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TWI761959B - 治療眼部疾病之方法 - Google Patents

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TWI761959B
TWI761959B TW109132401A TW109132401A TWI761959B TW I761959 B TWI761959 B TW I761959B TW 109132401 A TW109132401 A TW 109132401A TW 109132401 A TW109132401 A TW 109132401A TW I761959 B TWI761959 B TW I761959B
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詹姆斯 瓦柏頓
安德列斯 維奇賽柏格
彼得 賽斯提格
沃納 舒密特
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瑞士商諾華公司
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Abstract

提供一種用於减輕具有眼內新生血管性病症之患者的治療負擔的方法，該方法包含按給藥時程投與治療有效量之VEGF拮抗劑，該給藥時程包括8及/或12週之治療時間間隔。

Description

治療眼部疾病之方法
本發明係關於用VEGF拮抗劑治療眼部疾病之方法。特定而言，本發明係關於以與當前批準之治療方案相比較不頻繁之給藥治療眼部新生血管性疾病。提供用於識別可按8-週或12-週給藥方案用VEGF拮抗劑治療之患者的方法，該等患者已接受按4-週時間間隔投與之三次個別劑量之加載階段。
年齡相關性黃斑變性(AMD)為人嚴重視覺損失之主要原因，在北美洲、歐洲及澳大利亞其影響10%-13%之65歲以上的個體(Kawasaki 2010,Rein等人，Arch Ophthalmol.2009；127：533-40、Smith 2001)。基因、環境及健康因素在疾病之發病機理中起重要作用。
AMD劃分為2種臨床亞型：非新生血管性(萎縮性)或乾燥形式及新生血管性(滲出性)或濕潤形式(Ferris等人，Arch Ophthalmol.1984；102：1640-2、Lim等人，Lancet.2012；379：1728-38、Miller等人，Am J Ophthalmol.2013；155：1-35)。新生血管性AMD(nAMD)之特徵在於來自下部脉絡膜之在RPE或視網膜下間隙下之异常新血管之生長(新血管形成)，其稱為脉絡膜新血管形成(CNV)(Ferris等人，Arch Ophthalmol.1984；102：1640-2)。此等新形成之血管具有增加之滲漏血液及血清之可能性，從而藉由刺激炎症及瘢痕組織形成而損害視網膜。此對視網膜之損害導致進行性之嚴重且不可逆之視覺損失(Shah等人，Am J Ophthalmol.2007；143：83-89、Shah等人，Am J Ophthalmol.2009；116：1901-07)。在未治療之情况下，大多數受影響之眼睛將在12個月內具有不良中心視覺(20/200)(TAP 2003)。雖然由疾病形成之新生血管僅在全部AMD情况中之約10%中 存在，但在引入抗血管內皮生長因子(VEGF)治療之前其解釋了約90%之因AMD造成之嚴重視覺損失(Ferris等人，Am J Ophthalmol.1983；118：132-51、Sommer等人，N Engl J Med.1991；14：1412-17、Wong等人，Ophthalmology.2008；115：116-26)。
VEGF已顯示在nAMD患者中將增加且被認為在新血管形成過程中起關鍵作用(Spilsbury等人，Am J Pathol.2000；157：135-44)。靶向VEGF之玻璃體內(IVT)藥物治療之使用在nAMD患者中具有顯著改良之視覺結果(Bloch等人，Am J Ophthalmol.2012；153：209-13、Campbell等人，Arch Ophthalmol.2012；130：794-5)。諸如雷珠單抗(ranibizumab)(LUCENTIS®)及阿柏西普(aflibercept)(EYLEA®)之抗VEGF治療抑制VEGF信號傳導通道且已顯示使新生血管性病變之發展停止且使視網膜水腫消退。
在以每月給藥方案進行之雷珠單抗之兩階段3個研究中，約95%之雷珠單抗治療個體在12個月時與對照組中之62%及64%相比經歷視覺穩定化(定義為損失小於15個ETDRS字母)或視覺改良(Rosenfeld等人，N Engl J Med.2006；355：1419-31、Brown等人，N Engl J Med.2006；355：1432-44)。在雷珠單抗組中二十五至40%之個體在12個月時與2個對照組中之5-6%相比增加
Figure 109132401-A0101-12-0002-6
15個字母。平均而言，雷珠單抗治療之個體之視覺在12個月之後增加7-11個字母，而對照個體損失平均約10個字母。此視敏度增加在兩階段3個研究之第二年期間基本上維持，同時，平均而言，在對照組中視覺持續下降。指示nAMD暫停而不是其進展减慢之視敏度益處由對病變解剖學及個體報導結果之相應影響支持。後者如藉由美國國家眼科機構視覺功能調查表(National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25)(VFQ-25)所量測在近距離活動、遠距離活動及視覺具體依賴性方面展現統計學及臨床上有意義之改良。
