TW202345900A - 抗tim-3抗體與去甲基化藥物的藥物組合 - Google Patents

Abstract

涉及抗TIM-3抗體與去甲基化藥物的藥物組合；提供一種治療腫瘤的藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物；優選地，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。還提供用於治療腫瘤的試劑盒，其包含所述的藥物組合。此外，還提供所述藥物組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途以及所述藥物組合治療腫瘤的方法。

Description

抗TIM-3抗體與去甲基化藥物的藥物組合

本發明屬於生物醫藥領域，具體涉及抗TIM-3抗體與去甲基化藥物的藥物組合。

近年來腫瘤發病率呈上升趨勢，惡性腫瘤治療效果差，晚期轉移率高。目前臨床上採用的常規治療方法如放療、化療和手術治療雖然能夠緩解病痛，延長生存時間，但均存在侷限。因此透過對免疫檢查點的抑制、實現免疫細胞的再次活化、避免腫瘤細胞的免疫逃脫、從而毒殺腫瘤細胞的免疫治療，已逐漸成為腫瘤治療領域的熱點。

T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域蛋白3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3)，也稱為甲型肝炎病毒細胞受體2(Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2，HAVCR2)，是免疫調節蛋白TIM家族成員(人TIM家族包括TIM-1、3、4)，TIM-3選擇性地表現於活化的Th1細胞表面，還在骨髓細胞、DC細胞、NK細胞、巨噬細胞上表現，同時也在多種腫瘤細胞上表現，例如黑色素瘤、子宮頸癌和腎癌。TIM-3具有多種不同的配體，包括半乳凝素9(Galectin9)、磷酯醯絲胺酸(PtdSer)、高遷移族蛋白B1(HMGB1)和癌胚抗原細胞黏附分子1(CEACAM1)。TIM-3作為一種免疫檢查點，其生理功能為負向調節身體的免疫作用，避免過強的免疫作用或自體免疫作用對身體的損傷。越來越多的證據表明，TIM-3蛋白和/或mRNA在多種腫瘤組織和腫瘤相關的免疫細胞上表現向上調控，參與腫瘤免疫逃脫和免疫反應，促進腫瘤的發展。

DNA甲基化與腫瘤的發生密切相關，幾乎所有腫瘤細胞都伴隨DNA甲基化異常，出現全基因組低甲基化和特定區域的高甲基化。DNA甲基化異常常導致抑癌基因失活、原癌基因活化、染色體失穩、基因突變及miRNA表現失調，進而促進腫瘤的發生。去甲基化藥物在體內和體外均能夠抑制DNA甲基轉移酶I（DNMTI），從而抑制DNA甲基化異常，活化抑癌基因的表現，誘導腫瘤細胞凋亡，或者誘導腫瘤細胞向正常細胞分化。

但抗TIM-3抗體和去甲基化藥物的單藥治療仍存在一定的侷限性，仍存在替代療法的需求，例如抗TIM-3抗體聯合去甲基化藥物的替代療法，以提高腫瘤抑制的效果，並潛在地降低毒性。

在一方面，本發明提供藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物。在一些實施方案中，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。

在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為60-1800 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為100 mg、200 mg和/或300 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為60-1800 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為10 mg、25 mg和/或50 mg的地西他濱。

在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含100-1800 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和12-100 mg/m ²或200-300 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含100-1800 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和20-45 mg/m ²的地西他濱。

在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括100-1800 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段、和去甲基化藥物。在一些實施方案中，所述藥物組合包括100-1800 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和86-700 mg/m ²或1400-4200 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合包括100-1800 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和99-135 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合用於治療腫瘤。

在另一方面，本發明提供用於治療腫瘤的藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物；優選地，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。

在另一方面，本發明還提供在受試者中治療腫瘤的方法，其包括向受試者給予治療有效量的本發明的藥物組合。另外，本發明還提供了本發明的藥物組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。或者，本發明還提供了抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途；優選地，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。

在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物可分開包裝或包裝在一起。並且其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段能夠以單份或多份進行包裝，所述去甲基化藥物能夠以單份或多份進行包裝；優選地，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。

在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物可分開包裝或包裝在一起。並且其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段能夠以單份或多個等份進行包裝，所述去甲基化藥物能夠以單份或多個等份進行包裝；優選地，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。

在一些實施方案中，所述藥物組合是固定組合。在一些實施方案中，所述固定組合呈固體藥物組成物的形式或液體藥物組成物的形式。

在一些實施方案中，所述藥物組合是非固定組合。在一些實施方案中，所述非固定組合中的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物各自呈藥物組成物的形式；優選地，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。

在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物，可同時、先後和/或交替給藥；優選地，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。

在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以100-1800 mg的劑量施用。

在一些實施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次12-100 mg/m ²、37-75 mg/m ²、約38 mg/m ²、約50 mg/m ²或約75 mg/m ²阿扎胞苷的劑量，單個治療週期內施用7天的給藥方案給藥。

在一些實施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次約200 mg或約300 mg阿扎胞苷的劑量，單個治療週期內施用14天的給藥方案給藥。

在一些實施方案中，所述地西他濱以每天一次，每次20-45 mg/m ²或約20 mg/m ²地西他濱的劑量，單個治療週期內連續施用5天的給藥方案給藥。或者，所述地西他濱以每天三次，每次11-15 mg/m ²、約11 mg/m ²或約15 mg/m ²地西他濱的劑量，單個治療週期內連續施用3天的給藥方案給藥。

在另一方面，本發明提供用於治療腫瘤的試劑盒，其包括本發明的藥物組合。在一些實施方案中，所述試劑盒包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物；優選地，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。

發明詳述

本發明提供藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物。在一些實施方案中，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合用於治療腫瘤。

本發明還提供本發明的藥物組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。本發明還提供本發明的藥物組合治療腫瘤的用途。本發明還提供治療腫瘤的方法，包括向受試者給予治療有效量的本發明的藥物組合。

本發明還提供用於治療腫瘤的試劑盒，所述試劑盒包括本發明的藥物組合。在一些實施方案中，所述試劑盒還包括本發明的藥物組合治療腫瘤的說明。

此外，本發明還提供用於治療腫瘤的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。本發明還提供抗TIM-3抗體或其抗原結合片段在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。本發明還提供抗TIM-3抗體或其抗原結合片段治療腫瘤的用途。本發明還提供治療腫瘤的方法，包括向受試者給予治療有效量的本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。

在一些實施方案中，所述腫瘤為固態腫瘤和/或非固態腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤包括但不限於腦癌、頭頸癌、食管癌、胰腺癌、胰腺導管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、腎癌、腎上腺皮質癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、骨癌、胸腺癌、子宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、前列腺癌、陰莖癌、睾丸癌、尿道癌、肛門癌、十二指腸癌、結直腸癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮膚癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌、鱗狀細胞癌、神經內分泌惡性腫瘤、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、肉瘤、軟組織肉瘤、間皮瘤、惡性血液病和/或淋巴瘤。 藥物組合

在一方面，本發明提供一種藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物。在一些實施方案中，所述藥物組合包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱。

在一些實施方案中，所述藥物組合包裝於同一試劑盒中，所述試劑盒還包括將抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物聯合使用以治療腫瘤的說明。在另一些實施方案中，所述藥物組合中的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物分開包裝於各自的藥盒中，所述藥盒還包括將抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物聯合使用以治療腫瘤的說明。

在一些實施方案中，所述藥物組合包裝於同一試劑盒中，所述試劑盒還包括將抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷聯合使用以治療腫瘤的說明。在另一些實施方案中，所述藥物組合中的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷分開包裝於各自的藥盒中，所述藥盒還包括將抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷聯合使用以治療腫瘤的說明。

在一些實施方案中，所述藥物組合包裝於同一試劑盒中，所述試劑盒還包括將抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱聯合使用以治療腫瘤的說明。在另一些實施方案中，所述藥物組合中的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱分開包裝於各自的藥盒中，所述藥盒還包括將抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱聯合使用以治療腫瘤的說明。

在一些實施方案中，所述藥物組合是固定組合。在一些實施方案中，所述固定組合呈固體藥物組成物的形式或液體藥物組成物的形式。

在一些實施方案中，所述藥物組合是非固定組合。在一些實施方案中，所述非固定組合中的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物各自呈藥物組成物的形式，且含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含去甲基化藥物的藥物組成物存在於或不存在於同一個藥袋。在一些實施方案中，所述非固定組合中的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷各自呈藥物組成物的形式，且含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物存在於或不存在於同一個藥袋。在一些實施方案中，所述非固定組合中的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱各自呈藥物組成物的形式，且含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含地西他濱的藥物組成物存在於或不存在於同一個藥袋。

本發明的目的還至少在於提供一種藥物包，其在獨立的容器中分別包含單包裝的藥物組成物，其中，在第一個容器中包含含有抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物，並在第二個容器中包含含有去甲基化藥物(例如阿扎胞苷或地西他濱)的藥物組成物。

在一些具體實施方案中，所述非固定組合中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為液體製劑組成物。在一些具體實施方案中，所述液體製劑組成物為注射液。

在一些具體實施方案中，所述非固定組合中，含阿扎胞苷的藥物組成物為固體藥物組成物。在一些具體實施方案中，所述固體藥物組成物選自片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、散劑等，優選為粉劑或散劑。

在一些具體實施方案中，所述非固定組合中，含地西他濱的藥物組成物為固體藥物組成物。在一些具體實施方案中，所述固體藥物組成物選自片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、散劑等，優選為粉劑或散劑。

在一些實施方案中，所述藥物組合中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為60-1800 mg、100-1600 mg、120-1600 mg、180-1200 mg、或240-600 mg。在一些實施方案中，所述藥物組合中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為約60 mg、約120 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約240 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約360 mg、約400 mg、約420 mg、約440 mg、約480 mg、約520 mg、約540 mg、約560 mg、約600 mg、約640 mg、約660 mg、約680 mg、約720 mg、約760 mg、約780 mg、約800 mg、約840 mg、約880 mg、約900 mg、約920 mg、約960 mg、約1000 mg、約1020 mg、約1040 mg、約1080 mg、約1120 mg、約1140 mg、約1160 mg、約1200 mg、約1240 mg、約1260 mg、約1280 mg、約1320 mg、約1360 mg、約1380 mg、約1400 mg、約1440 mg、約1480 mg、約1500 mg、約1520 mg、約1560 mg、約1600 mg、約1620 mg、約1640 mg、約1680 mg、約1720 mg、約1740 mg、約1760 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍。在一些實施方案中，所述藥物組合中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為約240 mg、約300 mg、約360 mg和/或約600 mg。在一些實施方案中，所述藥物組合中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為約240 mg和/或約600 mg。

在一些實施方案中，所述藥物組合中阿扎胞苷的單位劑量為100 mg、200 mg和/或300 mg。

在一些實施方案中，所述藥物組合中阿扎胞苷的單位劑量為100 mg。

在一些實施方案中，所述藥物組合中阿扎胞苷的單位劑量為200 mg和/或300 mg。

在一些實施方案中，所述藥物組合中地西他濱的單位劑量為10 mg、25 mg和/或50 mg。

在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為60-1800 mg、100-1600 mg、120-1600 mg、180-1200 mg、或240-600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為100 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約60 mg、約120 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約240 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約360 mg、約400 mg、約420 mg、約440 mg、約480 mg、約520 mg、約540 mg、約560 mg、約600 mg、約640 mg、約660 mg、約680 mg、約720 mg、約760 mg、約780 mg、約800 mg、約840 mg、約880 mg、約900 mg、約920 mg、約960 mg、約1000 mg、約1020 mg、約1040 mg、約1080 mg、約1120 mg、約1140 mg、約1160 mg、約1200 mg、約1240 mg、約1260 mg、約1280 mg、約1320 mg、約1360 mg、約1380 mg、約1400 mg、約1440 mg、約1480 mg、約1500 mg、約1520 mg、約1560 mg、約1600 mg、約1620 mg、約1640 mg、約1680 mg、約1720 mg、約1740 mg、約1760 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和單位劑量為100 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約240 mg、約300 mg、約360 mg和/或約600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為100 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約240 mg和/或約600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為100 mg的阿扎胞苷。

在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為60-1800 mg、100-1600 mg、120-1600 mg、180-1200 mg、或240-600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為200 mg和/或300 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約60 mg、約120 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約240 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約360 mg、約400 mg、約420 mg、約440 mg、約480 mg、約520 mg、約540 mg、約560 mg、約600 mg、約640 mg、約660 mg、約680 mg、約720 mg、約760 mg、約780 mg、約800 mg、約840 mg、約880 mg、約900 mg、約920 mg、約960 mg、約1000 mg、約1020 mg、約1040 mg、約1080 mg、約1120 mg、約1140 mg、約1160 mg、約1200 mg、約1240 mg、約1260 mg、約1280 mg、約1320 mg、約1360 mg、約1380 mg、約1400 mg、約1440 mg、約1480 mg、約1500 mg、約1520 mg、約1560 mg、約1600 mg、約1620 mg、約1640 mg、約1680 mg、約1720 mg、約1740 mg、約1760 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和單位劑量為200 mg和/或300 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約240 mg、約300 mg、約360 mg和/或約600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為200 mg和/或300 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約240 mg和/或約600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為200 mg和/或300 mg的阿扎胞苷。

