TW201945357A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供經由EGFR蛋白之靶向泛素化及隨後蛋白酶體降解特異性地引起EGFR降解的化合物。本發明化合物可用於治療各種癌症。
Description
本發明提供經由EGFR蛋白之靶向泛素化及隨後蛋白酶體降解特異性地引起EGFR降解的化合物。本發明化合物可用於治療各種癌症。
過去數年已集中研究由小分子促進之靶向蛋白降解之領域[1]。
蛋白降解在各種細胞功能中起作用，即，經由降解成小肽調整調節蛋白之濃度以維持細胞之健康及生產力。
Cereblon係形成E3泛素連接酶複合物之蛋白質，其泛素化各種其他蛋白。Cereblon係作為抗癌沙利竇邁(thalidomide)類似物之主要靶標已知。cereblon之較高表現與癌症療法中沙利竇邁之效率相關聯。
近年來，多種雙功能化合物已闡述為靶向泛素化之有用調節劑，例如WO2013020557[2]、WO2013063560[3]、WO 2013106643[4]、WO2015160845[5]、WO2016011906[6]、WO2016105518[7]、WO2017007612[8]、WO2017024318[9]及WO2017117473[10]。
EGFR抑制劑、具體而言含有EGFR突變體之T790M之選擇性抑制劑已闡述於以下中：例如WO2014081718[11]、WO2014210354[12]及Zhou等人[13]。
用於EGFR降解之雙功能分子闡述於(例如) WO2017185036[14]中。
然而，仍迫切需要癌症之有效治療。
本發明提供經由EGFR蛋白之靶向泛素化及隨後蛋白酶體降解特異性地引起EGFR降解的化合物。本發明化合物可用於治療各種癌症。本發明化合物一方面結合至遍在表現之E3連接酶蛋白cereblon (CRBN)且改變CRBN E3泛素連接酶複合物之受質特異性，從而引起EGFR之招募及泛素化。本發明化合物亦係含有EGFR突變體之T790M之選擇性抑制劑。
本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其中取代基及變量係如下文及申請專利範圍中所述；或其醫藥上可接受之鹽。
其中取代基及變量係如下文及申請專利範圍中所述；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物可用於癌症之治療性及/或預防性治療。
本發明化合物可進一步用作雙功能化合物之部分，該等雙功能化合物包含本發明化合物作為連接至結合至靶蛋白之部分的E3泛素連接酶部分，其中靶蛋白靠近泛素連接酶以實現該蛋白之降解。
本發明提供式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、上文提及之化合物之製備、含有其之藥劑及其製造以及上文提及之化合物在癌症之治療性及/或預防性治療中之用途。
不管所述術語係單獨出現抑或與其他基團組合出現，本說明中所用一般術語之以下定義均適用。
除非另有所述，否則本申請案(包括說明書及申請專利範圍)中所使用之以下術語具有下文所給出之定義。必須注意，除非上下文另外明確說明，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
術語「C1-6
-烷基」單獨或與其他基團組合代表可為直鏈或具支鏈之烴基團，其具有單一或多個支鏈，其中烷基通常包含1至6個碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(isopropyl，i-propyl)、正丁基、異丁基(i-butyl，isobutyl)、2-丁基(第二丁基)、第三丁基(t-butyl，tert
-butyl)、異戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基及諸如此類。具體基團係甲基。
術語「鹵素」單獨或與其他基團組合表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)及溴(Br)。具體基團係F。
術語「羥基」意指-OH。
術語「雜環基」表示具有4個至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環-或雙環系統，其包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子而其餘環原子均為碳。具體「雜環基」係具有4-6個環原子之飽和單環系統，其包含1-2個為N之環雜原子。單環飽和雜環烷基之實例係氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高六氫吡嗪基或氧氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基之實例係8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例係二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫吡喃基。具體基團係六氫吡嗪基及六氫吡啶基。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之單價芳香族雜環單環或二環系統，其包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子而其餘環原子均為碳。特定「雜芳基」具有6個環原子，其包含一個N。雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。具體基團係吡啶基。
作為亞單元「L」之部分之「六氫吡嗪基」在兩端經由各別「N」連接。
作為亞單元「L」之部分之「六氫吡啶基」在一端經由「N」連接。
亞單元「L」經由「C」鏈接至分子之炔基部分且與「N」連接至分子之異吲哚啉基部分，例如，當L係芳基-(CH2
)1-2
-雜環基-C(=O)-(CH2
)1-10
-NH-時，則式I化合物係
。
。
術語「醫藥上可接受」表示可用於製備醫藥組合物之物質之屬性，其通常安全、無毒性且既不在生物上亦不在其他方面不期望且對獸醫以及人類醫藥用途而言可接受。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指適用於與人類及動物之組織接觸之鹽。與無機及有機酸形成之適宜鹽的實例為(但不限於)乙酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、甲烷磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid，sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸及諸如此類。特定酸係甲酸、三氟乙酸及鹽酸。具體酸係三氟乙酸。
