22.4 minutes was collected in 25 batches. The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain Muraminomycin A (12.4 mg) as a colorless powder.
(実施例 4) ムラミノミシン Bの精製 (Example 4) Purification of Muraminomycin B
上記のムラミノミシン Bを含有する粗粉末 B (29. 9mg) をメタノール （2ml) に溶解 し、 このうち 80 1を 1 OmMギ酸アンモニゥムを含有する 42 %ァセトニトリル水で平衡化 した HPLCカラム（デベロシル（D eve l o s i l) C30 -UG- 5, 20 15 Omm) に供与した。 カラムを流速 10. Oml/分で展開し、 目的物質の 260 nmでの紫外部吸収を 検出して、 保持時間 18. 3分に溶出される画分を 25回に分けて分取した。 得られた同一保持 時間の画分をあわせ、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシン B (13. 7mg) を無色粉末 として得た。 The above crude powder B containing muraminomycin B (29.9 mg) was dissolved in methanol (2 ml), of which 801 was equilibrated with 42% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium formate, and an HPLC column (develosyl (D eve losil) C30 -UG- 5, 20 15 Omm). The column was developed at a flow rate of 10. Oml / min, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 18.3 minutes was collected in 25 batches. Obtained identical retention The time fractions were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain Muraminomycin B (13.7 mg) as a colorless powder.
(実施例 5) ムラミノミシン Cの精製 ' (Example 5) Purification of Muraminomycin C ''
上記のムラミノミシン Cを含有する粗粉末 C (42. 5mg) をメタノール （3ml) に溶解 し、 このうち 80 1を 1 OmMギ酸アンモニゥムを含有する 42. 8%ァセトニトリル水で平 衡化した HPLCカラム （デベロシル（D eve l os i 1) C 30—UG— 5, 20 Χ 150 mm) に供与した。 力ラムを流速 10. Oml /分で展開し、 目的物質の 260 nmでの紫外部 吸収を検出して、 保持時間 22. 3分に溶出される画分を 37回に分けて分取した。 得られた同 一保持時間の画分をあわせ、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシン C (12. 7mg) を無 色粉末として得た。  The above crude powder C containing muraminomycin C (42.5 mg) was dissolved in methanol (3 ml), and of these, 801 was equilibrated with 42.8% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium formate in an HPLC column ( Develosil (Develosi 1) C 30—UG—5, 20 to 150 mm. The force ram was developed at a flow rate of 10. Oml / min, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 22.3 minutes was collected in 37 batches. The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain Muraminomycin C (12.7 mg) as a colorless powder.
' (実施例 6) ムラミノミシン Dの精製 '' (Example 6) Purification of Muraminomycin D
上記のムラミノミシン Dを含有する粗粉末 D (11. 2mg) をメタノール （1ml) に溶解 し、 このうち 80 1を 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 40 %ァセトニトリル水で平衡 化した HPLCカラム （カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG120, 20 Χ 250 mm) に供与した。 カラムを流速 10. OmlZ分で展開し、 目的物質の 260 nmでの 紫外部吸収を検出して、 保持時間 20. 6分に溶出される画分を 12回に分けて分取した。 得ら れた同一保持時間の画分をあわせ、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシン D (9. Omg) を無色粉末として得た。  An HPLC column (capsule pack) was prepared by dissolving the above crude powder D (11.2 mg) containing muraminomicin D in methanol (1 ml), and equilibrating 801 with 40% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate. (CAPCELLPAK) C18UG120, 20 Χ 250 mm). The column was developed at a flow rate of 10. OmlZ, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 20.6 minutes was separated into 12 fractions. The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain Muraminomycin D (9. Omg) as a colorless powder.
(実施例 7) ムラミノミシン E1の精製 (Example 7) Purification of Muraminomycin E1
上記のムラミノミシン E 1を含有する粗粉末 E 1 (13. 3mg) をメタノール （lml) に 溶解し、 このうち 8 O 1を 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 40%ァセトニトリル水で 平衡化した HPLCカラム （カプセルパック（CAPCELLPAK) C 18UG120, 20 φ X 250 mm) に供与した。 カラムを流速 10. OmlZ分で展開し、 目的物質の 260 nmで の紫外部吸収を検出して、 保持時間 21. 7分に溶出される画分を 12回に分けて分取した。 得 られた同一保持時間の画分をあわせ、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシン E1 (10. 3 mg) を無色粉末として得た。  HPLC column obtained by dissolving the crude powder E1 (13.3 mg) containing the above-mentioned muraminomycin E1 in methanol (1 ml), and equilibrating 8 O1 with 40% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate. (CAPCELLPAK C18UG120, 20φX250mm). The column was developed at a flow rate of 10. OmlZ, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 21.7 minutes was separated into 12 fractions. The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain Muraminomycin E1 (10.3 mg) as a colorless powder.
(実施例 8) ムラミノミシン E 2の精製 Example 8 Purification of Muraminomycin E2
上記のムラミノミシン E 2を含有する粗粉末 E 2 (29. 7mg) をメタノール （2ml) に 溶解し、 このうち 80 1を 1 OmMギ酸アンモニゥムを含有する 47. 6%ァセトニトリル水 で平衡ィ匕した HPLCカラム （デベロシル（De ve 1 o s i 1 ) C 30 -UG- 5, 20 Χ 1 5 Omm) に供与した。 カラムを流速 10. OmlZ分で展開し、 目的物質の 260 nmでの紫 外部吸収を検出して、 保持時間 18. 3分に溶出される画分を 25回に分けて分取した。 得られ た同一保持時間の画分をあわせ、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシン E2 (19. Omg) を無色粉末として得た。 (実施例 9) ムラミノミシン Fの精製 The crude powder E 2 (29.7 mg) containing the above muraminomysin E 2 was dissolved in methanol (2 ml), and 801 of these were equilibrated with 47.6% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium formate for HPLC. The column (Develosil (Deve1osi1) C30-UG-5, 20 2015 Omm) was provided. The column was developed at a flow rate of 10. OmlZ, the UV absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 18.3 minutes was collected in 25 batches. The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain Muraminomycin E2 (19. Omg) as a colorless powder. Example 9 Purification of Muraminomycin F
上記のムラミノミシン Fを含有する粗粉末 F (445mgjのうち 10 Omgをメタノール（6 ml) に溶解し、 このうち 80 1を 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 40%ァセトニト リル水で平衡化した H PLCカラム （デベロシル（De ve 1 o s i 1 ) C 30— UG—5, 20 φΧ 150mm) に供与した。 カラムを流速 10. Oml/分で展開し、 目的物質の 260 nm での紫外部吸収を検出して、 保持時間 21. 1分に溶出される画分を 75回に分けて分取した。 得られた同一保持時間の画分をあわせ、 減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシン F (57. 7 mg) を無色粉末として得た。  Crude powder F containing Muraminomycin F (10 mg of 445 mgj was dissolved in methanol (6 ml), of which 801 was equilibrated with 40% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate. The column was supplied to Deverosil (De ve 1 osi 1) C 30—UG-5, 20 φΧ 150 mm. The column was developed at a flow rate of 10. Oml / min, and the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected. The fraction eluted at a retention time of 21.1 min was collected in 75 fractions, and the obtained fractions of the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, lyophilized, and treated with Muraminomycin F (57.7). mg) as a colorless powder.
(実施例 10) ムラミノミシン Z 1およびムラミノミシン Z2の取得および精製 (Example 10) Acquisition and purification of Muraminomycin Z1 and Muraminomycin Z2
以下の精製においては、 活性画分を以下の高速液体クロマトグラフィー （HPLC) でモニタ —した。  In the following purification, the active fraction was monitored by the following high performance liquid chromatography (HPLC).
i ) ムラミノミシン Z 1  i) Muramino sewing machine Z 1
カラム：カプセルパック (CAPCELL P AK) C 18UG 120  Column: Capsule pack (CAPCELL P AK) C 18UG 120
4. 60X15 Omm ((株)資生堂社製）  4. 60X15 Omm (made by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥム水  Solvent: 1 OmM ammonium bicarbonate water
流速： 1. Oml/分  Flow rate: 1. Oml / min
検出：紫外部吸収 260 nm  Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 9. 2分  Retention time: 9.2 minutes
i i ) ムラミノミシン Z2  i i) Muramino Sewing Machine Z2
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG120  Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C18UG120
4. 6 X 150 mm ((株)資生堂社製）  4.6 X 150 mm (made by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 3%ァセトニ卜リル水  Solvent: 3% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. Oml,分  Flow rate: 1. Oml, min
検出：紫外部吸収 260 nm  Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 13. 0分 実施例 9で得られたムラミノミシン F (8 Omg) を 0. 2 N水酸化ナトリウムを含有する 5 0%メタノール水 （10ml) に溶解し、 6時間攪拌した。 塩酸で中和した後、 減圧濃縮し、 メ タノ一ルを留去した。 この濃縮液を酢酸ェチル （5ml) で 2回洗浄した後、 凍結乾燥した。 得 られた粗粉末を 1 OmM重炭酸アンモニゥム水（2ml)に溶解し、 このうち 100 1を 1 Om M重炭酸アンモニゥム水で平衡ィ匕した HPLCカラム （カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG120、 20 φ X 250 mm) に供与した。 溶出溶媒が 23分で 10 mM重炭酸アン モニゥムを含有する 5%ァセトニトリル水になるようにグラジェント'をかけ、カラムを流速 10. Oml/分で展開し、 目的物質の 260 nmでの紫外部吸収を検出して、 保持時間 16. 0分に 溶出される画分および 21. 9分に溶出される画分を 20回に分けて分取した。 同一保持時間に 溶出された画分を合併し、 各々を別箇に減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 保持時間 16. 0分に溶出さ れた画分からムラミノミシン Z 1 (1 1. 8mg) を無色粉末として、 保持時間 2 1. 9分に溶 出された画分からムラミノミシン Z 2 (5. 8mg) を無色粉末として得た。 Retention time: 13.0 minutes Muraminomycin F (8 Omg) obtained in Example 9 was dissolved in 50% aqueous methanol (10 ml) containing 0.2 N sodium hydroxide and stirred for 6 hours. After neutralization with hydrochloric acid, the mixture was concentrated under reduced pressure to remove methanol. The concentrate was washed twice with ethyl acetate (5 ml) and freeze-dried. The obtained coarse powder was dissolved in 1 OmM aqueous ammonium bicarbonate (2 ml), and 100 1 of them was equilibrated with 1 OmM aqueous ammonium bicarbonate. An HPLC column (CAPCELLPAK C18UG120, 20φX250 mm). Gradient is applied so that the elution solvent is 5% aqueous acetonitrile containing 10 mM ammonium bicarbonate in 23 minutes, the column is developed at a flow rate of 10.Oml / min, and the target substance is exposed to ultraviolet light at 260 nm. The absorption was detected, and the fraction eluted at a retention time of 16.0 minutes and the fraction eluted at 21.9 minutes were collected in 20 batches. The fractions eluted at the same retention time were combined, concentrated separately under reduced pressure, lyophilized, and eluted at a retention time of 16.0 minutes. From the fractions obtained, muraminomycin Z1 (11.8 mg) was obtained as a colorless powder, and from the fraction eluted at a retention time of 21.9 minutes, muraminomycin Z2 (5.8 mg) was obtained as a colorless powder.
(試験例 1) 抗菌活性の測定 （抗グラム陽性菌活性） (Test Example 1) Measurement of antibacterial activity (anti-gram-positive bacterial activity)
本発明のムラミノミシン A、 ムラミノミシン B、 ムラミノミシン C、 ムラミノミシン D、 ムラ ミノミシン E l、 ムラミノミシン E 2、 ムラミノミシン F、 ムラミノミシン Z 1およびムラミノ ミシン Z 2の黄色ブドゥ球菌（S t a phy l o c o c c u s a u r e u s) FDA2 09 P J C— 1株 （以降 S. a u r e u s 209 P株と略記）および枯草菌 (B a c i l l u s s ub t i l i s) ATCC 6 633株 （以降 B. s ub t i 1 i s 6 633株と略記） に対する最小発育 阻止濃度 （M I C) の測定は、 以下の方法で行った。 検体水溶液を 1 000 gZm 1の濃度よ り 2倍希釈し、 14段階 （1 0 00 gZm 1、 500 ^ g/m 1 , 2 50 g/m 1 , 1 2 5 μ. gZm 1、 62. 5 μ. g/m 1、 3 1. 3 g/m 1、 1 5. 6 β g/m 1、 7. 8 g/m 1、 3. 9 μ. g/m 1 , 2 β g/m 1 , 1 μ, g/m 1 , 0. 5 g/m 1 > 0. 24 g/m 1 , 0. 1 2 g/m 1 ) の希釈液を調製した。 各希釈液を丸型シャーレ （90 (i)X 20mm、 テル ΐ社製） に 1 m 1ずつ分注後、 ミュラ一―ヒントン寒天 （Mu e l l e r— H i n t o n a g a r) 培地 （BBL社製） を 9m 1加えて混合し、 平板とした。 被検菌 S. au r e u s 209 P 株および B. s ub t i 1 i s 6633株をトリブトソィブイヨン （TSB) 培地 （栄研化学社 製） にて 37° (：、 一夜前培養した。 試験当日、 得られた菌液を、 TSBを用いて 1 0 0倍に希釈 し、 その 1白金耳を平板培地に画線塗沫した。 この画線塗沫した平板培地を 37で、 1 8時間培 養した後、 M I Cを判定した。  Stamyphycoccusureus FDA2 09 PJC—1 of Muraminomin A, Muraminomin B, Muraminomin C, Muraminomin D, Muraminomin El, Muraminomin E2, Muraminomin F, Muraminomin Z1 and Muraminomin Z2 Determination of the minimum inhibitory concentration (MIC) for S. aureus 209P strain (hereinafter abbreviated as S. aureus 209P strain) and Bacillus subtilis (Bacilluss ub tilis) ATCC 6633 strain (hereinafter abbreviated as B. subti 1 is 6633 strain) Was performed in the following manner. Dilute the sample aqueous solution 2-fold from the concentration of 1 000 gZm1, and perform 14 steps (1000 gZm1, 500 ^ g / m1, 250 g / m1, 12.5 μg.gZm1, 62.5 μ.g / m1, 31.3g / m1, 15.6βg / m1, 7.8g / m1, 3.9μ.g / m1, 2βg / m1 , 1 μ, g / m 1, 0.5 g / m 1> 0.24 g / m 1, 0.12 g / m 1). Dispense each diluted solution into a round petri dish (90 (i) X 20 mm, manufactured by Terumo Corporation) in 1 ml portions, and add 9 ml 1 of Mueller-H intonagar medium (manufactured by BBL). In addition, they were mixed and made into a flat plate. The test bacteria S. au reus 209 P strain and B. subtilis 1is 6633 strain were pre-cultured overnight at 37 ° (:, overnight) in a tribute soy bouillon (TSB) medium (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.). The obtained bacterial solution was diluted 100-fold with TSB, and one platinum loop thereof was streaked on a plate medium, and the streaked plate medium was cultured at 37 for 18 hours. After that, the MIC was determined.
[表 6] 抗菌活性 （抗グラム陽性菌活性） 試験化合物 MI C (ju. g/m 1 ) [Table 6] Antibacterial activity (anti-gram-positive bacterial activity) Test compound MI C (ju. G / m 1)
被検菌 S · a u r e u s B. s u b t i 1 i s  Bacteria to be testedS a u r e u s B.
209 P 6633 ムラミノミシン A 25 .25  209 P 6633 Muramino Sewing Machine A 25.25
ムラミノミシン B 6. 2 5 6. 2 5  Muramino sewing machine B 6. 2 5 6. 2 5
ムラミノミシン C 2 5 6. 2 5  Muramino sewing machine C 2 5 6. 2 5
ムラミノミシン D 6. 25 6. 2 5  Muramino sewing machine D 6.25 6.2 5
ムラミノミシン E 1 6. 2 5 6. 2 5  Muramino sewing machine E 1 6. 2 5 6. 2 5
ムラミノミシン E 2 6. 25 6. 2 5  Muramino sewing machine E 26.25 6.25
ムラミノミシン F 6. 2 5 6. 2 5 以上の結果から、 ムラミノミシン A、 ムラミノミシン B、 ムラミノミシン (：、 ムラミノミシン D、 ムラミノミシン E l、 ムラミノミシン E 2およびムラミノミシン Fは、 S. au r e u s 2 09 P株および B. s u b t i 1 i s 6633株に対して抗菌活性を有することが示された。 (試験例 2 ) トランス口ケース I 素阻害活性の測定 Muraminosin F 6.25.26.25 From the above results, Muraminosin A, Muraminosin B, Muraminosin (:, Muraminosin D, Muraminosin El, Muraminosin E2 and Muraminosin F are S. au reus 2009 strains and B subti 1 is shown to have antibacterial activity against 6633 strain. (Test Example 2) Measurement of transoral case I element inhibitory activity
本発明の各化合物のトランス口ケース Iに対する酵素阻害活性は、 酵素と UDP— N—ァセチ ルー L—ァラニルーァ一 D—ダルタミル一 m—ジアミノピメリル一 (Νε—ダンシル) — D—ァラ 二ルー D—ァラニン （UDP— Ν— ac e t y 1 mu r amy 1 -L-A 1 a-j-D-G 1 u -m-DAP- (N£-d a n s y 1 ) 一 D— A 1 a-D-A 1 a)およびゥンデカプレニルリン 酸 (und e c a r e ny l pho s ph a t e)の反応を用いて測定した。 Enzyme inhibitory activity against trans port Case I of each compound of the present invention, enzyme and UDP-N-Asechi Lou L- Aranirua one D- Darutamiru one m- Jiaminopimeriru one (New epsilon - dansyl) - D- § la two Lou D—Alanine (UDP—Ν—acety 1 mu r amy 1 -LA 1 ajDG 1 u-m-DAP- (N £ -dansy 1) D—A 1 aDA 1 a) and ndecaprenyl phosphoric acid (und ecare nyphosphate).