在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為60-1800 mg、100-1600 mg、120-1600 mg、180-1200 mg、或240-600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為10 mg、25 mg和/或50 mg的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約60 mg、約120 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約240 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約360 mg、約400 mg、約420 mg、約440 mg、約480 mg、約520 mg、約540 mg、約560 mg、約600 mg、約640 mg、約660 mg、約680 mg、約720 mg、約760 mg、約780 mg、約800 mg、約840 mg、約880 mg、約900 mg、約920 mg、約960 mg、約1000 mg、約1020 mg、約1040 mg、約1080 mg、約1120 mg、約1140 mg、約1160 mg、約1200 mg、約1240 mg、約1260 mg、約1280 mg、約1320 mg、約1360 mg、約1380 mg、約1400 mg、約1440 mg、約1480 mg、約1500 mg、約1520 mg、約1560 mg、約1600 mg、約1620 mg、約1640 mg、約1680 mg、約1720 mg、約1740 mg、約1760 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和單位劑量為10 mg、25 mg和/或50 mg的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約240 mg、約300 mg、約360 mg和/或約600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為10 mg、25 mg和/或50 mg的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約240 mg和/或約600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為10 mg、25 mg和/或50 mg的地西他濱。

在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段可以是含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。其中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為單劑量或多劑量，優選為多劑量。

在一些實施方案中，所述阿扎胞苷可以是含阿扎胞苷的藥物組成物。

在一些實施方案中，所述地西他濱可以是含地西他濱的藥物組成物。

在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。

在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含12-100 mg/m ²、37-75 mg/m ²、或200-300 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約12 mg/m ²(例如約12.375 mg/m ²)、約19 mg/m ²(例如約18.75 mg/m ²)、約25 mg/m ²(例如約24.75 mg/m ²或約25.125 mg/m ²)、約28 mg/m ²(例如約28.125 mg/m ²)、約38 mg/m ²(例如約37.5 mg/m ²)、約50 mg/m ²(例如約50.25 mg/m ²)、約56 mg/m ²(例如約56.25 mg/m ²)、約75 mg/m ²、或約100 mg/m ²的、或上述任意值形成的範圍的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含37-75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約38 mg/m ²、約50 mg/m ²或約75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約100 mg、約120 mg、約140 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約220 mg、約240 mg、約260 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約340 mg、約360 mg、約380 mg、或約400 mg、或上述任意值形成的範圍的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約200 mg或約300 mg的阿扎胞苷。

在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含20-45 mg/m ²、約20 mg/m ²、約33 mg/m ²、或約45 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約20 mg/m ²、約33 mg/m ²或約45 mg/m ²、或上述任意值形成的範圍的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含20-45 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約20 mg/m ²、約33 mg/m ²或約45 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約20 mg/m ²的地西他濱。

在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和12-100 mg/m ²、37-75 mg/m ²、或200-300 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約12 mg/m ²(例如約12.375 mg/m ²)、約19 mg/m ²(例如約18.75 mg/m ²)、約25 mg/m ²(例如約24.75 mg/m ²或約25.125 mg/m ²)、約28 mg/m ²(例如約28.125 mg/m ²)、約38 mg/m ²(例如約37.5 mg/m ²)、約50 mg/m ²(例如約50.25 mg/m ²)、約56 mg/m ²(例如約56.25 mg/m ²)、約75 mg/m ²、或約100 mg/m ²、或上述任意值形成的範圍的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和37-75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約38 mg/m ²、約50 mg/m ²或約75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約38 mg/m ²、約50 mg/m ²或約75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約38 mg/m ²、約50 mg/m ²或約75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約200 mg、約220 mg、約240 mg、約260 mg、約280 mg、約300 mg、或上述任意值形成的範圍的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約200 mg或約300 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約200 mg或約300 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約200 mg或約300 mg的阿扎胞苷。

在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和20-45 mg/m ²、約20 mg/m ²、約33 mg/m ²、或約45 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約20 mg/m ²、約33 mg/m ²、或約45 mg/m ²、或上述任意值形成的範圍的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和20-45 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約20 mg/m ²、約33 mg/m ²或約45 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約20 mg/m ²、約33 mg/m ²或約45 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約20 mg/m ²、約33 mg/m ²或約45 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約20 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合中，包含約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和約20 mg/m ²的地西他濱。

在一些實施方案中，所述藥物組合，其中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量是藥物組成物中的固定劑量。

在一些實施方案中，所述藥物組合，其中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的含量為一日劑量。

在一些實施方案中，所述藥物組合，其中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的含量為統一劑量。

在一些實施方案中，所述藥物組合，其中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的含量為一個治療週期的劑量，每個治療週期為28天。

在一些實施方案中，所述藥物組合，其中阿扎胞苷的含量為一日劑量。

在一些實施方案中，所述藥物組合，其中地西他濱的含量為一日劑量。

在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段可以是含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。其中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為單劑量或多劑量，優選為多劑量。

在一些實施方案中，所述阿扎胞苷可以是含阿扎胞苷的藥物組成物。

在一些實施方案中，所述地西他濱可以是含地西他濱的藥物組成物。

在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。

在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括86-700 mg/m ²、262-525 mg/m ²、或1400-4200 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約87 mg/m ²(例如約86.625 mg/m ²)、約131 mg/m ²(例如約131.25 mg/m ²)、約173 mg/m ²(例如約173.25 mg/m ²)、約176 mg/m ²(例如約175.875 mg/m ²)、約197 mg/m ²(例如約196.875 mg/m ²)、約263 mg/m ²(例如約262.5 mg/m ²)、約350 mg/m ²、約352 mg/m ²(例如約351.75 mg/m ²)、約394 mg/m ²(例如約393.75 mg/m ²)、約525 mg/m ²、或約700 mg/m ²、或上述任意值形成的範圍的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括1400 mg、1500 mg、1600 mg、1700 mg、1800 mg、1900 mg、2000 mg、2100 mg、2200 mg、2300 mg、2400 mg、2500 mg、2600 mg、2700 mg、2800 mg、2900 mg、3000 mg、3100 mg、3200 mg、3300 mg、3400 mg、3500 mg、3600 mg、3700 mg、3800 mg、3900 mg、4000 mg、4100 mg、或4200 mg、或上述任意值形成的範圍的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約263-525 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約263 mg/m ²、約350 mg/m ²或約525 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約525 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括4200 mg的阿扎胞苷。

在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括99-135 mg/m ²、約99 mg/m ²、約100 mg/m ²或約135 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括99-135 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約99 mg/m ²、約100 mg/m ²或約135 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約100 mg/m ²的地西他濱。

在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和86-700 mg/m ²、262-525 mg/m ²、350-525 mg/m ²、或1400-4200 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約87 mg/m ²(例如約86.625 mg/m ²)、約131 mg/m ²(例如約131.25 mg/m ²)、約173 mg/m ²(例如約173.25 mg/m ²)、約176 mg/m ²(例如約175.875 mg/m ²)、約197 mg/m ²(例如約196.875 mg/m ²)、約263 mg/m ²(例如約262.5 mg/m ²)、約350 mg/m ²、約352 mg/m ²(例如約351.75 mg/m ²)、約394 mg/m ²(例如約393.75 mg/m ²)、約525 mg/m ²、或約700 mg/m ²、或上述任意值形成的範圍的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和1400 mg、1500 mg、1600 mg、1700 mg、1800 mg、1900 mg、2000 mg、2100 mg、2200 mg、2300 mg、2400 mg、2500 mg、2600 mg、2700 mg、2800 mg、2900 mg、3000 mg、3100 mg、3200 mg、3300 mg、3400 mg、3500 mg、3600 mg、3700 mg、3800 mg、3900 mg、4000 mg、4100 mg、或4200 mg、或上述任意值形成的範圍的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和263-525 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約263 mg/m ²、約350 mg/m ²或約525 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約525 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約525 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和4200 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和4200 mg的阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和4200 mg的阿扎胞苷。

在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和99-135 mg/m ²、約99 mg/m ²、約100 mg/m ²或約135 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和99-135 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約99 mg/m ²、約100 mg/m ²或約135 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約100 mg/m ²的地西他濱。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約100 mg/m ²的地西他濱。

在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段可以是含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。其中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為單劑量或多劑量，優選為多劑量。

在一些實施方案中，所述阿扎胞苷可以是含阿扎胞苷的藥物組成物。

在一些實施方案中，所述地西他濱可以是含地西他濱的藥物組成物。

在一些實施方案中，所述藥物組合中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷的質量比為(0.01-30):1、(0.1-15):1、(0.1-10):1、(0.1-5):1、(0.5-5):1、(0.5-3):1、(0.1-0.5):1或(1-3):1；其中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷可分開包裝或包裝在一起。並且其中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段能夠以單份或多個等份(例如2等份、3等份、4等份、5等份、6等份、7等份、8等份或更多等份)進行包裝，阿扎胞苷能夠以單份或多個等份進行包裝。

在一些實施方案中，所述藥物組合中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱的質量比為(0.1-60):1、(0.2-30):1、(2-15):1、(3-15):1、(3-12):1或(6-12):1；其中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱可分開包裝或包裝在一起。並且其中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段能夠以單份或多個等份(例如2等份、3等份、4等份、5等份、6等份、7等份、8等份或更多等份)進行包裝，地西他濱能夠以單份或多個等份進行包裝。

在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含去甲基化藥物的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含去甲基化藥物的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含去甲基化藥物的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量；優選為多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含去甲基化藥物的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量；優選為多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含去甲基化藥物的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量；優選為多劑量。

在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含阿扎胞苷的藥物組成物被製備為適合每天向患者給予12-100 mg/m ²或37-75 mg/m ²阿扎胞苷、共給藥7天的多劑量。在另一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含阿扎胞苷的藥物組成物被製備為適合每天向患者給予200 mg或300 mg阿扎胞苷、共給藥7-14天的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含阿扎胞苷的藥物組成物被製備為適合每天向患者給予約12 mg/m ²(例如約12.375 mg/m ²)、約19 mg/m ²(例如約18.75 mg/m ²)、約25 mg/m ²(例如約24.75 mg/m ²或約25.125 mg/m ²)、約28 mg/m ²(例如約28.125 mg/m ²)、約38 mg/m ²(例如約37.5 mg/m ²)、約50 mg/m ²(例如約50.25 mg/m ²)、約56 mg/m ²(例如約56.25 mg/m ²)、約75 mg/m ²、或約100 mg/m ²、或上述任意值形成的範圍的阿扎胞苷，共給藥7天的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含阿扎胞苷的藥物組成物被製備為適合每天向患者給予200 mg或300 mg阿扎胞苷、共給藥7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含阿扎胞苷的藥物組成物被製備為適合每天向患者給予37-75 mg/m ²阿扎胞苷、共給藥7天的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含阿扎胞苷的藥物組成物被製備為適合每天向患者給予約38 mg/m ²、約50 mg/m ²或約75 mg/m ²阿扎胞苷、共給藥7天的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含阿扎胞苷的藥物組成物被製備為適合每天向患者給予約75 mg/m ²阿扎胞苷、共給藥7天的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含阿扎胞苷的藥物組成物被製備為適合每天向患者給予約75 mg/m ²阿扎胞苷、共給藥7天的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含阿扎胞苷的藥物組成物被製備為適合每天向患者給予300 mg阿扎胞苷、共給藥14天的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含阿扎胞苷的藥物組成物被製備為適合每天向患者給予300 mg阿扎胞苷、共給藥14天的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含阿扎胞苷的藥物組成物被製備為適合每天向患者給予300 mg阿扎胞苷、共給藥14天的多劑量。

在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含地西他濱的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含地西他濱的藥物組成物被製備為適合連續5天、每天向患者給予20-45 mg/m ²地西他濱的多劑量或者含地西他濱的藥物組成物被製備為適合連續3天、每天三次、每次向患者給予11-15 mg/m ²地西他濱的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含地西他濱的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含地西他濱的藥物組成物被製備為適合連續5天、每天向患者給予20 mg/m ²地西他濱的多劑量或者含地西他濱的藥物組成物被製備為適合連續3天、每天三次、每次向患者給予11 mg/m ²或15 mg/m ²地西他濱的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含地西他濱的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含地西他濱的藥物組成物被製備為適合連續5天、每天向患者給予約20 mg/m ²地西他濱的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含地西他濱的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含地西他濱的藥物組成物被製備為適合連續5天、每天向患者給予20 mg/m ²地西他濱的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含地西他濱的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含地西他濱的藥物組成物被製備為適合連續5天、每天向患者給予20 mg/m ²地西他濱的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含地西他濱的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含地西他濱的藥物組成物被製備為適合連續3天、每天三次、每次向患者給予11 mg/m ²或15 mg/m ²地西他濱的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含地西他濱的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含地西他濱的藥物組成物被製備為適合連續3天、每天三次、每次向患者給予11 mg/m ²或15 mg/m ²地西他濱的多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含地西他濱的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含地西他濱的藥物組成物被製備為適合連續3天、每天三次、每次向患者給予11 mg/m ²或15 mg/m ²地西他濱的多劑量。

在另一方面，本發明還提供抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。本發明還提供包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物的藥物組合治療腫瘤的用途。本發明還提供在受試者中治療腫瘤的方法，包括向受試者給予治療有效量的包含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物的藥物組合。在一些實施方案中，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。

在一些實施方案中，本發明提供包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。本發明還提供包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷的藥物組合治療腫瘤的用途。本發明還提供在受試者中治療腫瘤的方法，包括向受試者給予治療有效量的包含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷的藥物組合。

在另一些實施方案中，本發明提供包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。本發明還提供包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱的藥物組合治療腫瘤的用途。本發明還提供在受試者中治療腫瘤的方法，包括向受試者給予治療有效量的包含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱的藥物組合。

在另一方面，本發明提供用於治療腫瘤的試劑盒，所述試劑盒包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含去甲基化藥物的藥物組成物，以及將含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含去甲基化藥物的藥物組成物聯合使用以治療腫瘤的說明。

在一些實施方案中，本發明提供用於治療腫瘤的試劑盒，所述試劑盒包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物，以及將含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含阿扎胞苷的藥物組成物聯合使用以治療腫瘤的說明。

在另一些實施方案中，本發明提供用於治療腫瘤的試劑盒，所述試劑盒包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含地西他濱的藥物組成物，以及將含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含地西他濱的藥物組成物聯合使用以治療腫瘤的說明。

