TW202227402A

TW202227402A - 嘧啶二酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202227402A
Application number: TW110143813A
Authority: TW
Inventors: 張曉敏; 胡偉民; 馬殿強; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2020-11-24
Filing date: 2021-11-24
Publication date: 2022-07-16
Also published as: WO2022111498A1; CN116507621A

Abstract

本揭露係關於嘧啶二酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露係關於一種通式(I)所示的嘧啶二酮類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是在製備肌球蛋白(Myosin)抑制劑中的用途和在製備用於治療肥厚型心肌病(HCM)或具有與HCM相關的病理生理學特徵的心臟病的藥物中的用途。

Description

嘧啶二酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，係關於一種嘧啶二酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於通式(I)所示的嘧啶二酮類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其在製備肌球蛋白(Myosin)抑制劑中的用途和在製備用於治療肥厚型心肌病(HCM)或具有與HCM相關的病理生理學特徵的心臟病的藥物中的用途。

肥厚型心肌病(HCM)是一種與基因突變相關的顯性遺傳性心肌疾病。全球發病率約為0.2%，是導致35歲以下年輕人猝死的最重要原因(C.Vaughan Tuohy,et al.,European Journal of Heart Failure,22,2020,228-240)。臨床上表現出來的特徵為左室壁呈不對稱性肥厚，常侵及室間隔，心室內腔變小，左心室血液充盈受阻，心室舒張期順應性下降。根據左心室流出道有無梗阻分為梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病。現臨床上對於肥厚型心肌病的治療多採用β-阻斷劑和鈣離子通道阻斷劑來降低心臟收縮，緩解症狀。但這些治療都是治標不治本。HCM進展到晚期只能進行心臟移植(R adhakrishnan Ramaraj,Cardiology in Review,16(4),2008,172-180)。因而找到一種針對HCM發病根源的治療方法非常迫切。

現有研究發現70%的HCM病人都是由於肌節蛋白基因突變導致的。其中5-7%的病人中發現多個位點突變。現已確定約70多個致病突變，但這些突變大多都具有家族特異性，僅有少數幾個熱點(hot spot)被確定，例如MYH7 R403Q和R453C突變(Norbert Frey,et al.,Nature Reviews Cardiology,9,2011,91-100；M.Sabater-Molina,et al.,Clinical Genetics,93,2018,3-14)。針對基因突變致病機率的研究發現MYH7基因突變病人約占30%。相比較於其他肌節蛋白基因，MYH7會導致疾病早發以及更嚴重的心肌肥大。肌球蛋白是肌原纖維粗肌絲的組成單位，在肌肉運動中起重要作用。其分子形狀如豆芽狀，由兩條重鏈和多條輕鏈構成。肌球蛋白頭部與肌動蛋白結合形成橫橋，使肌球蛋白的ATP酶活性大大提高，催化ATP水解反應，產生能量促使橫橋滑動，進行肌肉收縮。研究結果表明MYH7基因突變會導致肌球蛋白ATP酶活性升高，肌球蛋白超鬆弛狀態(super-relaxed state，SRX)比例降低，肌球蛋白和肌動蛋白間的橫橋增加，從而導致心臟收縮功能異常(Eric M.Green,et al.,Science,351(6273),2016,617-621；Ruth F.Sommese,et al.,Proceedings of the National Academy Sciences,110(31),2013,12607-12612)。因此肌球蛋白是治療肥厚型心肌病的重要靶點。

現已公開肌球蛋白抑制劑的專利申請包括WO2014205223A1、WO2014205234A1、WO2019028360A1、WO2020092208A1和CN110698415A等。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A為

或

；

環B為環烷基或者含有選自氮原子、氧原子和硫原子之一的雜原子的雜環基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

X¹、X²和X³相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR^a；

各個R^a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、S(O)_pR⁸、S(O)_pNR⁹R¹⁰、C(O)NR⁹R¹⁰和NR⁹R¹⁰；

R²選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R³為氫原子；

R⁴選自氫原子、鹵素和烷基；

R⁰為烷基或

；其中，該烷基視需要地被選自鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

L₁為鍵或(CH₂)_r；

環D選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、S(O)_pR⁸、S(O)_pNR⁹R¹⁰、C(O)NR⁹R¹⁰、環烷基、-(CH₂)_r-環烷基、雜環基、-(CH₂)_r-雜環基、芳基、-(CH₂)_r-芳基、雜芳基和-(CH₂)_r-雜芳基；

R⁶選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

R⁷選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁸選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、-(CH₂)_r-環烷基、雜環基、-(CH₂)_r-雜環基、芳基、-(CH₂)_r-芳基、雜芳基和-(CH₂)_r-雜芳基；

或者R⁹和R¹⁰與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要地被選自鹵素、烷基、側氧基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

t為0、1、2、3或4；

r為0、1、2、3、4、5或6；

s為0、1、2、3、4、5或6；並且

p為0、1或2。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R⁰、R²、R³和R⁴如通式(I)中所定義。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自

、

、

、

和

；較佳地，環A為

或

；更佳地，環A為

；其中，環 B、R¹、R^a和t如通式(I)中所定義。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為

或

，其中，環B、R¹、R^a和t如通式(I)中所定義；較佳地，環A選自

、

，其中，R¹、R^a和t如通式(I)中所定義；進一步佳地，環A 選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；更佳地，環A 選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；最佳地，環A為

。

或

、

和

，其中，R¹、R^a和t如通式(I)中所定義；更佳地，環A選自

、

、

、

、

和

。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環B、R^a、R⁰、R¹、R²、R³、R⁴和t如通式(I)中所定義。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環B、R^a、R⁰、R¹、R²、R³、R⁴和t如通式(I)中所定義。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環B、R^a、R⁰、R¹、R²、R³、R⁴和t如通式(I)中所定義。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環B、R^a、R⁰、R¹、R²、R³、R⁴和t如通式(I)中所定義。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰為C_1-6烷基或

；其中，該C_1-6烷基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基和羥基中的一個或多個取代基所取代；L₁為鍵或(CH₂)_r；環D選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、側氧基、氰基、羥基和C_1-6羥烷基；r為0、1或2；s為0、1或2；較佳地，R⁰為C_1-6烷基或3至6員雜環基；更佳地，R⁰為異丙基或四氫吡喃基；最佳地，R⁰為異丙基。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰為C_1-6烷基；較佳地，R⁰為異丙基。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為4至6員環烷基或者含有選自氮原子、氧原子和硫原子之一的雜原子的4至6員雜環基；較佳地，環B選自環戊基、環丁基、環己基和四氫呋喃基；更佳地，環B為四氫呋喃基。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為4至6員環烷基或者含有選自氮原子、氧原子和硫原子之一的雜原子的4至6員雜環基；較佳地，環B選自環戊基、環丁基和四氫呋喃基。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X¹、X²和X³相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR^a；各個R^a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、 C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、胺基和羥基；較佳地，R¹為氫原子。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R^a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；較佳地，各個R^a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；更佳地，各個R^a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或氟原子。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