すなわち、 トランス口ケース Iをコードしたプラスミドを有する大腸菌、 E. c o l i /pT A 5株を培養して得られる菌体を、 トリス塩酸緩衝液 (pH8. 0) 中にて超音波破砕した後、 粗抽出液を超遠心し、 得られた沈殿を界面活性化剤で可溶化した溶液を酵素源として使用した。 UD P—N—ァセチルー L一ァラニルーァー D—グル夕ミル一 m—ジァミノピメリル—（NE—ダ ンシル） 一 D—ァラニルー D—ァラニンとゥンデカプレニルリン酸を酵素液とともにインキュべ —トした後、 酵素反応により増加した蛍光度を、 励起波長 355 nm、 検出波長 538 nmの条 件で定量して酵素活性とし、 50%酵素阻害濃度 (I C50) は、 同時に添加した阻害剤の濃度と 阻害率から計算して求めた。 That is, Escherichia coli having a plasmid encoding trans-mouth case I, cells obtained by culturing E. coli / pTA5 strain, were ultrasonically disrupted in Tris-HCl buffer (pH 8.0), The crude extract was ultracentrifuged, and a solution obtained by solubilizing the obtained precipitate with a surfactant was used as an enzyme source. UD P-N-Asechiru L one Aranirua D- Group evening mill one m- Jiaminopimeriru - (N E - da Nshiru) Single D- Araniru D- Aranin and © emissions decaprenyl phosphoric acid incubator base together with enzyme solution - was collected by The fluorescence intensity increased by the enzymatic reaction is quantified under the conditions of an excitation wavelength of 355 nm and a detection wavelength of 538 nm to determine the enzyme activity.The 50% enzyme inhibition concentration (IC 50 ) It was calculated from the rate.
[表 7 ]トランス口ケース I阻害活性 試験化合物 I C50値 （ gZml) ムフミノミシン A 0. 0 1 0 5 [Table 7] trans port Case I inhibitory activity test compound an IC 50 value (gZml) Mufuminomishin A 0. 0 1 0 5
ムラミノミシン B 0. 0 0 6 8  Muramino sewing machine B 0.0 0.0 6 8
ムラミノミシン C 0. 0 1 0 4  Muramino sewing machine C 0.01 0 4
ムラミノミシン D 0. 0 0 9 9  Muramino sewing machine D 0 .0 0 9 9
ムラミノミシン E 1 0. 0 1 1 5  Muramino sewing machine E 1 0. 0 1 1 5
ムラミノミシン E2 0. 0 1 0 9  Muramino sewing machine E2 0.0 1 0 9
ムラミノミシン F 0. 0 0 8 9  Muramino sewing machine F 0 .0 0 8 9
ムラミノミシン Z 1 0. 0 3 1 3  Muramino sewing machine Z 1 0. 0 3 1 3
ムラミノミシン Z 2 0. 1 2 5 ムラミノミシン A、 ムラミノミシン B、 ムラミノミシン C、 ムラミノミシン D、 ムラミノミシ ン E l、 ムラミノミシン E2、 ムラミノミシン F、 ムラミノミシン Z 1およびムラミノミシン Z 2は、 トランスロケ一ス Iに対し阻害活性を示した。  Muramino Sewing Machine Z 20.1.25 Muramino Sewing Machine A, Muramino Sewing Machine B, Muramino Sewing Machine C, Muramino Sewing Machine D, Muramino Sewing Machine El, Muramino Sewing Machine E2, Muramino Sewing Machine F, Muramino Sewing Machine Z1 and Muramino Sewing Machine Z2 have inhibitory activity against translocation I Indicated.
(実施例 1 1) SANK 60501株のミリスチン酸添加による培養 (Example 11) Culture of SANK 60501 strain by addition of myristic acid
1) 前培養  1) Preculture
斜面培地上に生育させた SANK 60501株より 1. 5 c m角の菌糸片を白金耳でかき取つ た。 この菌糸片を生理食塩水でホモジナイズし均一化したものを、 以下の表 8に記載する組成の 前培養培地 80mlを入れた 500m 1容三角フラスコ （種フラスコ） 1本に、 無菌的に接種し、 次いで該フラスコをロータリ一振とう機中で 28°C、 2 10 r pmにて、 6日間振とう培養して、 一次前培養を行った。 A 1.5 cm square mycelium piece was scraped off with a platinum loop from the SANK 60501 strain grown on a slant medium. The mycelium was homogenized with physiological saline and homogenized, and aseptically inoculated into a 500-ml 1-neck Erlenmeyer flask (seed flask) containing 80 ml of a preculture medium having the composition shown in Table 8 below. The flask was then shake-cultured at 28 ° C. and 210 rpm in a rotary shaker for 6 days, Primary preculture was performed.
[表 8]前培養培地 T— 12培地 グルコース 30 g [Table 8] Preculture medium T-12 medium Glucose 30 g
※生ィース卜 10 g  * 10 g of raw yeast
大豆粉 30 g  30 g of soy flour
C a C03 4 g C a C0 3 4 g
MgS〇4 · 7H20 2 g MgS_〇 4 · 7H 2 0 2 g
消泡剤 （CB442) 0. 05 g  Defoamer (CB442) 0.05 g
※ 予め 100°C、 30分間煮沸後使用 * Use after boiling at 100 ° C for 30 minutes
7 道水 1000 ml  7 Tap water 1000 ml
滅菌前の pH7. 2  PH 7.2 before sterilization
滅菌。 121でにて 30分間滅菌した。  Sterilization. Sterilized at 121 for 30 minutes.
2) 本培養  2) Main culture
下記、 表 9及び表 10に記載の 2種類の組成の滅菌済み本培養培地それぞれ 80mlの入つた 50 Oml容フラスコに 1) で得られた前培養液を 5% (V/V) 植菌し、 温度 28°C、 210 r pmで 12日間培養した。 本培養培地  Inoculate 5% (V / V) of the pre-culture solution obtained in 1) into a 50-OmL flask containing 80 mL of sterilized main culture medium of each of the two compositions shown in Tables 9 and 10 below. The cells were cultured at a temperature of 28 ° C. and 210 rpm for 12 days. Main culture medium
[表 9] PCG— 3 可溶性デンプン  [Table 9] PCG-3 soluble starch
ファーマメディア  Pharma Media
C. S. L.  C. S. L.
C a C03 C a C0 3
Mg S04 · 7H20 Mg S0 4 7H 2 0
F e S04 · 7H20 F e S0 4 7H 2 0
消泡剤 （CB442) 水道水 1000 ml  Defoamer (CB442) Tap water 1000 ml
滅菌前の ρϋ7. 2  Ρϋ7.2 before sterilization
滅菌。 121°Cにて 30分間滅菌した。  Sterilization. Sterilized at 121 ° C for 30 minutes.
[表 10] PC G— 4 培地 可溶性デンプン 70 g [Table 10] PC G-4 medium 70 g soluble starch
ファーマメディア 30 g C. S. L. 5 g Pharma Media 30 g CSL 5 g
C a C03 4 g C a C0 3 4 g
Mg S04 · 7 H20 2 g Mg S0 4 7H 2 0 2 g
F e S〇4 · 7H20 1 g F e S_〇 4 · 7H 2 0 1 g
ミリスチン酸 5 g  Myristic acid 5 g
消泡剤 （CB 442) 0. 0 5 g 水道水 1 000 m l  Defoamer (CB 442) 0.0 5 g tap water 1 000 ml
滅菌前の pH7. 2  PH 7.2 before sterilization
滅菌。 1 2 1°Cにて 30分間滅菌した。 得られた培養液 3m 1にアセトン 6m 1を加え 1 0分間振とうしアセトン抽出を行った。 遠心 分離 （3 000 r pm， 1 0分） にて上清と菌体を分け、 この上清を Au t oma t i c En v i r o nme n t a 1 S p e e d V a c (サ一バント社製）にかけてアセトンを留去した。 これを S e p P a k P l u s P S— 2 (ウォーターズ社製） にチャージし、 1 0%ァセト 二トリル水 3m 1にて洗浄後、 50%ァセトニトリル水 3m lにて溶出した。 この 50%ァセト 二トリル水溶出液を Au t oma t i c Env i r o nme n t a l S p e e d Va cに かけて濃縮乾固させた。 乾固物にジメチルスルホキシド 0. 3m lを加えて溶解させた。 得られ た培養液換算 1 0倍濃縮サンプルを以下の高速液体クロマトグラフィー （HPLC) でモニタ一 した結果、図 1に示す通り、 ミリスチン酸添加により、 ムラミノミシン Fの生産量は増大した。  Sterilization. Sterilized at 121 ° C for 30 minutes. 6 ml of acetone was added to 3 ml of the obtained culture solution, and the mixture was shaken for 10 minutes to perform acetone extraction. The supernatant and the bacterial cells were separated by centrifugation (3,000 rpm, 10 minutes), and the supernatant was passed through an Automatic Enviro- nenta 1 Speed Vac (manufactured by Savant) to elute acetone. I left. This was charged into SepPakPlusPS-2 (manufactured by Waters), washed with 3 ml of 10% aqueous acetonitrile, and eluted with 3 ml of 50% aqueous acetonitrile. The eluate of 50% acetate nitrile water was applied to an Automated Enviro- nen ntal Spe ed Vac and concentrated to dryness. To the dried product, 0.3 ml of dimethyl sulfoxide was added and dissolved. As a result of monitoring the obtained 10-fold concentrated sample in terms of the culture broth by the following high-performance liquid chromatography (HPLC), as shown in FIG. 1, the production of Muraminomycin F was increased by addition of myristic acid.
カラム： YMC— ODS— AM (S-3 βτη)  Column: YMC— ODS— AM (S-3 βτη)
1 2 nm 2 50 X 6 mm I . D. ((株）ワイ 'ェム 'シィ） 溶媒： 0. 05%のトリフルォロ酢酸を含有する  1 2 nm 2 50 X 6 mm I.D. (Y'em's Co., Ltd.) Solvent: Contains 0.05% trifluoroacetic acid
53 %のァセトニトリル水  53% acetonitrile water
流速： 1. Om l Z分  Flow rate: 1. Om l Z min
検出：紫外部吸収 260 nm  Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 45. 1分 （ムラミノミシン F)  Retention time: 45.1 minutes (Muraminom Sewing Machine F)
(実施例 12) SANK6050 1株の大規模培養 (Example 12) Large-scale culture of one strain of SANK6050
1) 一次培養  1) Primary culture
斜面培地上に生育させた SANK 60 50 1株 7本の菌糸片を白金耳でかき取った。 この菌糸 片を生理食塩水でホモジナイズし均一化したものを、 実施例 1 1の表 8に記載の組成の前培養培 地 500m 1を入れた 2 L容三角フラスコ （種フラスコ） 7本に、 無菌的に接種し、 次いで該フ ラスコをロータリー振とう機中で 28°C、 2 1 0 r pmにて、 7日間振とう培養して、 一次前培 養を行った。  Seven hyphae pieces of SANK 60 50 1 strain grown on a slant medium were scraped with a platinum loop. This mycelium fragment was homogenized with physiological saline and homogenized, and placed in seven 2 L Erlenmeyer flasks (seed flasks) containing 500 ml of a preculture medium having the composition shown in Table 8 of Example 11. The flask was aseptically inoculated, and then the flask was shake-cultured at 28 ° C. and 210 rpm in a rotary shaker for 7 days to perform primary preculture.
2) 二次培養  2) Secondary culture
該一次前培養液を、 滅菌済みの実施例 1 1の表 8に記載の組成の前培養培地、 30 Lの入った 60L容タンク培養機 1基に 5 % (V/V) 植菌し、 温度 28 、 通気量 l v vm、 槽内圧 1 0 0 kP a、 回転数 10 0乃至 1 50 r pm、 溶存酸素量 5 p pmで 2日間、 二次前培養した。 3) 三次培養 The primary preculture was inoculated with 5% (V / V) into one 60 L tank incubator containing 30 L of a preculture medium having a composition shown in Table 8 of sterilized Example 11; Secondary preculture was performed at a temperature of 28, an aeration rate of lv vm, a tank pressure of 100 kPa, a rotation speed of 100 to 150 rpm, and a dissolved oxygen amount of 5 ppm for 2 days. 3) Tertiary culture
該二次前培養液を、 滅菌済みの実施例 11の表 8に記載の組成の前培養培地、 300 Lの入つ た 600 L容タンク培養機 1基に 5% (V/V) 植菌し、 温度 28°C、 通気量 l vvm、 槽内圧 100 kP a、 回転数 85 r pmで 2日間、 三次培養した。  The secondary preculture was inoculated with 5% (V / V) of a sterilized preculture medium having the composition shown in Table 8 of Example 11 and one 600 L tank incubator containing 300 L. Then, tertiary culture was performed at a temperature of 28 ° C, an aeration rate of lvvm, a tank pressure of 100 kPa, and a rotation speed of 85 rpm for 2 days.
4) 本培養  4) Main culture
滅菌済みの下記表 11の組成の本培養培地、 4000 Lの入つた 6000 L容タンク培養機 1 基に三次前培養液を 7% (V/V)植菌し、 温度 28° (：、 通気量 1 V vm、槽内圧 100 kP a、 回転数 60乃至 120 r p m、溶存酸素量 5 p p mで本培養を行った。培養開始 5日目に滅菌水、 1000 Lを追加し、 7日目に 30%シユークロース液 200 Lを追加して、 11日間培養した。 本培養培地  Inoculate 7% (V / V) of the tertiary preculture solution into a sterilized main culture medium with the composition shown in Table 11 below and one 6000-L tank incubator containing 4000 L at a temperature of 28 ° (: aeration The main culture was performed at a volume of 1 V vm, a tank pressure of 100 kPa, a rotation speed of 60 to 120 rpm, and a dissolved oxygen content of 5 ppm. 200 L of sucrose solution was added and cultured for 11 days.
[表 11]PCG - 5 改変培地 可溶性デンプン 90 g  [Table 11] PCG-5 modified medium soluble starch 90 g
ファーマメディア 30 g  Pharma Media 30 g
C. S. L. 5 g  C.S.L.5 g
C aCOs 4 g C aCO s 4 g
Mg S〇4 · 7H20 2 g Mg S_〇 4 · 7H 2 0 2 g
F e S04 · 7H20 1 g F e S0 4 7H 2 0 1 g
ミリスチン酸 5 g  Myristic acid 5 g
フマル酸 2. 5 g  2.5 g of fumaric acid
消泡剤 （CB442) 0. 2 g 水道水 100 0 m 1  Antifoam (CB442) 0.2 g Tap water 100 0 m 1
滅菌前の pH7. 2  PH 7.2 before sterilization
滅菌。 121〜： 125Τ:にて 30分間滅菌した。  Sterilization. 121 ~: Sterilized at 125 °: for 30 minutes.
(実施例 13) ムラミノミシン G、 ムラミノミシン H、 ムラミノミシン Iの精製 (Example 13) Purification of Muraminomycin G, Muraminomycin H and Muraminomycin I
以下の精製においては、 活性画分を以下の高速液体クロマトグラフィー （HPLC) でモニタ 一した。  In the following purification, the active fraction was monitored by the following high performance liquid chromatography (HPLC).
カラム：カプセルパック (CAPCELL PAK) C 18UG 120 ：  Column: Capsule pack (CAPCELL PAK) C 18UG 120:
4. 6 X 150 mm ((株)資生堂社製）  4.6 X 150 mm (made by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 0. 2%トリェチルァミン一リン酸バッファ一を含有し、  Solvent: contains 0.2% triethylamine monophosphate buffer,
PH3. 3に調節した 55%ァセトニトリル水  55% acetonitrile water adjusted to PH 3.3
流速： 1. 0ml/分  Flow rate: 1.0ml / min
検出：紫外部吸収 26 Onm  Detection: UV absorption 26 Onm
保持時間： 4. 0分 （ムラミノミシン G)  Retention time: 4.0 minutes (Muraminomisin G)
6. 5分 (ムラミノミシン H)  6. 5 minutes (Muramino Sewing Machine H)
7. 0分 （ムラミノミシン I) 1) 粗精製画分の抽出 7.0 minutes (Muraminosin machine I) 1) Extraction of crude fraction
実施例 12で得られた培養終了液に水を添加し、 全量が 7300 Lとなるように希釈した。 こ の希釈液にセライト 545 (136. 2 kg) をろ過助剤として添加し、 フィルタ一プレスろ過 した。 得られた菌体 (681 kg) に 50%含水アセトンを 4200L添加した後、 フィルター プレスろ過した。 得られたろ液および洗液を合併し （4660L) pHを 75%硫酸 （2. 6L) で 3に調節した後、 酢酸ェチル 2400 Lで 2回抽出を行った。酢酸ェチル抽出液 （6700 L) を飽和食塩水 2000 Lで洗浄後、 500 Lまで減圧濃縮した。 得られた濃縮液に p Hを 7に調 節したリン酸バッファ一水（100 L)を添加して 3回逆抽出を行った。 続いて得られた逆抽出液 Water was added to the culture termination solution obtained in Example 12 to dilute the solution to a total volume of 7300 L. Celite 545 (136.2 kg) was added to the diluted solution as a filter aid, and the mixture was filtered with a filter and press. After adding 4200 L of 50% aqueous acetone to the obtained cells (681 kg), the mixture was filtered with a filter press. The obtained filtrate and washing solution were combined (4660 L), the pH was adjusted to 3 with 75% sulfuric acid (2.6 L), and the mixture was extracted twice with 2400 L of ethyl acetate. The ethyl acetate extract (6700 L) was washed with 2000 L of saturated saline and concentrated under reduced pressure to 500 L. To the obtained concentrate, phosphate buffered water (100 L) adjusted to pH 7 was added, and back-extraction was performed three times. Subsequent back extract
(311 L) を 2等分し、 水で平衡化したダイヤイオン HP 20カラム （8L) に付し、 カラム を水 （32L) および 30%アセトン水 （32L) で洗浄の後、 90%アセトン水 （40L) で 活性物質を溶出することにより脱塩を行った。 同様のカラムクロマトを 2回実施した。 この溶出 液を減圧濃縮してオイル （337. 6 g) を得た。 (311 L) was divided into two equal parts, applied to a Diaion HP 20 column (8 L) equilibrated with water, and the column was washed with water (32 L) and 30% aqueous acetone (32 L), and then 90% aqueous acetone was used. The active substance was eluted with (40 L) to desalinate. The same column chromatography was performed twice. The eluate was concentrated under reduced pressure to obtain an oil (337.6 g).
