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WO2002076506A1 - Utilisation de lipoaminoacides comme promoteurs d'absorption dans une composition pharmaceutique - Google Patents

Utilisation de lipoaminoacides comme promoteurs d'absorption dans une composition pharmaceutique Download PDF

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WO2002076506A1
WO2002076506A1 PCT/FR2002/001101 FR0201101W WO02076506A1 WO 2002076506 A1 WO2002076506 A1 WO 2002076506A1 FR 0201101 W FR0201101 W FR 0201101W WO 02076506 A1 WO02076506 A1 WO 02076506A1
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WO
WIPO (PCT)
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acid
dispersed system
amino acid
phase
dispersed
Prior art date
Application number
PCT/FR2002/001101
Other languages
English (en)
Inventor
Nicolas Calvet
Original Assignee
Physica S.A.R.L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to US10/473,312 priority Critical patent/US20040147578A1/en
Priority to EP02724387A priority patent/EP1372730A1/fr
Priority to CA002441824A priority patent/CA2441824A1/fr
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    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34Gestagens

Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical compositions and more particularly the use of lipoamino acids in pharmaceutical compositions as absorption promoters.
  • the pulmonary administration has other particularities.
  • the constitution of the pulmonary alveoli is very specific and allows the active ingredient to pass directly into the blood, hence the interest of the method.
  • the pulmonary administration is therefore distinguished from the administrations at the level of the mucous membranes as previously mentioned, as well as the cutaneous or oral administrations.
  • the bioavailability of the active ingredients, when the drugs are administered by these routes, is often limited.
  • the gastrointestinal tract is the site of many enzymatic reactions.
  • the active ingredients like food, undergo degradations which decrease strongly their concentration.
  • An important step in this tract is the passage of the intestinal barrier, called resorption.
  • the absorption of the active ingredients depends on their physico-chemical characteristics.
  • the active ingredients must cross the different layers of the epidermis. This absorption is a limiting step which is at the origin of a more or less important bioavailability.
  • the method of administration by mucosal route that is to say at the level of the mucous membranes directly attached to the skin, has additional characteristics compared to the cutaneous application.
  • the pH levels in the mucous membranes are different. Different enzymes that can degrade certain active products are also present.
  • a second approach consisted in the administration, directly in a liquid form, of very poorly soluble compounds already solubilized, organized in emulsified systems preferentially of the oil in water type.
  • These systems were originally developed to provide parenteral nutrition (Intralipid ® systems of the type, Japanese Patent No. 55 476) have been extended to the oral route, for the solubilization of hydrophobic insoluble active compounds.
  • Such systems mainly concern active lipop iles molecules and have the drawback of being difficult to adapt to oral unit presentations.
  • Recently, more sophisticated systems, constituting a "pre-concentrate" of surfactants and co-solvent have been developed.
  • composition of these systems is not sufficiently adapted to allow the improvement of the absorption of the active molecules.
  • the aforementioned systems focus their approach on improving a single parameter. Indeed, some systems only act on the stability of the active ingredients by limiting the destabilizing effect of gastric juices and bile salts. Others focus on improving the solubility or absorption of the active ingredients.
  • EP 0552405A1 and EP 0418642A1 are based only on the effect of the lipoamino acid improving the transmembrane passage of the active principle. Such compositions do not exhibit resistance to enzymatic degradations.
  • the aim of the present invention is therefore to provide an original system using a compound capable of improving the absorption of the active pharmaceutical ingredients in a pharmaceutical composition, which can be administered in particular by oral route, by transdermal route. , or pulmonary. This improvement is observed in particular when the compound is intimately incorporated with other constituents, thus forming a system according to the present invention.
  • the invention relates to the use in a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one active principle, of at least one lipoamino acid constituted by the association between a fatty acid and an amino acid, the fatty acid comprising from 4 to 40 carbon atoms and the amino acid may be a natural, synthetic or modified amino acid, which may be in native or salified form; the lipoamino acid being either a promoter of intestinal absorption or a promoter of pulmonary absorption, depending on whether the composition is respectively in a galenic form suitable for oral administration or in a galenic form suitable for administration in the lungs.
  • Another subject of the invention is a dispersed system for pharmaceutical use comprising:
  • the fatty acid associated with the amino acid comprising from 4 to 40 carbon atoms and the amino acid may be a natural, synthetic or modified amino acid, which may be in native or salified form;
  • the lipoamino acid being either a promoter of intestinal absorption or a promoter of pulmonary absorption, depending on whether the dispersed system is respectively in a galenic form suitable for oral administration or in a galenic form suitable for administration in the lung.
  • the main function of the invention is to improve the absorption of the active ingredients in the body following oral administration, pulmonary administration or skin application.
  • the lipoamino acids constituted by the association of an amino acid and a fatty acid comprising from 4 to 40 carbon atoms, preferably from 4 to 22, constitute promoters of absorption particularly advantageous in the case of intestinal absorption or pulmonary absorption.
  • These absorption promoters can therefore be used in the context of a pharmaceutical composition intended for oral or pulmonary administration. They can be used directly mixed with the active principle, the pharmaceutical composition then being in the form of a homogeneous phase.
  • the dosage form of the composition is suitable for the mode of administration.
  • lipoamino acids ci can also be used as absorption promoters in dispersed systems for pharmaceutical use comprising: at least one active principle, at least one of these lipoamino acids, a dispersing phase, a dispersed phase immiscible with the dispersing phase, - at less an emulsifier, and
  • dispersed systems comprising these lypoamino acids can be used in particular for oral and pulmonary administration, but also cutaneous and mucosal administrations, that is to say concerning the mucous membranes of the mouth, nose, conjunctiva (inside the eyelids), vagina and rectum.
