Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

UA55461C2 - 2-амінопіридини, які мають циклоконденсовані замісники, як інгібітори оксиду азоту синтази, фармацевтичні композиції, способи лікування або попередження хворобливих станів та спосіб інгібування оксиду азоту синтази - Google Patents

2-амінопіридини, які мають циклоконденсовані замісники, як інгібітори оксиду азоту синтази, фармацевтичні композиції, способи лікування або попередження хворобливих станів та спосіб інгібування оксиду азоту синтази Download PDF

Info

Publication number
UA55461C2
UA55461C2 UA2000010298A UA00010298A UA55461C2 UA 55461 C2 UA55461 C2 UA 55461C2 UA 2000010298 A UA2000010298 A UA 2000010298A UA 00010298 A UA00010298 A UA 00010298A UA 55461 C2 UA55461 C2 UA 55461C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
nmr
ylamine
disease
pyridin
alkyl
Prior art date
Application number
UA2000010298A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Джон Адамс ІІІ Леу
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA55461C2 publication Critical patent/UA55461C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується похідних 2-амінопохідних формули (І), в яких А, Х, R1, R2 та n визначені в описі, що виявляють активність інгібіторів оксиду азоту синтази (NOS), фармацевтичних композицій, що їх містять та їх використання в лікуванні та попередженні розладів центральної нервової системи та інших розладів . (I)

Description

Даний винахід стосується деяких 2-амінопіридинів, які мають циклоконденсовані замісники, і які проявляють активність інгібіторів оксиду азоту синтази (МО5), фармацевтичних композицій, що їх містять та їх використання при лікуванні та попередженні розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, септичного шоку та інших розладів.
Відомі три ізоформи МОЗ - індукована форма (І-МО5) та дві утворені форми, що називаються, відповідно, нейрональна МО5 (М-МОБ5) та ендотеліальна МО5 (Е-МО5). Кожний з цих ензимів проводить перетворення аргініну в цитрулін з одночасним утворенням молекули оксиду азоту (МО) у відповідь на різні подразнювачі.
Вважається, що надлишок утворення оксиду азоту (МО) за допомогою МОЗ відіграє роль в патології численних захворювань та станів у ссавців. Наприклад, вважається, що МО, утворений І-МО5 відіграє роль в захворюваннях, що включають системну гіпотензію, таку як токсичний шок, та терапії з певними цитокінами.
Було показано, що ракові пацієнти, яких лікували за допомогою цитокінів, таких як інтерлейкін 1 (1-1), інтерлейкін (1-2) або (ТМЕ) страждали від викликаного цитокінами шоку та гіпотензії внаслідок дії МО, що утворюється макрофагами, тобто індукуючою МОБ (І-МО5), див. Спетіса! 5 Епдіпеегпуд Мемувз. ЮОес. 20, р.33 (1993). Інгібітори І-МО5 можуть змінювати це. Також вважається, що І-МО5 відіграє роль в патології захворювань центральної нервової системи, таких як ішемія. Наприклад, було показано, інгібування І-МО5 покращує церебральні ішемічні пошкодження у щурів, див. Ат. У. РПузіо!., 268, р.Н286 (1995). Про супресію викликаного адьювантом артриту шляхом селективного інгібування І-МО5 доповідалось в Еиг. у). Рпаптасої., 273, р. 15-24 (1995).
Вважається, що МО М-МО5 відіграє роль в захворюваннях, таких як ішемія, біль та опіатна толерантність.
Наприклад, інгібування М-МО5 зменшує об'єм інфаркту після проксимальної оклюзії середньої церебральної артерії у щура, див. У.Сегебг.Віоса Ріож/ Меїаб.. 14, р.924-929 (1994). Також було показано, що інгібування М-
МО5 повинно бути ефективним в антиноцицепції, що доведено активністю в пізній фазі тестів на викликане формаліном облизування задньої лапи та викликану оцтовою кислотою абдомінальну констрикцію, див.
Вг.9У.Рпаптасої., 110, р.219-224 (1993). | наприкінці, доповідалось про послабшення опіоідного синдрому відміни у гризунів шляхом інгібування М-МО5, див. МеигорзуспорНагтасої., 13, р.269-293 (1995).
Цей винахід стосується сполук формули
Ф с
В М" смн,
ХМ Асна)
М ке / х А в яких кільце А є приконденсованим 5-7 членним насиченим або ненасиченим кільцем, в якому відсутні або присутні 1 або 2 гетероатоми вибрані з азоту, кисню і сірки, при умові, що два сусідні члени кільця не можуть бути гетероатомами;
Х є киснем або зв'язком; п лежіть в інтервалі від двох до шести; і
А! та В? вибрані, незалежно, з (Сі-Св)алкілу, арилу, тетрагідронафталену та аралкілу, де згаданий арильний і арильний фрагмент, згаданого аралкілу, являє собою феніл або нафтил і алкільний фрагмент є лінійним або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і де згаданий (С1-Св)алкіл, згаданий арил, згаданий тетрагідронафталін і арильний фрагмент, згаданого аралкілу, можуть, необов'язково, мати від одного до трьох замісників, переважно від нуля до двох замісників, що вибрані, незалежно, з галогену (наприклад, хлор, фтор, бром або йод), нітро, гідрокси, ціано, аміно, (С1-Са)алкокси та (С1- Са)алкіламіно; або В' та 82 утворюють, разом з азотом, до якого вони приєднані, піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільце або азабіциклічне кільце, що містить від 6 до 14 членів у кільці, в якому від 1 до З атомів азоту, а решта - атоми вуглецю, прикладами згаданої азабіциклічної системи є наступні:
СС
Я р
ВА.
РМ
МК
, і м та о) Б н- уд в! (в; також В! або В? можуть бути зв'язані через (СНг)п групу утворюючи кільце 4-7 членне кільце; в яких ВЗ ї В? вибирають з водню, (С1і-Св)алкілу, фенілу, нафтилу, (Сі-Св)алкіл-С(хО0)-, НС(х0)-, (С1-
Св)алкокси-(С-0)-, феніл-С(20)-, нафтил-С(0О)- і ВЄВ"МС(-0О)-, в якій ВУ ї В" вибирають, незалежно, з водню і (Сі1-Св)алкілу;
В? вибирають з водню, (С1-Св)алкілу, фенілу, нафтилу, феніл-(Сі-Св)алкілу- та нафтил-(Сі-Св)алкілу- і де згадані піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільця, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з (С1-
Св)алкілу, аміно, (С1-Св)алкіламіно, Іди-(С1-Св)алкіл|Іаміно, фенілу, заміщеного 5-6 членним гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 атомів азоту в кільці, бензоїлом, бензоїлметилом, бензилкарбонілом, феніламінокарбонілом, фенілетилом та феноксикарбонілом, і де фенільні фрагменти, будь яких попередніх замісників, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з галогену, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)алкокси, нітро, аміно, ціано, СЕз та ОСЕ»; та фармацевтично прийнятні солі цих сполук.
Наступні сполуки є переважними сполуками винаходу: 6-(4--2-диметиламіноетокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4--2-К(бензо|1,3|діоксол-5-ілметил)аміно|етоксизнафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-4-(2-(6,7-диметокси-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-ілуетокси|Інафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 3-2-І4-(6-амінопіридин-2-іл)унафтален-1-ілокси|етил)у-3-азабіциклої3.1.О|гекс-б-іламін; 6-І4--2-(4-фенетилпіперазин-1-іл)етокси|нафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-4-(2-(3-амінопіролідин-1-іл)уетокси|нафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-І(4-(1-бензилпіперидин-4-ілокси)унафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-І4-(1-бензилпіролідин-3-ілокси)унафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(піперидин-4-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін;
6-(4-(піролідин-3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-І4-(1-ізобутилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1-іл|Іпіридин-2-ілахвилине; 6-(4-(1-фуран-2-ілметилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін; 6-І4-(1-ізобутилпіролідин-З-ілокси)нафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін; 6-4-(1-фуран-2-ілметил-піролідин-З-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(2-дізопропіламіноетокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4--1-метилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(1-метилпіролідин-3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4--(З-диметиламінопропокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-І4-(1-азабіцикло(2.2.2|окт-З-илокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)нафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін; 6-14-(2-(3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)їетокси|Інафтален-1-у||піридин-2-іламін; 6-4-(2-(4-диметиламінопіперідин-1-ілуетокси)нафтален-1-іл)пірдин-2-іламін; 6-(4-(2-(третбутилметиламіно)етокси|нафтален-1-іліпіридин-2-іламін; 6-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|нафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-4-(2-(4-фенілпіперидин-1-іл)етокси|нафтален-1-іл)упіридин-2-іламін; 6-14-(2-(7,8-дигідро-5Н-И1,З|діоксоло|4,5-д|ізохінолін-б6-іл)етокси|нафтален-1-ілу-піридин-2-іламін; 6-(4-(піперидин-2-ілметокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(1-метилпіперидин-2-ілметокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(2-аміноциклогексилокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(піперидин-3-ілметокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-І4-(1-ізобутилазетидин-З3-ілокси)нафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін; 6-(4-(1-фуран-2-ілметилазетидин-З3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-І(4-(8-метил-8-азабіциклої|3.2.1 |окт-З-илокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(азетидин-З3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(азетидин-2-ілметокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(7-(2-диметиламіноетокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін; 6-(7-(2-піролідин-1-ілетокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін; 6-17-(2-(бензилметиламіно)етокси|індан-4-іліпіридин-2-іламін; 6-17-(2-(4-фенетилпіперазин-1-іл)етокси|індан-4-іл)іпіридин-2-іламін; 6-(7-(2-(4-ізобутилпіперазин-1-іл)уетокси|індан-4-іл)іпіридин-2-іламін; 6-(7-(2-морфолін-4-ілетокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін; 6-(7-(2-дізопропіламіноетокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін; 6-17-(2-(7,8-дигідро-5Н-И1,З|діоксоло|4,5-д|ізохінолін-б-іл)етокси|індан-4-іл)іпіридин-2-іламін; 6-17-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|індан-4-іл)піридин-2-іламін; 6-(7-(2-(третбутилметиламіно)етокси|індан-4-іл)іпіридин-2-іламін; 6-17-(2-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)етокси|індан-4-ілупіридин-2-іламін; 6-І(8-(2-диметиламіноетокси)-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метаннафтален-5-іл|піридин-2-іламін; 6-(8-(2-піролідин-1-ілетокси)-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метаннафтален-5-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(2-диметиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін; 6-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін; 6-(4-(2-(третбутиламіно)етокси|-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-(4-(2-дізопропіламіноетокси)-5,6,7 ,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(2-діетиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-14-(2-(3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)етокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)упіридин-2-іламін; 6-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін; 6-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін; 6-14-(2-(7,8-дигідро-5Н-П,З|діоксоло|4,5-д|ізохінолін-б-іл)етокси|-5,6,7 ,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2- іламін; 6-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-4-(2-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)етокси|)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-14-(2-(7,8-дигідро-5Н-П,З|діоксолої|4,5-д|ізохінолін-б-іл)етокси|-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2- іламін; 6-І4-(1-ізобутилпіперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-4-(2-(2-діетиламіноетокси)етокси|-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-(4-(піперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(2-аміноциклогексилокси)-5,6,7 .8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(піролідин-2-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін; та 6-І(4-(2-диметиламіноетокси)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-1-іл|піридин-2-іламін; і фармацевтично прийнятні солі вищеперерахованих сполук.
Далі ідуть додаткові приклади сполук цього винаходу: 6-(4-(2-аміноциклопентилокси)-5,6,7 ,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-І(4-(2-аміноциклобутилокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-(4-(2-аміноциклопропілокси)-5,6,7 .8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-(4-(З3-аміноциклогексилокси)-5,6,7 .8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-(4-(3-аміноциклопентилокси-5,6,7 8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін;
6-І4-(3-аміноциклобутилокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-(4-(4-аміноциклогексилокси)-5,6,7 .8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін; 6-(4-(2-аміноциклопентилокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-І(4-(2-аміноциклобутилокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(2-аміноциклопропілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(3-аміноциклогексилокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(3-аміноциклопентилокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-І(4-(3-аміноциклобутилокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(4-аміноциклогексилокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(2-аміноциклопентилокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін; 6-І(4-(2-аміноциклобутилокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(2-аміноциклопропілокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(3-аміноциклогексилокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(З3-аміноциклопентилокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін; 6-І(4-(3-аміноциклобутилокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-(4-аміноциклогексилокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін; 6-(4-піперидин-З-ілметокси)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-1-іл|піридин-2-іламін; 6-І4-(2-піролідинілетокси)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен- 1-іл|піридин-2-іламін; 6-І(4-(2-аміноциклогексилокси)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-1-іл|піридин-2-іламін; 6-І4-(2-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)етокси)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-1-іл|піридин-2- іламін; та 6-І4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-1-іл|піридин-2-іламін.
Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули І.
Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей вищезгаданих основних сполук цього винаходу, є такі, що утворюють нетоксичні адитивні солі, тобто, солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кислофосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кислоцитратні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні (наприклад, 1,1-метилен-біс-(2- гідрокси-3-нафтоат)) солі.
Термін "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають лінійний, розгалужений або циклічний ланцюги або їх комбінацію.
Термін "один або більше замісників", що використовується тут, стосується кількості замісників, що дорівнює від одного до максимально можливої кількості, що базується на кількості доступних місць зв'язку.
Термін "гало" або "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає хлор, фтор, бром та йод.
Приклади найбільш переважних втілень представленого винаходу включають: (а) сполуки формули І, в яких кільце А є піролом; (б) сполуки формули І, в яких кільце А є піридином; (в) сполуки формули І, в яких кільце Х є зв'язком; (г) сполуки формули І, в яких п дорівнює 2 або 3; (д) сполуки формули І, в яких Х є киснем; (є) сполуки формули І, в яких В! і В? вибирають, незалежно, з (С1-Св)алкілу; (є) сполуки формули І, в яких В' і В? не утворюють кільце з атом азоту до якого вони приєднані; (ж) сполуки формули І, в яких В'ї В? утворюють, разом з атомом азоту до якого вони приєднані піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільце; (з) сполуки формули І, в яких В' вибирають з (С1-Св)алкілу і В? вибирають з арилу, тетрагідронафталену і аралкілу; і () сполуки формули І, в яких кільце А є тієном або тіазолом.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження станів, вибраних з групи: мігрень, запалювальні захворювання (наприклад, астма), удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, мультисклероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресія (наприклад, вікові депресивні захворювання і дистимія), хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність (наприклад, залежність від ліків, алкоголю та нікотину), блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АВОБ5), морфін-викликана толерантність та симптоми відміни, запалювальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардіоміопатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба
Хантинітона, глаукома, дегенерація сітківки, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, яка містить кількість сполуку формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану, та фармацевтично прийнятний носій.
Представлений винахід також стосується способу лікування або попередження стану, вибраного з групи, що складається з мігрень, запалювальні захворювання (наприклад, астма), удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, мультисклероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресія (наприклад, вікові депресивні захворювання і дистимія), хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність (наприклад, залежність від ліків, алкоголю та нікотину), блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АВОБ5), морфін-викликана толерантність та симптоми відміни, запалювальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардіоміопатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба
Хантинітона, глаукома, дегенерація сітківки, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, яка містить кількість сполуку формули | або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану.
Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування оксиду азоту синтази (МОБ) у ссавця, у тому числі людини, яка містить ефективну для інгібування МО5 кількість сполуки формули або її фрармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятний носій.
Представлений винахід також стосується способу інгібування МО5 у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцю кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективної для інгібування МО5.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження станів, вибраних з групи: мігрень, запалювальні захворювання (наприклад, астма), удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, мультисклероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресія (наприклад, вікові депресивні захворювання і дистимія), хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність (наприклад, залежність від ліків, алкоголю та нікотину), блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АНВОБ5), морфін-викликана толерантність та симптоми відміни, запалювальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардіоміопатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба
Хантинітона, глаукома, дегенерація сітківки, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, яка містить ефективну, для інгібування МОБ, кількість сполуки формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій.
Представлений винахід також стосується способу лікування або попередження стану вибраного з групи: мігрень, запалювальні захворювання (наприклад, астма), удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, мультисклероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресія (наприклад, вікові депресивні захворювання і дистимія), хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність (наприклад, залежність від ліків, алкоголю та нікотину), блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АВО5), морфін-викликана толерантність та симптоми відміни, запалювальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардіоміопатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба Хантинітона, глаукома, дегенерація сітківки, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцю ефективної, для інгібування МОБ, кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Сполуки формули І можуть мати хіральні центри і тому можуть існувати в різних енантіомерних та діастереомерних формах. Цей винахід стосується всіх оптичних ізомерів та всіх стереоізомерів сполук формули І та їх сумішей, а також, відповідно, всіх фармацевтичних композицій та способів лікування, визначених вище, що містять або застосовують їх.
Вищевказана формула і охоплює сполуки, ідентичні описаним, але за обставин, що один або більше атомів водню, вуглецю або інших атомів заміщені їх ізотопами. Такі сполуки можуть бути корисні як дослідницькі та діагностичні засоби при вивченні фармакокінетики метаболізму та в тестах на зв'язування.
Сполуки формули І можуть бути одержані, як це описано в наступних реакційних схемах та дискусії. Якщо не вказано інше кільце А, Х, п, В", 82, ВЗ, ВУ, В», В? та В" і структурна формула І! в реакційних схемах та дискусії, що витікає з них, такі, як визначено вище.
СХЕМА 1 о у Д М
Вг ВШ В(ОН), в М М Ї-Ви
В(ОЕВ. й
Ну з Н, чн учи
Ма»СО,, Ра:
Ії
ПІ : . С» о
АД
Ф М й Ви 1. МВ5, СС, інн / нс Ф 2. Ес, СНсь к ій й: (в) що я А ф ново 1. НСІ, Н.О, ЕН р чу вт ан (сн) Фф 2. Не, но
КОМ,
Го ф ру -
С М см, і М кн, сті, Ф 1. В'В2МН, ЕРАС (сна) Ф т З нос 2. ПАН, АІС, дияай
ІА
(Х «зв'язок,
МІ кільце А хбензо)
СХЕМА 2
РЕ он С о! 1. виш, В(ОБ0, 1. (п-Вш)МиВг- т ою а (п-ВШдоМи Ва 2. Ра 0, Ма,СО, "от т чат нтанааннфвню 2. ВоаВг, К»СОз
М Ве ві сн,
ІХ - вим их - но х
І й: сн,
Шй вове
ЇЇ
РиО но 1. МН. "О,СН., РУС и 2. ВГСНуСОЕІ, КСО, хі у Є о 1. ПОН, Н.О, тгФуМеОНІНІО ово (Сну щ- 2. ЕОАС, В'Ю2МН
ОС То Ф не
Хі
СХЕМА 2 продовження
Ех сн, - ГУ
ЩІ М а 1. МАІН,, АІС,
СН. що пон твоє " йо Ф й ОТ
ХХІ! ех р соя р -о
ЕМ
ІВ
(Х 2 0, кільце А: бензо )
СХЕМА З
Е Е
"пон он інно пттоенитичнння філь й 2. Ви, В(ОЕВ. хх сн, (он), ВМ У
ХМ пох 4 нс ке 5 сн
ОЇ зо нобсндмв'не щі з
МУ 00 --- 6« - -6- т МОм пот Ман, дМФА о пот
Е нс і не з (сн, вв'Є хм ХМУп о ще
М МН,
МН,ОоННеї вон ню 1
КОН, но і й зн, в'я'м
І ІВ
( кільце А х бензо, хо)
Схема 1 ілюструє спосіб одержання сполук формули І, в яких Х є зв'язком і кільце А є бензолом. Схеми 2 і
З ілюструють способи одержання сполук формули І, в яких Х є киснем і кільце А є бензолом. Вихідні матеріали, що використовувались в методиках Схем 1 і 2 є комерційно доступними, відомими в цій галузі або такими, що легко одержуються з відомих сполук за методиками, що добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі.
Пояснення до Схеми 1, сполуку формули ІІ охолоджували до приблизно -707С в сухому тетрагідрофурані (ТГФ) і потім до додавали розчин н-бутиллітію. Одержаний розчин обробляли триетилборатом і залишали при кімнатній температурі для одержання сполуки формули ІІ.