このオイルを、メタノール、ァセトニトリル 1： 1溶液 2Lに溶解し、このうち 1 Lを 0. 5% リエチルァミンリン酸バッファ一を含有し、 pHを 3. 4に調節した 40%ァセトニトリル水 で平衡化したコスモシ一ルカラム （36L) に付した。 カラムを同溶媒 80Lで洗浄の後、 0. 5%トリェチルアミリン酸バッファーを含有し、 pHを 3. 4に調節した 45 %ァセトニトリル 水 （120L) 、 続いて 0. 5%トリェチルァミンリン酸バッファ一を含有し、 pHを 3. 4に 調節した 50%ァセトニトリル水 （120L) で活性物質の溶出を行った。 溶出液は 20L毎に 分画した。 pHを 7に調節したフラクション 4および 5を合わせ、 ムラミノミシン Gを含有する 粗精製画分 1 ,(40L) 、 同様にフラクション 9よりムラミノミシン Hを含有する粗精製画分 2 This oil was dissolved in 2 L of a 1: 1 solution of methanol and acetonitrile, 1 L of which was dissolved in 40% aqueous acetonitrile containing 0.5% liethylamine phosphate buffer and adjusted to pH 3.4. The sample was applied to an equilibrated cosmosil column (36 L). After washing the column with 80 L of the same solvent, 45% aqueous acetonitrile (120 L) containing 0.5% triethylamyl phosphate buffer and adjusting the pH to 3.4, followed by 0.5% triethylamine phosphate The active substance was eluted with 50% aqueous acetonitrile (120 L) containing acid buffer and adjusted to pH 3.4. The eluate was fractionated every 20 L. Fractions 4 and 5 whose pH was adjusted to 7 were combined, and crude fraction 1 containing Muraminomycin G, (40 L), and crude fraction 2 containing Muraminomycin H from fraction 9 as well
(20L) 、 および、 フラクション 10よりムラミノミシン Iを含有する粗精製画分 3 (20L) を得た。 ' (20L) and fraction 10 gave crude purified fraction 3 (20L) containing Muraminomycin I. '
2) ムラミノミシン Gの単離 '  2) Isolation of Muraminomycin G ''
上記の粗精製画分 1より 200mlを抜き取り、 減圧濃縮した。 得られた濃縮液 (100ml) を水で平衡化したダイヤイオン HP 20カラム （10ml) に付し、 カラムを水 （50ml) で 洗浄した後、 90%アセトン水 （50ml) で活性物質を溶出することにより脱塩を行った。 得 られた溶出液を減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 粗精製粉末 34. 4m gを得た。 この粗精製粉末をァ セトニトリル、 メタノール 1 ： 1溶液 （2ml) に溶解し、 このうち 150 1を 0. 5%ト リエチルァミンリン酸バッファ一を含有し、 ρΗ3. 3に調節した 48. 4%ァセトニトリル水, で平衡化した HPLCカラム （カプセルパック （CAPCELL PAK) C18UG120、 20 φ X 250 mm) に供与した。 カラムを流速 9. OmlZ分で展開し、 目的物質の 26 On mでの紫外部吸収を検出して、 保持時間 21. 0分に溶出される画分を分取した。 この操作を 1 3回に分けて行った。 得られた同一保持時間の画分をあわせ、 pHを 7に調節した後、 減圧濃縮 し、 水で平衡ィ匕したダイヤイオン HP 20カラム （10ml) に付した。 カラムを水 （50ml) で洗浄した後、 90 %ァセトン水 （50ml) で活性物質を溶出することにより脱塩を行った。 得られた溶出液を減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシン G (17. 8mg) を無色粉末とし て得た。  200 ml was withdrawn from the above crudely purified fraction 1 and concentrated under reduced pressure. The resulting concentrate (100 ml) is applied to a Diaion HP 20 column (10 ml) equilibrated with water, the column is washed with water (50 ml), and the active substance is eluted with 90% aqueous acetone (50 ml). Thus, desalting was performed. The obtained eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain 34.4 mg of a crude purified powder. This crude powder was dissolved in a 1: 1 solution of acetonitrile and methanol (2 ml), of which 1501 contained 0.5% triethylamine phosphate buffer and was adjusted to ρΗ3.3 48. The solution was applied to an HPLC column (CAPCELL PAK C18UG120, 20 φX 250 mm) equilibrated with 4% aqueous acetonitrile. The column was developed at a flow rate of 9. OmlZ, the ultraviolet absorption of the target substance at 26 Onm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 21.0 minutes was collected. This operation was performed 13 times. The obtained fractions having the same retention time were combined, adjusted to pH 7, concentrated under reduced pressure, and applied to a Diaion HP 20 column (10 ml) equilibrated with water. After washing the column with water (50 ml), desalting was carried out by eluting the active substance with 90% aqueous acetone (50 ml). The obtained eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain Muraminomycin G (17.8 mg) as a colorless powder.
3) ムラミノミシン Hの単離 上記の粗精製画分 2より 60 m 1を抜き取り、 減圧濃縮した。 得られた濃縮液 （30ml) を 水で平衡化した Sep p ak P l u s P S— 2カートリッジ （ 1 m 1 ) に付し、 カートリ ッジを水 （5ml) で洗浄した後、 90%アセトン水 （5ml) で活性物質を溶出することによ り脱塩を行つた。 得られた溶出液を減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 粗精製粉末 26. 3mgを得た。 この粗精製粉末をァセトニトリル、 メタノール 1。 2溶液 （3ml) に溶解し、 このうち 25 Ομ ΐを 0. 5%トリェチルァミンリン酸バッファ一を含有し、 ρΗ3. 3に調節した 54. 8% ァセトニトリル水で平衡化した HPLCカラム （カプセルパック （CAPCELL PAK) C 18UG120、 20 φΧ 250mm) に供与した。 カラムを流速 9. 0ml/分で展開し、 目 的物質の 260 nmでの紫外部吸収を検出して、 保持時間 23. 9分に溶出される画分を分取し た。 この操作を 12回に分けて行った。 得られた同一保持時間の画分をあわせ、 pHを 7に調節 した後、 減圧濃縮し、 水で平衡化した Sep ak P l us PS— 2カートリッジ （lm 1 ) に付した。 カートリツジを水 （5ml) で洗浄した後、 90 %アセトン水 （5ml) で活性 物質を溶出することにより脱塩を行った。 得られた溶出液を減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノ ミシン H (14. Omg) を無色粉末として得た。 3) Isolation of Muraminomycin H 60 ml was extracted from the above crudely purified fraction 2 and concentrated under reduced pressure. The resulting concentrated solution (30 ml) was applied to a Sepak Plus PS-2 cartridge (1 ml) equilibrated with water, and the cartridge was washed with water (5 ml). (5 ml) to elute the active substance. The obtained eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain 26.3 mg of a crude powder. The crude powder was mixed with acetonitrile and methanol. 2 solution (3 ml), of which 25 μl was equilibrated with 54.8% acetonitrile water containing 0.5% triethylamine phosphate buffer and adjusted to ρ 3.3. Provided to CAPCELL PAK (C18UG120, 20φ 20250mm). The column was developed at a flow rate of 9.0 ml / min, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 23.9 minutes was collected. This operation was performed 12 times. The obtained fractions having the same retention time were combined, adjusted to pH 7, concentrated under reduced pressure, and applied to a Sepak Plus PS-2 cartridge (lm 1) equilibrated with water. After washing the cartridge with water (5 ml), desalting was carried out by eluting the active substance with 90% aqueous acetone (5 ml). The obtained eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain Muraminomycin H (14. Omg) as a colorless powder.
(4) ムラミノミシン Iの単離  (4) Isolation of Muraminomycin I
上記の粗精製画分 3より 60 Omlを抜き取り、 減圧濃縮した。 得られた濃縮液 （300ml) を水で平衡化したダイヤイオン HP 20カラム (10ml) に付し、 カラムを水 (50ml) で 洗浄した後、 90 %アセトン水 (50ml) で活性物質を溶出することにより脱塩を行つた。 得 られた溶出液を減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 粗精製粉末 153. 2mgを得た。 この粗精製粉末を ァセトニトリル、 メタノール 1 ： 1 (2ml) に溶解し、 さらに 1 OmM重炭酸アンモニゥム 水 （6ml) で 3倍に希釈した。 このうち 200 z 1を 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 42. 8 %ァセトニトリル水で平衡ィ匕した HPLCカラム（カプセルパック（CAPCELL P AK) C18UG120、 20 X 250 mm) に供与した。 カラムを流速 9. Oml/分で展 開し、 目的物質の 260 nmでの紫外部吸収を検出して、 保持時間 22. 5分に溶出される画分 を分取した。 この操作を 40回に分けて行った。 得られた同一保持時間の画分をあわせ、 減圧濃 縮後、 凍結乾燥し、 ムラミノミシン Iを含有する粗精製粉末を 7. 7mg得た。 この粗精製粉末 をァセトニトリル、 メタノール 1 : 1溶液 （600 1) に溶解し、 さらに pHを 3. 3に調 節した 0. 5%トリェチルァミンリン酸水 （600 1) で 2倍に希釈した。 このうち 150^ 1を 0. 5%トリェチルァミンリン酸バッファーを含有し、 pH3. 3に調節した 54%ァセト 二トリル水で平衡化した HPLCカラム （カプセルパック （CAPCELL PAK) C18U G120、 20 X 250 mm) に供与した。 カラムを流速 9. Oml/分で展開し、 目的物質 の 260 nmでの紫外部吸収を検出して、 保持時間 22. 2分に溶出される画分を分取した。 こ の操作を 8回に分けて行った。 得られた同一保持時間の画分をあわせ、 pHを 7に調節した後、 減圧濃縮し、 水で平衡化した S e p p ak P l us P S— 2カートリッジ （ 1 m 1 ) に付 し、 カートリッジを水 （ ml) で洗浄した後、 90%アセトン水 （5ml) で活性物質の溶出 することにより脱塩を行つた。得られた溶出液を減圧濃縮後、凍結乾燥し、ムラミノミシン I ( 1. 9mg) を無色粉末として得た。  60 Oml was extracted from the above crudely purified fraction 3, and concentrated under reduced pressure. The resulting concentrate (300 ml) is applied to a Diaion HP 20 column (10 ml) equilibrated with water, the column is washed with water (50 ml), and the active substance is eluted with 90% acetone water (50 ml). Desalting was carried out. The obtained eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain 153.2 mg of a crude purified powder. This crude powder was dissolved in acetonitrile and methanol 1: 1 (2 ml), and further diluted three times with 1 OmM aqueous ammonium bicarbonate (6 ml). Of these, 200 z1 was donated to an HPLC column (CAPCELL PAK C18UG120, 20 × 250 mm) equilibrated with 42.8% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate. The column was developed at a flow rate of 9. Oml / min, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 22.5 minutes was collected. This operation was performed for 40 times. The obtained fractions having the same retention time were combined, concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain 7.7 mg of a crude purified powder containing muraminomicin I. This crude powder was dissolved in acetonitrile / methanol 1: 1 solution (6001), and diluted twice with 0.5% triethylamine phosphoric acid aqueous solution (6001) adjusted to pH 3.3. did. HPLC column (CAPCELL PAK C18U G120, 20) containing 150% of 0.5 ^ 1 triethylamine phosphate buffer and equilibrated with 54% acetate nitrile water adjusted to pH 3.3. X 250 mm). The column was developed at a flow rate of 9. Oml / min, the ultraviolet absorption of the target substance at 260 nm was detected, and the fraction eluted at a retention time of 22.2 minutes was collected. This operation was performed eight times. The obtained fractions having the same retention time were combined, adjusted to pH 7, concentrated under reduced pressure, and applied to a Seppak Plus PS-2 cartridge (1 ml) equilibrated with water. After washing with water (ml), desalting was carried out by eluting the active substance with 90% aqueous acetone (5 ml). The obtained eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain Muraminomycin I (1.9 mg) as a colorless powder.
(実施例 14) S ANK 60501株のトリデカン酸添加による培養 1) 前培養 (Example 14) Culture of S ANK 60501 strain by adding tridecanoic acid 1) Preculture
斜面培地上に生育させた SANK 60501株より 1. 5 c m角の菌糸片を白金耳でかき取つ た。 この菌糸片を生理食塩水でホモジナイズし均一化したものを、 実施例 11の表 8に記載され た組成の前培養培地 80m 1を入れた 500m 1容三角フラスコ （種フラスコ） 1本に、 無菌的 に接種し、 次いで該フラスコを口一タリー振とう機中で 28°C、 210 rpmにて、 6日間振と う培養して、 一次前培養を行った。  From a SANK 60501 strain grown on a slant medium, a 1.5 cm square piece of mycelium was scraped off with a platinum loop. This mycelium fragment was homogenized with a physiological saline solution and homogenized. A 500-ml one-capacity Erlenmeyer flask (seed flask) containing 80 ml of the preculture medium having the composition described in Table 8 in Example 11 was sterilized. After inoculation, the flask was shake-cultured at 28 ° C. and 210 rpm for 6 days in a single-tally shaker to perform primary preculture.
2) 本培養  2) Main culture
滅菌済みの実施例 11の表 9に記載の組成の本培養培地、 またはこれに 1 L あたり 0. 5 %の トリデカン酸を加えた培地 (表 12)、 それぞれ 8 Omlの入った 50 Oml容フラスコに前培養 液を各々、 5% (V/V) 植菌し、 温度 28°C、 210 r prrTT'l 2日間培養した。 '  Sterilized main culture medium with the composition shown in Table 9 of Example 11 or a medium supplemented with 0.5% tridecanoic acid per liter (Table 12), 50 Oml flask containing 8 Oml each Each of the precultures was inoculated with 5% (V / V), and cultured at 28 ° C. for 2 days at 210 rprTTT. '
[表 12] PC G— 3 Τ 培地 可溶性デンプン 70 g [Table 12] PC G—3 培 地 medium 70 g soluble starch
ファーマメディア 30 g  Pharma Media 30 g
C. S. L. 5 g  C.S.L.5 g
C a C03 4 g C a C0 3 4 g
MgS04 · 7H20 2 g MgS0 4 7H 2 0 2 g
Fe S04 · 7H20 1 g Fe S0 4 7H 2 0 1 g
卜リデカン酸 5 g  Tridecanoic acid 5 g
消泡剤 （CB442) 0. 05 g 水道水 1000 m 1  Defoamer (CB442) 0.05 g Tap water 1000 m 1
滅菌前の pH7. 2  PH 7.2 before sterilization
滅菌。 121でにて 30分間滅菌した。 実施例 11の方法に従って HP LCサンプルを調製し、 活性画分を以下の高速液体クロマトグ ラフィ一 （HPLC)でモニターした結果、図 2に示す通り、 トリデカン酸添加によりムラミノミ シン Bの生産量が増加した、  Sterilization. Sterilized at 121 for 30 minutes. An HP LC sample was prepared according to the method of Example 11, and the active fraction was monitored by the following high performance liquid chromatography (HPLC). As shown in Figure 2, the addition of tridecanoic acid increased the production of Muraminomycin B did,
カラム： YMC— ODS— AM (S - 3 )  Column: YMC—ODS—AM (S-3)
12 nm 250 X 6 mm I . D. ((株）ワイ ·ェム ·シィ） 溶媒： 0. 05%のトリフルォロ酢酸を含有する ' 12 nm 250 X 6 mm I.D. (YYM S. Co., Ltd.) Solvent: Contains 0.05% trifluoroacetic acid ''
53%のァセトニトリル水 53% acetonitrile water
流速： 1. Oml /分  Flow rate: 1. Oml / min
検出：紫外部吸収 260 nm  Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 28. 5分 （ムラミノミシン B)  Retention time: 28.5 minutes (Muraminomicin B)
(試験例 3) ムラミノミシン G、 H、 Iのトランス口ケース I酵素阻害活性の測定 (Test Example 3) Measurement of trans-mouth case I enzyme inhibitory activity of Muraminomycin G, H, I
本発明の各化合物のトランスロケ一ス Iに対する酵素阻害活性は、 酵素と UDP— N—ァセチ ルー Lーァラニル一ァ一 D—ダルタミル一 m—ジアミノビメリル一 （Νε—ダンシル） 一D—ァラ 二ルー D—ァラニン （UDP—N— a c e t y 1 mu r amy 1 -L -A 1 a - γ-Ό-G 1 u 一 m— DAP— (Νε— d an s y l) — D— Al a-D-A 1 a) およびゥンデカプレニルリン 酸 （unde c ap r eny l pho s ph a t e)の反応を用いて測定した。 The enzyme inhibitory activity of each compound of the present invention on translocation I is determined by comparing the enzyme with UDP-N-acetyl. Lou L-alanil-1 D-Daltamyl 1 m-Diaminobimeryl 1 (Ν ε —dansyl) 1-D-ara 2 L-D-alanin (UDP—N—acety 1 mu ra amy 1 -L -A 1 a- γ-Ό-G 1 u 1 m— DAP— (Ν ε — d an syl) — D— Al aDA 1 a) and undecaprenyl phosphoric acid (undecaprenyl phosphate) It measured using.
すなわち、 トランスロケ一ス Iをコードしたプラスミドを有する大腸菌、 E. c o l i/pT A 5株を培養して得られる菌体を、 トリス塩酸緩衝液 (pH8. 0) 中にて超音波破枠した後、 粗抽出液を超遠心し、 得られた沈殿を界面活性化剤で可溶化した溶液を酵素源として使用した。 UDP—N—ァセチルー L一ァラニルーァ—D—ダルタミル— m—ジアミノビメリル一（Νε—ダ ンシル） 一D—ァラニルー D—ァラニンとゥンデカブレニルリン酸を酵素液とともにインキュべ ートした後、 酵素反応により増加した蛍光度を、 励起波長 355 nm、 検出波長 538 nmの条 件で定量して酵素活性とし、 50%酵素阻害濃度 (I C50) は、 同時に添加した阻害剤の濃度と 阻害率から計算して求めた結果を表 13に示す。 That is, the cells obtained by culturing Escherichia coli having the plasmid encoding transloquence I and E. coli / pTA5 strain were sonicated in Tris-HCl buffer (pH 8.0). Thereafter, the crude extract was ultracentrifuged, and a solution obtained by solubilizing the obtained precipitate with a surfactant was used as an enzyme source. UDP-N-Asechiru L one Aranirua -D- Darutamiru - m-Jiaminobimeriru one (New epsilon - da Nshiru) an D- Araniru D- Aranin and © emissions dec shake alkenyl phosphoric acid and incubate for with enzyme solution Then, the fluorescence increased by the enzyme reaction was quantified under the conditions of an excitation wavelength of 355 nm and a detection wavelength of 538 nm to determine the enzyme activity.The 50% enzyme inhibition concentration (IC 50 ) Table 13 shows the results calculated from the inhibition rates.
[表 13 ]トランス口ケース I阻害活性 試験化合物 I C50値 （ ig/ml) [Table 13] Trans mouth case I inhibitory activity Test compound IC 50 value (ig / ml)
0134 0134
0186  0186
0094 ムラミノミシン G、 ムラミノミシン H、 およびムラミノミシン Iは、 トランスロケ一ス Iに対 し阻害活性を示した。  [0094] Muraminomycin G, Muraminomycin H, and Muraminomycin I exhibited inhibitory activity against translocation I.