  • the dispersed system For each of these administrations, the dispersed system must be presented in a dosage form appropriate to each administration.
  • the dispersed system will be in the form of capsules or syrup.
  • the lipoamino acid is used as a promoter of intestinal absorption.
  • the dispersed system may in particular be administered in the form of a spray.
  • the lipoamino acid is used as an absorption promoter in the lungs.
  • the dispersed system may be used in the form of a cream or gel.
  • the lipoamino acid is used as an absorption promoter in these mucous membranes.
  • the amino acid constituting the lipoamino acid is included in the group of synthetic or modified natural amino acids.
  • aspartic acid glutamic acid, alanine, arginine, carnitine, choline, cysteine, glycine, histidine , Isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, ornithine, taurine, threonine, tryptophan, tyrosine, serine or valine.
  • lipoamino acid salts are intended to mean any derivative resulting from the ionic interaction between an organic or inorganic molecule with one or more reactive functions carried by the lipoamino acid.
  • the lipoamino acid is present in a proportion of between 0.01 and 50% by weight.
  • the lipophilic phase comprises at least one lipophilic compound of natural, synthetic or modified origin.
  • a lipophilic compound of natural, synthetic or modified origin By way of example, we can cite, vegetable and mineral oils, waxes, fatty acids and their derivatives, fatty alcohols and their derivatives, cholesterol and its derivatives, lecit ines, phospholipids, derivatives of condensation of fatty substances with sugars, polyols and ethylene oxide or propylene oxide.
  • This lipophilic compound preferably consists of a free or esterified fatty acid, present in a proportion of between 0.1 to 70% by weight. Depending on its composition, this lipophilic phase occurs in a liquid, semi-solid or solid state at room temperature.
  • the hydrophilic phase comprises at least one hydrophilic compound of natural, synthetic or modified origin.
  • hydrophilic compound of natural, synthetic or modified origin By way of example, mention may be made of water, alcohols, hydrophilic compounds such as derivatives of propylene glycol, glycerol, glycols, polyols, polymers derived from the condensation of ethylene oxide or propylene oxide, hydrocolloids.
  • this hydrophilic phase occurs in a liquid, semi-solid or solid state at room temperature.
  • the dispersed system comprises at least one emulsifying agent, of natural, synthetic or modified origin.
  • Examples 1 to 8 describe formulations of dispersed systems comprising one or more lipoamino acids (in bold) and their preparation process. These dispersed systems are more particularly of the water in oil type (Examples 2 to 7), that is to say with a hydrophilic dispersed phase and a lipophilic dispersing phase. While Example 8 describes an oil-in-water dispersed system, that is to say with a lipophilic dispersed phase and a hydrophilic dispersing phase.
  • compositions were the subject of an in vitro permeation study. These are systems including progesterone, aciclovir and ciclosporin A.
  • lipid solution consisting of a mixture of phospholipids
  • composition of the medium can vary depending on the physicochemical characteristics of the molecule.
  • Permeation expresses an amount of active principle which diffuses through a membrane per unit of area and time ( ⁇ g / cm 2 / h).
  • Example 1 Process for the preparation of dispersed systems
  • Example 2 to 7 The dispersed systems presented in Examples 2 to 7 are prepared according to the principle of a reverse emulsion.
  • Example 8 is in turn prepared according to the principle of a direct emulsion.
  • the two phases are prepared independently:
  • a hydrophilic phase consisting of at least one hydrophilic compound and of the active ingredient (s), heated between 40 and 80 ° C.
  • a lipophilic phase consisting of at least one lipid compound, of the hydrophilic / lipophilic emulsifier or surfactant, generally a vegetable oil, natural or modified, heated between 40 and 80 ° C. Depending on the melting temperatures of the phases, we preferentially obtain
  • Example 2 Dispersed system comprising an anti-acne compound, isotretinoline - Isopropyl myristate 31.5%
  • Example 4 A dispersed system intended for the transdermal route, comprising a hormone, progesterone.
  • Soybean oil 31 4% Oleic acid 10% lauroyl methionine 5%
  • Dispersed system for the oral route comprising an antiviral, aciclovir
  • Example 6 Dispersed system for the topical route, comprising an antiviral, aciclovir. - 1.8% oleic acid
  • Example 7 Dispersed system intended for the oral route, comprising an immunosuppressant, ciclosporin A
  • Oil-in-water dispersed system for the oral route comprising an immunosuppressant, ciclosporin A
  • a lipoamino acid preferably formulated in a dispersed system makes it possible to improve the transmembrane passage of an active principle and its absorption.
  • a lipoamino acid preferably formulated in a dispersed system makes it possible to improve the transmembrane passage of an active principle and its absorption.
  • Such a compound can therefore be used as a promoter of intestinal or pulmonary absorption. It can also be used in a dispersed system while retaining its absorption promoter properties.
  • lipoaminnoacids come to organize themselves at the hydrophilic-lipophilic interface of emulsions because of their amphihpile property.
  • the nature of the amino acid (free or basic acid function) involved in the lipoamino acid can promote the formation of ionic bonds with functions carried by the active ingredients, which makes it possible to strengthen the stability of the system, but also to contribute to the solubilization of the active ingredients.
  • dispersed system avoids the destabilizing action of pancreatic lipases and digestive juices, leaks and degradation of active ingredients. Indeed, and in some cases, the oily phase external of the dispersed system prevents the migration of gastrointestinal juices through it, to degrade the active ingredient and destabilize the dispersed system.