或

選自

、

、

、

、

、

和

；其中，各個 R^a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、胺基和羥基；t為0或1；較佳地，

或

選自

、

、

、

、

和

；更佳地，

或

選自

、

、

、

、

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(II-1)、通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

和

，各個R^a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，t為0；較佳地，

選自

；更佳地，

為

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R²選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；較佳地，R²為C_1-6烷基；更佳地，R²為甲基。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁴選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R⁴為氫原子或C_1-6烷基；更佳地，R⁴為氫原子。

在本揭露的另一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t為0或1；較佳地，t為0。

或

；環B 為4至6員環烷基或者含有選自氮原子、氧原子和硫原子之一的雜原子的4至6員雜環基；各個R^a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、胺基和羥基；R⁰為C_1-6烷基或3至6員雜環基；R²選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；R³為氫原子；R⁴選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；t為0或1。

或

；環B 為4至6員環烷基或者含有選自氮原子、氧原子和硫原子之一的雜原子的4至6員雜環基；各個R^a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、胺基和羥基；R⁰為C_1-6烷基；R²選自鹵素、 C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；R³為氫原子；R⁴為氫原子；t為0或1。

或

選自

、

、

、

、

、

和

；各個R^a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；R¹為氫原子；R⁰為C_1-6烷基或3至6員雜環基；R²為C_1-6烷基；R³為氫原子；R⁴選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；t為1。

或

選自

、

、

、

、

、

和

；各個R^a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；R¹為氫原子；R⁰為C_1-6烷基；R²為甲基；R³為氫原子；R⁴為氫原子；t為1。

為

，各個R^a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；t為0；R⁰為C_1-6烷基；R²為C_1-6烷基；R³為氫原子；R⁴為氫原子。

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面係關於一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環A、R⁰、R²、R³和R⁴如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面係關於一種製備通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA-1)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環A、R⁰、R²、R³和R⁴如通式(I-1)中所定義。

本揭露的另一方面係關於一種製備通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIA-1)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環B、R⁰、R¹、R^a、R²、R³、R⁴和t如通式(II-1)中所定義。

本揭露的另一方面係關於一種製備通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIA-2)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環B、R⁰、R¹、R^a、R²、R³、R⁴和t如通式(II-2)中所定義。

本揭露的另一方面係關於一種製備通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIIA-1)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環B、R⁰、R¹、R^a、R²、R³、R⁴和t如通式(III-1)中所定義。

本揭露的另一方面係關於一種製備通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIIA-2)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環B、R⁰、R¹、R^a、R²、R³、R⁴和t如通式(III-2)中所定義。

本揭露的另一方面係關於一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步係關於通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備肌球蛋白(Myosin)抑制劑中的用途。

本揭露進一步係關於通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於治療疾病或病症(尤其是治療由肌球蛋白介導的疾病或病症)的藥物中的用途，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)(如非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)和梗阻性肥厚型心肌病(oHCM))、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；較佳選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；更佳為肥厚型心肌病(HCM)；最佳為非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)或梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。

本揭露進一步係關於一種抑制肌球蛋白(Myosin)的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物。

本揭露進一步係關於一種治療疾病或病症(尤其是治療由肌球蛋白介導的疾病或病症)的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；較佳選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；更佳為肥厚型心肌病(HCM)；最佳為非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)或梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。

本揭露進一步係關於一種通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步係關於一種通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作肌球蛋白(Myosin)抑制劑。

本揭露進一步係關於一種通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用於治療疾病或病症(尤其是治療由肌球蛋白介導的疾病或病症)，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；較佳選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；更佳為肥厚型心肌病(HCM)；最佳為非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)或梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物可改變HCM和其它疾病的自然病史，而不僅僅是緩解症狀。對HCM患者給予臨床益處的機制可延用於具有其它形式的心臟疾病的患者，該其它形式的心臟疾病共同具有相似的病理生理學，且具有或不具有顯著的遺傳因素的影響。例如，藉由改善在舒張期內的心室舒張而進行的HCM的有效治療，也可有效用於特徵在於舒張期功能障礙的更寬範圍的群體。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物可特定地靶向病症的根源或作用於其它下游途徑。因此，本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物、或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物可對患有射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛或限制型心肌病的患者給予益處。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物也可促進由於容量或壓力過度負荷造成的左心室肥大的有益心室重構；例如慢性二尖瓣返流、慢性主動脈瓣狹窄或慢性系統性高血壓；該化合物或其可藥用的鹽聯合旨在糾正或減輕容量或壓力過度負荷的主要原因的療法(瓣修復/替換、有效的抗高血壓療法)。藉由降低左心室充盈壓，化合物可降低肺水腫和呼吸衰竭的風險。降低或消除功能性二尖瓣返流和/或降低左心房壓力可降低突發性或持久性心房纖顫的風險，且其降低了動脈血栓栓塞性併發症包括但不限於腦動脈栓塞性中風的伴隨性風險。降低或消除動態和/或靜態左心室流出道阻塞，可減少需要間隔消融治療(手術或經皮)的可能性及其短期和長期併發症的伴隨性風險。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物可降低與HCM相關的慢性局部缺血狀態的嚴重性，且由此降低具有可植入的複律器-除顫器(頻繁和/或重複的ICD放電)的患者中的心臟性猝死(SCD)或其等同疾病的風險和/或降低對於可能有毒的抗心律不齊藥物的需求。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物在降低或消除對於並行藥物(具有其伴隨的潛在毒性、藥物-藥物相互作用和/或副作用)的需求方面是有價值的。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物可降低間質性心肌纖維化和/或減緩左心室肥大的進展，阻止或逆轉左心室肥大。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥、吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成持續釋放劑型，例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿。

作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油混懸液可含有增稠劑。可加入甜味劑和矯味劑以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水製備水混懸液的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的聯用、疾病的嚴重性等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。烷基的非限制性實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。最佳具有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個。

術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20亞(伸)烷基)。該亞(伸)烷基較佳具有1至12個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-6亞(伸)烷基)。亞(伸)烷基的非限制性實例包括但不限於：亞甲基(-CH₂-)、1,1-亞乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-亞丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基，環烷基環具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即3至20員環烷基)，較佳具有3至12個碳原子(即3至12員環烷基)，更佳具有3至8個碳原子(即3至8員環烷基)，最佳具有3至6個碳原子(即3至6員環烷基)，特別佳具有4至6個碳原子(即4至6員環烷基)。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基或多螺環烷基(如雙螺環烷基)，較佳單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員 /6員、5員/5員、5員/6員、6員/6員、6員/4員或6員/5員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

，其連接點可在任意位置。

術語“稠環烷基”指5至20員，環之間共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環稠環烷基，較佳雙環或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員的雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