(実施例 1 5) ムラミノミシン Z 3およびムラミノミシン Z 4の取得および精製 (Example 15) Acquisition and purification of Muraminomycin Z3 and Muraminomycin Z4
以下の方法により、 ムラミノミシン Iを出発材料としてムラミノミシン Z 3およびムラミノミ シン Z 4を取得することができる。 実施例 13で得られたムラミノミシン Iを 0. 2 N水酸化ナトリウムを含有する 50%メタノ ール水に溶解し、 6時間攪拌した溶液を塩酸で中和した後、減圧濃縮し、メタノールを留去する。 この濃縮液を酢酸ェチルで 2回洗浄した後、 凍結乾燥する。 得られた粗粉末を 1 OmM重炭酸ァ ンモニゥム水に溶解し、 この溶液を 1 OmM重炭酸アンモニゥム水で平衡化した HP LCカラム By the following method, Muraminomycin Z3 and Muraminomycin Z4 can be obtained using Muraminomycin I as a starting material. Muraminomycin I obtained in Example 13 was dissolved in 50% aqueous methanol containing 0.2 N sodium hydroxide, and the solution stirred for 6 hours was neutralized with hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and methanol was distilled off. Leave. Wash the concentrate twice with ethyl acetate and freeze-dry. The resulting coarse powder was dissolved in 1 OmM ammonium bicarbonate water, and this solution was equilibrated with 1 OmM ammonium bicarbonate water.
(カプセルパック （CAPCELLPAK) C 18UG 120, 20 X 250 mm) に供与す る。 溶出溶媒が 23分で 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 5 %ァセトニトリル水になるよ うにグラジェントをかけ、 カラムを流速 10. Oml/分で展開し、 目的物質の 26 O nmでの 紫外部吸収を検出する。 特定の保持時間に溶出される画分を複数回に分けて分取し、 同一保持時 間に溶出された画分を合併し、 各々を別箇に減圧濃縮後、 凍結乾燥することにより、 ムラミノミ シン Z 3又はムラミノミシン Z 4を粉末として得ることができる。 H P L Cカラムの保持時間は、 物質固有の値であり、その化学構造に依存する。ムラミノミシン Z 3及びムラミノミシン Z 4は、 それぞれムラミノミシン Z 1及びムラミノミシン Z 2の関連化合物であり、 同一の発色団 （クロ モフォア） を有している。 すなわち、 当業者であれば、 ムラミノミシン Z 1及びムラミノミシン Z 2の H P L C保持時間を基に、 その紫外部特性吸収をモニタ一することによってムラミノミシ ン Z 3及びムラミノミシン Z4の保持時間を容易に決定することができる。 (CAPCELLPAK C 18UG 120, 20 X 250 mm). Gradient the elution solvent to 5% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate in 23 minutes, develop the column at a flow rate of 10.Oml / min, and absorb the ultraviolet light of the target substance at 26 O nm Is detected. The fraction eluted at a specific retention time is collected in multiple batches, and the fractions eluted during the same retention time are combined, concentrated separately under reduced pressure, and freeze-dried to obtain Syn Z 3 or Muraminomycin Z 4 can be obtained as a powder. The retention time of an HPLC column is a value specific to a substance and depends on its chemical structure. Muraminomycin Z3 and Muraminomycin Z4 are related compounds of Muraminomycin Z1 and Muraminomycin Z2, respectively. (Morphophore). That is, those skilled in the art can easily determine the retention times of Muraminomycin Z3 and Muraminomycin Z4 based on the HPLC retention times of Muraminomycin Z1 and Muraminomycin Z2 by monitoring their UV characteristic absorption. Can be.
(製剤例） カプセル剤 (Formulation example) Capsule
ムラミノミシン F 10 Omg  Muramino sewing machine F 10 Omg
乳糖 10 Omg  Lactose 10 Omg
卜ゥモロコシ澱粉 48. 8mg  Tomato sorghum starch 48. 8mg
ステアリン酸マグネシウム 1. 2mg 全量 350 m g  Magnesium stearate 1.2 mg Total 350 mg
上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいに通した後、 この粉末をゼラチンカプセルに 入れ、 カプセル剤とする。  After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, the powder is placed in a gelatin capsule to form a capsule.
[産業上の利用の可能性] [Possibility of industrial use]
以上の結果から、 本発明の化合物群はグラム陽性菌を含む各種細菌感染症の予防薬または治療 薬、 および各種細菌感染症の予防薬または治療薬を目指した、 有機化学的および微生物変換を用 いた誘導体合成原料として有用である。  Based on the above results, the compounds of the present invention use organic chemical and microbial conversion aimed at prophylactic or therapeutic agents for various bacterial infections including Gram-positive bacteria and preventive or therapeutic agents for various bacterial infections. It is useful as a raw material for synthesizing derivatives.

Claims

f請求の範囲 f Claims
下記、 一般式（I)  The following general formula (I)
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
[式中、 Rは、 炭化水素鎖である]で表わされる化合物又はその塩。  [Wherein, R is a hydrocarbon chain] or a salt thereof.
2. 尺が、 飽和炭化水素鎖である請求項 1に記載の化合物又はその塩。 2. The compound or salt thereof according to claim 1, wherein the scale is a saturated hydrocarbon chain.
3. が、 直鎖状飽和炭化水素鎖である請求項 2に記載の化合物又はその塩。 3. The compound or a salt thereof according to claim 2, wherein is a linear saturated hydrocarbon chain.
4. 尺が、 炭素数 7乃至 17の直鎖状飽和炭化水素鎖である、 請求項 3に記載の化合物又はその 。 4. The compound according to claim 3, wherein the scale is a linear saturated hydrocarbon chain having 7 to 17 carbon atoms.
5. Rが、 炭素数 9乃至 15の直鎖状飽和炭化水素鎖である、 請求項 4に記載の化合物又はその 5. The compound according to claim 4, wherein R is a linear saturated hydrocarbon chain having 9 to 15 carbon atoms, or a compound thereof.
6. Rが、 6. R is
- (CH2) 9CH3、 又は、 -(CH 2 ) 9 CH 3 or
― (Cri2ノ i0Cri3 ― (Cri 2 no i 0 Cri 3
で表わされる請求項 5に記載の化合物又はその塩。  6. The compound according to claim 5, which is represented by the formula: or a salt thereof.
7. Rが、 7. If R
一 (CH2) 8CH (CH3) 2、 One (CH 2 ) 8 CH (CH 3 ) 2 ,
で表わされる請求項 2に記載の化合物又はその塩。 3. The compound according to claim 2, which is represented by the formula: or a salt thereof.
8. Rが、 直鎖状不飽和炭化水素鎖である請求項 1に記載の化合物又はその塩。 8. The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R is a linear unsaturated hydrocarbon chain.
9. 9.
- (CH2) 3CH=CH (CH2) 5CH3、 -(CH 2 ) 3 CH = CH (CH 2 ) 5 CH 3 ,
-CH2CH=CH (CH2) 7CH3、 -CH 2 CH = CH (CH 2 ) 7 CH 3 ,
- (CH2) 3CH-CHCH2CH=CH (CH2) -(CH 2 ) 3 CH-CHCH 2 CH = CH (CH 2 )
一 (CH2) 3CH = CH (CH2) 6CH3、 One (CH 2 ) 3 CH = CH (CH 2 ) 6 CH 3 ,
で表わされる請求項 8に記載の化合物又はその塩。 9. The compound according to claim 8, which is represented by the formula: or a salt thereof.
10. 下記、 一般式 （I I) : 10. The following general formula (II):
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
(I I) (I I)
[式中、 Rは、 炭化水素鎖である]で表わされる化合物又はその塩。 [Wherein, R is a hydrocarbon chain] or a salt thereof.
11. Rが、 直鎖状飽和炭化水素鎖である請求項 10に記載の化合物又はその塩。 11. The compound or a salt thereof according to claim 10, wherein R is a linear saturated hydrocarbon chain.
12. 尺が、 炭素数 7乃至 17の直鎖状飽和炭化水素鎖である、 請求項 11に記載の化合物又は その塩。 12. The compound or salt thereof according to claim 11, wherein the shaku is a linear saturated hydrocarbon chain having 7 to 17 carbon atoms.
13. 尺が、 炭素数 9乃至 15の直鎖状飽和炭化水素である、 請求項 12に記載の化合物又はそ の塩。 13. The compound or salt thereof according to claim 12, wherein the shaku is a linear saturated hydrocarbon having 9 to 15 carbon atoms.
14. 尺が、 14. The length is
一 (CH2) 10CH3 で表わされる請求項 13に記載の化合物又はその塩。 One (CH 2 ) 10 CH 3 14. The compound or a salt thereof according to claim 13, which is represented by the formula:
5. 下記、 一般式 （I I I) 5. The following general formula (I I I)
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
(I I I)  (I I I)
[式中、 Rは、 炭化水素鎖である]で表わされる化合物又はその塩。 [Wherein, R is a hydrocarbon chain] or a salt thereof.
16. Rが、 直鎖状飽和炭化水素鎖である請求項 15に記載の化合物又はその塩。 . 16. The compound or a salt thereof according to claim 15, wherein R is a linear saturated hydrocarbon chain. .
17. が、 炭素数 7乃至 17の直鎖状飽和炭ィ匕水素鎖である、 請求項 16に記載の化合物又は その塩。 17. The compound or a salt thereof according to claim 16, wherein is a linear saturated carbon chain having 7 to 17 carbon atoms.
18. 尺が、 炭素数 9乃至 15の B鎖状飽和炭ィヒ水素鎖である、 請求項 17に記載の化合物又は その塩。 18. The compound or a salt thereof according to claim 17, wherein the scale is a B-chain saturated hydrocarbon chain having 9 to 15 carbon atoms.
19. が、 19.
一 (Cri2 10 Cxi 3 One (Cri 2 10 Cxi 3
で表わされる請求項 18に記載の化合物又はその塩。 20. 下記、 一般式（I V)： 19. The compound according to claim 18, which is represented by the formula: or a salt thereof. 20. The following general formula (IV):
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
[式中、 Rは、 炭化水素鎖である]で表わされる化合物又はその塩。 [Wherein, R is a hydrocarbon chain] or a salt thereof.
21. Rが、 直鎖状飽和炭化水素鎖である請求項 20に記載の化合物又はその塩。 21. The compound or a salt thereof according to claim 20, wherein R is a linear saturated hydrocarbon chain.
22. Rが、 炭素数 7乃至 17の直鎖状飽和炭化水素鎖である、 請求項 21に記載の化合物又は その塩。 22. The compound or a salt thereof according to claim 21, wherein R is a linear saturated hydrocarbon chain having 7 to 17 carbon atoms.
23. Rが、 炭素数 9乃至 15の直鎖状飽和炭化水素である、 請求項 22に記載の化合物又はそ の塩。 23. The compound or a salt thereof according to claim 22, wherein R is a linear saturated hydrocarbon having 9 to 15 carbon atoms.
24. が、 24.
- (CH2) 10CH3 -(CH 2 ) 10 CH 3
で表わされる請求項 23に記載の化合物又はその塩。 25. 下記式 （V) ： 24. The compound according to claim 23 represented by: or a salt thereof. 25. The following formula (V):
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
(V) で表 される化合物またはその塩。 26. 下記式 (VI) ： A compound represented by (V) or a salt thereof. 26. The following formula (VI):
Figure imgf000060_0002
で表わされる化合物またはその塩。 27. 下記式 （VI I) ：
Figure imgf000060_0002
Or a salt thereof. 27. The following formula (VI I):
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
(VI I)  (VI I)
で表わされる化合物またはその塩。 Or a salt thereof.
28. 下記式 (VI I) ： 28. The following formula (VI I):
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0002
(VI I I)  (VI I I)
で表わされる化合物またはその塩。 Or a salt thereof.
29. 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： 29. Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶 3) 分子式： C55H85N5023 ' 2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form 3) Molecular formula: C 55 H 85 N 5 0 23 '
4) 分子量： 1 1 83 (FABマススぺクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1 1 83 (measured by FAB mass spectrum method)
5)高分解能 FABマススベタトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1 1 84. 5699  5) High resolution The exact mass, [M + H] +, measured by the FAB mass betattle method is as follows: Actual value: 1 1 84. 5699
計算値： 1 1 84. 5 7 1 3 Calculated value: 1 1 84. 5 7 1 3
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263 nm (ε 9200) 263 nm (ε 9200)
7) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29： + 7. 5° (c 0. 5) [a] D 29: + 7. 5 ° (c 0. 5)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： 3414, 2 928, 28 56, 1 738, 1 696, 1 631, 1465, 1 384, 1 2 7 3, 1 1 6 1, 1 1 27， 1 1 04, 1 0 1 5, 9 60 cm-1 The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorptions: 3414, 2 928, 28 56, 1 738, 1 696, 1 631, 1465, 1 384, 1 2 7 3, 1 1 6 1, 1 1 27, 1 104, 1 0 1 5, 9 60 cm- 1
9) —核磁気共鳴スペクトル：  9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 —核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured in deuterated dimethyl sulfoxide using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as the internal standard, — the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 84 (6H, t)， 0. 9 1 (3H, d, J=6. 2Hz)， 1. 2— 1. 3 (1 OH, m), 0.84 (6H, t), 0.91 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.2—1.3 (1 OH, m),
1. 42 ( 1 H, m)， 1. 57 ( 2 H, m) , 1. 7 1 (1H, m), 2. 0 (7H, m), 2. 12 (1H， m)， 2. 1 6 (1 H， m)， 2. 26 (3H， s), 2. 3 (3H, m), 2. 4 11.42 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.71 (1H, m), 2.0 (7H, m), 2.12 (1H, m), 2. 1 6 (1 H, m), 2.26 (3H, s), 2.3 (3H, m), 2.41
(1H, m)， 2. 46 (2H， m)， 2. 6 (4H， m)， 2. 80 (1H， d d, J=6. 6, 12. 8Hz)， 2. 92 (3H， s), 2. 94 (1H, m)， 2. 98 (1 H, b r . m) , 3. 26 (1 H, t， J=9. 2Hz), 3. 36 (3H， s)， 3. 37 (3H, s)， 3. 4 (2H, m), 3. 53 (1H, m), 3. 83 (1H, d， J=8. 4Hz), 3. 9 (3H， m), 4. 1 3 (1H, m), 4. 1 9 (2H， m), 4. 96 (1H, d d， J=2. 9， 9. 2Hz), 5. 12 (1H， m), 5. 3 (2H, m), 5. 37 (2H， m), 5. 65 (1H， d, J=7. 7 Hz), 5. 90 (1H， t , J= 5. 9 Hz), 5. 93 ( 1 H, m), 7. 82 ( 1 H, d， J =7. 7) p pm (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.80 (1H, dd, J = 6.6, 12.8 Hz), 2.92 (3H, s ), 2.94 (1H, m), 2.98 (1H, br.m), 3.26 (1H, t, J = 9.2Hz), 3.36 (3H, s), 3. 37 (3H, s), 3.4 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.9 (3H, m), 4 . 13 (1H, m), 4.19 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J = 2.9, 9.2Hz), 5.12 (1H, m), 5.3 (2H, m), 5.37 (2H, m), 5.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.90 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.93 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 7.7) p pm
1 0) 13C—核磁気共鳴スペクトル： 1 0) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13 C二核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C binuclear magnetic resonance spectrum, measured in deuterated dimethyl sulfoxide using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as the internal standard, is as follows:
9. 5 (q) ， 14. 0 (q) , 1 9. 0 (q) ， 22. 1 (t) ， 2 3. 9 ( t) , 24. 8 ( t) , 26. 3 ( t) ， 26. 6 ( t) ， 27. 1 (d) ， 28. 3 (t) ， 28. 7 (t) ， 29. 1 ( t) ， 29. 2 ( t) ， 3 1. 2 (t) ， 32. 9 (t) ， 36. 4 (q) ， 3 7. 8 (q) , 38. 8 (t)， 39. 8 (t), 3 9. 9 ( t), 40. 2 (t), 40. 6 ( t)， 4 9.5 (q), 14.0 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 23.9 (t), 24.8 (t), 26.3 (t) , 26.6 (t), 27.1 (d), 28.3 (t), 28.7 (t), 29.1 (t), 29.2 (t), 31.2 (t) , 32.9 (t), 36.4 (q), 37.8 (q), 38.8 (t), 39.8 (t), 39.9 (t), 40.2 (t ), 40.6 (t), 4
1. 5 ( t)， 56. 6 ( t)， 58. 7 (q), 60. 0 (q), 62. 3 (d), 66. 5 (d)， 69. 0 (d), 69. 9 (d) , 70. 6 (d), 72. 7 (d), 73. 0 (d), 74. 1 (d)， 1.5 (t), 56.6 (t), 58.7 (q), 60.0 (q), 62.3 (d), 66.5 (d), 69.0 (d), 69 9 (d), 70.6 (d), 72.7 (d), 73.0 (d), 74.1 (d),
76. 6 (d), 7 7. 3 (d), 7 7. 5 (d)， 82. 0 (d)， 83. 9 (d), 87. 4 (d), 90. 5 (d), 1 0 1. 3 (d), 106. 8 (d), 129. 1 (d)， 1 30. 1 (d), 14 0. 5 (d)， 1 50. 2 (s), 1 63. 3 (s), 1 68. 7 (s)， 169. 2 (s), 1 70. 1 (s), 1 70. 7 (s)， 1 7 1. 1 (s), 1 7 1. 9 (s)， 1 73. 6 (s) p pm76.6 (d), 77.3 (d), 77.5 (d), 82.0 (d), 83.9 (d), 87.4 (d), 90.5 (d) , 1 0 1.3 (d), 106.8 (d), 129.1 (d), 130.1 (d), 14 0.5 (d), 150.2 (s), 1 63 3 (s), 168.7 (s), 169.2 (s), 170.1 (s), 170.7 (s), 171.1 (s), 17.1. 9 (s), 173.6 (s) p pm
1 1 ) 高速液体クロマトグラフィ'一： ' 1 1) High performance liquid chromatography 'I:'
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG 1 20， 4. 6 Χ 1 50 mm ((株） 資生堂社製） ' Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG 120, 4.6 Χ 150 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.) ''
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 40%ァセトニトリル水 Solvent: 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. 0 m 1 /分 . Flow rate: 1.0 m1 / min.
検出：紫外部吸収 26 O nm Detection: UV absorption 26 O nm
保持時間： 9. 3分。 . Retention time: 9.3 minutes. .
