TW404942B

TW404942B - New preparation process for phenylimidazolidine derivatives

Info

Publication number: TW404942B
Application number: TW085113495A
Authority: TW
Inventors: Raphael Bouchet; Michel Delthil; Daniel Guilmard; Philippe Mackiewicz
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1995-11-16
Filing date: 1996-11-05
Publication date: 2000-09-11
Also published as: DE69628203T2; HUP9904034A2; SI0877738T1; ATE240300T1; WO1997018197A1; ES2193271T3; HUP9904034A3; BR9611573A; NO982237D0; PL326491A1; IL124382A0; CN1131219C; DK0877738T3; AU718832B2; CZ144498A3; CA2235335A1; NO982237L; CU22890A3; MX9803730A; PL189697B1

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___· ~ a_ B7 五：發明説明4(〇fti2 本發明係關於一種製備苯基間二氮雜環戊烷衍生物的新穎方法。因此本發明之一主題是一種製備式（I )產物的方法

其中：尺1和尺2相同或互異，擇自氫原子，鹵原子和以下基團：烷基，烯基，块基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，苯基，苯氧基，硝基，三氧甲基，醯基，氰基，胺基，單烷氧基，二烷胺基，游離的，經酯化的，經醯胺化的或經鹽化的羥基， r3擇自氫原子及烷基，烯基，炔基，芳基及芳烷基，所有這些基團任意被一或多個擇自鹵原子，以下基團：任意經酯化的，經醚化的或經保護之羥基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，三氟甲基，锍基，氰基，醯基，醯氧基，游離，經酯化，經醯胺化或經鹽化的羧基，胺基，單一和二烷胺基，芳硫基及含3至6員之環性基團，被一或多個氧，氮或硫原子所更任意阻斷的烷基，烯基或炔基；所有的硫原子任意地以被氧化成亞碉或碉形式，芳基及芳烷基進一步任意地被烷基，烯基或炔基取代本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 一 4 - --------·裝--,--I —TVI 訂. 1 一 (請先閱讀背面之注^K項再填寫本頁) 404942 A7 B7 五、發明説明（2 ) 9 尺4和115相同或不同，示氫原子或烷基，其任意經一或多個擇自鹵原子，任意經酯化的，經醚化的或經保護的經基及苯硫基及烷硫基的取代基所取代，其中硫原子可以被氧化成亞碉或碉形式且任意地被一或多個選自鹵原子及任意經酯化的，經醚化的或經保護的羥基，游離的，經酯化的’經醯胺化的或經鹽化的羥基，胺基，單一及二烷胺基中的基團所取代，或者一同形成一含有氧或硫原子之4至6負雜環基團 X和Y相同或不同，示氧或硫原子，該式（I )產物是爲任何可能之消旋，對映或非對映異構之異構物形式，以及該式（I )產物的無機及有機酸或無機或有機鹼加成鹽形式，其特徵在於： a )製備式（A )之產物：

HzNv^ (A)

其中W示鹵原子或下式之乙內醯脲衍生物：

本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) A4B ( 210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

In n i - ^^1- 1^1. I - In n^i i -I - - ί I I --n^i Hi J— -m 1--- - - - 1-- I ^ --- ^^1 ^^1 -5 - 404942 A7 B7 五、發明説明（3 ) 其中R / 4及R > 5具有以上對R 4及R 5所指之意義其中任意反應性的官能是任意經保護的，此係藉在式（II)化合物上：首先反應式（化合物： (II)

Hal

(III) 其中H a 1示鹵原子且V示氫原子或鹵原子，而後反應式（B )化合物： ---— ^ 裝--_ 訂-I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(B) 爲了得到式（A i )產物

F

.N H (Ax) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 404942 五、發明説明（4 ) 以上產物相當於式（A)化合物內醯脲基團： Λ 其中W示二甲基乙

或者藉在二甲基甲醯胺中，在式（反應Ν -溴琥珀醯亞胺或如上定義之式，爲要得到式（Α2)化合物： )化合物上， II)化合物 (A2) ---11 ^ I I 裝--- ^ i l·, „ϋ ^ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Hal 其中He 1示溴原子或其它鹵原子，式（a3)化合物可以與式（I V)化合物反應： (IV) 其中R >4和R 具有以上指明之意義，以得式（ A 3 )產物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4祕（21Qx297公羡） * 7 - 404942 五、發明説明（ F η

R 1 (α3) 式（Α3)產物相當於式（A)產物，其中w示以下基團： 0

---------C,,,iI-, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

其中R / 4和R > 5具有以下指明之意義， b )若需要且想要，由此所得之式（A)產物受到任何順序之一或多個以下反應： )一重氮化反應，以得式（V)產物：〇 (V) 其中Α Θ示一鹵原子或經鹵化衍生物之陰離子且W具有以上指明之意義，式（V )化合物可以受到一鹵化反應，以得到式（F i )產物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 8 - 404942 A7 B7 五、發明説明（ ν (Fx) 其中Ha 1和W具有以上指明之意義，式（FdK 合物可以受到藉式（VI)之金靥性衍生物的在鹵原子上的取代反應： VI) 其中Μ示一金羼且R > 1具有以上對Ri所指明之意義，其中任意之反應性官能被任意地保護，以得到式（F2 )之產物： _ (F2)

其中R > ：!及W具有以上指明之意義 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 i ) 一鹵化反應，以得到（F3)之產物

N

HalνΛ (f3) 其中H a 1示一鹵原子且W具有以上指明之意義，其可以本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 9 404942 A7 B7 五、發明説明（7 ) 受到一藉著式（V 上之取代反應： )之金靥性衍生物，在齒原子

R —Μ 其中Μ示一金屬且R 具有以上對R2所指明之意義，其中任意反應性官能被任意地保護，以得式（F4)之產物：

(F4) 其中R 及W具有以上指明之意義，此式（F4)產物可以受到在以上i )中所定義之序列的反應，即胺基之重氮化，而後鹵化，最後藉式（V I )化合物之取代作用，以得到式（F 5 )產物： ---------—裝--Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

(Fs) 其中R / i，R 及W具有以上指明的意義’ 或者式（F3)之產物受到重氮化一鹵化反應’以得到式（F β )產物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -10 - 404942 五、發明説明（8 )

Hal (f6)

Ha

其中由H a 1所示之二個鹵原子是相同或不同的且w 具有以上指明之意義，式（6 )產物可以藉如上定義之式 (V I )或（V I I )化合物，而在鹵原子上受到一取代反應，以得到如上定義之式（F5)產物（其中R >4和 R>2是相同的，當W示一鹵原子時，式（Fd ，（F2 )，(F a ) ，( F 4) ，（F5)及（Fe)產物，若需要且若想要，可以與如上定義之式（I V )產物反應，以得式（I / )產物： (I·) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