連接點可在任意位置。

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環橋環烷基，較佳雙環、三環或四環橋環烷基，更佳雙環或三環橋環烷基。橋環烷基的非限制性實例包括：

，其連接點可在任意位置。

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括

、

和

等；較佳

和

。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其具有3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳具有3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)環原子，其中1-4個(例如1、2、3和4個)是雜原子(即3至12員雜環基)；進一步佳具有3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)(即3至8員雜環基)；更佳具有3至6個環原子，其中1-3個是雜原子(即3至6員雜環基)；最佳具有一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的4至6員雜環基；特別佳具有5或6個環原子，其中1-3個是雜原子(即5 或6員雜環基)。單環雜環基的非限制性實例包括：吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環雜環基、稠環雜環基和橋環雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基或多螺雜環基(如雙螺雜環基)，較佳單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員或6員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，環之間共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環稠雜環基，較佳雙環或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6 員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環橋雜環基，較佳雙環、三環或四環橋雜環基，更佳雙環或三環橋雜環基。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子(例如1、2、3和4個)、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)雜芳基，更佳5員或6員雜芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如

等)、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“亞(伸)環烷基”、“亞(伸)雜環基”、“亞(伸)芳基”、“亞(伸)雜芳基”。

術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性實例包括：(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。

術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，通常用於阻斷或保護羥基而使反應在化合物的其它官能團上進行。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、第三丁基二苯基矽基、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧基”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基、環烷基如上所定義。

本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“／”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“／”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。對於所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型，Z型和E型均包括在內。

本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例如下：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。

本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示的化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)以及表A所示化合物時可使用市售的氘代起始物質，或者可使用常規技術採用氘代試劑合成。氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。

“視需要地”或“視需要”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要地被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1至6個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(IA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物在鹼的存在下，在微波條件下發生親核取代反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環A、R⁰、R²、R³和R⁴如通式(I)中所定義。

方案二

本揭露通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(IA-1)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物在鹼的存在下，在微波條件下發生親核取代反應，得到通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環A、R⁰、R²、R³和R⁴如通式(I-1)中所定義。

方案三

本揭露通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(IIA-1)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物在鹼的存在下，在微波條件下發生親核取代反應，得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環B、R⁰、R¹、R^a、R²、R³、R⁴和t如通式(II-1)中所定義。

方案四

本揭露通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(IIA-2)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物在鹼的存在下，在微波條件下發生親核取代反應，得到通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環B、R⁰、R¹、R^a、R²、R³、R⁴和t如通式(II-2)中所定義。

方案五

本揭露通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(IIIA-1)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物在鹼的存在下，在微波條件下發生親核取代反應，得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環B、R⁰、R¹、R^a、R²、R³、R⁴和t如通式(III-1)中所定義。

方案六

本揭露通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(IIIA-2)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物在鹼的存在下，在微波條件下發生親核取代反應，得到通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環B、R⁰、R¹、R^a、R²、R³、R⁴和t如通式(III-2)中所定義。

該鹼包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙醇鈉、第三丁醇鈉和第三丁醇鉀，較佳N,N-二異丙基乙胺；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀。

上述反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

上述微波反應的反應溫度為120-140℃，較佳為130℃。

上述微波反應的反應時間為0.5-4小時，較佳為2小時。

以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(上海)有限公司(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

(S)-6-((1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)胺基)-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1

第一步

(R)-N-(1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1c

向1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙-1-酮1a(1.0g，6.3mmol，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1b(1.1g，8.8mmol，上海泰坦科技股份有限公司)的無水四氫呋喃(20mL)中，加入1M三異丙氧基氯化鈦己烷溶液(7.5mL，7.5mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。於65℃攪拌反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1c(570.0mg，產率：34.7%)。

MS m/z(ESI)：264.0[M+1]。

第二步

(R)-N-((S)-1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1d

於-78℃，向化合物1c(570mg，2.2mmol)的無水四氫呋喃(10mL)中，滴加1M三第二丁基硼氫化鋰四氫呋喃溶液(3.5mL，3.5mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。0℃反應1小時。加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物1d粗品(570mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：266.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙胺鹽酸鹽1e

將化合物1d粗品(570mg，2.2mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)。室溫反應1小時。減壓濃縮，得到標題產物1e粗品(430.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：145.1[M-16]。

第四步

將化合物1e粗品(430.0mg，2.2mmol)、6-氯-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1f(413.6mg，2.2mmol，採用專利申請“WO2014205223A1中說明書第27頁化合物1.3的合成方法”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(1.4g，10.9mmol)溶於無水1,4-二噁烷(6mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm，30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在12.1分鐘內由40%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物1(140.0mg，產率：20.6%)。

MS m/z(ESI)：314.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.19(s,1H),7.18(d,1H),7.07(d,1H),6.82(brs,2H),4.92(m,1H),4.41(m,1H),4.31(s,1H),2.85-2.79(m,4H),2.02-1.96(m,2H),1.37(d,3H),1.27(dd,6H)。

實施例2

(S)-6-((1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙基)胺基)-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2

第一步

(R)-N-(1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺2b

向1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙-1-酮2a(500.0mg，3.1mmol，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)和化合物1b(530.0mg，4.4mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中，加入1M三異丙氧基氯化鈦己烷溶液(3.8mL，3.8mmol)。於65℃攪拌反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2b(220.0mg，產率：26.8%)。

MS m/z(ESI)：264.0[M+1]。

第二步

(R)-N-((S)-1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺2c

於-78℃，向化合物2b(220.0mg，0.8mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液中，滴加1M三第二丁基硼氫化鋰四氫呋喃溶液(1.4mL，1.4mmol)。0℃反應1小時。加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物2c粗品(220mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：266.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙胺鹽酸鹽2d

將化合物2c粗品(220.0mg，0.8mmol)溶於甲醇(1mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1mL)。室溫反應1小時。減壓濃縮，得到標題產物2d粗品(166.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：145.1[M-16]。

第四步

將化合物2d粗品(166.0mg，0.8mmol)、化合物1f(188.6mg，0.8mmol)和N,N-二異丙基乙胺(543.0g，4.2mmol)溶於無水1,4-二噁烷(6mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm,30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在15.1分鐘內由35%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物2(40.0mg，產率：15.2%)。

MS m/z(ESI)：314.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.75(s,1H),7.14-7.11(m,2H),7.06(t,1H),6.46(s,1H),4.90(m,1H),4.58(m,1H),4.22(s,1H),2.94(m,1H),2.88-2.81(m,3H),2.06-2.00(m,2H),1.37(d,3H),1.27(dd,6H)。

實施例3

(S)-6-((1-(二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙基)胺基)-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮3