30. 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： 30. Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C54H85N5023 3) Molecular formula: C 54 H 85 N 5 0 23
4) 分子量： 1 1 7 1 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1 1 7 1 (measured by FAB mass spectrometry)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1 1 72. 5704 5) High resolution The exact mass, [M + H] + , measured by the FAB mass spectrum method is as follows: Actual value: 1 1 72. 5704
計算値： 1 1 72. 57 1 3 Calculated value: 1 1 72. 57 1 3
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263 nm ( ε 9 100)  263 nm (ε 9 100)
7 ) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29： +6. 3° (c 0. 2) [a] D 29:. +6 3 ° (c 0. 2)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
3403, 2927, 28 5 5, 1 738, 1 69 1, 1 63 1， 1466, 1 38 5, 1 2 7 3， 1 1 6 1， 1 1 04， 1 0 14, 96 1 cm-1 ' 3403, 2927, 28 5 5, 1 738, 1 69 1, 1 63 1, 1466, 1 385, 1 2 7 3, 1 16 1, 1 104, 1 0 14, 96 1 cm- 1 '
9) iH—核磁気共鳴スペクトル：  9) iH—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  The nuclear magnetic resonance spectrum, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) in deuterated dimethyl sulfoxide as an internal standard, is as follows:
0. 84 (6H, t) , 0. 92 (3H， d， J= 5. 9Hz) ， 1. 2— 1. 3 (1 6 H, m) , 1. 42 (1H, m) , 1. 55 ( 2 H， m) ， 1. 7 1 ( 1 H, m) , 2. 0 ( 3 H， m) ， 2. 14 (2H, m) , 2. 26 (3H, s) , 2. 3 (3H， m)， 2. 41 (1H, m)， 2. 47 (2H, m), 2. 6 (4H， m), 2. 80 (1H, d d， J=6. 9， 1 3. 7Hz), 2. 92 (3H, s), 2. 93 (1H, b r . m)， 3. 0 1 (1H， d d, 1=2. 9， 1 3. 7H z), 3. 27 (1H, t， J=9. 3Hz), 3. 36 (3H， s), 3. 37 (3H， s), 3. 38 (1H, m)， 3. 40 (lH， m)， 3. 53 (1H, t， J=2. 4Hz), 3. 86 (1 H， d, J=8. 8Hz), 3. 9 (2H， m), 3. 97 ( 1 H， m), 4. 13 (1H， m)， 4. 18 (2H， m), 4. 96 (1H, dd, J=2. 9， 9. 3Hz), 5. 11 (1H, m)， 5. 38 (2H, m)， 5. 66 (1H, d， J=8. 3Hz)， 5. 90 (1H, t， J= 5. 9Hz), 5. 93 (1 H, m)， 7. 82 (1H， d， J=8. 3Hz) p pm 0.84 (6H, t), 0.92 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.2-1.3 (16 H, m), 1.42 (1H, m), 1. 55 (2H, m), 1.71 (1H, m), 2.0 (3H, m), 2.14 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.3 (3H, m), 2.41 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.80 (1H, dd, J = 6.9, 13. 7Hz), 2.92 (3H, s), 2.93 (1H, br.m), 3.01 (1H, dd, 1 = 2.9, 13.7H z), 3.27 (1H, t, J = 9.3 Hz), 3.36 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.38 (1H, m), 3.40 (lH , M), 3.53 (1H, t, J = 2.4Hz), 3.86 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.9 (2H, m), 3.97 (1H , M), 4.13 (1H, m), 4.18 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J = 2.9, 9.3Hz), 5.11 (1H, m), 5.38 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.90 (1H, t, J = 5.9Hz), 5.93 (1H, m), 7 . 82 (1H, d, J = 8.3Hz) p pm
10) 13 C—核磁気共鳴スペクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 ppm) を用いて 測定した、 13 C—核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおりである： The 13 C-NMR spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard is shown below:
9. 5 (q) ， 14. 0 (q) , 19. 0 (q) , 22. 1 (t) , 23. 9 (t) ， 24. 5 (t) ， 27. 2 (d) ， 28. 7 (t) , 28. 9 (t), 29. 0 (t) , 29. 1 (d) ， 31. 3 (t) , 33. 3 (t) ， 36. 4 (q) , 37. 8 (q) , 39. 4 (t) ， 39. 6 (t) , 39. 8 (t) ， 39. 9 (t) , 40. 7 (t) , 41. 5 (t)， 56. 5 (t), 58. 7 (q)， 60. 0 (q), 62. 3(d), 66. 6 (d), 69. 1 (d), 70. 0 (d) ， 70. 7 (d)， 72. 7 (d)， 73. 0 (d)， 74. 1 (d), 76. 6 (d), 77. 3 (d), 77. 6 (d)， 82. 0 (d), 84. 0 (d)， 87. 4 (d)， 90. 4 (d)， 101. 3 (d), 106. 8 (d)， 140. 5 (d), 150. 2 (s), 163. 3 (s)， 168. 5 (s)， 1 69. 3 (s), 170. 1 (s), 170. 6 (s), 171. 1 (s), 171. 8 (s), 17 3. 5 ( s )' pm  9.5 (q), 14.0 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 23.9 (t), 24.5 (t), 27.2 (d), 28 7 (t), 28.9 (t), 29.0 (t), 29.1 (d), 31.3 (t), 33.3 (t), 36.4 (q), 37. 8 (q), 39.4 (t), 39.6 (t), 39.8 (t), 39.9 (t), 40.7 (t), 41.5 (t), 56.5 (t), 58.7 (q), 60.0 (q), 62.3 (d), 66.6 (d), 69.1 (d), 70.0 (d), 70.7 ( d), 72.7 (d), 73.0 (d), 74.1 (d), 76.6 (d), 77.3 (d), 77.6 (d), 82.0 (d ), 84.0 (d), 87.4 (d), 90.4 (d), 101.3 (d), 106.8 (d), 140.5 (d), 150.2 (s) , 163.3 (s), 168.5 (s), 169.3 (s), 170.1 (s), 170.6 (s), 171.1 (s), 171.8 (s) , 173.5 (s) 'pm
11) 高速液体クロマトグラフィー：  11) High performance liquid chromatography:
カラム：'カプセルパック（CAPCELLPAK) C 18UG120, 4. 6 φΧ 150mm (、(株） 資生堂社製） ' 溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 40%ァセトニトリル水 Column: 'Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18UG120, 4.6 φΧ 150 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)' Solvent: 40% acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. 0 m 1 分 Flow velocity: 1.0 m 1 minute
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 9. 8分。 Retention time: 9.8 minutes.
31. 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： 31. Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C55H85N5023 3) Molecular formula: C 55 H 85 N 5 0 23
4) 分子量： 1183 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1183 (measured by FAB mass spectrometry)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1184. 5723 5) High resolution The exact mass measured by the FAB mass spectrum method, [M + H] +, is as follows: Actual value: 1184. 5723
計算値： 1184. 5714 Calculated value: 1184. 5714
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺク卜ルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263 nm ( ε 8100) 7 ) 旋光度： 263 nm (ε 8100) 7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29 ： +6. 5° (c 0. 2) [a] D 29:. +6 5 ° (c 0. 2)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭ィ匕カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： 3403， 2927, 2855， 1738, 1690， 1631, 1466, 1385, 127 3, 1162, 1104， 1015， 962 cm-1 Infrared absorption spectrum measured by potassium salt of potassium amide (KBr) shows the following maximum absorptions: 3403, 2927, 2855, 1738, 1690, 1631, 1466, 1385, 127 3, 1162, 1104, 1015 , 962 cm- 1
9) —核磁気共鳴スぺクトル：  9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおりである：  The nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide measured using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as an internal standard is as follows:
0. 84 (6H, t), 0. 91 (3H， d, J=6. OHz), 1. 2— 1. 3 (12H, m)， 1. 42 (1H, m), 1. 70 ( 1 H, m), 2. 0 ( 5 H, m)， 2. 14 ( 2 H， m)， 2. 26 (3H, s), 2. 3 (4H， m), 2. 42 (1H， m)， 2. 5 (2H， m)， 2. 6 (4 H, m)， 2. 80 (1 H, d d, J=6. 8, 12. 8Hz), 2. 91 (3H， s)， 2. 95 0.84 (6H, t), 0.91 (3H, d, J = 6. OHz), 1.2-1.3 (12H, m), 1.42 (1H, m), 1.70 ( 1 H, m), 2.0 (5 H, m), 2.14 (2 H, m), 2.26 (3H, s), 2.3 (4H, m), 2.42 (1H, m), 2.5 (2H, m), 2.6 (4 H, m), 2.80 (1 H, dd, J = 6.8, 12.8 Hz), 2.91 (3H, s) , 2.95
(1H， b r . m)， 3. 01 (1H, d d, J=2. 6， 12. 8Hz), 3. 27 (1H, t， J= 9. OHz), 3. 36 (3H, s)， 3. 37 (3H， s)， 3. 4 (2H， m), 3. 53 (1 H, m), 3. 85 (1H, d, J=8. 1Hz), 3. 9 (2H， m)， 3. 96 (1H, m)， 4. 13 (1H, m), 4. 19 (2H, m)， 4. 96 (1H， dd, J=2. 6, 9. 4Hz), 5. 13 (1H, m), 5. 30 (1H, d t， J= 7. 3, 9. 8Hz)， 5. 38 (2H， m), 5. 47 (1H， d t, J=7. 3, 9. 8Hz), 5. 66 (1H, d， J=8. 1Hz), 5. 90(1H, br.m), 3.01 (1H, dd, J = 2.6, 12.8 Hz), 3.27 (1H, t, J = 9 OHz), 3.36 (3H, s) , 3.37 (3H, s), 3.4 (2H, m), 3.53 (1 H, m), 3.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.9 (2H, m), 3.96 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.19 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J = 2.6, 9.4Hz), 5 13 (1H, m), 5.30 (1H, dt, J = 7.3, 9.8 Hz), 5.38 (2H, m), 5.47 (1H, dt, J = 7.3, 9.8 Hz), 5.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.90
(1 H, t, J=5. 6Hz), 5. 93 ( 1 H, m), 7. 82 ( 1 H, d, J=8. 1Hz) p pm (1 H, t, J = 5.6 Hz), 5.93 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 8.1 Hz) p pm
10) 13C—核磁気共鳴スペクトル : 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13C—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
9. 5 (q)， 14. 0 (q), 19. 0 (q), 22. 1 (t)， 23. 9 (t), 26 7 (t), 9.5 (q), 14.0 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 23.9 (t), 267 (t),
27 - 1 (d)， 28 7 (t), 28. 7 (t), 28. 9 (t)， 28. 9 (t)， 29. 0 (t)，27-1 (d), 287 (t), 28.7 (t), 28.9 (t), 28.9 (t), 29.0 (t),
29 . 0 (t) , 29 . 1 (t), 31 1 (t) ， 31 . 3 (t), 36 . 4 (q), 37 . 8 (q),29.0 (t), 29.1 (t), 311 (t), 31.3 (t), 36.4 (q), 37.8 (q),
38 . 2 (t)， 39. 8 (t) , 39 9 (t) , 40 . 2 (t), 40 . 7 (t), 41 . 5 (t)，38.2 (t), 39.8 (t), 399 (t), 40.2 (t), 40.7 (t), 41.5 (t),
56 . 6 ( t), 58 7 (q), 60 • 0 (q) ， 62 3 (d), 66. 5 (d), 69 . 1 (d),56.6 (t), 58 7 (q), 60 • 0 (q), 623 (d), 66.5 (d), 69.1 (d),
69 . 8 (d), 70 7 (d)， 72. 7 (d), 73. 0 (d), 74 . 1 (d), 76 . 6 (d),69.8 (d), 70 7 (d), 72.7 (d), 73.0 (d), 74.1 (d), 76.6 (d),
77 . 3 (d)， 77 5 (d)， 82. 0 (d), 84. 0 (d), 87 . 4 (d), 90 . '5 (d)，77.3 (d), 77.5 (d), 82.0 (d), 84.0 (d), 87.4 (d), 90.'5 (d),
10 1. 3 (d), 1 06. 8 (d)， 123. 6 (d)， 133 . 1 (d)， 140. 5 (d), 110 1.3 (d), 106.8 (d), 123.6 (d), 133.1 (d), 140.5 (d), 1
50. 2 (s), 163. 3 (s), 168. 6 (s)， 169. 3 (s), 170. 2 (s), 17 0. 6 (s)， 171. 0 (s)， 171. 8 (s)， 173. 5 (s) p pm 50.2 (s), 163.3 (s), 168.6 (s), 169.3 (s), 170.2 (s), 170.6 (s), 171.0 (s), 171.8 (s), 173.5 (s) p pm
11) 高速液体クロマトグラフィー： 11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック（CAPCELLPAK) C 18UG120, 4. 6 φΧ 15 Omm ((株) 資生堂社製） 溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 40 %ァセトニトリル水 Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18UG120, 4.6 φΧ 15 Omm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.) Solvent: 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. Oml/分 Flow rate: 1. Oml / min
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 10. 9分。 Retention time: 10.9 minutes.
32. 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： 32. Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C57H87N5023 3) Molecular formula: C 57 H 87 N 5 0 23
4) 分子量： 1209 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1209 (measured by FAB mass spectrometry)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密黉量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1210. 5867  5) High resolution The precise mass, [M + H] +, measured by the FAB mass spectrum method is as follows: Actual value: 1210.5867
6  6
計算値： 1210. 5870 5 Calculated value: 1210.5870 5
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263 (ε 9900) 263 (ε 9900)
7 ) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29 : +13. 2° (c 0. 2) [a] D 29 : + 13.2 ° (c 0.2)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
3383, 2957, 2930, 1738, 1695, 1629, 1464, 1384, 127 3, 1161, 1104， 1014, 960 cm-1 3383, 2957, 2930, 1738, 1695, 1629, 1464, 1384, 127 3, 1161, 1104, 1014, 960 cm- 1
9) ェ11—核磁気共鳴スぺクトル：  9) Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 —核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおりである：  Measured in deuterated dimethyl sulfoxide using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as an internal standard, — the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 84 (6H, t 0. 91 (3H, d，，J=6. OHz 1. 2— 1. 3 (8H; m), 1. 0.84 (6H, t 0.91 (3H, d, J = 6. OHz 1.2--1.3 (8H; m), 1.
42 (1H， m), 1. 57 (2H， m), 1. 70 (1H， m 2. 0 (7H, m), 2. 11 (1H， m) 2. 17 (1H, m), 2. 26 (3H, s), 2. 3 (3H， m 2. 4 (3H, m 2. 5— 2. 6 (4H, m), 2. 71 (2H, dd, J=6. OHz), 2. 80 (1H, dd， J= 7. 0, 12. 8Hz), 2. 91 (3H, s), 2. 93 ( 1 H， b r . m), 2. 942 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.70 (1H, m 2.0 (7H, m), 2.11 (1H, m) 2.17 (1H, m), 2 26 (3H, s), 2.3 (3H, m2.4 (3H, m2.5—2.6 (4H, m), 2.71 (2H, dd, J = 6. OHz), 2.80 (1H, dd, J = 7.0, 12.8 Hz), 2.91 (3H, s), 2.93 (1H, br.m), 2.9
8 (1H, dd, J=2. 7, 12. 8Hz), 3. 26 (1 H, t， J=9. 2Hz), 3. 36 (3H, s 3. 37 (3H， s 3. 4 (2H， m), 3. 52 (lH， m 3. 84 (18 (1H, dd, J = 2.7, 12.8Hz), 3.26 (1H, t, J = 9.2Hz), 3.36 (3H, s 3.37 (3H, s3.4 (2H, m), 3.52 (lH, m 3.84 (1
H， d， J=8. 1Hz), 3. 9 (2H， m 3. 94 ( 1 H, m), 4. 14 (1H， m 4. 2 (2H， m), 4. 96 ( 1 H， dd, J=2. 9， 9. 5Hz 5. 12 ( 1 H, m 5. 30 (4H， m), 5. 37 (2H, m), 5. 66 (1H， d, J=8. 1 Hz), 5. 90 (1 H, t, J=5. 9Hz 5. 93 ( 1 H, m), 7. 82 ( 1 H， d, J=8. 1Hz) p pmH, d, J = 8.1 Hz), 3.9 (2H, m 3.94 (1H, m), 4.14 (1H, m4.2 (2H, m), 4.96 (1H , Dd, J = 2.9, 9.5 Hz 5.12 (1H, m 5.30 (4H, m), 5.37 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 5.90 (1 H, t, J = 5.9 Hz 5.93 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 8.1 Hz) p pm
10) 13 C一核磁気共鳴スぺクトル： 重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13 C—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： 10) 13 C mononuclear magnetic resonance spectrum: The 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
9. 4 (q), 1 3. 9 (q), 19. 0 (q), 22. 0 (t)， 23. 9 (t), 24. 6 (t)， 9.4 (q), 13.9 (q), 19.0 (q), 22.0 (t), 23.9 (t), 24.6 (t),
25 . 2 (t)， 26 3 (t), 26. 6 (t), 27. 1 (d)， 28 7 (t), 29. 3 (t),25.2 (t), 263 (t), 26.6 (t), 27.1 (d), 287 (t), 29.3 (t),
29 . 4 (t) , 30 . 9 (t) ， 32 . 9 (t), 36 . 4 (q), 37 - 8 (q)， 38. 8 (t),29.4 (t), 30.9 (t), 32.9 (t), 36.4 (q), 37-8 (q), 38.8 (t),
39 . 8 (t)， 39 9 (t), 40. 2 (t), 40. 7 (t)， 41 5 (t), 56. 6 (t)，39.8 (t), 39.9 (t), 40.2 (t), 40.7 (t), 41.5 (t), 56.6 (t),
58 . 7 (q), 60. 0 (q), 62. 3 (d), 66. 7 (d)， 69 0 (d)， 69. 9 (d),58.7 (q), 60.0 (q), 62.3 (d), 66.7 (d), 6900 (d), 69.9 (d),
70 . 6 (d)， 72 , 7 (d)， 73. 1 (d)， 74. 1 (d)， 76 6 (d)， 77. 3 (d)，70.6 (d), 72, 7 (d), 73.1 (d), 74.1 (d), 766 (d), 77.3 (d),
77 . 4 (d), 82. 2 (d)， 83. 9 (d), 87. 5 (d)， 90. 5 (d), 1 01. 3 (d),77.4 (d), 82.2 (d), 83.9 (d), 87.5 (d), 90.5 (d), 101.3 (d),
106. 7 (d), 127. 6 (d)， 128. 2 (d), 129. 2 (d)， 129. 8 (d), 1 40. 5 (d), 150. 3 (s)， 163. 3 (s)， 168. 6 (s), 169. 2 (s), 17 0. 1 (s), 170. 8 (s), 171. 1 (s), 171. 9 (s)， 173. 8 (s) p pm 11) 高速液体クロマ卜グラフィ一： 106.7 (d), 127.6 (d), 128.2 (d), 129.2 (d), 129.8 (d), 140.5 (d), 150.3 (s), 163.3 (s), 168.6 (s), 169.2 (s), 170.1 (s), 170.8 (s), 171.1 (s), 171.9 (s), 173.8 (s) p pm 11) High Performance Liquid Chromatography
カラム：カプセルパック（CAPCELLPAK) C 18UG120, 4. 6 X 150 mm ((ft) 資生堂社製） Column: Capsule Pack (CAPCELLPAK) C 18UG120, 4.6 X 150 mm ((ft) Shiseido)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 40%ァセトニトリル水 Solvent: 40% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. Om 1ノ分 - 検出：紫外部吸収 260 nm Flow rate: 1. Om 1 min-Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 14. 8分。 Retention time: 14.8 minutes.
33. 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： 33. Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質 . .  1) Properties of the substance: colorless powdery substance.