在一些實施方案中，所述腫瘤為固態腫瘤和/或非固態腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤包括但不限於腦癌、頭頸癌、食管癌、胰腺癌、胰腺導管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、腎癌、腎上腺皮質癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、骨癌、胸腺癌、子宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、前列腺癌、陰莖癌、睾丸癌、尿道癌、肛門癌、十二指腸癌、結直腸癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮膚癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌、鱗狀細胞癌、神經內分泌惡性腫瘤、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、肉瘤、軟組織肉瘤、間皮瘤、惡性血液病和淋巴瘤。 藥物組合的給藥/治療方案

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物，可同時、先後和/或交替給藥。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物各自呈藥物組成物的形式，可同時、先後和/或交替給藥。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物各自呈藥物組成物的形式，且各自以間隔給藥的方式給藥。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物分別以相同或不同的給藥方案進行給藥。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物分別以不同的給藥方案進行給藥。

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷各自呈藥物組成物的形式，可同時、先後和/或交替給藥。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷各自呈藥物組成物的形式，且各自以間隔給藥的方式給藥。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷分別以相同或不同的給藥方案進行給藥。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷分別以不同的給藥方案進行給藥。

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱各自呈藥物組成物的形式，可同時、先後和/或交替給藥。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱各自呈藥物組成物的形式，且各自以間隔給藥的方式給藥。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱分別以相同或不同的給藥方案進行給藥。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱分別以不同的給藥方案進行給藥。

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每週(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或每4周(q4w)施用一次。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每3周施用一次。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每4周施用一次。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以約1200 mg的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以約1600 mg的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以800-1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以約800 mg、約1200 mg或約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每4周施用一次，每次以約800 mg、約1200 mg或約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每4周施用一次，每次以約1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每4周施用一次，每次以約1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述阿扎胞苷每天施用一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述阿扎胞苷在單個治療週期內施用7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述阿扎胞苷在單個治療週期內施用7天。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述阿扎胞苷在單個治療週期內施用14天。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述阿扎胞苷在單個治療週期內連續施用7天。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述阿扎胞苷在單個治療週期內連續施用14天。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述阿扎胞苷在單個治療週期內連續施用7天，每天一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述阿扎胞苷在單個治療週期內連續施用14天，每天一次。在一些實施方案中，所述阿扎胞苷每次以12-100 mg/m ²或37-75 mg/m ²的劑量施用。在一些實施方案中，所述阿扎胞苷每次以約12 mg/m ²(例如約12.375 mg/m ²)、約19 mg/m ²(例如約18.75 mg/m ²)、約25 mg/m ²(例如約24.75 mg/m ²或約25.125 mg/m ²)、約28 mg/m ²(例如約28.125 mg/m ²)、約38 mg/m ²(例如約37.5 mg/m ²)、約50 mg/m ²(例如約50.25 mg/m ²)、約56 mg/m ²(例如約56.25 mg/m ²)、約75 mg/m ²或約100 mg/m ²的劑量施用。在一些實施方案中，所述阿扎胞苷每次以200 mg或300 mg的劑量施用。在一些實施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次12-100 mg/m ²或37-75 mg/m ²阿扎胞苷的劑量，單個治療週期內施用7天的給藥方案給藥。在一些實施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次約38 mg/m ²、約50 mg/m ²或約75 mg/m ²阿扎胞苷的劑量，單個治療週期內施用7天的給藥方案給藥。在一些實施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次約38 mg/m ²、約50 mg/m ²或約75 mg/m ²阿扎胞苷的劑量，單個治療週期內連續施用7天的給藥方案給藥。在一些實施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次約300 mg阿扎胞苷的劑量，單個治療週期內連續施用14天的給藥方案給藥。阿扎胞苷的單個治療週期為4-6周，優選為4周、5周或6周，更優選為4周。在一些具體的實施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次約75 mg/m ²阿扎胞苷的劑量，連續施用7天、停21天的給藥方案給藥。在另一個具體的實施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次約300 mg阿扎胞苷的劑量，連續施用14天、停14天的給藥方案給藥。

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述地西他濱每天施用一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述地西他濱每天施用三次；優選地，每8小時施用一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述地西他濱在單個治療週期內施用5天。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述地西他濱在單個治療週期內施用3天。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述地西他濱在單個治療週期內連續施用5天。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述地西他濱在單個治療週期內連續施用3天。在一些實施方案中，所述地西他濱每次以20-45 mg/m ²的劑量施用；優選地，所述地西他濱每次以約20 mg/m ²的劑量施用。在一些實施方案中，所述地西他濱每次以11-15 mg/m ²的劑量施用；優選地，所述地西他濱每次以約11 mg/m ²或約15 mg/m ²的劑量施用。在一些實施方案中，所述地西他濱以每天一次，每次約20 mg/m ²地西他濱的劑量，單個治療週期內連續施用5天的給藥方案給藥。在一些實施方案中，所述地西他濱以每天三次，每次11-15 mg/m ²、約11 mg/m ²或約15 mg/m ²地西他濱的劑量，單個治療週期內連續施用3天的給藥方案給藥。在一些實施方案中，地西他濱的單個治療週期為4周及以上，優選為4-6周，更優選為4周或6周。在一些具體的實施方案中，所述地西他濱以每天一次，每次約20 mg/m ²地西他濱的劑量，連續施用5天、停23天的給藥方案給藥。在另一些具體的實施方案中，所述地西他濱以每天三次，每次11-15 mg/m ²、約11 mg/m ²或約15 mg/m ²地西他濱的劑量，連續施用3天、停39天的給藥方案給藥。

在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物分別具有相同或不同的治療週期。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物具有相同的治療週期，例如每1周、每2周、每3周、或每4周為一個治療週期；優選地，每4周為一個治療週期。

在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷分別具有相同或不同的治療週期。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷具有相同的治療週期，例如每1周、每2周、每3周、或每4周為一個治療週期；優選地，每4周為一個治療週期。

在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱分別具有相同或不同的治療週期。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱具有相同的治療週期，例如每1周、每2周、每3周、每4周、每5周或每6周為一個治療週期；優選地，每4周為一個治療週期。

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期給予阿扎胞苷7天、每天一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段一次，在每個治療週期給予阿扎胞苷7天、每天一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期給予阿扎胞苷7天、每天一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段一次，在每個治療週期的第1-7天每天給予阿扎胞苷一次。

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期給予阿扎胞苷14天、每天一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段一次，在每個治療週期給予阿扎胞苷14天、每天一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期給予阿扎胞苷14天、每天一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段一次，在每個治療週期的第1-14天每天給予阿扎胞苷一次。

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個周治療期給予地西他濱5天、每天一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段一次，在每個治療週期給予地西他濱5天、每天一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期給予地西他濱5天、每天一次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段一次，在每個治療週期的第1-5天每天給予地西他濱一次。

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每28天為一個治療週期，在每個治療週期給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；對於地西他濱，每42天為一個治療週期，在每個治療週期給予地西他濱3天、每天三次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每28天為一個治療週期，在每個治療週期給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段一次；對於地西他濱，每42天為一個治療週期，在每個治療週期給予地西他濱3天、每天三次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；對於地西他濱，每42天為一個治療週期，在每個治療週期給予地西他濱3天、每天三次。在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段一次；對於地西他濱，每42天為一個治療週期，在每個治療週期的第1-3天每天給予地西他濱三次；優選地，在每個治療週期的第1-3天每8小時給予地西他濱一次。

在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1-7天每天給予37-75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1-7天每天給予約38 mg/m ²、約50 mg/m ²或約75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1-7天每天給予約75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1-7天每天給予約75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1-7天每天給予約75 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1-14天每天給予300 mg的阿扎胞苷。在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1-14天每天給予300 mg的阿扎胞苷。在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1-14天每天給予300 mg的阿扎胞苷。

在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1-5天每天給予20 mg/m ²的地西他濱。在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1-5天每天給予20 mg/m ²的地西他濱。在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1-5天每天給予20 mg/m ²的地西他濱。

在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約800 mg、約1200 mg或約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；對於地西他濱，每42天為一個治療週期，在每個治療週期的第1-3天每天給予地西他濱三次，每次給予11-15 mg/m ²、約11 mg/m ²或約15 mg/m ²的地西他濱。在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；對於地西他濱，每42天為一個治療週期，在每個治療週期的第1-3天每天給予地西他濱三次，每次給予11-15 mg/m ²、約11 mg/m ²或約15 mg/m ²的地西他濱。在一些具體的實施方案中，上述用途或治療方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每28天為一個治療週期，在每個治療週期的第8天給予約1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；對於地西他濱，每42天為一個治療週期，在每個治療週期的第1-3天每天給予地西他濱三次，每次給予11-15 mg/m ²、約11 mg/m ²或約15 mg/m ²的地西他濱。

在一些實施方案中，在每一個治療週期中，以(0.01-30):1、(0.1-15):1、(0.1-10):1、(0.1-5):1、(0.5-5):1、(0.5-3):1、(0.1-0.5):1或(1-3):1的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷的質量比，向受試者給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷以多劑量或單劑量給予。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷均以多劑量給予。

在一些實施方案中，在每一個治療週期中，以(0.1-60):1、(0.2-30):1、(2-15):1、(3-15):1、(3-12):1或(6-12):1的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱的質量比，向受試者給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱以多劑量或單劑量給予。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱以單劑量給予。

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段可以選自0.01至50 mg/kg、0.1至40 mg/kg、0.1至35 mg/kg、0.1至30 mg/kg、0.1至25 mg/kg、0.1至20 mg/kg、0.1至15 mg/kg、0.1至10 mg/kg、1至40 mg/kg、1至35 mg/kg、1至30 mg/kg、1至25 mg/kg、1至20 mg/kg、1至15 mg/kg、1至10 mg/kg、1至3 mg/kg、3至40 mg/kg、3至35 mg/kg、3至30 mg/kg、3至25 mg/kg、3至20 mg/kg、3至15 mg/kg、3至10 mg/kg、10至40 mg/kg、10至30 mg/kg、10至25 mg/kg、或10至20 mg/kg的劑量給予受試者；或者以1 mg至2400 mg、20 mg至1800 mg、100 mg至1800 mg、300 mg至1800 mg、600 mg至1600 mg、700 mg至1600 mg、800 mg至1600 mg、900 mg至1600 mg、1000 mg至1600 mg、1100 mg至1600 mg、1200 mg至1600 mg、1300 mg至1600 mg、1400 mg至1600 mg、1500 mg至1600 mg、600 mg至1500 mg、800 mg至1500 mg、1000 mg至1500 mg、1200 mg至1500 mg、600 mg至1200 mg、800 mg至1200 mg、1200 mg至1800 mg、800 mg、1000 mg、1200 mg、1600 mg或1800 mg的統一劑量施用於受試者。

在一些實施方案中，上述用途或治療方法中，給予所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和/或去甲基化藥物(例如，阿扎胞苷或地西他濱)的方案(例如，給藥劑量、給藥週期)可根據疾病的嚴重程度、疾病的響應、任何治療相關的毒性、患者的年齡和健康狀態進行調整。 抗TIM-3抗體或其抗原結合片段

本發明所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:1或11所示胺基酸序列的重鏈CDR1(HCDR1)，SEQ ID NO:2或12所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3或13所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4或14所示胺基酸序列的輕鏈CDR1(LCDR1)，SEQ ID NO:5或15所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6或16所示胺基酸序列的LCDR3。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:1所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示胺基酸序列的LCDR3。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:11所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:12所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:13所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:14所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:15所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:16所示胺基酸序列的LCDR3。上述CDR序列於表S1中顯示。 表S1. CDR序列

HCDR1	GYSFTGYTIN	SEQ ID NO:1
GFNIKDYYMH	SEQ ID NO:11
HCDR2	LFNPYNGGTT	SEQ ID NO:2
WIDPENDNTIY	SEQ ID NO:12
HCDR3	RYYGYDAMDY	SEQ ID NO:3
ARDFGYVAWLVY	SEQ ID NO:13
LCDR1	KSSQSVLYSSNQKNHLA	SEQ ID NO:4
KASQNVDTAVA	SEQ ID NO:14
LCDR2	WASTRES	SEQ ID NO:5
SASNRYT	SEQ ID NO:15
LCDR3	HQYLSSYT	SEQ ID NO:6
QQYSSYPT	SEQ ID NO:16

本領域技術人員應當理解的是，除非另有規定，否則術語給定抗體或其區(例如可變區)的“CDR”或“互補決定區”應理解為涵蓋透過任何一種已知方案界定的互補決定區。雖然表S1已經顯示了CDR序列(其中，SEQ ID NO:1-6所示的CDR區由AbM編號系統定義)，然而，在涉及用本發明某些劃分定義的具體CDR序列限定抗體時，所述抗體的範圍還涵蓋了轉換為其他任意編號系統定義(例如本領域所公知的Kabat、Chothia、IMGT或Contact等定義中的一種或幾種的結合)的CDR序列限定的抗體。例如，包含下述胺基酸序列的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段也涵蓋在本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的範圍內：SEQ ID NO:1所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示胺基酸序列的HCDR2，ARRYYGYDAMDY(SEQ ID NO:21)所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示胺基酸序列的LCDR3。

在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:7或17所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8或18所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈可變區。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:7所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈可變區。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:17所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:18所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈可變區。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:7所示胺基酸序列的重鏈可變區，和SEQ ID NO:8所示胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些具體的實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:7所示，和輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:8所示。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:17所示胺基酸序列的重鏈可變區，和SEQ ID NO:18所示胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些具體的實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:17所示，和輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:18所示。 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGYTINWVRQAPGQGLEWMGLFNPYNGGTTYAQKFQGRVTMTVDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARRYYGYDAMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)； DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSVLYSSNQKNHLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYLSSYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:8)； EVQLQQSGAEVVRPGALVKLSCKASGFNIKDYYMHWVRQRPEQGLEWIGWIDPENDNTIYDPKFQDRASITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARDFGYVAWLVYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:17)； DIVMTQSQEFMSTSVGDRVSITCKASQNVDTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASNRYTGVPDRFTGTGSGTDFTLTINNMQSEDLADYFCQQYSSYPTFGGRTKLEIK(SEQ ID NO:18)。