第一步

(R)-N-(二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺3b

將二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛3a(2.9g，22.0mmol，採用專利申請“WO2019023147A1中說明書第512-513頁化合物257”的合成方法”製備而得)和化合物1b(2.8g，23.0mmol)溶於二氯甲烷(40mL)。加入碳酸銫(8.6g，26.4mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3b粗品(5.7g)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：236.1[M+1]。

第二步

(R)-N-((S)-1-(二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺3c

於-50℃，向化合物3b粗品(2.8g，12.1mmol)的無水二氯甲烷(80mL)溶液中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(8.1mL， 24.2mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。氮氣氛下，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3c(2.0g，產率：66.2%)。

MS m/z(ESI)：252.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙胺鹽酸鹽3d

將化合物3c(500.0mg，2.0mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)。室溫反應1小時。減壓濃縮，得到標題產物3d粗品(366.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：131.1[M-16]。

第四步

將化合物3d粗品(366.0mg，2.0mmol)、化合物1f(377.3mg，2.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.3g，10.1mmol)溶於無水1,4-二噁烷(6mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm,30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在13.1分鐘內由30%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物3(208.0mg，產率：34.7%)。

MS m/z(ESI)：300.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.75(s,1H),7.14(dd,1H),7.05(s,1H),7.04(d,1H),6.48(s,1H),4.90(m,1H),4.42(m,1H),4.31(s,1H),3.12-3.08(m,4H),1.37(d,3H),1.26(dd,6H)。

實施例4

(S)-6-((1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)胺基)-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮4

第一步

(R)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺4b

將2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醛4a(1.0g，6.8mmol，江蘇艾康生物醫藥研發有限公司)和化合物1b(860.0mg，7.1mmol，上海泰坦科技股份有限公司)溶於二氯甲烷(40mL)。加入碳酸銫(2.6g，8.1mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4b粗品(1.8g)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：252.0[M+1]。

第二步

(R)-N-((S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺4c

於-50℃，向化合物4b粗品(1.7g，6.8mmol)的無水二氯甲烷(45mL)中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(4.9mL，14.6mmol)。氮氣氛下，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4c(1.6g，產率：90.6%)。

MS m/z(ESI)：268.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙胺鹽酸鹽4d

將化合物4c(534.0mg，2.0mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)。室溫反應1小時。減壓濃縮，得到標題產物4d粗品(400.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：147.1[M-16]。

第四步

將化合物4d粗品(399.4mg，2.0mmol)、化合物1f(377.3mg，2.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.3g，10.1mmol)溶於無水1,4-二噁烷(6mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Boston Phlex Prep C18，5μm 30*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在15分鐘內由28%(v/v)升至48%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物4(170.0mg，產率：26.9%)。

MS m/z(ESI)：316.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.76(s,1H),7.18(d,1H),6.77(dd,1H),6.73(s,1H),6.47(s,1H),4.90(m,1H),4.50(t,2H),4.41(m,1H),4.31(s,1H),3.12(t,2H),1.37(d,3H),1.26(dd,6H)。

實施例5

(S)-3-異丙基-6-((1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基)胺基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮5

第一步

(R)-2-甲基-N-(1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙亞基)丙烷-2-亞磺醯胺5b

在1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙-1-酮5a(2.0g，11.5mmol，阿法埃莎(天津)化學有限公司)和化合物1b(2.1g，17.3mmol)的無水四氫呋喃(20mL)中，加入四乙氧基鈦(4.0g，17.3mmol，安耐吉化學)。於65℃攪拌反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5b(2.6g，產率：81.6%)。

MS m/z(ESI)：278.0[M+1]。

第二步

(R)-2-甲基-N-((S)-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺5c

於-78℃，向化合物5b(600mg，2.2mmol)的無水四氫呋喃(10mL)中，滴加1M三第二丁基硼氫化鋰四氫呋喃溶液(3.5mL，3.5mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。0℃反應1小時。加入飽和氯化銨水溶液(20 mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮，得到標題產物5c粗品(600mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：280.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙胺鹽酸鹽5d

將化合物5c粗品(600mg，2.2mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2.2mL)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物5d粗品(455.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：159.1[M-16]。

第四步

(S)-3-異丙基-6-((1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基)胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮5

將化合物5d粗品(380.4mg，2.2mmol)、6-氯-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1f(409.3mg，2.2mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.4g，10.9mmol)溶於無水1,4-二噁烷(5mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm，30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在16.1分鐘內由35%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物5(170.0mg，產率：23.9%)。

MS m/z(ESI)：328.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.74(s,1H),7.03-7.00(m,3H),6.44(d,1H),4.90(m,1H),4.48(m,1H),4.33(s,1H),2.71-2.66(m,4H),1.73-1.71(m,4H),1.35(d,3H),1.27(dd,6H)。

實施例6

(S)-6-((1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)乙基)胺基)-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮6

第一步

(R)-N-((2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺6b

將2,3-二氫苯并呋喃-4-甲醛6a(1.0g，6.8mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)和化合物1b(860.0mg，7.1mmol)溶於二氯甲烷(13mL)。加入碳酸銫(2.6g，8.1mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物6b粗品(1.7g)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：252.0[M+1]。

第二步

(R)-N-((S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺6c

於-50℃，向化合物6b粗品(1.7g，6.8mmol)的無水二氯甲烷(45mL)中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(5.0mL，14.9mmol)。氮氣氛下，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6c(1.6g，產率：88.5%)。

MS m/z(ESI)：268.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)乙胺鹽酸鹽6d

將化合物6c(534.0mg，2.0mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物6d粗品(400.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：147.1[M-16]。

第四步

將化合物6d粗品(399.4mg，2.0mmol)、化合物1f(377.3mg，2.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.3g，10.1mmol)溶於無水1,4-二噁烷(5mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm,30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在15.1分鐘內由45%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物6(138.0mg，產率：21.9%)。

MS m/z(ESI)：316.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.78(s,1H),7.09(t,1H),6.77(d,1H),6.67(d,1H),6.48(s,1H),4.91(m,1H),4.58-4.50(m,2H),4.44(m,1H),4.27(s,1H),3.25(m,1H),3.14(m,1H),1.38(d,3H),1.27(d,6H)。

實施例7

(S)-6-((1-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)胺基)-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮7

第一步

(R)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺7b

將2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛7a(1.0g，6.8mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)和化合物1b(860.0mg，7.1mmol)溶於二氯甲烷(13mL)。加入碳酸銫(2.6g，8.1mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物7b粗品(1.7g)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：252.0[M+1]。

第二步

(R)-N-((S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺7c

於-50℃，向化合物7b粗品(1.7g，6.8mmol)的無水二氯甲烷(45mL)中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(5.0mL，14.9mmol)。氮氣氛下，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7c(1.6g，產率：86.8%)。

MS m/z(ESI)：268.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙胺鹽酸鹽7d

將化合物7c(534.0mg，2.0mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物7d粗品(400.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：147.1[M-16]。