Сполуку формули І піддавали взаємодії з сполукою формули ІМ для одержання сполуки формули М. Цю реакцію зазвичай проводять в водному етанольному розчині, в присутності карбонату натрію і тетракісфенілфосфінпаладію, приблизно при температурі кипіння розчинника.
Сполуку формули МІ можна одержати наступним способом. По перше, сполуку формули М піддавали взаємодії з М-бромсукцинімідом (МВ) і біс(1-ціано-1-аза)-циклогексаном в тетрахлориді вуглецю і кип'ятили приблизно 8 годин, з додаванням додаткових порцій ініціатору кожну 1, 2 і 4 годину. Після випарювання розчинника продукт цією реакції піддавали взаємодії з цианідом триетиламонію в метиленхлориді, приблизно при кімнатній температурі для одержання сполуки формули МІ.
Насичений розчин сполуки формули МІ в етанолі з хлоридом водню кип'ятили із зворотні холодильником для одержання сполуки формули МІ.
Сполука формули МІЇ, що була одержана на попередній стадії може бути перетворена в сполуку формули
ІА за наступною методикою. Спочатку, сполуку формули МІЇ піддавали взаємодії з прийнятною сполукою формули В2В'МН і М-етил-М-диметиламінопропілкарбодіміду (ЕСАС) в присутності основи. Прикладами прийнятних основ є основи, що вибирають з триалкіламінів, карбонатів лужних металів, карбонатів лужноземельних металів. Цю реакцію зазвичай проводять в розчиннику такому, як ацетонітрил, метиленхлорид або М,М-диметилформамід (ДМФА) при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 100"С, переважно при кімнатній температурі. Переважно, реакцію проводять в присутності каталізатора такого, як М-гідроксисукцинімід або гідроксибензтриазол.
Продукт вищеописаної реакції потім піддавали відновленню використовуючи способи добре відомі спеціалістам в цій галузі. Наприклад, відновлення може бути здійснено використовуючи літійалюмогідрид в тетрагідрофурані в присутності або у відсутності хлориду алюмінію, або використовуючи метилсульфідбору в тетрагідрофурані, при температурі від приблизно -787"С до приблизно 0"С, переважно при приблизно -707С, одержуючи бажану сполуку формули ІА.
Пояснення до Схеми 2, сполуку формули МІ піддавали взаємодії з трибромідом тетрабутиламонію в 1,2- дихлоретані приблизно при кімнатній температурі. Продукт цією реакції обробляли бензилбромідом і карбонатом калію в розчиннику такому, як ацетонітрил, приблизно при температурі кипіння реакційної суміші одержуючи сполуку формули ІХ.
Сполуку формули ІХ потім перетворювали в 1-бензилоксинафтален-4-борну кислоту за методикою описаної вище для одержання похідного борної кислоти формули ІП! в Схемі 1.
Реакцією 1-бензилоксинафтален-4-борної кислоти з сполукою формули Х в етанолі в присутності карбонату натрію і тетракістрифеніллаладію, приблизно при температурі кипіння реакційної суміші одержували сполуку формули ХІ.
Сполука формули Хі може бути перетворена в сполуку формули Хі використовуючи наступний двостадійний процес. Сполуку формули ХІ піддавали взаємодії з форміатом амонію і 1095 паладієм на вугіллі в етанолі, приблизно при температурі кипіння реакційної суміші, для одержання аналога сполуки формули ХІ, в якому бензилоксигрупа формули Хі замінена на гідроксигрупу. Сполука формули Хі! одержувалась взаємодією гідроксипохідного з брометилацетатом і карбонатом натрію в ацетонітрилі, приблизно при температурі кипіння реакційної суміші.
Основний гідроліз сполуки формули ХІЇ З наступною взаємодією З М-етил-М-3- диметиламінопропілкарбодіїмідом (ЕСАС) і прийнятною сполукою, що має формулу В'В2МН одержували бажану сполуку формули ХІПІ. Основний гідроліз зазвичай проводили використовуючи гідроксиди лужних або лужноземельних металів в суміші з ТГФ, метанолом і водою при кімнатній температурі. Реакцію з В'В2МН і
ЕБАС в основному проводили використовуючи методику описану вище для одержання сполуки формули ІА з сполуки формули МІ в Схемі 1.
Сполука формули ХІЇ може бути перетворена в бажану сполуку формули ІВ наступним чином. Сполуку формули ХІЇ! піддавали взаємодії з відповідною сполукою, в якій карбонільна група замінена на метиленову групу, після чого видаляли 2,5-диметилпіролільну захисну групу. Відновлення може бути здійснено використовуючи методики добре відомі спеціалістам в цій галузі, наприклад, використовуючи літійалюмогідрид в тетрагідрофурані при температурі від приблизно -78"С до приблизно 0"С, переважно приблизно при -707С,
Видалення 2,5-диметилпіролільної захисної групи може бути здійснено реакцією з гідрохлоридом гідроксиламіну. Цю реакцію зазвичай проводять в спирті або водному розчині спирту при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння реакційної суміші, протягом від приблизно 8 до приблизно 72 годин.
Сполуки формули І, що мають формулу ІВ, але в яких кільце А інше ніж бензол можуть бути одержані за аналогічними методиками, виходячи з прийнятних сполук, що є аналогічними до сполуки формули МІЙ, в якій незаміщене бензокільце сполуки формули МІ замінене на інше ніж бензокільце, в межах значень кільця А.
Пояснення до Схеми 3, відомий 1-фторнафтален (ХІМ) в оцтовій кислоті бромували охолодженим до -707С бромом в сухому тетрагідрофурані (ТГФ) при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння реакційної суміші протягом від приблизно 1 години до приблизно 48 годин і потім додавали розчин н-бутиллітій. Одержаний розчин потім обробляли триетиломборатом і залишали при кімнатній температурі для утворення сполуки формули ХМ. Сполуку формули ХМ піддавали взаємодії з сполукою формули ІМ для одержання сполуки формули ХМІ. Цю реакцію зазвичай проводять в водному етанолі в присутності карбонату натрію і тетракісфенілфосфінпаладію, приблизно при температурі кипіння реакційної суміші Сполуку формули ХМІ потім обробляли алкоголятом лужного металу одержаного з сполуки формули НО(СНгМА'!В: і гідриду натрію в полярному розчиннику такому, як диметилформамід, при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 140"С, протягом від приблизно 1 години до приблизно 48 годин. Цю реакцію проводили для відповідної сполуки формули ХМІЇ, з якої знімали захист видаляючи 2,5-диметилпіролільну захисну групу реакцією з гідрохлоридом гідроксиламіну. Цю реакцію зазвичай проводять в спирті або водному спиртовому розчині, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температури кипіння реакційної суміші, протягом від приблизно 8 до приблизно 72 годин.
Сполуки формули І, що позначені тут, як сполуки формули ІА і ІВ, але в яких кільце А інше ніж бензол, можуть бути одержані за аналогічними методиками, виходячи з прийнятних вихідних матеріалів, що є аналогічними до сполук формули МІ і ХІМ, Схеми 1, 2 та 3 відповідно, в яких незаміщене бензокільце відповідного вихідного матеріалу замінене на інше ніж бензокільце, в межах значень кільця А.
Одержання інших сполук формули І, не специфічно описане в наступному експериментальному розділі, може бути проведено з використанням комбінацій реакцій, описаних вище, що зрозумілі фахівцю в даній галузі.
В кожній з реакцій, що обговорювалися або ілюструвалися вище, тиск не є критичним, якщо не вказано інакше. Тиск від приблизно 0,5 атмосфери до приблизно 5 атмосфер загалом є прийнятним, і оточуючий тиск, тобто 1 атмосфера, є переважним, як фактично зручний.
Сполуки формули І (активні сполуки даного винаходу"), що є основними за природою, здатні утворювати велику кількість різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча ці солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично прийнятої солі, і потім просто перетворити останню в сполуку у вигляді вільної основи обробкою лужним реагентом і потім перетворити вказану вільну основу в фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. Кислотно-адитивні солі активних основних сполук даного винаходу легко одержуються обробкою основної сполуки, як правило, еквівалентною кількістю прийнятної мінеральної чи органічної кислоти в середовищі водного розчинника або приданого органічного розчинника, такого як метанол чи етанол. Обережним випаровуванням розчинника легко одержували бажану тверду сіль.
Активні сполуки цього винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі корисні як МО5 інгібітори, тобто вони мають здатність інгібувати МО5 ензими у ссавців і, таким чином, вони здатні діяти як терапевтичні агенти при лікуванні раніше згаданих розладів та захворювань у ссавця, що страждає.
Активні сполуки цього винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути призначені будь-яким шляхом - оральним, парентеральним або місцевим. Загалом ці сполуки найбільш бажано призначати у дозах в інтервалі від приблизно 0,01 до приблизно 250мг на день, в одиничній або розподіленій дозах (тобто від 1 до 4 доз на день), хоча зміни обов'язково будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікують, та вибраного конкретного шляху призначення. Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно 0,07мг до приблизно 21мг на кг ваги тіла в день. Зміни, між тим, можуть траплятися в залежності від виду тварини, яку лікують, та її індивідуальної реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і періоду часу та інтервалу, в яких дане призначення проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще вищі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для призначення протягом дня.
Активні сполуки винаходу можуть бути призначені самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розбавниками будь-яким з трьох заздалегідь вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в одноразовій або багаторазовій дозах. Більш конкретно, нові терапевтичні агенти даного винаходу можуть бути призначені у великій кількості різних дозованих форм, тобто вони можуть бути скомбіновані з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів і т. ін. Такі носії включають тверді розбавники або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятне підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом терапевтично ефективні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,0 ваг. 9о до 70 ваг. 905.
Для орального призначення таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом з різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язуючими гранулятом, такими як полівінілліролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково, змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути скомбінований з різноманітними підсоложуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/(або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.
Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини активної сполуки представленого винаходу або в кунжутному чи арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатне забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розбавник спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій.
Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в даній галузі.
Крім того, також можливо призначати активні сполуки представленого винаходу місцеве при лікуванні запальних захворювань шкіри, і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей і т. ін. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою.
Здатність сполук формули І інгібувати МО5 може бути визначена з використанням методів, описаних в літературі. Здатність сполук формули І інгібувати ендотеліальну МО5 може бути визначена з використанням методів, описаних співі еї а!ї. в Ргос. Маї). Асай. Зеї. 0.5.А. 88, рр.365-369 (1991) та РоПоск еї.аї. в Ргос. Маї).
Асад. ві. 0.5.А, 88, рр. 10480-10484 (1991). Здатність сполук формули І інгібувати індукуюючу МО5 може бути визначена з використанням методів, описаних 5сптіаї єї аї. в Ргос. Маї!. Асай. ві. О.5.А. 88, рр.365-369 (1991) та Сагуеєу вї а. в у. Віої. Спет. 269, рр.26669-26676 (1994). Здатність сполук формули І інгібувати нейрональну
МО5 може бути визначено з використанням методики, описаної Вгедії апа Зпуаег в Ргос. Маї). Асад. 5еї. О.5.А. 87, 682-685(1990).
Із шестидесяти сполук формули І, що були досліджені, всі показали ІСсох 10мкМ для інгібування або індукуючої або нейрональної МО5.
Представлений винахід ілюструється наступними прикладами. Однак зрозуміло, що винахід не обмежується специфічними деталями цих Прикладі в. Точки плавлення не корегувалися. Спектри протонного ядерного магнітного резонансу (Н ММР) та "ЗС ядерного магнітного резонансу вимірювались для розчинів в дейтерохлороформі (СОСІз) або в СОзЗОЮ або СОз5ОС0О: і положення піків виражали в частинах на мільйон (м.ч.) з використанням тетраметилсилану, як стандарту (ТМС). Форми піків визначались як наступні: с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; ш, широкий.
Приклад 1 6-(4-(2-(4-Фенілпіперазиніл-1-іл)уетилІнафтален-1-іл)піридин-2-іламін
А. М-Третбутилкарбоніл-6-бромпіридил-2-амін
До 125мл круглодонної колби спорядженої вводом Мг2 додавали 0,865г (5ммоль) 6-бром-2-амінопіридин, 0,677мл (5,5 ммоль) триметилацетилхлориду, 15мл сухого ацетонітрилу і 1,045мл (7,5 ммоль) триетиламіну.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин, виливали у воду і перемішували до утворення твердого осаду. Тверду речовину фільтрували, промивали водою і сушили одержуючи 1,04г (81905). Т.пл. 87 - 9076.
ІН-ЯМР (5, СОС»): 1,28 (с, 9Н), 7,17 (д, 9-8, 1Н), 7,52 (т, 9-8, 1Н), 8,00 (шс, 1Н), 8,19 (д, 9-8, 1Н). 135-ЯМР (6, СОСІз): 27,3, 39,8, 112,2, 123,3, 139,0, 140,5, 151,6, 177,1.
В. 4-Метилнафтален-1-борна кислота
До 125мл круглодонної колби спорядженої вводом Ма» додавали 1,78г (11,4 ммоль) 1-бром-4- метилнафтален і 20мл сухого тетрагідрофурану. Розчин охолоджували до -70"С, і протягом 5 хвилин додавали 5,49мл (13,7 ммоль) 2,5М розчину н-бутиллітію в гексані і реакційну суміш перемішували при -707С протягом 10 хвилин. Розчин обробляли 2,34мл (13,7 ммоль) триетилборату, перемішували 5 хвилин при - 7020, і потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували 40 годин. Реакційну суміш гасили водним розчину хлориду амонію, виливали в 0,5М хлорводневу кислоту і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли одержуючи білу тверду речовину після розтирання з гексаном, Т.пл. 224 - 228"С, 1,9г (90925).
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,63 (с, ЗН), 7,25 (м, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, ЗН), 7,75 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н). 1365-ЯМР (6, СОСІз): 19,4, 124,5, 125,5, 125,7, 126,0, 128,5, 128,9, 129,9, 131,6, 134,9, 135,3.
С. М-Третбутилкарбоніл-6-(4-метилнафтален-1-іл)піридин-2-іламін
До 100мл круглодонної колби спорядженої конденсатором і вводом М2 додавали 975мг (3,795 ммоль) М- третбутилкарбоніл-6-бромпіридил-2-аміну, 706бмг (3,795 ммоль) 4-метилнафтален-1-борної кислоти, 1,61г (15,18 ммоль) карбонату натрію, 5Омг (0,04 ммоль) тетракісфенілфосфінпаладію, 18мл етанолу і 2мл води і реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом 13 годин. ТШХ показала наявність основної плями з В; - 0,2 в 1595 етилацетаті в гексані, ії РХМС показала основний пік при Ря-ї - 319. Реакційну суміш охолоджували, виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли. Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту гексан/етилацетат одержуючи 1,25г (100905) піни. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІз): 1,32 (с, 9Н), 2,73 (с, ЗН). 7,25 (м, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 4Н), 7,81 (т, 9-8, 1Н), 8,00 (д, 9-8, 1Н), 8,05 (д, У-8, 1Н), 8,145 (ше, 1Н), 8,31 (д, У-8, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 19,7, 27,5, 60,4, 112,1, 121,1, 124,4, 125,8, 126,08, 126,11, 126,16, 126,9, 131,1, 132,9, 135,3, 1338,7, 151,3, 157,8, 177,3.
МС (95): 319 (основний --1, 100).
О. М-Третбутилкарбоніл-6-(4-ціанометилнафтален-1-іл)піридин-2-іламін
До 100мл круглодонної колби спорядженої вводом М2 з конденсатором додавали 1,21г (3,795 ммоль) М- третбутилкарбоніл-6-(4-метилнафтален-1-іл)піридин-2-іламіну, 810мг (4,554 ммоль) М-бромсукциніміду, З5мл тетрахлориду вуглецю і 10Омг біс(1-ціано-1-азо)уциклогексану. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником загалом 8 годин і додавали додаткові порції ініціатору на 1, 2 і 4 години. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували з тетрахлоридом вуглецю, і розчинник відганяли. Червоне масло 2,5г використовували безпосередньо. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІзв): 1,33 (6, 9Н), 5,00 (с, 2Н), 7,26 (д, У-7,5, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 7,84 (т, 9-8, 1Н), 8,02 (д, У-8, 1Н), 8,115 (шс, 1Н). 8,22 (д, У-8, 1Н), 8,36 (д, 9-7,5, 1Н). 13Б-ЯМР (6, СОСІз): 27,6, 31,6, 39,9, 112,6, 121,0, 124,1, 126,6, 126,7, 127,3, 131,5, 131,7, 134,1, 138,8, 139,5, 151,4, 157,1, 177,35.
МО (95): 397/399 (основний 1,100).
Вищеописане масло переносили в З5мл сухого метиленхлориду і обробляли 593мг (3,795 ммоль) тетраетиламонійціанід і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 13 годин. РХМС показала основний пік Ря-ї - 344 і ТШХ показала основну пляму з Ні - 0,6 в 1095 етилацетат в метиленхлориді.
Реакційну суміш упарювали і залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту етилацетат в метиленхлориді одержуючи 1,00г (7790) піни. 1ТІН-ЯМР (5, СОС»): 1,32 (с, 9Н), 4,18 (с, ЗН), 7,26 (д, 9У-7,5, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 7,84 (т, 9-8, 1Н), 7,92 (д, У-8, 1Н), 8,04 (д, 9-8,5, 1Н), 8,10 (ше, 1Н), 8,34 (д, 9-8, 1Н).
І30-ЯМР (5, СОСІв): 22,0, 27,5, 39,9,112,6, 121,0, 122,75, 126,0, 126,7, 126,9, 127,2, 131,2, 131,4, 138,9, 139,1, 151,4, 156,9, 177,35.
МО (95): 344 (основний 1, 100).
Е. 6--4-Карбоксиметилнафтален-1-іл)піридин-2-іламін
До 100мл круглодонної колби спорядженої вводом М2 з конденсатором додавали 1,00г (2,915 ммоль) М- третбутилкарбоніл-6-(4-ціанометилнафтален-1-іл)піридин-2-іламіну і ЗБ5мл етанолу. Розчин насичували НСІ і нагрівали із зворотнім холодильником 14 годин, до якого одразу при закипанні додавали дві краплі води.
Реакційну суміш (РХМС показала Ря-1 - 391) охолоджували і розчинник відганяли, і залишок переносили в етилацетат, промивали водним розчином бікарбонату натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли одержуючи масло, 1,09г (96905), яке використовували безпосередньо. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,21 (т, 9-7, ЗН), 1,31 (с, 9Н), 4,09 (с, 2Н). 4,13 (к, 9-7, 2Н), 7,25 (д, 9-7,5, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 7,82 (т, 9У-7,5, 1Н), 7,99 (д, У-8, 1Н), 8,06 (д, 2-8, 1Н), 8,13 (шс, 1Н), 8,31 (д, 9-8, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІзв): 14,2, 27,5, 39,5, 60,4, 61,0, 112,9, 121,1, 124,2, 126,3, 126,4, 126,8, 127,5, 131,4, 131,7, 132,5, 137,8, 138,7, 151,3, 157,5, 171,4, 177,3.
МС (ев): 391 (основний--1,100).
Вищеописане масло переносили в 25мл 6 М хлорводневої кислоти і нагрівали до 95 - 1007С протягом 12 годин. РХМС показала Р-н1 - 279. Реакційну суміш охолоджували, промивали ефіром, і розчинник відганяли,
кінцевий продукт сушили під вакуумом, одержуючи білу тверду речовину, 0,85г (9390 загальна кількість) продукту у вигляді хлорводневої солі.
МО (95): 279 (основний1,100).
Р. 6--4-4-(2-Фенілетил)піперазин карбоніл|метилнафтален-1-іл)іпіридин-2-іламін
До 100мл круглодонної колби спорядженої конденсатором і вводом М2 додавали 157мг (0,50 ммоль) 6-(4- карбоксиметилнафтален-1-іл)піридин-2-іламіну, 95мг (0,50 ммоль) М-фенетилпіперазину, 9бмг (0,50 ммоль) М- етил-М-З-диметиламінопропіл-карбодіїміду, 0,23О0мл (1,65 ммоль) триетиламіну, 10мг М-гідроксибензотриазолу і 7мл сухого ацетонітрилу. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 12 годин (РХМС показала
Рая - 451 і ТШХ показала В; - 0,3 в 1095 метанол/метиленхлорид), і потім розчинник відганяли і залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту метанол/метиленхлорид одержуючи продукт у вигляді піни, 230мг («1 0095). 1ТІН-ЯМР (5, СОС»): 2,37 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,73 (шс, 2Н, МНае), 6,46 (д, 9-8, 1Н), 6,83 (д, 9-7,5, 1Н), 7,1 - 7,6 (м, ТОН), 7,98 (д, 9-8, 1Н), 8,14 (д, 9-8,5, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІз): 33,4, 38,5, 41,8, 46,1, 52,8, 53,2, 60,2, 137,2, 115,2, 123,5, 125,6, 126,1, 126,2, 126,3, 126,5, 127,0, 128,5, 128,7, 131,6, 132,2, 138,1, 138,5, 139,9, 157,4, 158,3, 169,7.
