TWI275591B - Opiod and opioid-like coumpounds and uses thereof - Google Patents

Description

1275591 狄、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於_艘μ ^ i 方，以及其預防鱼之類鸦片化合物，及其醫藥配 途。 —療病症譬如敗血性休克與器官傷害之用 【先前技術】 馬°非為單離自鴇片 下列結構式： 罌粟屬植物之已知止痛化合物 並具有

雖然嗎啡為有效止痛劑，但其具有數種不期望之副作用， 包括但不限於身體賴藥性。因此，數種化合物已藉由添加或 取代至基本嗎啡骨架而被發展出來。一些此種化合物係描述 於1993年6月15日頒予Kanematsu等人之美國專利5,219,347; 1999 年6月15日與2001年6月5日頒予Hudlicky等人之美國專利 5,912,347 與 6,242,604 ; 2000 年 11 月 21 日頒予 Hartmann 等人之美國 專利6，150,524 ; 2001年11月27曰頒予Nagese等人之美國專利 6,323,212，及1994年1月12日公告之歐洲專利577,847 ; 1993年2 月10日公告之歐洲專利242,417 ;及1995年1月4日公告之歐洲 專利632,041中。當以曱氧基取代3-羥基時，此化合物為可待 -6 - 88577-930816.doc 1275591 因（codeine) ’此為一種經當/七氣^产+ 姑田 “乍為止痛劑使用之類鴉片，且亦被 使用於咳嗽藥物，以提供其鎮咳作用。 嗎啡結構之不同取代基並不是麻醉作㈣需要的。此種嗎 丁生物係被分類為嗎啡嗔。當在本中請案中使用時，嗎啡 喃為類似嗎啡之化合物，作缺彡 ^ L缺乏七5，，且亦可缺乏7,8烯基 鍵結，並具有下列結構式··

與化合物(II) 一起使用之編號系統，係為用於描述嗎啡喃之 ”習用編號系統’’，且相應於上文使用之嗎啡⑴之編號。應明 瞭的是，國際純化學和應用化學聯合會（IupAC)編號系統是不 同的，以致例如Merck索引（12版，19%)在第1〇73_74頁之專欄 6358中，將嗎啡化合物命名為 六氫-2H-10,4a_亞胺基乙烷并）菲，並具有下列結構式： Η (HD Ν

/ 在本申請案中，係使用”習用，，編號系統，除非另有指明。 一些嗎啡喃為催動劑，產生止痛作用，而其他嗎啡π南為括 S8577-930816.doc 1275591 抗劑’阻斷嗎啡與嗎啡催動劑之作用。又其他嗎啡㈣顯示 合併之催動劑/拮抗劑活性，本^生止痛作用，同時阻斷 其他嗎啡喃之催動劑活性。最後，一些嗎啡喃，包括嗎啡化 σ物（ΠΙ)，未顯不生物學活性。所謂"嗎啡規則”或以此办 規則係需要⑴芳族環（2)連接至四級中心，其係連接至⑺三級 氮，其係（4)定位於隔開兩個碳原子處。已發現氮甲基被烯丙 基、正-丙基、經取代烯丙基、丙炔基、環丙基甲基及環丁 基甲基之取代，會造成嗎啡拮抗劑。 代表性嗎啡喃係示於下列專利中：1%6年9月27曰頒予Sawa 等人之美國專利3,275,638; 1974年6月25日頒予Pachter等人之美 國專利3,819,635 ; 1980年10月14曰頒予之美國專利4,228,285 ; 1987年6月16日頒予Aungst等人之美國專利4,673,679 ; 1990年3 月27日頒予L. Revesz之美國專利4,912，114與1986年12月10曰公 告之英國專利2，175,898; 1991年12月10日頒予Andre等人之美國 專利5,071，985 ; 1996年4月2日頒予Sobotik等人之美國專利 5,504,208 ; 2000年12月26日頒予Cain等人之美國專利6，166,211 ; 及1967年8月2曰公告之英國專利1，038,732。 1977年頒予Yamamoto等人；1978年12月5日頒予Akkerman等人 之美國專利4，128,548 ; 1981年9月8曰Akkerman等人之美國專利 4,288,444 ; 1994年10月11日頒予Lawson等人之美國專利5,354,758 ;1997年3月4日頒予Merz等人之美國專利案號5,607,941，W98 年3月24日頒予Carter等人之5,731，318及1993年1月3日公告之 加拿大專利2,072,814 ; 1967年8月2日公告之英國專利1，〇77,711 88577-930816.doc 1275591 另一種嗎徘衍生物之類別，莫風（morphone)，其特徵是在C6 處之經氧化氧原子，並具有下列結構式：

代表性莫風化合物係描述於下列專利中：1980年10月28曰頒 予Kotick等人之美國專利4,230,712 ;亦於1981年6月9日頒予 Kotick等人之美國專利4,272,541; 1983年6月14日頒予Brossi等人 之美國專利4,388,463 ;亦於1983年6月28曰頒予Brossi等人之美 國專利4,390,699 ; 1998年7月14曰頒予S.W. Kim之美國專利 5,780,479 ;及2001年8月7日頒予Portoghese等人之美國專利 6,271，239。 在此項領域中之先前研究工作，已一般性地專注於此等嗎 啡衍生物作為止痛劑、嗎啡拮抗劑或鎮咳藥用途之研究。但 是，最近文獻已報告一些嗎啡衍生物之潛在新穎用途，其可 能不是經過嗎啡受體所媒介。在嗎啡環系統之位置3與17上 經修改之一系歹1J化合物，已在Bioorg· Med· Chem· LettA\， 1651-1654 (2001)中被報告會顯示抗搐搦作用。具有經修正N-取 代基之一系列立體異構6,7-苯并嗎吩(benzomorphan)衍生物，係 描述於J· Med CTzem. 40, 2922-2930 (1997)，作為活體外與活體内拮 抗N-甲基天冬胺酸酯（NMDA)受體通道複合物。（+)-戊唑星 (pentazocine)，一種 σ 受體催動劑，已在 CW/ M9/. 88577-930816.doc 1275591 20(6)，095-702 (2000)中被証實對於經過σ受體之皮質神經元具 有獨特留存活性。在（+)-(18,58,98)-正美塔坐辛（11〇111〇111^32〇(：丨1^) 系列中之兩種同系物，Ν-戊-4-烯基與Ν-己-5-烯基，係在 乂 MM C7^m· 43(26)，5030-5036 (2000)中，經報告具有高親和力與選 擇性之 σΙ-S己位體（Ki = 2 ηΜ，σ2 / σΐ = 1250，及 1 ηΜ，σ2 / σΐ = 750 個別地），對知上而吕，Ν- _丙基正美塔坐辛（n〇m〇rmetaz〇cine) 在σΐ具有相對較不良親和力，且其⑺/扣比例為<1〇〇。 於中樞神經系統之神經變性疾病研究上之最近進展，已發 現類鴉片可在調制炎性因子之表現上扮演一項角色，該因子 譬如花生四烯酸在微神經膠質中及在免疫相關神經變性之 媒"中之預發炎細胞活素、自由基及新陳代謝產物， Adv. Exp. Med. Biol m : 29-33(1996)； Mov. Disord 12 ： 855-858(1997) 。那諾松(nal0X0ne)，一種嗎啡拮抗劑，係揭示於』 服哪溯秦617(2_)中，用以保護大白鼠多巴胺能神經元 ，經由抑制微神經膠質活化作用與超氧化物產生，以抵抗炎 伴Ik者重後類鸦片使用之耐藥性與身體賴藥性發展之可辦 性’係為所有類鸦片藥物之特徵，且發展心理賴藥性⑽ 上瘾）之可能性，為在以類鵪片治療S痛之使用上之主要雇 慮之-。與類鴆片之使用有關聯之另 藥物從疼痛中之病e 受顧慮疋’此寻 / W轉奐至另一個（非病患）以提供娛半目 的，例如至上瘾者。因此，一般期望提“目 ,,^ ^ J用於預防或治痔 、氧之:原述之Γ重病症之類鴆片與類似之類鸦片化合物:、 自乳之㈣錢其能量之需氧生物體，係容易受到少量〜 88577-930816.doc 1275591 、OH及H202之傷害作用，其係不可避免地在氧之新陳代謝作 用期間，尤其是在氧藉由粒線體之電子轉移系統之還原中形 成。此三種物種，與脂質過氧化作用中之不安定中間物，一 起被稱為反應性氧物種（ROS)。許多疾病，譬如但不限於阿耳 滋海默氏疾病、巴金生氏病、老化、癌症、心肌梗塞、動脈 粥瘤硬化、自身免疫疾病、放射傷害、氣腫、晒斑及關節疾 病 W 細胞活素之一切事物及除此之外 &办幻/⑽必，細胞活素小型回顧，章節：反應性氧 物種（ROS)，版權 2003 © R&D 系統；b· Channon KM，Guzik TJ，超氧化 物在人類血管中產生之機制：對内皮機能障礙、臨床與基因 危險因子之關係，咖/.P/wr画co/. 2002, 53(4)，515-524 ; c· Henrotin，YE等人，反應性氧物種在軟骨之等穩性與降解上之 角色，# # 夢义奠我 #，2003, 77, 747-755 ; d. Arzimanoglou A 等人， 癲癇與神經保護：圖解回顧論文，你//印此D&ord, 2002, 3, 173-82 ;e. SeidmanMD等人，粒線體新陳代謝產物對於老化及年齡有 關聯之聽覺喪失之生物學活性，dm JOto/，2000, 21(2) : 161-7)係被 連結至來自ROS之傷害，此係由於在基團產生與基團清除系 統間之平衡缺失-一種被稱為属尨屬力之症狀所造成。由 McCord 與 Fridovich (McCord，J.M. & I. Fridovich，</·所〇人 CTzem. 1969，244 :6049)發現血球銅蛋白之超氧化歧化酶（SOD)活性，伴隨著發 現幾乎所有哺乳動物細胞均含有SOD，指出至少中樞ROS過 氧化物之生理學角色。 TNF_a(組織壞死因子）是在誘發身體免疫反應中扮演重 要角色的細胞因子，在患有風濕性關節炎的關節中量極 88577-930816.doc -11 - 1275591 高，在免疫系統上有調節劑的作用。TNF-α抑制劑顯示能阻 止軟骨破壞並解除嚴重關節炎的症狀。有約30%的中等至 嚴重關節炎病人對此治療無反應（Feldman M，Maini RN， Discovery of THF-α as a therapeutic target in rheumatoid arthritis: preclinical and clinical studies. Joint Bone Spine 2002，69，12-18; Lipsky PE，et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N· 五叹/. /· M以.2000, 3 43 1954-1602)。以動物及人所作的研 究顯示TNF在Crohn氏病，潰瘍性腸炎，胰島素抗性，多發 性壞死，多發性器官衰竭，肺纖維化，及動脈粥樣硬化上 有調節作用（Newton RC，Decicco CP，Therapeutic potential and strategies for inhibiting tumor necrosis factor-a. J. Med. C/z謂· 1999, 42, 2295-2314) 〇 敗血過程中有氧化氮（NO)產生。其代謝物與升高的内毒 素共同損傷正常的血管反應性。NO合成酶抑制劑恢復血 壓，減低心臟病指數（cardiac index)，增加肺及系統血管抗 性。以iNOS為揭抗目標的選擇性NOS抑制劑可能也是有益 的。以抑制鳥苷酸環化酶的NOS抑制劑，即亞曱藍，作的 研究顯示，顯示對有敗血性休克的病人有良好效果[Preiser， JC, Lejeune P， Roman A， et al. Methylene blue administration in septic shock:a clinical trial» Crit. Care Med.? 23: 259-64 (1995); Gachot B. Bedos JP? Veber B. et al. Short term effects of methylene blue on hemodynamics and gas exchange in humans with septic shock，Intensive Care 88577-930816.doc -12- 1275591