R

R (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R" t，及R"1 2是使： 2示一氫原子且R"1 i，示一鹵原子或R — 1如上定義，或者R# 2示一鹵原子，且R’ ιτκ 一胺基或齒原子，或者R ' 2示如上定義之R > 2且本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 404942 A7 B7 五、發明説明（9 ) i示一胺基或R > 1如上定義，若合適且若需要或若想要，式（Ad ，（A3)及（ I )產物受到任順序之任何.一或多個以下反應： a )此可被R 〃 1，R，2，R，4及R > 5所攜帶的任意保護性基團的消去反應， b) >C=〇轉化成>C=S基之反應， c) 或Hai— R>3試劑之作用（其中R<3具有如申請專利範圍第1項所定義之R3的值，但除了氫值之外，且其中任意反應性官能被任意地保護且H a 5示鹵原子 )，以得到如申請專利範圍第1項中所定義之式（I )產物，而後，若想要，在這些產物上，試劑對除去此任意保護性基團（其可以被R / 3所攜帶）的作用，或若合適，酯化劑，醯胺化劑或鹽化劑的作用， d) 胺基轉化成硝基之反應。供以上指明及以下之取代基的定義，所用之定義可以具有以下值：鹵素當然意謂氟，氯，溴或碘原子》烷基一詞指明具有至少12碳原子之線性或分枝之烷基，例如以下基團：甲基’乙基’丙基’異丙基，丁基’ 異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，第二戊基本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 I 裝 111H— -—訂 1^------Μ---^---^-- -12 - 404942 A7 B7 五、發明説明（10) ，第三戊基，新戊基，己基，異己基，第二己基，第三己基，庚基，辛基，癸基，十一烷基，十二烷基。具有至多6碳原子之烷基是較好的且特別地是甲基，乙基，丙基，異丙基，戊基或己基。烯基一詞指明一具有至多12碳原子之分枝或直鏈烯基，如乙烯基，烯丙基，1一丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基。在烯基中，那些具有6碳原子者是較佳的，如烯丙基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基。炔基一詞指明一具有至多12碳原子之線性或分枝之炔基，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基。在炔基中，那些具有4碳原子者是較佳的，如丙炔基〇炔氧基一詞指明一具有至多1 2碳原子，較佳6碳原子之直鏈或分枝基團，較佳如甲氧基，乙氧基，丙氧基或異丙氧基，但亦是直鏈’第二或第三丁氧基，戊氧基或己氧基》經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 ---------： ·裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烯氧基一詞指明一含有至多1 2碳原子’較佳6碳原子之直鏈或分枝之基團，例如烯丙氧基，1 - 丁烯氧基或戊嫌氧基，烯氧基一詞指明一具有至多12碳原子且較佳至多6 碳原子之直鏈或分枝之基團，例如丙炔氧基，丁炔氧基或戊炔氧基。醯基較佳意謂一具有至多7碳原子之基團，如甲醯基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 404942 at _______B7_^_ 五、發明説明（11 ) ，乙醯基，丙醯基，丁醯基或苯醯基，但亦可以是時戊醯基，己醯基，丙烯醯基，巴豆醯基或氨基甲醯基。單烷胺基較佳意謂其中烷基含有至多4碳原子之基團。例如，可提及的有甲胺基，乙胺基，丙胺基或丁（直鏈或分枝之）胺基》類似地，二烷胺基較佳意謂其中烷基含有至多4碳原子之基團。例如，可提及的有二甲胺基，二乙胺基，甲基乙基胺基》式（I)之產物的羧基可以藉精於此技藝之人士已知的不同基團來鹽化，醯胺化或酯化。經酯化之羧基意謂例如烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，正丁基，特丁氧羰基，亦或是笮氧羰基，這些烷基可以被1或多個擇自例如鹵原子，羥基，烷氧基，醯基，脂環氧基，烷硫基，胺基或芳基中之基團所取代，如氯甲基，羥丙基*丙醯氧甲基，甲硫基甲基，二甲胺基乙基，笮基或苯乙基。可提及的有那些與可裂解之酯類的殘基所形成之基團，如甲氧甲基，乙氧甲基，醯氧烷基如特戊醯氧甲基，特戊醯氧乙基，乙醯氧甲基或乙醯氧乙基；烷氧羰基氧基烷基如甲氧羰基氧基甲基或—乙基，異丙氧羰基甲基或一乙基。此種酯基之列述可在例如歐洲專利 EP 0，034，536中發現。經醯胺化之羥基意謂一CON (Re) (R7)型之基 ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) I I11-----裝----I —：—訂】1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 --M4d42---- 五、發明説明（12) 團，其中相同或不同之Re及R 7示氫原子或具有1至4碳原子之烷基，如甲基，乙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基或特丁基。在以上定義之基團中，一N (Re) (R7)因此示如以上定義之胺基，單烷胺基或二乙胺基，但亦可示由Re 及R"7與所連接之氮原子所形成之雜環，此雜環可以或不可以含有一另外的雜原子。可提及的有吡咯基，咪唑基，咄跺基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基。哌啶基，嗎啉基或哌嗪基較佳在第二氮原子上任意經取代，例如，甲基哌嗪基 ’氟甲基哌嗪基，苯基哌嗪基或笮基呃嗪基：在後二基團中’苯基和苄基可以被取代，例如，氯苯基或三氟苯基。經鹽化之羧基意謂例如與等當量之鈉，鉀，鋰，鈣，鎂或銨所形成之鹽類。亦可提及的有與有機鹼如甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N，N—二甲基乙醇胺，白參（羥甲基）胺基甲烷，乙醇胺，吡啶，皮考林，二環己胺基，嗎啉基，笮胺基，普魯卡因，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，N -甲基葡糖胺^ 鈉鹽是較佳的。芳基意謂碳環芳基，如苯基或某基或具有5或6負或由稠合環所構成而含有一或多個較佳擇自氧，硫和氮之雜原子的單環雜環芳基。在具有5員之雜環芳族類中，可以提及呋喃基，噻吩基，吡咯基，睡唑基，噁唑基，咪唑基，瞎二唑基，吡唑基，異噁唑基，四唑基。在具有6員之雜環芳族類中，可以提及吡啶基，嘧啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " -15 - (請先閱讀背面之注意事項存填寫本X) -裝. •1T- 404942 A7 B7 五、發明説明（13) 基，噠暸基，哌嗪基。在稠合芳基，可提及吲跺基，苯並呋喃基，苯並睡吩基，晻啉基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 苯基，四唑基和吡啶基是較佳的。芳基烷基意謂由上述烷基和芳基組合所成之基團》笮基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基或四唑基甲基。經酯化之，經醚化之或經保護之羥基分別意謂 —0 — C — αι，〇 — α3 或一0 — P 基，這些係由

II 〇 ——0Η羥基，依精於此技藝者已知之方法來形成且其中 Ρ示一保護基且αι，〇:2及£13特別示具有至多1 2碳原子且如上定義任意經取代之烷基，烯基，炔基，芳基或芳院基® 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製保護性基團Ρ之實例及經保護之羥基的形成特別在精於此技藝者已知之一般書中給予：Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, published in 1981 by ff i 1 ey-Intersc i en-ce Publishers, John Wiley & Sons ° 可由P所示之羥基的保護性基團可以例如擇自下列中 :甲醯基，乙醯基，氯乙醯基，溴乙醯基，二氯乙醢基，三氯乙醯基，三氟乙醯基，甲氧乙醯基，苯氧乙醯基，苯醯基，苯醯甲醯基，對硝基苯醯基。亦可提及以下基團：乙氧羰基，甲氧羰基，丙氧羰基，/3 ，办，/8 —三氯乙氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -16 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --^4042---- 五、發明説明（14 ) 羰基，苄氧羰基，特丁氧羰基，1_環丙基乙氧羰基，四氫吡喃基，四氫硫吡晡基，甲氧四氫吡喃基，三苯甲基，笮基，4一甲氧苄基，二苯甲基，三氯乙基，1一甲基， 1一甲氧基乙基，酞醯，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，異戊醯基，草醯基，丁二醯基，特戊醯基，苯基乙醯基，苯基丙醯基，甲磺醯基，氯苯甲醯基，對硝基苯甲醯基，對特丁基苯甲醯基，辛氯醯基，丙烯醯基，甲基氨基甲醢基，苯基氨基甲醯基，棻基氨基甲醯基。 P特別可以示

或亦可以是矽衍生物，如三甲基甲矽基。醯氧基意謂其中醯基具有以上指明意義的基團且例如甲醯氧基，乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，或苯醯氧基 θ 芳硫基一詞較佳指明是其中芳基示如上定義之基團者，例如苯硫基，吡啶硫基，嘧啶硫基，咪唑硫基或N -甲基咪唑硫基。烷硫基一詞較佳指明是其中烷基示如上定義之基團者，例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，第二丁硫基，特丁硫基，異戊硫基或異己硫基；烷硫基較任意地被取代，如在羥基甲硫基，胺基乙硫基，鹵基烷硫基如較佳地，溴乙硫基，三氟甲硫基，三氟乙硫基或五氟乙硫基，芳基烷硫基，如苄硫基或苯乙硫基中者° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-----In.—訂·' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17 - 404942五、發明説明（15 ) A/ B7 含任意含碳環丁基含性的單戊環，哌嗪基任，烯基原子於末端。基或丙，亦或有3至6 員之環性基團意謂一碳環或雜環基團，其有一或多個擇自硫’氧或氮原子中之雜原子。環基團特別是意謂環烷基，其較佳指明是環丙基，且相當特別地是環戊基，環己基和環庚基。有一或多個雜原子之雜環基團較佳意謂飽和之雜環如以下基團：環氧乙烷基，氧戊環，二氧，二氮雜環戊烷基，吡唑烷基，哌啶基，環基團， utt略焼基或嗎啉基意被一擇或炔基意其結構中可以提及氧丙基，是院硫基自硫，氧或氮原子之雜原子所阻斷之烷基謂各種含有一或多個相同或不同之這些雜之基團，這些雜原子顯然不能位於基團之的是例如烷氧烷基，如甲氧甲基，甲氧乙烷氧基烷氧基烷基，如甲氧基乙氧基甲基烷基，如丙硫基丙基，丙硫基乙基，甲硫基甲基，亦或是N —甲基N -丙基胺基丙基 I---------裝-------丨1訂「 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局貝工消費合作杜印製在所硫基，芳亞磺醯基基指明是之值，例乙基磺醯芳基擇自基亞磺醯亞磺醯基有這些硫基中，燒擴下述基如甲基基，芳例如以基或磺或磺醯基團中，者，或相醯基，或團，其中亞磺醯基亞磺醯基上對芳基酿基，吡基，咪唑硫原子可反地，被芳磺醯基烷基擇自，乙基亞和芳磺醯所指明之啶基亞磺基亞磺醯以是未氧化成 :烷亞例如以磺醯基基指明值，例醯基或基或磺