МС (95): 451 (основний1,100). а. 6-14--2-(4-Фенілетилпіперазин-1-іл)етил|Інафтален-1-іліпіридин-2-іламін
До 100мл круглодонної колби спорядженої вводом Мі і конденсатором додавали 200мг хлориду алюмінію і 5мл сухого тетрагідрофурану. Розчин охолоджували до 0"С, і додавали 3,5О0мл (3,50 ммоль) 1,0М розчину літійалюмогідриду в тетрагідрофурані. Вміст перемішували при кімнатній температурі 20 хвилин, і потім розчин охолоджували до -70"С, і додавали розчин 225мг (0,50 ммоль) 6-(14-І(І4-(2-фенілетил)піперазинкарбоніл|- метилнафтален-1-ілупіридин-2-іламіну в 7мл сухого тетрагідрофурану. Вміст перемішували 1 годину при -707С і 2 годиньї при кімнатній температурі (РХМС показала Ряї - 437), після чого обережно гасили 5мл 1М хлорводневої кислоти. Після перемішування 20 хвилин реакційну суміш обробляли бмл 6 М водним розчином гідроксиду натрію і екстрагували декількома порціями метиленхлориду. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли одержуючи масло, яке перетворювали в хлорводневу сіль використовуючи НСІ в ефірі, одержуючи продукт, 175мг (6495) у вигляді білої твердої речовини, Т.пл. 80 - 10576.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 2,65 (м, 6Н), 2,76 (м, АН), 2,84 (м, 4Н), 3,33 (м, 2Н), 4,68 (шс, 2Н, МН), 6,44 (д, 9-8, 1Н), 6,85 (д, 9-7, 1Н), 7,1 - 7,6 (м, 1ОН), 8,11 (м, 2Н).
І30-ЯМР (5, СОСІз): 30,9, 33,7, 53,3, 59,7, 60,6, 106,9, 115,2, 123,9, 125,77, 125,83, 126,1, 126,7, 126,9, 128,4, 128,7, 131,4, 132,3, 136,9, 137,8, 138,0, 140,4, 157,9, 158,2.
МО (95): 437 (основний 1, 100).
Елементний аналіз розраховано для СгоНзоМа-НС1І-3/2Н20-1/2(СаНіо0): С 69,32, Н 7,69, М 10,43. Знайдено:
С 69,46, Н 7,35, М 10,36.
Приклад 2 3-(2-І4-(6-Амінопіридин-2-іл)унафтален-1-іл|етил)-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-2-иламін
Одержували як в Прикладі 1, з додатковою стадією зняття захисту використовуючи трифтороцтову кислоту в метиленхлориді для видалення третбутоксикарбонільної захисної групи, з виходом 71905, Т.пл. 250 - 260"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 1,24 (шс, 2Н), 1,36 (шс, 1Н), 2,43 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 3,1-3,2 (м, 4Н), 4,63 (шс, 2Н, МН»), 6,45 (д, 9-8, 1Н), 6,83 (д, 9-7, 1Н), 7,3 - 7,6 (м, 5Н), 8,07 (м, 2Н). 130-ЯМР (5, СОСІз»): 25,8, 29,7, 32,7, 55,0, 56,7, 106,8, 115,2, 123,9, 125,7, 125,9, 126,6, 126,8, 131,5, 132,2, 137,1, 137,6, 138,0, 157,9, 158,1.
МС (бе): 345 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2НгаМа-7/4НСІ(СаНіо0): С 64,74, Н 7,47, М 11,61. Знайдено: С 64,34,
Н 6,94, М 11,20.
Приклад З 6-(4-(2-(4-Бензгідрилпіперидин-1-іл)етил|нафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 1, вихід 74905, Т.пл. 225 - 235"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 1,32 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н), 2,07 (м, 2Н), 2,17 (м, 1Н), 2,70 (м, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 3,55 (д, 9-8, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 4,64 (ше, 2Н, МН»), 6,45 (д, 9-8, 1Н), 6,85 (д, 9-7, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,2 - 7,6 (м, 14Н), 8,10 (м, 2Н). 130-ЯМР (6, СОСІз): 25,7, 31,0, 31,5, 39,7, 54,0, 59,0, 60,1, 68,0, 106,8, 115,2, 123,9, 125,7, 125,8, 126,1, 126,2, 126,7, 126,9, 128,1, 128,6, 131,6, 132,3, 137,1, 137,7, 138,0, 143,9, 157,9, 158,2.
МО (95): 498 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сз5Нз5Маз.2НСЇІ: С 73,67, Н 6,54, М 7,36. Знайдено: С 73,86, Н 6,97, М 7,04.
Приклад 4 6-14-(2-(6,7-Диметокси-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)етил|нафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 1, вихід 56,5905, Т.пл. 172 - 17676.
ІН-ЯМР (5, СОСІзв): 2,87 (м, 6Н), 3,41 (м, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 3,826 (с, ЗН), 3,831 (с, ЗН), 4,60 (шс, 2Н, МНае), 6,47 (д, 9-8, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,84 (д, 9У-7,5, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 5Н), 8,12 (м, 2Н).
І3Б-ЯМР (6, СОСІз): 28,7, 31,3, 51,1, 55,7, 55,80, 55,83, 59,3, 106,8, 109,4, 111,3, 115,15, 123,8, 125,67, 125,74, 126,0, 126,5, 126,8, 131,5, 132,2, 136,8, 137,7, 138,0, 147,1, 147,4, 157,8, 158,0.
МО (95): 440 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгвНгеМзО»-1/4Н20: С 75,73, Н 6,70, М 9,46. Знайдено: С 75,66, Н 6,54,
М 9,17.
Приклад 5 6-(4-(2-(6-Метокси-1,3,4,9-тетрагідро-р-карболін-2-іл)етил|нафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 1, вихід 6095, Т.пл. 132 - 13876. 1ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,81 (м, 2Н), 2,91 (м, 4Н), 3,31 (м, 2Н), 3,51 (шс, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,61 (шс, 2Н, МН), 6,46 (д, 9-8, 1Н), 6,75 (дд, 9-25, 8,7, 1Н), 6,84 (д, 9-7, 1Н), 6,92 (д, 9У-2,5, 1Н), 7,08 (д, 9-8, 1Н), 7,36 (д, 9-7, 1Н), 7,4-7,6 (м, ЗН), 8,08 (д, 9-8, 1Н), 8,13 (дд, 9-1,8, 1Н), 8,39 (ше, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 25,5, 50,2, 51,1, 55,8, 58,7, 67,9, 100,2, 103,9, 107,8, 110,7, 111,3, 115,2, 123,8, 125,7, 125,8, 126,1, 126,6, 126,8, 127,5, 131,1, 131,6, 132,1, 132,8, 136,8, 137,6, 138,1, 153,7, 157,7, 158,0.
МО (95): 449 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгоНгвМаО-(СаНіоО): С 75,83, Н 7,33, М 10,72. Знайдено: С 75,80, Н 7,00, М 11,33.
Приклад 6 6-(4--2-(Бензо|1,3|діоксол-5-метил)аміно|етил)нафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 1, вихід 77905, Т.пл. 80 - 110"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 3,00 (т, 9-7, 2Н), 3,31 (т, 9-7, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 4,62 (шс, 2Н, МНе), 5,90 (с, 2Н), 6,48 (д, 9-8, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,85 (д, 9-7, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 5Н), 8,09 (м, 2Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 33,7, 49,7, 53,7, 100,9, 106,9, 108,1, 108,7, 115,2, 121,2, 123,9, 125,76, 125,80, 126,1, 126,5, 126,8, 131,7, 132,3, 134,2, 136,5, 137,8, 138,1, 146,5, 147,7, 157,8, 158,1.
МО (95): 398 (основний 1, 100).
Елементний аналіз розраховано для Со5НгзМ3О2.2НСІ-НгО-(СаНіоб): С 61,72, Н 6,14, М 8,00. Знайдено: С 61,81, Н 5,97, М 7,56.
Приклад 7 6-(4-(2-(3.4-Дифторбензиламіно)етил|Інафтален-1-іл)іпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 1, вихід 9195, Т.пл. 70 - 80"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,93 (т, 9-7, 2Н), 3,315 (т, 9У-7, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 4,76 (шс, 2Н, МН), 6,47 (д, 9-8, 1Н), 6,81 (д, 9-7, 1Н), 7,0 -7,2 (м, ЗН), 7,4 - 7,6 (м, 5Н), 8,06 (м, 2Н). 13Б-ЯМР (6, СОСІв): 32,9, 49,2, 52,2, 107,1, 115,0, 117,1, 123,7, 124,2, 125,9, 126,1, 126,4, 126,7, 131,6, 132,0, 135,8, 137,8, 138,1, 148,1, 148,3, 148,8, 149,0, 150,6, 150,7, 151,3, 151,4, 157,4, 158,1.
МО (95): 390 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгаНаії МзР2-3/2НСІ-1/2Н20(СаНіоб): С 63,78, Н 6,40, М 7,97. Знайдено:
С 63,94, Н 5,95, М 7,89.
Приклад 8 6-(4-(2-(3,4.5-Триметоксибензиламіно)етил|нафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 1, вихід 80905, Т.пл. 75 - 957С, у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР (5, СОСІв): 3,02 (т, 9-7, 2Н), 3,34 (т, 9-7, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,78 (с, 6Н), 3,795 (с, ЗН), 4,655 (ше, 2Н,
МН»), 6,46 (д, У-8, 1Н), 6,49 (с, 2Н), 6,82 (д, 9У-7,5, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 5Н), 8,08 (м, 2Н).
І30-ЯМР (5, СОСІз): 33,5, 49,7, 54,0, 55,9, 60,7, 104,7, 106,9, 115,0, 123,8, 125,4, 125,70, 125,74, 126,1, 126,4, 126,7, 131,6, 132,1, 135,68, 136,3, 136,6, 137,8, 138,0, 153,1, 157,6, 158,1.
МО (95): 444 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для С27НгеМзОз.2НСІ-(СаНіо0): С 63,05, Н 7,00, М 7,11. Знайдено: С 63,04,
Н 6,70, М 6,96.
Приклад 9 6-(4--2-(3-Хлорбензиламіно)етил|нафтален-1-іл)іпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 1, використовуючи в якості вихідного З3,4-дихлорбензиламін. В цьому випадку відновленням літійалюмогідридом/хлоридом алюмінію видаляли один атом хлору, одержуючи 3- хлорбензильну сполуку. Кінцевий продукт одержували з виходом 73905, Т.пл. 60 - 75"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,99 (т, 9-7, 2Н), 3,30 (т, 9-7, 2Н), 3,73 (шс, 2Н), 4,675 (ше, 2Н, МНг), 6,46 (д, 9-8, 1Н), 6,83 (д, 9-7, 1Н), 7,2 - 7,6 (м, 9Н), 8,07 (м, 2Н).
І30-ЯМР (5, СОСІз): 33,6, 49,7, 68,0, 107,0, 115,1, 123,9, 125,8, 126,1, 126,5, 126,8, 128,5, 129,5, 131,7, 132,2, 136,3, 137,8, 138,1, 157,7, 158,2.
МО (95): 388 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгаНггМзСІ-НСІ-НгО-1/2(СаНіо0): С 65,13, Н 6,31, М 8,76. Знайдено: С 64,84, Н 6,25, М 8,35.
Приклад 10 6-(4--2-((Фуран-2-ілметил)аміно|етилІінафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 1, вихід 44905, Т.пл. 185 - 2057С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТЄН-ЯМР (5, СОС»): 3,00 (д, уУ-7, 2Н), 3,295 (д, 9-7, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 4,68 (ше, 2Н, МН»), 6,13 (ше, 1Н), 6,26 (шс, 1Н), 6,45 (д, 9-8, 1Н), 6,83 (д, 9-7,5, 1Н), 7,3 - 7,6 (м, 6Н), 8,08 (м, 2Н). 130-ЯМР (6, СОСІз): 33,4, 46,1, 49,5, 106,9, 107,0, 110,0, 115,05, 123,8, 125,7, 126,0, 126,4, 126,7, 131,6, 132,1, 136,2, 137,7, 138,0, 141,75, 153,5, 157,6, 158,1.
МО (95): 344 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2НагіМзО-НСІ-3/2Н2О: С 64,23, Н 6,25, М 10,21. Знайдено: С 64,42, Н 6,04, М 9,86.
Приклад 11 6-(4-(2-(3.4-Дихлорбензиламіно)етил|нафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 1, використовуючи метилсульфідборан замість літійалюмогідрид/хлорид алюмінію в кінцевій стадії відновлення. Кінцевий продукт одержували з виходом 68,595, Т.пл. 145 - 1707С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,98 (т, 9-7, 2Н), 3,295 (т, 9-7, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 4,60 (шс, 2Н, МН), 6,49 (д, 9-8, 1Н), 6,85 (д, 9-7,5,1Н), 7,2 - 7,6 (м, 7Н), 8,08 (м, 2Н). 130-ЯМР (5, СОСІз): 33,6, 49,7, 52,7, 107,0, 115,3, 123,8, 125,8, 125,9, 126,2, 126,5, 126,9, 127,3, 127,4, 129,9, 130,0, 130,2, 130,7, 131,7, 132,2, 132,3, 136,2, 138,1, 140,7, 157,8, 158,1.
МС (95): 388 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгаНаі МзСіІ2-НСІ-2Н2гО-1/2(СаНіоб): С 58,71, Н 5,87, М 7,90. Знайдено:
С 58,35, Н 5,92, М 6,62.
Приклад 12 6-(4--(2-Диметиламіноетокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Пояснення до Схеми 2
А. 4-Бром-1-бензилоксинафтален:
До 250мл круглодонної колби спорядженої вводом Міг І лійкою додавали 2,88г (20 ммоль) 1-нафтолу і 5бмл 1,2-дихлоретану і по краплям протягом 10 хвилин додавали перемішуємий розчин 9,64г (20 ммоль) тетрабутиламонійтриброміду в ЗОмл 1 ,2-дихлоретану. Після перемішування протягом 10 хвилин при кімнатній температурі розчин промивали розведеним розчином бісульфату натрію і водою, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли. Суміш продукту і трибутиламонієвої солі використовували безпосередньо. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 7,22 (д, 9-8, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,50 (дт, 9У-1,8, 1Н), 8,05 (д, 9-8, 1Н), 8,18 (д, У-8, 1Н). 136-ЯМР (6, СОСІв): 109,8, 111,4, 122,7, 125,3, 126,25, 126,7, 137,4, 129,9, 132,5, 153,0.
Вищеописане масло розчиняли в 100мл ацетонітрилу і обробляли 3,57мл (30 ммоль) бензилброміду і 5,53г (40 ммоль) карбонату калію, нагрівали із зворотнім холодильником 14 годин. ТШХ показала основну пляму з В: - 0,2 в 59о метиленхлорид/гексан. Реакційну суміш охолоджували, виливали в розведений розчин хлорводневої кислоти/етилацетат, і органічний шар відділялли, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли. Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту метиленхлорид/гексан одержуючи 5,8г (93905) масла. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 5,22 (с, 2Н), 6,74 (д, 9-8, 1Н), 7,4 - 7,7 (м, 8Н), 8,21 (д, 9-8, 1Н), 8,39(д, У-8, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 70,3, 105,9, 113,6, 122,7, 126,1, 126,9, 127,0, 127,4, 127,9, 128,1, 128,7, 129,5, 132,6, 136,7, 1543.
МО (95): 314 (основний1,100).
В. 1-Бензилоксинафтален-4-борна кислота
Використовуючи методику прикладу 1А, 5,95 9 (19 ммоль) 4-бром-1-бензилокси-нафтален перетворювали в продукт з виходом 5595 у вигляді білої твердої речовини, Т.пл. 149 - 15276.
ІН-ЯМР (5, СОСІзв): 5,18 (с, 2Н), 6,82 (м, 1Н), 7,2 - 7,8 (м, 8Н), 8,28 (м, 2Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 69,9, 104,5, 104,7, 122,2, 122,4, 124,8, 125,0, 126,5, 126,6, 127,6, 127,7, 127,9, 128,0, 128,5, 130,9, 132,9, 136,9.
С. 2-(-265-Диметилпіроліл)-6-(4-бензилокси-1-нафтил)піридин
Одержували як в Прикладі 18, вихід «100905 у вигляді масла.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,25 (с, 6Н), 5,29 (с, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,95 (д, 9-8, 1Н), 7,21 (д, 9-75, 1Н), 7,3 - 7,6 (м, 9Н), 7,89 (т, У-8, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,45 (м, 1Н).
І3Б-ЯМР (6, СОСІв): 13,5, 70,1, 104,8, 106,8, 119,7, 122,5, 123,4, 125,2,125,3, 125,9, 126,4, 126,9, 127,3, 127,9, 128,2, 128,6, 130,5, 132,0, 136,9, 138,0, 151,8, 155,0, 1591.
МО (95): 405 (основний1,100). р. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-гідрокси-1-нафтил)піридин
До 125мл круглодонної колби спорядженої вводом М2г і конденсатором додавали 1,53г (3,795 ммоль) 2- (2,5-диметилпіроліл)-6-(4-бензилокси-1-нафтил)піридин, 1,20г (18,р975 ммоль) форміатуамонію, 100мг 1095 паладію на вугіллі і ЗОмл етанолу. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 4 годин, додавали додаткові порції каталізатору і форміату на 2 і З годину, охолоджували і фільтрували крізь Целіт з етанолом і метиленхлоридом. Фільтрат упарювали і залишок переносили в етилацетат/водний розчин бікарбонату натрію. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли одержуючи світло-коричневу тверду речовину, 1,21г («1 0095).
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,105 (с, 6Н), 5,775 (с, 2Н), 6,66 (д, 9-8, 1Н), 7,04 (д, 9-8, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,38 (д, 9-8, 1Н), 7,72 (т, 9-8, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,18 (м, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІз): 13,8, 106,7, 106,8, 107,6, 119,6, 122,55, 124,5, 124,7, 125,0, 126,5, 128,4, 128,5, 128,7, 132,0, 138,2, 151,5, 153,9, 159,3.
МО (95): 315 (основний1,100).
Е. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-(2-карбоетоксиметилокси)-1-нафтил)піридин
До 125мл круглодонної колби спорядженої вводом М2г і конденсатором додавали 1,19г (3,795 ммоль) 2- (2,5-диметилпіроліл)-6-(4-гідрокси-1-нафтил)піридину, 505мл (4,554 ммоль) етилбромацетату, 1,05г (7,59 ммоль) карбонату калію і 25мл ацетонітрилу. Суміш нагрівали із зворотнім холодильником 12 годин, охолоджували (ТШХ В; - 0,6 в 1/1-етилацетат/гексан) виливали у воду і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли. Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту гексан/етилацетат одержуючи 2,05г (100905) масла. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,31 (т, 9-7, ЗН), 2,26 (с, 6Н), 4,29 (к, 9-7, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 5,94 (с, 2Н), 6,78 (д, 9-8, 1Н), 7,20 (д, 9-8, 1Н), 7,5-7,6 (м, 5Н), 7,87 (т, 9-8, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,50 (м.1Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 13,6, 14,2, 61,4, 65,7, 104,6, 107,0, 119,9, 122,6, 123,6, 125,3, 125,6, 125,8, 127,2, 128,0, 128,6, 131,4, 132,1, 138,3, 151,8, 154,3, 158,9, 168,6.
МО (95): 401 (основний1,100).
РЕ. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-(2-карбоксиметилокси)-1-нафтил)піридин
До 125мл круглодонної колби спорядженої вводом М?» і конденсатором додавали 1,52г (3,795 ммоль) ої 2-
(2,5-диметилпіроліл)-6-(4-(2-карбоетоксиметилокси)-1-нафтил)-піридину, 15мл тетрагідрофурану, і 478мг (11,385 ммоль) гідрату гідроксиду літію в 15мл води, і додавали метанол до одержаного розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 12 годин, (РХМО Рян1ї - 373), виливали розведений водний розчин хлорводневої кислоти і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли одержуючи тверду речовину, 1,27 (9095).