Med 21:1027-31; Vincent，JL，Sun Q，Dubois，M-J，Clinical

Trial of Immunomodulatory Therapies in Severe Sepsis and Septic Shock，CID，34: 1084-1093 (2002)]。 【發明内容】 根據本發明之具體實施例，本發明係關於根據式R-A-X之化 合物，其中： R可為H、烷基、烯丙基、苯基、苄基或（CH2)mR4 為0至6，且&可為環結構。此種環結構可為例如苯基、莕基 及聯苯基，其中該環係視情況被一至三個取代基取代，取代 基選自包括鹵素、烷基、n〇2、CN、CF3及低碳烷氧基。心 可為五M雜環，具有—或多個雜原子，選自包括Ο、S及N， 其中雜環係被低錢基或經取代的苯基取代。R4可為峨唆環 ’其中说口疋％係視情況被函素、烧基、N〇2、CN、％、〇吗 或1¾取代其中心與心各獨立為11或燒基，或&與心及與 其結合之N形成環肤擇 .狀％，其中環狀環為3-至7-員脂環族環，視 情況具有雙鍵在環中。 、 4可為P奎淋。R可為異p奎琳。R 為 4-環己基苯基。汉可 玄朴K4 了為 、辰狀環’其中環狀環為3-至7-員脂璟族 環，視情況具有雙鍵在環中； 4主7貝月曰㈣ Α可為一種結構，链 各如下列結構之一： 88577-930816.doc -13 - (V)1275591

(VI)

(VII) ;及

(VIII) X可為Η、烯丙基、桂皮醯基、巴豆基、（CH2)C6H5-4F、 (CHAOCRil、（CH2)nCKR3、（CH2)nR5 及，其中 m係為上述、n為0至6，&與R2係如上文所述，或獨立為苯 88577-930816.doc -14- 1275591 基或經取代之苯基，而在一些具體實施例中，其附帶條件是 ，當A為VII且（CHynOCRil^為桂皮基時，R不為H、烷基、 烯丙基或苄基，R3可為H、烷基或與R4相同，其中R4係為上 述，且R5可為烷基、CN、COR8，或選自包括下列結構之結構

〇

XII

XVI

XVII XVIII

其中Y可為0、S或N。：^與心各獨立為與如上文定義之R4相 同；且R8係為烷基，與如上文定義之R4相同，或當R5可為上 述結構(IX-XVIII)時，與R5相同。根據式R-A-X之新穎化合物可 88577-930816.doc -15 - !275591 為對掌異構物、非對映異構物及其藥學上可接受之鹽，且包 括其附帶條件是，當A為根據式（vm)之結構時，X不為 (CH2)nR5，其中可為烷基、CN、與上述心相同或⑺心，其 中Rs為烷基或與上述R4相同。根據一些具體實施例，當A為 根據式V、VI及VII之結構，且以為^!、烷基、烯丙基或苄基 日寸，X不為（CH^OCRA、（CH2)nC3CR3、（CH2)nR5，其中 〇至6，心與％係如上述，&為H、烷基或與R4相同，其中心 為笨基，且R5為烷基、CN及CO%，其中心為烷基或與心相同 其中&為五員雜環，具有一或多個雜原子，選自包括Q、s 及N。 根據本發明之其他具體實施例，本發明係關於預防或治療 病毒與症狀之方法，該症狀譬如敗血性休克、發炎、器=傷 害、神經病症、神經變性疾病、癌症、㈣病症及與過度: 生超氧化物陰離子基團、TNF_a，或丨腦㈣聯之疾病二該 方法包括對有需要之病患投予—種醫藥組合物，其包含治療 上有效量之上述式R_A_X化合物。 ’、 、根據又其他具體實施例’本發明係關於預防或 染與症狀之方法，該症狀選自包括敗血性休克、發炎、哭二 傷害、神經病症、神經變性疾病、癌症、心臟病症及與= 產生超氧化物陰離子基團、咖…，或mQs有關聯之， 該方法包括對有需要之病患投予一種醫藥組合物，其勺、：二 療上有效量之根據式R_A_X之化合物，其中： 5 Μ R為甲基； Α具有下列結構： 88577-930816.doc -16- (VIII) 1275591