第四步

將化合物7d粗品(399.4mg，2.0mmol)、化合物1f(377.3mg，2.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.3g，10.1mmol)溶於無水1,4-二噁烷(5mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Boston Phlex Prep C18，5μm 30*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在15分鐘內由30%(v/v)升至50%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物7(200.0mg，產率：31.7%)。

MS m/z(ESI)：316.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.87(s,1H),7.14(d,1H),7.04(d,1H),6.81(t,1H),6.42(d,1H),4.90(m,1H),4.58(t,2H),4.47(m,1H),4.33(s,1H),3.18(t,2H),1.38(d,3H),1.26(dd,6H)。

實施例8

(S)-3-異丙基-6-((1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮8

第一步

(R)-2-甲基-N-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)甲亞基)丙烷-2-亞磺醯胺8b

將5,6,7,8-四氫萘-1-甲醛8a(1.0g，6.3mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)和化合物1b(794.0mg，6.6mmol)溶於二氯甲烷(12mL)。加入碳酸銫(2.5g，7.5mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物8b粗品(1.6g)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：264.1[M+1]。

第二步

(R)-2-甲基-N-((S)-1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺8c

於-50℃，向化合物8b粗品(1.6g，6.3mmol)的無水二氯甲烷(45mL)中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(4.6mL，13.8mmol)。氮氣氛下，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8c(1.5g，產率：85.7%)。

MS m/z(ESI)：280.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙胺鹽酸鹽8d

將化合物8c(558.9mg，2.0mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物8d粗品(424.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：159.1[M-16]。

第四步

將化合物8d粗品(423.5mg，2.0mmol)、化合物1f(377.3mg，2.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.3g，10.1mmol)溶於無水1,4-二噁烷(5mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm，30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在15.1分鐘內由60%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物8(200.0mg，產率：30.5%)。

MS m/z(ESI)：328.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.74(s,1H),7.12-7.08(m,2H),6.97(m,1H),6.45(d,1H),4.90(m,1H),4.59(m,1H),4.17(s,1H),2.80-2.73(m,3H),2.65(m,1H),1.81-1.76(m,2H),1.73-1.68(m,2H),1.34(d,3H),1.27(dd,6H)。

實施例9

并呋喃-4-甲醛9b(S)-6-((1-(1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)乙基)胺基)-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮9

第一步

1,3-二氫異苯

於-78℃，向4-溴-1,3-二氫異苯并呋喃9a(1.0g，5.0mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)的無水四氫呋喃溶液(12mL)中，滴加2.5M正丁基鋰的正己烷溶液(2.4mL，6.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。氮氣氛下，於-78℃攪拌反應30分鐘。加入無水N,N-二甲基甲醯胺(550.2mg,7.5mmol)，-78℃反應30分鐘。反應緩慢升至室溫，攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到標題產物9b粗品(731.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：149.1[M+1]。

第二步

(R)-N-((1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺9c

將化合物9b(731.0g，4.9mmol)和化合物1b(627.9mg，5.2mmol)溶於二氯甲烷(10mL)。加入碳酸銫(1.9g，5.9mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物9c粗品(1.3g)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：252.1[M+1]。

第三步

(R)-N-((S)-1-(1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺9d

於-50℃，向化合物9c粗品(1.3g，5.1mmol)的無水二氯甲烷(30mL)中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(3.7mL，11.0mmol)。氮氣氛下，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物9d(838.0g，產率：62.5%)。

MS m/z(ESI)：268.2[M+1]。

第四步

(S)-1-(1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)乙胺鹽酸鹽9e

將化合物9d(838.0mg，3.0mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物9e粗品(626.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：147.1[M-16]。

第五步

(S)-6-((1-(1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)乙基)胺基)-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮9

將化合物9e粗品(313.0mg，1.6mmol)、化合物1f(294.2mg，1.6mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.0g，8.0mmol)溶於無水1,4-二噁烷(3mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm，30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在15.1分鐘內由20%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物9(89.0mg，產率：18.0%)。

MS m/z(ESI)：316.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.30-7.27(m,1H),7.23-7.19(m,2H),6.00(s,1H),5.15(d,1H),5.01-4.89(m,4H),4.44-4.39(m,1H),4.19(s,1H)1.38(d,3H),1.27(d,6H)。

實施例10

(S)-6-((1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)胺基)-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮10

第一步

(R)-N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺10b

將2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛10a(5.0g，33.7mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)和化合物1b(4.3g，35.5mmol)溶於二氯甲烷(65mL)。加入碳酸銫(13.2g，40.6mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物10b粗品(8.5g)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：252.1[M+1]。

第二步

(R)-N-((S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺10c

於-50℃，向化合物10b粗品(8.5g，33.8mmol)的無水二氯甲烷(225mL)中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(25.0mL，74.4mmol)。氮氣氛下，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10c(7.5g，產率：82.9%)。

MS m/z(ESI)：268.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙胺鹽酸鹽10d

將化合物10c(100.0mg，0.4mmol)溶於甲醇(1mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(0.4mL)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物10d粗品(75.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：147.1[M-16]。

第四步

將化合物10d粗品(65.9mg，0.3mmol)、化合物1f(62.3mg，0.3mmol)和N,N-二異丙基乙胺(213.3g，1.7mmol)溶於無水1,4-二噁烷(1mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm，30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在18.1分鐘內由23%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物10(21.3mg，產率：20.5%)。

MS m/z(ESI)：316.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.20(s,1H),7.04(d,1H),6.71(d,1H),6.54(s,1H),4.94-4.89(m,1H),4.49(t,2H),4.39(t,1H),4.34(s,1H),3.15(t,2H),1.36(d,3H),1.27(d,6H)。

實施例11

(S)-6-((1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮11

第一步

將化合物6d粗品(200.0mg，1.0mmol)、化合物11a(231.1mg，1.0mmol，採用專利申請“CN110698415A中說明書第18-19頁實施例5中間體4d的合成方法”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(647.3g，5.0mmol)溶於無水1,4-二噁烷(3mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm， 30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在15.1分鐘內由20%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物11(100.0mg，產率：28.0%)。

MS m/z(ESI)：358.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.84(s,1H),7.09(t,1H),6.77(d,1H),6.66(d,1H),6.50(s,1H),4.79-4.72(m,1H),4.58-4.50(m,2H),4.46-4.42(m,1H),4.31(s,1H),3.86(dd,2H),3.31-3.22(m,3H),3.18-3.11(m,1H),2.56-2.52(m,2H),1.39(d,3H),1.32(dd,2H)。

實施例12

(S)-6-((1-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮12

第一步

將化合物7d粗品(200.0mg，1.0mmol)、化合物11a(231.1mg，1.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(647.3g，5.0mmol)溶於無水1,4-二噁烷(3mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm，30mm*150mm，沖提體系：水(10 mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在15.1分鐘內由20%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物12(100.0mg，產率：28.0%)。