在兩個并行階段3個阿柏西普試驗中，初次接受治療之nAMD個體經隨機化至2種劑量(0.5及2.0mg)及2種方案(以2.0mg每4週及每8週)或對照實驗組(每4週0.5mg雷珠單抗)中。在52週時，所有阿柏西普組(與劑量及方案無關)不劣於雷珠單抗組，且在95%之眼睛中視覺之維持情况相同(Heier等人，Ophthalmology.2012；119：2537-48)。與具有8.7個 字母之平均BCVA改良之對照組相比，在每4週2mg阿柏西普組中，存在9.3個字母之平均改良，且在每8週2mg阿柏西普組中，存在8.4個字母之改良。在第二年，研究個體換成封頂按需(pro-re-nata，PRN)方案。在所有組中，維持BCVA之個體的比例在91%與92%之間的範圍內。平均BCVA改良由7.9(每4週0.5mg雷珠單抗)、7.6(每4週及每8週2mg阿柏西普)變化至6.6(阿柏西普0.5mg)。在所有組中，在由固定方案轉換至封頂PRN方案之後可見0.8-1.7個字母之平均損失。在封頂PRN年期間，阿柏西普與雷珠單抗實驗組之間的再治療頻率類似，其中每4週2mg阿柏西普實驗組4.1次注射，每8週2mg阿柏西普實驗組4.2次注射，且每4週0.5mg雷珠單抗實驗組4.7次注射(Schmidt-Erfurth等人，Br J Ophthalmol 2014；98：1144-1167 2014；98：1144-1167)。
每月治療或每2個月治療不僅對一般年長患者而且對其照護者及醫師造成顯著負擔。另外，雖然已證實治療具有正向效益/風險比，但其并非沒有風險。各注射伴隨以下可能性：疼痛、結膜下出血、玻璃體出血、視網膜裂孔、視網膜脫離、醫源性白內障及眼內炎(Ohr等人，Expert Opin.Pharmacother.2012；13：585-591)，以及隨著抗VEGF劑之連續注射眼內壓(IOP)持續上升(Tseng等人，J Glaucoma.2012；21：241-47)。另外，甚至在每月IVT注射情况下，60-70%之患者亦增加小於15個字母之視敏度。清楚地，存在研製與當前可獲得之產品相比在更高數目之患者之視敏度方面達成更大增加且/或具有延長之治療作用的產品的醫學需要。
本發明提供一種投與治療性VEGF拮抗劑以治療眼部疾病、尤其眼部新生血管性疾病之改良方法。在某些態樣中，本發明提供用於治療眼部新生血管性疾病之方法，其包含按4週(亦即每月)時間間隔向哺乳動物投與三次個別劑量之VEGF拮抗劑，隨後視使用預定視覺及解剖學準則進行之疾病活性評估之結果而定，每12週(q12)及/或每8週(q8)投與其他劑量。
在某些態樣中，本發明之方法中所用之VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體。在一特定態樣中，抗VEGF抗體為單鏈抗體(scFv)或Fab片段。 特定而言，抗VEGF抗體為RTH258。
由以下對某些較佳實施例及申請專利範圍之更詳細描述，本發明之具體較佳實施例將變得明顯。
圖1呈現用RTH258治療nAMD之給藥時程。
定義
除非在以下實例中清楚地且不含糊地經修改或在含義之應用使得任何結構無意義或基本上無意義時，否則在任何將來結構中，以下定義及解釋意謂且旨在為準。在術語之結構將使其無意義或基本上無意義之情况下，定義應取自韋氏辭典第3版(Webster’s Dictionary,3rd Edition)或熟習此項技術者已知之辭典，諸如生物化學及分子生物學牛津辭典(Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology)(Anthony Smith編，Oxford University Press,Oxford,2004)。
除非另外說明，否則如本文所用，所有百分比為重量百分比。
如本文所用且除非另外指出，否則認為術語「一(a/an)」意謂「一個(種)」、「至少一個(種)」或「一或多個(種)」。除非上下文另外需要，否則本文所用之單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。
在本說明書通篇中所列舉之任何專利、專利申請案及參考文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。
術語「VEGF」係指165-胺基酸血管內皮細胞生長因子及如由Leung等人，Science 246：1306(1989)及Houck等人，Mol.Endocrin.5：1806(1991)所描述之相關121-胺基酸、189-胺基酸及206-胺基酸血管內皮細胞生長因子以及彼等生長因子之天然存在之對偶形式及加工形式。
術語「VEGF受體」或「VEGFr」係指VEGF之細胞受體，通常為發現於血管內皮細胞上之細胞表面受體，以及其保留結合hVEGF之能力的變异體。VEGF受體之一個實例為fms樣酪胺酸激酶(flt)，其為酪胺酸激酶家族中之跨膜受體。DeVries等人，Science 255：989(1992)；Shibuya等人，Oncogene 5：519(1990)。flt受體包含細胞外結構域、跨膜結構域及具 有酪胺酸激酶活性之細胞內結構域。細胞外結構域參與結合VEGF，而細胞內結構域參與信號轉導。VEGF受體之另一實例為flk-1受體(亦稱為KDR)。Matthews等人，Proc.Nat.Acad.Sci.88：9026(1991)；Terman等人，Oncogene 6：1677(1991)；Terman等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.187：1579(1992)。VEGF結合於flt受體使得形成至少兩種具有205,000及300,000道爾頓之表觀分子量的高分子量複合物。鹹信300,000道爾頓複合物為包含兩個結合於單一VEGF分子之受體分子的二聚體。