在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段還可包含免疫球蛋白的恆定區，或所述恆定區的片段、類似物、變異體或衍生物。在一些實施方案中，所述重鏈恆定區來自人免疫球蛋白重鏈，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4或其他類別免疫球蛋白的重鏈，優選為IgG4的重鏈。在一些實施方案中，所述輕鏈恆定區來自人免疫球蛋白輕鏈，例如人免疫球蛋白的κ輕鏈或λ輕鏈。在一些實施方案中，所述恆定區可包含任何文本所述的修飾，例如胺基酸的插入、缺失、取代或化學修飾。在一些實施方案中，所述恆定區包含改變效應功能的突變。在一些實施方案中，所述恆定區的任意胺基酸殘基可用任意同種異型(allotype)的胺基酸殘基取代。

在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:9或19所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:10或20所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:9所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:10所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:19所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:20所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:9所示胺基酸序列的重鏈，和SEQ ID NO:10所示胺基酸序列的輕鏈。在一些具體的實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的重鏈胺基酸序列如SEQ ID NO:9所示，和輕鏈胺基酸序列如SEQ ID NO:10所示。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:19所示胺基酸序列的重鏈，和SEQ ID NO:20所示胺基酸序列的輕鏈。在一些具體的實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的重鏈胺基酸序列如SEQ ID NO:19所示，和輕鏈胺基酸序列如SEQ ID NO:20所示。 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGYTINWVRQAPGQGLEWMGLFNPYNGGTTYAQKFQGRVTMTVDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARRYYGYDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:9)； DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSVLYSSNQKNHLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYLSSYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:10)； EVQLQQSGAEVVRPGALVKLSCKASGFNIKDYYMHWVRQRPEQGLEWIGWIDPENDNTIYDPKFQDRASITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARDFGYVAWLVYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:19)； DIVMTQSQEFMSTSVGDRVSITCKASQNVDTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASNRYTGVPDRFTGTGSGTDFTLTINNMQSEDLADYFCQQYSSYPTFGGRTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:20)。

在一些實施方案中，本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段是專利公開號為WO2020041520或CN112566936的專利申請文件中記載的mAb 50B5或其抗原結合片段。在另一些實施方案中，本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段是mAb 50B5的嵌合抗體或其抗原結合片段。在另一些實施方案中，本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段是mAb 50B5的人源化抗體或其抗原結合片段。

在另一些實施方案中，本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段是專利公開號為WO2020041520或CN112566936的專利申請文件中記載的mAb 15B4或其抗原結合片段。在另一些實施方案中，本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段是mAb 15B4的嵌合抗體或其抗原結合片段。在另一些實施方案中，本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段是mAb 15B4的人源化抗體或其抗原結合片段。

在另一些實施方案中，本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段選自Sabatolimab、Cobolimab、Surzebiclimab、Roche的RG-7769、恆瑞醫藥的SHR-1702、Agenus的INCAGN-2390、藥明生物的BC-3402、維立志博的LBL-003、健信生物的LNL-005、或BMS的BMS-986258。

本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段展現出下述性質中的一種或幾種的組合：(a) 結合人TIM-3；(b) 結合猴TIM-3；(d) 刺激PBMC分泌IFN-γ；(e) 不具有ADCC；和(f) 不具有CDC。

另一方面，本發明提供了一種分離的核酸分子，其包含本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。

另一方面，本發明提供了一種表現載體，其包含本發明的核酸分子。

另一方面，本發明提供了一種宿主細胞，其包含本發明的核酸分子或本發明的表現載體。

本發明還提供了本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。本發明還提供了本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段治療腫瘤的用途。本發明還提供治療腫瘤的方法，包括向受試者給予治療有效量的本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。 含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物

抗TIM-3抗體或其抗原結合片段配製為用於胃腸外途徑施用。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段配製為用於靜脈內、肌肉內、皮下或其它胃腸外途徑施用，例如注射或輸液。在一些實施方案中，用於靜脈內、肌肉內或皮下施用。在一些具體的實施方案中，用於靜脈注射或輸液。

抗TIM-3抗體或其抗原結合片段可以配製成適合的劑型，包括但不限於，片劑、含片、丸劑、膠囊劑(例如硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、微囊劑)、酏劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑(肌肉內、靜脈內、腹腔內)、顆粒劑、乳劑、懸浮液、溶液、分散劑和用於口服或非口服給藥的緩釋製劑的劑型。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段可以配製成注射劑。

在一些實施方案中，所述含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物的單位劑量為60-1800 mg、100-1600 mg、120-1600 mg、180-1200 mg、240-600 mg、或其他量的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，例如約60 mg、約120 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約240 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約360 mg、約400 mg、約420 mg、約440 mg、約480 mg、約520 mg、約540 mg、約560 mg、約600 mg、約640 mg、約660 mg、約680 mg、約720 mg、約760 mg、約780 mg、約800 mg、約840 mg、約880 mg、約900 mg、約920 mg、約960 mg、約1000 mg、約1020 mg、約1040 mg、約1080 mg、約1120 mg、約1140 mg、約1160 mg、約1200 mg、約1240 mg、約1260 mg、約1280 mg、約1320 mg、約1360 mg、約1380 mg、約1400 mg、約1440 mg、約1480 mg、約1500 mg、約1520 mg、約1560 mg、約1600 mg、約1620 mg、約1640 mg、約1680 mg、約1720 mg、約1740 mg、約1760 mg和/或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。

在一些實施方案中，所述含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物中還可包含一種或多種藥學上可接受的載劑以製成合適的製劑。本文所用的“藥學上可接受的載劑”用於描述除了本發明的化合物以外的任何成分，包括賦形劑、稀釋劑、包封材料、填充劑、緩衝劑或其他試劑。藥學上可接受的載劑的選擇，在很大程度上將取決於諸如特定的施用方式、對溶解度和穩定性的功效以及劑型的性質等因素。如本文所用的，“藥學上可接受的載劑”包括生理上相容的任何和全部的溶劑、分散介質、包衣、抗細菌和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等等。藥學上可接受的載劑的一些實例為水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等及其組合。在許多情況下，藥學上可接受的載劑包含等滲劑。藥學上可接受的載劑的其他實例為潤濕劑或少量的輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑，防腐劑或緩衝劑，其提高抗體的儲存期或有效性。在一個具體實施方案中，所述含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為水溶性注射液，所述水溶性注射液包括但不限於未經凍乾的水溶性製劑或凍乾粉重構的水溶性製劑。在另一些實施方案中，所述含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為凍乾製劑。所述凍乾製劑是指水溶液經歷凍乾過程製備的製劑，在該過程中物質首先被冷凍，然後先透過昇華降低溶劑數量(初級乾燥過程)，然後透過脫附作用降低溶劑數量(二級乾燥過程)，直到溶劑數量為不再支持生物學活性或化學反應的值。本發明的凍乾製劑還可以透過本領域已知的其它方法乾燥，如噴霧乾燥和鼓泡乾燥（bubble drying）。 阿扎胞苷

如本發明所用，所述阿扎胞苷的化學名為4-胺基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，其具有式（I）的結構式： (I)。

本發明中涉及的阿扎胞苷的劑量或含量，除非另有說明，均基於式(I)化合物的分子量。 含阿扎胞苷的藥物組成物

在本發明的一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物的單位劑量為100 mg阿扎胞苷。在另一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物的單位劑量為200 mg或300 mg阿扎胞苷。

在一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物為適合注射的製劑。在一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物包括但不限於適合口服、腸胃外、局部施用的製劑。在一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物為適合皮下注射的製劑。在一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物為適合口服的製劑。

在一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物為片劑、粉劑、含片、丸劑、膠囊劑(例如硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、微囊劑)、酏劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑(皮下、肌肉內、靜脈內、腹腔內)、顆粒劑、乳劑、懸浮液、溶液、分散劑和用於口服或非口服給藥的緩釋製劑。在一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物為適合口服的固體製劑。在一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物為片劑。在一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物為適合注射的固體製劑。在一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物為粉劑。在一些實施方案中，所述含阿扎胞苷的藥物組成物為適合皮下注射的粉劑。

本發明含阿扎胞苷的藥物組成物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。

適合的製劑可使用本領域公知的藥學上可接受的載劑透過常規方法製得。藥學上可接受的載劑包括填充劑、吸收劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。在一個特定實施方案中，適合的藥學上可接受的載劑包括甘露醇、鹽酸和/或氫氧化鈉。在一個特定實施方案中，適合的藥學上可接受的載劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、甘露醇、矽化微晶纖維素、羥丙甲纖維素、乳糖一水合物、聚乙二醇、二氧化鈦和/或三乙酸甘油酯。 地西他濱

如本發明所用，所述地西他濱的化學名為4-胺基-1-(2-脫氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，其具有式(II)的結構式： (II)。

本發明中涉及的地西他濱的劑量或含量，除非另有說明，均基於式(II)化合物的分子量。 含地西他濱的藥物組成物

在本發明的一些實施方案中，所述含地西他濱的藥物組成物的單位劑量為10 mg-50 mg地西他濱。在一些實施方案中，所述含地西他濱的藥物組成物的單位劑量為10 mg、25 mg或50 mg地西他濱。

在一些實施方案中，所述含地西他濱的藥物組成物為適合注射的製劑。在一些實施方案中，所述含地西他濱的藥物組成物包括但不限於適合口服、腸胃外、局部施用的製劑。在一些實施方案中，所述含地西他濱的藥物組成物為適合靜脈注射的製劑。

在一些實施方案中，所述含地西他濱的藥物組成物為片劑、粉劑、含片、丸劑、膠囊劑(例如硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、微囊劑)、酏劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑(皮下、肌肉內、靜脈內、腹腔內)、顆粒劑、乳劑、懸浮液、溶液、分散劑和用於口服或非口服給藥的緩釋製劑。在一些實施方案中，所述含地西他濱的藥物組成物為適合注射的固體製劑。在一些實施方案中，所述含地西他濱的藥物組成物為粉劑。在一些實施方案中，所述含地西他濱的藥物組成物為適合靜脈注射的粉劑。

本發明含地西他濱的藥物組成物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。

適合的製劑可使用本領域公知的藥學上可接受的載劑透過常規方法製得。藥學上可接受的載劑包括填充劑、吸收劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。在一個特定實施方案中，適合的藥學上可接受的載劑包括磷酸二氫鉀、鹽酸和/或氫氧化鈉。 施用方式

下述內容並非限制本發明藥物組合的施用方式。

本發明的藥物組合中的組分可以各自獨立地、或者其中的部分或全部共同以適合的各種途徑施用，包括但不限於，口服或腸胃外(例如，透過靜脈內、肌內、局部或皮下途徑)。在一些實施方案中，本發明的藥物組合的組分可以各自獨立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如靜脈注射或皮下注射。

本發明的藥物組合中的組分可以各自獨立地、或者其中的部分或全部共同是適合的劑型，包括但不限於，片劑、含片、丸劑、膠囊劑(例如硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、微囊劑)、酏劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑(肌肉內、靜脈內、腹腔內、皮下)、顆粒劑、乳劑、懸浮液、溶液、分散劑和用於口服或非口服給藥的緩釋製劑的劑型。

本發明的藥物組合中的組分可以各自獨立地、或者其中的部分或全部共同含有藥學上可接受的載劑。

本發明的藥物組合還可以包含另外的治療劑。在一個實施方案中，所述另外的治療劑可以是本領域已知的腫瘤治療劑。 腫瘤

在某些方面，本發明所述腫瘤為惡性腫瘤(即癌症)；所述惡性腫瘤是指由異常細胞生長引起的任何惡性和/或侵襲性生長。在一些實施方案中，所述腫瘤是非固態腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤是固態腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤是難治性的、不可切除的、復發性的、晚期的和/或轉移性的固態腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤是難治性的、復發性的和/或晚期的非固態腫瘤。

在一些實施方案中，所述腫瘤包括但不限於腦癌、頭頸癌、食管癌、胰腺癌、胰腺導管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、腎癌、腎上腺皮質癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、骨癌、胸腺癌、子宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、前列腺癌、陰莖癌、睾丸癌、尿道癌、肛門癌、十二指腸癌、結直腸癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮膚癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌、鱗狀細胞癌、神經內分泌惡性腫瘤、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、肉瘤、軟組織肉瘤、間皮瘤、惡性血液病和淋巴瘤。

在一些實施方案中，所述頭頸癌選自頭頸鱗癌(HNSCC)、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌、喉癌、下嚥癌、唾液腺癌、鼻竇癌、副鼻竇癌和甲狀腺癌。

在一些實施方案中，所述肺癌選自非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、肺腺癌和鱗狀細胞肺癌。

在一些實施方案中，所述黑色素瘤選自晚期黑色素瘤、不可切除的黑色素瘤、轉移性黑色素瘤、具有BRAF突變的黑色素瘤、具有NRAS突變的黑色素瘤、皮膚黑色素瘤和眼內黑色素瘤。

在一些實施方案中，所述腎癌為腎細胞癌(RCC)。在一些實施方案中，所述腎細胞癌選自轉移性腎細胞癌、透明細胞腎細胞癌(CCRCC)、乳頭狀腎細胞癌、嫌色細胞腎細胞癌和管狀囊性腎細胞癌。

在一些實施方案中，所述惡性血液病選自骨髓瘤、白血病、骨髓增生異常綜合徵(MDS)、骨髓纖維化和B細胞惡性腫瘤。在一些實施方案中，所述白血病選自急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、急性前骨髓細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)和慢性骨髓單核球白血病(CMML)。