氧化的，烷亞磺醯磺醯基和上對烷基，甲基磺是芳硫基如以下基磺醯基，醯基或N 如在烷基，芳院擴酶所指明醯基或，其中團：苯嘧啶基一甲基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404942 ----------^_ 五、發明説明（16) 咪唑基亞磺醯基或磺醯基。 R 4和R 5特別地可以一同形成以下雜環： Ο 〇 K)。 >〇關於經一或多個鹵素取代之烷基或鹵烷基的特別實例 ’可提及的是單氟，氯，溴或碘甲基或一乙基，二氟，二氯或二溴甲基，三氟甲基或五氟乙基。關於經一或多個鹵素取代之烷氧基或鹵烷氧基之特別實例，可提及的是溴乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，或者也可以是五氟乙氧基。關於經取代之芳基或芳烷基的特別實例，可提及的是那些其中苯基被一或多個擇自碘，氯或溴原子，甲氧基，三氟甲基，氰基或胺基之基團來取代者》當如上定義之式（I)產物含有一可被酸所鹽化之胺基時，據了解道些酸之鹽類亦形成本發明之一部分。式（I )產物與無機或有機酸之加成鹽類可以是，例如，與以下酸類所形成之鹽類：氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸 ’硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯酸，馬來酸本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------_c^-------.—訂 Γ------\ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) -19 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 404942 A7 __B7__ 五、發明説明（17 ) ，富馬酸’ 丁二酸，酒石酸，檸檬酸，草酸，二羥醋酸，門冬氨酸，抗壞血酸，烷基單磺酸，丙磺酸，烷基二磺酸，如甲烷二磺酸，α，P —乙烷二磺酸，芳基單磺酸如苯磺酸和芳基二磺酸。更特定地，可以提及的是與例如氫氯酸或甲磺酸所形成之鹽類。本發明之特別主題是如上定義之供如上定義之式（I )產物的製法，其中：尺1和尺2相同或不同，擇自氫原子，鹵原子和烷基，烯基，炔基，氰基，三氟甲基，胺基，單烷胺基和二烷胺基， r3示氫原子，烷基，其任意被一或多個氧原子或硫原子所阻斷，苯基或吡啶基，這些基團任意被一或多個擇自鹵原子，以下基團：苯基，任意被酯化，醚化或經保護之羥基，烷氧基，氰基，三氟甲基，羥烷基，游離的經酯化的，經醯胺化的或經鹽化的羧基，胺基，單一或二烷胺基中之基團所取代，吡啶基之氮原子任意被氧化，尺4及115相同或不同，且示烷基，其任意被一或多個擇自任意經酯化的經醚化的或經保護的羥基，鹵原子所取代及烷硫基和苯硫基，後二者任意被一或多個擇自鹵原子和羥基之基團所取代，或者尺4和115—同形成以下基團：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' — -20 - ---------裝------11.—訂.'' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 --404942 · B7 _ 五、發明説明（18 ) 其中T示氧原子或硫原子，X和γ相同或不同，示氧或硫原子。本發明之一更特別的主題是如上定義之供如上定義之式（I)產物的製法，其中：尺1和尺2相同或不同，是如下情況：其一示氫原子或氰基且另一者擇自鹵原子，氣基和胺基，R3示氫原子或任意被一任意經酯化的或經醚化的經保護之羥基所取代之院基， R 4和R 5相同或不同，示一直鏈成分枝之含至多6碳原子之烷基，此烷基任意被一或多個擇自任意經酯化的，醚化的或經保護的羥基中的基團所取代，且X和Y示氫原子。本發明之一甚至更特別的主題是如上定義之供以下產物的製法： —3 —〔4 —胺基一 3—(三氟甲基）苯基〕5，5 一二甲基2，4 一間二氮雜環戊烷二酮， -5 ，5 —二甲基一3— (4 —碘一 3 —(三氟甲基 )苯基）2，4 —間二氮雜環戊烷二酮，一 4 一（4，4 一二甲基一2，5—二酮基一1—間二氮雜環戊烷基）_2 -（三氟甲基）苯睛， —4— (4，4 —二甲基—2，5 —二酮基一3_ ( 4 一羥丁基）一1—間二氮雜環戊烷基）—2 —(三氟甲基）苯睛， —4— (2，4 —二酮基—1— (4 —經丁基）—8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） --------I -裝-----1 — ,,—訂 J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 404942 A7 _B7_五、發明説明（19) 一氧雜一 1，3 -二叠氮螺（4，5)癸—3 —基）—2 一（三氟甲基）苯睛， —5 ，5— 二甲基一3— (4，5 —二氰基一3 —( 三氟甲基）苯基）—2，4_間二氮雜環戊烷二酮，這些產物係有所有可能之消旋，對映或非對映異構物型以及具與醫藥上可接受之無機及有機酸或無機及有機驗之加成鹽。爲了實施以上指明之方法，較佳在下文指明之條件下進行操作。爲了要得到式（Αι)之產物，較隹藉每莫耳式（ I I)化合物使用半莫耳之式（I I I)化合物，而在二甲基甲醯胺或較佳地二甲基乙醯胺中，於約o°c之溫度下進行操作。在一較佳方式中，式（I I I )化合物是二甲基二溴乙內醯脲，其是用於二甲基乙醯胺之溶液中且導入式（ II)本身之鄰三氟甲基苯胺於二甲基乙醯胺之溶液中，同時溫度保持在約o°c » 中間原位形成且未離析之式（A2)化合物因此具有一選擇性溴化作用，此溴化作用是位於胺基之對位中。而後，在原位上，較佳在氧化亞銅存在下，於約 1 5 5°C溫度下，添加半莫耳化合物B，亦即二甲基乙內醯脲，且以此方式，得到高產率之式（Αι)產物。爲要離析式（A2)產物，式（I I)化合物與式（ I I I )化合物之反應可以在二甲基乙醯胺中，較佳在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝— I 1 訂，·' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -22 - 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A74Π4942_B7__五、發明説明（20 ) 0 °c溫度下實施。亦可藉固態或溶液態之N -溴丁二醯胺之選擇性溴化作用，選擇二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺作爲溶劑，較佳使用如水丙酮或其它一般常用之極性溶劑，未得到式（ A 2 )化合物。以一未預期之方式，溴化位置之顯著的選擇性事實上在這些條件下被觀察到。並且，此操作較佳在這些條件下，在0至2 0°C溫度下實施》由此所得之式（A2)產物可以受到與乙內醯胺之衍生物，即式（I V)化合物反應，以得到式（A3)產物，•此操作在一溶劑，如三革來美（triglyrae)，二甲基亞硕，二苯基氧化物，二甲基甲醯胺或亦可以且較佳是二甲基乙醯胺。此操作較佳在觸媒，如天然態之銅或氧化亞銅或氧化銅形式之銅的存在下實施。此操作較佳在二甲基甲醯胺中，於氧化亞銅存在下，於1 6 5°C程度之溫度下實施。式（A)產物而後可以受到一重氮化作用，如藉氯化氫之形成者：以此方式，重氮錨鹽（N = N®_，CJ2® )藉著在氫氯酸中反應亞硝酸鈉而產生。若需要由此所得之重氮錨鹽，可以以不溶於水之四氟硼酸（BF4®)鹽形式，藉四氟硼酸鈉（Na BF4)處理而離析。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ----I-I-- I ^ n ΙΊ ^ n n Ί— ^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7__404942_b7 __五、發明説明（21 ) 重氮鑷鹽，亦即所得之式（V)產物而後可以受到鹵化反應，以得式（Fi)產物》此鹵化反應可以是一種藉例如溴化鈉或鋰在一溶劑，如水/二氯甲烷混合物中之反應的溴化作用，或者也可以且較佳是一種藉著在一水/二氯甲烷混合物中之碘化鈉作用的碘化作用。式（Fi)的產物（其中鹵原子是氟）亦可以藉著在 6 0至8 0°C程度之溫度下，加熱以上所離析之四氟硼酸鹽形式之重氮鑰鹽而得。由此所得之式（Fi)產物而後可以在鹵原子，較佳是碘原子上受到取代反應，以引入R / i基且以此方式得到式F 2產物。以操作在一溶劑，如二甲基甲醢胺中實施。在式（VI)及（VI I)的化合物中，Μ示一金靥，如銅或鎳，或亦是鈀，特別是爲了要引入炔。式（VI) 及（VII)化合物因此可以特別是氰化銅或銅酸三氟甲酯（CF3Cu)，後者係藉三甲基（三氟甲基）甲矽烷與氟化鉀和碘化銅在二甲基甲醯胺中之反應而得到。爲要產生式（F3)產物之式（A)產物的鹵化反應可以在一般條件下，如藉著在一溶劑，如二甲基甲醯胺，在2 0至3 0°C程度之溫度下，N —溴丁二醯胺之溴化作用而實施：鹵原子因此引入胺基之鄰位上。爲要產生式（F4)產物，式（F3)產物可以依照精於此技藝中之人士已知之一般條件且特別是如上定義者，而受到使鹵原子被R 基取代之反應，以引入R >：!基在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） II I I I I I I I --r--I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（22 ) 式（F 1 )產物上。由此得到之式（F4)之胺可以轉化成重氮錨鹽，而後鹵化且最終在如上述之相同條件下在鹵原子上被R > i 基被取代，以因此產生式（F5)產物。式（F3)產物鹵化成式（Fe)產物的反應可以依照 —般條件，特別是藉著在胺基上之重氮錨鹽的形成，而後在如上定義之條件下溴化而實施。式（Fe)產物可以逐次藉相同之氰基，例如藉著在二甲基甲醯胺中之氰化銅的作用而在二個_原子上被取代〇式（F J，（ F 2)，( F 3)，( F 4)，( F 5) 或（F β )產物可以受到式（I V )產物之作用以在以上供式（Α2)產物與式（I V)產物之反應以產生式（ I /)產物所定義之條件下，產生相關之式（I)產物。若需要且若想要，由此所得之式（Ad ，（Α3)和 (I > )產物而後可以受到一種被式R >3_Ha 5之經鹵化衍生物取代的反應，其中R / 3特別可以示一經醯化之衍生物。如特別地ZO—a 1 k— HajM匕合物，其中 a 1 k示烷基，Z示醯基，如特別地乙醯基或甲矽烷基且 H a ί示鹵原子，如較佳地溴，碘或氯原子，較佳地氟。操作係在一溶劑，例如且特別地是二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺中，於一強鹼，如蘇打，鈉或氫化鉀之存在下實施。此操作可以藉相轉遞反應，在四元銨鹽，如特丁基銨之存在下實施。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^1- m n 1^1. I - I - - m. . I - HI I m n* | -- (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) -25 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404^^^_ B7__五、發明説明（23 ) 以此方式，特別得到式（I )產物，其中R 3示一被游離，經酯化’經醚化或經保護之羥基，如經醯化的或甲矽烷化基所取代的烷基。可以由R，i，R，2，R > 3，R，4或R - 5所攜帶或所示且任意被保護之任意反應性官能特別可以是羥基或胺基官能。使用一般之保護性基團以保護這些官能。例如可提及以下之胺基保護性基團：特丁基，特戊基，三氯乙醯基，氯乙醯基，二苯甲基，三苯甲基，甲醯基，苄氧羰基。關於羥基之保護性基團，可以提及的是如甲醯基，氯乙醯基，四氫吡喃基，三甲基甲矽烷基，特丁基二甲基甲矽烷基。當然以上所列者並非是限制性的且可以使用其它保護性基團，如肽化學中已知者。此保護性基團之列述發現於例如法國專利BF 2，499，955中，其內容併入本文爲參考。保護性基團之任意消除反應以如在該專利 BF 2，499 ，995中所指明之方式實施。消除之較佳方法是使用擇自以下酸之酸水解作用：氫氯酸，苯磺酸或對甲苯磺酸，甲酸或三氟乙酸。氫氯酸是較佳的。產物（其中R > 3含有一游離的0H基）的任意酯化係在標準條件下實施。例如，可以使用酸或官能衍生物，例如酸酐，如乙酸酐而在鹼如吡啶之存在下。產物（其中R 含有COOH基）之任意酯化或鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210XW7公釐） ----------裝—-----,—訂^------』 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) -26 - 404942_^ _ 五、發明説明（24 ) 化是在精於此技藝之人士已知的標準條件下實施。產物（其中R 含有COOH基）之任意醯胺化是在標準條件下實施。一級或二級胺可以使用在酸之官能衍生物，如一對稱的或混合的酸酐上。 > C = 0基轉化成> C = S基之反應係使用下式之所謂的勞森（Lawesson)試劑來實施： (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)