  • the cohesion of these dispersed systems allows intimate contact with the intestinal, pulmonary or dermal cells, which improves the availability of the discontinuous phase, in which the active principle is organized.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation, dans une composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif, d'au moins un lipoaminoacide constitué par l'association entre un acide gras et un aminoacide, l'acide gras comprenant de 4 à 40 atomes de carbone et l'aminoacide pouvant être un acide aminé naturel, synthétique ou modifié, pouvant se présenter sous forme native ou salifiée; le lipoamioacide étant soit un promoteur d'absorption intestinale, soit un promoteur d'absorption pulmonaire, selon la composition est respectivement sous une forme galénique adaptée à une administration orale ou sous une forme galénique adaptée à une administration au niveau des poumons. Un autre objet de l'invention est un système dispersé comprenant un tel lipoaminoacide, le système dispersé étant sous une forme galénique qui est appropriée au mode d'administration.

Description

UTILISATION DE LIPOAMINOACIDES COMME PROMOTEURS D'ABSORPTION DANS UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Domaine technique
La présente invention concerne le domaine des compositions pharmaceutiques et plus particulièrement l'utilisation des lipoaminoacides dans des compositions pharmaceutiques comme promoteurs d'absorption.
Etat de la technique antérieure
Une grande partie de la recherche réalisée dans le domaine pharmaceutique concerne la découverte de nouvelles molécules actives, appelés encore principes actifs. Pendant longtemps, la principale source de nouvelles molécules était la nature. En effet, la plupart des molécules étaient extraites de plantes.
L'évolution des technologies a permis d'utiliser de nouveaux moyens d'obtention de molécules. Le premier de ces moyens est la synthèse chimique. Plus récemment, le "drug design" et la chimie combinatoire ont permis d'accroître fortement le nombre de molécules d'intérêt.
Toutefois, la recherche pharmaceutique ne se limite pas seulement à la découverte de nouvelles molécules. D'autres axes de recherche se sont fortement développés . Un des autres axes majeurs de recherche est celui de la galénique.
En effet, on sait maintenant que l'activité pharmacologique d'un principe actif ne dépend pas uniquement de sa structure chimique et donc de ses propriétés physicochimiques, mais également de sa capacité à rejoindre son site actif, c'est à dire l'endroit où il agit et ceci en quantité suffisamment importante. Cette propriété est appelée "biodisponibilité". La biodisponibilité d'un principe actif dépend fortement de la voie utilisée pour l'administrer. En effet, selon la voie d'administration, le principe actif va subir plus ou moins de dégradations. Aussi, est-il important de choisir la meilleure voie d'administration pour un principe actif donné. La voie d'administration la plus utilisée est la voie orale. Ce choix s'explique de façon évidente par la facilité à avaler un médicament et par le fait que le tractus digestif représente un site d'absorption intéressant. D'autres voies d'administration sont également utilisées : la voie cutanée, la voie pulmonaire et la voie concernant les muqueuses tels que la bouche, le nez, la conjonctive (intérieur des paupières) , le vagin ou le rectum. La voie cutanée est de plus en plus utilisée. C'est la voie de choix pour les applications topiques de médicaments, notamment sous forme de crèmes, de pommades, de gels ou de patchs. Cette voie permet d'atteindre dans certain cas le compartiment plasmatique à travers la barrière cutanée : on parle alors de passage transdermique .
L'administration au niveau des muqueuses buccales, nasales, conjonctives (intérieur des paupières) , vaginale et rectale est également intéressante . Ces muqueuses ont en commun d'être constitués par une membrane tapissant les cavités de l'organisme et qui se rattache directement à la peau.
L'administration pulmonaire présente quant à elle d'autres particularités. La constitution des alvéoles pulmonaires est très particulière et permet le passage du principe actif directement au niveau du sang, d'où l'intérêt de la méthode. L'administration pulmonaire se distingue donc des administrations au niveau des muqueuses telles que précédemment évoquées, ainsi que des administrations cutanées ou orales . Toutefois, la biodisponibilité des principes actifs, lorsque les médicaments sont administrés par ces voies, est souvent limitée.
En ce qui concerne la voie orale, le tractus gastrointestinal est le siège de nombreuses réactions enzymatiques. Aussi, les principes actifs, au même titre que les aliments, subissent des dégradations qui diminuent fortement leur concentration. Une étape importante dans ce tractus est le passage de la barrière intestinale, appelé résorption. La résorption des principes actifs dépend de leurs caractéristiques physico-chimiques. De même, dans le cas des préparations transdermiques, les principes actifs doivent franchir les différentes couches de l'épiderme. Cette absorption est une étape limitante qui est à l'origine d'une biodisponibilité plus ou moins importante . Le mode d'administration par voie mucosale, c'est à dire au niveau des muqueuses directement rattachées à la peau, présente des particularités supplémentaires par rapport à l'application cutanée. Les pH au niveau des muqueuses sont différents. Des enzymes différentes susceptibles de dégrader certains produits actifs sont également présentes .
Quant à la voie pulmonaire, la présence d'enzymes spécifiques et de cellules mucosales en grand nombre, impliquent une galénique particulière pour permettre au principe actif d'être absorbé.
Il en ressort que, quelle que soit la voie d'administration, seule une fraction de la quantité de principe actif administré se retrouve dans le sang et rejoint son site d'action. Parallèlement aux problèmes intrinsèques à la voie d'administration, interviennent d'autres facteurs qui influent sur la biodisponibilité du médicament. La fonction hépatique est un facteur important. En effet, le foie, qui joue dans l'organisme un rôle de filtre, intervient fortement dans la transformation des molécules. Ainsi, la fraction de principe actif qui arrive au foie par le système circulatoire, sous forme libre ou liée à des molécules plasmatiques, est souvent plus importante que celle qui en sort. L'action du médicament s'en trouve d'autant plus limitée. On a pensé depuis bien longtemps à combiner dans une formulation les principes actifs avec d'autres composés, appelés excipients, permettant de mettre en forme le médicament, mais également de protéger le principe actif afin de limiter au maximum sa dégradation.