術語「醫藥上可接受之輔助物質」係指諸如與調配物之其他成分相容之稀釋劑或賦形劑等載劑及輔助物質。
術語「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之指定成分的產物、以及直接或間接由組合指定量之指定成分產生的任何產物。具體而言，其涵蓋包含一或多種活性成分及可選載劑(其包含惰性成分)之產物、以及直接或間接由任兩種或更多種成分之組合、複合或凝集、或一或多種成分之解離、或一或多種成分之其他類型之反應或相互作用產生的任何產物。
「治療有效量」意指在投與個體以治療疾病狀態時化合物足以實現此疾病狀態治療之量。「治療有效量」將端視以下因素而有所變化：化合物、所治療疾病狀態、所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康、投與途徑及形式、主治醫學或獸醫醫師之判斷及其他因素。
當提及變量時，術語「如本文所定義」及「如本文所述」以引用方式納入變量之廣泛定義以及具體而言、更具體而言及最具體而言定義(若存在)。
術語「處理」、「接觸」及「反應」在提及化學反應時意指在適當條件下添加或混合兩種或更多種試劑以產生指示及/或期望之產物。應瞭解，可產生指示及/或期望產物之反應不必直接自最初添加之兩種試劑之組合產生，亦即，在混合物中可能產生一或多種中間體，其最終使得形成指示及/或期望之產物。
術語「醫藥上可接受之賦形劑」表示無治療活性且無毒之任何成分，例如用於調配醫藥產品之崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、滲透劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑或潤滑劑。
只要化學結構中存在手性碳，則作為純立體異構物以及其混合物之結構意欲涵蓋與該手性碳相關之所有立體異構物。
本發明亦提供醫藥組合物、上文所提及之化合物之使用方法及製備方法。
可組合所有單獨實施例。
E1： 本發明之一個實施例係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其中
L 係選自由以下組成之群：
i) -芳基-(CH2 )1-2 -雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言
a. -苯基-(CH2 )1-2 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-；
ii) -雜芳基-C(=O)-NH-雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言
a. -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-；
iii) -雜芳基-(CH2 )1-2 -雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言
a. -吡啶基-(CH2 )1-2 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-；
iv) -雜芳基-C(=O)-NH-雜環基-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言
a. -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )1-10 -NH-；
v) -雜芳基-C(=O)-NH-雜環基-(CH2 )1-10 -雜環基-，具體而言
a. -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )1-10 -六氫吡啶基-；及
vi) -雜芳基-(CH2 )1-2 -雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -雜環基-，具體而言
a. -吡啶基-(CH2 )1-2 -六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )1-10 -六氫吡啶基-，或
b. -吡啶基-(CH2 )1-2 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1-10 -六氫吡啶基-，
其中每一芳基或雜芳基部分可獨立地由以下取代：
a. 鹵素，具體而言F，或
b. C1-6 烷基，具體而言甲基；
R1 為H；
A 為雜芳基，具體而言
a. 噻唑基，或
b. 吡啶基；
B 為芳基，具體而言苯基，該芳基係
a. 未經取代，或
b. 由1-2個個別地選自以下之取代基取代：
i. 鹵素，具體而言F，
ii. C1-6 烷基，具體而言甲基，及
iii. 羥基。
其中
L 係選自由以下組成之群：
i) -芳基-(CH2 )1-2 -雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言
a. -苯基-(CH2 )1-2 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-；
ii) -雜芳基-C(=O)-NH-雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言
a. -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-；
iii) -雜芳基-(CH2 )1-2 -雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言
a. -吡啶基-(CH2 )1-2 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-；
iv) -雜芳基-C(=O)-NH-雜環基-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言
a. -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )1-10 -NH-；
v) -雜芳基-C(=O)-NH-雜環基-(CH2 )1-10 -雜環基-，具體而言
a. -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )1-10 -六氫吡啶基-；及