此試劑是一種可以購自例如F L U K A公司之產物且其用途描述於例如 Bui 1. Soc. Chi m. Bel g. V ο 1 . 8 7 ，No. 3，（1987) p. 229 之刊物中》經濟部中央標準局員工消費合作社印製當想要將二個> c = 0官能轉化成二個> c = s官能時，操作是在過多之勞森試劑之存在下實施。當某人由一含有> C = S官能及一> C = 0官能之分子開始且想要將該>〇 = 〇轉化成>c = s官能時，此舉亦是真的。另一方面則是當某人由一含有二個> C = 0官能開始且想要得到一僅含有單一 > C = S官能之產物時。此操作是在不足之勞森試劑存在下實施。而後，通常得到三產物之混合物：二種含有->c=o官能和一>c=s官能之產物的每一者及含有二> C = S官能之產物。道些產物而後可以藉一般方法，如層析術來分離.。胺基轉化成硝基之反應可以在精於此技藝之人士已知之一般條件下實施，如特別是那些描述於以下參考資料中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 - 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 404942 at ___ _B7_^_ 五、發明説明（25 ) 者：一Emmons W.D. J,Am· Chem. Soc. 1 9 5 7 ， 7 9 ’ 5 5 2 8 ’ — Η ο 1 m e s R R 及 B a y e r R p，5 . A m. C h e m · Soc. 1960， 82， 3454。如以上定義之式（I )的某些產物的製法描述於法國專利第2，693，461號中》本發明之一相當特別的主題是一種如上定義之式（I )產物的製法，其特徵在於由如上定義之式（II)，（ I I I )及B之產物得到式（Αι)產物，此操作是在一擇自二甲基亞碉，三革來美，二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺且較佳地二甲基乙醯胺中之溶劑中實施。本發明之一更特別的主題是一種如上定義之式（I) 產物的製法，其特徵在於式（I I I )化合物是一種下式之經二溴化衍生物：

且每莫耳式（I I )化合物，使用半莫耳之此化合物和半莫耳之式（B)化合物》本發明之一甚至更特別之主題是一種如上定義之式（ I )產物的製法，其特徵在於反應是在1 3 0°C至1 6 0 °(：且較佳在1 5 5°C之溫度下實施。本發明主題之方法被實施以得到式（I )產物時，所本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝--- - 11_-訂I---—W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -28 - 404942 A7 B7 五、發明説明（26 ) 用之式（II) ，（III) ，（B) ，（IV)，（ VI)及（VII)是已知且可購得的，且可以依精於此技藝之人士已知的方法來製備。式（I V)之產物爲乙內醯脲之衍生物，被廣泛使用且提及於文獻中，例如以下文件中： —J. Pharm. Pharmacol., 6 7 * V ο )，p. 209-16 (1967) _ J. C h e m · S o c.， 7 4，（. 2 ) ，p . 2 1 ( 1 9 7 2 ) 19(4 2 19 P ·