L'évolution des technologies a permis de mettre en place de nouvelles voies de recherche. Ainsi, on est passé de la simple combinaison d'excipients et de principes actifs, à la mise au point de systèmes plus complexes, comportant plusieurs phases aux propriétés physico-chimiques différentes . La plupart de ces recherches ont pour but d'améliorer la solubilité de molécules faiblement solubles . En effet, dans le cas de principes actifs administrés par voie orale, la résorption ne peut s'effectuer convenablement que lorsque la molécule est dissoute dans le tractus digestif. La formulation joue un rôle prépondérant car elle permet de choisir des composés qui, associés au principe actif, vont améliorer sa solubilité.
Plusieurs approches ont été envisagées pour améliorer la solubilité des composés faiblement solubles. La première approche a consisté en l'association de composés tensioactifs à l'état solide ou liquide (tels que le lauryl sulfate de sodium « SLS » ou le Polysorbate 80) avec des principes actifs à l'état solide, en quantité très variable, dans des comprimés ou des gélules. Mais ces associations ne permettent d'améliorer que faiblement la solubilité de ces composés et nécessitent de grandes quantités de tensioactif. De tels systèmes peuvent conduire à une mauvaise tolérance locale.
Une seconde approche a consisté en l'administration, directement sous une forme liquide, de composés très faiblement solubles déjà solubilisés, organisés dans des systèmes émulsionnés préférentiellement du type huile dans eau. Ces systèmes développés à l'origine pour assurer une nutrition parentérale (systèmes du type Intralipid®, brevet japonais N°55.476) ont été étendus à la voie orale, pour la solubilisation de composés actifs insolubles hydrophobes. De tels systèmes concernent surtout les molécules actives lipop iles et présentent l'inconvénient d'être difficilement adaptables à des présentations unitaires orales. Récemment, des systèmes plus élaborés, constituant un « pré-concentré » de tensioactifs et de co-solvant ont été mis au point . Ces systèmes forment in situ avec les fluides gastriques, des émulsions fines qui permettent d'administrer par voie orale, des principes actifs faiblement solubles dans l'eau, présentés sous forme unitaire. Ces systèmes comme les SEDDS® ( Self Emulsifying Drug Delivery System ) ou les SMEDDS® ( Self Micro-Emulsifying Drug Delivery System, brevet européen EP-A-0 670 715) existent indifféremment à l'état solide ou liquide. Ces systèmes sont essentiellement destinés à améliorer la solubilité de principes actifs hydrophobes, en formant une émulsion fine avec les fluides gastriques .
Un des inconvénients de tels systèmes réside dans le fait que les composés actifs sont susceptibles d' interagir avec les fluides gastro-intestinaux (effets du suc gastrique, du pH, des sels biliaires, du sang, des lipases pancréatiques) .
D'autres systèmes d'encapsulation, semi-solides à solides, ont été élaborés, afin d'améliorer la protection des principes actifs dans le milieu gastro-intestinal. Il s'agit de systèmes micro ou nano particulaires appelés liposomes. Ces systèmes sont formés par un empilement d'une à plusieurs couches de phospholipides, qui contiennent soit dans leur centre, soit dans l'ensemble de la structure, le ou les principes actifs. De tels systèmes n'augmentent pas la solubilité des principes actifs mais peuvent améliorer l'absorption de ces derniers.
Il a été constaté qu'après une absorption orale, ces systèmes peuvent être sensibles au pH, des lipases pancréatiques et des sucs digestifs. Ils deviennent alors perméables et laissent diffuser des couches externes, le ou les principes actifs. Leur utilisation semble difficile sous une forme unitaire, adaptée à la voie orale. Elle s'est plus particulièrement développée pour la voie injectable ou topique . D'autres systèmes dispersés, du type huile dans eau, forment des particules lipidiques solides qui évitent les fuites de principe actif. En effet par leur composition essentiellement lipidique et leur caractère solide, ces structures sont moins perméables et limitent donc les processus de diffusion. Compte tenu de leur composition principalement lipidique, la quantité de molécules solubilisées est relativement faible. Cette caractéristique limite les applications aux molécules lipophiles. Elle peut également entraîner une diminution de la vitesse d'absorption des principes actifs. De telles compositions semblent peu adaptées à la forme unitaire orale, étant donné la nature aqueuse de la phase dispersante.
Le brevet américain US-A-5, 897, 876 présente des systèmes émulsionnés de type H/L c'est à dire constitués d'une phase hydrophile dispersée dans phase lipophile. Ces systèmes permettent une protection des principes actifs contre l'action déstabilisante des enzymes protéolytiques et des fluides gastro-intestinaux. Toutefois, ces systèmes ne permettent d'améliorer l'absorption des principes actifs. En effet la proportion réduite de la phase dispersée (inférieure à 10%) limite la quantité de principe actif susceptible d'être solubilisé. De plus, la présence d'éthanol dans la partie hydrophile peut conduire à une déstabilisation du système et entraîner des effets irritants au niveau cellulaire.
Il en résulte que la composition de ces systèmes n'est pas suffisamment adaptée pour permettre l'amélioration de l'absorption des molécules actives.