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C55H87N5023 3) Molecular formula: C 55 H 87 N 5 0 23
4) 分子量： 1185 (FABマススペクトル法により測定） .  4) Molecular weight: 1185 (measured by FAB mass spectrometry).
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1186. 5828  5) High resolution The exact mass, [M + H] +, measured by the FAB mass spectrum method is as follows: Actual: 1186. 5828
計算値： 1186. 5870 Calculated: 1186. 5870
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263 nm (ε Ι Ι Ο Ο Ο) 263 nm (ε Ι Ι Ο Ο Ο)
7 ) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[ひ] D 29 : +13. 9° (c 0. 2) [H] D 29 : + 13.9 ° (c 0.2)
8) 赤外吸収スぺクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： 3393， 2953， 2927, 1738， 1695， 1632, 1466， 1384, 127 3, 1162， 1104, 1014, 960 cm一1 9) —核磁気共鳴スペクトル： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorptions: 3393, 2953, 2927, 1738, 1695, 1632, 1466, 1384, 127 3, 1162, 1104, 1014, 960 cm- 1 9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 pm) を用いて 測定した、 —核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured in deuterated dimethyl sulfoxide using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 pm) as the internal standard. — The nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 83 (6H, d， J= 6. 6Hz), 0. 84 (3H， t, J=7. 3Hz)， 0. 92 (3H， d, J=6. ,2Hz)' 1. 12 (2H, d t， J=6. 6Hz), 1. 2-1. 3 (12H， m), 1. 4-1. 5 (2H, m), 1. 55 (2H， m)， 1. 70 (1H, m)， 2. 0 (3H, m), 2. 11 (1 H, m), 2. 17 ( 1 H, m), 2. 26 (3H， s)， 2. 3 (3H, m), 2. 4-2. 5 (3H, m)， 2. 5-2. 6 (3H, m), 2. 79 (1 H, dd, J=6..6， 12. 8 Hz), 2. 91 (3H， s), 2. 94 ( 1 H, b r . m), 2. 99 (1H， dd， J=2. 8， 12. 8Hz)， 3. 27 ( 1 H， t, J=9. 3Hz)， 3. 36 (3H， s), 3. 37 (3 H, s)， 3. 40 (2H， m)， 3. 52 (1H, m), 3. 84 (1H, d， J=8. 8Hz), 3. 87 (2H, m), 3. 94 ( 1 H， m)， 4. 13 ( 1 H, m), 4. 19 (2H， m), 4. 96 (1H， dd， J=2. 9， 9. 2Hz)' 5. 11 (lH， m), 5. 37 (2H, m), 5. 66 (1H, d， J=8. 1Hz), 5. 90 (1H， t, J= 5. 5Hz), 5. 93 (1 H, m), 7. 83 (1 H, d， J=8. 1Hz) ppm  0.83 (6H, d, J = 6.6Hz), 0.84 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.92 (3H, d, J = 6, 2Hz) '1.12 ( 2H, dt, J = 6.6 Hz), 1.2-1.3 (12H, m), 1.4-1.5 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.70 ( 1H, m), 2.0 (3H, m), 2.11 (1 H, m), 2.17 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.3 (3H, m ), 2.4-2.5 (3H, m), 2.5-2.6 (3H, m), 2.79 (1 H, dd, J = 6..6, 12.8 Hz), 2.91 (3H, s), 2.94 (1H, br.m), 2.99 (1H, dd, J = 2.8, 12.8Hz), 3.27 (1H, t, J = 9.3 Hz), 3.36 (3H, s), 3.37 (3 H, s), 3.40 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.84 (1H, d , J = 8.8 Hz), 3.87 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.19 (2H, m), 4.96 ( 1H, dd, J = 2.9, 9.2Hz) '5.11 (lH, m), 5.37 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 8.1Hz), 5. 90 (1H, t, J = 5.5Hz), 5.93 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.1Hz) ppm
10) 13 C—核磁気共鳴スぺクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 ppm) を用いて 測定した、 13C—核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおりである： The 13 C-NMR spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard is shown below:
9. 5 (q), 19. 0 (q), 22. 5 (q), 23. 9 (t), 24. 5 (t), 26 . 8 (t)， 9.5 (q), 19.0 (q), 22.5 (q), 23.9 (t), 24.5 (t), 26.8 (t),
27. 1 (d), 27, . 4 (d)， 28. 7 (t), 28. . 9 (t), 28, • 9 (t), 29 . 3 (t)，27. 1 (d), 27, .4 (d), 28.7 (t), 28.. 9 (t), 28, • 9 (t), 29.3 (t),
29. 3 (t) , 29 . 5 ( t), 33. 2 (t)， 36. 4 (q), 37. . 8 (q), 38. 5 (t) ,29.3 (t), 29.5 (t), 33.2 (t), 36.4 (q), 37.8 (q), 38.5 (t),
38. 8 (t)， 39. 8 ( t)， 39. 9 (t), 40. 1 (t), 40 . 2 (t)， 41 . 5 (t),38.8 (t), 39.8 (t), 39.9 (t), 40.1 (t), 40.2 (t), 41.5 (t),
56. 5 ( t), 58. . 7 (q), 60. 0 (q), 62. . 3(d)， 67, . 3 (d), 69 . 1 (d)，56.5 (t), 58. .7 (q), 60.0 (q), 62.3 (d), 67, .3 (d), 69.1 (d),
70. 0 (d)， 70. 6 (d), 72. 7 (d)， 73. 1 (d), 74. 1 (d) , 76 . 6 (d)，70.0 (d), 70.6 (d), 72.7 (d), 73.1 (d), 74.1 (d), 76.6 (d),
77. 2 (d)， 77. 5 (d), 82. 2 (d), 83. 9 (d)， 87 . 6 (d), 90 . 5 (d),77.2 (d), 77.5 (d), 82.2 (d), 83.9 (d), 87.6 (d), 90.5 (d),
101 . 3 (d), 1 06. 6 (d), 140. 5 (d), 150 . 3 ( s ) , 163. 3 (s), 1101.3 (d), 1 06.6 (d), 140.5 (d), 150.3 (s), 163.3 (s), 1
68. 5 (s), 169. 3 (s)， 1 70. 1 (s), 170. 8 (s)， 171 . 1 (s), 1768.5 (s), 169.3 (s), 170.1 (s), 170.8 (s), 171.1 (s), 17
2. 0 (s), 173 . 8 ( s ) ppm 2.0 (s), 173.8 (s) ppm
11) 高速液体クロマトグラフィー：  11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック（CAPCELLPAK) C18UG120, 4. 6 XI 50 mm ((株) 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C18UG120, 4.6 XI 50 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 42%ァセトニトリル水 Solvent: 42% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. 0 m 1ノ分 , Flow velocity: 1.0 m / min,
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 9. 5分。 Retention time: 9.5 minutes.
34. 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： 34. Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1) 物質の性状：無色粉末状物質 2) 溶 性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶 1) Properties of substance: colorless powdery substance 2) Solubility: Soluble in methanol and dimethyl sulfoxide, insoluble in chloroform
3) 分子式： C56H87N5023 3) Molecular formula: C 56 H 87 N 5 0 23
4) 分子量： 1 197 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1 197 (measured by FAB mass spectrometry)
5 )高分解能 F A Bマススペクトル法により測定した精密質量、 [M + H] +は次に示す通りである： 実測値： 1 198. 5875 ' . 5) High resolution The exact mass measured by FAB mass spectrometry, [M + H] +, is as follows: Actual: 1 198. 5875 '.
計算値： 1198. 5870 Calculated: 1198.5870
6) 紫外部吸収スぺクトル： '  6) UV absorption spectrum: '
メタノール中で測定した紫外部吸収スペクトルは、 次に示す極大吸収を示す： '  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption: '
263 nm (ε 8700)  263 nm (ε 8700)
7 ) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29 :—6. 8° (c 0. 2) [a] D 29 : —6.8 ° (c 0.2)
8) 赤外吸収スぺクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
3414, 2928， 2856， 1738, 1689， 1632， 1465, 1394， 127 3, 1 161， 1 126, 1 104， 1014， 959 cm-1 3414, 2928, 2856, 1738, 1689, 1632, 1465, 1394, 127 3, 1 161, 1 126, 1 104, 1014, 959 cm- 1
9) 1^一核磁気共鳴スペクトル：  9) 1 ^ nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 iH—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  The iH-nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide measured using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as an internal standard is shown below:
0. 84 (6H, t), 0. 92 (3H， d， J=6. 2Hz), 1. 2— 1. 3 ( 12 H, m)， 1. 42 (1H， m)， 1. 57 (2H， m)， 1. 71 (1H， m)， 2. 0 (7H, m), 2. 11 (1H， m), 2. 17 (l.H， m), 2. 25 (3H， s), 2. 3 (3H, m), 2. 41 (1H， m), 2. 43 (2H， m), 2. 6 (4H， m), 2. 80 (1H, dd, J=6. 6， 13. 6Hz), 2. 91 (3H, s), 2. 93 ( 1 H， m), 2. 98 (1H, dd. 3. 3， 13. 6Hz), 3. 27 (1H， t， J=9. 5Hz)， 3. 36 (3H， s), 3. 37 (3H， s), 3. 4 (2H， m), 3. 52 (1H, m), 3. 84 (1H, d, J=8. 4Hz), 3. 8 7 (2H, m), 3. 94 (1H, m)， 4. 13 (1H, m)， 4. 19 (2H, m), 4. 96 (1H, dd， J=3. 3， 9. 5Hz), 5. 11 (1H, m)， 5. 3 (2H, m), 5. 37 (2H, m), 5. 66 (1H， d， J=8. 1Hz), 5. 90 ( 1 H, t, J=5. 9Hz), 5. 93 (1 H, m)， 7. 83 ( 1 H, d， J=8. 1) p pm  0.84 (6H, t), 0.92 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.2—1.3 (12H, m), 1.42 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.71 (1H, m), 2.0 (7H, m), 2.11 (1H, m), 2.17 (lH, m), 2.25 (3H, s) , 2.3 (3H, m), 2.41 (1H, m), 2.43 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.80 (1H, dd, J = 6.6 , 13.6Hz), 2.91 (3H, s), 2.93 (1H, m), 2.98 (1H, dd. 3.3, 13.6Hz), 3.27 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.36 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.4 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.84 (1H, d , J = 8.4 Hz), 3.87 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.19 (2H, m), 4.96 (1H, m) , dd, J = 3.3, 9.5 Hz), 5.11 (1H, m), 5.3 (2H, m), 5.37 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.90 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 5.93 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 8.1) p pm
10) 13C—核磁気共鳴スペクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13 C—核磁気共鳴スぺクトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C-NMR spectrum measured using heavy dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard in heavy dimethyl sulfoxide is as follows:
9. 5 (q), 14. 0 (q), 1 9. 0 (q), 22. 1 (t)， 23. 9 (t)， 24. 8 (t)， 9.5 (q), 14.0 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 23.9 (t), 24.8 (t),
26 . 3 (t): , 26. 6 (t), 27. 1 (d), 28. 6 (t), 28. 6 (t), 29. 0 (t) , . 26 3 (t):, 26. 6 (t), 27. 1 (d), 28. 6 (t), 28. 6 (t), 29. 0 (t),
29 . 1 (t): , 29. 3 ( t) ， 31 • 3 ( t), 32. 9 (t), 36. 4 (q), 37. 8 (q), . 29 1 (t):, 29. 3 (t), 31 • 3 (t), 32. 9 (t), 36. 4 (q), 37. 8 (q),
38 . 9 (t) ， 39 . 8 (t), 39 . 9 ( t), 40 . 2 (t), 40. 7 (t)， 41. 5 (t)，38.9 (t), 39.8 (t), 39.9 (t), 40.2 (t), 40.7 (t), 41.5 (t),
56 . 6 (t) ， 58. . 7 (q)， 60. 0 (q 62. 3 (d), 66. 7 (d), 69. 0 (d)， 56.6 (t), 58. 7 (q), 60.0 (q 62.3 (d), 66.7 (d), 69.0 (d),
69. 9 (d)， 70. 5 (d)， 72. 7 (d)， 73. 2 (d), 74. 1 (d), 76. 6 (d), 7 7. 2 (d)， 7 7. 5 (d), 82. 2 (d)， 83. 9 (d)， 89. 1 (d), .90. 5 (d), 1 0 1. 3 (d)， 1 06. 6 (d)， 129. 1 (d)， 1 30. 1 (d)， 140. 6 (d), 1 50. 3 (s)， 1 63. 3 (s)， 1 68. 4 (s), 169. 2 (s)， 1 70. 1 (s)， 1 7 0. 8 (s)， 1 7 1. 1 (s)， 1 72. 0 (s)， 17 3. 8 (s) p pm 69.9 (d), 70.5 (d), 72.7 (d), 73.2 (d), 74.1 (d), 76.6 (d), 77.2 (d), 77.5 (d), 82.2 (d), 83.9 (d), 89.1 (d), .90.5 (d), 10.1.3 (d), 106.6 (d), 129.1 (d), 130.1 (d), 140.6 (d), 1500.3 (s), 163.3 (s), 168.4 (s), 169.2 (s), 170.1 (s), 170.8 (s), 171.1 (s), 172.0 (s), 173.8 (s) p pm
1 1) 高速液体クロマトグラフィー： 1 1) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG 1 20, 4. 6 φΧ 1 50mm ((株） 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG 1 20,4.6 φΧ 150 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 42 %ァセトニトリル水 Solvent: 42% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. 0 m 1 /分 Flow rate: 1.0 m1 / min
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 1 0. 2分。 Retention time: 10.2 minutes.
3 5. 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： 3 5. Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C55H87N5023 3) Molecular formula: C 55 H 87 N 5 0 23
4) 分子量： 1 1 85 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1 1 85 (measured by FAB mass spectrometry)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1 1 86. 5912  5) High resolution The exact mass, [M + H] +, measured by the FAB mass spectrum method is as follows: Actual value: 1 186.55912
計算値： 1 1 86. 5870 Calculated value: 1 1 86. 5870
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺク卜ルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263 nm ( ε 3600)  263 nm (ε 3600)
7) 旋光度：メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  7) Optical rotation: The optical rotation measured in methanol shows the following values:
[a]D 29： +4. 3° (c 0. 5) [a] D 29:. +4 3 ° (c 0. 5)
8) 赤外吸収スペクトル： '  8) Infrared absorption spectrum: '
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
33 7 1, 2926, 28 5 5， 1 7 38， 1 69 1， 1 628， 1466, 1 384, 127 3, 1 1 6 1, 1 1 04, 1 0 1 6, 962 cm-1 · 33 7 1, 2926, 28 55, 1 7 38, 1 69 1, 1 628, 1 466, 1 384, 127 3, 1 1 6 1, 1 1 04, 1 0 16, 6, 962 cm -1 ·
9 ) 1 H—核磁気共鳴スぺクトル： . 9) 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum:.
重ジメチルスルホ シド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 0 5 p pm) を用いて 測定した、 —核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured in deuterated dimethyl sulfoside using deuterated dimethyl sulfoxide (2.05 ppm) as internal standard, — the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 84 (6H, t), 0. 92 (3H, d， J=5. 5Hz), 1. 2— 1. 3 ( 1 8 H， m)， 1. 2 (1H， m), 1. 5 5 (2H, m)， 1. 7 0 (1H, m), 2. 0 (3H, m), 2. 14 (2H, m)， 2. 26 (3H， s)， 2. 3 (3H， m), 2. 41 (1H, m)， 2. 47 (2 H, m), 2. 6 (4H, m), 2. 80 ( 1 H, d d， J=6. 2， 1 3. 6Hz), 2. 9 2 (3H, s), 2. 94 (1H， b r . m) , 3. 0 1 (1 H， dd， 1=2. 2, 13. 6Hz), 0.84 (6H, t), 0.92 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.2—1.3 (18 H, m), 1.2 (1H, m), 1. 5 5 (2H, m), 1.70 (1H, m), 2.0 (3H, m), 2.14 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.3 (3H , M), 2.41 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.80 (1H, dd, J = 6.2, 13. 6Hz), 2.92 (3H, s), 2.94 (1H, br.m), 3.01 (1H, dd, 1 = 2.2, 13.6Hz),
3. 27 (1H, t， J=8. 8Hz), 3. 36 (3H， s)， 3. 37 (3H, s)， 3. 40 (2H, m), 3. 53 (1H， m), 3. 86 ( 1 H, d， J=9. 5Hz), 3. 9 (3H, m),3.27 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.36 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.53 (1H, m) , 3.86 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 3.9 (3H, m),
4. 13 (1H, m), 4. 19 (2H， m)， 4. 96 (1H， dd， J=l. 8， 9. 2Hz)，4.13 (1H, m), 4.19 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J = l. 8, 9.2Hz),
5. 11 (1H, m)， 5. 37 (2H， m), 5. 65 (1H, d, J=7. 7Hz), 5. 90 (1H， t , J=5. 9Hz), 5. 93 ( 1 H， m), 7. 81 (1H， d, 1=7. 7Hz) p pm 5.11 (1H, m), 5.37 (2H, m), 5.65 (1H, d, J = 7.7Hz), 5.90 (1H, t, J = 5.9Hz), 5. 93 (1H, m), 7.81 (1H, d, 1 = 7.7Hz) p pm
10) 13 C—核磁気共鳴スペクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13 C—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
9. 5 (q), 14. 0 (q), 19. 0 (q), 22. 1 (t), 23. 9 (t), 24. 5 (t), 27. 2 (d), 28. 7 (t)， 28. 7 (t), 28. 9(t)， 28. 9 ( t), 29. 0 (t)， 9.5 (q), 14.0 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 23.9 (t), 24.5 (t), 27.2 (d), 28 . 7 (t), 28.7 (t), 28.9 (t), 28.9 (t), 29.0 (t),
29. 0 ( t) , 29. 1 (d), 31 , 3 ( t), 33. 3 (t), 36. 4 (q), 37. 8 (q)，29.0 (t), 29.1 (d), 31, 3 (t), 33.3 (t), 36.4 (q), 37.8 (q),
38. 8 ( t), 39. 8 (t)， 39. 9 (t)， 40. 2 (t)， 40. 7 (t)， 41. 5 (t), 56. 5 (t)， 58. 7 (q), 60, 0 (q), 62. 4 (d), 66. 5 (d)， 69. 0 (d)， 70. 6 (d), 72. 7 (d)， 72, 9 (d), 74. 1 (d), 76. 6 (d), 77. 3 (d)， 77. 5 (d), 82. 0 (d), 84. 0 (d), 87. 3 (d)， 90. 4 (d)， 101. 3 (d), 106. 9 (d)， 1 ί 0. 5 (d)， 150. 2 (s), 163. 3 (s)， 168. 7 (s)， 1 69. 3 (s)， 170. 1 ((ss))，， 1170. 6 (s), 171. 1 (s)， 171. 8 (s)， 17 3. 5 ( s ) p pm 38.8 (t), 39.8 (t), 39.9 (t), 40.2 (t), 40.7 (t), 41.5 (t), 56.5 (t), 58 7 (q), 60, 0 (q), 62.4 (d), 66.5 (d), 69.0 (d), 70.6 (d), 72.7 (d), 72, 9 (d), 74.1 (d), 76.6 (d), 77.3 (d), 77.5 (d), 82.0 (d), 84.0 (d), 87.3 (d), 90.4 (d), 101.3 (d), 106.9 (d), 1 ί 0.5 (d), 150.2 (s), 163.3 (s), 168. 7 (s), 169.3 (s), 170.1 ((ss)), 110.6 (s), 171.1 (s), 171.8 (s), 173.5 (s ) p pm
11) 高速液体クロマトグラフィー：  11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAP CELL PAK) C18UG 120, 4. 6φΧ150πιπι ((株） 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAP CELL PAK) C 18 UG 120, 4.6φ150φιπι (Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 42%ァセトニトリル水 Solvent: 42% acetonitrile water containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. Oml Z分 Flow rate: 1. Oml Z min
検出：紫外部吸収 26 Onm Detection: UV absorption 26 Onm
保持時間： 11. 2分。 Retention time: 11.2 minutes.