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,20 (с, 6Н), 4,74 (с, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 6,765 (д, 9-8, 1Н), 7,20 (д, 9-8, 1Н), 7,4 - 7,6 (м,
АН), 7,885 (т, 9-8, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 8,44 (м, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 13,3, 65,3,104,5, 106,9, 120,3, 122,6, 124,0, 125,0, 125,6, 125,7, 127,2, 128,0, 128,7, 130,8, 132,0, 138,6, 151,7, 154,3, 158,9, 170,9.
МО (95): 373 (основний 1, 100). а. 2-(2.5-Диметилпіроліл)-6-(4-(2-диметиламінокарбоніл)метилокси)-1-нафтил)-піридин
Одержували як в Прикладі 10, вихід «10095, у вигляді масла. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,225 (с, 6Н), 2,97 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 4,90 (с, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 6,93 (д, 9-8, 1Н), 7,21 (д, 9-8, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 7,90 (т, 9-8, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 8,38 (м, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 13,5, 35,8, 36,8, 67,9, 104,7, 106,8, 119,9, 122,2, 123,5, 125,4, 125,56, 125,63, 1271, 128,1, 128,6, 131,2, 132,1, 138,2, 151,8, 154,1, 159,0, 167,7.
МО (95): 400 (основний 1,100).
Н. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-(2-(2-диметиламіноетил)метилокси)-1-нафтил)-піридин
Одержували як в Прикладі 1Е, вихід «10095, у вигляді масла. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,24 (с, 6Н), 2,42 (с, 6Н), 2,915 (т, 9-6, 2Н), 4,30 (т, 9-6, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 6,90 (д, 9-8, 1Н), 7,20 (д, 9-8, 1Н), 7,5 - 7,7 (м, 4Н), 7,89 (т, 9-8, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 8,37 (м.1Н). 136-ЯМР (5, СОСІв): 13,5, 46,2, 58,2, 67,0, 104,3, 106,8, 119,7, 122,5, 123,5, 125,2, 125,3, 123,8, 126,9, 128,3, 138,6, 130,4, 132,0, 138,1, 151,8, 155,3, 1591.
МС (95): 386 (основний 1,100).
І. 6-(4--(2-Диметиламіноетокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
До 100мл круглодонної колби спорядженої вводом Мг»2 і конденсатором додавали 155мг (0,403 ммоль) 2- (2,5-диметилпіроліл)-6-(4-(2-(2-диметиламіноетил)метилокси)-1-нафтил)піридину, 500мг гідрохлориду гідроксиламіну, 9мл етанолу і мл води. Розчин нагрівали із зворотнім холодильником 40 годин (РХМСО Рі - 308), охолоджували, виливали у розведений водний розчин хлорводневої кислоти і промивали етилацетатом.
Водний шар підлуговували до рН 12 6М водним розчином гідроксиду натрію і екстрагували декількома порціями метиленхлориду. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли одержуючи тверду речовину, 81мг (6595). Т.пл. 98 - 10670.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,395 (с, 6Н), 2,89 (т, 9-6, 2Н), 4,27 (т, 9-6, 2Н), 4,65 (шс, 2Н, МН»), 6,43 (д, 9-8, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІз»): 46,2, 58,2, 66,9, 104,2, 106,6, 115,2, 12292, 125,1, 125,7, 125,8, 126,7, 127,2, 131,4, 132,2, 138,0, 154,7, 157,8, 158,2.
МС (95): 308 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СізНгі1М3зО-1/4Н20: С 73,17, Н 6,95, М 13,47. Знайдено: С 73,18, Н 7,00, М 13,43.
Приклад 13 6-(4-(2-Піролідин-1-ілетокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 69905, Т.пл. 245 - 2557С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,79 (ше, 4Н), 2,685 (ше, 2Н), 3,035 (т, 9-6, 2Н), 4,30 (т, 9-6, 2Н), 4,68 (шс, 2Н, МНе), 6,41 (д, 9-8, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 23,6, 54,9, 55,0, 67,8, 104,2, 106,6, 115,1, 122,2, 125,0, 125,7, 125,8, 126,6, 127,3, 131,4, 132,2, 138,0, 154,7, 157,7, 158,2.
МО (95): 334 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для С25Нг2зМзО.2НСЇІ-1/2(СаНіоО): С 63,30, Н 6,82, М 9,48. Знайдено: С 62,23, Н 6,41, М 9,56.
Приклад 14 6-(4--2-(Бензо| 1,3 |діоксол-5-метил)аміно|стоксиз)нафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 7595, Т.пл. 60 - 80"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 3,12 (т, 9-6, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 4,25 (т, 9-6, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 6,41 (д, 9-8, 1Н), 6,7 -6,8 (м,
АН), 6,89 (с, 1Н), 7,4 - 7,5 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,28 (м, 1Н). 13Б-ЯМР (6, СОСІзв): 47,9, 53,5, 67,7, 100,9, 104,4, 106,6, 108,1, 108,7, 115,1, 121,3, 122,0, 125,1, 125,7, 125,8, 126,7, 127,3, 131,5, 132,2, 134,1, 138,0, 146,6, 147,8, 154,6, 157,6, 158,3.
МО (95): 414 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для С25НгзМзОз-НСІ-3/2Н2О: С 62,96, Н 5,71, М 8,81. Знайдено: С 63,17, Н 5,63, М 8,48.
Приклад 15 6-4-(2-(6,7-Диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)стокси|нафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 61905, Т.пл. 130 - 150"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,83 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 3,105 (т, 9-6, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 4,37 (т, 9-6, 2Н), 4,69 (ше, 2Н, МН»). 6,39 (д, 9-8, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 7,4 - 7,5 (м, 4Н), 8,11 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІз): 28,6, 51,6, 55,9, 56,1, 56,8, 67,0, 104,3, 106,6, 109,5, 111,3, 115,1, 122,2, 125,1, 125,7, 125,8, 125,9, 126,4, 126,7, 127,3, 147,2, 147,5, 154,6, 157,6, 158,2.
МО (95): 456 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгвНгоМзОз.2НСЇІ-НгО: С 61,54, Н 6,09, М 7,69. Знайдено: С 61,77, Н 6,04, М 7,35.
Приклад 16 3-(2-І4-(6-Амінопіридин-2-іл)унафтален-1-ілокси|етил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 6390 (після стадії зняття захисту трифтороцтовою кислотою в метиленхлориді для видалення третбутоксикарбонільної захисної групи), Т.пл. 140 - 155"С, у вигляді хлорводневої солі
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,35 (ше, 2Н), 1,41 (с, 1Н), 2,53 (ше, 2Н), 2,93 (т, 9-6, 2Н), 3,11 (м, 4Н), 4,185 (т, 9-6, 2Н), 4,67 (ше, 2Н, МН»), 6,42 (д, 9-8, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 7,4 - 7,5 (м, АН), 8,10 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІз»): 25,8, 32,6, 54,0, 55,6, 67,7, 104,2, 106,6, 115,2, 122,2, 125,1, 125,7, 125,9, 126,6, 127,3, 132,1, 133,7, 138,0, 154,7, 157,7, 158,2.
МО (95): 361 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2НгаМаО.2НСІ-1/2(СаНіоО0): С 61,28, Н 6,64, М 11,91. Знайдено: С 61,89, Н 6,44, М 11,83.
Приклад 17 6-4-(2-(4-Фенетилпіперазин-1-іл)етокси|Інафтален-1-іліпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 7895, Т.пл. 45 - 80"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,5 - 2,9 (м, 12Н), 3,00 (т, У-6, 2Н), 4,325 (т, 9-6, 2Н), 4,62 (ше, 2Н), 6,47 (д, 9-8, 1Н), 6,84 (д, У-8, 1Н), 6,85 (д, 9-7, 1Н), 7,20 (м, ЗН), 7,8 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н).
ІЗ30-ЯМР (5, СОСІв): 33,53, 53,14, 53,64, 57,135, 60,43, 66,61, 104,26, 106,49, 115,165, 122,10, 125,04, 125,43, 125,61, 125,94, 126,57, 127,15, 128,29, 128,61, 131,41, 132,40, 137,92, 140,23, 154,61, 157,67, 158,03.
МО (95): 453 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгоНз2МаО.ЗНеСІ-3/2Н20-1/2(СаНіос): С 59,77, Н 7,30, М 8,45.
Знайдено: С 59,42, Н 7,19, М 8,05.
Приклад 18 6-4-(2-(3-Амінопіролідин-1-ілуетокси|Інафтален-1-іліпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 59905, Т.пл. 70 - 90"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,25 (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 3,035 (т, У-6, 2Н), 4,30 (т, 9-6, 2Н), 4,59 (шс, 2Н), 6,47 (д, 9-8, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,31 (м.1Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 35,14, 50,90, 53,95, 54,71, 64,63, 67,60, 104,19, 106,45, 115,21, 122,12, 125,00, 125,60, 126,54, 126,72, 127,16, 137,92, 142,45, 147,38, 154,66, 156,33, 157,92.
МО (95): 349 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг21іНгаМаО.2НСЇІ.2(СаНіоО)-1/3СН2СіІ»: С 58,92, Н 7,87, М 9,37.
Знайдено: С 58,93, Н 7,84, М 7,77.
Приклад 19 6-І(4-(2-Діїізопропіламіноетокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 97,595, у вигляді аморфної твердої речовини.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,09 (д, 9-6,6, 12Н), 3,01 (т, 9-7, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 4,12 (т, 9-7, 2Н), 4,62 (ше, 2Н), 6,43 (д, 9-8, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 7,47 (м, 4Н), 8,14 (м, 1Н), 8,35 (м, 1Н).
ІЗ3Б-ЯМР (6, СОСІв): 20,94, 44,49, 49,61, 69,61, 104,27, 106,50, 115,22, 124,97, 125,70, 125,86, 126,59, 127,34, 131,20, 132,17, 137,98, 154,93, 157,90, 158,14.
МО (95): 364 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для С2гЗНзомМзО: 364,2389. Знайдено: 364,2383.
Приклад 20 6-(4--2-Морфолін-4-ілетокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 6095, у вигляді аморфної твердої речовини. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІз): 2,66 (м, 4Н), 2,96 (т, 9-6, 2Н), 3,74 (м, 4Н), 4,32 (т, 9-6, 2Н), 4,60 (шс, 2Н), 6,48 (д, 9-8, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 8,11 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н).
ІЗС-ЯМР (5, СОСІв): 54,10, 57,55, 66,54, 66,94, 104,32, 106,49, 115,19, 122,02, 125,07, 125,61, 125,78, 126,60, 127,13, 131,42, 132,10, 137,97, 154,56, 157,59, 157,93.
МО (95): 350 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для С21НгзМзО»-1/4Н20: С 72,18, Н 6,63, М 12,03. Знайдено: С 71,62, Н 6,67, М 11,69.
Приклад 21 6-(4-(2-Піперидин-1-ілетокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 6895, у вигляді аморфної твердої речовини хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,45 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 2,58 (м, 4Н), 2,93 (т, 9-6, 2Н), 4,30 (т, 9-6, 2Н), 4,66 (ше, 2Н), 6,38 (д, У-8, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 7,45 (м, 4Н), 8,11 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н). 136-ЯМР (5, СОСІв): 24,19, 26,07, 55,08, 57,91, 66,66, 104,33, 106,54, 115,09, 122,22, 125,07, 125,75, 125,86, 126,62, 127,18, 131,46, 132,17, 137,94, 154,71, 157,75, 158,24.
МС (95): 348 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2Наг5МзО.2НСІ-ЗН2гО-1/4(СаНіоО): С 56,04, Н 7,26, М 8,52. Знайдено:
С 56,20, Н 7,11, М 8,27.
Приклад 22 6-(4-(2-(3,4-Дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)устокси|нафтален-1-іліпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 2695, у вигляді аморфної твердої речовини хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (6, СОСІз): 2,96 (м, 4Н), 3,16 (т, 9-6, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 4,42 (т, 9-6, 2Н), 4,58 (ше, 2Н), 6,48 (д, 9-8, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 7,11 (м, ЗН), 7,50 (м, 4Н), 8,12 (м, 1Н), 8,36 (м, 1Н). 136-ЯМР (5, СОСІв): 28,96, 51,46, 56,43, 56,79, 66,94, 104,34, 106,45, 115,21, 122,10, 125,04, 125,57, 125,64,
125,84, 126,11, 126,52, 126,57, 127,16, 128,61, 131,46, 132,13, 133,98, 134,48, 137,92, 154,63, 157,73, 157,96.
МС (95): 396 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для СовНовМзО: 396,2076. Знайдено: 396,2080.
Приклад 23 6-4-(2-(4-Диметиламінопіперидин-1-ілуетокси|нафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 7395, у вигляді аморфної твердої речовини хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,56 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 2,18 (м, ЗН), 2,26 (с, 6Н), 4,28 (т, 9-6, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 4 28 (т, 9-6, 2Н), 4,58 (ше, 2Н), 6,43 (д, У-8, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 7,44 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 28,33, 29,70, 41,61, 53,65, 57,12, 62,11, 66,77, 76,76, 104,33, 106,51, 115,22, 122,15, 125,09, 125,70, 125,85, 126,64, 127,23, 131,49, 132,15, 137,97, 154,65, 157,80, 158,08.
МС (95): 391 (основний 1. 100).
Елементний аналіз розраховано для СгаНзоМаО.ЗНСІ-ЗНгО-1/2(СаНіо0): С 52,84, Н 7,50, М 9,48. Знайдено:
С 52,65, Н 7,78, М 9,38.
ВРМС розраховано для СгаНзіМаО: 391,2498. Знайдено: 391,2485.
Приклад 24 6-(4--1-Бензилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
А. 4-Бром-1-фторнафтален
До 5Омл круглодонної колби спорядженої вводом М?» і конденсатором додавали 3,75мл (5,0г, 34,25 ммоль) 1-фторнафтален і 1О0мл тетрахлориду вуглецю, після чого по краплям протягом З хвилин додавали 1,7мл (5,5г, 34,375 ммоль) брому. Реакційну суміш нагрівали до 50 - 60"С доки НВг не відлітав, 2 години, охолоджували і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі і залишали на ніч при 0"С. Після фільтрування з охолодженим метанолом, продукт нагрівали до кімнатної температури, одержуючи 4,62г (6095) жовтого масла. 1ТІН-ЯМР (5, СОС з): 7,02 (т, 9-8, 1Н), 7,6 - 7,7 (м, ЗН), 8,10 (д, У-8,5, 1Н), 8,20 (д, У-8,5, 1Н).
ГХМО (95): 224/226 (основний. Ві "У/ВІЗ! 100).
В. 4-Фторнафтален-1-борна кислота
До 250мл трьохгорлої круглодонної колби спорядженої перетинкою і вводом М2 додавали 4,62г (20,53 ммоль) 4-бром-1-фторнафталену і 100мл сухого тетрагідрофурану. Розчин охолоджували до -70"С і 15,4мл (24,64 ммоль) і по краплям протягом 5 хвилин додавали 1,6М розчин бутиллітію в гексані. Реакційну суміш перемішували при -707С протягом 10 хвилин і додавали 4,2мл (3,59г, 24,64 ммоль) триетилборату і реакційну суміш перемішували при -707С 20 хвилин і нагрівали до кімнатної температури. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію, підкислювали 1М хлорводневою кислотою і екстрагували етилацетатом (двічі). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли.
Залишок розтирали з гексаном одержуючи майже білий порошок. 1,97г (5195), суміш моноарил і діарил борних кислот.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 7,2. - 7,4 (м, 1Н), 7,5 - 7,7 (м, ЗН), 8,0 -8,5 (м, 1Н), 8,519,2 (м, 1Н).
АРСІ (-) (95): 189 (основний-1, 60).
С. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-фторнафт-1-ил)піридин
До 5Омл круглодонної колби спорядженої вводом Мо і конденсатором додавали 404мг (2,13 ммоль) 4- фторнафтален-1-борної кислоти, 534мг (2,13 ммоль) 2-(2,5-диметилпіроліл)-6-бромпіридину, 902мг (8,51 ммоль) карбонату натрію, 150мг тетракістрифенілфосфіну, їОмл етанолу і 2мл води. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі, охолоджували, виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Після об'єднання з іншими більшими спробами об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли. Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту гексан/оетилацетат одержуючи 4,72г (8595) масла.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,25 (с, 6Н), 5,92 (с, 2Н), 7,1- 7,2 (м, 2Н), 7,4. - 7,6 (м, 4Н), 7,95 (т, У-8, 1Н), 8,12 (д, 9-8, 1Н), 8,19 (д, 9-8, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІз»): 13,41, 106,97, 108,82, 109,02, 120,18, 120,78, 120,84, 123,42, 123,81, 123,96, 125,48, 126,20, 127,32, 127,68, 127,76, 128,56, 132,35, 133,90, 138,22, 151,87, 157,82, 158,30, 160,34.
МО (95): 317 (основний1, 100).
ВРМС розраховано для С2г1іНівМ2Е (основний 41): 317,1454. Знайдено: 317,1462. р. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-(М-бензил)-4-піперидинілокси)нафт-1-ил)піридин
До 20мл круглодонної колби спорядженої вводом Мо і конденсатором додавали 121мг (0,633 мл) 4- гідрокси-М-бензилпіперидину і 5мл сухого диметилформаміду, після чого додавали 32мг (0,791 ммоль) гідриду натрію (6095 в маслі). Реакційну суміш нагрівали до 70"С до повного утворення алкоксиду і додавали 100мг (0,316 ммоль) 2-(2,5-диметилпіроліл)-6-(4-фторнафтил-1-іл)упіридину в 2мл сухого диметилформаміду і реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш охолоджували, виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Після об'єднання з іншими більшими спробами об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли.
Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту метанол/метиленхлорид одержуючи 489мг (5495) масла.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,04 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,44 (м, 2Н), 2,79 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 5,91 (с, 2Н), 6,92 (д, 9-8, 1Н), 7,2 - 7,6 (м, 7Н), 7,90 (т, 9-8, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 8,39 (м, 1Н). 135-ЯМР (6, СОСІв): 13,55, 30,69, 50,43, 63,19, 72,54, 105,94, 106,84, 119,72, 122,68, 123,50, 125,22, 126,69, 126,90, 127,08, 128,27, 128,32, 128,67, 129,09, 129,19, 130,12, 132,22, 138,09, 138,40, 151,83, 153,75, 159,16.
МО (95): 488 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для СззНзаМзО (основний 1): 488,2702. Знайдено: 488,2703.
Е. 6-4--1-Бензилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 121, вихід 9395, Т.пл. 265 - 2857С (розк.), у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,9 - 2,1 (м, 4Н), 2,41 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 4,61 (м, 1Н), 4,68 (шс, 2Н, МН»), 6,42 (д, У-8, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 7,2 - 7,5 (м, 9Н), 8,12 (м, 1Н), 8,37 (м, 1Н).
ІЗС-ЯМР (5, СОСІв): 30,65, 50,37, 63,10, 72,53, 106,05, 106,49, 115,08, 122,37, 124,97, 125,67, 126,52, 126,70, 126,97, 127,12, 128,16, 129,11, 131,24, 132,38, 137,89, 138,35, 153,16, 157,66, 158,16.
МО (95): 410 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для С27Наг?МзО.2НСЇІ.5/З3НгО: С 63,28, Н 6,36, М 8,20. Знайдено: С 63,18, Н 6,40, М 7,88.
Приклад 25 6-(4-(1-Бензилпіролідин-3-ілокси)нафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 9895, Т.пл. 160 - 170"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,15 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,69 (АВу, 9-18, Оп - 20, 2Н), 4,74 (шс, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 6,37 (д, 9-8, 1Н), 6,72 (д, 9-8, 1Н), 6,83 (д, 9-8, 1Н), 7,2 - 7,6 (м,
ОН), 8,14 (м, 1Н), 8,38 (м, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 32,37, 52,84, 60,17, 60,35, 77,0, 105,32, 106,52, 114,95, 122,40, 125,02, 125,70, 126,11, 126,62, 127,03, 127,12, 128,28, 128,82, 131,33, 132,8, 137,88, 138,70, 153,59, 157,59, 158,26.
МО (95): 396 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СобНг5МзО.2НСЇІ.5/З3НгО: С 62,65, Н 6,13, М 8,43. Знайдено: С 62,73, Н 6,06, М 8,40.