在一些實施方案中，所述腫瘤是復發性和/或難治性MDS。在一些實施方案中，所述腫瘤是復發性和/或難治性AML。

在一些實施方案中，所述腫瘤的主體先前未治療過腫瘤(例如，缺乏有效治療方案)。在一些實施方案中，所述腫瘤的主體先前未接受過化學療法以治療腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤的主體先前未接受過一線系統化療以治療腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤的主體先前未接受過手術、放射療法和/或免疫療法以治療腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤的主體先前未接受過輔助療法以治療腫瘤。

在一些實施方案中，所述腫瘤為MDS，所述MDS的主體先前未治療過MDS。在一些實施方案中，所述腫瘤為MDS，所述MDS的主體先前未治療過MDS且不能耐受強化療。在一些實施方案中，所述腫瘤為MDS，所述MDS的主體先前未治療過MDS、適合去甲基化藥物治療且不能耐受強化療。在一些實施方案中，所述腫瘤為AML，所述AML的主體先前未治療過AML。在一些實施方案中，所述腫瘤為AML，所述AML的主體先前未治療過AML且不能耐受強化療。在一些實施方案中，所述腫瘤為AML，所述AML的主體先前未治療過AML、適合去甲基化藥物治療且不能耐受強化療。

在一些實施方案中，所述腫瘤的主體先前已經用一種或多種不同的抗腫瘤治療方法治療過腫瘤(例如，藥物治療不耐受)。在一些實施方案中，所述腫瘤為MDS，所述MDS的主體先前已經用一種或多種不同的抗腫瘤治療方法治療過MDS(例如，藥物治療不耐受)。在一些實施方案中，所述腫瘤為復發性和/或難治性MDS，所述復發性和/或難治性MDS的主體先前已經用一種或多種不同的抗腫瘤治療方法治療過MDS(例如，藥物治療不耐受)。在一些實施方案中，所述腫瘤為AML，所述AML的主體先前已經用一種或多種不同的抗腫瘤治療方法治療過AML(例如，藥物治療不耐受)。在一些實施方案中，所述腫瘤為復發性和/或難治性AML，所述復發性和/或難治性AML的主體先前已經用一種或多種不同的抗腫瘤治療方法治療過AML(例如，藥物治療不耐受)。

在一些實施方案中，所述腫瘤的主體先前已經用手術、放射療法、化學療法和免疫療法中的一種或多種治療過腫瘤(例如治療失敗或不適用)。在一些實施方案中，所述腫瘤為MDS，所述MDS的主體先前已經用手術、放射療法、化學療法和免疫療法中的一種或多種治療過MDS(例如治療失敗或不適用)。在一些實施方案中，所述腫瘤為復發性和/或難治性MDS，所述復發性和/或難治性MDS的主體先前已經用手術、放射療法、化學療法和免疫療法中的一種或多種治療過MDS(例如治療失敗或不適用)。在一些實施方案中，所述腫瘤為AML，所述AML的主體先前已經用手術、放射療法、化學療法和免疫療法中的一種或多種治療過AML(例如治療失敗或不適用)。在一些實施方案中，所述腫瘤為復發性和/或難治性AML，所述復發性和/或難治性AML的主體先前已經用手術、放射療法、化學療法和免疫療法中的一種或多種治療過AML(例如治療失敗或不適用)。

在一些實施方案中，所述腫瘤的主體先前已經用化學療法治療過腫瘤(例如，治療失敗或不適用於化療)。在一些實施方案中，所述腫瘤為MDS，所述MDS的主體先前已經用化學療法治療過MDS(例如，治療失敗或不適用於化療)。在一些實施方案中，所述腫瘤為復發性和/或難治性MDS，所述復發性和/或難治性MDS的主體先前已經用化學療法治療過MDS(例如，治療失敗或不適用於化療)。在一些實施方案中，所述腫瘤為AML，所述AML的主體先前已經用化學療法治療過AML(例如，治療失敗或不適用於化療)。在一些實施方案中，所述腫瘤為復發性和/或難治性AML，所述復發性和/或難治性AML的主體先前已經用化學療法治療過AML(例如，治療失敗或不適用於化療)。

在一些實施方案中，所述腫瘤的主體先前已經用一線系統化療方案治療過腫瘤(例如，治療失敗或不適用於系統化療)。在一些實施方案中，所述腫瘤為MDS，所述MDS的主體先前已經用一線系統化療方案治療過MDS(例如，治療失敗或不適用於系統化療)。在一些實施方案中，所述腫瘤為復發性和/或難治性MDS，所述復發性和/或難治性MDS的主體先前已經用一線系統化療方案治療過MDS(例如，治療失敗或不適用於系統化療)。在一些實施方案中，所述腫瘤為AML，所述AML的主體先前已經用一線系統化療方案治療過AML(例如，治療失敗或不適用於系統化療)。在一些實施方案中，所述腫瘤為復發性和/或難治性AML，所述復發性和/或難治性AML的主體先前已經用一線系統化療方案治療過AML(例如，治療失敗或不適用於系統化療)。

在一些實施方案中，所述腫瘤的主體已經用手術治療過其他惡性腫瘤。

在一些實施方案中，所述腫瘤的主體是伴有FLT3突變的AML患者。在一些實施方案中，所述腫瘤的主體已經用FLT3抑製劑治療過(例如，治療失敗)。

本發明還提供了以下一些具體的實施方案，但本發明的保護範圍不限於此：

實施方案1. 一種藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:1或11所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2或12所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3或13所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4或14所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5或15所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6或16所示胺基酸序列的LCDR3；優選地， 所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:1所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示胺基酸序列的LCDR3；或所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:11所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:12所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:13所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:14所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:15所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:16所示胺基酸序列的LCDR3。

實施方案2. 根據實施方案1所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:7或17所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8或18所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈可變區；優選地， 所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:7所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈可變區；或所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO: 17所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO: 18所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈可變區。

實施方案3. 根據實施方案2所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:9或19所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:10或20所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈；優選地， 所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:9所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:10所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈；或所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:19所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:20所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈。

實施方案4. 根據實施方案1-3任一項所述的藥物組合，其中，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。

實施方案5. 根據實施方案1-4任一項所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為60-1800 mg、100-1600 mg、120-1600 mg、180-1200 mg、或240-600 mg。

實施方案6. 根據實施方案1-5任一項所述的藥物組合，其中，所述阿扎胞苷的單位劑量為100 mg、200 mg和/或300 mg。

實施方案7. 根據實施方案1-6任一項所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷的質量比為(0.01-30):1、(0.1-15):1、(0.1-10):1、(0.1-5):1、(0.5-5):1、(0.5-3):1、(0.1-0.5):1或(1-3):1。

實施方案8. 根據實施方案1-5任一項所述的藥物組合，其中，所述地西他濱的單位劑量為10 mg、25 mg和/或50 mg。

實施方案9. 根據實施方案1-5或8任一項所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱的質量比為(0.1-60):1、(0.2-30):1、(2-15):1、(3-15):1、(3-12):1或(6-12):1。

實施方案10. 根據實施方案1-5任一項所述的藥物組合，其中，所述藥物組合包含100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。

實施方案11. 根據實施方案10所述的藥物組合，其中，所述藥物組合還包含12-100 mg/m ²、37-75 mg/m ²、或200-300 mg的阿扎胞苷。

實施方案12. 根據實施方案10所述的藥物組合，其中，所述藥物組合還包含20-45 mg/m ²的地西他濱。

實施方案13. 根據實施方案1-5任一項所述的藥物組合，其中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。

實施方案14. 根據實施方案13所述的藥物組合，其中，所述藥物組合還包括86-700 mg/m ²、262-525 mg/m ²、或1400-4200 mg的阿扎胞苷。

實施方案15. 根據實施方案13所述的藥物組合，其中，所述藥物組合還包括99-135 mg/m ²的地西他濱。

實施方案16. 根據實施方案1-15中任一項所述的藥物組合，其中，所述藥物組合用於治療腫瘤。

實施方案17. 根據實施方案16中所述的藥物組合，其中，所述腫瘤為固態腫瘤或非固態腫瘤。

實施方案18. 根據實施方案16中所述的藥物組合，其中，所述腫瘤選自腦癌、頭頸癌、食管癌、胰腺癌、胰腺導管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、腎癌、腎上腺皮質癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、骨癌、胸腺癌、子宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、前列腺癌、陰莖癌、睾丸癌、尿道癌、肛門癌、十二指腸癌、結直腸癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮膚癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌、鱗狀細胞癌、神經內分泌惡性腫瘤、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、肉瘤、軟組織肉瘤、間皮瘤、惡性血液病和淋巴瘤。

實施方案19. 根據實施方案18所述的藥物組合，其中，所述惡性血液病選自骨髓瘤、白血病、骨髓增生異常綜合徵、骨髓纖維化和B細胞惡性腫瘤。

實施方案20. 實施方案1-15中任一項所述的藥物組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。

實施方案21. 根據實施方案20中所述的用途，其中，所述腫瘤為固態腫瘤或非固態腫瘤。

實施方案22. 根據實施方案20中所述的用途，其中，所述腫瘤選自腦癌、頭頸癌、食管癌、胰腺癌、胰腺導管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、腎癌、腎上腺皮質癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、骨癌、胸腺癌、子宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、前列腺癌、陰莖癌、睾丸癌、尿道癌、肛門癌、十二指腸癌、結直腸癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮膚癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌、鱗狀細胞癌、神經內分泌惡性腫瘤、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、肉瘤、軟組織肉瘤、間皮瘤、惡性血液病和淋巴瘤。

實施方案23. 根據實施方案22所述的用途，其中，所述惡性血液病選自骨髓瘤、白血病、骨髓增生異常綜合徵、骨髓纖維化和B細胞惡性腫瘤。

實施方案24. 根據實施方案20-23中任一項所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物，可同時、先後和/或交替給藥。

實施方案25. 根據實施方案24所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷，可同時、先後和/或交替給藥。

實施方案26. 根據實施方案24所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱，可同時、先後和/或交替給藥。

實施方案27. 根據實施方案20-26中任一項所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物具有相同的治療週期，每1周、每2周、每3周、或每4周為一個治療週期，優選地，每4周為一個治療週期。

實施方案28. 根據實施方案27所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷具有相同的治療週期，每1周、每2周、每3周、或每4周為一個治療週期，優選地，每4周為一個治療週期。

實施方案29. 根據實施方案27所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱具有相同的治療週期，每1周、每2周、每3周、或每4周為一個治療週期，優選地，每4周為一個治療週期。

實施方案30. 根據實施方案20-29中任一項所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段以每次100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量，單個治療週期內施用一次的給藥方案給藥。

實施方案31. 根據實施方案20-30中任一項所述的用途，其中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次12-100 mg/m ²、或37-75 mg/m ²阿扎胞苷的劑量，單個治療週期內施用7天的給藥方案給藥。

實施方案32. 根據實施方案20-30中任一項所述的用途，其中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次200 mg或300 mg阿扎胞苷的劑量，單個治療週期內施用14天的給藥方案給藥。

實施方案33. 根據實施方案20-30中任一項所述的用途，其中，所述地西他濱以每天一次，每次20 mg/m ²地西他濱的劑量，單個治療週期內連續施用5天的給藥方案給藥。

實施方案34. 根據實施方案20-30中任一項所述的用途，其中，所述地西他濱以每天三次，每次11-15 mg/m ²地西他濱的劑量，單個治療週期內連續施用3天的給藥方案給藥。

實施方案35. 一種用於治療腫瘤的試劑盒，其包含實施方案1-19中任一項所述的藥物組合。

實施方案36. 一種抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:1或11所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2或12所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3或13所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4或14所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5或15所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6或16所示胺基酸序列的LCDR3。

實施方案37. 根據實施方案36所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:1所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示胺基酸序列的LCDR3。

實施方案38. 根據實施方案36所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:11所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:12所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:13所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:14所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:15所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:16所示胺基酸序列的LCDR3。

實施方案39. 根據實施方案36-38中任一項所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:7或17所示胺基酸序列具有至少80%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8或18所示胺基酸序列具有至少80%相同性的輕鏈可變區。

實施方案40. 根據實施方案39所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:7所示胺基酸序列具有至少80%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8所示胺基酸序列具有至少80%相同性的輕鏈可變區。

實施方案41. 根據實施方案39所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:17所示胺基酸序列具有至少80%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:18所示胺基酸序列具有至少80%相同性的輕鏈可變區。

實施方案42. 根據實施方案39所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:7所示胺基酸序列的重鏈可變區，和SEQ ID NO:8所示胺基酸序列的輕鏈可變區。

實施方案43. 根據實施方案39所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:17所示胺基酸序列的重鏈可變區，和SEQ ID NO:18所示胺基酸序列的輕鏈可變區。

實施方案44. 根據實施方案36-43中任一項所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段為Fab片段、Fab’片段、F(ab’) ₂片段、scFv、Fv片段、Fd片段、Fd’片段或分離的CDR區。

實施方案45. 根據實施方案36-44中任一項所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段為嵌合抗體、人源化抗體或完整的人抗體。

實施方案46. 根據實施方案36-45中任一項所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段是IgG1、IgG2或IgG4同種型。

實施方案47. 根據實施方案36-46中任一項所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:9或19所示胺基酸序列具有至少80%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:10或20所示胺基酸序列具有至少80%相同性的輕鏈。

實施方案48. 根據實施方案47所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:9所示胺基酸序列具有至少80%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:10所示胺基酸序列具有至少80%相同性的輕鏈。

實施方案49. 根據實施方案47所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:19所示胺基酸序列具有至少80%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:20所示胺基酸序列具有至少80%相同性的輕鏈。

實施方案50. 根據實施方案47所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:9所示胺基酸序列的重鏈，和SEQ ID NO:10所示胺基酸序列的輕鏈。