36. 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： 36. Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：水に可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: soluble in water, insoluble in black form
3) 分子式： C22ト Ο 3) Molecular formula: C 22 bet Ο
4) 分子量： 543 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 543 (measured by FAB mass spectrometry)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [Μ + Η]+は次に示す通りである： 実測値： 544. 2240  5) High resolution Accurate mass measured by FAB mass spectrum method, [Μ + Η] + is as follows: Actual value: 544. 2240
計算値： 544. 2255 Calculated value: 544. 2255
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
水中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in water shows the following maximum absorption:
263 nm (ε 8700) 7 ) 旋光度： 263 nm (ε 8700) 7) Optical rotation:
水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in water gives the following values:
[a]D 29 : + 62. 7 ° . (c 0. 2) [a] D 29 : +62.7 °. (c 0.2)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化力リゥム （KB r ) 錠剤法で測定した赤外吸収スぺクトルは以下に示す極大吸収を示す： 3393, 2929, 1688， 1620， 1468, 1394, 1274, 1094, 106 5， 1019， 962 cm-1 Infrared absorption spectrum measured by the bromide power (KBr) tablet method shows the following maximum absorptions: 3393, 2929, 1688, 1620, 1468, 1394, 1274, 1094, 1065, 1019, 962 cm- 1
9) —核磁気共鳴スペクトル：  9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重水中、内部標準に重水（4. 75 p pm)を用いて測定した、 —核磁気共鳴スぺクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured in heavy water, using heavy water (4.75 ppm) as internal standard, the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
2. 21 (1H, ddd， 1= 3. 3， 5. 9, 14. 7Hz), 2. 3-2. 4 (3H， m), 2. 44 (3H， s)， 2. 86 (1H， dd, ,J=9. 2, 13. 6Hz), 2. 97 (1H, d, J = 14. 7Hz)， 3. 07 (3H, s)， 3. 13 ( 1 H, d， J= 14. 7Hz), 3. 24 (1 H, dd, J = 4. 4， 13. 6Hz)， 3. 80 ( 1 H, d, 1=9. 9Hz), 3. 93 ( 1 H， d， J-6. 6Hz), 4. 20 (1 H, d， J= 5. 1 Hz), 4. 25 ( 1 H, d t， J=7. 0 Hz), 4. 38 (1H, m), 4. 41 (1H, d, J=9. 9Hz), 4. 44 (lH， m)， 5. 56 (1 H, dd， J=3. 3， 5. 9Hz), 5. 81 ( 1 H， d， J=8. 1 Hz), 6. 00 (1H， t , J= 5. 5Hz), 7. 74 ( 1 H， d， J=8. 1Hz) p pm  2.21 (1H, ddd, 1 = 3.3, 5.9, 14.7 Hz), 2.3.2.4 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.86 (1H , Dd,, J = 9.2, 13.6 Hz), 2.97 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.07 (3H, s), 3.13 (1H, d, J = 14.7Hz), 3.24 (1H, dd, J = 4.4, 13.6Hz), 3.80 (1H, d, 1 = 9.9Hz), 3.93 (1H, d, J-6.6 Hz), 4.20 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 4.25 (1 H, dt, J = 7.0 Hz), 4.38 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 9.9Hz), 4.44 (lH, m), 5.56 (1H, dd, J = 3.3, 5.9Hz), 5.81 (1H , D, J = 8.1 Hz), 6.00 (1H, t, J = 5.5Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.1Hz) p pm
10) 13 C—核磁気共鳴スぺクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重水中、 内部標準にジォキサン （66. 5 p pm) を用いて測定した、 13C—核磁気共鳴スぺ クトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C-NMR spectrum measured in heavy water using dioxane (66.5 ppm) as the internal standard is shown below:
36. 4 (q), 38. 6 (q), 38. 7 (t), 40. 1 (t), 40. 4 (t), 58. 6 (t), 63. 1 (d), 68. 7 (d), 69. 1 (d), 69. 4 (d)， 71. 8 (d), 76. 9 (d), 81. 6 (d), 85. 0 (d), 85. 3 (d), 101. 3 (d), 109. 0 (d)， 142. 36.4 (q), 38.6 (q), 38.7 (t), 40.1 (t), 40.4 (t), 58.6 (t), 63.1 (d), 68 7 (d), 69.1 (d), 69.4 (d), 71.8 (d), 76.9 (d), 81.6 (d), 85.0 (d), 85. 3 (d), 101.3 (d), 109.0 (d), 142.
2 (d), 151. 4 (s), 166. 5 (s), 172. 3 (s)， 173. 5 (s) p pm2 (d), 151.4 (s), 166.5 (s), 172.3 (s), 173.5 (s) p pm
11) 高速液体クロマトグラフィー： 11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG120, 4. 6 X 150 mm ((株) 資生堂社製） . Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C18 UG120, 4.6 X 150 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.).
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥム水 Solvent: 1 OmM ammonium bicarbonate water
流速： 1. 0 m 1 Z分 Flow velocity: 1.0 m 1 Z min
検出：紫外部吸収 260 nm , Detection: UV absorption 260 nm,
保持時間： 9. 2分。 Retention time: 9.2 minutes.
37. 下記の物理化学的性状を有する化合物文はその塩： 37. A compound having the following physicochemical properties is a salt thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：水に可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: soluble in water, insoluble in black form
3) 分子式： C22H31N5O10 3) Molecular formula: C 22 H 31 N 5 O 10
4) 分子量： 525 (F A Bマススペクトル法により測定） 5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 526. 2153 , 4) Molecular weight: 525 (measured by FAB mass spectrometry) 5) High resolution The exact mass, [M + H] + , measured by the FAB mass spectrum method is as follows: Actual: 526.2153,
計算値： 526. 2149 Calculated value: 526. 2149
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
' 水中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  '' The UV absorption spectrum measured in water shows the following maximum absorption:
260 nm (ε 8700)  260 nm (ε 8700)
7) 旋光度：水中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  7) Optical rotation: The optical rotation measured in water shows the following values:
[a]D 29： +65. 5° (c 0. 2) ' [a] D 29:. +65 5 ° (c 0. 2) '
8) 赤外吸収スぺクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
3403, 2953, 1690, 1633, 1467, 1382, 1361， 1274, 109 8, 1067, 1013， 964 cm-1 3403, 2953, 1690, 1633, 1467, 1382, 1361, 1274, 109 8, 1067, 1013, 964 cm- 1
9) 1H—核磁気共鳴スペクトル： 9) 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum:
重水中、内部標準に重水（4. 75 p pm)を用いて測定した、 —核磁気共鳴スぺクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured in heavy water, using heavy water (4.75 ppm) as internal standard, the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
2. 2-2. 4 (4H, m), 2. 43 (3H， s)， 2. 86 ( 1 H, dd, J=9. 9, 13. 6Hz)， 2. 92 (lH' dd, J= 6. 6, 12. 7 H z ) , 2. 97 (3H， s), 3. 23 2.2.2.4 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.86 (1H, dd, J = 9.9, 13.6 Hz), 2.92 (lH 'dd, J = 6. 6, 12. 7 H z), 2.97 (3H, s), 3. 23
(1H, dd, J = 4. 0， 13. 6Hz), 3. 32 (1H， dd, J=7. 3, 12. 7Hz),(1H, dd, J = 4.0, 13.6Hz), 3.32 (1H, dd, J = 7.3, 12.7Hz),
3. 87 (1H, d, J=9. 5Hz), 4. 08 (1H， m), 4. 18 ( 1 H, m), 4. 31 (1H， d t, J=5. 8Hz)， 4. 35 (lH， m), 4. 38 (1H, m), 5. 56 (1H， dd， J=2. 6, 5. 9Hz), 5. 80 (1H, d, J=8. 1Hz), 6. 06 (1H, t, J =5. 9Hz), 6. 47 (1H， dd, J=6. 6， 7. 3Hz), 7. 64 (1H， d, J=8. 1 H z ) p pm 3.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.08 (1H, m), 4.18 (1 H, m), 4.31 (1H, dt, J = 5.8 Hz), 4 35 (lH, m), 4.38 (1H, m), 5.56 (1H, dd, J = 2.6, 5.9Hz), 5.80 (1H, d, J = 8.1Hz) , 6.06 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 6.6, 7.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz ) p pm
10) 13 C—核磁気共鳴スペクトル： ■ 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum: ■
重水中、 内部標準にジォキサン （66. 5 p pm) を用いて測定した、 13C—核磁気共鳴スぺ クトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C-NMR spectrum measured in heavy water using dioxane (66.5 ppm) as the internal standard is shown below:
32. 7 (q), 38. 6 (t)， 40. 0 (q) , 40. 5 ( t), 40. 9 (t), 51. 0 (t)， 63. 2 (d), 69. 8 (d), 71. 7 (d)， 76. 7 (d), 82. 4 (d), 85. 2 (d)， 85. 6 (d)， 101. 8 (d)， 107. 7 (d)， 123. 1 (d), 1 1. 4 (d), 14 32.7 (q), 38.6 (t), 40.0 (q), 40.5 (t), 40.9 (t), 51.0 (t), 63.2 (d), 69 8 (d), 71.7 (d), 76.7 (d), 82.4 (d), 85.2 (d), 85.6 (d), 101.8 (d), 107. 7 (d), 123.1 (d), 11.4 (d), 14
4. 2 (s)， 152. 4 (s), 167. 7 (s)， 168. 6 (s), 171. 0 (s) p pm4.2 (s), 152.4 (s), 167.7 (s), 168.6 (s), 171.0 (s) p pm
11) 高速液体クロマトグラフィー： 11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG 120， 4. 6 Χ 150 mm ((株） 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG 120, 4.6Χ150 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 1 OmM重炭酸アンモニゥムを含有する 3%ァセトニトリル水 Solvent: 3% aqueous acetonitrile containing 1 OmM ammonium bicarbonate
流速： 1. 0 m 1 /分 Flow rate: 1.0 m1 / min
検出：紫外部吸収 26 Onm Detection: UV absorption 26 Onm
保持時間： 13. 0分。 Retention time: 13.0 minutes.
38. 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： 38. Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C42H67N5016 3) Molecular formula: C 42 H 67 N 5 0 16
4) 分子量： 897 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 897 (measured by FAB mass spectrometry)
5 )高分解能 F A Bマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 898. 4669 5) High resolution The exact mass measured by the FAB mass spectrum method, [M + H] +, is as follows: Actual value: 898. 4669
計算値： 898. 4661 Calculated: 898. 4661
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収を示す：  The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
263腹 (ε 7500)  263 belly (ε 7500)
7) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29 ：' + 19. 8° (c 0. 2) [a] D 29 : '+ 19.8 ° (c 0.2)
8) 赤外吸収スぺクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す： The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the maximum absorption shown below:
3394, 2926， 2855， 1737, 1691， 1629, 1467, 1397， 127 4， 120,3， 1131， 1094, 1013， 962 cm -1 3394, 2926, 2855, 1737, 1691, 1629, 1467, 1397, 127 4, 120,3, 1311, 1094, 1013, 962 cm- 1
9) 1H—核磁気共鳴スぺクトル： 9) 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 —核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured in deuterated dimethyl sulfoxide using deuterated dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as the internal standard, — the nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 84 (3H, t， J = 7. 1Hz), 0. 88 (3H， d， J = 6. 3Hz), 1. 2— 1. 3 (18H, m), 1. 57 (2H, m), 1. 9-2. 2 (8H， m), 2. 24 (3H, s), 2. 43 (1H， dd， J = 5. 5， 15. 1Hz) , 2. 54 ( 1 H, dd, J = 8. 2, 1 5. 4Hz) ， 2. 66 (1H， d d, J =4. 4， 15. 4Hz), 2. 74 (1H, d d， J =6. 3， 12. 6Hz)， 2. 91 (3H， s), 2. 93 ( 1 H, m), 2. 99 (1H, dd， J = 3. 8, 12. 6Hz), 3. 30 ( 1 H, m), 3. 83 ( 1 H, d, J = 9. lHz)， 3. 9-4. 0 (3H， m)， 4. 12 (1H, d t， J = 5. 2， 5. 5Hz), 4. 2 (2H, m)， 5. 08 (1H, m), 5. 38 (2H, m), 5. 67 (1H, d， J = 8. 0Hz), 5. 90 (1H， t, J = 6. 0Hz), 7. 81 (1H， d, J = 8. 0) p pm  0.84 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.2—1.3 (18H, m), 1.57 (2H, m ), 1.9-2.2 (8H, m), 2.24 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 5.5, 15.1 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 8.2, 15.4Hz), 2.66 (1H, dd, J = 4.4, 15.4Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.3, 12.6Hz) ), 2.91 (3H, s), 2.93 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 3.8, 12.6Hz), 3.30 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 9. lHz), 3.9-4. 0 (3H, m), 4.12 (1H, dt, J = 5.2, 5.5Hz), 4. 2 (2H, m), 5.08 (1H, m), 5.38 (2H, m), 5.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0) p pm
10) 13 C—核磁気共鳴スぺクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13C—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： The 13 C nuclear magnetic resonance spectrum of deuterated dimethyl sulfoxide, measured using deuterated dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as an internal standard, is as follows:
14. 0 (q) ， 19. 4 (q) ， 22. 1 ( t) ， 24. 6 ( t) ， 27. 1 (d) , 28. 7 (t) , 28. 7 (t) , 28. 9 (t) ， 29. 0 (t) , 31. 3 ( t) , 33. 2 (t) ， 36. 4 (q) , 37. 8 (q) , 38. 9 (t), 39. 8 (t)， 39. 9 (t), 40. 1 ( t), 40. 4 (t)， 41. 5 (t), 56. 6 (t), 62. 3(d), 66. 6 (d), 69. 1 (d), 69. 9 (d)， 70. 7 (d), 72. 8 (d)， 77. 6 (d)， 82. 0 (d) 83. 9 (d), 14.0 (q), 19.4 (q), 22.1 (t), 24.6 (t), 27.1 (d), 28.7 (t), 28.7 (t), 28 9 (t), 29.0 (t), 31.3 (t), 33.2 (t), 36.4 (q), 37.8 (q), 38.9 (t), 39. 8 (t), 39.9 (t), 40.1 (t), 40.4 (t), 41.5 (t), 56.6 (t), 62.3 (d), 66.6 (d), 69.1 (d), 69.9 (d), 70.7 (d), 72.8 (d), 77.6 (d), 82.0 (d) 83.9 (d ),
87. 4 (d), 101. 3 (d)， 107. 0 (d)， 140. 5 (d), 150. 2 (s)， 16 3. 3 (s), 168. 5 (s), 169. 3 (s), 170. 7 (s), 171. 5 (s)， 173. 8 ( s ) p pm 87.4 (d), 101.3 (d), 107.0 (d), 140.5 (d), 150.2 (s), 163.3 (s), 168.5 (s), 169.3 (s), 170.7 (s), 171.5 (s), 173.8 (s) p pm
11) 高速液体クロマトグラフィー：  11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG 120, 4. 6 Χ 150mm ((¾) 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG 120, 4.6 Χ 150 mm ((¾) manufactured by Shiseido)
溶媒： 0. 2%トリェチルァミン一リン酸バッファ一を含有し、 pH3. 3に調節した 55%ァ セトニトリル水 Solvent: 55% aqueous acetonitrile containing 0.2% triethylamine monophosphate buffer and adjusted to pH 3.3
流速： 1. OmlZ分 Flow rate: 1. OmlZ min
検出：紫外部吸収 26 Onm Detection: UV absorption 26 Onm
保持時間： 4. 0'分。 Retention time: 4.0 'minutes.