Приклад 26 6-(4--1-Диметиламінобутокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 71905, Т.пл. 78 - 90"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ІЄН-ЯМР (5, СОСІ»з): 1,75 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 2,37 (м, 2Н), 4,16 (т, У-6, 2Н), 4,63 (шс, 2Н), 6,43 (д, 9-8, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,08 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н). 135-ЯМР (6, СОСІв): 24,33, 27,12, 45,31, 59,34, 67,90, 104,06, 106,44, 115,11, 122,09, 124,91, 125,57, 125,83, 126,49, 127,17, 131,12, 132,08, 137,88, 154,86, 157,73, 158,06.
МО (95): 336 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгіН25МзО.2НСІ-1/2(Н2СОз).5/3НгО: С 55,91, Н 6,66, М 9,10. Знайдено:
С 55,89, Н 6,89, М 8,80.
Приклад 27 6-(4-(1-Піперидин-3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 8895, Т.пл. 65 - 75"7С у вигляді вільної основи, і Т.пл. 205 - 220"С у вигляді хлорводневої солі. 1ІЄН-ЯМР (5, СОСІз): 1,80 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 4,71 (шс, 2Н), 6,38 (д, 5-8, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,34 (м, 1Н).
І3Б-ЯМР (5, СОСІв): 32,01, 43,63, 73,20, 106,09, 106,44, 114,95, 122,30, 124,94, 125,66, 126,49, 126,67, 127,05, 131,32, 132,35, 137,84, 153,03, 157,64, 158,19.
МО (95): 320 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгоНгіМзО.3/4(СаНвОг)-1/2Н20: С 70,03, Н 7,15, М 10,65. Знайдено: С 70,30, Н 6,77, М 10,99.
Приклад 28 6-(4-(Піролідин-3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 75905, Т.пл. 60 - 70"С у вигляді вільної основи, і 180 - 2007 у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,05 (м, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 4,73 (ше, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 6,37 (д, 9-8, 1Н), 6,74 (д, 9-8, 1Н), 6,79 (д, У-7, 1Н), 7,42 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,24 (м, 1Н).
ІЗ0-ЯМР (5, СОСІв): 33,44, 46,13, 53,62, 76,81, 105,43, 106,47, 114,91, 122,06, 124,98, 125,70, 126,13, 126,54, 127,00, 131,35, 132,23, 137,82, 153,29, 157,56, 158,23.
МО (95): 306 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для Ст9НгоМзО: 306,1606. Знайдено: 306,1608.
Приклад 29 6-І4-(1-Ізобутилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 38905, Т.пл. 198 - 210"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР (5, СОСІзв): 0,92 (д, 9-7, 6Н), 1,81 (м, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,16 (д, 9-7, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 4,59 (м, ЗН), 6,46 (д, 9-8, 1Н), 6,87 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,09 (м, 1), 8,33 (м, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 20,92, 25,59, 30,46, 50,83, 66,81, 72,56,106,06, 106,42, 115,16, 122,30, 124,92, 125,63, 126,49, 126,70, 127,07, 131,24, 132,33, 137,89, 153,14, 157,76, 158,00.
МС(96): 376 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгаНгоМзО.-НСІ-3/2Н20: С 60,63, Н 7,21, М 8,84. Знайдено: С 60,77, Н 7,30, М 8,48.
Приклад 30 6-(4-(1-Фуран-2-ілметилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 38905, Т.пл. 178 - 1957С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,07 (м, 4Н), 2,48 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 4,5 (ше, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 6,45 (д, 9-8, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 5Н), 8,09 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н).
ІЗ0-ЯМР (5, СОСІв): 30,42, 49,93, 54,93, 72,00, 106,08, 106,44, 108,69, 109,98, 115,16, 122,30, 124,95, 125,61, 126,49, 126,70, 127,05, 131,29, 132,33, 137,89, 142,07, 151,74, 153,06, 157,73, 158,02.
МО (95): 400 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для С25Н25Ма3О».2НСІ-9/4НгО: С 58,54, Н 6,19, М 8,19. Знайдено: С 58,66, Н 6,13, М 8,04.
Приклад 31 6-І4-(1-Ізобутилпіролідин-З-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 4595, Т.пл. 78 - 85"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР (5, СОСІ»в): 0,94 (д, 9-7, 6Н), 1,76 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,2 - 2,4 (м, ЗН), 2,6 - 2,9 (м, ЗН), 3,10 (м, 1Н), 4,59 (шс, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 6,45 (д, 2-8, 1Н), 6,75 (д, 9-8, 1Н), 6,85 (д, 9-8, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 20,35, 21,02, 27,31, 32,20, 53,31, 60,50, 64,82, 105,29, 106,42, 115,15, 122,37, 124,92, 125,56, 126,16, 126,56, 127,05, 131,20, 132,21, 137,88, 153,66, 157,73, 158,03.
МО (95): 362 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для СгзНгвімзО: 362,2232. Знайдено: 362,2217.
Приклад 32 6-(4-(1-Фуран-2-ілметилпіролідин-3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 46905, Т.пл. 140 - 160"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,15 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,7 - 2,9 (м, ЗН), 3,21 (м, 1Н), 3,72 (АВа, 9-7, Оп - 20, 2Н), 4,60 (шс, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 6,44 (д, 2-8, 1Н), 6,72 (д, 9-8, 1Н), 6,84 (д, У-7, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н). 136-ЯМР (5, СОСІв): 32,34, 51,72, 52,53, 59,80, 76,70, 105,19, 106,47, 107,98, 110,03, 115,12, 122,97, 124,95, 125,57, 126,06, 126,59, 127,02, 131,30, 132,21, 137,89, 141,98, 152,21, 153,53, 157,67, 158,05.
МС (бе): 386 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгаНгзіМмзО».2НСІ.9/4Н2гО: С 57,78, Н 5,96, М 8,42. Знайдено: С 57,96, Н 5,98, М 8,14.
Приклад 33 6-(4--1-Метилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 90905, Т.пл. 179 - 187"С у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР (5, СОСІ»в): 2,00 (м, 4Н), 2,26 (с, ЗН), 2,33 (м, 2Н), 2,645 (м, 2Н), 4,54 (м, 1Н), 4,76 (шс, 2Н), 6,35 (д, 9-8, 1Н), 6,78 (д, 9-7, 1Н), 6,81 (д, 9-8, 1Н), 7,41 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н).
ІЗ0-ЯМР (5, СОСІв): 30,46, 46,13, 52,35, 71,64, 105,93, 106,51, 114,88, 122,27, 124,95, 125,66, 126,47, 126,59, 127,07, 131,26, 132,32, 137,84, 153,02, 157,47, 158,26,
МО (95): 334 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2і1НгзМз3зО.2НСЇІ-НгО. (СаНеО): С 60,48, Н 7,11, М 8,46. Знайдено: С 60,19, Н 7,61, М 9,94.
Приклад 34 6-(4--1-Метилпіролідин-3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 77905, Т.пл. 138 - 145"С, у вигляді хлорводневої солі 1ТЄН-ЯМР (5, СОСІз): 2,10 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,395 (с, ЗН), 2,55 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 4,69 (ше, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 6,41 (д, 9-8, 1Н), 6,70 (д, У-8, 1Н), 6,81 (д, У-8, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 8,07 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н). 135-ЯМР (6, СОСІв): 32,97, 42,10, 55,09, 62,34, 77,39, 105,13, 106,51, 115,04, 122,39, 124,94, 125,54, 126,03, 126,57, 126,99, 131,26, 132,21, 137,88, 153,53, 157,57, 158,15.
МС (96): 320 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгоНгіМ3зО.2НСЇІ-ЗН2гО: С 53,82, Н 6,55, М 9,41. Знайдено: С 54,02, Н 6,45, М 9,13.
Приклад 35 6-(4--3-Диметиламінопропокси)нафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 91,590, Т.пл. 105 - 1207С у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 2,08 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,54 (т, 9-7, 2Н), 4,18 (т, 9-6, 2Н), 4,72 (ше, 2Н), 6,40 (д, 9-8, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 7,45 (м, 4Н), 8,08 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н).
І3Б-ЯМР (6, СОСІз): 27,47, 45,41, 56,52, 66,39, 104,16, 106,47, 115,01, 122,03, 124,91, 125,63, 125,77, 126,47, 127,20, 131,17, 132,08, 137,85, 154,78, 157,63, 158,17.
МО (95): 322 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгоНгзМзО.2НОЇІ-7/21Н20: С 52,52, Н 7,05, М 9,19. Знайдено: С 52,62, Н 6,77, М 8,73.
Приклад 36 6-(4-(1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-илокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 89965, Т.пл. 220 - 228"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,41 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,78 (м, ЗН), 2,96 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,71 (шс, 2Н), 6,39 (д, 9-8, 1Н), 6,70 (д, 9-8, 1Н), 6,81 (д, 9-7, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІз): 19,61, 24,37, 25,15, 46,53, 47,33, 55,73, 73,44, 105,38, 106,47, 114,95, 122,07, 125,01, 125,73, 126,24, 126,54, 127,05, 131,29, 132,33, 137,84, 153,00, 157,56, 158,20.
МО (95): 346 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2НагзімзО2 НОСІ. 5/2НгО: С 57,02, Н 6,52, М 9,07. Знайдено: С 57,07, Н 6,27, М 8,88.
Приклад 37 6-(4--2-Диметиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
А. 4-Бром-5,6,7,8-тетрагідро-1-бензилоксинафтален
До 250мл круглодонної колби спорядженої лійкою і вводом Мо додавали 2,96г (20 ммоль) 5,6,7,8-
тетрагідронафтален-1-олу і 5Омл 1,2-дихлоретану, і по краплям протягом 10 хвилин додавали перемішуємий розчин 9,64г (20 ммоль) трибутиламоній триброміду в ЗОмл 1,2-дихлоретану. Після перемішування ще 10 хвилин при кімнатній температурі, розчин промивали водою, розведеним водним розчином бісульфіту натрію і водою, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли. Суміш продукту і трибутиламонійброміду використовували безпосередньо.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,70 (м, 4Н), 2,56 (т, 9-6, 2Н), 2,61 (т, 9-6, 2Н), 7,02 (АВ, 2Н), 8,0 (шс/1Н, ОН). 1365-ЯМР (6, СОСІз): 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0, 114,7, 126,6, 129,0, 136,7, 1541,
Вищеописане масло розчиняли в 100мл ацетонітрилу і обробляли 3,57мл (30 ммоль) бензилброміду і 5,53г (40 ммоль) карбонату калію і нагрівали із зворотнім холодильником 14 годин. ТШХ показала основну пляму з В; - 0,3 в 1095 метиленхлорид/гексан (з бензилбромідом НВ; - 0,4). Реакційну суміш охолоджували, виливали в розведений водний розчин хлорводневої кислоти/етилацетат і органічний шар відділяли, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли. Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту метиленхлорид/гексан одержуючи 4,Ог (6395) масла. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,77 (м, 4Н), 2,75 (м, АН), 5,045 (с, 2Н), 6,62 (д, 9-9, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 6Н). 130-ЯМР (6, СОСІзв): 22,2, 22,9, 24,0, 30,7, 69,9, 109,8, 116,7, 127,1, 127,9, 128,6, 129,1, 129,3, 137,2, 137,5, 155,6.
В. 5,6,7,6-Тетрагідро-1-бензилоксинафтален-4-борна кислота
Одержували як в Прикладі 128 у вигляді білої твердої речовини після розтирання з гексаном, Т.пл. 199 - 205"С, вихід 72905.
ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,72 (м, АН), 2,70 (м. 4Н), 5,005 (с, 2Н), 6,66 (м, 1Н), 7,01 (д, 9-8, 1Н), 7,2 - 7,4 (м, 5Н). 136-ЯМР (6, СОСІз): 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 107,8, 125,9, 127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.
С. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-бензилокси-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин
Одержували як в Прикладі 12С, вихід 10095, у вигляді масла.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,81 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 2,93 (м, 4Н), 5,19 (с, 2Н), 6,02 (с, 2Н), 6,91 (д, 9-8, 1Н), 7,21 (д, 9-8, 1Н), 7,32 (д, 9-8, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 6Н), 7,89 (т, 9-8, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІзв): 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9, 69,8, 106,8, 108,2, 119,6, 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 12,9, 128,6, 128,7, 132,8, 136,8, 137,6, 138,0, 151,4, 156,8, 160,4.
МО (95): 409 (основний 1,100). р. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин
Одержували як в Прикладі 120, вихід 10095, у вигляді низькоплавкої твердої речовини. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,67 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 2,63 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 6,3 (шс, 1Н,
ОН), 6,51 (д, 9-8, 1Н), 7,02 (д, 2-8, 1Н), 7,13 (д, 9-8, 1Н), 7,35 (д, 9-8, 1Н), 7,83 (т, У-8, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 13,3, 22,3, 22,8 23,3, 28,6, 106,6, 112,1, 119,7, 123,3, 124,2, 127,8, 128,7, 131,9, 136,6, 138,1,151,2, 154,4, 160,5.
МС (бе): 319 (основний1,100).
Е. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-карбоетоксиметокси-5,6,7 ,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин
Одержували як в Прикладі 12Е, вихід 83,595, у вигляді масла.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,31 (т, 9-7, ЗН), 1,71 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 4,26 (к, 9-7, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 5,90 (с, 2Н), 6,64 (д, 9-8, 1Н), 7,12 (д, У-8, 1Н), 7,20 (д, 9-8, 1Н), 7,35 (д, 9-8, 1Н), 7,82 (т, У-8, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІз»): 13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 61,2, 65,5,106,7, 107,8, 119,6, 123,0, 126,9, 127,7, 128,5, 133,4, 137,0, 138,1, 151,3, 156,0, 160,1, 169,0.
МО (95): 405 (основний1,100).
РЕ. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-І(4-карбоксиметокси-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин
Одержували як в Прикладі 12, вихід 100905, у вигляді твердої речовину, Т.пл. 199 - 20670. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,62 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 2,08 (с, 6Н), 2,66 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 6,58 (д, 9-8, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 7,31 (д, 9-8, 1Н), 7,80 (т, 9-8, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІзв): 12,95, 22,1, 22,6, 23,4, 28,4, 65,0, 106,5, 107,7, 119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 128,5, 132,8, 136,6, 138,3, 151,1, 155,9, 160,1, 171,2.
МО (95): 377 (основний1, 100). а. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-І4-(М,М-диметилкарбоксамідо)метокси-5,6,7 ,8-тетрагідронафтален-1- іл|Іпіридин
Одержували як в Прикладі 122, вихід 100905, у вигляді масла.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,67 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 2,14 (с, 6Н), 2,76 (м, 4Н), 2,96 (с, ЗН), 3,08 (с, ЗН), 4,71 (с, 2Н), 5,86 (с, 2Н), 6,75 (д, 9-8, 1Н), 7,11 (д, У-8, 1Н), 7,16 (д, 9-8, 1 Н), 7,34 (д, 9-8, 1 Н), 7,82 (т, У-8, 1 Н). 13Б-ЯМР (6, СОСІзв): 13,3, 22,2, 22,8, 23,6, 28,6, 35,7, 36,7, 67,7, 106,5, 107,7, 119,6, 122,9, 126,5, 127,8, 128,6, 133,2, 136,8, 138,0, 151,2, 155,9, 160,2, 168,1.
МО (95): 404 (основний 1, 100).
Н. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-І(4-(М,М-диметиламіноетокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро-нафтален-1-іл|піридин
Одержували як в Прикладі 12Н, вихід 9395, у вигляді масла. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІз): 1,69 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 2,36 (с, 6Н), 2,73 (т, 9-7, 2Н), 2,78 (м, АН), 4,11 (т, 9-7, 2Н), 5,88 (с, 2Н), 6,74 (д, 9-8, 1Н), 7,11 (д, 9-8, 1Н), 7,20 (д, 2-8, 1Н), 7,36 (д, 9-8, 1Н), 7,81 (т, 9-8, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІз): 13,9, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 46,2, 58,4, 66,6, 106,6, 107,6, 119,5, 122,95, 126,5, 127,7, 128,6, 132,4, 136,6, 137,9, 151,2, 156,9, 160,35.
МС (9): 390 (основнийч1, 100).
І. 6-І4-(М,М-диметиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 12І, вихід 5795, у вигляді хлорводневої солі Т.пл. 239 - 242"С з суміші метанол/ізопропіловий етер.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,64 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 2,33 (с, 6Н), 2,67 (м, 4Н), 2,74 (т, 9-6, 2Н), 4,07 (т, 9-6, 2Н),
4,55 (ше, 2Н), 6,36 (д, 9-8, 1Н), 6,62 (д, 9-8, 1Н), 6,67 (д, У-8, 1Н), 7,07(д, 9-8, 1Н), 7,40 (т, 9-8, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 22,3, 22,8 23,6, 28,1, 46,0, 58,2, 66,4, 106,0, 107,4, 114,3, 126,2, 126,8, 133,5, 136,2, 137,6, 156,3, 157,6, 158,8.
МО (95): 312 (основний1, 100).
Елементний аналіз розраховано для С1і9Н25М3О.2НОСІ-1/4Н20: С 58,69, Н 7,13, М 10,81. Знайдено: С 58,72,
Н7,14, М 10,79. 6-(4-(-М,М-Диметиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін також може бути одержаний за наступною методикою: у. 4-Бром-1-(М,М-диметиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален
До ї1л круглодонної колби спорядженої вводом М2 і конденсатором додавали 10,0г (44 ммоль) 4-бром- 5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-олу (Приклад 37А), 19г (130 ммоль) гідрохлориду 2-диметиламіноетилхлориду 30,9Зг (220 ммоль) гашеного карбонатом калію, і ббОмл ацетонітрилу. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 60 годин, після чого додавали додаткову порцію хлориду і вміст колби кип'ятили 24 години.
Реакційну суміш охолоджували, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту метанол/метиленхлорид одержуючи 8,55г (65905) світло-коричневого масла.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 1,72 (м, 4Н), 2,33 (с, 6Н), 2,63 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 2,73 (т, 9-6, 2Н), 4,01 (т, 9-6, 2Н), 6,53 (д, 9-8, 1 Н), 7,28 (д, 9-8, 1 Н). 136-ЯМР (65, СОСІз): 22,1, 22,8, 23,7, 30,5, 46,0, 538,2, 66,6, 109,2, 116,4, 128,8, 129,2, 137,2, 155,6.
МО: 298/300 (основний 1).
К. 1-(М,М-Диметиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-4-борна кислота
До ї1л ЗМ круглодонної колби спорядженої вводом Міг і перетинкою додавали 8,55г (28,7 ммоль) 4-бром-1- (2-диметиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафталену і ЗООмл сухого тетрагідрофурану. Розчин охолоджували до -707С і додавали 13,8мл (34,4 ммоль) 2,5М розчину бутиллітію в гексані. Реакційну суміш перемішували при -107С протягом 1 години, додавали 5,9мл (34,4 ммоль) триетилборату і реакційну суміш перемішували при - 7070 протягом 2 годин, нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчин хлориду амонію і три рази екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили сульфатом натрію і розчинник відганяли. Залишок розтирали з гексаном одержуючи білу тверду речовину 6,Зг (83,59).
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,79 (м, АН), 2,44 (с, 6Н), 2,68 (м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 6,74 (д, 9-8, 1Н), 8,03 (д, 9-8, 1Н).
Г. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-(М,М-диметиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-1-іл|піридин
До 500мл круглодонної колби спорядженої вводом Мі» і конденсатором додавали 6,3г (23,4 ммоль) 1-(М,М- диметиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-4-борної кислоти, б,0г (23,4 ммоль) 6-бром-2-(2,5- диметилпіроліл)піридину, 10,1г (95,6 ммоль) карбонату натрію, 552мг тетракістрифенілфосфінпаладію, 200мл етанолу і 20мл води. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 20 годин, охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували, переносили в 1М розчин гідроксид натрію і три рази екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли. Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту метанол/метиленхлорид одержуючи 7,67г (8295) продукт у вигляді масла.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,69 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 2,36 (с, 6Н), 2,73 (т, 9-7, 2Н), 2,78 (м, АН), 4,11 (т, 9-7, 2Н), 5,88 (с, 2Н), 6,74 (д, 9-8, 1Н), 7,11 (д, 9-8, 1Н), 7,20 (д, 2-8, 1Н), 7,36 (д, 9-8, 1Н), 7,81 (т, 9-8, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 13,3, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 46,2, 58,4, 66,6, 106,6, 107,6, 119,5, 122,95, 126,5, 127,7, 128,6, 132,4, 136,6, 137,9, 151,2, 156,9, 160,35.
МС (95): 390 (основний 1,100).
Цю сполуку перетворювали в 6-І14-(М,М-диметиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-1-іл|піридин-2- іламін за методикою приведеною в Прикладі 371, вихід 83905.