;及 X可為Η、甲基、環丁基、正-丙基、CN、烯丙基、CH2k：(CH2)2 或其對革異構物、非對映異構物及藥學上可接受之鹽。 么根據本發明之又再其他具體實施例，本發明係關於預防或 療病母感木與症狀之方法，該症狀譬如敗血性休克、器官 口神、、二病症、神經變性疾病、癌症、心臟病症及與過度 ，生超氧化物陰離子基團、ΤΝρ·α，^腦有關聯之疾病， 套匕括對有而要之病患投予一種醫藥組合物，其包含治 療上有效量之類鴆片與類似之類鴆片化合物，及其衍生物盘 類似物。 〃 輕截實施例之詳诚 現在將針對本文中所述之其他具體實施例，更詳細地描述 本發明之前述及其他方面。應明瞭的是，本發日柯以不同形 1具體表現，且不應被解釋為受限於本文所提出之具體實施 提供此等具體實施例，因此，此揭示内容將是徹底 '王且將對熟諳此藝者充分地傳達本發明之範圍。 二=:明說明中所用之術語，係僅為達描述特定具體實 把例之目的’並非意欲成為本發明之限制。當於本發明之古兒 明文及隨文所附之”專利範圍中使㈣，單數形式”一種” 、”-個"及”該，，係意欲亦包括複數形式，除非内文另有明白 地指示。 88577-930816.doc -17- 1275591 除非另有定義 均具有與一般熟 意義。 ’否則於本文中使用之所有技術與科學術語 諳本發明所歸屬技藝者通常所瞭解之相同 次於本文Μ用之所有公報、專利t請案、專利及其他參考 貧料’均以其全文併於本文供參考，關於其中呈現該參考資 料之句子及/或段落有關聯之陳述内容。 於本文中使用之"烧基"一詞，係指C1_C20(内含），線性、 分枝狀或環狀、飽和或不飽和烴鏈，包括例如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁[異丁基、第三-丁基、戊基、己基Γ辛 基、乙縣、丙縣、丁烯基、戊基、己烯基、辛稀基、丁 二烯基及丙二烯基。烧基可為無論是未經取代或被—或多個 無干擾性取代基取代，例如W、烧氧基、醯氧基、經基、 疏基、m基、爷氧基、苯基、爷基或其他已被保護基適當地 阻斷以使得官能基無干擾性之官能基。各取代基可視情況被 其他無干擾性取代基取代。"無干擾性"—㈣表現出此等取 代基之特徵為不會不利地影嚮欲被根據本發明方法進行之 任何反應。 於本文中使用之”低碳烷基"一詞，係指α至C8烷基，包括 C1至C3、C1至C4、C1至C5、C1至C6，及C1至C7，其可為線 性或分枝狀’及飽和或不飽和。 於本文中使用之"環烷基"一詞，典型上為^、以或^至⑶ 或C8環烷基。 於本文中使用之芳基’’ 一詞，係指C6至c10環狀芳族基團 ，譬如苯基、苄基、荅基等，且包括經取代之芳基，譬如甲 88577-930816.doc -18- 1275591 苯基。 於本文中使用之，丨雜環”一詞，仫社w μ J 係指早價飽和、不飽和或芳 族礙環基團，具有單環或多重縮人 , _ σ娘，亚具有至少一個雜原 子譬如Ν、Ο或S在環内，可韻棒 一 、 月况為未經取代或被經基、 烧基、院氧基、鹵基、魏盖；^ 丞及其他無干擾性取代基取代。氮 雜環之實例包括但不限於吡咯、啐 化令 木唑、吡唑、吡啶、吡畊、 嘧啶、嗒畊、蚓畊、異吲哚 λ 1 ^ 51木、吲唑、嘌呤、喹啡、異 ‘林、料n w、料琳、4料、料、嗓咬、、 叶唾、叶啉、菲啶，、二氮菲、異嘍唾、啡_、異十坐 、啡噚畊、酚嘧畊、四氫咪唑、-今 ^ Τ Α 一虱咪唑、六氫吡啶、六氫 外匕p井及丨嗓琳。 於本文中使用之’’鹵某” 一詞，4匕 α 土 ^ 係拓任何鹵素基團，譬如氯 基、氟基、溴基或峨基。 於本文中使用之"類鴆片"-詞，係指顯示類似鴆片_ 性質之化合物’包括催動劑與拮抗劑活性，其中此種化合物 可與腦部及其他組織中之立體特異性且可參透結合位置交 互作用。藥理學性質在先前已包括倦睡、呼吸抑鬱、心情改 變及精神軍濁，而益所造忐咅呀 …尸/r仏珉之思識喪失。於本文中使用之 類似之類牙島片 ’’ -? y[A /- AJL / Ό1 係私在結構及/或藥理學作用形態上 類似已知類鴉片化合物之化合物。類鴉片與類似之類鴉片化 合物之實例，包括但不限於特別是存在於中樞神經系統區域 中之内源類似之類鴻片月太，阿粉它尼爾（aifentanii)、稀丙基普 s_ylpr〇dine)、α普洛汁、胺爷哌替咬、字嗎啡、苯吉搓 sm 胺（bezitramide)、丁 潑諾吩(bupren〇rphine)、環丁 甲二羥嗎喃、 88577-930816.doc -19- 1275591 克羅尼塔津（clonitazene)、可待因、環唑辛（cyclazocine)、去氧嗎 徘、右旋嗎酸胺、右美沙芬（dextromethorphan)、迪坐辛（dezocine) 、二胺丙醯胺（diampromide)、代耳莫風（diamorphone)、二氳可待 因、二氫嗎啡、二門 0号醇（dimenoxadol)、二美吩坦醇（dimepheptanol) 、二甲基遠姆丁浠（dimethylthiambutene)、丁酸二氧非替基S旨、 二皮盼酮（dipipanone)、耶塔坐辛（eptazocine)、乙氧庚辛 (ethoheptazine)、乙基甲基遠姆丁烯、乙基嗎啡、依托尼塔津 (etonitazene)、芬太尼（fentanyl)、海洛因、二氫可待因酮、氫莫 風（hydromorphone)、經基佩西汀（hydroxypethidine)、異美沙東 (isomethadone)、酮基貝米酮（ketobemidone)、經甲左嗎南（levorphanol) 、左旋苯甲酸甲基嗎吩（levophenacylmorphan)、若吩塔尼爾 (lofentanil)、參 σ定、美塔 0井醇（meptazinol)、美塔坐辛（metazocine) 、美沙酮（methadone)、5-甲基二氫嗎啡_、嗎啡、嗎α非喃、麥 洛吩(myrophine)、那謝因（narceine)、終莫吩(nicomorphine)、去甲 經甲左嗎南（norlevorphanol)、去甲美沙_ (normethadone)、那三β丨 嗓（naltrindole)、丙烯嗎 °非、那諾松（naloxone)、那布吩(nalbuphene) 、那美吩(nalmefene)、那瑞克松（naltrexone)、去甲嗎啡、去甲皮 盼顧I (norpipanone)、鵃片、經基二氫待因酮（oxycodone)、氧基莫 風（oxymorphone)、巴巴維瑞坦（papaveretum)、戊唾星（pentazocine) 、苯那多宗（phenadoxone)、苯并嗎吩(phenomorphan)、苯那坐辛 (phenazocine)、苯阿柏尼丁（phenoperidine)、皮密誤定（piminodine) 、皮利搓酸胺（piritramide)、丙庚。井（propheptazine)、二甲喊替咬 (promedol)、普洛普利。定（properidine)、丙氧吩、硫吩塔尼爾 (sufentanil)、痛立定（tilidine)、搓馬嗓（tramadol)，及其衍生物與 88577-930816.doc -20- 1275591 類似物。 於本文中使用之”治療”或”進 疋订/口療係指對罹患疾病之 病患賦予利盈之任何型式之、麻 , 飞之/σ療，包括在病患症狀上（例如 在一或多種病徵上）之改善，在 爪返辰上之延遲，疾病展 開之預防或延遲等。 於本文中使用之”藥學上可接受"成份（譬如鹽、載劑、賦形 劑或稀釋劑）係意謂在明白疾病之嚴重性及治療之必要性後 ，該化合物或組合物係適合投予患者以達成本文中所述之治 療，而無不適當有害副作用。 係指預防、延遲或降低吾 ’且亦包括加強正常生理 於本文中使用之”治療上有效量” 人感興趣症狀之嚴重性所必須之量 學功能所必須之量。 -般而言，本發明之活性化合物係為新穎類鵪片或類似之 類鴆片化合物。此等新賴化合物可用於預防或治療如本文中 所述之疾病或病症。根據本發明之新、化合物係包括根據式 R-A-X之結構，其中： R可為Η、⑦基或（CH2)mR4，其中WOM，且心可為環結 構。此環結構可為芳基，包括但不限於苯基、苄基、苒美及 聯苯基，其中環係視情況被一至三個選自包括鹵素、烷基、 N〇2、CN、CF3及低碳烷氧基。&可為五員雜環，具有一或多 個雜原子’選自包括〇、S及N，其中雜環係被低碳燒氧基或 經取代的苯基取代。R4可為―環，纟中㈣環係視情^ 齒素、烷基、N02、CN、CF3、〇Ch3或取丨心取代，其中心與 R2各獨立為Η或烷基，或心與^及與其結合之N形成環狀環， 88577-930816.doc -21 - 其中該環狀環為3_至1 環中。心可 /、曰知、埃環，視情況具有一個雙鍵在 R可 ”、、1啉。R4可為異喳啉。R4可為4-環己基苯基。 J為％狀環，1 Φ戸业g & /、T衣狀％為3_至7_員脂環族環，視情況具有 一個雙鍵在環中； 可為種結構，譬如下列結構之一 ··

(V)

88577-930816.doc • 22 - 1275591 A可為一種結構，其具有類鴻片或類似之類鴆片核心結構 ，或可經修正以表示類鵪片或類似之類鵪片核心結構。可提 供核心結構之此種化合物，係包括但不限於阿粉它尼爾 (alfentanil)、稀丙基普洛汀（allylprodine)、α普洛、汀、胺爷喊替咬 、爷嗎 13非、苯吉搓酸胺（bezitramide)、丁 潑諾吩(buprenorphine)、 環丁甲二經嗎喃、克羅尼塔津（clonitazene)、可待因、環吐辛 (cyclazocine)、去氧嗎啡、右旋嗎贐胺、右美沙芬（dextromethorphan) 、迪坐辛（dezocine)、二胺丙醯胺（diampromide)、代耳莫風 (diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、二門嘮醇（dimenoxadol) 、二美吩坦醇（dimepheptanol)、二甲基 p塞姆丁烯（dimethylthiambutene) 、丁酸二氧非替基S旨、二皮盼酮（dipipanone)、耶塔坐辛（eptazocine) 、乙氧庚辛（ethoheptazine)、乙基甲基遠姆丁烯、乙基嗎啡、依 托尼塔津（etonitazene)、芬太尼（fentanyl)、海洛因、二氫可待因 酮、氫莫風（hydromorphone)、羥基佩西汀（hydroxypethidine)、異美 沙東（isomethadone)、酮基貝米酮（ketobemidone)、經甲左嗎南 (levorphanol)、左旋苯甲醯甲基嗎吩（levophenacylmorphan)、若吩塔 尼爾（lofentanil)、參淀、美塔畊醇(meptazinol)、美塔坐辛（metazocine) 、美沙_ (methadone)、5_曱基二氫嗎啡酮、嗎。非、嗎啡喃、麥 洛吩(myrophine)、那謝因（narceine)、於莫吩(nicomorphine)、去甲 羥甲左嗎南（norlevorphanol)、去甲美沙酮（normethadone)、丙烯嗎 啡、那諾松（naloxone)、那布吩（nalbuphene)、那美吩（nalmefene) 、那瑞克松(naltrexone)、去甲嗎徘、去甲皮盼酮（norpipanone)、 牙鳥片、經基二氫待因1¾ (oxycodone)、氧基莫風（oxymorphone)、 巴巴維瑞坦（papaveretum)、戊唾星（pentazocine)、苯那多宗 88577-930816.doc -23- 1275591 (phenadoxone)、苯并嗎吩（phenomorphan)、苯那坐辛（phenazocine) 、苯阿柏尼丁（phenoperidine)、皮密諾定（piminodine)、皮利搓醢 胺（piritramide)、丙庚啡（propheptazine)、二甲嗓替咬(promedol)、普 洛普利唆(properidine)、丙氧吩、硫吩塔尼爾（sufentanil)、痛立定 (tilidine)、搓馬哚（tramadol)，及其目前已知或稍後經確認之衍 生物與類似物。 X可為H、烯丙基、桂皮醯基、巴豆基、（CH2)C6H5-4F、 (CHAOCRi%、（CH2)nC3：R3、（CH2)nR5 及（CI^kCHR^R?，其中 m係為上述、n為0至6，&與R2係如上述或獨立為苯基或經

取代之苯基，而在一些具體實施例中，其附帶條件是，當A 為VII且（CH2 )n C=CRi R2為桂皮基時’ R不為Η、烧基、稀丙基 或芊基，R3可為Η、烷基或與心相同，其中R4係為上述，且 R5可為烧基、CN、COR8，或選自包括下列結構之結構：

IX X

88577-930816.doc 24· 1275591 mi

XVIII xvii /、中Y可為0 S或N。〜與〜係各獨立與如上文定義之〜相 同；且〜隸基，與如上文定義之R4相同，或當&可為上述 結構(ix-xvm)時，與R5_，包括其附帶條件是，當A為根 據式（VIII)之結構時，X不為（CH2)nR5，其中&可為烧基、⑶ 、與上述R4相HCQR8，其中RsM基或與上述r4相同。在 一些具體實施例中，當A為根據式V、VI&VII之結構，且R 為Η、烷基、烯丙基或苄基時，χ不為（Ch2 乂 c=CRiR2、（CH^C 、（CH2 )nR5，其中n為〇至6，Ri與係如上述，&為H、 烷基或與R4相同，其中h為苯基，且為烷基、CN及C〇r8 ’其中R8為烷基或與R4相同，其中r4為五員雜環，具有一或 多個雜原子，選自包括〇、S及N。例如，根據式R-Α-Χ之本 發明化合物可包含以下結構 88577-930816.doc -25- (V) 1275591