En ce qui concerne la voie cutanée, certains systèmes qui ont été mis au point sont constitués d'un véhicule préférentiellement huileux dans lequel le principe actif est solubilisé et d'une partie adhésive assurant un contact cutané prolongé de la partie huileuse . Du fait de leur structure, ces systèmes ne s'appliquent qu'à des molécules actives à faibles doses et traversant facilement la barrière cutanée. D'autres systèmes utilisent les lipo aminoacides ou acyl aminoacides. Ainsi, dans la demande EP 0552405A1, les acylaminoacides sont utilisés comme promoteurs d'absorption cutanée dans des compositions pharmaceutiques. Ces promoteurs d'absorption ne sont pas utilisés dans des systèmes dispersés, mais directement mélangés à la composition. Pour améliorer l'absorption des compositions comprenant ces promoteurs d'absorption, les auteurs utilisent une bande adhésive qui est appliquée directement sur la peau. Dans la demande EP 0418642A1, les acylaminoacides sont utilisés comme promoteurs d'absorption dans le cadre d'une application transvaginale. Dans ce cas également, il ne s'agit pas de systèmes dispersés.
Dans le domaine de la voie orale, qui représente la voie d'administration principale, les systèmes précédemment cités focalisent leur approche sur l'amélioration d'un seul paramètre. En effet, certains systèmes n'agissent que sur la stabilité des principes actifs en limitant l'effet déstabilisant des sucs gastriques et des sels biliaires. D'autres se concentrent sur l'amélioration de la solubilité ou l'absorption des principes actifs.
Les demandes EP 0552405A1 et EP 0418642A1 ne s'appuient que sur l'effet du lipoaminoacide améliorant le passage transmembranaire du principe actif. De telles compositions ne présentent pas de résistance aux dégradations enzymatiques.
Aucune composition n'est employée pour une utilisation pulmonaire .
Cependant et malgré leurs intérêts, de nombreuses molécules ne peuvent être utilisées en tant que principes actifs dans ces systèmes du fait de leurs médiocres propriétés physico-chimiques (solubilité, réactivité...).
Exposé de 1 ' invention Le but de la présente invention est donc de fournir un système original mettant en oeuvre un composé capable d'améliorer l'absorption des principes actifs médicamenteux dans une composition pharmaceutique, pouvant être administré notamment par voie orale, par voie transdermique, ou pulmonaire. Cette amélioration s' observant notamment lorsque le composé est intimement incorporé à d'autres constituants, formant ainsi un système, selon la présente invention.
De façon plus précise, l'invention concerne l'utilisation dans une composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif, d'au moins un lipoaminoacide constitué par l'association entre un acide gras et un aminoacide, l'acide gras comprenant de 4 à 40 atomes de carbone et l' aminoacide pouvant être un acide aminé naturel, synthétique ou modifié, pouvant se présenter sous forme native ou salifiée ; le lipoaminoacide étant soit un promoteur d'absorption intestinale, soit un promoteur d'absorption pulmonaire, selon que la composition est respectivement sous une forme galénique adaptée à une administration orale ou sous une forme galénique adaptée à une administration au niveau du poumon.
Un autre objet de l'invention est un système dispersé à usage pharmaceutique comprenant :
- au moins un principe actif,
- au moins un lipoaminoacide constitué par l'association entre un acide gras et un aminoacide, en tant que promoteur d'absorption,
- une phase dispersante,
- une phase dispersée non miscible à la phase dispersante,
- au moins un agent émulsionnant, et - un acide gras libre ou estérifié ; l'acide gras associé à l'acide aminé comprenant de 4 à 40 atomes de carbone et l' aminoacide pouvant être un acide aminé naturel, synthétique ou modifié, pouvant se présenter sous forme native ou salifiée ; le lipoaminoacide étant soit un promoteur d'absorption intestinale, soit un promoteur d'absorption pulmonaire, selon que le système dispersé est respectivement sous une forme galénique adaptée à une administration orale ou sous une forme galénique adaptée à une administration au niveau du poumon. L'invention a pour fonction principale d'améliorer l'absorption des principes actifs dans l'organisme consécutivement à une administration orale, à une administration pulmonaire ou à une application cutanée.
Le caractère inattendu de l'invention réside dans le fait que les lipoaminoacides peuvent être utilisés dans des systèmes dispersés sans pour autant perdre leur propriété de promoteurs d'absorption. Un autre caractère inattendu est que ces lipoaminoacides, lorsqu'ils sont constitués de 4 à 40 atomes de carbone peuvent également servir de promoteurs d'absorption au niveau pulmonaire et surtout au niveau intestinal .
Description détaillée de l'invention Plus précisément la demanderesse a observé que les lipoaminoacides constitués par l'association d'un acide aminé et d'un acide gras comprenant de 4 à 40 atomes de carbone, préférentiellement de 4 à 22, constituaient des promoteurs d'absorption particulièrement intéressants dans le cas d'une absorption intestinal ou d'une absorption pulmonaire. Ces promoteurs d'absorption peuvent donc être utilisés dans le cadre d'une composition pharmaceutique destinée à une administration orale ou pulmonaire. On peut les utiliser directement mélangés au principe actif, la composition pharmaceutique se présentant alors sous forme d'une phase homogène. La galénique de la composition est adaptée au mode d'administration.
Ces lipoaminoacides ci peuvent également être utilisés comme promoteurs d'absorption dans des systèmes dispersés à usage pharmaceutique comprenant : au moins un principe actif, au moins un de ces lipoaminoacides, une phase dispersante, une phase dispersée non miscible à la phase dispersante, - au moins un agent émulsionnant, et
- un acide gras à l'état libre ou estérifié.
L'avantage comparé à une composition homogène, est que les systèmes dispersés permettent de protéger le principe actif des attaques enzymatiques, notamment au niveau pulmonaire et surtout au niveau intestinal. En revanche, dans les systèmes dispersés décrits par l'art antérieur le principe actif est protégé des attaques enzymatiques, mais le passage du principe actif au niveau du tissu est diminué, malgré parfois la présence d'un promoteur d'absorption ; ainsi le passage transmembranaire se fait moins facilement que dans une composition homogène. Or la demanderesse a observé que les lipoaminoacides conservent leurs propriétés d'absorption au sein d'un système dispersé. Les systèmes dispersés selon la présente invention permettent donc de cumuler les avantages d'une résistance aux dégradations enzymatiques accrue et d'un passage transmembranaire élevé.