Приклад 38 6-(4-(2-Піролідин-1-ілетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 5895, у вигляді гігроскопічної твердої речовини хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,64 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,77 (м, 4Н), 2,62 (м, 4Н), 2,68 (м, 4Н), 2,89 (т, 9-6, 2Н), 410 (т, 9-6, 2Н), 4,52 (ше, 2Н), 6,37 (д, У-8, 1Н), 6,63 (д, 9-8, 1Н), 6,65 (д, У-8, 1 Н), 7,07 (д, 9-8, 1 Н), 7,40 (т 9-8, 1 Н). 130-ЯМР (6, СОСІзв): 22,4, 22,9, 23,5, 23,7, 28,2, 54,9, 55,0, 67,4, 106,1, 107,5, 114,4, 126,3, 126,9, 133,5, 136,3, 137,7, 156,4, 157,7, 158,9.
МС (95): 338 (основний 1, 100).
Елементний аналіз розраховано для С2іН27МзО.2НСІ-ЗН2гО: С 54,31, Н 7,60, М 9,05. Знайдено: С 54,00, Н 7,83, М 9,19.
Приклад 39 6-(4--2-(Третбутилметиламіно)етокси|-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 9395, Т.пл. 65 - 90"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІЗз): 1,08 (с, 9Н), 1,64 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 2,325 (с, ЗН), 2,68 (м, 4Н), 2,79 (т, 9-6, 2Н), 4,01 (т, 9-6, 2Н), 4,50 (шс, 2Н), 6,37 (д, У-8, 1Н), 6,64 (д, 9-8. 1Н), 6,68 (д, У-8, 1Н), 7,08 (д, 9-8, 1Н), 7,41 (т, 9-8, 1Н).
І30-ЯМР (б, СОСІв): 22,44, 22,89, 23,72, 26,07, 28,24, 36,67, 50,50, 67,89, 106,05, 107,50, 114,52, 126,21, 126,88, 133,32, 136,19, 137,73, 156,56, 157,65, 158,97.
МС (Ов): 354 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2НзіМзО.2НСІ-ЗНгО: С 55,00, Н 8,18, М 8,75. Знайдено: С 55,29, Н 8,25, М 8,57.
Приклад 40
6-І4-(2-Діїізопропіламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 83905, Т.пл. 50 - 60"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР (5, СОСІз): 1,04 (д, 9-7, БН), 1,65 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,69 (м, 4Н), 2,83 (т, 9-7, 2Н), 3,05 (септет, 9-7, 1Н), 3,90 (т, У-7, 2Н), 4,55 (шс, 2Н), 6,38 (д, 9-8, 1Н), 6,65 (д, У-8, 1Н), 6,70 (д, 9-8, 1Н), 7,09 (д, 2-8, 1Н), 7,42 (т, У-8, 1Н).
І30-ЯМР (б, СОСІв): 20,79, 22,37, 22,81, 23,63, 28,16, 44,51, 49,42, 69,26, 105,99, 107,53, 114,39, 126,14, 126,79, 133,18, 136,12, 137,67, 156,51, 157,60, 158,88.
МС (95): 368 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгзНззМзО.2НСІ-5/2Н20-(СаНіоб): С 57,95, Н 9,01, М 7,51. Знайдено: С 57,74, Н 8,62, М 7,25.
Приклад 41 6-(4-(2-Дієтиламіноетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 42905, у вигляді гігроскопічної твердої речовини хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (б, СОС»): 1,07 (т, 9-7, 6Н), 1,66 (м, 2Н), 1,735 (м, 2Н), 2,6 - 2,8 (м, 8Н), 2,91 (т, 9-6, 2Н), 4,05 (т, 9-6, 2Н), 4,49 (ше, 2Н), 6,39 (д, 9-8, 1Н), 6,65 (д, 9-8, 1Н), 6,69 (д, У-8, 1Н), 7,09 (д, 9-8, 1Н), 7,43 (т, 9-8, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 11,92, 22,95, 22,80, 23,60, 25,28, 28,11, 47,78, 51,67, 66,62, 105,96, 107,43, 114,43, 126,20, 126,77, 133,39, 136,20, 137,64, 156,43, 157,54, 158,91.
МО (95): 340 (основний 1,100).
Приклад 42 6-14-(2-(3,4-Дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)етокси|-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іліпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 67905, у вигляді аморфної твердої речовини хлорводневої солі
ІН-ЯМР (5, СОСІ»з): 1,67 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 2,73 (м, АН), 2,94 (м, 4Н), 3,03 (т, 9-6, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 4,24 (т, 9-6, 2Н), 4,87 (ше, 2Н), 6,37 (д, У-8, 1Н), 6,65 (д, 9-8, 1Н), 6,74 (д, 9-8, 1Н), 7,0 - 7,2 (м, 5Н), 7,43 (т, У-8, 1Н). 13Б-ЯМР (5, СОСІв): 22,39, 22,81, 23,73, 28,17, 28,82, 32,46, 51,37, 56,38, 56,86, 66,47, 106,29, 107,47, 114,25, 125,56, 126,10, 126,14, 126,53, 126,95, 128,61, 133,25, 133,98, 134,47, 136,30, 137,84, 156,31, 157,79, 158,46.
МО (95): 400 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для СовНзоМзО: 400,2383. Знайдено: 400,2389.
Приклад 43 6-(4-(2-Піперидин-1-ілетокси)-5,6,7 ,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 9395, у вигляді піни хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (б, СОСІв): 1,42 (м, 2Н), 1,58 (м, 6Н), 1,74 (м, 2Н), 2,51 (м, 4Н), 2,67 (м, 4Н), 2,79 (т, 9-6, 2Н), 410 (т, 9-6, 2Н), 4,535 (ше, 2Н), 6,34 (д, 9-8, 1Н), 6,63 (д, 9-8, 1Н), 6,67 (д, 2-8, 1Н), 7,08 (д, 9-8, 1Н), 7,39 (т, 9-8, 1Н). 13Б-ЯМР (5, СОСІв): 22,43, 22,87, 23,71, 24,18, 26,04, 28,23, 55,04, 58,01, 66,24, 106,05, 107,56, 114,37, 126,26, 126,88, 133,55, 136,26, 137,70, 156,38, 157,72, 158,90.
МО (95): 352 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2НгзМзО.2НСЇІ.2НгО.-1/2(СаНіо0): С 57,94, Н 8,10, М 8,45. Знайдено:
С 58,25, Н 7,78, М 8,69.
Приклад 44 6-(4--2-Морфолін-4-ілетокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 6790, у вигляді білої аморфної твердої речовини. 1ІН-ЯМР б, СОСІв): 1,64 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 2,58 (м, 4Н), 2,68 (м, АН), 2,81 (т, 9-6, 2Н), 3,71 (м, 4Н), 4,11 (т, 9-6, 2Н), 4,45 (ше, 2Н), 6,39 (д, У-8, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 7,09 (д, 9-8, 1Н), 7,43 (т, 9-8, 1Н).
І30-ЯМР б, СОСІв): 22,39, 22,85, 23,72, 28,21, 54,16, 57,73, 66,26, 67,03, 106,12, 107,61, 114,53, 126,36, 126,88, 136,39, 137,80, 156,30, 157,57, 158,83.
МО (95): 354 (основний 1, 100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2г1іН27Мз3О2-1/2Н20: С 69,59, Н 7,79, М 11,59. Знайдено: С 69,61, Н 7,51, М 11,56.
Приклад 45 6-14-(2-(7,8-Дигідро-5Н-ГП1,З|діоксолої|4,5-д|ізохінолін-6-іл)стокси|-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-1-іл)упіридин- 2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 8295, у вигляді аморфної білої твердої речовини хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 1,65 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 2,72 (м, АН), 2,84 (м, 4Н), 2,98 (т, 9-6, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 4 20 (т, 9-6, 2Н), 4,52 (ше, 2Н), 5,86 (с, 2Н), 6,37 (д, У-8, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,65 (д, У-8, 1Н), 6,68 (д, 9-8. 1Н), 7,11 (д, 9-8, 1Н), 7,42 (т, 0-8, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 22,44, 22,89, 23,79, 28,25, 29,09, 51,47, 56,57, 56,87, 66,69, 100,59, 106,11, 106,47, 107,57, 108,43, 114,46, 126,31, 126,92, 127,04, 127,51, 133,65, 136,38, 137,76, 145,67, 146,03, 156,35, 157,68, 158,87.
МО (95): 444 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для С27НгоМзОз: С 73,11, Н 6,59, М 9,47. Знайдено: С 73,37, Н 7,19, М 8,96.
ВРМС розраховано для С27НзоМзОз: 444,2287. Знайдено: 444 2287.
Приклад 46 6-4-(2-(4-Метилпіперазин-1-іл)стокси)|-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-1-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 10095, у вигляді аморфної твердої речовини хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (б, СОСсІв): 1,62 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,4 - 2,8 (м, 12Н), 2,81 (т, У-6, 2Н), 4,09 (т, 9-6, 2Н), 4,50 (шс, 2Н), 6,35 (д, 9-8, 1Н), 6,63 (м, 2Н), 7,07 (д, У-8, 1Н), 7,39 (т, 2-8, 1Н). 130-ЯМР (б, СОСІв): 22,4, 22,9, 23,37, 28,2, 46,1, 53,37, 55,2, 57,3, 66,3, 106,1, 107,6, 114,4, 126,3, 126,9, 133,6, 136,3, 137,7, 156,3, 157,7, 158,9.
МС (95): 367 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2НзомМаО-ЗНеСЇІ-НгО-1/2(СаНіоб): С 54,29, Н 7,59, М 10,55. Знайдено:
С 54,20, Н 7,59, М 10,50.
Приклад 47 6-4-(2-(4-"Диметиламінопіперидин-1-іл)стокси |-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-1-іліпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 9295, у вигляді аморфної твердої речовини хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР б, СОСІв): 1,54 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,77 (м, 4Н), 2,12 (м, ЗН), 2,26 (с, 6Н), 2,66 (м, 4Н), 2,80 (т, 9-6, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 4,09 (т, 9-6, 2Н), 4,48 (ше, 2Н), 6,37 (д, 9-8, 1Н), 6,64 (д, У-8, 1Н), 6,67 (д, 9-8, 1Н), 7,07 (д, 9-8, 1Н), 7,41 (т, 9-8, 1Н). 13Б-ЯМР (5, СОСІв): 22,32, 22,78, 23,61, 28,27, 41,56, 53,55, 57,15, 62,04, 66,31, 105,96, 107,51, 114,36, 126,23, 126,79, 133,52, 136,22, 137,62, 149,63, 156,25, 157,56, 158,85.
МС (95): 395 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для Сг«Нз5МаО: С 395,2807. Знайдено: 395,281.
Приклад 48 6-(4-(Піперидин-3-ілметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
А. 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-І(4-М-(4-толуолсульфоніл)-(піперидин-3З-ілметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідронафтален- 1-іл|Іпіридин
До 125мл круглодонної колби спорядженої вводом Мг»г і конденсатором додавали 2,0г (6,3 ммоль) 2-(2,5- диметилпіроліл)-6-(4-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридину, 4, ог (9,4 ммоль) 3- (гідроксиметил)піперидин-ди-п--толуолсульфонату, 3,5г (25,2 моль) карбонату калію і бОмл сухого диметилформаміду. Реакційну суміш нагрівали при 140"С протягом 14 годин, охолоджували і виливали у воду.
Суміш екстрагували етилацетатом, і органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли. Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту гексан/«етилацетат одержуючи 3,1г (86905) білої твердої речовини. 1ІН-ЯМР б, СОСІв): 1,25 (м, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 1,77 (м, 4Н), 2,15 (с, 6Н), 2,42 (с, ЗН), 2,66 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,6 - 3,9 (м, 5Н), 5,87 (с, 2Н), 6,66 (д, У-8, 1Н), 7,12 (д, 9-8, 1Н), 7,18 (д, 9-8, 1Н), 7,3 - 7,4 (м, ЗН), 7,63 (м, 2Н), 7,82 (т, У-8, 1Н). 136-ЯМР (6, СОСІз): 21,43, 22,19, 22,74, 23,53, 23,97, 26,44, 28,53, 35,74, 46,60, 49,30, 69,59, 106,48, 107,31, 119,42, 122,83, 126,39, 127,63, 128,55, 129,51, 132,52, 133,17, 136,62, 137,77, 143,34, 151,14, 156,50, 160,11.
МО (95): 570 (основний1,100).
В. 6--4-М-(4-Толуолсульфоніл)-(піперидин-З-ілметокси)-5,6,7 8-тетрагідронафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін
До 500мл круглодонної колби спорядженої вводом Мг»г і конденсатором додавали 3З,1г (5,4 ммоль) 2-(2,5- диметилпіроліл)-6-(4-М-(4-толуолсульфоніл)-(піперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1- іл|Іпіридину, 7,бг (109 ммоль) гідрохлориду гідроксиламіну, 250мл етанолу і 25мл води. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 5 днів, охолоджували і розчинник відганяли. Залишок переносили в етилацетат і 1М хлорводневу кислоту, органічний шар промивали етилацетатом і підлуговували до рН 12 додаючи 6М розчин гідроксиду натрію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли одержуючи 2,87г (10095) світло-коричневої піни.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 1,16 (м, 1Н), 1,6 - 1,8 (м, 7Н), 2,2 - 2,4 (м, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,7 (м, 4Н), 3,7 - 3,9 (м, 4Н), 4,51 (шс, 2Н), 6,395 (д, У-8, 1Н), 6,61 (д, 9-8, 1Н), 6,64 (д, 9-8, 1Н), 7,08 (д, 9-8, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,42 (т, 9-8, 1Н), 7,62 (м, 2Н). 135-ЯМР (6, СОСІз): 21,53, 22,39, 22,85, 23,62, 24,09, 26,52, 28,23, 35,84, 46,70, 49,43, 69,70, 106,19, 107,36, 114,43, 126,35, 126,87, 127,73, 129,61, 133,16, 133,71, 136,44, 137,80, 143,42, 156,18, 157,67, 158,73.
МО (95): 492 (основний 1,100).
С. 6-(4-(Піперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
До трьохгорлої круглодонної колби спорядженої вводом Мг, конденсатором і перетинкою додавали 4,5г (33,6 ммоль) хлориду алюмінію і 150мл сухого 1,2-диметоксиетану. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і додавали 7Омл (79 ммоль) 1,0М розчину літійалюмогідриду в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин, охолоджували до -70"С, і протягом 10 хвилин додавали розчин 2,77г (5,6 ммоль) 6-І4-М-(4-толуолсульфоніл)-(піперидин-3З-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1- іл|Іпіридин-2-іламіну в 150мл сухого 1,2-диметоксиетану. Реакційну суміш перемішували і нагрівали до кімнатної температури, і потім кип'ятили протягом З днів. Реакційну суміш охолоджували, обережно гасили 1М розчином хлорводневої кислоти і підлуговували до рН 12 6М розчином гідроксиду натрію. Суміш екстрагували декількома порціями метиленхлориду, і органічний шар промивали водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли. Залишок хроматографували використовуючи в якості елюенту метанол/метиленхлорид/триетиламін одержуючи 784мМг (41,595) майже білої твердої речовини, яку перетворювали в хлорводневу сіль.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 1,21 (м, 1Н), 1,46 (м, 1Н), 1,6 - 2,0 (м, 8Н), 2,4 - 2,6 (м, 2Н), 2,66 (м, ЗН), 3,1 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 4,57 (шс, 2Н), 6,35 (д, 9-8, 1Н), 6,60 (д, У-8, 1Н), 6,63 (д, 9-8, 1Н), 7,39 (т, У-8, 1Н). 135-ЯМР (5, СОСІз): 22,4, 22,9, 23,6, 25,3, 27,6, 28,2, 36,6, 46,2, 49,3, 70,7, 106,2, 107,3, 114,4, 126,4, 126,8, 133,5, 135,3, 137,8, 156,5, 157,8, 158,7.
МС (бе): 398 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для С2іН27М3зО.-1/2Н20: С 72,80, Н 8,15, М 12,13. Знайдено: С 73,11, Н 8,29, М 11,89.
Приклад 49 6-(4--1-Метилпіперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 48 відновним амінуванням з використанням формальдегіду в мурашиній кислоті, вихід 84,5905, у вигляді жовтої аморфної твердої речовини хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІ»з): 1,12 (м, 2Н), 1,6 - 2,0 (м, 8Н), 2,18 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,69 (м, 4Н), 2,79 (м, 1Н), 3,00 (м,
1Н), 3,81 (м, 2Н), 4,44 (шс, 2Н), 6,40 (д, 9-8, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 7,08 (д, 5-8, 1Н), 7,43 (т, 9-8, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІз): 22,32, 22,80, 23,54, 24,83, 26,71, 28,16, 36,45, 46,60, 56,13, 59,30, 70,68, 105,98, 107,24, 114,49, 126,26, 126,74, 127,83, 133,29, 136,16, 137,68, 156,44, 157,49, 158,89.
МО (95): 352 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для Сг2НзоМзО: 352,2389. Знайдено: 352,2365.
Приклад 50 6-І4-(1-Ізобутилпіперидин-З-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 48 відновним амінуванням з використанням ізобутилальдегіду, вихід 5,795, у вигляді жовтувато-коричневої аморфної твердої речовини хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 0,90 (д, 9-6, 6Н), 1,19 (м, 1Н), 1,6 - 2,0 (м, 1ОН), 2,15 (м, ЗН), 2,68 (м, 4Н), 2,83 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 4,54 (ше, 2Н), 6,41 (д, 2-8, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 7,08 (д, 9-8, 1Н), 7,435 (т, 9-8, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІз): 20,99, 21,06, 22,42, 22,87, 23,61, 24,44, 25,36, 27,34, 28,22, 35,98, 54,48, 57,44, 67,05, 70,71, 106,19, 107,36, 114,54, 126,33, 126,86, 133,14, 136,24, 137,86, 156,58, 157,59, 158,82.
МО (95): 394 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для С25НзвіМзО: С 394,2858. Знайдено: 3942893.
Приклад 51 6-14-(2-(7,8-Дигідро-5Н-/И1,3|діоксоло(|4.5-д|ізохінолін-6-іл)стокси|-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-1-іл)упіридин- 2-іламін
Одержували як в Прикладі 12, вихід 6595, у вигляді аморфної твердої речовини.
ІН-ЯМР (5, СОС): 2,85 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,15 (т, 9-6, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 4,415 (т, 9-6, 2Н), 4,56 (ше, 2Н), 5,87 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 6,51 (д, 9-8, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 28,9, 51,4, 566,4, 56,6, 66,8, 100,5, 104,3, 106,4, 106,5, 108,3, 115,3, 122,1, 125,1, 125,6, 125,8, 126,6, 126,8, 127,2, 131,3, 132,1, 138,0, 145,7, 146,0, 154,6, 157,6, 157,8.
МО (95): 440 (основний1,100).
ВРМС розраховано для С27НовМзОз: 440,1974. Знайдено: 440,1971.
Приклад 52 6-(7-(2-Диметиламіноетокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, виходячи 1-індонолу, вихід 57905, Т.пл. 215 - 218"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 2,00 (квін, 9-6, 2Н), 2,32 (с, 6Н), 2,72 (т, 9-6, 2Н), 2,86 (т, 9-7, 2Н), 3,06 (т, 9-7, 2Н), 4,10 (т, У-6, 2Н), 4,63 (ше, 2Н), 6,32 (д, 9-8, 1Н), 6,71 (д, 9-8, 1Н), 6,76 (д, 9-8, 1Н), 7,39 (м, 2Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 25,91, 29,56, 33,78, 46,07, 58,24, 66,46, 106,02, 109,34, 112,88, 127,97, 129,99, 132,66, 137,80, 144,30, 155,24, 157,34, 158,08.
МО (95): 298 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СівНгзМзО.2НОСІ-1/2Н20: С 56,99, Н 6,91, М 11,08. Знайдено: С 56,59,
Н 6,93, М 11,01.
Приклад 53 6-(7-(2-Діізопропіламіноетокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 6395, у вигляді жовто-коричневої аморфної твердої речовини хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОС»): 1,06 (д, 9-6, 12Н), 2,02 (квін, 9-7, 2Н), 2,875 (м, 4Н), 3,10 (м, 4Н), 3,98 (м, 2Н), 4,52 (ше, 2Н), 6,35 (д, 2-8, 1Н), 6,74 (д, 9-8, 1Н), 6,80 (д, 9-8, 1Н), 7,41 (м, 2Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 20,71, 25,33, 29,56, 33,81, 44,65, 49,86, 68,95, 105,94, 109,31, 112,99, 127,99, 129,76, 132,48, 137,83, 144,27, 155,39, 157,45, 157,94.