vi) -雜芳基-(CH2 )1-2 -雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -雜環基-，具體而言
a. -吡啶基-(CH2 )1-2 -六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )1-10 -六氫吡啶基-，或
b. -吡啶基-(CH2 )1-2 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1-10 -六氫吡啶基-，
其中每一芳基或雜芳基部分可獨立地由以下取代：
a. 鹵素，具體而言F，或
b. C1-6 烷基，具體而言甲基；
R1 為H；
A 為雜芳基，具體而言
a. 噻唑基，或
b. 吡啶基；
B 為芳基，具體而言苯基，該芳基係
a. 未經取代，或
b. 由1-2個個別地選自以下之取代基取代：
i. 鹵素，具體而言F，
ii. C1-6 烷基，具體而言甲基，及
iii. 羥基。
E2： 如本文所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L選自由以下組成之群：
i) -5F-吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )4 -NH-，
ii) -苯基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )3 -NH-，
iii) -苯基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )5 -NH-，
iv) -吡啶基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1 -六氫吡啶基-，
v) -吡啶基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )3 -NH-，
vi) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )1 -六氫吡啶基-，
vii) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )4 -NH-，
viii) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )1 -NH-，及
ix) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )3 -NH-。
i) -5F-吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )4 -NH-，
ii) -苯基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )3 -NH-，
iii) -苯基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )5 -NH-，
iv) -吡啶基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1 -六氫吡啶基-，
v) -吡啶基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )3 -NH-，
vi) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )1 -六氫吡啶基-，
vii) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )4 -NH-，
viii) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )1 -NH-，及
ix) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )3 -NH-。
E3： 如本文所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為噻唑基。
E4： 如本文所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B為苯基。
E5： 如本文所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
(2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺，
(2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[6-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]己醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺，
(2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[2-[1-[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]-4-六氫吡啶基]乙醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-(2-吡啶基)乙醯胺，
(2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺，
N-[1-[[1-[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基]-4-六氫吡啶基]甲基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[2-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-3-氟-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，及
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺。
(2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺，
(2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[6-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]己醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺，