Les effets de promoteurs d'absorption des lipoaminoacides étant conservés ou améliorés à l'intérieur des systèmes dispersés, des systèmes dispersés comprenant ces lypoaminoacides peuvent être notamment utilisés pour des administrations orales et pulmonaires, mais encore cutanées et mucosales, c'est à dire concernant les muqueuses buccales, nasales, conjonctives (intérieur des paupières) , vaginales et rectales. Pour chacune de ces administrations, le système dispersé doit être présenté sous une forme galénique appropriée à chaque administration. Pour une administration orale, le système dispersé sera sous la forme de gellules ou d'un sirop. Le lipoaminoacide est dans ce cas utilisé comme un promoteur d'absorption intestinale. Dans le cas d'une administration pulmonaire, le système dispersé pourra notamment être administré sous forme d'un spray. Le lipoaminoacide est dans ce cas utilisé comme un promoteur d'absorption au niveau du poumon.
Pour les applications cutanées ou au niveau des muqueuses, telles que la bouche, le nez, la conjonctive (intérieur des paupières) , le vagin ou le rectum, on pourra utiliser le système dispersé sous la forme de crème ou de gel. Le lipoaminoacide est dans ce cas utilisé comme un promoteur d'absorption au niveau de ces muqueuses. Dans les compositions homogènes comme dans les systèmes dispersés, l' aminoacide constituant le lipoaminoacide est compris dans le groupe des acides aminés naturels synthétiques ou modifiés. Dans le groupe des acides aminés naturels, on peut citer à titre d'exemple, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'alanine, l'arginine, la carnitine, la choline, la cystéine, la glycine, l'histidine, 1 ' isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, l'ornithine, la taurine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la serine ou la valine.
Sont également concernés par l'invention les sels de lipoaminoacides. Par sels de lipoaminoacides, on entend, tout dérivé résultant de l'interaction ionique entre une molécule organique ou inorganique avec une ou plusieurs fonctions réactives portées par le lipoaminoacide.
Dans le cas d'un système dispersé, le lipoaminoacide est présent dans une proportion comprise entre 0,01 à 50 % en poids .
Dans le système dispersé, la phase lipophile comprend au moins un composé lipophile d'origine naturelle, synthétique ou modifiée. A titre d'exemple on peut citer, les huiles végétales et minérales, les cires, les acides gras et leurs dérivés, les alcools gras et leurs dérivés, le cholestérol et ses dérivés, les lécit ines, les phospholipides, les dérivés de condensation de corps gras avec des sucres, des polyols et de l'oxyde d'éthylêne et ou de propylene. Ce composé lipophile est préférentiellement constitué par un acide gras libre ou estérifié, présent dans une proportion comprise entre 0,1 à 70 % en poids. Selon sa composition cette phase lipophile se présente sous un état liquide, semi-solide ou solide à température ambiante.
De même, la phase hydrophile comprend au moins un composé hydrophile d'origine naturelle, synthétique ou modifiée. A titre d'exemple on peut citer, l'eau, les alcools, les composés hydrophiles tels que les dérivés du propylene glycol, du glycerol, des glycols, des polyols, les polymères dérivés de la condensation de l'oxyde d'éthylêne ou de l'oxyde de propylene, les hydrocolloïdes. Selon sa composition cette phase hydrophile se présente sous un état liquide, semi-solide ou solide à température ambiante. Le système dispersé comprend au moins un agent émulsionnant, d'origine naturelle, synthétique ou modifiée. A titre d'exemple on peut citer, le groupe des dérivés du Sorbitan, des alkylpolyglycosides, des dérivés d'huiles de ricin éthoxylées, des esters de glycérols et d'acide gras, des esters de glycols et d'acides gras, des esters de polyéthylène glycol et d'acide gras, des esters de polyglycérol et d'acide gras, des éthers de polyéthylène glycol et d'alcool gras, des polymères à base d'oxyde d'éthylêne et de propylene, des polymères acryliques, vinyliques.
Les exemples 1 à 8 décrivent des formulations de systèmes dispersés comprenant un ou plusieurs lipoaminoacides (en gras) et leur procédé de préparation. Ces systèmes dispersés sont plus particulièrement de type eau dans huile (exemples 2 à 7) , c'est à dire avec une phase dispersée hydrophile et une phase dispersante lipophile. Alors que l'exemple 8 décrit un système dispersé de type huile dans eau, c'est à dire avec une phase dispersée lipophile et une phase dispersante hydrophile.
Quatre de ces compositions ont fait l'objet d'une étude de permeation in vitro. Il s'agit des systèmes comprenant la progestérone, l'aciclovir et la ciclosporine A.
Ces études ont été réalisées à partir du modèle le plus communément utilisé en étude de permeation in vitro. Il s'agit de la cellule de Franz constituée de deux compartiments séparés d'une membrane :
- un compartiment donneur dans lequel est déposée la composition à étudier,
- une membrane préalablement imprégnée d'une solution lipidique, constituée d'un mélange de phospholipides,
- un compartiment récepteur contenant une solution aqueuse tamponnée à pH 7.4 sous constante agitation, dans laquelle on récupère le principe actif, à des temps réguliers. Selon le cas, la composition du milieu peut varier en fonction des caractéristiques physico-chimiques de la molécule.
Ces études de permeation ont été réalisées en comparant chaque système dispersé comportant le ou les lipoaminoacides, avec une solution simple de principe actif. Les résultats de ces études sont présentés sous forme de tableau comparatif, à la suite des formulations des systèmes dispersés.