實施方案51. 根據實施方案47所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:19所示胺基酸序列的重鏈，和SEQ ID NO:20所示胺基酸序列的輕鏈。

實施方案52. 根據實施方案36-51中任一項所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，其中所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段具有至少一種選自下述的特徵：(a) 結合人TIM-3；(b) 結合猴TIM-3；(d) 刺激PBMC分泌IFN-γ；(e) 不具有ADCC；和(f) 不具有CDC。

實施方案53. 一種分離的核酸分子，其編碼實施方案36-52中任一項所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。

實施方案54. 一種表現載體，其包含實施方案53所述的核酸分子。

實施方案55. 一種宿主細胞，其包含實施方案53所述的核酸分子或實施方案54所述的表現載體。

實施方案56. 一種藥物組成物，其包含實施方案36-52中任一項所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和一種或多種藥學上可接受的載劑。

實施方案57. 實施方案36-52中任一項所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。

實施方案58. 根據實施方案57所述的用途，其中，所述腫瘤為固態腫瘤或非固態腫瘤。

實施方案59. 根據實施方案57中所述的用途，其中，所述腫瘤選自腦癌、頭頸癌、食管癌、胰腺癌、胰腺導管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、腎癌、腎上腺皮質癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、骨癌、胸腺癌、子宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、前列腺癌、陰莖癌、睾丸癌、尿道癌、肛門癌、十二指腸癌、結直腸癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮膚癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌、鱗狀細胞癌、神經內分泌惡性腫瘤、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、肉瘤、軟組織肉瘤、間皮瘤、惡性血液病和淋巴瘤。

實施方案60. 根據實施方案59所述的用途，其中，所述惡性血液病選自骨髓瘤、白血病、骨髓增生異常綜合徵、骨髓纖維化和B細胞惡性腫瘤。 技術效果

通常，使用本發明的藥物組合將有助於： (1)  與單獨給予該組合中的任一藥物相比，在減少腫瘤的生長或甚至消除腫瘤方面產生更好的療效； (2)  與該組合中的任一藥物單獨給藥相比，提供更少量的給藥； (3)  提供在患者中具有良好耐受的治療，與單一給予的任一藥物相比，其不良反應和/或併發症更少； (4)  提供在所治療患者之中的更好的疾病控制率； (5)  提供在所治療的患者具有更長的生存期(例如中位生存期、無進展生存期或總生存期)； (6)  提供相比於標準的化療而言，所治療患者具有更長的生存期(例如中位生存期、無進展生存期或總生存期)； (7)  提供更長時間的疾病緩解持續時間(DOR)；和/或 (8)  與單獨給予該組合中的任一藥物相比，具有良好的治療腫瘤的活性，表現出更優異的抗腫瘤協同效果。

本發明的藥物組合及治療方案，在治療腫瘤尤其是惡性血液病中具有較好的療效，其中至少在ORR、DCR、DOR、PFS、OS、耐受性和副作用中的至少一方面具有有益的效果。 定義和說明

除非另有說明，本發明中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。當本發明中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。

如文本所用，術語“藥物組合”是指同時或先後施用的兩種或兩種以上的活性成分(包括以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的藥學上可接受的鹽或酯等衍生物、前藥或組成物的形式施用)的組合。所述活性成分可以各自作為單一製劑同時地、或各自作為單一製劑以任何順序依次地施用於受試者。

如本文所用，術語“抗體”是指具有至少一個抗原結合結構域的結合蛋白。本發明的抗體和其抗原結合片段可以是整個抗體或抗體的任何片段。因此，本發明的抗體和其抗原結合片段包括單株抗體或其片段和抗體變異體或其片段，以及免疫綴合物。抗體片段的實例包括Fab片段、Fab’片段、F(ab’) ₂片段、Fv片段、Fd片段、Fd’片段、分離的CDR區、單鏈Fv分子(scFv)和本領域已知的其他抗體片段，以及經過任何本領域已知修飾的抗體(例如糖基化修飾、化學修飾等)。抗體和其抗原結合片段還可以包括重組多肽、融合蛋白、雙特異性抗體和多特異性抗體。本文公開的抗TIM-3抗體和其抗原結合片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型。術語“同種型”是指由重鏈恆定區基因編碼的抗體種類。抗體和其抗原結合片段可以是嵌合抗體、人源化抗體或完整的人抗體。

“嵌合抗體”是下述抗體：所述抗體具有衍生自一種物種的重鏈可變區的至少一部分和輕鏈可變區的至少一部分；以及衍生自另一物種的恆定區的至少一部分。例如，在一個實施方案中，嵌合抗體可以包含鼠類可變區和人恆定區。

“人源化抗體”是下述抗體：所述抗體含有衍生自非人抗體的互補決定區(CDR)；和衍生自人抗體的框架區以及恆定區。例如，抗TIM-3抗體可以包含衍生自一種或多種鼠類抗體的CDR以及人框架區和恆定區。本文提供了例示性人源化抗體。包含本文提供的HCDR和LCDR的另外的抗TIM-3抗體或其變異體可以使用任何人框架序列產生，並且也包括在本發明中。在一個實施方案中，適用於在本發明中使用的框架序列包括在結構上與本文提供的框架序列類似的那些框架序列。可以在框架區中進行另外修飾以改進本文提供的抗體的特性。此類另外的框架修飾可以包括化學修飾；點突變以降低免疫原性或去除T細胞表位；或使突變回復為原始種系序列中的殘基。在一些實施方案中，此類修飾包括對應於本文例示的突變的那些修飾，包括對種系序列的回復突變。例如，在一個實施方案中，本文提供的人源化抗體的重鏈可變區(VH)和/或輕鏈可變區(VL)的人框架區中的一個或多個胺基酸被回復突變為親本鼠類抗體中對應的胺基酸。

抗原結合片段”是指保留全長抗體的抗原結合功能的片段，包括Fab、Fab’、F(ab’) ₂、scFv、Fv、Fd、Fd’、分離的CDR區和單一結構域V _HH片段和本領域已知的其他抗體片段，或將上述片段進行任何本領域已知修飾的片段。此外，包含該抗原結合片段的重組多肽、融合蛋白和免疫綴合物也涵蓋在術語抗原結合片段中。

術語“相同性”，也稱一致性。胺基酸序列的“相同性百分數(%)”是指將待比對序列與本文中所示的具體胺基酸序列進行比對並且如有必要的話為達到最大序列相同性百分數而引入空位後，並且不考慮任何守恆置換作為序列相同性的一部分時，待比對序列中與本文中所示的具體胺基酸序列的胺基酸殘基相同的胺基酸殘基百分數。相同性的胺基酸序列比對可以採用本領域範圍內的多種方式進行，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)軟體。本領域技術人員可決定用於比對序列的適宜參數，包括在比較序列的全長裡獲得最大比對需要的任何算法。

術語“治療”指試圖改變治療個體中疾病的自然進程，並且可以是為了預防或在臨床病理學的過程期間實施的臨床干預。治療的期望效果包括但不限於預防疾病的發生或復發，緩解疾病的症狀，降低疾病的任何直接或間接病理學後果，預防疾病的轉移，減緩疾病的進展率，改善或減輕疾病的狀態，延長無症狀期頻率和持續時間，及消退或改善疾病的預後。

術語“治療有效量”意指(i)治療特定疾病、病況或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本發明化合物的用量。構成“治療有效量”的活性物質(例如本發明的抗體或其抗原結合片段、或化合物)的量可根據一些因素而變化，諸如個體的疾病狀態、年齡、性別和重量，以及治療劑或治療劑組合在個體中引發所需反應的能力。治療有效量也可例行性地由本領域技術人員根據其自身的知識及本發明內容而確定。

術語“施用”或“給予”表示，使用本領域技術人員已知的多種方法和遞送系統中的任一種，向主體物理引入包含治療劑的藥物。

抗體或其抗原結合片段(例如，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段)、或去甲基化藥物(例如，阿扎胞苷或地西他濱)的施用途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊柱或其它胃腸外施用途徑，例如透過注射或輸液。本文中使用的短語“胃腸外施用”是指，通常透過注射進行的除了腸內施用以外的施用模式，且包括但不限於，靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射和輸液、以及體內電穿孔。還可以執行施用，例如，一次、多次，和/或在一個或多個延長的時間段中。

給予去甲基化藥物(例如，阿扎胞苷或地西他濱)的量可根據疾病的嚴重程度、疾病的響應、任何治療相關的毒性、患者的年齡和健康狀態來確定。例如，在一些實施方案中，阿扎胞苷的單次給藥劑量可以為：12-100 mg/m ²或37-75 mg/m ²。在一些實施方案中，阿扎胞苷的單次給藥劑量可以為：約12 mg/m ²(例如約12.375 mg/m ²)、約19 mg/m ²(例如約18.75 mg/m ²)、約25 mg/m ²(例如約24.75 mg/m ²或約25.125 mg/m ²)、約28 mg/m ²(例如約28.125 mg/m ²)、約38 mg/m ²(例如約37.5 mg/m ²)、約50 mg/m ²(例如約50.25 mg/m ²)、約56 mg/m ²(例如約56.25 mg/m ²)、約75 mg/m ²、或約100 mg/m ²的阿扎胞苷。在一些實施方案中，阿扎胞苷的單次給藥劑量可以為200 mg或300 mg。在一些實施方案中，阿扎胞苷的單次給藥劑量可以為約75 mg/m ²。又例如，在一些實施方案中，地西他濱的單次給藥劑量可以為11-15 mg/m ²。在一些實施方案中，地西他濱的單次給藥劑量可以為：11 mg/m ²或15 mg/m ²。在一些實施方案中，地西他濱的單次給藥劑量可以為20-45 mg/m ²。在一些實施方案中，地西他濱的單次給藥劑量可以為20 mg/m ²。在一些實施方案中，地西他濱的日劑量可以為33-45 mg/m ²。在一些實施方案中，地西他濱的日劑量可以為：33 mg/m ²或45 mg/m ²。在一些實施方案中，地西他濱的日劑量可以為20 mg/m ²。

去甲基化藥物(例如，阿扎胞苷或地西他濱)的給藥方案可根據藥物的活性、毒性以及患者的耐受性等來綜合確定。在一些實施方案中，阿扎胞苷以每天給藥一次的方式給予。在一些實施方案中，地西他濱以每日給藥一次的方式給予。在一些實施方案中，地西他濱以每日給藥三次的方式給予。在一些實施方案中，阿扎胞苷以間隔給藥的方式給予，例如給藥7天停藥21天、或給藥14天停藥14天；所述間隔給藥方式可以反復進行多次。在一些實施方案中，地西他濱以間隔給藥的方式給予，例如給藥5天停藥23天、或給藥3天停藥39天；所述間隔給藥方式可以反復進行多次。所述的間隔給藥包括給藥期和停藥期，在給藥期內可以每天一次或多次給予(例如，每天三次)。在一些實施方案中，阿扎胞苷以每天一次，每次約12 mg/m ²(例如約12.375 mg/m ²)、約19 mg/m ²(例如約18.75 mg/m ²)、約25 mg/m ²(例如約24.75 mg/m ²或約25.125 mg/m ²)、約28 mg/m ²(例如約28.125 mg/m ²)、約38 mg/m ²(例如約37.5 mg/m ²)、約50 mg/m ²(例如約50.25 mg/m ²)、約56 mg/m ²(例如約56.25 mg/m ²)、約75 mg/m ²、或約100 mg/m ²的阿扎胞苷的劑量皮下注射給藥，連續給藥7天、停21天。在一些實施方案中，阿扎胞苷以每天一次，每次37-75 mg/m ²阿扎胞苷的劑量皮下注射給藥，連續給藥7天、停21天。在一些實施方案中，阿扎胞苷以每天一次，每次約75 mg/m ²阿扎胞苷的劑量皮下注射給藥，連續給藥7天、停21天。在另一些實施方案中，阿扎胞苷以每天一次，每次200 mg或300 mg阿扎胞苷的劑量口服給藥，連續給藥14天、停14天。在另一些實施方案中，阿扎胞苷以每天一次，每次300 mg阿扎胞苷的劑量口服給藥，連續給藥14天、停14天。在一些實施方案中，地西他濱以每天一次，每次20 mg/m ²地西他濱的劑量靜脈注射給藥，連續給藥5天、停23天。在一些實施方案中，地西他濱以每天三次，每次11-15 mg/m ²、11 mg/m ²或15 mg/m ²地西他濱的劑量靜脈注射給藥，連續給藥3天、停39天。

術語“統一劑量(flat dose)”的應用是指，不考慮患者的重量或體表面積(BSA)施用給患者的劑量。因此將統一劑量規定為藥劑(例如，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段)的絕對量，而不是規定為mg/kg劑量。例如，60 kg人和100 kg人將接受相同劑量的抗體(例如，800 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段)。

術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組成物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。

術語“藥物組成物”是指一種或多種本發明的活性成分或其藥物組合與藥學上可接受的載劑組成的混合物。藥物組成物的目的是有利於對受試者給予本發明的化合物或其藥物組合。在本文中，術語“藥物組成物”和“製劑”具有相同的含義，並可互換使用。

在本文中，術語“受試者”、“患者”或“主體”可互換使用。“受試者”、“患者”或“主體”包括任何人或非人動物。術語“非人動物”包括但不限於脊椎動物諸如非人靈長類動物、綿羊、狗，和齧齒類動物諸如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些實施方案中，術語“受試者”、“患者”或“主體”是哺乳動物。在部分實施方案中，所述受試者、患者或主體是小鼠。在部分實施方案中，所述受試者、患者或主體是人。