MS m/z(ESI)：358.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.94(s,1H),7.14(d,1H),7.04(d,1H),6.81(t,1H),6.45(s,1H),4.78-4.73(m,1H),4.58(t,2H),4.52-4.46(m,1H),4.37(s,1H),3.87(dd,2H),3.31-3.25(m,2H),3.19(t,2H),2.55-2.52(m,2H),1.39(d,3H),1.31(d,2H)。

實施例13

(S)-6-((1-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)乙基)胺基)-3-異丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮13

第一步

5-氟苯并呋喃-6-羧酸甲酯13b

將4-溴-5-氟苯并呋喃13a(3.20g，14.88mmol，採用專利申請“US20160176882A1說明書中第17頁中間體A1.2b的合成方法”製備而得)溶於甲醇(50mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.26g，1.49mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.01g，29.75mmol)，置換一氧化碳氣體三次，70℃攪拌反應40小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物13b(1.50g，產率：51.9%)。

MS m/z(ESI)：194.8[M+1]。

第二步

5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-羧酸甲酯13c

將化合物13b(1.0g，5.2mmol)溶於甲醇(30mL)，加入10%鈀碳加氫催化劑(400mg，濕)，置換氫氣三次，室溫攪拌16小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物13c(913.0mgg，產率：90.5%)。

MS m/z(ESI)：197.1[M+1]。

第三步

(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲醇13d

將化合物13c(900.0mg，4.6mmol)溶於無水四氫呋喃(9mL)溶液中，滴加2M硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(4.6mL，9.2mmol)，室溫反應16小時。冰浴下，加入甲醇(5mL)淬滅反應，用1M鹽酸調節溶液pH為6，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物13d(695.8mg，產率：90.2%)。

MS m/z(ESI)：151.0[M-17]。

第四步

5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醛13e

將化合物13d(695.8mg，4.1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)溶液中，加入戴斯-馬丁氧化劑(3.5g，8.3mmol)，室溫反應2小時。冰浴下，加入飽和硫代硫酸鈉(20mL)和飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅反應，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物13e(600mg，產率：88.2%)。

MS m/z(ESI)：167.1[M+1]。

第五步

(R)-N-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺13f

將化合物13e(600mg，3.6mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(460.0mg，3.8mmol，上海畢得科技)溶於二氯甲烷(7mL)。加入碳酸銫(1.4g，4.4mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物13f粗品(973.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：270.0[M+1]。

第六步

(R)-N-((S)-1-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺13g

於-50℃，向化合物13f粗品(973.0mg，3.6mmol)的無水二氯甲烷(25mL)溶液中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(2.7mL，8.0mmol)。氮氣氛下，室溫反應2小時。加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物13g(610.0mg，產率：59.1%)。

MS m/z(ESI)：286.0[M+1]。

第七步

(S)-1-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙胺鹽酸鹽13h

將化合物13g(600.0mg，2.1mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2.1mL)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物13h粗品(460.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：164.9[M-16]。

第八步

將化合物13h(217.7mg，1.0mmo)、化合物1f(188.7mg，1.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(646.4g，5.0mmol)溶於無水1,4-二噁烷(2mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm，30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在17.1分鐘內由25%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物13(85.0mg，產率：25.5%)。

MS m/z(ESI)：334.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.76(s,1H),6.93(t,1H),6.66(d,1H),6.43(s,1H),4.93-4.87(m,1H),4.63-4.50(m,3H),4.24(s,1H),3.30-3.25(m,1H),3.22-3.15(m,1H),1.46(d,3H),1.27(d,6H)。

實施例14

(S)-6-((1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)胺基)-3-異丙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮14

第一步

1-異丙基-5-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮14c

將金屬鈉(431.3mg，18.0mmol)溶於無水甲醇(25mL)中。加入1-異丙基脲14a(1.1g，10.0mmol，採用專利申請“CN1100698415A說明書中第14頁中間體2a的合成方法”製備而得)和2-甲基丙二酸二甲酯14b(2.2g，15.1mmol，上海畢得科技有限公司)。加熱回流反應40小時。反應液冷卻後，滴加濃鹽酸調節溶液pH至5。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物14c(1.5g，產率：81.5%)。

MS m/z(ESI)：185.1[M+1]。

第二步

6-氯-3-異丙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮14d

向化合物14c(1.3g，6.8mmol)和苄基三甲基氯化銨(2.0g，9.6mmol，上海泰坦科技股份有限公司)中加入三氯氧磷(3mL)。氮氣氛下，50℃反應16小時。減壓濃縮，加入二氯甲烷(20mL)，水洗兩次。收集有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物14d(790mg，產率：57.5%)。

MS m/z(ESI)：203.1[M+1]。

第三步

將化合物4d粗品(106.0mg，0.5mmol)、化合物14d(108.0mg，0.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(342.8mg，2.7mmol)溶於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm，30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在20.1分鐘內由45%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物14(10.6mg，產率：6.0%)。

MS m/z(ESI)：330.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.24(brs,1H),7.15(d,1H),6.80(d,1H),6.75(s,1H),6.18(d,1H),5.04-4.94(m,2H),4.49(t,2H),3.11(t,2H),1.75(s,3H),1.40(d,3H),1.27(t,6H)。

實施例15

(S)-6-((1-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)胺基)-3-異丙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮15

第一步

5-氟苯并呋喃-6-羧酸甲酯15b

將6-溴-5-氟苯并呋喃15a(3.20g，14.88mmol，採用專利申請“WO2017219948A1說明書中第36頁中間體A1.2b的合成方法”製備而得)溶於甲醇(50mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.26g，1.49mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.01g，29.75mmol)，置換一氧化碳氣體三次，70℃攪拌40小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物15b(1.50g，產率：51.9%)。

MS m/z(ESI)：194.8[M+1]。

第二步

5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-羧酸甲酯15c

將化合物15b(1.50g，7.73mmol)溶於甲醇(50mL)，加入10%鈀碳加氫催化劑(濕)，置換氫氣三次，室溫攪拌16小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物15c(1.37g，產率：90.4%)。

MS m/z(ESI)：196.8[M+1]。

第三步

(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲醇15d

將化合物15c(1.37g，7.0mmol)溶於無水四氫呋喃(30mL)中，滴加2M硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(34.9mL，69.8mmol)，室溫反應16小時。冰浴下，加入甲醇(5mL)淬滅反應，用1M鹽酸調節溶液pH為6，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物15d(1.05g，產率：89.4%)。

MS m/z(ESI)：190.0[M+22]。

第四步

5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醛15e

將化合物15d(1.05g，6.24mmol)溶於二氯甲烷(20mL)溶液中，加入戴斯-馬丁氧化劑(3.97g，9.36mmol)，室溫反應2小時。冰浴下，加入飽和硫代硫酸鈉(20mL)和飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅反應，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物15e(1.03g，產率：99.3%)。