39. 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： 39. Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C54H85N5023 3) Molecular formula: C 54 H 85 N 5 0 23
4) 分子量： 1171 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1171 (measured by FAB mass spectrometry)
5)高分解能 FABマススぺクトル法により測定した精密質量、 [M + H]+は次に示す通りである： 実測値： 1172. 5731  5) High resolution The exact mass measured by the FAB mass spectrum method, [M + H] +, is as follows: Actual value: 1172.5731
計算値： 1172. 5713 Calculated value: 1172. 5713
6) 紫外部吸収スぺクトル：  6) Ultraviolet absorption spectrum:
メタノール中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 に示す極大吸収を示す：  The ultraviolet absorption spectrum measured in methanol shows the maximum absorption shown in:
263 nm (ε 10400) 263 nm (ε 10400)
7 ) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29： +10. 6° (c 0. 3) [a] D 29:. +10 6 ° (c 0. 3)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭ィ匕カリゥム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スぺクトルは以下に示す極大吸収を示す： 3403, 2926， 2855， 1739, 1695, 1628, 1467, 1384, 127 3， 1162， 1103， 1013， 966 cm-1 'Infrared absorption spectrum measured by the tablet method has the following maximum absorptions: 3403, 2926, 2855, 1739, 1695, 1628, 1467, 1384, 127 3, 1162, 1103 , 1013, 966 cm- 1 '
9) —核磁気共鳴スペクトル： 9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （2. 49 p pm) を用いて 測定した、 ！！ー核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである：  Measured using heavy dimethyl sulfoxide (2.49 ppm) as an internal standard in heavy dimethyl sulfoxide! ! -The nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
0. 83 (3H, t, J = 6. 6Hz) ， 0. 91 (3H， d， J = 6. 3Hz) , 1. 17 (3 H, d， J = 6. OHz) 1. 2-1. 3 (18H, m) ， 1. 55 (2H, m) ， 1. 9— 2. 1 (3H， m) , 2. 13 (2H, m) , 2. 26 (3H， s) ， 2. 3-2. 4 (3H， m), 2. 41 (1H, d d, J = 6. 0, 15. 4Hz), 2. 47 (2H， m), 2. 6 (4H, m), 2. 80 (1H, d d, J = 5. 8, 12. 6Hz)， 2. 92 (3H, s)， 2. 9-3. 0 (2 H， m)， 3. 20 (1 H, dd， j = 9. 0, 9. 6Hz), 3. 32 (lH， m) , 3. 36 (3H, s), 3. 37 (1H， m), 3. 38 (3H, s)， 3. 41 (1H, m), 3. 52 ( H， m), 3. 59 (1H, d q, J = 6. 0, 9. 0Hz), 3. 80 (1 H, d, J =8. 5 Hz), 3. 9 (2H, m)， 3. 94 (1H， d， J -3. 3Hz), 4. 10 (1H， m), 4. 21 (2H， m)， 4. 94 (1H， dd, J = 3. 0, 9. 6Hz), 5. 11 (lH， m), 5. 37 (2H, m), 5. 66 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz), 5. 89 ( 1 H， t， J = 5. 5H z)， 5. 90， （1H, d， J = l. 4Hz), 7. 81 ( 1 H， d, J = 8. 0Hz) p pm 10) 13 C—核磁気共鳴スぺクトル： 0.83 (3H, t, J = 6.6Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.17 (3H, d, J = 6. OHz) 1.2-1 3 (18H, m), 1.55 (2H, m), 1.9—2.1 (3H, m), 2.13 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2. 3-2.4 (3H, m), 2.41 (1H, dd, J = 6.0, 15.4Hz), 2.47 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2. 80 (1H, dd, J = 5.8, 12.6 Hz), 2.92 (3H, s), 2.9-3.0 (2 H, m), 3.20 (1 H, dd, j = 9.0, 9.6 Hz), 3.32 (lH, m), 3.36 (3H, s), 3.37 (1H, m ), 3.38 (3H, s), 3.41 (1H, m), 3.52 (H, m), 3.59 (1H, dq, J = 6.0, 9.0 Hz), 3. 80 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 3.9 (2 H, m), 3.94 (1 H, d, J -3.3 Hz), 4.10 (1 H, m), 4. 21 (2H, m), 4.94 (1H, dd, J = 3.0, 9.6 Hz), 5.11 (lH, m), 5.37 (2H, m), 5.66 (1H , d, J = 8.0 Hz), 5.89 (1H, t, J = 5.5Hz), 5.90, (1H, d, J = l.4Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0Hz) p pm 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重ジメチルスルホキシド （39. 5 p pm) を用いて 測定した、 13 C—核磁気共鳴ズベクトルは以下に示すとおりである： ， 14. 0 (q) ， 17. 7 (q) , 19. 0 (q) , 22. 1 (t) ， 24. 6 (t) , 27. 1 (d) , 28. 7 (t) , 28. 7 ( t ) ， 28. 9(t), 29. 0 (t) , 29. 1 (t) ， 31. 3 (t) , 33. 3 (t) , 36. 3 (q) 37. 8 (q) ， 38. 8 ( t) ， 39. 8 (t) ， 39. 9 (t) , 40. 0 (t) ， 40. 2 (t) ， 41. 4 (t)， 56. 6 (t), 58. 7 (q), 60. 2 (q), 62. 4(d), 66. 4 (d)， 69. 0 (d)， 69. 6 (d) ， 70. 0 (d)， 70. 5 (d) , 72. 5 (d)， 72, 8 (d), 76. 7 (d)， 77. 4 (d),The 13 C—nuclear magnetic resonance vectors measured in heavy dimethyl sulfoxide using heavy dimethyl sulfoxide (39.5 ppm) as the internal standard are as follows:, 14.0 (q), 17.7 (q), 19.0 (q), 22.1 (t), 24.6 (t), 27.1 (d), 28.7 (t), 28.7 (t), 28.9 ( t), 29.0 (t), 29.1 (t), 31.3 (t), 33.3 (t), 36.3 (q) 37.8 (q), 38.8 (t) , 39.8 (t), 39.9 (t), 40.0 (t), 40.2 (t), 41.4 (t), 56.6 (t), 58.7 (q), 60.2 (q), 62.4 (d), 66.4 (d), 69.0 (d), 69.6 (d), 70.0 (d), 70.5 (d), 72 5 (d), 72, 8 (d), 76.7 (d), 77.4 (d),
79. 2 (d)， 82. 0 (d)， 84. 0 (d), 87. 2 (d), 90. 4 (d), 101. 2 (d)， 107. 0 (d)， 140. 4 (d)， 150. 2 (s)， 163. 3 (s), 169. 0 (s), 1 69. 3 (s)， 170. 2 (s)， 170. 7 (s), 171. 2 (s)， 171. 8 (s)， 17 3. 5 ( s ) p pm 79.2 (d), 82.0 (d), 84.0 (d), 87.2 (d), 90.4 (d), 101.2 (d), 107.0 (d), 140 . 4 (d), 150.2 (s), 163.3 (s), 169.0 (s), 169.3 (s), 170.2 (s), 170.7 (s), 171 . 2 (s), 171.8 (s), 173.5 (s) p pm
11) 高速液体クロマトグラフィー： 11) High performance liquid chromatography:
カラム：カプセルパック （CAPCELLPAK) C18UG120， 4. 6 Χ 15 Omm ((株) 資生堂社製） Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG120, 4.6 Χ 15 Omm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
溶媒： 0. 2%トリエヂルァミン一リン酸バッファ一を含有し、 pH3. 3に調節した 55%ァ セトニトリル水 Solvent: 55% aqueous acetonitrile containing 0.2% trieduramine monophosphate buffer and adjusted to pH 3.3
流速： 1: OmlZ分 Flow rate: 1: OmlZ min
検出：紫外部吸収 26 Onm Detection: UV absorption 26 Onm
保持時間： 6. 5分。 Retention time: 6.5 minutes.
40. 下記の物理化学的性状を有する化合物又はその塩： 40. Compounds having the following physicochemical properties or salts thereof:
1 ) 物質の性状：無色粉末状物質  1) Properties of the substance: colorless powdery substance
2) 溶解性：メタノール、 ジメチルスルホキシドに可溶、 クロ口ホルムに不溶  2) Solubility: Soluble in methanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in black form
3) 分子式： C54H85N5023 3) Molecular formula: C 54 H 85 N 5 0 23
4) 分子量： 1171 (FABマススペクトル法により測定）  4) Molecular weight: 1171 (measured by FAB mass spectrometry)
5 )高分解能 F A Bマススペクトル法により測定した精密質量、 [M + H] +は次に示す通りである： 実測値： 1172. 5731  5) Accurate mass measured by high resolution FAB mass spectrometry, [M + H] + is as follows: Actual value: 1172.5731
計算値： 1172. 5713 Calculated value: 1172. 5713
6) 紫外部吸収スぺクトル： メタノール中で測定した紫外部吸収スぺクトルは、 次に示す極大吸収を示す：6) Ultraviolet absorption spectrum: The UV absorption spectrum measured in methanol shows the following maximum absorption:
262 nm (ε Ι Ι Ο Ο Ο) 262 nm (ε Ι Ι Ο Ο Ο)
7 ) 旋光度：  7) Optical rotation:
メタノール中で測定した旋光度は、 以下に示す値を示す：  Optical rotation measured in methanol gives the following values:
[a]D 29 : +1 . 2° (c 0. 2) [a] D 29 : +1 .2 ° (c 0.2)
8) 赤外吸収スペクトル：  8) Infrared absorption spectrum:
臭化カリウム （KB r) 錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは以下に示す極大吸収を示す：' 3368， 2927， 2856, 1735， 1707， 1674， 1651, 1615, 146 6， 1378, 1276, 1 161， 1 104, 951 cm-1 Infrared absorption spectrum measured by potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorptions: '3368, 2927, 2856, 1735, 1707, 1674, 1651, 1615, 146 6, 1378, 1276, 1 161, 1 104, 951 cm- 1
,9) —核磁気共鳴スペクトル： , 9) — Nuclear magnetic resonance spectrum:
重メタノール中、 内部標準に重メタノール （4. 78 ppm) を用いて測定した、 核磁気 共鳴スぺクトルは以下に示すとおりである：  The nuclear magnetic resonance spectrum, measured in heavy methanol using heavy methanol (4.78 ppm) as the internal standard, is as follows:
0. 76 (3H, t， 3 = 7. 0Hz)， 0. 81 (3H, t， J = 7. 4Hz), 0. 90 (3 H, d， J = 6. 4Hz), 1. 2— 1. 3 ( 18 H， m), 1. 37 ( 1 H， m)， 1. 51 (2 H, m)， 1. 68 (1H, m), 2. 1— 2. 2 (4H， m)， 2. 2-2. 4 (5H, m), 2. 42 (3H, s), 2. 5— 2. 6 (6H, m), 2. 85 (1H， dd, J = 8. 3, 13. 4 Hz), 3. 0 (2H, b r d), 3. 09 (1H， dd， J =4. 0， 13. 4Hz), 3. 2 2 (1H， dd, J=9. 0， 9. 0Hz)， 3. 32 (3H, s), 3. 34 (3H, s), 3. 37 (1H, m), 3. 49 (1H， dd， J = 2. 3， 3. 3Hz), 3. 8 (1H, b r d), 4. 0 (2H, m)， 4. 10 (1H, dd, J = 6. 0, 6. 4Hz), 4. 2 (2H， m), 4. 26 (1H, dd, J =2. 0， 8. 7Hz)， 4. 96 ( 1 H, dd, J = 3. 3, 9. 0Hz), 5. 14 (1H, m), 5. 2— 5. 4 ( 1 H, b r m)， 5. 41 (1H, t, J=4. OH z)， 5. 59 (1 H, d, J =8. 0Hz), 5. 92 ( 1 H, d， J = 2. 3Hz)， 5. 94 (1H， t， J = 5. 0Hz), 7. 71 (1H， d, J = 8. 0Hz) ppm  0.76 (3H, t, 3 = 7.0Hz), 0.81 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.2— 1.3 (18H, m), 1.37 (1H, m), 1.51 (2H, m), 1.68 (1H, m), 2.1—2.2 (4H, m ), 2.2.2.4 (5H, m), 2.42 (3H, s), 2.5—2.6 (6H, m), 2.85 (1H, dd, J = 8.3 , 13.4 Hz), 3.0 (2H, brd), 3.09 (1H, dd, J = 4.0, 13.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 9.0, 9.0Hz), 3.32 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 2.3, 3.3Hz) , 3.8 (1H, brd), 4.0 (2H, m), 4.10 (1H, dd, J = 6.0, 6.4 Hz), 4.2 (2H, m), 4.26 (1H, dd, J = 2.0, 8.7Hz), 4.96 (1H, dd, J = 3.3, 9.0Hz), 5.14 (1H, m), 5.2-5 .4 (1H, brm), 5.41 (1H, t, J = 4.OHz), 5.59 (1H, d, J = 8.0Hz), 5.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.94 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz) ppm
10) 13 C—核磁気共鳴スぺクトル： 10) 13 C—nuclear magnetic resonance spectrum:
重ジメチルスルホキシド中、 内部標準に重メタノール （49. 0 ppm) を用いて測定した、 1 3 C—核磁気共鳴スペクトルは、 以下に示すとおりである： During heavy dimethyl sulfoxide was determined as an internal standard using heavy methanol (49. 0 ppm), 1 3 C- nuclear magnetic resonance spectrum is as shown below:
10. 1 (q), 14. 5 (q), 20. 1 (q)， 23. 8 ( t), 25. 6 (t), 26. 3 (t), 28. 9 (d)， 29. 8 (t), 30. 3 (t) , 30. 4 (t)， 30. 5 (t), 30. 6 (t) , 30. 7 (t) , 30. 8 (t), 33. 9 (t) , 35. 3 (t) ， 37. 0 (q)， 40. 7 (t)， 40. 8 (t)， 41. 2 (t) , 41. 5 (t), 58. 4 (t)， 59. 7 (q), 61. 0 (q), 62. 6 (d), 66. 3 (d), 68. 8 (d), 69. 4 (d)， 69. 7 (d)， 72. 0 (d)， 72. 9 (d)， 73. 0 (d)， 74. 8 (d), 76. 2 (d)， 78. 6 (d); 7 9. 3 (d)， 84. 2 (d)， 86. 6 (d), 87. 1 (d) , 92. 4 (d)， 103. 3 (d), 109. 1 (d), 144. 3 (d)， 1 51. 9 (s)， 164. 4 (s), 165. 8 (s)， 1 70. 1 (s)， 171. 0 (s)， 172. 2 (s), 1 73. 6 (s)， 175. 9 (s) p p m  10.1 (q), 14.5 (q), 20.1 (q), 23.8 (t), 25.6 (t), 26.3 (t), 28.9 (d), 29 .8 (t), 30.3 (t), 30.4 (t), 30.5 (t), 30.6 (t), 30.7 (t), 30.8 (t), 33. 9 (t), 35.3 (t), 37.0 (q), 40.7 (t), 40.8 (t), 41.2 (t), 41.5 (t), 58.4 (t), 59.7 (q), 61.0 (q), 62.6 (d), 66.3 (d), 68.8 (d), 69.4 (d), 69.7 ( d), 72.0 (d), 72.9 (d), 73.0 (d), 74.8 (d), 76.2 (d), 78.6 (d); 79.3 ( d), 84.2 (d), 86.6 (d), 87.1 (d), 92.4 (d), 103.3 (d), 109.1 (d), 144.3 (d ), 151.9 (s), 164.4 (s), 165.8 (s), 170.1 (s), 171.0 (s), 172.2 (s), 173.6 (s), 175.9 (s) ppm
1 1) 高速液体クロマトグラフィー： カラム：カプセル'パック （CAPCELLPAK) C18UG 120, 4. 6 φΧ 150 mm ((株） 資生堂社製） 1 1) High performance liquid chromatography: Column: Capsule pack (CAPCELLPAK) C 18 UG 120, 4.6 φ 4. 150 mm (manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
M: 0. 2%トリエヂルァミン一リン酸バッファ一を含有し、 pH3. 3に調節した 55%ァ セトニトリル水  M: 55% aqueous acetonitrile containing 0.2% trieduramine monophosphate buffer and adjusted to pH 3.3
流速： 1. 0 m 1 Z分 Flow velocity: 1.0 m 1 Z min
検出：紫外部吸収 260 nm Detection: UV absorption 260 nm
保持時間： 7. 0分。 Retention time: 7.0 minutes.
41. ストレブトスポランジゥム属に属する、 請求項 1乃至 40のいず ήか 1項に記載の化合物 の生産菌を培養し、 その培養物より請求項 1乃至 40のいずれか 1項に記載の化合物を採取する ことを特徴とする、 請求項 1乃至 40のいずれか 1項に記載の化合物の製造方法。 41. The method according to any one of claims 1 to 40, wherein a bacterium producing the compound according to any one of claims 1 to 40, which belongs to the genus Streptosporangium, is cultured. The method for producing a compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is collected.
42. 培養を、 脂肪酸を含有する培地中で行うことを特徴とする、 請求項 41記載の製造方法。 42. The method according to claim 41, wherein the culturing is performed in a medium containing a fatty acid.
43. 脂肪酸が、 炭素数 10乃至 20の直鎖状飽和脂肪酸であることを特徴とする、 請求項 42 に記載の製造方法。 43. The method according to claim 42, wherein the fatty acid is a linear saturated fatty acid having 10 to 20 carbon atoms.
44. 脂肪酸が、 炭素数 12乃至 18の直鎖状飽和脂肪酸であることを特徴とする、 請求項 42 に記載の製造方法。 44. The method according to claim 42, wherein the fatty acid is a linear saturated fatty acid having 12 to 18 carbon atoms.
45. ストレブトスポランジゥム属に属する、 請求項 1乃至 40のいずれか 1項に記載の化合物 の生産菌がストレプトスポランジゥム ·エスピー （S t r e p t o s p o r a n g i um s p. ) S ANK60501 (FERM BP— 7984) である、 請求項 41乃至 44のいずれ か一項に記載の製造方法。 45. The bacterium producing the compound according to any one of claims 1 to 40, which belongs to the genus Streptosporangium, is Streptosporangium sp. S ANK60501 (FERM BP—7984). The method according to any one of claims 41 to 44, wherein
46. ストレブトスポランジゥム属に属し、 請求項 1乃至 40のいずれか 1項に記載の化合物を 生産することを特徴とする微生物。 46. A microorganism belonging to the genus Streptosporandim, which produces the compound according to any one of claims 1 to 40.
47. ストレプトスポランジゥム ·エスピー （S t r ep t o s po r ang i um s p. )47. Streptosporangium sp.
5 ANK60501 (FERM BP - 79'84) 。 5 ANK60501 (FERM BP-79'84).
48. 請求項 1乃至 19、 29乃至 35及^ 38乃至 39のいずれか 1項に記載の化合物を加水 分解しまたは還元することにより請求項 25または 36に記載の化合物を製造する方法。 48. A method for producing the compound according to claim 25 or 36 by hydrolyzing or reducing the compound according to any one of claims 1 to 19, 29 to 35 and 38 to 39.
49. 請求項 1乃至 19、 29乃至 35及び 38乃至 39のいずれか 1項に記載の化合物を加水 分解しまたは還元することにより請求項 26または 37に記載の化合物を製造する方法。 49. A method for producing the compound according to claim 26 or 37 by hydrolyzing or reducing the compound according to any one of claims 1 to 19, 29 to 35 and 38 to 39.
50. 請求項 20乃至 24および 40のいずれか 1項に記載の化合物を加水分解しまたは還元す ることにより請求項 27に記載の化合物を製造する方法。 50. Hydrolyzing or reducing the compound according to any one of claims 20 to 24 and 40. 28. A method for producing the compound according to claim 27 by conducting the method.
51. 請求項 20乃至 24および 40のいずれか 1項に記載の化合物を加水分解しまたは還元す ることにより請求項 28に記載の化合物を製造する方法。 51. A method for producing the compound according to claim 28 by hydrolyzing or reducing the compound according to any one of claims 20 to 24 and 40.
52. 請求項 1乃至 40のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する医薬組成物。 52. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 40 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
53. 抗菌剤である、 請求項 53に記載の医薬組成物。 53. The pharmaceutical composition according to claim 53, which is an antimicrobial agent.
54. 患者に、 （1) 乃至 （28) 又は （i ) 乃至 （X i i ) のいずれか 1項に記載の化合物ま たはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、 細菌感染症の治療方法。 54. Administering to a patient an effective amount of a compound according to any one of (1) to (28) or (i) to (Xii) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Including, a method of treating a bacterial infection.
55. 抗菌剤を製造するための、 （1) 乃至 （28) 又は （i ) 乃至 （X i i ) のいずれか 1項 に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 55. Use of the compound according to any one of (1) to (28) or (i) to (Xii) or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing an antibacterial agent.
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