如本文所用，「VEGF拮抗劑」係指可削弱或抑制活體內VEGF活性之化合物。VEGF拮抗劑可結合於VEGF受體或阻斷VEGF蛋白結合於VEGF受體。VEGF拮抗劑可為例如小分子、抗VEGF抗體或其抗原結合片段、融合蛋白(諸如阿柏西普)、適配體、反義核酸分子、干擾RNA、受體蛋白及其可特异性結合於一或多種VEGF蛋白或一或多種VEGF受體之類似物。若干VEGF拮抗劑描述於WO 2006/047325中。
在一較佳實施例中，VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體。
如本文所用之術語「抗體」包括整個抗體及其任何抗原結合片段(亦即「抗原結合部分」、「抗原結合多肽」或「免疫結合子」)或單鏈。「抗體」包括包含藉由二硫鍵相互連接之至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈之糖蛋白，或其抗原結合部分。各重鏈由重鏈可變區(本文中縮寫為VH)及重鏈恆定區組成。重鏈恆定區由三個結構域組成：CH1、CH2及CH3。各輕鏈由輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)及輕鏈恆定區組成。該輕鏈恆定區由一個結構域組成：CL。VH及VL區可進一步再分成稱為互補决定區(CDR)之高變异性區域，其間散佈有稱為構架區(FR)之較保守之區域。各VH及VL由三個CDR及四個FR組成，自胺基端至羧基端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。抗體之恆定區可介導免疫球蛋白結合於宿主組織或因子，包括免疫系統之各種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統之第一組分(Clq)。
術語抗體之「抗原結合部分」(或簡單地「抗體部分」)係指抗體中之保留特异性結合於抗原(例如VEGF)之能力的一或多個片段。已證 實抗體之抗原結合功能可由全長抗體之片段來執行。涵蓋於術語抗體之「抗原結合部分」內之結合片段之實例包括(i)Fab片段，即由VL、VH、CL及CH1結構域組成之單價片段；(ii)F(ab')2片段，即包含在絞鏈區由二硫鍵鍵聯之兩個Fab片段之二價片段；(iii)Fd片段，其由VH及CH1結構域組成；(iv)Fv片段，其由抗體之單壁之VL及VH結構域組成；(v)單域或dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341：544-546)，其由VH結構域組成；及(vi)分離互補决定區(CDR)；或(vii)可視情况由合成連接子連接之兩個或兩個以上分離CDR的組合。此外，雖然Fv片段之兩個結構域VL及VH由單獨的基因編碼，但其可使用重組方法藉由合成連接子連接，該合成連接子使其能够成為VL及VH區配對以形成單價分子之單一蛋白質鏈(稱為單鏈Fv(scFv)；參見例如Bird等人(1988)Science 242：423-426；以及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883)。此類單鏈抗體亦旨在涵蓋於術語抗體之「抗原結合部分」內。此等抗體片段係使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得且以與完整抗體相同之方式對片段之功效進行篩檢。抗原結合部分可藉由重組DNA技術或藉由完整免疫球蛋白之酶促或化學裂解產生。抗體可具有不同同型，例如IgG(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞型)、IgA1、IgA2、IgD、IgE或IgM抗體。
如本文所用，「哺乳動物」包括歸類為哺乳動物之任何動物，包括但不限於人類、家庭動物、農場動物及伴侶動物等。
如本文所用，術語「個體」或「患者」係指人類及非人類哺乳動物，包括但不限於靈長類動物、兔、猪、馬、犬、貓、羊及牛。較佳地，個體或患者為人類。
可使用本發明之方法治療之「眼部疾病」或「新生血管性眼部疾病」包括與眼部新血管形成相關之病狀、疾病或病症，包括但不限於异常血管生成、脉絡膜新血管形成(CNV)、視網膜血管通透性、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變(尤其增殖性糖尿病性視網膜病變)、糖尿病性黃斑水腫、新生血管性(滲出性)年齡相關性黃斑變性(AMD)(包括與nAMD(新生血管性AMD)相關之CNV)、與視網膜缺血相關之後遺症、視網膜中央靜脉阻塞(CRVO)及後段新血管形成。
治療方案之選擇
本發明提供用於確定用VEGF拮抗劑治療眼部疾病之患者可每八週抑或每十二週治療之方法。
本發明提供用於治療哺乳動物之眼部新生血管性疾病(包括新生血管性年齡相關性黃斑變性(nAMD))之方法，該方法包含按各種時間間隔向哺乳動物投與多次劑量之VEGF拮抗劑持續至少兩年。在某些實施例中，劑量係按4-週時間間隔投與總共3次劑量，隨後按8-週、12-週或8-週與12-週時間間隔之組合投與其他劑量。本發明提供由本發明人基於疾病活性評估建立之具體準則，用於確定何時應使用8-週時間間隔及何時應使用12-週時間間隔。本發明進一步提供用於確定何時應將治療時間間隔換成另一治療時間間隔之方法。舉例而言，當患者經選擇用於按12-週時間間隔(在如本文所描述之最初3劑量加載階段之後)接受劑量時，本發明之方法可用於確定患者是否應繼續12-週時間間隔方案或換成8-週時間間隔方案，且本發明之方法可用於確定患者是否應繼續8-週時間間隔方案或換成12-週時間間隔方案。在一些情况下，患者可進行12-週時間間隔方案持續一定時間，且然後換成8-週時間間隔，且然後換回12-週時間間隔。因此，患者可不停留在一種時間間隔方案，且可視根據本文闡述之準則進行之評估而定來回切換。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療眼部疾病、尤其眼部新生血管性疾病之方法，其包含根據以下時程向有需要之哺乳動物投與VEGF拮抗劑：