La permeation exprime une quantité de principe actif qui diffuse au travers d'une membrane par unité de surface et de temps (μg/cm2/h) .
Les exemples présentés ci-dessous ne sont nullement limitatifs . Exemple 1 ; Procédé de préparation des systèmes dispersés
Les systèmes dispersés présentés dans les exemples 2 à 7 sont préparés selon le principe d'une émulsion inverse. L'exemple 8 est quant à lui préparé selon le principe d'une émulsion directe.
Les deux phases sont préparées indépendamment :
- Une phase hydrophile constituée d'au moins un composé hydrophile et du ou des principes actifs, chauffée entre 40 et 80°C,
- Une phase lipophile constituée d'au moins un composé lipidique, de l' émulsionnant hydrophile/lipophile ou tensioactif, généralement une huile végétale, naturel ou modifié, chauffée entre 40 et 80°C. Suivant les températures de fusion des phases on obtient préférentiellement
- une dispersion liquide/liquide
- une dispersion solide/liquide
- une dispersion solide tel que ces différentes dispersions sont préparées selon des procédés classiques d' émulsification.
- Exemple 2 : Système dispersé comprenant un composé anti-acné, isotrétinolne - Isopropyl myristate 31,5%
- Acide oléique 4,5%
- Oléique lysine 4%
- Monopropylène glycol 35%
- Eau déminéralisée 3% - NaOH 32% 2,5%
- Sulfate de magnésium 1%
- isotrétinoïne 5%
- PEG 30 polyhydroxystéarate 13,5% - Exemple 3 ; Système dispersé destiné à la voie orale, comprenant une hormone, la progestérone
- Isopropyl myristate 9%
- Monopropylène glycol 50%
- Acide palmitique 2,5%
- Undécylénique glycine 10%
- NaOH 32% 6,3%
- Progestérone 0,2%
- Sulfate de magnésium 1%
- Polyglycéril-2 polyhydroxystéarate 15%
- Eau déminéralisée 6%
Résultats de l'étude de permeation
Figure imgf000016_0001
Exemple 4 Système dispersé destiné à la voie transdermique, comprenant une hormone, la progestérone.
Huile de soja 31 , 4 % Acide oléique 10% lauroyl méthionine 5 %
Monopropylène glycol 30 % progestérone 0 , 5%
NaOH 32% 3 , 1%
Sulfate de magnésium 1%
PEG 30 polyhydroxystéarate 15 %
Eau déminéralisée 4 % Résultats de l'étude de permeation
Figure imgf000017_0001
- Exemple 5 ; Système dispersé destiné à la voie orale, comprenant un anti-viral, l'aciclovir
- Huile de soja 20,3%
- Acide oléique 3,5%
- Capryloyl glycine 6,5% - Monopropylène glycol 45%
- Aciclovir 0,5%
- Sulfate de magnésium 0,7%
- PEG 30 polyhydroxystéarate 14,5%
- NaOH 32% 4% - Eau déminéralisée 5%
Exemple 6 ; Système dispersé destiné à la voie topique, comprenant un anti-viral, l'aciclovir. - Acide oléique 1,8%
- Capryloyl glycine 12%
- Monopropylène glycol 9,5%
- Aciclovir 0,5%
- Sulfate de magnésium 0,7% - PEG 30 polyhydroxystéarate 4,5%
- NaOH 32% 21%
- Eau déminéralisée 50% Résultats de l'étude de permeation
Figure imgf000018_0001
- Exemple 7 : Système dispersé destiné à la voie orale, comprenant un immunosuppresseur, la ciclosporine A
- Huile de sésame 6,3%
- Acide oléique 4,5% - Capryloyl glycine 3,5%
- Monopropylène glycol 40%
- Sulfate de magnésium 0,5%
- sirop de glucose 15%
- Alpha tocophérol 0,05% - Ciclosporine A 2%
- PEG 30 polyhydroxystéarate 25%
- Eau déminéralisée 1%
- Hydroxyde de sodium solution à 32% 2,15%
- Exemple 8 ; Système dispersé de type huile dans eau destinée à la voie orale, comprenant un immunosuppresseur, la ciclosporine A
- Capryloyl glycine 15%
- Acide oléique 5%
- Monopropylène glycol 50%
- Ciclosporine A 2%
- NaOH 32% 9%
- polysorbate 80 6,5%
- Eau déminéralisée 12,5% Résultats de l'étude de permeation
Figure imgf000019_0001
- Analyse des résultats de l'étude de perm ation ;
On constate que, quel que soit le principe actif testé, la permeation est significativement supérieure lorsque le principe actif est contenu dans un système dispersé comprenant un ou plusieurs lipoaminoacides. Ces résultats permettent donc de conclure qu'un lipoaminoacide préférentiellement formulé dans un système dispersé permet d'améliorer le passage transmembranaire d'un principe actif et son absorption. Un tel composé peut donc être utilisé comme promoteur d'absorption intestinale ou pulmonaire. Il peut également être utilisé dans un système dispersé tout en conservant ses propriétés de promoteur d'absorption.
Il est probable que les lipoaminnoacides viennent s'organiser à l'interface hydrophile-lipophile des émulsions du fait de leur propriété amphihpile.
De plus la nature de l' aminoacide ( fonction acide libre ou basique ) mis en jeu dans le lipoaminoacide, peut favoriser la formation de liaisons ioniques avec des fonctions portées par les principes actifs, ce qui permet de renforcer la stabilité du système, mais également de contribuer à la solubilisation des principes actifs.
L'utilisation d'un système dispersé permet d'éviter l'action déstabilisante des lipases pancréatiques et des sucs digestifs, les fuites et la dégradation de principes actifs. En effet, et dans certains cas, la phase huileuse externe du système dispersé empêche la migration des sucs gastro-intestinaux à travers celui-ci, pour venir dégrader le principe actif et déstabiliser le système dispersé.