P 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 ~Khim. Farm. Zh. , 67,Vol. 1(5) 5 1-2 ~ German Patent 2*217 1 9 1 4 ~ European Patent 0 * 091 · 596 ~ J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 *74 ( 2 ) 48，p.219-21。本發明主題亦是作爲新的工業產物之以下產物： —3 —〔4 一胺基一3—(三氟甲基）苯基〕—5 5 - 苯基） ----------裝--!--nn„-訂.! (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基· 2，4 —間二氮雜環戊烷二酮 5 ’ 5 —二甲基 3 - (4-碘一3 — 氟甲基） 2 間二氮雜環戊烷二酮，5 —二甲基一3- (4，5— 二氰基 3 -( 氣甲基）苯基）2，4一間二氮雜環戊烷二酮 ) Μ規格（2丨0X297公釐)- -29 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ----五、發明i?明（27 ) 下文所給之實例說明本發明，但卻不限制本發明。謇例1 : 3 —〔4 —胺基 3—(三氟甲基）苯基〕5, 5 —二甲基2，4 一間二氮雜環戊烷二酮在20° ±2 °C下引入100克鄰三氟甲基苯胺，隨後添加1 0 0毫升二甲基乙醯胺，同時保持*相同溫度。在攪動下冷卻後，在0°C±2°C下，在約3 0分鐘內添加 88. 8克二溴二甲基乙內醯脲和100毫升二甲基乙酶胺，同時保持溫度在0°C± 2 °C下。反應介質在攪動下保持3 0分鐘，而後上升至2 0°C±2°C，且添加4 0克二甲基乙內醯腺，而後添加5 0克氧化銅》全部在迴流下加熱約1 8小時，而後，冷卻至20°C±2°C，攪動實施 3 0分鐘，接著過濾，分離且以4 X 2 5毫升二甲基乙醯胺洗。所得產物而後在2 0°C ±2 °C下，攬拌下於1小時內倒入300毫升純22。 Be/氫氧化銨和300毫升去礦化之水中，在2 0°C ±2 °C下持續攪拌1小時，而後全部冷卻至0°C± 5 °C且在攪拌下維持另一小時，接著分離，在20 °C ±2 °C下以100毫升純22° Be —氫氧化銨，而後以4 X 1 0 0毫升去礦化之水洗，且乾燥。以此方式，得到155. 8克預期產物。 : I R C H C 1 a ( c m -1 ) NH/NH2 = C- NH2 3 5 1 0 =C - N Η 3 4 4 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） -----------'裝--1 - n n 1— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -30 - __404942 五、發明説明（28 ) A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 =C - N Η 2 3 4 2 9 "-0 17 8 1-17 19 芳族物 +NH2 d e f . 1 6 3 7- 1 5 8 5 - 1 5 1 6- 1 5 1 1 實施例2 : B ，5 —二甲基一3 —（4 —碘3 —(三氟甲基）苯基）一 2，4 一間二氮雜環戊烷二酮 1 4 0克實例1之產物和2 1 0毫升去礦化之水在 2 0°C±2°C下導入，實施攪拌，且2 1 0毫升純的 2 2° B e >氫氯酸在約5分鐘內添加》反應介質在攪拌下保持在3 5° - 4 0°C 3 0分鐘，而後在攪拌下冷卻至 0° ±5° 。而後添加28毫升二氯甲烷，43. 7克亞硝酸鈉於70毫升去礦化之水中所成之溶液隨後在0° 土 5 °C下於約3 0分鐘內添加。反應介質在攪拌下保持在 0° ±5 °C下歷另外之1小時，87. 7克碘化鈉於 1 4 0毫升去礦化之水中所成之溶液在4 5分鐘內添加》在0° ±5 °C下實施攪拌15分鐘，28克偏亞硫酸氫鈉一次添加且實施攪拌歷另外之3 0分鐘*同時使溫度回復至2 0 °C。在傾倒後，有機相被傾析，水相再以2 8 0毫升二氯甲烷萃取，而後有機相以3 X 1 4 0毫升飽和 N a C又水溶液洗。乾燥結合之二氯甲烷相，接著過濾且以3x70毫升二氯甲烷洗且得到184. 5克預期產物 (白色結晶），本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ____JL五、發明説明（29 ) Μ· P. =164-165 °C。實例 3 : 4 — (4 ’ 4一二甲基一2，5 —二酮基一1 — 間二氯雜環戊烷基）—2 —（三氟甲基）一苯睛 18 4克實例2之產物在2 0° ±2 °C下導入且 6 6. 15克氰化銅及4 2 0毫升二甲基甲醯胺在攪拌下添加，全部被加熱，同時蒸餾二氯甲烷直至在反應介質中得到1 3 0°C之溫度；且在攪拌下維持在此溫度下歷5小時。介質在攪拌下冷卻至2 0° ±2 °C，保持在這些條件下1小時，接著分離且以3x〇. 3vol二甲基甲醯胺洗。而後添加700毫升純的22° Be>氫氧化銨和 7 0 0毫升去礦化之水至在20° ±2 °C下攪拌之混合物中。在20° ±2 °C下實施攪拌1小時，而後全部冷卻至 0° ±5°C，在攪拌下，保持在0° ±5°C下1小時，接著分離且以2x140毫升純的22° Be /氫氧化敍，在20° ±2 °C下洗，而後以4x140毫升去礦化之水洗，而後乾燥。藉添加1105毫升乙酸乙酯，而後使之在攪拌下迴流而實施純化，且隨後添加12. 3克再生碳黑（acticarbon black) CX。反應介質在攪拌下保持在迴流下3 0分鐘，而後過濾，接著以3 X 6 1毫升沸騰之乙酸乙酯洗，在攪拌下濃縮，在攪拌下冷卻至0° ±2°C 且保持在這些條件下2小時。分離，以3 X 3 7毫升乙酸乙酯，在0° ±2 °C下洗且乾燥。以此方式，得到 10 3. 7克預期產物（清澈之米黃色粉末）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----— — I— I 11ΙΓ—訂------I ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -32 - A7 B7 max 3 3 4 0 2 2 4 5 1 7 8 9 - 1 7 2 0 芳族物 404942 五、發明説明（30 )

Μ . Ρ . 0 = 2 1 0 °C

分析:Ϊ R n u j ο 1 (cm OH/NH region -C = N ' =O 1612-1575-1505 眚例 4 : 4 — (4，4 —二甲基一2，5 —二酮基—3 — (4 一羥丁基）1—(間二氮雜環戊烷基）_2 —（三氟甲基）苯睛 3 0 0毫升二甲基甲醯胺和1 〇 0克實例3之產物在 2 0° / 2 2 °C下導入且反應介質在攪拌下保持在此溫度下歷約5分鐘，而後添加98. 5克乙酸4一溴丁酯，而後2 0克蘇打且整個在攪拌下且在氮氣氛下保持在+ 2 0 ° / 22 °C下約22小時。在保持攪拌的同時，在此溫度下，2 0克蘇打而後在約5分鐘內添加，添加4 0 0毫升甲醇，且全部以此方式保持1小時。在使溫度上升的同時，在+ 2 0°C下之5 0 0毫升去礦化之水在攪拌下添加且全部在攪拌下保持在2 5° / 3 0 °C下1小時’而後在攪拌下冷卻至+ 0° / +5 °C，且保持2小時’接著分離’ 以4x100毫升去礦化之水洗且乾燥。藉在20°/ 2 2°C下添加6 9 6毫升二氯甲烷，且以3 X 2 3 2毫升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------裝丨------訂^------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -33 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 __404942_5Z___ 五、發明説明（31 ) 去礦化之水洗，而後乾燥而實施純化，添加5. 8克超黑 (Suprablack)，介質在攪拌下保持在20° ±2°C下 2小時，接著過濾且以2x 1 1 6毫升二氯甲烷洗。在攪拌下濃縮後，在2 0°C下添加1 1 6毫升變性乙醇甲苯，而後添加1 7 4毫升去礦化之水。反應介質在攪拌下冷卻至2 0° / 2 2 °C，在攪拌下保持在此溫度下歷2小時，而後冷卻至0° ±2 °C，且保持在這些條件下1小時，接著分離，以2 X 5 g毫升之具有5 0%水之乙醇，在0° /+2 °C下洗且乾燥。以此方式，得到111. 5克預期產物（白色粉末）。 M . P · = 1 0 2 0C。實例5 : 4- (4，4-二甲基2 ，5 —二酮基1-間二氮雜環戊烷基）2 -(三氟甲基）苯睛階段1:對溴鄰三氟甲基苯胺第1方法： 1 0 0克鄰三氟甲基苯胺及2 0 0毫升二甲基甲醯胺被導入且反應介質冷卻至0° ±2°C。在0° ±2°C下，在30分鐘內添加88. 8克二溴一二甲基乙內醯脲，溫