按4-週時間間隔(例如第0週、第4週、第8週)投與3次劑量之「加載階段」，及
視本文進一步描述之選擇標準而定按8-週(q8)及/或12-週(q12)時間間隔之其他劑量。
疾病活性評估係例如在最初注射VEGF拮抗劑之後第16、20、32及44週時進行，從而直至第一年治療結束(第48週)時提供四個時間點，在第一年治療結束時q12個體在某些實施例中可再分配至q8治療中。預期早期確定在第16週時更適合於q8給藥方案之個體使在後期時間 點將需要再分配(在第20、32或44週時亦允許再分配)之q12個體之百分比降至最小。來自PIER及EXCITE研究之分析已表明在加載階段期間及加載階段之後立即產生之視覺及解剖學反應與第一年治療之剩餘部分中之視敏度結果有關。來自EXCITE研究之新近分析亦已表明在初始加載階段期間損失視覺之個體使用相較於q12治療更頻繁之治療將具有較好視覺結果。來自CATT及EXCITE之新近分析已表明新的視網膜內流體/囊腫及較低程度上之CSFT增加與視敏度下降有關。此等動態準則支持其在第16週疾病活性評估時之使用。
在一個實施例中，經最初3次劑量之VEGF拮抗劑治療之患者在第12、16、20、32及44週時經評估以確定其應按8-週時間間隔抑或12-週時間間隔接受其他劑量。
在另一實施例中，經最初3次劑量之VEGF拮抗劑治療之患者在第二年治療中在第48、56、68及80週時經評估以確定其應按8-週時間間隔抑或12-週時間間隔接受其他劑量。
在評估週，患者可當前在進行8-週或12-週時間間隔方案。因此，評估可確定患者停留在當前時間間隔抑或換成另一時間間隔。
如本文所描述之評估包括確定最佳矯正視敏度(BCVA)、視敏度(VA)、如藉由SD-OCT所量測之中心分區厚度(CSFT)及/或新的或惡化之視網膜內囊腫/視網膜內流體(IRC/IRF)之存在。
測定及監測VA、BCVA、CSFT及IRC/IRF之手段為熟習此項技術者完全理解的且常用的。舉例而言，可監測患者之視覺效能，從而評估患者之字母數目之變化、自基線至所需時間之(BCVA)的平均變化。基線可為例如在治療性治療開始時或在已開始治療之後的給定時間點之VA。
在某些實施例中，本發明之方法包含測定自基線至給定時間(例如第12週至第16週)之BCVA的平均變化，且評估與基線相比在給定時間(例如第12週至第16週)個體之視敏度是否損失少於某一數目之字母。
在某些實施例中，用於確定在按4-週時間間隔給出之最初3次劑量之後患者應每8週抑或每12週治療之選擇標準如下：
第0週至第48週
若滿足，則將患者分配至每8週(q8)接受VEGF拮抗劑注射直至第48週。
在第16週時：
‧在第16週時，與基線相比，歸因於新生血管性AMD(nAMD)疾病活性，BCVA降低
Figure 109132401-A0101-12-0009-7
5個字母。
‧在第16週時，與第12週相比，歸因於nAMD疾病活性，BCVA降低
Figure 109132401-A0101-12-0009-8
5個字母。
‧在第16週時，與第12週相比，VA下降
Figure 109132401-A0101-12-0009-9
3個字母且CSFT增加
Figure 109132401-A0101-12-0009-10
75μm。
‧在第16週時，與第12週相比，產生新的或惡化之視網膜內囊腫(IRC)/視網膜內流體(IRF)。
在第20、32及44週時：
‧與第12週相比，歸因於nAMD疾病活性，BCVA降低
Figure 109132401-A0101-12-0009-11
5個字母。
在其他實施例中，本發明之方法包括如下在開始治療第48週之後的其他評估：
第48週至第96週
若分配至q8治療之患者在第16及20週時不滿足以下準則中之任一者，則其再分配至q12治療方案供第二年治療：
在第48週時：
‧在第48週時，與第32週相比，歸因於nAMD疾病活性，BCVA降低
Figure 109132401-A0101-12-0009-12
5個字母。
‧在第48週時，與第32週相比，產生新的或惡化之IRC/IRF。
按q12治療方案進入第二年治療之個體維持q12方案，除非其在以下訪問中之任一次滿足以下準則：
在第56、68及80週時：
‧與第48週相比，歸因於nAMD疾病活性BCVA降低
Figure 109132401-A0101-12-0009-13
5個字母。
抗VEGF抗體
在某些實施例中，本發明之方法中所用之VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體，尤其描述於WO 2009/155724中之抗VEGF抗體，該專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之抗VEGF抗體包含具有如SEQ ID NO：1中所示序列之可變重鏈及具有如SEQ ID NO：2中所示序列之可變輕鏈。
VH：SEQ ID NO.1
Figure 109132401-A0101-12-0010-1
VL：SEQ ID NO.2
Figure 109132401-A0101-12-0010-2