=中R與x係描述於本文中。此實例係進_步說日月之安 置，且因此是其相應之取代基。 亡述新穎化合物並未涵蓋如本發明曰期之目前已知化合物。 土一些上述本發明化合物可具有料與止痛性質，以及抗病 •毋活性與抑制釋出及產生超氧化物陰離子基團、·α，或 但是，本發明化合物之某些治療作用可經過與鵪片製 d文體之交互作用以外之機人 .斤媒。上述本發明之新穎化 5物可用於預防或治療病毒感染及疾病病壁 如敗血性休克、發炎、器官傷室、、^一 飞屁狀s . σ 口 神！病症、癌症、心臟病 ;正吳過度產生超氧化物陰離子其園τχ 雕千基團、TNF_a，或iNOS有關 έ人’矢’丙/、中係將一種包含治療上有效量之化合物之醫藥 、、且&物投予有需要之病患。 ^發明之活性化合物進—步包括利用目前已知及稍後經確 合物’以預防與治療病毒感染 ^疾病、病症及/或症狀，譬如敗血性休克、器官傷害、神 神m疾病、癌症、心臟病症及與過度產生超氧 ^離子基團、™Ρ·α，或_有關聯之疾病，其中係將 一種包含治療上有效詈夕外人^ 令文里之化合物之醫藥組合物投予有需要 之病患。此種類鵪片與類似 力貝碼片化合物之實例，包括但 不限於阿粉它尼爾（aif_)、稀丙基普洛叫 88577-930816.doc -26- 1275591 洛、;丁、胺爷喊替ϋ定、爷嗎啡、苯吉搓酸胺（bezitramide)、丁潑 諾吩(buprenorphine)、環丁曱二羥嗎喃、克羅尼塔津（donitazene) 、可待因、環唾辛（cyclazocine)、去氧嗎啡、右旋嗎醯胺、右 美沙芬（dextromethorphan)、迪坐辛（dezocine)、二胺丙醯胺 (diampromide)、代耳莫風(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡 、二門 4 醇（dimenoxadol)、二美吩坦醇（dimepheptanol)、二甲基嘧 姆丁烯（dimethylthiambutene)、丁酸二氧非替基醋、二皮盼酮 (dipipanone)、耶塔坐辛（eptazocine)、乙氧庚辛（ethoheptazine)、乙 基甲基禮姆丁烯、乙基嗎啡、依托尼塔津（etonitazene)、芬太尼 (fentanyl)、海洛因、二氫可待因酮、氫莫風（hydromorphone)、經 基佩西汀（hydroxypethidine)、異美沙東（isomethadone)、酮基貝米 酮（ketobemidone)、經甲左嗎南（levorphanol)、左旋苯甲酿甲基嗎 吩（levophenacylmorphan)、若吩塔尼爾（lofentanil)、參咬、美塔口井 醇（meptazinol)、美塔坐辛（metazocine)、美沙酮（methadone)、5-甲 基二氫嗎啡酮、嗎°非、嗎啡喃、麥洛吩（myrophine)、那謝因 (narceine)、於莫吩(nicomorphine)、去甲經甲左嗎南（norlevorphanol) 、去曱美沙晒（normethadone)、丙稀嗎啡、那諾松（naloxone)、那 布吩（nalbuphene)、那美吩（nalmefene)、那瑞克松（naltrexone)、去 甲嗎啡、去甲皮盼_ (norpipanone)、鵃片、經基二氫待因酮 (oxycodone)、氧基莫風（oxymorphone)、巴巴維瑞坦（papaveretum) 、戊 坐星（pentazocine)、苯 多宗（phenadoxone)、苯并嗎吩 (phenomorphan)、苯那坐辛（phenazocine)、苯阿柏尼丁（phenoperidine) 、皮密謹定（piminodine)、皮利搓酸胺（piritramide)、丙庚_ (propheptazine)、二甲峰替咬（promedol)、普洛普利咬（properidine) 88577-930816.doc -27- 1275591 丙氧吩.、硫吩塔尼爾（sufentanil)、痛立定⑼油此）、搓馬哚 (tmnrndd) ’及其目前已知或稍後經確認之衍生物與類似物。 本發明之活性化合物可為水溶性，且亦可包括已知之水溶 性類鴉片與類似之類鴉片衍生物。 本發明化合物可具有不對稱碳原子，且因此能夠以對掌異 構物或非對映異構物存在。因此，本發明化合物係包括對掌 異構物與非對映異構物，以及本發明化合物之藥學上可接受 之鹽。 本發明之活性化合物可單獨或併用其他治療劑投藥。例如 ’本發明之活性化合物可與目前已知或稍後經確認之化合物 共同投藥，而可用於預防及/或治療病毒感染及症狀，譬如 敗血性休克、發炎、官# ^ _ 。 σ Β ^ σ、神經病症、神經變性疾病、 癌症、心臟病症及與過廣產 、. 度屋生超虱化物陰離子基團、TNF-a ，或iNOS有關聯之疾病。舉例 牛1夕J <化口物包括但不限於止痛劑 、麻醉劑、抗真菌劑、抗生、 — 生素肩穴劑、驅腸蟲藥、解毒藥 、止吐藥、抗組織胺類、 古 貝抗回血壓樂、抗癔藥、抗微生物劑 、抗精神病藥、解熱藥、消毒 — 月骨^ 防治關郎炎藥、抗結核藥 鎮咳藥、抗病毒劑、心臟活性 > 興/古f生樂物、馮樂、化學治療劑、 類皮質激素（類固醇）、枋永鏃 h 卩鬱Μ、壓抑劑、診斷助劑、利尿 背J、酵素、祛痰藥、激音、 + ，、女眠樂、礦物質、營養補充物、 頌副父感神經功能藥、鉀補 # 、 1死物鎮靜樂、磺醯胺類、興奮 樂、擬交感藥、鎮定劑、泌苽 ^抽 /乂尿防止傳染劑、血管緊縮劑、血 官擴張劑、維生素、黃嗓呤衍生物等。 類鵪片化合物與類似之類高 貝碼片化合物，在中樞神經系統中 88577-930816.doc -28- 1275591 之副作用為最 ，可具有不想要之副作用。因此，其中不期望 少至不存在之本發明化合物係為較佳。 A·化合物之合成 般热諸此藝 關於下述一般合成方法之變型，可容易地為 者所明瞭，且被視為係在本發明之範圍内。 具有結構式R-Α-Χ之化合物’其中八為類鴉片骨年 链 化合物係根據下文所示之反應圖式製成’其中厌與乂除非另 有指出，否則均如上文定義。