度保持在0。±2°C，且在0° 士 2°C下實施攪拌15分鐘。而後使溫度上升至20 °C且全部倒入在20° ±2 °C 下之2 0 0毫升去礦化之水中。實施攪拌1 5分鐘，添加 4 0 0毫升異丙醚，傾析水相且以2 X 1 0 0毫升去礦化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） — — — I— -ΙΊ n HI— ----II ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -34 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 404942 五、發明説明（32 ) 之水洗有機相，水相再以1 0 0毫升異丙醚萃取且結合之有機相被乾燥，過濾且以2 X 2 0毫升異丙醚洗。在3 0 _ 4 0°C下實施濃縮且以此方式得到1 4 9克預期產物（橙棕色油）。第2方法： 1 0 0克鄰三氟甲基苯胺和2 0 0毫升二甲基乙醯胺被導入且1 0 7 . 3克粉末狀之N —溴丁二醯胺在約3 0

分鐘內於20° ±2 °C下添加。溫度保持在20。±2 °C 下且在2 0° ±2 °C氮氣氛下實施攪拌1 5分鐘*而後全部倒入在20° ±2 °C下之200毫升去礦化之水，實施攪拌1 5分鐘且添加4 0 0毫升異丙醚。傾析水相，有機相以2 X 1 0 0毫升去礦化之水洗，水相再以1 〇〇毫升異丙醚萃取且結合之有機相被乾燥，接著過濾，以2 X 2 0毫升異丙醚洗，濃縮且以此方式得到1 4 9克預期產物。分析：I R on C H C 1 a ( c m -1 ) =C - Ν Η 2 3520-3430 N Η 2 d e f . +aromatics 1634-1610-1581-1492 階段2:對-溴鄰-三氟甲基重氮化氟硼酸酯在以上階段1中所得之1 2 0克產物及2 4 0毫升去礦化之水在2 0°C下導入，而後在約15分鐘內導入本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝--；---i r—訂 J (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) -35 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 404942_£ 五、發明説明（33 ) 3 7 5毫升2 2° B e —濃縮之氫氯酸，同時使溫度上升至 3 5 - 4 0。(：。實施攪拌3 0分鐘，同時使溫度降至2 0°C，接著冷卻至0°C ±2 °C，且240毫升去礦化之水及72. 5克亞硝酸鈉之溶液在約3 0分鐘內導入，同時保持溫度在 0°C±2°C下，接著攪拌1小時，同時保持溫度在0° 士 2 °C下。在此溫度下添加1 4 0克四氟硼酸鈉且實施攪伴，同時溫度保持在0° ±2 °C下1小時，接著過濾，以2 X 5 0毫升冰冷之去礦化之水洗且以此方式得到 194.14克預期產物。階段3:對一溴鄰-三氟甲基苯腈

13. 5克氰化銅和400毫升去礦化之水在20 °C 下導入，溫度保持在+20° ±2 °C，在5分鐘內添加 41. 6克氰化鈉和100毫升去礦化之水的溶液，接著冷卻至0°C±2°C且1 9 4克之在階段2中所得之重氮化鹽被導入，同時保持此溫度超過約1 0分鐘。在攪拌下保持反應介質在0°C± 2°C下歷1小時，而後使溫度上升至 2 0°C且添加5 0毫升濃氫氧化銨和1升二氯甲烷，接著傾析，清洗，乾燥，濃縮，被吸收入100毫升庚烷中，過濾，乾燥且藉著在矽膠上以庚烷-乙酸乙酯（9 - 1 ) 洗提層析而純化且以此方式得到8 6克預期產物（白色晶體）。

M . Ρ . = 3 0 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 36 - ---------裝--T-----1-,11ij (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404942 A7 -____ B7 五、發明説明（34 ) I R C H C 1 a ( c m -1 ) ~ C = N 〜2240 芳族物 1598—1570—1488 階段 4 : 4— (4，4 一二甲基 _2 ’ 5 —二嗣基—1 — 間二氮雜環戊烷基）一2 —（三氟甲基）苯腈 1 1 0克之以上階段3所得的產物及2 7 5毫升二甲基乙醯胺在2 0 t下導入。在2 0 °C攪拌下添加3 1. 7 克氧化銅（：1120和6 7. 7克二甲基乙內醯脲。反應介質在1 6 5°C下加熱約5小時。靜置冷卻至20°C，而後過濾且以3 X 5 5毫升二甲基乙醢胺洗。製備5 5 0毫升 2 2° B e <濃氫氧化銨和5 5 0毫升冰冷之水的溶液且將之在0°C下約1 5分鐘內導入且反應介質在0°C下靜置 1小時，接著分離，以1 1 0毫升5 0%氫氧化銨水溶液，而後以4X110毫升去礦化之水洗。乾燥後，藉添加 1 25毫升甲苯及1 25毫升乙睛，而後在80 °c下加熱 1小時，且使之冷卻而實施純化。而後在o°c下實施攪拌 1小時，接著過濾，分離且以2 X 2 5毫升冰冷之溶液（乙腈/甲苯（1:1))來洗。乾燥後，以此方式得到 104. 4克預期產物。 M . P = 2 1 0。(：。眚例 6 : 4 — (4，4 一二甲基一2，5 —二酮基~1一冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------裝------1 J —訂------一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -37 - 404942 A7 __B7_^___ 五、發明説明（35 ) 間二氮雜環戊烷基）—2—(三氟甲基）苯腈階段1:3—(三氟申基）—4 一氰基氯苯 100克2-三氟甲基一4 —氯碘苯，200毫升二甲基甲醯胺及5 8. 7克氰化銅在2 0 °C下導入，反應介質在1 4 0°C下加熱3小時，靜置冷卻至2 0°C，而後倒入6 0 0毫升冰冷之去礦化之水中。在過濾，以3 X 2 0 0毫升異丙醚洗之後，傾析水相且再以3 X 2 0 0毫升異丙醚萃取。有機相被結合且以2 0 0毫升去礦化之水洗且乾燥。以此方式得到66. 64克預期產物。分析:I R ο n CHCl3(cm_1) C = N 〜2238 芳族物 1610-1570 階段 2 : 4 —（4 ’ 4 —二甲基 ~2，5 —二酮基 ~~1_ 間二氮雜環戊烷基）一2 —（三氟甲基）苯睛經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4，47克之在以上階段1中得到之產物，1 1. 2 毫升三革來美，2. 78克5，5 —二甲基乙內醯脲及 1. 34克氧化亞銅被導入，而後懸浮液被攪動且上升至 2 1 5°C歷4小時。而後，回復至周溫，接著過濾，以 4. 5毫升三革來美洗且攪拌而不超過25 °C，4. 5毫升22° Be>濃氫氧化銨，26毫升水及4. 5毫升甲苯。在2 0°C下實施攪拌1 5分鐘，而後反應介質冷卻至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 - A7 B7 芳族物 404942 五、發明説明（36 ) _10°(：，實施攪動1小時，接著分離，以2. 2毫升甲苯，而後以4. 5毫升水來洗且乾燥。以此方式，得到 1 . 9 8克預期產物（棕色晶體）。 M . P . = 2 1 0 0C。分析:IR nujol (cm-1) 0 H / N H absorption 〜3 3 4 0 C =N 〜2 2 4 0 Ο 1 7 8 8 - 1 7 2 1 1610-1572-1504 窗例 7 : 5 ，5 —二甲基一3— (4，5 —二氰基—3- (三氟甲基）苯基）2，4一間二氮雜環戊烷二酮階段1 : 3— (5 ，5 —二甲基一2，4 一間二氮雜環戊烷）一 2 —胺基3—(三氟甲基）溴苯 2 0克實例1之產物及4 0毫升二甲基甲醯胺在2 0 ± 2°C下導入，接著冷卻至+ 1 0°C± 2°C且粉末狀之 12. 5克N —溴丁二醯胺在約3 0分鐘內在10 °C ±2 °C下且在攪拌及氮氣氛下添加。溫度保持在1 0°C± 2°C 下，實施攪拌1 5分鐘，使溫度升至2 0°C，而後實施攪拌1小時。反應介質倒入200毫升二氯甲烷中，100 毫升去礦化之水在2 0°C± 2°C下導入，接著傾析，以2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） ----------裝--；---T —--—訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 "39 - 404942 at _____B7 五、發明説明（37 ) X 5 0毫升去礦化之水在2 0°C±2°C下洗有機相，乾燥且濃縮。以此方式，得到2 2克預期產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 階段2 : 4_ (5，5 —二甲基一2，4 —間二氮雜環戊烷二酮）一2—溴5—(三氟甲基）碘苯 2 0克之以上階段1中所得之產物及3 0毫升去礦化之水在2 0°C下導入且3 0毫升2 2° B e <濃氫氯酸在 1 5分鐘內導入，同時使溫度升至3 5 — 4 0 °C。實施搜拌3 0分鐘，同時使溫度降至2 0°C，接著冷卻至〇°C± 2 °C且12毫升去礦化之水及4. 9克亞硝酸鈉之溶液在 3 0分鐘內導入，同時保持在此溫度下。實施攪拌1小時，同時保持在此溫度下且在攪拌下，添加1 0 0毫升二氯甲烷，而後9. 83克碘化鈉和10毫升去礦化之水在 3 0分鐘內添加且反應介質保持在攪拌下及〇°C±2°C下歷1小時，而後使溫度升至1 0°C。而後添加4克偏亞硫酸氫鈉，接著傾析，二氯甲烷相以水洗，乾燥且濃縮。以此方式得到18. 5克預期產物。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製分析：C H C 1 a ( c m -1 ) =C - Ν Η 3 3 4 6 "=Ο 1 7 9 0 - 1 7 3 0 芳族物 1597—1560 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -40 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 404942_B7 _ 五、發明説明（38 ) 階段3 : 5，5 —二甲基一 3 —（4 一二氤基.3-(三氟甲基）苯基）一2，4一間二氮雜環戊烷二酮 1 3克之以上階段2中所得之產物，2 6毫升二甲基甲醯胺，2 . 7克氰化銅和1. 4 7克氰化鈉在2 0°C下導入且反應介質在1 5 0°C下加熱2 0小時。而後使其冷卻至2 0°C，倒入5 0毫升去礦化之水和5 0毫升2 2° 純氫氧化鈉之混合物中*接著過濾，以3 X 5 0毫升二氯甲院清洗，水相被傾析且再以3 X 5 0毫升二氯甲烷萃取。有機相被結合且以5 0毫升去礦化之水洗且乾燥。二氯甲烷相在2 0 °C下與1. 5克再生碳黑一同攪拌1小時，且二氯甲烷蒸出且代之以3 0毫升異丙醚。在2 0°C下實施分離，接著以3 X 1 0毫升異丙醚洗且乾燥。藉著在矽膠上以二氯甲烷一乙酸乙酯（9 5 — 5 )洗提層析，而後藉著在迴流下解離於異丙醇中，過濾，以異丙醇洗，濃縮，冰冷1小時，分離且乾燥而實施純化。以此方式，得到 3. 1克預期產物（白色晶體）。