在另一實施例中，本發明之方法中所用之抗VEGF抗體包含如SEQ ID NO：3中所示之序列。
Figure 109132401-A0101-12-0010-3
在一較佳實施例中，本發明之方法中所用之抗VEGF抗體為RTH258(其包含SEQ ID NO：3)。RTH258為VEGF之人類化單鏈Fv(scfv)抗體片段抑制劑，分子量為約26kDa。其為VEGF-A之抑制劑且藉由結合於VEGF-A分子之受體結合位點，藉此防止VEGF-A與其在內皮細胞表面上之受體VEGFR1及VEGFR2之相互作用來工作。增加水準之通過VEGF通道進行之信號傳導與病理性眼部血管生成及視網膜水腫有關。VEGF通道之抑制已顯示抑制新生血管性病變之發展且使nAMD患者之視網膜水腫消退。
醫藥製劑
在一個態樣中，本發明之方法包含使用包含抗VEGF抗體 之醫藥調配物。術語「醫藥調配物」係指呈諸如允許抗體或抗體衍生物之生物活性明確有效之形式且不含對將投與該調配物之個體具毒性之其他組分的製劑。「醫藥學上可接受之」賦形劑(媒介物、添加劑)為可合理地向目標哺乳動物投與以提供有效劑量之所用活性成分的彼等。
「穩定」調配物為其中之抗體或抗體衍生物在儲存後基本上保留其物理穩定性及/或化學穩定性及/或生物活性之調配物。用於量測蛋白質穩定性之各種分析技術為此項技術中可獲得的且評述於例如Peptide and Protein Drug Delivery,247-301,Vincent Lee編，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Pubs.(1991)及Jones,A.Adv.Drug Delivery Rev.10：29-90(1993)中。穩定性可在所選溫度下量測所選時間段。較佳地，調配物在室溫(約30℃)下或在40℃下穩定至少1週且/或在約2-8℃下穩定至少3個月至2年。此外，調配物較佳在將調配物冷凍(達至例如-70℃)並解凍之後為穩定的。
若在視覺檢驗顏色及/或清澈性後，或如藉由UV光散射或藉由尺寸排阻層析或其他適合之此項技術中認可之方法所量測，抗體或抗體衍生物滿足規定關於聚集、降解、沈澱及/或變性之釋放規範，則在醫藥調配物中抗體或抗體衍生物「保留其物理穩定性」。
若在給定時間化學穩定性使得蛋白質被認為仍保留其如以下所定義之生物活性，則在醫藥調配物中抗體或抗體衍生物「保留其化學穩定性」。化學穩定性可藉由偵測並定量蛋白質之化學改變形式來評估。化學變化可涉及尺寸修改(例如修剪)，其可使用例如尺寸排阻層析、SDS-PAGE及/或基質輔助雷射脫附電離飛行時間質譜(MALDI/TOF MS)來評估。化學變化之其他類型包括電荷變化(例如因脫醯胺基而產生)，其可藉由例如離子交換層析來評估。
若如例如抗原結合分析中所測定，在給定時間抗體之生物活性在製備醫藥調配物時所展現之生物活性的約10%以內(分析誤差以內)，則在醫藥調配物中抗體或抗體衍生物「保留其生物活性」。抗體之其他「生物活性」分析在本文中詳細描述如下。
「等滲」意謂相關調配物具有與人類血液基本上相同之滲透壓。等滲調配物之滲透壓通常將為約250至350mOsm。等滲性可使用例如 蒸氣壓或冰凍型滲透壓計來量測。
「多元醇」為具有多個羥基之物質，且包括糖(還原及非還原糖)、糖醇及糖酸。在本文中較佳多元醇之分子量小於約600kD(例如在約120至約400kD範圍內)。「還原糖」為含有可還原金屬離子或與蛋白質中之離胺酸及其他胺基共價反應之半縮醛基的糖，而「非還原糖」為不具有此等還原糖性質的糖。還原糖之實例為果糖、甘露糖、麥芽糖、乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖及葡萄糖。非還原糖包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、松三糖及棉子糖。甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、蘇糖醇、山梨糖醇及甘油為糖醇之實例。至於糖酸，此等包括L-葡糖酸鹽及其金屬鹽。在需要調配物具冷凍-解凍穩定性之情况下，多元醇較佳為在冷凍溫度(例如-20℃)下不結晶以使得其使調配物中之抗體去穩定之多元醇。諸如蔗糖及海藻糖之非還原糖為本文中之較佳多元醇，其中由於海藻糖之優良溶液穩定性，與蔗糖相比海藻糖較佳。
如本文所用，「緩衝液」係指藉由酸碱綴合組分之作用抵抗pH值變化之緩衝溶液。本發明之緩衝液的pH值在約4.5至約8.0；較佳約5.5至約7範圍內。將控制pH值在此範圍內之緩衝液之實例包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、丁二酸鹽(諸如丁二酸鈉)、葡糖酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽及其他有機酸緩衝液。在需要冷凍-解凍穩定調配物之情况下，緩衝液較佳不為磷酸鹽。
在藥理學意義中，在本發明之上下文中，抗體或抗體衍生物之「治療有效量」係指在抗體或抗體衍生物有效治療之病症的預防或治療中有效之量。「疾病/病症」為將受益於使用抗體或抗體衍生物之治療的任何病狀。此包括慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳動物預先有所討論之病症傾向之彼等病理性病狀。
「防腐劑」為可包括於調配物中以使其中之細菌作用基本上减少，從而促進例如多用途調配物之製備的化合物。潜在防腐劑之實例包括氯化十八基二甲基苯甲基銨、氯化六甲銨、苯扎氯銨(氯化烷基苯甲基二甲基銨之混合物，其中烷基為長鏈化合物)及苄索氯銨。其他類型之防腐劑包括芳族醇，諸如苯酚、丁醇及苯甲醇；烷基對羥基苯甲酸酯，諸如對羥 苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇及間甲酚。本文中之最佳防腐劑為苯甲醇。