МО (95): 354 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для СззНазіМзО.2НСІ-НгО-1/2(СаНіо0): С 59,87, Н 8,37, М 8,73. Знайдено: С 59,69, Н 8,19, М 8,75.
Приклад 54 6-(7-(2-Морфолін-4-ілетокси)індан-4-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 93905, у вигляді жовто-коричневої аморфної твердої речовини. 1ІН-ЯМР с, СОСІз): 2,01 (квін, 9-7, 2Н), 2,58 (м, 4Н), 2,79 (т, У-6, 2Н), 2,86 (т, 9-7, 2Н), 3,09 (т, 9-7, 2Н), 3,71 (м, 4Н), 4,14 (т, 9-6, 2Н), 4,57 (шс, 2Н), 6,33 (д, У-8, 1Н), 6,72 (д, 9-8, 1Н), 6,79 (д, У-8, 1Н), 7,40 (м, 2Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 25,20, 29,50, 33,73, 54,10, 57,56, 66,18, 66,92, 105,89, 109,33, 112,81, 127,91, 130,07, 132,59, 137,71, 144,29, 155,04, 157,26, 157,95.
МО (95): 340 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгоНг5МазО»: С 70,77, Н 7,42, М 12,38. Знайдено: С 70,49, Н 7,58, М 12,02.
Приклад 55 6-17-(2-(7,8-Дигідро-5Н-|1,З|діоксоло|4.5-9д|ізохінолін-б-іл)етокси|індан-4-іл)іпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 8195, у вигляді піни.
ІН-ЯМР (5, СОС): 2,04 (квін, 9-7, 2Н), 2,8 - 3,0 (м, 8Н), 3,11 (т, 9-7, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 4,24 (т, 9-6, 2Н), 4,63 (шс, 2Н), 5,86 (с, 2Н), 6,35 (д, 9-8, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,76 (д, 9-8, 1Н), 6,81 (д, 9-8, 1Н), 7,4 - 7,5 (м, 2). 130-ЯМР (5, СОСІв): 25,25, 28,83, 29,56, 33,75, 51,24, 56,29, 56,46, 66,49, 100,52, 105,99, 106,39, 108,34, 109,30, 112,86, 126,89, 127,28, 127,98, 129,88, 132,59, 137,82, 144,32, 145,63, 145,99, 155,12, 157,13, 157,87.
МО (95): 430 (основний1,100).
ВРМС розраховано для СговНгвМзОз: 430,2160. Знайдено: 4302131.
Приклад 56 6-17-(2-(4-Метилпіперазин-1-іл)етокси|індан-4-іл)іпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 81905, у вигляді жовто-коричневої твердої речовини, Т.пл. » 2057С, у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР (5, СОС»): 2,00 (квін, 9-7, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,4 - 2,7 (м, 8Н), 2,8 - 2,9 (м, 4Н), 3,08 (т, 9-7, 2Н), 413 (т, У-6, 2Н), 4,49 (ше, 2Н), 6,34 (д, 9-8, 1Н), 6,71 (д, 9-8, 1Н), 6,79 (д, 9-8, 1Н), 7,40 (т, 0-8, 1Н).
І30-ЯМР (б, СОСІв): 25,20, 29,46, 33,72, 45,96, 53,55, 55,04, 57,08, 66,24, 105,85, 109,32, 112,86, 127,86, 129,97, 132,61, 137,69, 144,23, 155,08, 157,31, 157,87.
МО (95): 353 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для СгіНгоМаО: 353,2345. Знайдено: 353,2341.
Приклад 57 6-17-(2-"Третбутилметиламіно)етокси|індан-4-іліпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 9695, Т.пл. піни 110", у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,10 (с, 9Н), 2,005 (квін, 9-7, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,81 (т, 9-7, 2Н), 2,87 (т, 9-7, 2Н), 3,07 (т, 9-7, 2Н), 4,09 (т, 9-7, 2Н), 4,79 (шс, 2Н), 6,34 (д, 9-8, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 14,11, 25,26, 25,89, 29,47, 32,51, 33,65, 36,50, 50,31, 67,47, 106,04, 109,13, 112,84, 128,01, 129,50, 132,33, 137,81, 144,07, 155,34, 156,10, 157,24, 158,05.
МО (95): 340 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для Сг2іНзоМзО: 340,2381. Знайдено: 340,2389.
Приклад 58 6-17-(2-(4-Диметиламінопіперидин-1-іл)етокси|індан-4-іл)піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 10095, у вигляді аморфної твердої речовини, хлорводневої солі.
ІЄН-ЯМР (5, СОСІз): 1,60 (м, 2Н), 1,82 (м, ЗН), 2,00 (квін, 9-7, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,27 (с, 6Н), 2,80 (т, 9-6, 2Н), 2,85 (т, 9-7, 2Н), 3,06 (т, 9-7, 2Н), 4,15 (т, 9-6, 2Н), 4,75 (шс, 2Н), 6,35 (д, 9-8, 1Н), 6,72 (д, 9-8, 1Н), 6,76 (д, 9-8, 1Н), 7,405 (м, 2Н). 13Б-ЯМР (5, СОСІв): 25,22, 27,83, 29,47, 32,47, 33,63, 41,37, 53,51, 56,96, 61,98, 66,14, 106,04, 109,30, 112,86, 127,99, 129,77, 132,49, 137,81, 144,16, 155,09, 155,91, 157,20, 158,00.
МО (95): 381 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для СгзНззімаО: 381,2669. Знайдено: 381,2654.
Приклад 59 6-(7-(2-Піролідин-1-ілетокси)індан-4-іл|Іпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 72905, Т.пл. 113 - 117"С, у вигляді хлорводневої солі
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,77 (м, 4Н), 2,01 (квін, У-7, 2Н), 2,62 (м, АН), 2,89 (м, 4Н), 3,08 (т, 9-7, 2Н), 4,15 (т, 9-6, 2Н), 4,52 (шс, 2Н), 6,34 (д, 2-8, 1Н), 6,73 (д, 9-8, 1Н), 6,79 (д, 9-8, 1Н), 7,40 (м, 4Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 23,53, 25,30, 29,57, 33,78, 54,88, 54,98, 67,37, 105,94, 109,96, 112,99, 127,97, 129,94, 132,65, 137,80, 144,28, 155,27, 157,45, 157,95.
МО (95): 324 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгоНо5МзО.2НСЇІ-3З/2Н2гО: С 56,74, Н 7,14, М 9,92. Знайдено: С 56,40, Н 7,07, М 9,84.
Приклад 60 6-(7-(2-(М-Бензил; М-метиламіно)етокси)|індан-4-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 48905, Т.пл. 110 - 130"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (6, СОСІзв): 2,045 (квін, 9-7, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,87 (т, У-6, 2Н), 2,92 (т, 9-7, 2Н), 3,13 (т, 9-7, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 4,16 (т, 9-6, 2Н), 4,65 (ше, 2Н), 6,34 (д, 2-8, 1Н), 6,74 (д, 9-8, 1Н), 6,82 (д, У-8, 1Н), 7,2 - 7,6 (м, 7Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 25,37, 29,67, 33,86, 43,04, 55,84, 62,74, 66,54, 106,04, 109,25, 112,94, 127,07, 128,04, 128,32, 129,06, 129,98, 132,62, 137,84, 139,06, 144,34, 155,34, 157,42, 158,13.
МО (95): 374 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгаНаг7МзО.2НеСЇІ: С 64,57, Н 6,55, М 9,41. Знайдено: С 64,52, Н 6,88, М 9,38.
Приклад 61 6-І7-((4-Фенетилпіперазин-1-іл)етокси|індан-4-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 41905, Т.пл. 105 - 130"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,995 (квін, 9-7, 2Н), 2,5 - 2,9 (м, 16Н), 3,08 (т, 9-7, 2Н), 4,13 (т, 9-6, 2Н), 4,61 (шс, 2Н), 6,30 (д, 9-8, 1Н), 6,70 (д, 9-8, 1Н), 6,76 (д, У-8, 1Н), 7,2 - 7,5 (м, 7Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 25,31, 29,57, 33,60, 33,82, 53,20, 53,69, 57,22, 60,55, 66,27,7 105,95, 109,35, 112,82, 126,02, 128,00, 128,37, 128,66, 128,69, 130,07, 132,62, 137,76, 140,29, 144,30, 155,17, 157,34, 158,10.
МО (95): 443 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгвНзаМаО.2НСї: С 65,24, Н 7,04, М 10,87. Знайдено: С 65,03, Н 7,23,
М 10,81.
Приклад 62 6-(7-(4-Ізобутилпіперазин-1-іл)стокси|індан-4-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, вихід 92905, Т.пл. 170 - 1907С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІ»): 0,85 (д, 9-6, 6Н), 1,73 (м, 1Н), 2,0 (м, 2Н), 2,04 (д, 9-7, 2Н), 2,40 (м, 4Н), 2,60 (м, 4Н), 2,79 (т, 9-7, 2Н), 2,84 (т, 9-7, 2Н), 3,07 (т, У-7, 2Н), 4,13 (т, 9-6, 2Н), 4,57 (шс, 2Н), 6,32 (д, 2-8, 1Н), 6,70 (д, 9-8, 1Н), 6,76 (д, 9-8, 1Н), 7,38 (м, 2Н). 130-ЯМР (6, СОСІв): 25,16, 25,28, 29,45, 33,69, 53,47, 53,70, 57,16, 66,22, 66,84, 105,82, 109,32, 112,79, 127,88, 129,96, 132,56, 137,65, 144,20, 155,12, 157,33, 157,92.
МО (95): 395 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгаНзаМаО.ЗНСЇІ-НгО: С 55,23, Н 7,53, М 10,73. Знайдено: С 55,51, Н 7,72, М 10,46.
Приклад 63
6-(4-(2-Аміноциклогексилокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 96905, Т.пл. 218 - 230"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР (б, СОС»): 1,36 (м, АН), 1,76 (м, 2Н), 2,0 - 2,4 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,62 (шс, 2Н), 6,45 (д, 9-8, 1Н), 6,84 (д, 2-8, 1Н), 6,93 (д, 9-8, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,08 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н). 136-ЯМР (6, СОСІз»): 24,30, 24,49, 29,60, 33,36, 54,87, 83,58, 106,14, 106,51, 115,12, 122,07, 125,00, 125,71, 126,50, 126,57, 127,12, 131,32, 132,28, 137,94, 153,86, 157,64, 15 158,05.
МО (95): 334 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2гіНозМзО.2НС1І1/4Н20-1/2(СаНіоО): С 60,73, Н 6,54, М 9,24.
Знайдено: С 60,63, Н 6,58, М 9,10.
Приклад 64 6-(4-("Піперидин-3-ілметокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 38905, Т.пл. 164 - 1857С, у вигляді хлорводневої солі.
ТН-ЯМР (5, СОС): 1,2 - 1,4 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,8 - 3,0 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 4,71 (шс, 2Н), 6,43 (д, 9-8, 1Н), 6,78 (д, У-8, 1Н), 6,82 (д, 9-8, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, АН), 8,08 (м, 1Н), 25 8,29 (м.1н). 130-ЯМР (6, СОСІз): 25,72, 27,81, 36,93, 46,67, 49,84, 71,04, 103,97, 106,55, 115,05, 122,04, 125,02, 125,60, 125,73, 126,60, 127,17, 131,17, 132,05, 137,95, 154,79, 157,60, 158,13.
МО (95): 334 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгіНгзМзО.2НСІ-1/2Н20.1/2(СаНаеО): С 60,41, Н 6,45, М 9,61. Знайдено:
С 60,33, Н 6,50, М 9,28.
Приклад 65 6-І4-(1-Ізобутилазетидин-3-ілокси)нафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 57905, Т.пл. 133 - 148"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 0,91 (д, 9-6, 6Н), 1,65 (септет, 9-6, 1Н), 2,37 (д, 9-7, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 4,56 (шс, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 6,47 (д, 9-8, 1Н), 6,59 (д, 9-8, 1Н), 6,84 (д, 9-8, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н). 135-ЯМР (6, СОСІв): 20,89, 27,19, 62,17, 67,03, 68,54, 104,60, 106,61, 115,26, 122,16, 125,20, 125,66, 125,73, 126,78, 127,05, 131,87, 132,25, 138,04, 152,89, 157,70,40 158,04.
МО (95): 348 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2Но5МзО.2НСЇІ-1/2Н20. (СаНеО): С 60,35, Н 7,01, М 8,12. Знайдено: С 60,50, Н 7,05, М 8,00.
Приклад 66 6-І(4-(8-Метил-8-аза-біцикло|3,2,1|окт-З-илокси)нафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 9395, Т.пл. 260 - 2757С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,0 - 2,3 (м, 8Н), 2,305 (с, ЗН), 3,15 (м, 2Н), 4,59 (шс, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,43 (д, 9-8, 1Н), 6,79 (д, 9-8, 1Н), 6,84 (д, 9-7, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н). 136-ЯМР (6, СОСІв): 25,81, 35,97, 40,52, 59,84, 69,09, 104,46, 106,38, 115,09, 122,16, 125,00, 125,70, 126,91, 126,47, 127,12, 130,74, 132,39, 137,89, 153,06, 157,79, 158,00.
МО (95): 360 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгзНг5МзО-1/2(СО») (наприклад, 1/2 карбоксилат): С 73,99, Н 6,61, М 11,02. Знайдено: С 74,00, Н 6,65, М 10,85.
Приклад 67 6-(4-(1-Фуран-2-ілметилазетидин-3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 5095, Т.пл. 75 - 90"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР (5, СОСІ»з): 3,34 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 4,58 (шс, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,30 (м, 1Н), 6,48 (д, 2-8, 1Н), 6,57 (д, 9-8, 1Н), 6,84 (д, 9-7, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 5Н), 8,09 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н).
І30-ЯМР (с, СОСІв): 54,99, 61,12, 66,84, 104,54, 106,57, 107,86, 110,06, 115,18, 122,07, 125,15, 125,63, 126,72, 126,95, 131,79, 132,16, 138,01, 142,28, 151,47, 152,74, 157,49, 157,90.
МС (Ов): 372 (основний1,100).
ВРМС розраховано для СгзНгг2МаО»: 372,1712. Знайдено: 372,1690.
Приклад 68 6-(4-(Піролідин-2-ілметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 48, використовуючи НВ-М--ВОС-піролідин-2-метанол, після чого перетворювали в тозилат і алкілували 2-(2,5-диметилпіроліл)-6-(4-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)піридин, знімали захист одержуючи жовто-коричневу аморфну тверду речовину, вихід 9595, у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,63 (м, ЗН), 1,74 (м, 4Н), 1,90 (м, 1Н), 2,68 (м, 4Н), 2,96 (АВ, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 4,56 (шс, 2Н), 6,37 (д, 9-8, 1Н), 6,63 (д, 9-7, 1Н), 6,67 (д, 9-8, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,1Н), 7,40 (т, У-8, 1Н).
І30-ЯМР (5, СОСІв): 22,31, 22,77, 23,57, 25,26, 27,91, 28,13, 46,50, 57,42, 70,65, 106,06, 107,50, 114,32, 126,16, 126,80, 133,51, 136,22, 137,67, 156,28, 157,63, 158,72.
МО (95): 324 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для СгоНовМзО: 324,2076. Знайдено: 324,2055.
Приклад 69 6-(4--1-Метилпіролідин-2-ілметокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, використовуючи 5-(-)-1-метил-2-піролідин метанол для одержання після зняття захисту з виходом 8895 жовто-коричневу тверду речовину, Т.пл. 80 - 957С, со - -36,47" (с т 1, СНоСі»). 1ІН-ЯМР (5, СОС»): 1,8 (м, 2Н), 1,9 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,83 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 4,13 (АВ, 2Н), 4,63 (ше, 2Н), 6,41 (д, У-8, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н). 130-ЯМР (5, СОСІв): 23,00, 28,92, 41,87, 57,79, 64,27, 71,57, 104,06, 106,45, 115,09, 122,07, 124,97, 125,64, 125,73, 126,01, 126,53, 127,20, 131,29, 132,06, 137,89, 154,78, 157,69, 158,07.
МО (95): 334 (основний1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгіНозіМ3зО-1/3Н20: С 74,31, Н 7,03, М 12,38. Знайдено: С 7411, Н 7,19, М 12,22.
Приклад 70 6-(4-(2-Аміноциклогексилокси)-5,6,7 8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 48, використовуючи чотирьохстадійний процес: 2-(2,5-диметилпіроліл)-6-|4- гідрокси-5,6,7 8-тетрагідронафтален-1-іл|піридин спочатку алкілували 2-хпорциклогексаноном, використовуючи карбонат калію, в якості основи і каталітичну кількість йодиду натрію в диметилформаміді при 80"С протягом 24 годин, вихід 9295. Одержаний кетон перетворювали в оксимметиловий ефір використовуючи гідрохлорид О-метилгідроксиламіну і триетиламін в метанолі шляхом кип'ятіння 16 годин і з виходом 8195.
Ефір оксиму відновлювали до аміну використовуючи борметилсульфід в тетрагідрофурані при кип'ятінні 2 дні, після чого кип'ятили в етанолі з карбонатом натрію і фторидом цезію протягом 16 годин, вихід 12905. З аміну знімали захист гідрохлоридом гідроксиламіну при кип'ятінні у водному етанолі, одержуючи бажаний кінцевий продукт з виходом 89595, у вигляді жовто-коричневої твердої речовини після перетворення у хлорводневу сіль.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,2 - 1,5 (м, 6Н), 1,6 - 1,9 (м, 6Н), 2,70 (м, 4Н), 2,94 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,55 (ше, 2Н), 6,39 (д, 9-8, 1Н), 6,65 (д, 9-6, 1Н), 6,72 (д, У-8, 1Н), 7,07 (д, 9-8, 1Н), 7,43 (т, 9-8, 1Н). 135-ЯМР (5, СОС»): 20,3, 22,4, 22,37, 23,7, 23,9, 27,4, 28,2, 30,9, 52,1, 75,8, 106,1, 108,6, 114,4, 126,8, 127,0, 133,1, 136,5, 137,7, 154,9, 157,6, 158,7.
МС (95): 338 (основний 1,100).
ВРМС розраховано для С2іНгвіМзО: 338,232. Знайдено: 338,2256.
Приклад 71 6-(4--(Азетидин-2-ілметокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24 використовуючи І -азетидин-2-карбонову кислоту в якості вихідного реагенту для М--ВОС-азетидин-2-метанолу, який реагував при додаванні до 2-(2,5-диметилпіроліл)-6-(4-фторнафт-1- ил)піридину, після чого видаляли захисні групи одержуючи з виходом 4595 тверду речовину, Т.пл. 135 - 150260. 1ІН-ЯМР (5, СОСІв): 2,33 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 3,4 (шс, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,625 (ше, 2Н), 6,45 (д, 9-8, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 7,45 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н).
ІЗ3Б-ЯМР (б, СОСІв): 23,93, 44,25, 57,45, 72,10, 104,39, 106,54, 115,15, 122,00, 125,04, 125,63, 125,73, 126,63, 127,15, 131,50, 132,06, 137,95, 154,59, 157,62, 158,03.
МО. (95): 306 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для С1і9Ні9аМ3О.2НСІ-3/2Н20.-1/2(СаНзгО): С 56,13, Н 6,28, М 9,35. Знайдено:
С 56,24, Н 6,52, М 9,05.
Приклад 72 6-(4-(1-Піридин-3-ілметилазетидин-3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 24905, Т.пл. 150 - 180"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР с, СОСІз): 3,29 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 4,57 (ше, 2Н), 5,005 (м, 1Н), 6,47 (д, 9-8, 1Н), 6,56 (д, 9-8, 1Н), 6,83 (д, 9-7,1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,39 (д, 2-8, 1Н), 7,5 - 7,6 (м, 4Н), 7,63 (м, 1 Н), 8,09 (м, 1 Н), 8,29 (м, 1 Н), 8,50 (м, 1 Н), 8,54 (с, 1 Н).
І30-ЯМР (5, СОСІз): 60,9, 61,4, 66,8, 104,5, 106,6, 115,1, 122,0, 123,4, 125,5, 125,7, 126,7, 126,9, 132,0, 132,2, 133,3, 136,0, 138,0, 148,7, 149,8, 152,7, 157,5, 158,0.