XXIII XXIV 如式m、IV、nVII中所示之結構式，及在w、s及丁中: 適當取代基或鏈結，其係形成式ra、IV、¥1或柯之結構，此 圖式1. 式XXIV化合物係藉由式化合物，在鹼或觸媒及極性溶 劑中，以鹵化物RZ進行〇-烷基化作用而製成。ζ可為_化物 或脫離基，譬如甲糾醯基、f苯伽基或三氟甲烧續酸醋 。適S驗或觸媒包括但不限於碳酸鉀、、六甲基二 88577-930816.doc -29- 1275591 矽氮化鈉或鉀，及三級胺類，譬如三烷基胺類，例如三乙胺 、1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯（DBU)及 1，5-二氮雙環并[4.3.0] 壬-5-烯（DBN)。適當極性溶劑包括但不限於醚類，例如乙醚、 二醇二甲基醚、四氫呋喃、二氧陸圜；丙酮、二甲基甲醯胺 、曱苯或乙腈。反應溫度可為約室溫至150°C。 式XXIII化合物可藉由式XXII化合物以47% HBr或BBr3，在二 氯甲烷中，於溫度約-78°C至150°C下之脫甲基作用製成。 式XXII化合物可經由式XXI化合物在鹼或觸媒及極性溶劑 中，以XZ(其中m共0)進行N-烷基化作用而製成，。Z係如上 文定義。鹼或觸媒、極性溶劑及反應溫度，係如上文關於合 成式XXIV式XXIII之定義。 式XXI化合物以XZ(其中m = 0)之N-芳基化作用，可使用鈀 觸媒，及Cs2C03作為化學計量驗，根據描述於 7¾ k"· 38, 6359-6362 (1997)與 7¾ L故· 38, 6363-6366 (1997)中之方法 進行。X為R4，其表示芳基。 式XXI化合物可經由在溫度從o°c至回流溫度中，於氮存在 下，在1，2-二氯乙烷中，以氯甲酸1-氯乙酯與碳酸鉀處理式XX 而製成。式XX為市購可得之化合物。 本發明意欲涵蓋具有式XXIV化合物之所有對掌異構物。但 是，在一些具體實施例中，於C9處之組態為S-組態。在其他 具體實施例中，S-組態亦存在於具有式III化合物之C5處。 B.藥學上可接受之鹽 於本文中使用之’’活性劑π —詞，包括該化合物之藥學上可 接受之鹽。藥學上可接受之鹽係為保留母體化合物所要之生 88577-930816.doc -30- I27559l 2活性’且不會賦予不期望毒物學作用之鹽。此種鹽之實 為⑷以無機酸類形成之酸加成鹽，例如鹽酸 :、·、硝酸等…有機酸類形成之鹽，例如醋酸、； 二:酉石酸、琥㈣、順丁烯二酸、反丁稀二酸、葡萄糖酸 酸、頻果酸、抗壞血酸、苯曱酸、鞣酸、棕櫚酸、海 -酸、聚麵胺酸、茶續酸、甲烧石黃酸、對-甲苯錢、苯二 =、聚半乳糖義等；與(b)製自元素陰離子譬如氯、漠及 鴻：鹽。在其他特定具體實施例中，藥學上可接受之鹽係以 錢酸形成。在特定具體實施财，藥學 鹽酸形成。 受又t麗係以 風用以製料發明組合物之活性劑，可替代地呈活性劑之藥 予可接文自由態驗形式。由於化合物之自由_ & 、 口奶灸自由恶鹼比該鹽較 ==’故採用自㈣驗組合物，以提供活性狀較持續釋 —域。存在於標的區域中尚未進入溶液中之活性劑 ::!=致生理回應’但係充作生物可利用藥物之積貯 ’其會逐漸進入溶液中。 C·醫藥配方 =明之類鵪片與類似之類鴆片化合物，可作為醫 劑使用，且可以整批形式使用。但是，更佳情況是，此等化 合物係被調配成投藥用之㈣配方。多種適當醫藥配方中之 任何-種，可作為媒劑，用於本發明化合物之投藥。 應明瞭的是，上述化學d f 门L 式之某些化合物可具有不對稱碳原 子’且因此㈣以對掌異構物存在。除非另有指明，否列本 發明係包括此種對掌異構物，包料料物。個別對掌異構 88577-930816.doc -31 - 1275591 :::合成自對掌性起始物質，或外消旋物可藉 所習知之程序解析，譬如對掌性層析、非對 : 級結晶等。 、傅物鹽之为 本發明化合物可經調配以供投藥，用於治療多種症狀 根據本發明醫藥配方之製造上’本發明化合物及1生理學上 ，可接受之鹽’或任-種之酸衍生物（於後文稱為"活性化合物 )，典型上係與尤其是可接受之載劑互混。载劑當然必須是 可接受的’其意義是可與配方中之任何其他成份相容，且對 病患不得有害。載劑可為固體或液體或兩者，且較佳係與化 合，調配成單位劑量配方，例如片劑，其可含有q观至9桃 重量比之活性化合物。在—特定具體實施例中，醫藥組合物 係包含低於80重量％之活性化合物。在其他特定具體實施例 中，醫藥組合物係包含低於50重量％之活性化合物。可將— 或夕種各活性化合物摻入本發明之配方中，其可任 製藥技術製成’基本上包括將諸成份互混，視情況包含一或 多種辅助成份。 本發明之配方包括適合口腔、直腸、局部、面頰（例如舌下 )、非經腸（例如皮下、肌内、皮内或靜脈内）及經皮投藥者， 惟在任何特定情況中之最適合途徑係依被治療症狀之性質 與嚴重性，及正被使用之特定活性化合物之性質而定。 適於口服投藥之配方可以不連續單位呈現，譬如膠囊、扁 囊劑、錠劑、片劑、糖衣錠或糖漿，各含有預定量之活性化 否物’作成物末或顆粒，在水性或非水性液體中，作成溶液 或懸浮液；或作成油在水中型或水在油中型乳化液。此種配 -32- 88577-930816.doc 1275591 方可藉任何適當製筚制 # ’衣成’其包括使活性化合物與適卷 載劑（其可含有一点夕μ， 田 驟。 戍夕種如上述之輔助成份）產生結合之步 人:σ本發明之配方係藉由均勻且密切地混合活性化 ㈣夜體或細分固體載劑或兩者，然後若必要則使所形成 匕口物4而製成。例如’片劑可經由壓縮或模製含有活 化：物之’刀末或顆粒而製成，視情況使用-或多種辅助成 、工壓、4S之片劑可經由在適當機器中壓縮呈自由流動形式 之化合物，譬如粉末或顆粒，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰 性稀釋劑及/或表面活性劑/分散劑混合咖 可、工由在適焉機裔中模製已被惰性液體黏合劑濕潤之粉末 狀化合物而製成。 適於面頰（舌下）投藥之配方，包括錠劑，其包含活性化合 物在矮味基料中’經f為餘與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠；及 軟錠劑’包含化合物在惰性基料中’譬如明膠與甘油或嚴糖 與阿拉伯膠。 適於非經腸投藥之本發明配方，可合宜地包括活性化合物 之無菌含水製劑，此製劑較佳係與所意欲接受者之血液等滲 。此等製劑可藉由皮下、靜脈内、肌内或皮内注射投藥。此 種製劑可合宜地經由將化合物與水或甘胺酸緩衝劑互混，並 使得所形成之溶液無菌且與血液等滲而製成。 適於直腸投藥之配方較佳係以單位劑量栓劑呈現。其可經 由將活性化合物與一或多種習用固體載劑例如可可豆脂互 混，然後使所形成之混合物定形而製成。 88577-930816.doc -33- 1275591 適於局部塗敷至古_ >拓 皮：之配方，較佳係採取軟膏、乳膏、洗 劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油之形式。 適於經皮投藥之配方可以適合保持與接受者之表皮層密切 接觸歷經長期時間之不連續貼藥呈現。 皮技藥之配方亦可藉由離子電渗法傳輸（#激，你如 夢料挪)：3卿6))，且典型上係採取活性化合物之視情 兄、工緩衝水公液之形式。適當配方包含檸檬酸鹽或雙/三經 甲基胺基甲院緩衝液(pH6)或乙醇/水，並含有_至讓活 性成份。 本發明亦可被調配成持續釋出製劑。持續釋出組合物包括 但不限於其巾活性成份被結合至離子交換樹脂者，其係視情 況塗有擴散障壁，以修改樹脂之釋出性質。 可使用之載劑及/或稀釋劑，包括凡士林、羊毛脂、甘油 、植物油，或脂肪乳化液、聚乙二醇、醇類、經皮增強劑、 天然或硬化油類或蠟類，及其兩種或多種之組合。 D·使用方法 σ 除了本文中所述化學式之化合物以外，本發明亦提供可使 用之治療方法。例如，本發明係提供治療㈣感染及敗血性 休克、發炎、器官傷害、神經病症、神經變性疾病、癌症、 心臟病症及與過度產生超氧化物陰離子基團有關聯、TNF_a ，或iNOS之疾病之方法。 在特定具體實施例中，病毒感染包括但不限於B&c肝病毒 感染。 在特疋具體貫施例中，器官傷害包括但不限於肝臟傷害、 88577-930816.doc -34- 1275591 腎臟傷害及肺臟傷害。此種傷害可由於一些原因而發生，包 括但不限於酒精濫用、肝硬化、肝炎及敗血性休克，譬如源 自於細菌感染或環境毒素譬如四氯化碳之敗血病。 在其他特疋具體實施例中，神經病症包括但不限於發作病 症，譬如癲癇、杜萊德徵候簇、中風，及神經變性疾病，包 括但不限於巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、認知力不足病 症、記憶喪失、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化。 在特定具體實施例中，舉例之癌症包括但不限於白血病、 淋^瘤、結腸癌、腎癌、肝癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、印 巢癌、黑色素瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、食管癌、胃癌、子 宮内膜癌、中樞神經系統癌症等。”癌症"一詞具有其在此項 技,中已被明瞭之意義’例如組織之未經控制生長，其具有 擴散至身體之遠距離位置之可能性（意即轉移）。較佳為治療 與預防形成腫瘤之癌症之方法。，，腫瘤，·—詞亦為此項技蓺中 所明瞭’例如係為未分化細胞之異f團塊在多細胞生物體内 二腫瘤可為惡性或良性。於本文中所揭示之本發明化合物盥 方法，較佳係用以預防與治療惡性腫瘤。 再其他特定具體實施例中，心臟病症係包括但不限於 、臟絕血、鬱血性心衰竭及高血壓。 、 在其他特定具體實施例中，盥 團、 /、义度產生超氧化物陰離子基 團TNF-a，或iN0S有關聯 海默氏疾病、巴金生氏病、老化%^括但不限於阿耳滋 瘤硬化、自身免疫性疾病、放:傷:症：肌梗塞、動脈粥 病及氧化性壓力。 *…腫、晒斑、關節疾 88577-930816.doc -35 - 1275591 欲根據本發心叙適#患者 兩者，較佳為哺乳減μ 。括鳥_哺乳動物病患 ，两礼動物。根據本發 限於犬、I苗、牛、," 两礼動物’包括但不 十 山平、馬、羊、琺、整 鼠與老鼠）、兔類動物备间動物（例如大白 光頬動物、致長類動物等 哺乳動物。人類為較佳。 q意在子呂内之