本發明中所用之醫藥組合物包含VEGF拮抗劑，較佳抗VEGF抗體以及至少一種生理學上可接受之載劑或賦形劑。醫藥組合物可包含例如以下中之一或多者：水、緩衝液(例如中性緩衝鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞碸、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或右旋糖酐)、甘露糖醇、蛋白質、助劑、多肽或胺基酸(諸如甘胺酸)、抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA或谷胱甘肽)及/或防腐劑。如上文所提及，其他活性成分可(但不需要)包括於本文所提供之醫藥組合物中。
載劑為可往往出於控制化合物之穩定性或生物利用率之目的在向患者投與之前與抗體或抗體衍生物締合之物質。用於此類調配物內之載劑通常為生物相容的，且亦可為生物可降解的。載劑包括例如單價或多價分子，諸如血清白蛋白(例如人或牛的)、卵白蛋白、肽、聚離胺酸及多醣(諸如胺基右旋糖酐)及聚醯胺基胺。載劑亦包括固體支撑材料，諸如包含例如以下組分之珠粒及微粒：聚乳酸酯、聚乙醇酸酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙烯酸酯、膠乳、澱粉、纖維素或右旋糖酐。載劑可以多種方式携帶化合物，包括共價鍵結(直接或經由連接基團)、非共價相互作用或混合方式。
醫藥組合物可經調配用於任何適當方式之投與，包括例如局部、眼內、經口、鼻內、直腸或非腸道投與。在某些實施例中，呈適合用於眼內注射之形式(諸如玻璃體內注射劑)之組合物為較佳的。其他形式包括例如丸劑、錠劑、藥片、糖錠、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊或者糖漿或酏劑。在其他實施例內，本文所提供之組合物可調配成冷凍乾產物。如本文所用之術語非腸道包括皮下、真皮內、血管內(例如靜脉內)、肌肉內、脊柱內、顱內、鞘內及腹膜內注射，以及任何類似注射或輸注技術。
醫藥組合物可製備成無菌可注射水性或油性懸浮液，其中視所用媒介物及濃度而定，活性劑(亦即VEGF拮抗劑)懸浮或溶解於媒介物中。此類組合物可根據已知技術使用諸如以上所提及之彼等適合之分散 劑、潤濕劑及/或懸浮劑來調配。在可接受之媒介物及溶劑之中，可使用的為水、1,3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌、固定油可用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和固定油，包括合成之甘油單酯或甘油二酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射組合物，且諸如局部麻醉劑、防腐劑及/或緩衝劑之助劑可溶解於媒介物中。
劑量
本發明之方法中所用之劑量係基於正在治療之具體疾病或病狀。術語「治療有效劑量」定義為足以達成或至少部分達成所要效應之量。若治療有效劑量可產生與疾病相關之症狀或病狀之甚至增量變化，則治療有效劑量為充足的。治療有效劑量無須完全治愈疾病或完全消除症狀。較佳地，治療有效劑量可至少部分抑制已忍受疾病之患者的疾病及其併發症。有效用於此用途之量將取决於正在治療之病症之嚴重性及患者自己之免疫系統的整體狀態。
劑量量可由在疾病或病狀之治療中具有一般技術之醫師使用已知劑量調節技術容易地確定。本發明之方法中所用之VEGF拮抗劑之治療有效量係藉由考慮例如所需劑量體積及投與模式來確定。典型地，治療有效組合物係以每劑由0.001mg/ml變化至約200mg/ml之劑量投與。較佳地，本發明之方法中所用之劑量為約60mg/ml至約120mg/ml(亦即約60、70、80、90、100、110或120mg/ml)。在一較佳實施例中，本發明之方法中所用之抗VEGF抗體之劑量為60mg/ml或120mg/ml。
用於本發明之方法中之抗VEGF抗體之水性調配物係在pH緩衝溶液中製備。較佳地，此類水性調配物之緩衝液之pH值在約4.5至約8.0、較佳約5.5至約7.0範圍內，最佳為約6.75。將控制pH值在此範圍內之緩衝液之實例包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、丁二酸鹽(諸如丁二酸鈉)、葡糖酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽及其他有機酸緩衝液。視例如緩衝液及所需調配物等滲性而定，緩衝液濃度可為約1mM至約50mM，較佳約5mM至約30mM。
充當張力劑之多元醇可用於穩定水性調配物中之抗體。在較 佳實施例中，多元醇為非還原糖，諸如蔗糖或海藻糖。若需要，則以可根據所需調配物等滲性變化之量添加多元醇至調配物中。較佳地，水性調配物為等滲的，在此情况下調配物中適合之多元醇濃度為例如在約1%至約15% w/v範圍內，較佳在約2%至約10% w/v範圍內。然而，高滲或低滲調配物亦可為適合的。所添加多元醇之量亦可根據多元醇之分子量改變。舉例而言，與二醣(諸如海藻糖)相比，可添加降低量之單糖(例如甘露糖醇)。
亦添加表面活性劑至水性抗體調配物中。示例性表面活性劑包括非離子型表面活性劑，諸如聚山梨醇酯(例如聚山梨酸酯20、80等)或泊洛沙姆(例如泊洛沙姆(poloxamer)188)。所添加表面活性劑之量為使得其减少經調配抗體/抗體衍生物之聚集及/或使調配物中粒子之形成减至最少及/或减少吸附。舉例而言，表面活性劑可以約0.001%至約0.5%、較佳約0.005%至約0.2%且最佳約0.01%至約0.1%之量存在於調配物中。