如本文所用，“約”表示在本領域普通技術人員判定的對特定值可以接受的誤差範圍內，其部分取決於如何測量或測定該值，即測量系統的限制。例如，“約”按照本領域實踐可表示1倍或超過1倍標准偏差以內。或者，“約”可以表示多至±5%的範圍，例如在所給定的具體數值範圍±2%範圍內、±1%範圍內或±0.5%範圍內波動。當本發明或請求項中給出特定值時，除非另有說明，“約”的含義應認為是在該特定值的可接受的誤差範圍內。在本文中，除非另有說明，步驟參數或條件的值默認均由“約”修飾。

如本文所用，“聯用”或“聯合使用”意指兩種或更多種活性物質可以各自作為單一製劑同時地、或各自作為單一製劑以任何順序依次地施用於受試者。

術語“單劑量”是指含有一定量藥品的最小包裝單元，例如一盒藥有七粒藥片，則一粒藥片為單劑量；或者一瓶注射液為單劑量。術語“多劑量”由多個單劑量組成。“單位劑量”是指含有一定量藥品的最小包裝單元中所含的活性成分的劑量，例如則一粒阿扎胞苷藥片中所含阿扎胞苷的劑量為單位劑量；或者一瓶抗體注射液中所含的抗體的劑量為單位劑量。

術語“固定組合”指活性組分(例如，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段、阿扎胞苷或地西他濱)以固定總劑量或劑量比例，或以單一實體、藥物組成物或製劑的形式同時給予受試者。

術語“非固定組合”指兩種以上活性組分各自作為獨立的實體(例如藥物組成物、製劑)同時、並行或依序且無具體時間限制地給予受試者，其中所述給予受試者的活性成份達到治療有效量位準。非固定組合可列舉的例子是雞尾酒療法，例如給予3種或以上之活性組分。在非固定組合中，所述各個活性組分可以作為完全獨立的藥物組成物進行包裝、銷售或給藥。所述“非固定組合”也包括“固定組合”之間、或“固定組合”與任一或多種活性組分的獨立實體的聯合使用。

術語“復發性”癌症是在對初始治療(例如手術)產生反應後，在初始部位或遠處部位再生的癌症。“局部復發性”癌症是在治療後，在與先前治療的癌症相同的位置出現的癌症。

術語“難治性”是指受試者或哺乳動物即使在強烈治療後在其體內也具有殘留癌細胞的情況。

術語“轉移性”癌症是指從身體的一部分(例如肺部)擴散到身體的另一部分的癌症。

如本文所用，“治療失敗”的定義為在治療過程中或末次治療後出現疾病進展或復發、或治療過程中因為毒副作用不可耐受。

除非上下文另有明確指示，單數術語涵蓋複數的指示對象，反之亦然。

為了描述和公開的目的，以引用的方式將所有的專利、專利申請和其它已確定的出版物在此明確地併入本文。這些出版物僅因為它們的公開早於本發明的申請日而提供。所有關於這些文件的日期的聲明或這些文件的內容的表述是基於申請者可得的信息，並且不構成任何關於這些文件的日期或這些文件的內容的正確性的承認。而且，在任何國家，在本中對這些出版物的任何引用並不構成關於該出版物成為本領域的公知常識的一部分的認可。 實施例

為清楚起見，進一步用實施例來闡述本發明，但是實施例並非限制本發明的範圍。本發明所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。

選取小鼠抗體mAb 50B5進行人源化設計，小鼠抗體mAb 50B5是專利公開號為WO2020041520或CN112566936的專利申請文件中記載的抗TIM-3抗體mAb 50B5，WO2020041520和CN112566936專利申請文件的全部內容均引入本發明。

採用CDR graft方法，篩選可用於小鼠抗體人源化的人類種系抗體框架區。透過篩選與小鼠抗體可變區胺基酸序列具有最高序列相同性的人類種系抗體或其亞型，將小鼠抗體的CDR插入到篩選的框架區中獲得人源化抗體。人源化抗體的重鏈可變區和輕鏈可變區的胺基酸序列分別如SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8所示。

將人源化抗體的VL基因合成片段連接到人輕鏈恆定區來建構人源化輕鏈，將人源化抗體的VH基因合成片段連接到人IgG4重鏈恆定區來建構人源化重鏈。將包含人源化輕鏈DNA的載體和包含人源化重鏈DNA的載體轉染至Expi-CHO細胞進行蛋白表現，然後用Protein A柱對細胞培養上清液中的人源化抗體進行純化，得到人源化抗TIM-3抗體h50B5，其重鏈胺基酸序列如SEQ ID NO:9所示，輕鏈胺基酸序列如SEQ ID NO:10所示。本發明的實施例採用抗TIM-3抗體TSR022作為參照品(benchmark)，參照上述方法製備，其重鏈胺基酸序列如SEQ ID NO:22所示，輕鏈胺基酸序列如SEQ ID NO:23所示。 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:22)； DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:23)。

本發明的實施例以人IgG4(hIgG4)(內部製備)作為陰性對照。 實施例1：抗TIM-3抗體與不同種屬TIM-3重組蛋白、非TIM-3重組蛋白的結合

將人TIM-3(R&D)、小鼠TIM-3(Novoprotein)、大鼠TIM-3(中國科學院上海藥物研究所)、人B7-1(Sino Biological Inc.)、人B7-H3(Sino Biological Inc.)、人PD-1(Sino Biological Inc.)或人EGFR(Sino Biological Inc.)重組蛋白塗佈於ELISA 96孔盤(Greiner)中，加入不同濃度的抗TIM-3抗體h50B5(100000 ng/mL、30000 ng/mL、10000 ng/mL、3000 ng/mL、1000 ng/mL、300 ng/mL、100 ng/mL、30 ng/mL、10 ng/mL、3 ng/mL)，於37℃培育1小時。PBS(pH 7.4)洗滌96孔盤後，加入Goat anti-human Ig kappa chain-HRP conjugate(Millipore)，於37℃培育1小時，加入HRP受質鄰苯二胺二鹽酸鹽(OPD)，用H ₂SO ₄終止反應後，用全功能酶標儀Synergy H4(BioTek)於450 nm波長下測定OD值，並根據OD值，計算出結合的EC ₅₀。

與食蟹猴TIM-3重組蛋白的結合實驗，則將h50B5以2 μg/mL的濃度塗佈於ELISA 96孔盤(Greine)中，加入不同濃度的食蟹猴TIM-3重組蛋白(Acro)(以16 μg/mL為起始濃度，4倍梯度稀釋，共10個濃度)，於室溫培育2小時。PBST洗滌96孔3次，然後加入Anti-His HRP(Sino Biological Inc.)，室溫培育1小時後，加入HRP受質OPD，用H ₂SO ₄終止反應後，用全功能酶標儀Synergy H4(BioTek)於450 nm波長下測定OD值，並根據OD值，計算出結合的EC ₅₀。

結果顯示，h50B5與人TIM-3蛋白結合的EC ₅₀為291.0 ± 14.1 ng/mL，最大結合E _max(OD ₄₅₀)為0.52 ± 0.03；h50B5與食蟹猴TIM-3蛋白結合的EC ₅₀為1639.0 ± 14.1 ng/mL，最大結合E _max(OD ₄₅₀)為0.34 ± 0.03。在100 μg/mL時，h50B5與人、食蟹猴TIM-3蛋白都有結合，且與人TIM-3蛋白結合量最高；與小鼠、大鼠TIM-3蛋白無明顯結合，表明h50B5具有種屬選擇性；與人B7-1、人B7-H3、人PD-1及人EGFR蛋白無明顯結合，表明h50B5與人TIM-3的結合具有特異性。 實施例2：抗TIM-3抗體與高表現人TIM-3細胞的結合

將人TIM-3基因轉染至CHO-S細胞，用Dynamis AGT培養液(內含4 mM麩胺酸和3 μg/mL Puromycin)於37℃、含5% CO ₂空氣的培養箱中培養，得到CHO-S-HuTIM-3細胞。將不同濃度的h50B5或TSR022(300000 ng/mL、100000 ng/mL、30000 ng/mL、10000 ng/mL、3000 ng/mL、1000 ng/mL、300 ng/mL、100 ng/mL、30 ng/mL、10 ng/mL)與CHO-S-HuTIM-3細胞於4℃培育1小時，再加入Goat anti-human Ig kappa chain-HRP conjugate於37℃培育1小時，最後加入HRP受質OPD，用H ₂SO ₄終止反應後，用全功能酶標儀Synergy H4於450 nm波長下測定OD值。並根據OD值，計算出結合的EC ₅₀。

如圖1所示，h50B5與高表現人TIM-3的CHO-S-HuTIM-3細胞結合力強，EC ₅₀及最大結合E _max(OD ₄₅₀)分別為1456.0 ± 338.0 ng/mL及0.21 ± 0.03；TSR022與CHO-S-HuTIM-3細胞結合的EC ₅₀及最大結合E _max(OD ₄₅₀)分別為6815.5 ± 166.2 ng/mL及0.26 ± 0.05，h50B5的結合活性強於TSR022。 實施例3：抗TIM-3抗體對混合淋巴細胞反應(MLR)中IFN-γ分泌的影響

用CD14磁珠分選試劑盒(MiltenyiBiotec)從人PBMC(內部製備)中分選出CD14 ⁺單核細胞後，用GM-CSF(廈門特寶生物工程有限公司)誘導7天，使其分化為成熟的樹突狀細胞(DC)；用CD4 ⁺T細胞磁珠分選試劑盒(Miltenyi Biotec)從人PBMC中分選出CD4 ⁺T細胞，然後將CD4 ⁺T細胞與成熟的DC細胞混合，並加入不同濃度的h50B5或TSR022(100 μg/mL、10 μg/mL、1 μg/mL)，另設空白對照(不加抗體)，培育5天。培育結束後，吸取上清液，用IFN-γ檢測試劑盒(Cisbio)檢測上清液中IFN-γ的含量。

如圖2所示，DC細胞被誘導成熟後，與異源CD4 ⁺T細胞互相作用，h50B5能顯著促進MLR中IFN-γ的分泌，活性優於TSR022。 實施例4：抗TIM-3抗體的抗體依賴細胞媒介的細胞毒作用(ADCC)

CHO-S-HuTIM-3及Daudi細胞(中科院上海細胞庫)先用Calcein-AM染料(日本同仁化學研究所)標記，然後加入10 μg/mL或100 μg/mL的h50B5(CHO-S-huTIM-3細胞為標靶細胞）、10 μg/mL或100 μg/mL的TSR022(CHO-S-huTIM-3細胞為標靶細胞)、10 μg/mL或100 μg/mL的hIgG4(CHO-S-huTIM-3細胞為標靶細胞)、或者1或10 μg/mL美羅華 ^®(Daudi細胞為標靶細胞)，另設空白對照(不加抗體)，作用1小時，再加入效應細胞PBMC(上海市長海醫院)作用4小時。作用完畢後，離心，取上清液以490 nm為激發波長，515 nm為發射波長，測定螢光值。直接用0.1% Triton X-100裂解細胞，離心後取上清液測定總螢光值。根據螢光值，計算出裂解率(%)。

如圖3所示，美羅華 ^®對Daudi細胞有明顯的ADCC，而h50B5和TSR022對CHO-S-HuTIM-3細胞沒有明顯的ADCC。 實施例5：抗TIM-3抗體的補體依賴的細胞毒作用(CDC)

CHO-S-HuTIM-3細胞和Daudi細胞(中科院上海細胞庫)接種到96孔盤後，然後加入10 μg/mL或100 μg/mL的h50B5(CHO-S-huTIM-3細胞為標靶細胞)、10 μg/mL或100 μg/mL的TSR022(CHO-S-huTIM-3細胞為標靶細胞)、或者10 μg/mL或100 μg/mL的美羅華 ^®(Daudi細胞為標靶細胞)作用1小時，再加入10%(v/v)的人血清作用4小時。最後加入CCK-8試劑(日本同仁化學研究所)作用4小時，用酶標儀於450 nm波長下測定OD值，計算裂解率(%)。

如圖4所示，美羅華 ^®對Daudi細胞有明顯的CDC，而h50B5和TSR022對CHO-S-HuTIM-3細胞沒有明顯CDC。 實施例6：抗TIM-3抗體對肺癌HCC827人免疫重建小鼠(PBMC-NCG)皮下移植瘤腫瘤浸潤淋巴細胞的影響

NCG小鼠皮下接種HCC827細胞(中國科學院細胞庫)，8×10 ⁶個細胞/隻。待腫瘤長到100~150 mm ³，靜脈注射人PBMC(上海澳賽爾斯生物技術(上海)有限公司，目錄號PB004F)，6×10 ⁶個細胞/隻。第二天靜脈注射h50B5或hIgG4(給藥劑量為10 mg/kg)，給藥後於不同時間點(5 min、4 h、24 h、48 h、72 h、96 h、168 h)從小鼠眼眶取血，分離血清檢測藥物濃度；每個時間點收集6隻小鼠的眼眶血。給藥後72 小時，解剖第1組和第3組；給藥後168 小時，解剖第2組和第4組；分別取腫瘤組織，分離腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，用流式細胞儀分析人CD45 ⁺、CD3 ⁺、CD4 ⁺、CD8 ⁺細胞比例。試驗設計如表1所示。min表示分鐘，h表示小時。 表1. 試驗設計

組別	給藥	小鼠隻數	取血時間點	分離TILs時間
1	hIgG4 10 mg/kg	6	5 min，24 h，72 h	72 h
2	hIgG4 10 mg/kg	6	4 h，48 h，96 h，168 h	168 h
3	h50B5 10 mg/kg	6	5 min，24 h，72 h	72 h
4	h50B5 10 mg/kg	6	4 h，48 h，96 h，168 h	168 h