根據本發明之說明w I L兄月Ά鳥類’包括雞、鴨、火雞 、雉雞、走禽動物（例如鴕y及 1鵪4 ’且包括在㈣之烏。雞與火雞為較佳。 ，、金4幻 +需要根據本發明治療之任何哺乳動物病患均為適當的。人 韻病患為較佳。兩種性別乃为 π種注別及在任何發展階段（意即新生兒、 嬰兒、幼年、青年期、成年 J r人犬員病患，均可根據本發 明進行治療。 如上述，本發明係提供醫藥配方，其包含本文中所述化學 式之化口物或其藥學上可接受之鹽，在藥學上可接受之載劑 中，供任何適當投藥途徑使用，包括但不限於口腔、直腸、 局部、面頰、非經腸、肌内、皮内、靜脈内及經皮投藥。 根據本發明，本發明之方法係包括對患者投予有效量之如 上述之本發明組合物。組合物之有效量，其使用係在本發明 之範圍内，將隨著患者而稍微改變，且係依一些因素而定， 言如患者之年齡與症狀，及傳輸途徑。此種劑量可根據熟諳 此藝者已知之例行藥理學程序測定。例如，可將本發明化合 物投予患者，其含量範圍從下限約0.01，0·02,0.03,0 04, 〇,〇5, 0·06, 0·07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.20, 0.30, 〇·40, 0.50, 0.60, 0.70, 0.80, 0.90， 1，〇, 2.0, 3·0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9·0 或 10%，至上限範圍約 1〇, η，12, -36- 88577-930816.doc 1275591 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31，32 33 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,41，42, 43, 44,咚你，47,招，49, 5q, 5i,祝社 ' 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61，62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71，72 73 74 75 76, 77, 78, 79, 80, 81，82, 83, Η 85, 86, 87,從，89, ％ 91，92, ％ 94’ ％ % 97,98,99或綱％，以組合物之重量計。在一些具體實施例中 ’以組合物之重量言十，此等化合物係佔敎〇5至約95%。在复 他具體實施例中，以組合物之重量計，化合物係佔約〇〇4 約60%。於又其他具體實施例中，以組合物之重量計，化入 物係佔約0.05至約10%。 口 任何特定化合物之治療上有效劑量，將隨著化合物 病患而猶微改變，且係依病患之症狀及傳輸途徑而 一般提議=❹約5G毫克/公斤之劑量’將具有治療功效 ’其中又劑Ϊ可能被採用於σ服及/或氣溶膠投藥 較高含量下之毒性顧慮，可限制靜脈内劑量至較低含量，链 如至高約耗克/公斤，所有重量均以活性基料之重: 準計算而得，包括其中採用鹽之情況。對靜脈内或肌内投; ，典型上係採用約0.5毫克/公斤至約5毫克/公 :、 對口服投藥可採用約10毫克/公 】里 量。 Α斤至約50毫克/公斤之劑 >在特定具體實施例中，本發明化合物可在日㈣㈣ 笔克至約20宅克每公斤動物體重 …. 曰-次至每曰四次或以捭… 其可以分離劑量每 主母日UΜ持續釋出形式給予。對人 曰服劑量可在約5毫克至約M〇〇 Q，總 定具體實施例中，總曰服劑量係在圍内’而在其他特 灼1〇笔克至約100毫克之節 88577-930816.doc -37- 1275591 圍内。於又其他具體實施例中，適於σ服投藥之單位劑量形 式，可包含2毫克至、約}，毫克化合物，視情況與固體或液 體醫藥冑劑或稀釋劑互混。纟發明 <匕合物可以適合投予患者 以治療所要治療症狀之任何量投藥，其係藉由_般熟諸此藝 者參考相關教科書與文獻及/或利用例行實驗術測得（參閱 ，例如Remingt〇n，|#存學戽紫澇（第9版，1995)。但是，一般 而口々人滿思之結果係在本發明化合物於日服劑量為約〇 i 毫克至約20毫克每公斤動物體重下投予時獲得，較佳係以分 離劑量，一天1至4次或呈持續釋出形式給予。 【實施方式】 本發明係更詳細地以下述非限制性實例闡釋。 實例1 (+)-3_甲氧基-17_烯丙基嗎啡喃氫溴酸鹽 將1·〇克（3.41毫莫耳）㈩-3_甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽在四氫呋喃 (THF)(20毫升）中之溶液添加至三乙胺13毫升（1〇 26毫莫耳）中 。攪拌30分鐘後，添加3-溴丙烯〇·52毫升（6.82毫莫耳）。將所 形成之混合物於室溫（20-25。〇下攪拌8小時。然後，使混合物 裔發’並以CH2 C12 (40毫升）與水（20毫升）進行分液處理。將 CH2%層分離，以MgS〇4脫水乾燥，並蒸發，而得粗產物（7〇〇 毫克）。產率為69%。使粗產物溶於CH2C12(15毫升）中，接著 慢慢添加48%氫溴酸（0.5毫升），並攪拌10分鐘。蒸發溶液， 並泵送乾燥。使粗製物自醋酸乙酯再結晶，而得HBr (560毫克 )，為淡黃色粉末。總產率為63% ;熔點190-192°C ;質譜係記 錄於 Finnigan MAT95S 質譜儀上：MS (EI，70 eV) m/z 297 (M+)，270 ; 88577-930816.doc -38- 1275591 對 C2〇H27NO+之 HRMS 計算值·· 297.2093,實測值·· 297·2087· 實例2 (+)-31氧基_17-苄基嗎啡喃氩溴酸鹽 將1·〇克（3.41毫莫耳）(+)_3_甲氧基_嗎啡喃鹽酸鹽在THF (2〇毫 升）中之溶液添加至三乙胺〇·88毫升（6·84毫莫耳）中。攪拌3〇 分鐘後，添加溴化苄〇·4〇毫升（3.41毫莫耳）。將所形成之混合 物於在室溫下攪拌6小時。然後，使混合物蒸發，並以CH2cl2 (40笔升）與水（20毫升）進行分液處理。將CH2C12層分離，以 MgS〇4脫水乾燥，並蒸發，而得粗產物。使粗產物層析π%% • Me〇H=15:丨），獲得黃色液體。使液體溶於CH2C12(15毫升） 中，接著慢慢添加48%氫溴酸（〇·5毫升），並攪拌1〇分鐘。蒸 發溶液，並以泵送乾燥。使粗製物自CH2Cl2與醋酸乙酯再結 晶，而得3HBr⑽毫克），為淡黃色結晶。總產率為38% ;溶 點购机；MS(m70eV)m/z347(M+) 226;對〜如 计异值：347,2249,實測值：347.2227. 實例3 ㈩：甲氧基-17_(4_氟基苄基)嗎啡喃氫溴酸鹽 將1·〇克（3·41毫莫耳）⑴_3_甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽在丁⑼毫 升）中之溶液添加至三乙胺〇·88毫升（6·84毫莫耳）中。攪拌％ 分鐘後，添加4-氟基溴化；〇·42毫升（3·41毫莫耳）。將所形成 之混合物於室溫下攪拌20小時。然後使混合物蒸發，並以 CH2C12(40笔升）與水（2〇毫升）進行分液處理。將層分離 ’以MgSC«水乾燥，並蒸發，而得粗產物。使粗產物層析 (CH2C12 · MeOH- 15 · 1)，獲得無色液體。使液體溶於CH2d2(l5 88577-930816.doc -39- 1275591 毫升）中，接著慢慢添加48%氳溴酸(〇·5毫升），並攪拌ι〇分鐘 。瘵毛/合液，並泵送乾燥。使粗製物自醋酸乙酯再結晶，而 付HBr(980晕克），為無色結晶。總產率為64% :熔點226_挪 °C ; MS(EI，70eV)m/z365 (M+);對 ^4^·+ 之HRMS計算值： 365.2155,實測值：365·2146· 實例4 ㈩_3_甲氧基_17-(反式_桂皮基苄基)嗎啡喃氩溴酸鹽 將1·〇克（3.41愛莫耳）(+)_3_曱氧基_嗎啡喃鹽酸鹽在τΗρ (2〇毫 升）中之溶液添加至三乙胺〇·88毫升（6·84毫莫耳）中。攪拌3〇 分鐘後，添加溴化桂皮醯〇·64毫升（3·41毫莫耳）。將所形成之 混合物於室溫下攪拌19小時。然後，使混合物蒸發，並以 CH2C12(40名升）與水（2〇毫升）進行分液處理。將cH2C1〗層分離 ’以MgSQ4脫水乾燥，並蒸發，而得粗產物。使粗產物層析 (CH2-C12 : Me〇H=15: ”，獲得黃色液體。使粗製液體溶於 0^(^(15¾升）中，接著慢慢添加氫溴酸（〇·5毫升），並攪 拌10为鉍。瘵發溶液，並泵送乾燥，獲得化合物，為普 色泡沫物液體。MS(EI，70eV)m/z373 (M+);對 C26H3，NO+之 HRMS 計算值：373.2406,實測值：373.2388· 實例5 ㈩各甲氧基-17-(3-吡啶基甲基)嗎啡喃氫溴睃鹽 類似實例4之製備，標題化合物係製自㈩各甲氧基_嗎啡喃 鹽酸鹽（1克，3.4耄莫耳）在THf (2〇毫升）、三乙胺（1·43毫升， 1〇·3 *莫耳）及3-(溴基甲基）Ρ比啶氫溴酸鹽⑺·％克，3·75毫莫耳） 中之反應，獲得固體，將其以45%HBr處理，而得丨克黃褐色 88577-930816.doc -40- 1275591 固體（68% 產率）；ms (esi+) : m/z 349 (M+l). 實例6 (+)-3-甲氧基-17-(2-嘍吩基甲基)嗎啡喃氫溴酸鹽 類似上文實例之製備，標題化合物係製自THF (2()毫升）、三 乙胺〇·88毫升（6.84毫莫耳）、甲烷磺酸2_噻吩基甲醇酯（3.41毫 莫耳）中之（+)-3-甲氧基_嗎啡喃鹽酸鹽。甲烷磺酸2•嘧吩基甲 醇酯係以下述方式製成，將2-遠吩基甲醇（5_57克；50毫莫耳） 在二氯曱烷（100毫升）與三乙胺（15·05克，15〇毫莫耳）中之溶液 ，於〇°C下，以氯化甲烷磺醯（11·45克，1〇〇毫莫耳）逐滴處理 ，並在添加後，於室溫下1小時。將反應混合物倒入冰水中 ，並分離有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。 實例7 (+)_3·甲氧基-17-乙醯基嗎啡喃 於氮存在下，將醋酸酐（3.14克，30.76毫莫耳）添加至（+)_3_ 甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽（1.5克，5·1毫莫耳）在THF (30毫升）與三 乙胺（8.7克，85.98毫莫耳）中之溶液内。將所形成之溶液於6〇 °C下加熱15小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於真空下蒸 發。使殘留物溶於二氯曱烷（5〇毫升）中，以水（4〇毫升χ2)洗 滌’及脫水乾煉（MgS〇4)。蒸發已脫水乾燥之溶液，獲得黃褐 色黏稠油（1.25 克，81% 產率）；ms (ESI+):疏 3〇〇 (M+1). 實例8 (+)_3_甲氧基反式七豆基-嗎啡喃 將二氯化亞硫醯（18·3毫升）添加至反式·巴豆酸（2〇克）在甲 苯（5毫升）中之洛液内，並攪拌。將所形成之溶液在低於1〇 88577-930816.doc -41- 1275591 °C之溫度下攪拌4小時，然後蒸餾出二氯化亞硫醯。於真空 下瘵發殘留物’而得氯化巴豆醯之褐色殘留物，並直接使用 。將⑴-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽（〇·5克，15毫莫耳）在甲苯（15 毫升）與二乙胺（〇·5毫升，3·5毫莫耳）中之溶液攪拌5分鐘，而 TLC (醋酸乙醋：己烷=1 ··丨）顯示反應已完成。將反應混合物 以水(200毫升）洗滌，並於真空下蒸發有機層。這獲得黏稠油 。使此油進一步藉矽膠管柱純化，以醋酸乙酯：己烧（丨：i) 溶離，而得淡黃褐色油；ms (ESI+) : —ζ 362 (M+1). 實例9 (+)_3_甲氧基-17_(吲哚-5_羰基)-嗎啡喃 於室溫下，將氯化草醯（15微升，〇·14毫莫耳）添加至峋哚-5-羧酸(0.02克，0.12毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液内。在室温 下攪拌10小時後，於混合物中添加THF (1毫升），接著是(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽（0.04克，0.12毫莫耳），然後添加三乙胺 (0.1毫升，0.7毫莫耳），並攪拌18小時。過濾反應混合物，並 以醋酸乙酯洗滌。將濾液以飽和Na2C03 (5毫升）洗滌，脫水乾 燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗製淡褐色油。 使粗產物藉管柱層析純化，以（MeOH : CH2C12 = 1 : 10)溶離，而得淡黃色油（0.013克，28%產率）。 實例10 (+)_3_甲氧基-17-(喵嗓-5-曱基)-嗎啡喃 於〇°C下，將氫化鋰鋁（1 Μ，在THF中；0.1毫升，0.1毫莫耳 )添加至實例9醯胺（0.013克，〇·〇33毫莫耳）在THF (1毫升）中之 溶液内。將混合物於回流下加熱5小時，然後冷卻至〇°〇，並 88577-930816.doc -42 - 1275591 以3% NaOH水溶液（1.5毫升）處理。經過石夕藻土墊過濾混合物 ，並以無水NhSO4使濾液脫水乾燥，及蒸發已脫水乾燥之溶 液，獲得淡黃色油（0.010 克）；MS (El) : m/z 402 (M) 實例11 (+)_3_甲基-17·甲基·嗎钟嚼 將⑴-1·對-甲苄基-2-甲基-1，2,3,4,5,6,7,8_八氫異喹啉（26.5克）添 加至85%碟酸（130宅升）中，並將混合物加熱至i3〇_i4〇°c，歷 經72小日$。於反應完成後’將反應混合物倒入冰水中，並藉 由添加濃氨溶液（約300毫升）使溶液呈強驗性，且以水（5⑻毫 升）稀釋。然後，以醚（500毫升X 2)萃取溶液。將醚層合併， 並以水（200毫升）洗滌，及脫水乾燥（K2C〇3)，過濾，並蒸發， 而產生油。使此油立即真空蒸餾，產生輕微黃色油（1〇克；沸 點130-136°C / 0·3毫米Hg)，其係在靜置時紱晶。自丙酮（〜1〇毫 升）再結晶’提供（+)-3-甲基-17-甲基-嗎啡喃之白色結晶柱（(7.3 克）；MS (ESI+) : m/z 256 (M+1)。此程序係類似美國專利3,786,〇54 中之程序，其係以全文併入本文供參考。 實例12 (+)各甲氧基-17-[2-(l-氮雙環并[2·2·1]庚基)]嗎啡喃氫溴酸盥 將1·〇克（3.41 ^:莫耳）(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽在無水六甲 基偶磷基三醯胺（20毫升）與三乙胺0.88毫升（6.84毫莫耳）中之 溶液，於室溫下攪拌30分鐘。將所形成之混合物以2_漠基 氮雙環并[2·2·1]庚烷（0.60克，3.41毫莫耳）處理，並於回流下加 熱48小時。然後使混合物冷卻，以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋， 以水（20毫升χ 3)及飽和鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) 88577-930816.doc -43- 1275591 ，及蒸發’而得油。使油產物經過妙膠管柱(CH2 %: Me〇H = i 5 :D純化，獲得標題化合物之自由態驗。於經純化之產物在 CH2a2中之溶液内，慢慢添加48%氫漠 分鐘。使溶液蒸發，並於高真空下乾燥，而得標題化^之 HBr 鹽0 實例13 (+)-3_甲氧基_17-(4•硝基苯基)嗎啡喃 於鼠存在下，將Pd(OAc)2(1.34毫克，〇 〇〇6毫莫耳）與p(t_Bu)3 在己烷中之1〇%溶液（0.015毫升，〇〇〇48毫莫耳）添加至 NaO-t-Bu (86.4克，0.9毫莫耳）、（+)_3_甲氧基_嗎啡喃（ο.·克， 0.5毫莫耳）及4-(確基)-溴苯(0.1212克，〇 6毫莫耳）在甲苯(〜12毫 升）中之懸π液内。將所形成之混合物於8(rc下加熱6小時。 使反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷（5〇毫升）稀釋，並以 水洗滌。使有機層濃縮，並於矽膠上進行急驟式層析，首先 以己烷，然後以己烷中之5%至2〇%醋酸乙酯溶液溶離，提供 黃色液體，56·4 毫克（30% 產率）；ms (m) : 378 (M). 實例14 (+)-3_甲氧基-17-(奎寧環基各羰基嗎啡喃 類似啕哚_5_羧基氯化物之製備，使丨_氮雙環并[2·2·2]辛烷斗 羧酸或奎寧環基-3·羧酸或0rlek，B S•等人，/施^ 34(9)， 2726-2735 (1991)中所述之化合物，轉化成奎寧環基各羧基氯化 物。使此氯化物與如實例9製備中所述之(+)各曱氧基-嗎啡喃 鹽酸鹽反應，提供如下文所示之標題化合物。 88577-930816.doc -44- 1275591