(2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[2-[1-[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]-4-六氫吡啶基]乙醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-(2-吡啶基)乙醯胺，
(2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺，
N-[1-[[1-[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基]-4-六氫吡啶基]甲基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[2-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-3-氟-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，及
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺。
E6： 如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療癌症。
E7： 一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於治療性及/或預防性治療癌症。
E8： 一種醫藥組合物，其包含如本文所述之化合物及治療惰性載劑。
E9： 本發明之某一實施例係指如本文所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
E10：本發明之某一實施例係關於如本文所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
E11：本發明之某一實施例係關於如本文所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療癌症。
E12：本發明之某一實施例係關於如本文所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用於治療性及/或預防性治療癌症之藥劑。
E13：本發明之某一實施例係關於醫藥組合物，其包含如本文所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之輔助物質。
E14：本發明之某一實施例係關於治療性及/或預防性治療癌症之方法，其係藉由向患者投與如本文所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽來達成。
此外，本發明包括式I化合物之所有光學異構物，即非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物、外消混合物、所有其相應鏡像異構物及/或互變異構物以及其溶劑合物。
式I化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以外消物、外消混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構物混合物及個別非鏡像異構物形式存在。端視分子上各取代基之性質而定，可存在額外不對稱中心。每一該不對稱中心可獨立地產生兩種光學異構物且混合物中所有可能之光學異構物及非鏡像異構物及作為純或部分純化化合物者皆意欲包括於本發明內。本發明意欲涵蓋該等化合物之所有該等異構物形式。該等非鏡像異構物之獨立合成或其層析分離可如業內已知藉由適當地修改本文所揭示方法來達成。其絕對立體化學式可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，則其係使用含有已知絕對構形之不對稱中心之試劑衍生而來)之x-射線結晶學分析來確定。若期望，則可離析化合物之外消旋混合物以使個別鏡像異構物得以分離。該分離可藉由業內熟知方法實施，例如使化合物之外消旋混合物與鏡像異構物純化合物偶合以形成非鏡像異構物混合物，隨後藉由標準方法(例如分段結晶法或層析法)分離各非鏡像異構物。
在實施例中，若提供光學純鏡像異構物，則光學純鏡像異構物意指化合物含有＞ 90重量%期望異構物、具體而言＞ 95重量%期望異構物、或更具體而言＞ 99重量%期望異構物，該重量百分比係基於化合物之異構物之總重量。手性純或手性富集化合物可藉由手性選擇性合成或藉由鏡像異構物之製備製得。可對最終產物或者適宜中間體實施鏡像異構物之分離。
式I化合物可根據實例中所述之方案製得。起始材料有市售或可根據已知方法製得。
式I化合物之製備進一步詳細闡述於以下方案中。
方案
1
通式I
之基於異吲哚啉-乙炔之化合物可(例如)藉由式1
之適當取代之酸及式2
之適當取代之胺與偶合劑(例如TBTU)進行醯胺偶合以產生期望之式3
之醯胺衍生物來獲得。去保護，之後用式5之碘或溴取代之2-(溴甲基)苯甲酸甲酯進行環環化，從而產生期望之異吲哚啉6
。與式7
之適當取代之乙炔的Sonogashira偶合形成期望之通式I
之基於異吲哚啉-乙炔的化合物(方案1)。
一般而言，在某些情形下亦可改變用於合成式I
化合物之步驟之順序。
化合物之離析及純化
若需要時，本文所述化合物及中間體之離析及純化可藉由任一適宜分離或純化程序來實現，例如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備型低壓或高壓液相層析或該等程序之組合。可參考下文之製備及實例取得關於適宜分離及離析程序之具體說明。然而，當然亦可使用其他等效分離或離析程序。可使用手性HPLC來分離式I之手性化合物之外消旋混合物。亦可使用手性HPLC來分離手性合成中間體之外消旋混合物。
若需要時，本文所述化合物及中間體之離析及純化可藉由任一適宜分離或純化程序來實現，例如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備型低壓或高壓液相層析或該等程序之組合。可參考下文之製備及實例取得關於適宜分離及離析程序之具體說明。然而，當然亦可使用其他等效分離或離析程序。可使用手性HPLC來分離式I之手性化合物之外消旋混合物。亦可使用手性HPLC來分離手性合成中間體之外消旋混合物。
式 I 化合物之鹽