D'autre part la cohésion de ces systèmes dispersés, permet un contact intime avec les cellules intestinales, pulmonaire ou dermiques ce qui améliore la mise à disposition la phase discontinue, dans laquelle est organisé le principe actif.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation, dans une composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif, d'au moins un lipoaminoacide constitué par l'association entre un acide gras et un aminoacide, ledit acide gras comprenant de 4 à 40 atomes de carbone et ledit aminoacide pouvant être un acide aminé naturel, synthétique ou modifié, pouvant se présenter sous forme native ou salifiée ; ledit lipoaminoacide étant soit un promoteur d'absorption intestinale, soit un promoteur d'absorption pulmonaire, selon que la composition est respectivement sous une forme galénique adaptée à une administration orale ou sous une forme galénique adaptée à une administration au niveau des poumons.
2. Utilisation selon la revendication 1, dans lequel ledit acide gras associé avec ledit aminoacide comprend de 4 à 22 atomes de carbone .
3. Utilisation selon la revendication 1, dans lequel ledit aminoacide est un acide aminé naturel choisi dans le groupe consistant en acide aspartique, acide glutamique, alanine, arginine, carnitine, choline, cystëine, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, méthionine, phénylalanine, proline, ornithine, taurine, thréonine, tryptophane, tyrosine, serine, valine.
4. Système dispersé à usage pharmaceutique comprenant :
- au moins un principe actif,
- au moins un lipoaminoacide constitué par l'association entre un acide gras et un aminoacide, en tant que promoteur d ' absorption,
- une phase dispersante,
- une phase dispersée non miscible à la phase dispersante,
- au moins un agent émulsionnant, et - un acide gras libre ou estérifié ; ledit acide gras associé audit acide aminé comprenant de 4 à 40 atomes de carbone et ledit aminoacide pouvant être un acide aminé naturel, synthétique ou modifié, pouvant se présenter sous forme native ou salifiée ; ledit lipoaminoacide étant soit un promoteur d'absorption intestinale, soit un promoteur d'absorption pulmonaire, selon que le système dispersé est respectivement sous une forme galénique adaptée à une administration orale ou sous une forme galénique adaptée à une administration au niveau des poumons .
5. Système dispersé selon la revendication 4, dans lequel ledit acide gras associé audit acide aminé comprend de 4 à 22 atomes de carbone.
6. Système dispersé selon la revendication 4 ou 5 , ledit aminoacide est un acide aminé naturel choisi dans le groupe consistant en acide aspartique, acide glutamique, alanine, arginine, carnitine, choline, cystéine, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, méthionine, phénylalanine, proline, ornithine, taurine, thréonine, tryptophane, tyrosine, serine, valine.
7. Système dispersé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, dans lequel ladite phase dispersante est une phase lipophile et la dite phase dispersée une phase hydrophile .
8. Système dispersé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, dans lequel ladite phase dispersante est une phase hydrophile et ladite phase dispersée une phase lipophile .
9. Système dispersé selon l'une l'une quelconque des revendications 4 à 8, dans lequel la phase lipophile comprend au moins un composé lipophile naturel, synthétique ou modifié pris dans le groupe constitué par les huiles végétales et minérales, les cires, les acides gras et leurs dérivés, les alcools gras et leurs dérivés, le cholestérol et ses dérivés, les lécithines, les phospholipides, les dérivés de condensation de corps gras avec des sucres, des polyols et de l'oxyde d'éthylêne et ou de propylene, ledit composé se présentant sous un état liquide, semi-solide ou solide à température ambiante.
10. Système dispersé selon l'une quelconque des revendications 4 à 9, dans lequel la phase hydrophile comprend au moins un composé hydrophile naturel, synthétique ou modifié pris dans le groupe constitué par l'eau, les alcools, les composés hydrophiles tels que les dérivés du propylene glycol, du glycerol, des glycols, des polyols, les polymères dérivés de la condensation de l'oxyde d'éthylêne ou de l'oxyde de propylene, les hydrocolloïdes, ladite phase hydrophile se présentant sous un état liquide, semi- solide ou solide à température ambiante.
11. Système dispersé selon l'une quelconque des revendications 4 à 10, dans lequel ledit agent émulsionnant naturel, synthétique ou modifié appartient au groupe constitué par les dérivés du Sorbitan, des alkylpolyglycosides, des dérivés d'huiles de ricin éthoxylées, des esters de glycerol et d'acide gras, des esters de glycols et d'acides gras, des esters de polyéthylène glycol et d'acide gras, des esters de polyglycérol et d'acide gras, des éthers de polyéthylène glycol et d'alcool gras, des polymères à base d'oxyde d'éthylêne et de propylene, des polymères acryliques, vinyliques.
12. Système dispersé selon l'une quelconque des revendications 4 à 11, dans lequel ledit lipoaminoacide est présent dans une proportion comprise entre 0,01 à 50 % en poids .
13. Système dispersé selon l'une quelconque des revendications 4 à 12, dans lequel ledit acide gras libre est présent dans une proportion comprise entre 0,1 à 70 % en poids .
14. Système dispersé selon l'une quelconque des revendications 4 à 13, dans lequel ledit lipoaminoacide est en outre un promoteur d'absorption cutanée lorsque ledit système dispersé est sous une forme galénique adaptée à une application cutanée.
15. Système dispersé selon l'une quelconque des revendications 4 à 13, dans lequel ledit lipoaminoacide est en outre un promoteur d'absorption au niveau des muqueuses telles que la bouche, le nez, le vagin, le rectum ou la conjonctive, lorsque ledit système dispersé est sous une forme galénique adaptée à une administration au niveau de ces muqueuses .
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