MS m/z(ESI)：167.0[M+1]。

第五步

(R)-N-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺15f

將化合物15e(1.30g，7.82mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.42g，11.72mmol，上海畢得科技)溶於二氯甲烷(20mL)。加入碳酸銫(1.58g，14.09mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物15f粗品(2.80g)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：270.0[M+1]。

第六步

(R)-N-((S)-1-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺15g

於-50℃，向化合物15f粗品(2.80g，10.40mmol)的無水二氯甲烷(45mL)溶液中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(6.93mL，20.79mmol)。氮氣氛下，室溫反應2小時。加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物15g(1.50g，產率：50.56%)。

MS m/z(ESI)：286.0[M+1]。

第七步

(S)-1-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙胺鹽酸鹽15h

將化合物15g(300mg，1.05mmol)溶於乙醇(10mL)，滴加氯化亞碸(250mg，2.10mmol)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物15h粗品(228mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：164.9[M-16]。

第八步

將化合物15h(108.9mg，0.5mmol)、化合物14c(101.4mg，0.5mmo)和N,N-二異丙基乙胺(323.4mg，2.5mmol)溶於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中。於130℃，微波反應2小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Welch Ultimate XB-C18，5μm,30mm*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在18.1分鐘內由25%(v/v)升至95%(v/v)，檢測波長214&254nm)，得到標題產物15(10.0mg，產率：5.8%)。

MS m/z(ESI)：348.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.83(brs,1H),7.05(d,1H),6.70(d,1H),6.00(d,1H),5.28-5.25(m,1H),4.99-4.96(m,1H),4.50(t,2H),3.13(t,2H),1.74(s,3H),1.41(d,3H),1.28(d,6H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些實施例並非意味著限制本揭露的範圍。

測試例1、本揭露化合物對肌球蛋白ATP酶活性的抑制效應

以下方法用來測定本揭露化合物對肌球蛋白ATP酶活性的抑制效應，實驗方法簡述如下：

一、實驗材料及儀器

1、心肌肌動蛋白(Cardiac Actin)(Cytoskeleton，AD99)

2、肌球蛋白馬達蛋白S1片段(Myosin Motor Protein S1 Fragment)(Cytoskeleton，CS-MYS03)

3、ATP(Sigma，A7699-1G)

4、UltraPure^TM 1M Tris-HCI緩衝液，pH 7.5(Thermo，15567027)

5、CytoPhos^TM磷酸鹽檢測生物試劑盒(Phosphate Assay Biochem Kit)(Cytoskeleton，BK054)

6、氯化鎂溶液(Sigma，68475-100ML-F)

7、氯化鉀溶液(Sigma，60142-100ML-F)

8、EGTA(Sigma，E3889-100G)

9、96孔板(Corning，3697)

10、U型底96孔板(Corning，3795)

11、酶標儀(BMG，PHERAstar)

12、恆溫培養箱(上海博迅，SPX-100B-Z)

二、實驗步驟

心肌肌動蛋白1.61μM，肌球蛋白馬達蛋白S1片段0.07μM與不同濃度的小分子化合物(首濃度100μM，3倍梯度稀釋9個濃度)混合，37℃孵育1小時。再加入ATP 120μM，37℃孵育2小時。最後每孔加入CytoPhos^TM磷酸鹽檢測生物試劑盒中的檢測溶液(70μL/孔)，室溫孵育10min。用酶標儀讀取650nM波長的OD值，根據標準曲線計算Pi的量，數據使用GraphPad軟體處理，根據化合物各濃度與相應的抑制率繪出抑制曲線，並計算抑制率達到50%時化合物的濃度即IC₅₀值。實驗結果詳見表1。

結論：本揭露化合物對肌球蛋白ATP酶具有抑制作用。

測試例2：本揭露化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學評價

1、摘要

以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠灌胃及靜脈注射給予待測化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、實驗方案

2.1 實驗藥品

實施例9化合物，化合物MYK-461(

， WO2014205223A1的實施例1)、化合物A(

， WO2014205223A1的化合物107)。

2.2 實驗動物

實施例9化合物的SD大鼠藥物代謝：SD大鼠8隻，雌雄各半，平均分成2組，每組4隻，由浙江維通利華試驗動物有限責任公司提供，生產許可證號：SCXK(浙)2019-0001。

化合物MYK-461的SD大鼠藥物代謝：SD大鼠8隻，雌雄各半，平均分成2組，每組4隻，由上海美迪西生物醫藥有限公司提供。

化合物A的SD大鼠藥物代謝：SD大鼠8隻，雌雄各半，平均分成2組，每組4隻，由浙江維通利華試驗動物有限責任公司提供，生產許可證號：SCXK(浙)2019-0001。

2.3 藥物配製

稱取一定量實施例9化合物，加入5% DMSO、5%吐溫80和90%生理鹽水配製成無色澄明溶液。

稱取一定量化合物MYK-461，加入5% DMSO、5%吐溫80和90%生理鹽水配製成無色澄明溶液。

稱取一定量化合物A，加入5% DMSO、5%吐溫80和90%生理鹽水配製成無色澄明溶液。

2.4 給藥

SD大鼠禁食一夜後分別灌胃及靜脈注射給藥，給藥劑量分別為2mg/kg、1mg/kg，給藥體積分別為10mL/kg、5mL/kg。

3、操作

灌胃給藥組於給藥前及給藥後0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、11.0h、24.0h由眼眶採血0.2mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1min(4℃)，1h內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後2h進食。

靜脈注射給藥組於給藥前及給藥後5min、0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、11.0h、24.0h採血，處理同灌胃給藥組。

測定不同濃度的藥物灌胃及靜脈注射給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿20μL，加入內標溶液50μL(實施例9化合物的內標：維拉帕米100ng/mL；化合物MYK-461的內標：華法林100ng/mL；化合物A的內標：甲苯磺丁脲100ng/mL)，乙腈200μL，渦旋混合5min，離心10min(3700rpm)，血漿樣品取上清液0.5μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

結論：本揭露的實施例9化合物在SD大鼠體內的藥物代謝吸收良好。另外，本揭露實施例9化合物較化合物MYK-461和化合物A的T_1/2有明顯的縮短。化合物MYK-461由於T_1/2比較長，在臨床上蓄積比較嚴重，臨床給藥需要不斷地調整，增加了用藥風險。縮短T_1/2，可以較少或避免臨床上藥物在體內蓄積，有利於病人用藥劑量確定，避免因蓄積造成的風險。顯然，本揭露的實施例9化合物較化合物MYK-461和化合物A具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

測試例3：本揭露化合物在食蟹猴體內的藥物代謝動力學評價

1、摘要

以食蟹猴為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了食蟹猴灌胃及靜脈注射給予待測化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在食蟹猴體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、實驗方案