Μ. P. =159-160 °C

分析：I R OH/NH 3403-3388 C H = N 2 2 3 6 ' =0 1776-1738-1729 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------裝--：---- ——訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -41 - 404942五、發明説明（39 ) A7 B7 芳族物 1606-1575-1502 實例8 : 偶氮螺 7克胺，1 5 5〔螺（製備見於 1 8小時 7毫升二下實施攪5 0/5 後，收集在實 4一（2，4—二酮基 8_氧雜 3 - 〔4，5〕癸一3 —基）2-三氟甲基）胺苄基所得之對溴一鄰三氟甲基苯 2. 33克氧化亞銅和6克之在實例5階段1中毫升二甲基乙醯胺， 4 一吡喃）〕2，4 —間二氮雜環戊烷二酮（其 50° — 155 °C下攪拌下文）的混合物在1 。反應介質冷卻至2 甲基乙醯胺洗且倒入拌1小時，接著分離 0 )之混合物，而後 9 . 1克所要的產物例8開始時所用之5 0_22°C，過濾，以 2x 20°毫升之水中。在周溫且以水和2 0%氫氧化銨（以水來洗。在4 0 °C下乾燥〇〔螺（4 —吡喃）〕2，4 一間二氮雜環戊烷二酮之製備克四氫一 4 h —吡喃一4 —酮，2 5毫升去礦化之 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製水，2 4 5-5 物吸收入得到7 . 毫升乙醇，7 . 2克〇 °C下加熱4小時。 5 0毫升水中，分離 2克預期產物》氰化鉀及5 7克碳酸銨在實施減壓濃縮至乾。乾萃取，清洗及在4 0°C下乾燥。 NMR 光譜（DMSO) 1· 47-1. 84： the C H 2_ C ' s 本紙張尺度適财關家轉（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - 40494¾ B7 五、發明説明（40 ) 3. 59-3. 81：the C Η 2 Ο ' s ; 8 . 5 7 - 1 0. 6 7： the N Η - C = 〇 1 s 實例9 : 4 — (2，4 —二酮基 8 -氧雜 1,3 —二偶氮螺〔4，5〕癸3_基）2—三氟甲基）碘苄基以實例8中所得之8克產物開始，使用1 〇毫升 22° Be>氫氯酸’2.18克亞硝酸鈉和5. 5克碘化鈉，如實例2中一般實施操作。以此方式，收集8. 9 克所要產物。眚例1 0 : 4 — (2，4 —二酮基 8 —氧雜 1，3 — 二偶氮螺〔4，5〕癸3 —基）2 —三氟甲基）苯睛使用3. 2克氰化銅，如實例3中一般實施操作。在由異丙醇中再結晶後，收集1. 8克所要產物。

Hi ϋ n n i i I I ΙΊ n M—i J 1— ^ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)

3 c D c 譜光 R Μ N 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 2 7 8 Λ1/ \1/ xly \)y \)y \1/ m m m m s m rv rv rv /IV /IV /IN 8 5 0 3 1 5 7 5 7 1 2 9 2 Η c I c ;H ο N Η o c c

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S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -43 - 404942 A7 B7 五、發明説明（41 ) 實例 :4 - ( 2 ，4 8 —氧 -三氣以毫克實成之溶，添加實施攪乙醚萃及1毫毫升以，蒸乾合物洗 I . R 0 雜 1，甲基）苯 5 0 %濃例1 0中液在2 5 0.41 拌1 8小取，以水升2 N氫 N a C芡且殘餘物提層析》 .光譜（ Η 一二酮基 1 一（4 一羥丁基） 3 —二偶氮螺〔4，5〕癸 3_基）2 睛度於油中所得之產分鐘內添克4 一碘時。反應而後以鹽氯酸，實飽和之水在矽膠上得3 6 9 C H C 1 ---------，裝--^---1 —訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製之5 5克物在2 5 加，在釋丁氧基三介質倒入水洗且乾施攪拌3 中，以氯以二氯甲毫升所要 a ) c m - 氫化鈉被毫升二甲出氫後2 甲基甲矽 1 0毫升燥，添加 0分鐘且導入且3 4 0 基甲醯胺中所 0分鐘已結束烷且在周溫下水中，接著以 1 0毫升甲醇全部倒入2 0 仿萃取，萃取液被乾燥烷—丙酮（8 - 2)混產物 C = N C = 0 aromatics 3626-3485 2 2 3 5 1 7 7 5 - 1 7 2 1 1615-1602-1575-1505 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -44 -

Claims

公 404942 A8 B8 C8 D8 斗“千

附件~A: 第85113495號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國8 9年6月修正工.—種製備式（I)產物的方法： ⑴ 其中： Ri爲胺基，鹵原子，氰基；尺2爲氫原子，鹵原子，氰基； R3爲氫原子，羥基c 烷基； R 4和R s分別爲甲基，或者一同形成一含有氧原子之6圜雜環基團， X和Y爲氧原子，該式（I )產物是爲任何可能之消旋，對映或非對映異構之異構物形式，以及該式（I )產物的無機及有機酸或無機或有機鹼加成鹽形式，其特徴在於： (A) 其中W示鹵原子或下式之乙內醯脲衍生物：本紙》尺度適用中國國家梂準（CNS > A4规格（210X297公釐） ---------^------訂.------線· - ' - (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,a)製備式（A)之產物··

A8 B8 C8 0

其中R / 4及R β 5具有以上對R 4及R 5所指之意義，其中任意反應性的官能是任意經保護的，此係藉在式（II)化合物上：

首先反應式（III)化合物： — —————— n 、V5 - - : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中H a 1示鹵原子且V示氫原子或鹵原子，該反應是在一擇自二甲基亞碩，三革來美，二苯基氧化物，二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺溶劑中，溫度介於一 5 °C至室溫下實施，而後反應式（B)化合物：本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） Λ 04^42. Α8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (B) Κ Η 該反應是在一擇自天然態銅，氧化亞銅或氧化銅催化劑中，回流溫度下實施以得到式（Αι)產物： (Αχ)

以上產物相當於式（Α)化合物，其中W示二甲基乙內醯脲基團：經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