實例15 (+)_3_甲氧基_17_(奎寧環基：甲基)_嗎啡喃 —此化合物係經由將得自實例13之醯胺以氫化鋰鋁，以類似 貝例10製備之方式處理，合成而得。所形成之化合物係示於 下文。 、

實例16 (+)-3-甲氧基-17·(苯基)嗎啡喃 類似實例13化合物之製備，標題化合物係製自Pd(〇Ac)2(134 毫克’ 0.006毫莫耳）、p(t_Bu)3在己烷中之10%溶液（0.015毫升， 0.0048毫莫耳）及NaO_t-Bu (86.4克，0.9毫莫耳），於氬存在下， 然後是⑴各甲氧基·嗎啡喃（0.1645克，0·5毫莫耳）與溴苯（0.094 克，0.6毫莫耳）在甲苯（〜12毫升）中之溶液之反應。 實例17 藥理學測試 本發明化合物之藥理學活性可在下文詳述之試驗中度量。 活體内實驗. 88577-930816.doc -45- 1275591 使Wistar-Kyoto (WKY)大白鼠藉由腹膜腔内注射胺基甲酸酯 (1.2克/公斤）而被麻醉。將套管插入氣管，以幫助呼吸，並 以空調系統將環境溫度保持在24°C下。將右頸動脈以套管插 入並連接至壓力傳感器（P231D，Statham，Oxford, CA)，以度量相 位血壓與平均動脈血壓（MAP)以及心跳速率（HR)，其係顯示於

Gould TA5000型生理記錄儀記錄器（Go·公司，vauey view，0H) 上。將左頸靜脈以套管插入，以投予藥物。於手術程序完成 時，使心與血管參數安定化3〇分鐘。於記錄基線血液流動參 數後，給予動物正腎上腺素_，1微克/公斤，靜脈内方式（iv)] ，亚在10分鐘後，使動物接受媒劑（鹽水）或大腸桿菌脂多糖 (LPS)，5-10毫克/公斤靜脈内，並監測36〇分鐘。於媒劑或Lps 注射後，每小時再評估對NE之增壓回應。在媒劑或Lps之前（ 思即在時間〇下）及在之後每個小時，採取〇·5毫升血液，以度 量細胞活素腫瘤壞死因子_α(ΧΝρ_α)、間白血球活素_1〇点 (IL-10)及硝酸鹽（no之指示劑）上之改變（γ叫m h•等人 M，60-67, 2000)。立即藉由注射（i v )等體積之鹽水置換所 抽取出之任何血液，以保持血容量。在注射LpS3〇*鐘前及 3〇分鐘後，以靜脈内投予藥物。在所有動物組群中，將所有 血液流動與生物化學參數記錄6小時。 血漿含量中TNF- a與IL-10之度量 供度量血聚中ΤΝΡ-α含量之血液試樣（〇3毫升）係於鹽水或 LPS注射後，在〇, 60, 120,18〇及36〇分鐘下獲得。在鹽水或 注射60與360分鐘後，自動物取出之血液試樣體積為μ毫升 ，代替0.3毫升，以進行除了 tnfw以外之IL_l〇之度量。自被 88577-930816.doc -46- 1275591 放置在頸動脈中之導管收集此等試樣，並於7200克子下離心3 分鐘，以獲得度量TNF-α、IL-10及硝酸鹽含量（如下文所述） 用之血漿。將血漿試樣（100微升）以1 : 2稀釋，並以酵素連結 之免疫吸附檢測（ELISA)套組（Genzyme公司，Cambridge，MA)重複 度量TNF- α，並藉由ELISA套組(Endogen公司，Boston，MA)，按先 前所述（Yen，Μ·Η·等人：Biochem. Biophys. Res, Commun” 22名·· 459-466 (1996))度量IL-10在血漿（100微升）中之量。 叙漿硝睃鹽之測定 使先前保持在-20°C冷凍庫中之五十微升血漿解凍，並經由 以95%乙醇（4°C )培養30分鐘以脫蛋白。使試樣接著於14,000 克下再離心5分鐘。應注意的是，研究中所描述之血漿中石肖 酸鹽濃度，實際上為血漿中總亞硝酸鹽與硝酸鹽濃度。於此 方法中，係使硝酸鹽經由亞硝酸鹽還原成NO。硝酸鹽在血漿 (2 p.L)中之量係以下述方式度量，將還原劑（在1NHC1中之0-8 % VC13)添加至滌氣容器中，以使硝酸鹽轉化成NO，利用氦 氣滌氣，使其汽提離開血漿。然後，將NO吸取至Sievers氧化 氮分析器（Sievers 280 NOA，Sievers 公司，Boulder，CO)中。硝酸鹽濃 度係經由與确酸鈉之標準溶液（Sigma化學公司，St. Louis，MO) 比較，計算而得。 企清麩胺酸酸草醯基醋酸轉胺基酶(SGOP)與血清麩胺酸丙酮 酸鹽轉胺基酶(SGTP)之度量 在0與6小時間隔下取出10微升血清，並添加至GOP與GTP 之載玻片中，然後放置在DRI-CHEM 3000 (Colorige Trie分析器； FUJIFILM ; Tokyo, Japan)中。 88577-930816.doc -47- 1275591 企液尿素氮(BUN)與j&l漿肌酸酐之測定 BUN與肌酸酐含量係在鹽水或LPS注射0與6小時後，藉由 ”DRI-化學載玻片’f (Fujifilm公司，以微量吸管將10微升血漿滴 落於載玻片上）度量。 存活研究 存活研究係在ICR老鼠（28-35克）中進行，其儲備液係來自美 國國家衛生研究所之癌症研究研究所。其係購自國家動物中 心（Taipei，R.O.C·，Taiwan)。於媒劑或藥物存在下注射LPS [60毫克 /公斤，腹膜腔内方式（i.p·)]，並每6小時監測存活，直到36 小時為止。不同動物族群係接受媒劑（鹽水）以及LPS (η = 20) 或LPS加上化合物（2.5毫克/公斤，在LPS後之時間0與6小時 ，η = 20) 〇 老鼠壞死模式 將D-半乳糖胺（700毫克/公斤）與LPS (20微克/公斤）藉由 腹膜腔内途徑注射至老鼠（ICR)中。兩小時後，將老鼠以在鹽 水溶液中之XXV (20毫克/公斤），經由腹膜腔内注射處理。 採取血液試樣，並藉由離心分離獲得血漿血清。此血清係用 於藉由化學分析器（DRICHEM_3000, Fuji，Japan)之SGTP與SGOT測 定。然後，犧牲動物，並採取肝臟組織，且放入10%福馬林 溶液中。接著將試樣用於組織病理學檢查。 組織學研究 肺臟與肝臟係得自存活研究後各組群中存活之老鼠，並將 此等組織固定在Carson-Millonig氏溶液中，以按先前Chen A.等人 /wasi· 67, 175-185 (1992)中所述，進行組織病理學檢查。使固 88577-930816.doc -48- 1275591 二之：臟與錄織在分級乙醇中脫水，並包埋於石蠛中。 二=，舆曙紅試劑使三微米切片染色，以進行光學顯微術 欢-。在初步實驗中，接受LPS之老鼠之顯著病理學特徵， ::之器”之顯著唁中性白血球浸满。此組織學變 :、工疋里地分析，作為組織傷害嚴重性之指數。此指數為 %中性白血球浸潤指數’其係藉由計數嘻中性白血球在削固 ^遺機選擇之高功率場中之數目而測得。此指數係以此難 數目土平均標準誤差_)/高功率場之平均表示。 統計分析 圖:、内文中之所有數值均以n次觀察之平均S舰表示，其 中η表示已研究之動物數。統計評估係利用方差分析(ANOVA) ’接著以乡重比較試驗(Scheffe氏試驗m行，⑽含量與嗜中 !·生白血球射日數係藉由未成對s她世氏試驗分析。％平方 試驗係用以敎對照組與藥物治療組間存活率上之顯著差 異P值低於0.05被認為是統計學上有意義的。 實例18 血清麩胺酸酸草醯基醋酸轉胺基酶(SG〇T) 在〇小時下，SGOT在對照組中之平均為6〇±6u/l。當動物被 給予LPS時，SG0T之血漿濃度係增加，作為時間之函數。 XXV(R=曱基’ A = V，X=環丙基f基)（示於下文）在預處理 (LPS之前30分鐘；5，10毫克/公斤）與後處理（Lps之後％分鐘 ;10毫克/公斤）組群中 之顯著降低(ρ<〇·〇5)。