在一個實施例中，用於本發明之方法中之水性抗體調配物基本上不含一或多種防腐劑，諸如苯甲醇、苯酚、間甲酚、氯丁醇及苄索氯銨。在另一實施例中，防腐劑可包括於調配物中，尤其在調配物為多劑量調配物之情况下。防腐劑之濃度可在約0.1%至約2%、最佳約0.5%至約1%範圍內。一或多種其他醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑，諸如描述於Remington's Pharmaceutical Sciences第21版，Osol,A.編(2006)中之彼等可包括於調配物中，前提條件是其不不利影響調配物之所需特徵。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所使用之劑量及濃度下對受體而言為無毒的，且包括：其他緩衝劑、共溶劑、抗氧化劑(包括抗壞血酸及甲硫胺酸)、螯合劑(諸如EDTA)、金屬絡合物(例如Zn-蛋白質絡合物)、可生物降解聚合物(諸如聚酯)及/或形成鹽之相對離子，諸如鈉。
要用於活體內投與之調配物必須為無菌的。此係藉由在製備調配物之前或之後經無菌過濾膜過濾而容易地實現。
在一個實施例中，VEGF拮抗劑係根據已知用於眼部遞送之方法向需要治療之哺乳動物之眼睛投與。較佳地，哺乳動物為人類，VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體，且抗體係直接向眼睛投與。向患者投藥可例如藉由玻璃體內注射來實現。
本發明之方法中之VEGF拮抗劑可作為唯一治療或結合適合用於治療所討論的病狀之其他藥物或治療投與。
用於玻璃體內注射之RTH258之較佳調配物顯示於下表中。RTH258之較佳濃度為6mg/50μL及3mg/50μL。
Figure 109132401-A0101-12-0016-4
包括以下實例以證實本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術代表本發明人發現之在本發明之實踐中很好地起作用之技術，且因此可視為構成其實踐之較佳模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解，可在所揭示之具體實施例中作出許多變化並且仍獲得同樣或類似結果，而不會背離本發明之精神及範疇。
以下實例代表本發明之在兩年治療期中之較佳方法。然而，應瞭解以下之變化形式在本發明範疇內且本文描述某些變化及其他較佳實施例。另外，應瞭解，治療期可長於兩年，且評估可按照醫師的意思或按與關於兩年期所描述相同之時程進行(第三年初視為第0週，且在自第3年第0週開始計數之各週進行評估)。
實例
歸因於AMD而具有未經治療之活性CNV的兩個處理組之個體接受多次RTH258注射。一組接受3mg/50μL而另一組接受RTH258 6mg/50μL，起初按4週時間間隔(第0天、第4週及第8週))注射3次，隨後在第一年(48週)期間每12週(q12)進行注射(玻璃體內)，除非在第0週至第48週在以下訪問中之任一次個體滿足以下所闡述之準則中之任一者。若 滿足準則，則將個體分配至每8週(q8)接受注射直至第48週。自第16週開始，在訪問時當個體不接受活性注射時，向其施以假注射(sham injection)。對於假注射，使用注射器尖端(沒有針之套殼)。所有劑量以50μL(0.05mL)遞送。
研究眼睛係在注射/假注射之前、在注射/假注射後即刻(0-5分鐘)及各注射/假注射之後30(±15)分鐘進行評估，以確保程序及/或研究藥物尚未危及眼睛之健康。
所有個體之研究眼睛之評估係在第6次訪問/第16週、第7次訪問/第20週、第10次訪問/第32週、第13次訪問/第44週、第16次訪問/第56週、第19次訪問/第68週及第22次訪問/第80週進行。若個體呈現如在以下具體概述之準則中所定義之新的或惡化之疾病活性，則將個體再分配至q8治療方案。
在第48週時，評估個體研究眼睛中新的或惡化之疾病活性是否不存在。若個體在第16週或第20週時換成q8治療，且不呈現如以下所定義之新的或惡化之疾病活性，則將個體再分配至q12治療方案。
疾病活性評估係在第16、20、32及44週時進行，直至研究之主要端點(第48週)時提供四個時間點，在研究之主要端點q12個體可再分配至q8治療。預期早期確定在第16週時更適合於q8給藥方案之個體使在後期時間點將需要再分配(在第20、32或44週時亦允許再分配)之q12個體之百分比降至最小。
早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)視敏度測試係在需要投與滴眼劑以使眼睛膨脹之任何檢驗或需要與眼睛接觸之任何檢驗之前使用。視敏度測試係在屈光檢查之後進行且根據標準程序來完成。
中心分區厚度(CSFT)係使用SD-OCT量測。
在第一年及第二年期間使用以下準則來確定研究中各個體之劑量投與方案。
第0天至第44週
若滿足以下準則，則將起初按4週時間間隔(第0天、第4週及第8週)注射3次之個體分配至每8週(q8)接受注射直至第48週。
在第16週時：
‧在第16週時，與基線(如在第0天所評估)相比，歸因於新生血管性AMD(nAMD)疾病活性，BCVA降低
Figure 109132401-A0101-12-0018-14
5個字母。
‧在第16週時，與第12週相比，歸因於nAMD疾病活性，BCVA降低
Figure 109132401-A0101-12-0018-15
5個字母。
‧在第16週時，與第12週相比，VA下降
Figure 109132401-A0101-12-0018-16