或者藉在二甲基甲醯胺中，在式（I I )化合物上’ 反應N -溴琥珀醯亞胺或如上定義之式（I I Ϊ )化合物，爲要得到式（A2)化合物：本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂線 > 一 ; : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 404943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範團 H，N '、 .(¾) 其中Ha 1示溴原子或其它鹵原子，式（a2)化合物可以與式（I V)化合物反應：〇

其中R <4和11 /5具有以上指明之意義，該反應是在一擇自二甲基亞砚，三革來美，二苯基氧化物，二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺溶劑中，及一擇自天然態銅，氧化亞銅或氧化銅催化劑中，溫度介於1 5 5 °C至1 7 5 °C間實施，以得式（A 3 )產物： ---------裝------訂------泉 . , ; : (請先閎讀背面之注意事項再卷寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

式（Aa)產物相當於式（Α)產物，其中W示以下· 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐）举納^利範圍基團：

R · 其中R / 4和R / 5具有以下指明之意義 b )若合適，由此所得之式（Α)產物受到任何順序之一或多個以下反應： i )—重氮化反應，以得式（V)產物： Ο 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Α Θ示一鹵原子或經鹵化衍生物之陰離子且w具有以上指明之意義，式（V )化合物可以受到一鹵化反應 ’以得到式（F i )產物： Hal 7..· 其中Ha 1和W具有以上指明之意義，式（FdK 合物可以受到藉式（V I )之金靥性衍生物的在鹵原子上本紙張尺度逋用中a國家揉準（CNS ) A4規格（210XW7公釐） 104942 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範固的取代反應： R ' - Μ (VI) 其中Μ示一金靥且R — 1示〇 Ν ’其中任意之反應性官能被任意地保護，以得到式（F2)之產物： R ' (F2) 其中R ：!及界具有以上指明之意義， i i ) 一鹵化反應，以得到（F 3)之產物

(f3) ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再壤窝本頁) 、1T 其中H a 1示一鹵原子且W具有以上指明之意義，其可以：受到一藉著式（V I I )之金屬性衍生物，在鹵原子上之取代反應： RΜ 其中Μ示一金屬且R<2*CN，其中任意反應性官能被任意地保護’以得式（F4)之產物： (F4)

本紙浪尺度逋用中國國家梯準（CNS)A4規格（210x297公釐）泉經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中R <2及界具有以上指明之意義，此式（f4)產物可以受到在以上i )中所定義之序列的反應，即胺基之重氮化’而後鹵化，最後藉式（V I )化合物之取代作用 ’以得到式（F 5 )產物： R 1 R 1 F3C 其中R / i，R 及W具有以上指明的意義，或者式（F3)之產物受到重氮化一鹵化反應，以得到式（F β )產物： Η

(FJ (請先閲讀背面之注意事項再嗔寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中由Ha 1所示之二個鹵原子是相同或不同的且w 具有以上指明之意義，式（6 )產物可以藉如上定義之式 (VI)或（VI I)化合物，而在鹵原子上受到一取代反應，以得到如上定義之式（F5)產物（其中R <1和尺/2是相同的，當W示一鹵原子時，式（Fi) ，( F 2 )，（F3) ，（F4) ，（F5)及（Fe)產物，若合適，可以與如上定義之式（I V)產物反應，以得式（I -)產物：本紙張尺度逋用中困國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -7 一經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 A8 B8 —_ο» 六、申請專利範圍

R" 2示一氫原子且1，示一鹵原子或如上定義，或者R，2示一鹵原子，且R’ 1示一胺基或鹵原子，或者R’ 2示如上定義之R" 2且 1示一胺基或R，i如上定義，若合適，式（Αι) ，（A3)及（I/)產物受到任順序之任何一或多個以下反應： b )或H a β _ R / 3試劑之作用（其中R 〃 3具有如申請專利範圍第1項所定義之R3的值，但除了氫值之外 ’且其中任意反應性官能被任意地保護且H a j?示鹵原子 )，以得到如申請專利範圍第1項中所定義之式（I )產物’而後’若合適，在這些產物上，試劑對除去此任意保護性基團（其可以被R / 3所攜帶）的作用，或若合適，酯化劑的作用。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中 Ri爲胺基，鹵原子，氰基；尺2爲氫原子，鹵原子，氰基；本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4現格（210X297公釐）一 ---------^.------訂------Φ « - -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 - 8888 ABCD 示氫原子，羥基烷基； R 4及R s分別爲甲基；或者114和115—同形成以下基團：

其中T示氧原子，X和γ示氧原子^ 3.如申請專利範圍第1項之方法，其中 Ri爲胺基，鹵原子，氰基； Κ·2爲氫原子，_原子，顧(基； R3示氫原子，羥基Ci-e烷基； R 4和R 5分別爲甲基，且X和Y示氧原子 4.如申請專利範圍第1項之方法，龙昇係製合物：脩以下化 ----------裝— Γ請先閑後背面之注意事項再嚷寫本I) 訂· —3 —〔4 —胺基—3_ (三氟甲基）苯基〕一二甲基2 4 一間二氮雜環戊烷二酮，5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —5 ，5 -二甲基一3- (4-碘― )苯基）2，4 一間二氮雜環戊烷二酮， -4 - (4 ，4 -二甲基一2 ，5- 氟甲基 -浪. 酮基間二氮雜環戊烷基）—2 —(三氟甲基）苯睛， -4 一（4 ，4—二甲基一2 ，5 —二酮 4 —羥丁基）一1 一間二氮雜環戊烷基）一 2 基）苯腈，基 3 -( 三氟甲 —4— (2，4 —二酮基 _1 一（4 —羥丁基）一 8 > H - - HI In HW ί 本紙張尺度逋用中國國家梂率（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 —氧雜—i ，3 -二叠氮螺（4，5)癸_3-基）—2 一（三氟甲基）苯腈，一5 ’ 5 —二甲基一3 — (4，5 —二氣基一3—( 三氟甲基）苯基）一2 ，4 —間二氮雜環戊烷二酮，道些產物係有所有可能之消旋，對映或非對映異構物型以及具與醫藥上可接受之無機及有機酸或無機及有機鹼之加成鹽。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於由如上定義之式（I I) ，（I I I)及B之產物得到式（Ai)產物，此操作是在一擇自二甲基亞硕，三革來美’二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺之溶劑中實施。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中由如上定義之式（I I) ，（I I I)及B之產物得到式（Αι)產物，此操作是在一擇自二甲基乙醯胺的溶劑中實施。 7 如申請專利範圍第5項之方法，其特徵在於式（ ί ϊ ί )化合物是一種下式之經二溴化衍生物·· 0

且每莫耳式（I I )化合物，使用半莫耳之此化合物和半莫耳之式（Β)化合物。本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ---------装------訂·------1 • · -- I (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -10 - ο Q Π 4 8888 ABCD 六、申請專利範圍 8.如申請專利範圍第5及6項之方法，其特徵在於反應是在1 3 0°C至1 6 0°C之溫度下實施》 9 .如申請專利範圍第5及6項之方法，其中反應是在1 5 5 °C時實施。 10. —種選自下列任一之化合物， —3—〔4 —胺基—3 —（三氟甲基）苯基〕—5， 5 —二甲基.2，4 一間二氮雜環戊烷二酮， —5 ，5 -二甲基3 — (4 —碘一3—(三氟甲基）苯基）_2，4 一間二氮雜環戊烷二酮，一5 ，5 —二甲基 ~*3 —（4，5 —二氣基 3 —(三氟甲基）苯基）2，4 —間二氮雜環戊烷二酮。 ---------裝------訂------東 • ， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙浪尺度逋用中國國家搞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 公 404942 A8 B8 C8 D8 斗“千

附件~A: 第85113495號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國8 9年6月修正工.—種製備式（I)產物的方法： ⑴ 其中： Ri爲胺基，鹵原子，氰基；尺2爲氫原子，鹵原子，氰基； R3爲氫原子，羥基c 烷基； R 4和R s分別爲甲基，或者一同形成一含有氧原子之6圜雜環基團， X和Y爲氧原子，該式（I )產物是爲任何可能之消旋，對映或非對映異構之異構物形式，以及該式（I )產物的無機及有機酸或無機或有機鹼加成鹽形式，其特徴在於： (A) 其中W示鹵原子或下式之乙內醯脲衍生物：本紙》尺度適用中國國家梂準（CNS > A4规格（210X297公釐） ---------^------訂.------線· - ' - (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,a)製備式（A)之產物··