於LPS投藥後6小時，係顯示SG〇T 實例19 88577-930816.doc -49- 1275591 血清麩胺酸丙酮酸鹽轉胺基誓（SGPT) 在0小時下，SGTP在對照組中之平均為30 ±4 U/L。當動物被 給予LPS時，SGTP之血漿濃度係增加，作為時間之函數。同 樣地，在預處理（LPS之前30分鐘；5, 10毫克/公斤）與後處理 (LPS之後30分鐘；10毫克/公斤）組群中，於LPS投藥後6小 時，XXV顯示SGTP之顯著降低（ρ<0·05)。 在老鼠壞死模式之另一個別實驗（參閱圖6)中，由D-半乳糖 胺與LPS所引致之高SGPT含量，係在最初激發12小時後，藉 由XXV之後處理（2小時）而急驟地降低（85%降低）。

實例20 結果 化合物XXV與XXVI (示於下文）係根據前述擬案進行測試 。其結果係摘錄於如下文所示之表1中。於下列表中，係在 LPS處理（10毫克/公斤，iv)之前30分鐘，注射XXV或XXVI (5 毫克/公斤，iv)，除非另有指出。在所有實驗中，至少測試 六隻大白鼠。所有度量均在LPS注射後6小時進行，除非另有 指出。經測試化合物之抑制作用，係以關於經LPS處理動物 之改變之保護或抑制百分比作描述，與對照動物作比較。 PI35701AM-SPCL-1 -50- 1275591

7r 1 I N〆

XXVI 表1 :心與血管作用 參數 化合物# 對照組 LPS LPS + 化合物 保護％ MAP (毫米 Hg) XXV 105 60 80 33 XXVI 105 58 105 100 心跳速率 (心跳/分鐘） XXV 430 355 410 >90% XXVI 384 440 420 36% 表2 :自由基與TNF- ο; 參數 化合物# 對照組 LPS LPS + 化合物 抑制％ 超氧化物 (相對單位） XXV (10毫克)2 8500 31572 11866 85 XXV (10毫克)3 8500 31572 15720 69 XXVI 4500 15800 8200 68 硝酸鹽（//M) XXVI 30 180 75 75 TNF - α (毫微克/毫升)1 XXV 60 300 180 50 XXVI 40 1800 510 74 1度量係於2小時下採取。2以10毫克/公斤預處理。3以10毫 克/公斤後處理。 PI35701AM-SPCL·! -51 - 1275591 表3 :肝功能 參數 化合物# 對照組 LPS LPS + 化合物 抑制％ SGOT(U/L) XXV 105 328 192 60 XXV (10毫克/ 公斤）1 105 328 192 94 XXV (10毫克/ 公斤）2 105 328 192 76 XXVI 118 286 158 53 SGPT(U/L) XXV 51.4 98 61.6 78 XXV (10毫克/ 公斤）1 5L4 98 53.8 94 XXV (10毫克/ 公斤）2 51.4 98 59.6 82 XXVI 38 42 36 1003 1以10毫克/公斤預處理。2以10毫克/公斤後處理。3統計學 上不顯著。 表4 :腎功能 參數 化合物# 對照組 LPS LPS + 化合物 抑制％ 血液尿液氮 (毫克/公合） XXVI 30 58 45 47 肌酸酐 (毫克/公合） XXVI 0.28 0.58 0.40 60 88577-930816.doc -52- 1275591 表5:死亡率 參數 化合物# 對照組 LPS LPS + 化合物 保護％ 14小時下之 存活％ XXVI 100 38 100 100 18小時下之 存活％ XXVI 100 0 40 40 前文係為本發明之說明例，並不欲被解釋為其限制。本發 明係被下述申請專利範圍所界定，其中申請專利範圍之等效 事項係欲被包含於其中。 【囷式簡單說明】 圖1係說明XXV後處理對於在以脂多糖（LPS)處理之大白鼠 中平均動脈血壓（MAP)之作用。 圖2係說明XXV後處理對於在LPS處理之大白鼠中心跳速 率之作用。 圖3係說明XXV處理對於在LPS處理之大白鼠中血清麩胺 酸鹽-草酸鹽-轉移酶（SGOT)之血漿含量之作用。 圖4係說明XXV處理對於在LPS處理之大白鼠中之血清麩 胺酸丙酮酸鹽轉胺基酶（SGPT)血漿含量之作用。 圖5係說明XXV處理對於在D-半乳糖胺-LPS-處理之老鼠中 血清麩胺酸丙酮酸鹽轉胺基酶（SGPT)血漿含量之作用。 圖6係說明XXV對於在D-半乳糖胺-LPS-處理之老鼠中肝臟 傷害之作用。 圖7係說明XXV在LPS處理之大白鼠（8小時服藥後）中，當藉 由嗜中性白血球浸潤指數度量時，對於肺臟傷害之作用。 88577-930816.doc -53 - 1275591 圖8係說明經過LPS處理之大白鼠肺臟組織之組織學研究 ，XXVI對於PMN浸潤之作用。 圖9係說明經過LPS處理之大白鼠肺臟組織之組織學研究 ，XXVI對於肺胞壁之作用。

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Claims (1)

1. 拾、申請專利範圍： 1· 一種使用一化合物於製備一用以治療一選自於由肝傷害、肺 傷害及腎傷害所構成之群組的病變之藥物的用途，其中該化 合物係選自由那美吩（nalmefene)、那瑞克松（naltrexone)及具以下 化學式之化合物所構成之群組：

   其中R3係Η、CH3或〇CH3，且R17係選自於由Η、CH3、乙醯基、 桂皮基、窄基、烯丙基、2-噻吩基甲基以及CHr苯基所構成之 群組。 2·根據申請專利範圍第1項之用途，其中化合物為那瑞克松 (naltrexone) 〇 3·根據申凊專利範圍第1項之用途，其中化合物為那美吩 (nalmefene) ° 4·根據申請專利範圍第丨項之用途，其中化合物為右美沙芬 (dextromethorphan) 〇 5·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該藥物係被製備為以口 服方式投藥。 6.根據申請專利範圍第1項之用途，其中該藥物係被製備為以非 經腸方式投藥。 7·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物之治療作用並 1275591 之用途，其中該藥物係被製備為與至

   9·根據申請專利範圍第2項之用途，其 非經過鴉片製劑受體所媒介 根據申請專利範圍第1項之月 該其他治療劑係選自包括抗生 疫苗及干擾素。 I ’其中該藥物係被製備為與至 ^ 一種其他治療劑合併投藥，該其他治療劑譬如但不限於抗 生素、抗微生物劑、抗病毒劑、疫苗、干擾素等。 1〇·根據申請專利範圍第3項之用途，其中該藥物係被製備為與至 少一種其他治療劑合併投藥，該其他治療劑譬如但不限於抗 生素、抗微生物劑、抗病毒劑、疫苗、干擾素等。 -2- 1275591 第92132155號專利申請案說明書替換頁95年9月 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   (無元件代表符號） 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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