3個字母且CSFT增加
Figure 109132401-A0101-12-0018-17
75μm。
‧在第16週時，與第12週相比，產生新的或惡化之視網膜內囊腫(IRC)/視網膜內流體(IRF)。
在第20、32及44週時：
‧與第12週相比，歸因於nAMD疾病活性，BCVA降低
Figure 109132401-A0101-12-0018-18
5個字母。
第48週至第96週
若分配至q8治療之患者在第16及20週時不滿足以下準則中之任一者，則其可再分配至q12治療方案供第二年治療：
在第48週時：
‧在第48週時，與第32週相比，歸因於nAMD疾病活性，BCVA降低
Figure 109132401-A0101-12-0018-19
5個字母。
‧在第48週時，與第32週相比，產生新的或惡化之IRC/IRF。
按q12治療方案進入第二年治療之患者將維持q12方案，除非其在以下訪問中之任一次滿足以下準則：
在第56、68及80週時：
‧與第48週相比，歸因於nAMD疾病活性BCVA降低
Figure 109132401-A0101-12-0018-20
5個字母。
預期個體之BCVA在第48週時相對於基線具有有益變化且在直至且包括第96週之研究期內所報導個體之結果改良，同時相對於當前可用於治療具有新生血管性眼部疾病之個體的治療方案為某些個體確定一種有益、較不頻繁治療方案。
已詳細描述了本發明及其實施例。然而，本發明範疇不旨在限於本說明書中所描述之任何方法、製造、物質組合物、化合物、手段、方法及/或步驟之特定實施例。可對所揭示之材料作出各種改進、替換及變化，而不會脫離本發明之精神及/或基本特徵。因此，一般熟習此項技術者 由本發明將容易地瞭解，可根據本發明之此類相關實施例使用與本文所描述之實施例執行實質上相同功能或達成實質上相同結果之後期改進、替換及/或變化形式。因此，以下申請專利範圍旨在於其範疇內涵蓋本文所揭示之方法、製造、物質組合物、化合物、手段、方法及/或步驟之改進、替換及變化形式。不應將申請專利範圍讀作限於所描述之順序或元素，除非經陳述為此意。應瞭解可在形式及細節中作出各種變化，而不會背離所附申請專利範圍之範疇。

Claims (15)

  1. 一種VEGF拮抗劑於製備藥物之用途，該藥物是供使用在用於治療哺乳動物之新生血管性年齡相關性黃斑變性(nAMD)的方法，該方法包含按4-週時間間隔向病患投與三次個別劑量之VEGF拮抗劑，以及隨後每12週及/或每8週向該病患投與其他劑量，其中該VEGF拮抗劑為包含具有如SEQ ID NO：1中所示序列之可變重鏈及具有如SEQ ID NO：2中所示序列之可變輕鏈的抗VEGF抗體，且其中該VEGF拮抗劑之各劑量為至少3mg。
  2. 如請求項1之用途，其中該VEGF拮抗劑是按4-週時間間隔投與，以及隨後每12週向該病患投與其他劑量。
  3. 如請求項1之用途，其中該VEGF拮抗劑是按4-週時間間隔投與，以及隨後每8週向該病患投與其他劑量。
  4. 如請求項1之用途，其中該VEGF拮抗劑是按4-週時間間隔投與，以及隨後視疾病活性評估之結果而定，每12週及/或每8週向該病患投與其他劑量。
  5. 如請求項4之用途，其中該疾病活性評估包括確定最佳矯正視敏度(BCVA)、視敏度(VA)、如藉由SD-OCT所量測之中心分區厚度(CSFT)及/或新的或惡化之視網膜內囊腫/視網膜內流體(IRC/IRF)之存在。
  6. 如請求項1之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量為3mg。
  7. 如請求項6之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量是作為50μL玻璃體內注射劑投與。
  8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該VEGF拮抗劑包含SEQ ID NO：3之序列。
  9. 如請求項8之用途，其中該VEGF拮抗劑為RTH258。
  10. 如請求項1之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量為6mg。
  11. 如請求項10之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量是作為50μL玻璃體內注射劑投與。
  12. 如請求項10或11之用途，其中該VEGF拮抗劑包含SEQ ID NO：3之序列。
  13. 如請求項12之用途，其中該VEGF拮抗劑為RTH258。
  14. 如請求項1之用途，其中若該病患之疾病活性惡化，12週之治療時間間隔將換成8週治療時間間隔。
  15. 如請求項14之用途，其中若滿足以下準則，12週之治療時間間隔將換成8週治療時間間隔：a)在第16週時，與基線相比，歸因於nAMD疾病活性，BCVA降低
    Figure 109132401-A0305-02-0023-1
    5個字母，b)在第16週時，與第12週相比，歸因於nAMD疾病活性，BCVA降低
    Figure 109132401-A0305-02-0023-2
    5個字母，c)在第16週時，與第12週相比，VA下降
    Figure 109132401-A0305-02-0023-4
    3個字母且CSFT增加
    Figure 109132401-A0305-02-0023-3
    75μm，d)在第16週時，與第12週相比，產生新的或惡化之視網膜內囊腫(IRC)/視網膜內流體(IRF)。
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