МС (95): 383 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгаНггМ«аО.-ЗНСІ-ЗНгО-1/3(СаНевО): С 53,39, Н 5,95, М 9,83. Знайдено:
С 53,22, 6,18, М 9,43.
Приклад 73 6-(4--(Азетидин-2-ілметокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, в якій М-ВОС-азетидин-3-метанол додавали до 2-(2,5-диметилпіроліл)-6-(4- фторнафт-1-ил)піридину, як у Прикладі 240 після чого обережно видаляли ВОС і піроліл захисні групи, з виходом на кінцевий стадії 7595, загальний вихід 75905, Т.пл. 88 - 110"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ІН-ЯМР (5, СОС»): 3,27 (м, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 4,25 (д, 9-6, 2Н), 4,63 (ше, 2Н), 6,45 (д, 2-8, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, АН), 8,09 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н). 136-ЯМР (5, СОСІз): 34,2, 49,8, 69,8, 104,2, 106,5, 115,1, 122,0,125,0, 125,4, 125,6, 125,7, 126,6, 127,1, 131,4, 132,0, 138,0, 154,7, 157,6, 158,1.
МС (95): 306 (основний 1, 100).
Елементний аналіз розраховано для СізНіоМзО.2НСІ-2Н2гО.3/2(СаНзвО): С 57,25, Н 7,00, М 8,04. Знайдено: С 57,47, Н 7,14, М 8,21.
Приклад 74 6-(4-(1-Піридин-2-ілметилазетидин-3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, вихід 24905, Т.пл. 97 - 120"С, у вигляді хлорводневої солі з тетрагідрофурану.
ІН-ЯМР (5, СОС»): 3,42 (м, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 4,015 (м, 2Н), 4,62 (шс, 2Н), 5,045 (м, 1Н), 6,47 (д, 9-8, 1Н), 6,57 (д, 9-8, 1Н), 6,82 (д, 9-7, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 5Н), 7,64 (т, 9-8, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 8,55 (м, 1Н). 13Б-ЯМР (5, СОСІв): 61,62, 64,89, 67,10, 104,52, 106,64, 115,14, 122,09, 122,13, 122,42, 125,18, 125,60, 126,73, 126,92, 131,75, 132,16, 136,58, 138,04, 149,30, 152,77, 157,41, 157,76, 157,96.
МС (95): 383 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сг2Нг2М4О-ЗНеСЇІ-7/4Н20: С 55,08, Н 5,49, М 10,70. Знайдено: С 55,44,
Н 5,61, М 10,91.
Приклад 75 6-(4--"М-Метилазетидин-3-ілокси)нафтален-1-іл|Іпіридин-2-іламін
Одержували як в Приклад 241, використовуючи формальдегід в метанолі в присутності ціаноборгідриду натрію при кімнатній температурі, вихід З095, Т.пл. 240 - 255"С, у вигляді хлорводневої солі з тетрагідрофурану. 1ІН-ЯМР (5, СОС»): 2,45 (с, ЗН), 2,75 (ше, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 4,96 (м, 1Н), 6,47 (д, 9-8, 1Н), 6,55 (д, 9-8, 1Н), 6,80 (д, 9-7, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 4Н), 8,03 (м, 1Н), 8,28 (м, 1Н).
І30-ЯМР (6, СОСІз): 45,81, 63,07, 66,19, 104,44, 106,84, 115,08, 121,97, 125,23, 125,43, 125,57, 126,76, 126,87, 131,82, 132,15, 138,14, 152,56, 157,13, 158,05.
МС (95): 306 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для Сі9НіоМзО.2НСІ.2нН2гО: С 55,08, Н 6,08, М 10,14. Знайдено: С 55,34, Н 6,01, М 9,82.
Приклад 76 6-І4-(М-Ізопропілазетидин-3-ілокси)нафтален-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 24, для одержання використовували продукт реакції Прикладу 75, з ацетону в метанолі, вихід 1995, Т.пл. 120 - 135"С, у вигляді хлорводневої солі з тетрагідрофурану. 1ІН-ЯМР (5, СОСІз): 0,99 (д, 9-6, БН), 2,49 (септет, 9-6, 1Н), 3,25 (, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 4,65 (ше, 2Н), 4,97 (м, 1Н), 6,48 (д, 9-8, 1Н), 6,60 (д, 9-8, 1Н), 6,81 (д, 9-6, 1Н), 7,4 - 7,5 (м, 4Н), 8,03 (м, 1Н), 8,27 (м, 1Н).
І30-ЯМР (5, СОСІв): 19,30, 50,44, 58,78, 65,40, 104,52, 106,81, 115,12, 122,00, 125,20, 125,45, 125,56, 126,73, 126,89, 131,78, 132,15, 138,15, 152,66, 157,21, 158,02.
МО (95): 332 (основний 1,100).
Елементний аналіз розраховано для СгіНгзМзО.2НОСІ.2НгО: С 57,02, Н 6,61, М 9,50. Знайдено: С 57,04, Н 6,51, М 9,29.
Приклад 77 6-І(4-(2-Діметиламіноетокси)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-1-іл|піридин-2-іламін
Одержували як в Прикладі 37, використовуючи 4-гідрокси-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен, в якості вихідної сполуки, яку одержували наступним чином: 8г (71,4 ммоль) 2-гідроксипірону (уп. Соттип., 5, 461, (1975)) і 20мл циклогептану піддавали взаємодії в запаяній пробірці при 1507С протягом 24 годин для одержання 1-оксо-3,4,5,7,8,9-гексагідро-5Н-бензоциклогептану, з виходом 49,595, після чого реакційну суміш з ізопропенілацетатом, для одержання енолацетату, обробляли 2,3-дихлор-5,6-диціанобензохіноном при 907С протягом 1,5 годин (дивіться У. Мей. Спет., 37, 3803 (1994)), одержуючи 4-ацетокси-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- бензоциклогептан, з виходом 6995, у вигляді масла. Гідроліз з використанням 3,7 еквівалентів порошкоподібного гідроксиду калію в етанолі при кімнатній температурі протягом 2 годин давав з виходом 4495 бажаний 4-гідрокси-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептан, після очищення за допомогою колонкової хроматографії, у вигляді білої твердої речовини. Наступні стадії виконували, як описано в Прикладі 48. Вихід на кінцевий стадії становив 89956 і одержаний продукт у вигляді хлорводневої солі з ефіру мав вигляд аморфної твердої речовини. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІЗз): 1,58 (м, 4Н), 1,79 (м, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 2,75 (м, 4Н), 2,93 (м, 2Н), 4,06 (т, У-6, 2Н), 4,48 (ше, 2Н), 6,39 (д, 9-8, 1Н), 6,62 (д, 9-8, 1Н), 6,74 (д, 9-8, 1Н), 7,10 (д, У-8,1Н), 7,41 (д, 9-8, 1Н).
І30-ЯМР б, СОСІв): 25,51, 27,36, 27,75, 31,21, 32,46, 46,03, 58,35, 67,43, 105,94, 109,95, 114,72, 127,58, 132,85, 133,74, 137,54, 142,88, 155,43, 157,74, 159,32.
МО (95): 326 (основний 1,100).

Claims (9)

1. Сполука формули (І):
ж- ВЕ.
І М м Ще М СЛ , В)
в якій кільце А є приконденсованим 5-7 членним насиченим або ненасиченим кільцем, в якому відсутні або присутні 1 або 2 гетероатоми вибрані з азоту, кисню 1 сірки, за умови, що два сусідні члени кільця не можуть бути гетероатомами,
Х є киснем або зв'язком,
п знаходиться в інтервалі від двох до шести, 1
ЕК! та Е" вибрані, незалежно, з (С1-Се)алкілу, арилу, тетрагідронафталіну та аралкілу, де згаданий арил 1 арильний фрагмент, згаданого аралкілу, являє собою феніл або нафтил 1 алкільний фрагмент є лінійним або розгалуженим 1 містить від 1 до 6 атомів вуглецю, 1 де згаданий (С1-Св)алкіл, згаданий арил, згаданий тетрагідронафталін 1 арильний фрагмент, згаданого аралкілу, можуть, необов'язково, мати від одного до трьох замісників, переважно від нуля до двох замісників, що вибрані, незалежно, з галогену (наприклад, хлор, фтор, бром або йод), нітро, гідрокси, ціано, аміно, (С1-С4)алкокси та (С1-Са4)алкіламіно,
або КЕ! та В? утворюють, разом з азотом, до якого вони приєднані, піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільце або азабіциклічне кільце, що містить від 6 до 14 членів у кільці, в якому від 1 до 3 атомів азоту, а решта - атоми вуглецю,
і де згадані піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільця, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з (С1-Св)алкілу, аміно, (С1-Сев)алкіламіно, |дИ(Сі- Св)алкіл|аміно, фенілу, заміщеного 5-6 членним гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 атомів азоту в кільці, бОензоїлом, Оензоїлметилом, бензилкарбонілом, феніламінокарбонілом, фенілетилом та феноксикарбонілом, 1 де фенільні фрагменти, будь- яких попередніх замісників, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з галогену, (Сі1- Сз)алкілу, (С1-Сз)алкокси, нітро, аміно, ціано, СЕз та ОСЕ»:,
також К! або К" можуть бути зв'язані через (СНо)дп групу, утворюючи 4-7 членне кільце,
та фармацевтично прийнятні солі цих сполук.
2. Сполука згідно з п. І, в якій МК/К", необов'язково, заміщені піперидиновим, азетидиновим, піперазиновим або піролідиновим кільцем або 3-азабіцикло|3.1.0 |гекс-6- іламіном, і де згадані піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільця, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з (С1-Св)алкілу, аміно, (С1-Сев)алкіламіно, |дИ(Сі- Св)алкіл|аміно, фенілу, заміщеного 5-6 членним гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 атомів азоту в кільці, бОензоїлом, Оензоїлметилом, бензилкарбонілом, феніламінокарбонілом, фенілетилом та феноксикарбонілом, і де фенільні фрагменти, будь яких попередніх замісників, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з галогену, (Сі1- Сз)алкілу, (С1-Сл)алкокси, нітро, аміно, ціано, СЕз та ОСЕ».
3. Сполука згідно з п. І, в якій МК/К? утворюють азабіциклічне кільце, що має формулу: Б: | В Й М ВМ р. д М С х У що ї- ві ; Мо кв, А я Кк, о, в яких КЕ" ії КЕ" вибирають з водню, (Сі-Св)алкілу, фенілу, нафтилу, (Сі1-Св)алкіл- сСе-03-, НСІ-О)-, (Сі-Се)алкокси-(С-0)-, феніл-С(-0)-, нафтил-С(-0)- 1 В'К/МС(-0)-, в якій КС 1 КЕ вибирають, незалежно, з водню і (С1-Св)алкілу, 1 К вибирають з водню, (Сі-Св)алкілу, фенілу, нафтилу, феніл(Сі-Св)алкілу та нафтил(Сі-Сбв)алкілу.
4. Фармацевтична композиція для лікування або попередження стану, вибраного з групи, що включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНіДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКБ), морфін- викликану толерантність та симптоми відміни, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардіоміопатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію сітківки, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, яка містить деяку кількість сполуки згідно з п. І, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану, та фармацевтично прийнятний носій.
5. Спосіб лікування або попередження стану, вибраного з групи, що включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНіДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКІБ), морфін-викликану толерантність та симптоми відміни, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардіоміопатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію сітківки, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцю деякої кількості сполуки згідно з п. 1, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану.
6. Фармацевтичну композицію для інгібування оксиду азоту синтази (МОБ) у ссавця, згідно з п. 1, яка містить ефективну для інгібування МОБ кількість сполуки згідно з п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
7. Спосіб інгібування МОБ у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцеві ефективної для інгібування МОБ кількості сполуки згідно з п. 1.
8. Фармацевтичну композицію для лікування або попередження станів, вибраних з групи, яка включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНіДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКІБ), морфін- викликану толерантність та симптоми відміни, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардіоміопатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію сітківки, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, яка містить ефективну для інгібування МОБ кількість сполуки згідно з п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
9. Спосіб лікування або попередження станів, вибраних з групи, яка включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНіДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКІБ), морфін-викликану толерантність та симптоми відміни, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардіоміопатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію сітківки, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцеві ефективної для інгібування МОБ кількості сполуки згідно з п. 1.
UA2000010298A 1997-08-27 1998-11-08 2-амінопіридини, які мають циклоконденсовані замісники, як інгібітори оксиду азоту синтази, фармацевтичні композиції, способи лікування або попередження хворобливих станів та спосіб інгібування оксиду азоту синтази UA55461C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5709497P 1997-08-27 1997-08-27
PCT/IB1998/001229 WO1999010339A1 (en) 1997-08-27 1998-08-11 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA55461C2 true UA55461C2 (uk) 2003-04-15

Family

ID=22008463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000010298A UA55461C2 (uk) 1997-08-27 1998-11-08 2-амінопіридини, які мають циклоконденсовані замісники, як інгібітори оксиду азоту синтази, фармацевтичні композиції, способи лікування або попередження хворобливих станів та спосіб інгібування оксиду азоту синтази

Country Status (40)

Country Link
EP (1) EP1007520B1 (uk)
JP (1) JP3411271B2 (uk)
KR (1) KR100367277B1 (uk)
CN (1) CN1268133A (uk)
AP (1) AP1213A (uk)
AR (1) AR014110A1 (uk)
AT (1) ATE248161T1 (uk)
AU (1) AU8458898A (uk)
BG (1) BG104138A (uk)
BR (1) BR9811555A (uk)
CA (1) CA2296313C (uk)
CO (1) CO4970728A1 (uk)
DE (1) DE69817584T2 (uk)
DK (1) DK1007520T3 (uk)
DZ (1) DZ2594A1 (uk)
EA (1) EA003839B1 (uk)
ES (1) ES2203976T3 (uk)
GT (1) GT199800128A (uk)
HN (1) HN1998000118A (uk)
HR (1) HRP980470A2 (uk)
HU (1) HUP0003700A3 (uk)
ID (1) ID24087A (uk)
IL (1) IL133958A0 (uk)
IS (1) IS5344A (uk)
MA (1) MA26537A1 (uk)
NO (1) NO20000958L (uk)
NZ (1) NZ502281A (uk)
OA (1) OA11288A (uk)
PA (1) PA8456901A1 (uk)
PE (1) PE106599A1 (uk)
PL (1) PL338987A1 (uk)
PT (1) PT1007520E (uk)
SK (1) SK1402000A3 (uk)
TN (1) TNSN98154A1 (uk)
TR (1) TR200000535T2 (uk)
UA (1) UA55461C2 (uk)
UY (1) UY25158A1 (uk)
WO (1) WO1999010339A1 (uk)
YU (1) YU10900A (uk)
ZA (1) ZA987726B (uk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
SK15072000A3 (sk) 1998-04-10 2001-08-06 Japan Tobacco Inc. Amidové zlúčeniny
EA003991B1 (ru) * 1998-06-03 2003-12-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения
KR20010085364A (ko) * 1998-08-11 2001-09-07 데이비드 존 우드 Ｎｏｓ 억제제에 대한 신규 제약 용도
SK12022001A3 (sk) 1999-02-25 2002-07-02 Pfizer Products Inc. 2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny
GB0004149D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004151D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
FR2805818B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CZ200380A3 (cs) * 2000-08-16 2004-01-14 Pharmacia & Upjohn Company Sloučeniny pro léčbu poruch spojených se závislostmi
WO2002092084A1 (en) 2001-05-15 2002-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as ppar-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
DE10159922A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate
EP1519925B1 (en) 2002-07-03 2007-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
JP2005538187A (ja) * 2002-08-14 2005-12-15 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規キヌクリジン誘導体及びその使用方法
BR0313946A (pt) 2002-08-30 2005-07-12 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a manufatura destes compostos, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas ppara(alfa) e/ou ppary, utilização dos compostos e/ou do método
CN100577660C (zh) 2002-09-12 2010-01-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂用于治疗糖尿病的n-取代-1h-吲哚-5-丙酸化合物
US20040092741A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Pfizer Inc Substituted pyridines via boronic acid coupling
BR0316556A (pt) 2002-11-25 2005-10-04 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica que compreende esse composto, sua utilização e método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por agonistas ppar(alfa) e/ou ppary
US7160876B2 (en) * 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
EP1824848A1 (en) * 2004-12-10 2007-08-29 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
WO2006010040A2 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2009029617A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2009029592A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors
UA105182C2 (uk) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазини, бензотіазини і споріднені сполуки, що мають інгібуючу nos активність
DE102008054141A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Patent Gmbh Neue Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
DE102009033371A1 (de) 2009-07-16 2011-05-12 Merck Patent Gmbh Materialien für elektronische Vorrichtungen
US9120750B2 (en) 2013-03-07 2015-09-01 Northwestern University 2-Aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
CN104725249B (zh) * 2013-12-20 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
WO2016073623A2 (en) 2014-11-04 2016-05-12 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
CN106478376A (zh) * 2016-10-08 2017-03-08 贵州大学 一种4‑氟萘‑1‑醇的制备工艺
US20220073501A1 (en) * 2018-12-17 2022-03-10 Godavari Biorefineries Limited Compounds for the inhibition of unregulated cell growth
CN114560779B (zh) * 2022-01-25 2024-06-25 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种米拉贝隆关键中间体的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400845B (de) * 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH08311028A (ja) * 1995-05-17 1996-11-26 Japan Tobacco Inc ２−アミノピリジン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
JPH09132529A (ja) * 1995-11-09 1997-05-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素合成酵素阻害剤
DK0891332T3 (da) * 1996-03-29 2004-07-05 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-aminderivater
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina

Also Published As

Publication number Publication date
EP1007520B1 (en) 2003-08-27
DK1007520T3 (da) 2003-11-24
HN1998000118A (es) 1999-02-09
GT199800128A (es) 2000-02-01
JP2001514176A (ja) 2001-09-11
HUP0003700A3 (en) 2002-09-30
ID24087A (id) 2000-07-06
BR9811555A (pt) 2000-09-12
JP3411271B2 (ja) 2003-05-26
TR200000535T2 (tr) 2000-11-21
HRP980470A2 (en) 1999-06-30
DE69817584D1 (de) 2003-10-02
KR20010022433A (ko) 2001-03-15
AU8458898A (en) 1999-03-16
IS5344A (is) 2000-01-14
ZA987726B (en) 2000-02-28
KR100367277B1 (ko) 2003-01-09
SK1402000A3 (en) 2000-07-11
AP1213A (en) 2003-10-07
EA003839B1 (ru) 2003-10-30
TNSN98154A1 (fr) 2005-03-15
CN1268133A (zh) 2000-09-27
EA200000171A1 (ru) 2000-10-30
PE106599A1 (es) 1999-11-02
HUP0003700A2 (hu) 2001-10-28
YU10900A (sh) 2002-12-10
CO4970728A1 (es) 2000-11-07
WO1999010339A1 (en) 1999-03-04
IL133958A0 (en) 2001-04-30
DZ2594A1 (fr) 2003-02-22
EP1007520A1 (en) 2000-06-14
PT1007520E (pt) 2003-12-31
DE69817584T2 (de) 2004-04-01
NZ502281A (en) 2002-09-27
MA26537A1 (fr) 2004-12-20
NO20000958D0 (no) 2000-02-25
UY25158A1 (es) 2000-12-29
ATE248161T1 (de) 2003-09-15
PA8456901A1 (es) 2000-05-24
ES2203976T3 (es) 2004-04-16
AP9801330A0 (en) 1998-09-30
BG104138A (en) 2000-11-30
NO20000958L (no) 2000-04-14
AR014110A1 (es) 2001-02-07
PL338987A1 (en) 2000-12-04
OA11288A (en) 2003-08-22
CA2296313C (en) 2004-11-02
CA2296313A1 (en) 1999-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA55461C2 (uk) 2-амінопіридини, які мають циклоконденсовані замісники, як інгібітори оксиду азоту синтази, фармацевтичні композиції, способи лікування або попередження хворобливих станів та спосіб інгібування оксиду азоту синтази
EP0946512B1 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
US8188117B2 (en) Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives
US20080242699A1 (en) Cyclohexylamin isoquinolone derivatives
EP0612730B1 (en) O-aryl ethers of morphinans
AU765851B2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
EA007074B1 (ru) 2-амино-6-(2,4,5-замещенный фенил)пиридины для применения в качестве ингибиторов синтазы оксида азота
US7012078B2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
US20040142924A1 (en) 6-Phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as NOS inhibitors
MXPA00011836A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00002030A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého
EP0707579A1 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as d1/d2-antagonists and 5ht2-serotanin-antagonists