2.1 實驗藥品

實施例9化合物，化合物MYK-461。

2.2 實驗動物

實施例9化合物的食蟹猴藥物代謝：食蟹猴8隻，雌雄各半，平均分成2組，每組4隻，由上海美迪西生物醫藥有限公司提供。

化合物MYK-461的食蟹猴藥物代謝：食蟹猴6隻，雄性，平均分成2組，每組3隻，由上海美迪西生物醫藥有限公司提供。

2.3 藥物配製

稱取一定量實施例9化合物，加入5%DMSO、20%PG、20%PEG400和55%生理鹽水配製成澄明溶液。

稱取一定量化合物MYK-461，加入5%DMSO、20%PG、20%PEG400和55%生理鹽水配製成澄明溶液。

2.4 給藥

食蟹猴禁食一夜後分別灌胃及靜脈注射給藥，給藥劑量分別為2mg/kg、0.5mg/kg，給藥體積分別為5mL/kg、2mL/kg。

3、操作

灌胃給藥組於給藥前及給藥後0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h由前肢靜脈採血1.0mL，置於EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心5min(4℃)，1h內分離血漿，-80℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後3h進食，自由飲水。

靜脈注射給藥組於給藥前及給藥後5min、0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h、24.0h採血，處理同灌胃給藥組。

測定不同濃度的藥物灌胃及靜脈注射給藥後食蟹猴血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的食蟹猴血漿20μL，加入內標溶液(實施例9化合物的內標：華法林100ng/mL；化合物MYK-461內標：喜樹鹼100ng/mL)，甲醇400μL，渦旋混合1min，離心7min(離心力18000g)，血漿樣品取上清液4μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

結論：本揭露的實施例9化合物在食蟹猴體內的藥物代謝吸收良好。另外，本揭露實施例9化合物的T_1/2有明顯的縮短。化合物MYK-461由於T_1/2比較長，在臨床上蓄積比較嚴重，臨床給藥需要不斷地調整，增加了用藥風險。縮短T_1/2，可以較少或避免臨床上藥物在體內蓄積，有利於病人用藥劑量確定，避免因蓄積造成的風險。顯然，本揭露的實施例9化合物較化合物MYK-461具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

測試例4：本揭露化合物對Beagle犬灌胃重複給藥14天的毒性代謝動力學評價

1、摘要

以Beagle犬(比格犬)為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了Beagle犬灌胃給予待測化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在Beagle犬體內的毒性代謝動力學行為，評價其毒性代謝動力學特徵。

2、實驗方案

2.1 試驗藥品

實施例9化合物，化合物MYK-461。

2.2 實驗動物

Beagle犬16隻，雌雄各半，共分4組，每組4隻，由蘇州西山中科實驗動物有限公司提供。

2.3 藥物配製

稱取一定量實施例9化合物，加入15%PEG400和85%(10%TPGS+1%HPMC K100LV)配製成半透明溶液。

稱取一定量化合物MYK-461，加入0.5%MC配製成半透明溶液。

2.4 給藥

灌胃給藥，實施例9化合物的給藥劑量分別為1mg/kg、3mg/kg，給藥體積均為5mL/kg。

化合物MYK-461的給藥劑量分別為0.3mg/kg、1mg/kg，給藥體積均為5mL/kg。

3、操作

第1天於給藥前和給藥後0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12.0h、24.0h由眼眶採血0.2mL，第7天和第14天於給藥前和給藥後0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、11.0h、24.0h由前肢靜脈採血0.2mL，分離血漿，-20℃保存待測。採血過程在冰浴條件下操作。

測定不同濃度的藥物灌胃給藥後Beagle犬血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的Beagle犬血漿20μL，加入20μL內標溶液(沃替西汀，蘇州國辰生物科技股份有限公司提供)，甲醇400μL，渦旋混合10min，離心10min(離心力2600g)，血漿樣品取上清液0.5μL進行LC/MS/MS分析。

4、毒性代謝動力學參數結果

結論：本揭露的實施例9化合物對Beagle犬灌胃重複給藥14天後在Beagle犬體內的蓄積不明顯，而化合物MYK-461在Beagle犬體內蓄積嚴重，增加了用藥風險。顯然，本揭露的實施例9化合物較化合物MYK-461具有明顯的毒性代謝動力學優勢。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

環A為
或
；

環B為環烷基或者含有選自氮原子、氧原子和硫原子之一的雜原子的雜環基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

X¹、X²和X³相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR^a；

各個R^a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、S(O)_pR⁸、S(O)_pNR⁹R¹⁰、C(O)NR⁹R¹⁰和NR⁹R¹⁰；

R²選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R³為氫原子；

R⁴選自氫原子、鹵素和烷基；

R⁰為烷基或
；其中，該烷基視需要地被選自鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

L₁為鍵或(CH₂)_r；

環D選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、S(O)_pR⁸、S(O)_pNR⁹R¹⁰、C(O)NR⁹R¹⁰、環烷基、-(CH₂)_r-環烷基、雜環基、-(CH₂)_r-雜環基、芳基、-(CH₂)_r-芳基、雜芳基和-(CH₂)_r-雜芳基；

R⁶選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

R⁷選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁸選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、-(CH₂)_r-環烷基、雜環基、-(CH₂)_r-雜環基、芳基、-(CH₂)_r-芳基、雜芳基和-(CH₂)_r-雜芳基；

或者R⁹和R¹⁰與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要地被選自鹵素、烷基、側氧基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

t為0、1、2、3或4；

r為0、1、2、3、4、5或6；

s為0、1、2、3、4、5或6；並且

p為0、1或2。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R⁰、R²、R³和R⁴如請求項1中所定義。
如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自
、
、

其中，環B、R¹、R^a和t如請求項1中所定義。
如請求項1或3中所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環B、R^a、R⁰、R¹、R²、R³、R⁴和t如請求項1中所定義。
如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環B、R^a、R⁰、R¹、R²、R³、R⁴和t如請求項1中所定義。
如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰為C_1-6烷基或3至6員雜環基；較佳地，R⁰為異丙基或四氫吡喃基。
如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為4至6員環烷基或者含有選自氮原子、氧原子和硫原子之一的雜原子的4至6員雜環基；較佳地，環B選自環戊基、環丁基、環己基和四氫呋喃基。
如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、胺基和羥基；較佳地，R¹為氫原子。
如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R^a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；較佳地，各個R^a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。
如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R²選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；較佳地，R²為C_1-6烷基；更佳地，R²為甲基。
如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁴選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R⁴為氫原子或C_1-6烷基；更佳地，R⁴為氫原子。
如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為鹵素，更佳為氯原子；

環A、R⁰、R²、R³和R⁴如請求項1中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項14所述的醫藥組成物在製備肌球蛋白(Myosin)抑制劑中的用途。
一種如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項14所述的醫藥組成物在製備用於治療疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；較佳選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；更佳為肥厚型心肌病(HCM)；最佳為非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)或梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。