如表2所示，荷瘤小鼠靜脈注射h50B5(10 mg/kg)後168 小時，TILs中CD8 ⁺/CD3 ⁺T細胞比例明顯高於hIgG4組(46.9 ± 6.9% vs 31.1 ± 6.9%，P＜0.01)，CD8 ⁺/CD4 ⁺T細胞比例明顯高於hIgG4組(112.7 ± 32.1% vs 60.2 ± 11.3%，P＜0.01)，表明h50B5能夠促進HCC827皮下移植瘤組織中CD8 ⁺T細胞浸潤，顯著提高CD3 ⁺T細胞中CD8 ⁺T細胞比例。如圖5所示，荷瘤小鼠單次靜脈注射h50B5(10 mg/kg)後，h50B5的血清濃度隨時間逐漸下降，給藥後168小時，h50B5的血清中濃度仍達到29.4 ± 2.3 μg/mL。C _max為150.3 μg/mL，AUC _{0-168 h}為8142.0 h·μg·mL ^-1表2. h50B5或hIgG4單次靜脈注射對肺癌HCC827人免疫重建小鼠(PBMC-NCG)皮下移植瘤TILs各種T細胞亞群比例的影響

給藥後時間	組別	CD3 +/CD45 +(%)	CD4 +/CD3 +(%)	CD8 +/CD3 +(%)	CD8 +/CD4 +(%)
72 h	hIgG4	98.1 ± 2.4	55.6 ± 2.8	26.3 ± 3.5	47.5 ± 7.8
h50B5	97.7 ± 1.1	52.7 ± 5.3	29.3 ± 3.9	56.8 ± 14.1
168 h	hIgG4	98.3 ± 1.4	51.6 ± 5.6	31.1 ± 6.9	60.2 ± 11.3
h50B5	97.5 ± 2.5	43.3 ± 8.0	46.9 ± 6.9**	112.7 ± 32.1**

均數±SD；**P＜0.01 vs hIgG4組。 實施例7：抗TIM-3抗體的安全性研究

食蟹猴靜脈單次注射h50B5：試驗期間，食蟹猴各項指標未見異常(一般狀態觀察、體重、攝食量、體溫、Ⅱ導聯心電圖、血壓、呼吸、細胞因子、補體、循環免疫複合物、免疫球蛋白、T淋巴細胞亞群、血液學檢查、血生化檢查、尿液檢查、眼科檢查、骨髓塗片檢查、大體解剖觀察及組織病理)，食蟹猴血清中均未檢出抗h50B5抗體。食蟹猴單次靜脈注射h50B5的最大耐受劑量(MTD)為500 mg/kg。

食蟹猴靜脈多次注射h50B5(食蟹猴每週1次、連續4周(共給藥5次)靜脈注射15、50、150 mg/kg h50B5)：試驗期間，各組食蟹猴各項指標未見異常(一般狀態觀察、體重、攝食量、體溫、Ⅱ導聯心電圖、血壓、呼吸、細胞因子、補體、循環免疫複合物、免疫球蛋白、T淋巴細胞亞群、血液學檢查、血生化檢查、尿液檢查、眼科檢查、骨髓塗片檢查、大體解剖觀察及組織病理)，各組食蟹猴血清中均未檢出抗h50B5抗體。食蟹猴每週1次、連續5次靜脈注射h50B5，無毒性反應劑量(NOAEL)為150 mg/kg。

h50B5注射液的I期安全性、耐受性和藥代動力學研究：選擇晚期固態腫瘤受試者進行研究，結果表明在1-1800 mg/人的劑量範圍內，所有劑量組均未見劑量限制性毒性(DLT)。 實施例8：復發/難治性急性骨髓白血病(AML)、骨髓增生異常綜合徵(MDS)的臨床試驗

1.入選標準

a) 經病理學確診的符合世界衛生組織(WHO)造血和淋巴組織腫瘤分類2016(修訂版)標準的復發/難治性中高危(IPSS-R中危及以上)MDS、AML受試者，或對其他藥物治療不耐受(例如治療期間發生導致永久停藥的藥物相關的≥3級毒性)且研究者判斷無其他適當治療的MDS、AML受試者。

b) 年齡≥18周歲(簽署知情同意書時)，性別不限。

c) ECOG評分：0~2分。

d) 預計生存期超過3個月。

e) 主要器官功能正常，即符合下列標準： i     血常規檢查(檢查前7天內未輸血且未接受生長因子支持)： AML受試者：血紅蛋白(HGB)≥60 g/L；中性粒細胞計數(NEUT)≥0.5 × 10 ⁹/L；血小板計數(PLT)≥20 × 10 ⁹/L(若是本疾病導致的血象低，允許接受血小板輸液和/或造血刺激因子使用後滿足此標準)；白血球(WBC)≤30 × 10 ⁹/L(允許接受羥基脲或白血球單採後滿足此標準； MDS受試者：血紅蛋白(HGB)≥60 g/L；中性粒細胞計數(NEUT)≥0.15 × 10 ⁹/L；血小板計數(PLT)≥20 × 10 ⁹/L(若是本疾病導致的血象低，允許接受血小板輸液和/或造血刺激因子使用後滿足此標準)。 ii    血生化檢查：穀丙轉胺酶(ALT)及穀草轉胺酶(AST)≤2.5×ULN；總膽紅素(TBIL)≤1.5 × ULN；肌酐(CRE)≤1.5 × ULN或肌酐清除率≥50 mL/min。 iii   凝血功能：活化部分凝血酶時間(APTT)、國際標準化比值(INR)、凝血酶原時間(PT)≤1.5 × ULN。 iv   左心室射血分數(LVEF)≥50%。

f) 育齡期女性患者在研究入組前的7天內血清妊娠檢查必須為陰性，且必須為非哺乳期；患者應同意在研究期間和研究期結束後6個月內採用避孕措施。

g) 患者自願加入本研究，簽署知情同意書，依從性好。

2. 試驗藥物與給藥方案 h50B5注射液：4周為1個治療週期，透過靜脈滴注，每個治療週期第8天以800 mg、1200 mg或1600 mg h50B5的劑量給藥一次。 阿扎胞苷：4周為1個治療週期，每個治療週期第1-7天皮下注射阿扎胞苷(每日劑量75 mg/m ²)。 地西他濱：4周為1個治療週期，每個治療週期第1-5天靜脈輸液地西他濱(每日劑量20 mg/m ²)。 採用h50B5注射液與阿扎胞苷聯用，或者h50B5注射液與地西他濱聯用。

3. 評價標準 有效性採用骨髓穿刺檢查與血液學檢查相結合的方式進行評價，根據MDS國際工作組(IWG)2006療效評價標準、AML IWG反應標準(修訂版)和歐洲白血病網(ELN)指南進行療效評估。

4. 終點指標

4.1 客觀緩解率(ORR)： 在研究結束時，對於MDS受試者：ORR=完全緩解(CR)+骨髓完全緩解(mCR)+部分緩解(PR)，對於AML受試者：ORR=CR+形態學完全緩解、血液學未完全恢復(CRi)+伴血小板未完全恢復的完全緩解(CRp)+形態學無白血病狀態(MLFS)+PR；

4.2 不良事件(AE)發生率及嚴重程度；

4.3 給藥後TIM-3的受體占位(RO)情況；

4.4 免疫原性相關指標：受試者的抗藥抗體(ADA)的發生率及其效價，中和抗體(Nab)的發生率；

4.5 其他療效指標：無進展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、CR/mCR率(MDS)、CR/CRi率(AML)、總生存期(OS)、緩解持續時間(DOR)。 並評估h50B5治療相關的生物標誌物，如血液樣本中TIM-3的表現情況。

5. 治療效果 初步結果表明，h50B5注射液與阿扎胞苷聯用的治療方案，可安全、有效地治療AML和/或MDS，尤其是復發或難治性AML和/或MDS，具有延長受試者無進展生存期PFS和總生存期OS的潛在優勢，將給受試者帶來顯著提升的臨床療效和生存獲益。 經h50B5注射液(1200 mg)與阿扎胞苷聯用治療後，在3名可評估的受試者(均被診斷為AML)中，1名受試者達到完全緩解CR(33%)，疾病控制率DCR達100%。該研究的典型病例如下： 病例：復發性AML 患者，男，69歲，3+年前因“心累、氣緊”就診，經治療後好轉出院。後因無明顯誘因出現咳嗽、咳痰，晨起時明顯，半痰中帶血，就診，查血常規：WBC 26.0 × 10 ⁹/L，NEUT 0.7 × 10 ⁹/L，LYMPH 5.3 × 10 ⁹/L，MONO 20.0 × 10 ⁹/L，RBC 1.90 × 10 ¹²/L，HGB 70 g/L，MCV 108.9 fL，MCH 36.8 pg，PLT 6 × 10 ⁹/L。骨髓塗片：以原始及幼稚單核細胞增生為主占16%。外周血片查見較多原始及幼稚細胞。骨髓流式：監測到異常原始/幼稚髓系細胞佔有核細胞51.08%，另可見單核細胞比例明顯增高占21.7%。評估患者白血病全面復發。 按h50B5注射液(1200 mg)與阿扎胞苷聯用的給藥方案進行治療後，根據療效評估標準，最佳治療效果為CR。

圖1顯示ELISA法檢測h50B5與高表現人TIM-3的CHO-S-HuTIM-3細胞的結合； 圖2顯示h50B5在MLR對IFN-γ分泌的促進作用； 圖3顯示h50B5的ADCC，並以美羅華 ^®作為陽性對照； 圖4顯示h50B5的CDC，並以美羅華 ^®作為陽性對照； 圖5顯示肺癌HCC827人免疫重建小鼠(PBMC-NCG)皮下移植瘤模型中，荷瘤小鼠單次靜脈注射h50B5後h50B5的血藥濃度曲線。

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Claims (15)

1. 一種藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:1或11所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2或12所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3或13所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4或14所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5或15所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6或16所示胺基酸序列的LCDR3；優選地， 所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:1所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示胺基酸序列的LCDR3；或所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:11所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:12所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:13所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:14所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:15所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:16所示胺基酸序列的LCDR3。
2. 根據請求項1所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:7或17所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8或18所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈可變區；優選地， 所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:7所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈可變區；或所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:17所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:18所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈可變區。
3. 根據請求項1或2所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:9或19所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:10或20所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈；優選地， 所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:9所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:10所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈；或所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:19所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:20所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈。
4. 根據請求項1-3中任一項所述的藥物組合，其中，所述去甲基化藥物為阿扎胞苷或地西他濱。
5. 根據請求項1-4中任一項所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為60-1800 mg、100-1600 mg、120-1600 mg、180-1200 mg、或240-600 mg；可選地， 所述阿扎胞苷的單位劑量為100 mg、200 mg和/或300 mg；或所述地西他濱的單位劑量為10 mg、25 mg和/或50 mg。
6. 根據請求項1-5中任一項所述的藥物組合，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷的質量比為(0.01-30):1、(0.1-15):1、(0.1-10):1、(0.1-5):1、(0.5-5):1、(0.5-3):1、(0.1-0.5):1或(1-3):1；或 所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱的質量比為(0.1-60):1、(0.2-30):1、(2-15):1、(3-15):1、(3-12):1或(6-12):1。
7. 根據請求項1-5任一項所述的藥物組合，其中，所述藥物組合包含100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；可選地， 所述藥物組合還包含12-100 mg/m ²、37-75 mg/m ²、或200-300 mg的阿扎胞苷；或20-45 mg/m ²的地西他濱。
8. 根據請求項1-5任一項所述的藥物組合，其中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；可選地， 所述藥物組合還包括86-700 mg/m ²、262-525 mg/m ²、或1400-4200 mg的阿扎胞苷；或99-135 mg/m ²的地西他濱。
9. 請求項1-8中任一項所述的藥物組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。
10. 根據請求項9中所述的用途，其中，所述腫瘤為固態腫瘤或非固態腫瘤；更優選地，所述腫瘤選自腦癌、頭頸癌、食管癌、胰腺癌、胰腺導管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、腎癌、腎上腺皮質癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、骨癌、胸腺癌、子宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、前列腺癌、陰莖癌、睾丸癌、尿道癌、肛門癌、十二指腸癌、結直腸癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮膚癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌、鱗狀細胞癌、神經內分泌惡性腫瘤、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、肉瘤、軟組織肉瘤、間皮瘤、惡性血液病和淋巴瘤。
11. 根據請求項10中所述的用途，其中，所述惡性血液病選自骨髓瘤、白血病、骨髓增生異常綜合徵、骨髓纖維化和B細胞惡性腫瘤。
12. 根據請求項9-11中任一項所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物，可同時、先後和/或交替給藥；可選地， 所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷，可同時、先後和/或交替給藥；或所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱，可同時、先後和/或交替給藥。
13. 根據請求項9-12中任一項所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和去甲基化藥物具有相同的治療週期，每1周、每2周、每3周、或每4周為一個治療週期；可選地， 所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和阿扎胞苷具有相同的治療週期，每1周、每2周、每3周、或每4周為一個治療週期；或所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和地西他濱具有相同的治療週期，每1周、每2周、每3周、或每4周為一個治療週期。
14. 根據請求項9-13中任一項所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段以每次100-1800 mg、600-1800 mg、600-1600 mg、或800-1600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量，單個治療週期內施用一次的給藥方案給藥；可選地， 所述阿扎胞苷以每天一次，每次12-100 mg/m ²、或37-75 mg/m ²阿扎胞苷的劑量，單個治療週期內施用7天的給藥方案給藥；或所述阿扎胞苷以每天一次，每次200 mg或300 mg阿扎胞苷的劑量，單個治療週期內施用14天的給藥方案給藥；或所述地西他濱以每天一次，每次20 mg/m ²地西他濱的劑量，單個治療週期內連續施用5天的給藥方案給藥；或所述地西他濱以每天三次，每次11-15 mg/m ²地西他濱的劑量，單個治療週期內連續施用3天的給藥方案給藥。
15. 一種用於治療腫瘤的試劑盒，其包含請求項1-8中任一項所述的藥物組合。

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