在式I化合物為鹼性之情形下，可將其轉化為相應酸加成鹽。該轉化係藉由用至少化學計量之適當酸處理來完成，該酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；及有機酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。通常，將游離鹼溶解於惰性有機溶劑中，例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及諸如此類，並將酸添加於類似溶劑中。將溫度維持在0℃與50℃之間。所得鹽會自發性沈澱或可用極性較低之溶劑自溶液中析出。
在式I化合物為鹼性之情形下，可將其轉化為相應酸加成鹽。該轉化係藉由用至少化學計量之適當酸處理來完成，該酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；及有機酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。通常，將游離鹼溶解於惰性有機溶劑中，例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及諸如此類，並將酸添加於類似溶劑中。將溫度維持在0℃與50℃之間。所得鹽會自發性沈澱或可用極性較低之溶劑自溶液中析出。
儘管其製備未闡述於實例中，但式I化合物以及所有中間體產物皆可根據類似方法或根據其中所闡述出之方法來製備。起始材料可自市售商品取得、為業內所習知者、或可藉由業內已知之方法或與其類似之方式來製備。
應瞭解，本發明通式I化合物可在官能基上衍化成衍生物，該衍生物能在活體內轉化回母體化合物。
藥理學測試
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽具有有價值之藥理學性質。根據下文出示之測試來研究化合物。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽具有有價值之藥理學性質。根據下文出示之測試來研究化合物。
EGFR 降解分析 ( 細胞 )
BaF3 EGFR 突變體細胞系之生成
BaF3親代系係自DSMZ購得且使其在補充有10% FBS及10 ng/mL介白素3 (IL-3)之RPMI培養基(Thermo Fisher Scientific)中生長。
BaF3 EGFR 突變體細胞系之生成
BaF3親代系係自DSMZ購得且使其在補充有10% FBS及10 ng/mL介白素3 (IL-3)之RPMI培養基(Thermo Fisher Scientific)中生長。
在PGK啟動子控制下將EGFR突變體(T790M/L853R、T790M/L853R/C797S)選殖至pCDH慢病毒載體(SystemBio)中且藉由DNA測序確認。將每一突變體之所得基因表現載體與包裝載體混合且根據製造商方案(Origene)共轉染至10 mL DMEM培養基中之2×10E6 HEK293T細胞(ATCC)中以生成慢病毒顆粒。
轉染後3天，收穫病毒上清液並過濾。在12孔板之一個孔中，將0.5 mL病毒上清液添加至包含於1.5 mL RPMI培養基中之2E6 Ba/F3細胞中，該培養基包括10% FBS、10 ng/mL IL-3及5 µg/mL聚凝胺(Invitrogen)。將板於室溫下以2,000 rpm離心1小時且將感染細胞於37℃下在組織培養培育器中保持過夜。將孔在新鮮BaF3培養基中洗滌一次且以0.5E6個細胞/12孔板之孔重新接種於補充有0.5 µg/mL嘌呤黴素之培養基中。將細胞在此培養基中維持3週。常規地將IL-3獨立性EGFR突變體轉變之細胞維持於補充有10% FBS之RPMI培養基中。
材料
RPMI 1640無酚紅培養基及胎牛血清(FBS)係自Gibco (Grand Island, NY, USA)購得。EGFR總套組及EGFR磷酸-Y1068套組係自Cisbio (Bedford, MA, USA)購得。BaF3 EGFR突變體細胞系(EGFR T790M/L858R/C797S)係根據上文報告之方案室內生成。細胞培養燒瓶及384孔微量滴定板係自VWR (Radnor, PA , USA)獲取。
RPMI 1640無酚紅培養基及胎牛血清(FBS)係自Gibco (Grand Island, NY, USA)購得。EGFR總套組及EGFR磷酸-Y1068套組係自Cisbio (Bedford, MA, USA)購得。BaF3 EGFR突變體細胞系(EGFR T790M/L858R/C797S)係根據上文報告之方案室內生成。細胞培養燒瓶及384孔微量滴定板係自VWR (Radnor, PA , USA)獲取。
EGFR 降解分析
EGFR降解係使用EGFR總套組基於FRET信號之量化來測定。檢測之FRET信號與細胞中之總EGFR蛋白含量相關。簡言之，自1 μΜ之最高濃度向384孔板中添加測試化合物，具有11個點，一式四份半對數滴定。隨後，將BaF3 EGFR突變體細胞系(EGFR T790M/L858R/C797S)以10000個細胞/孔之細胞密度添加至384孔板中。將板於37℃與5% CO2 下保持4小時。4小時培育後，向細胞中添加4X溶解緩衝液，且隨後於室溫下將微量滴定板在板振盪器上以500 rpm攪動30分鐘。接下來，向細胞中添加總EGFR抗體溶液且將細胞於室溫下再培育4小時。最後，在EnVision™多標記讀取器(PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA)上獲取FRET信號。在不存在測試化合物下處理之細胞係陰性對照且僅具有抗體溶液之溶解緩衝液係陽性對照。
EGFR降解係使用EGFR總套組基於FRET信號之量化來測定。檢測之FRET信號與細胞中之總EGFR蛋白含量相關。簡言之，自1 μΜ之最高濃度向384孔板中添加測試化合物，具有11個點，一式四份半對數滴定。隨後，將BaF3 EGFR突變體細胞系(EGFR T790M/L858R/C797S)以10000個細胞/孔之細胞密度添加至384孔板中。將板於37℃與5% CO2 下保持4小時。4小時培育後，向細胞中添加4X溶解緩衝液，且隨後於室溫下將微量滴定板在板振盪器上以500 rpm攪動30分鐘。接下來，向細胞中添加總EGFR抗體溶液且將細胞於室溫下再培育4小時。最後，在EnVision™多標記讀取器(PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA)上獲取FRET信號。在不存在測試化合物下處理之細胞係陰性對照且僅具有抗體溶液之溶解緩衝液係陽性對照。
表1：IC50
值(BaF3 EGFR T790M/L858R/C797S降解)
醫藥組合物
式I化合物及醫藥上可接受之鹽可用作治療活性物質(例如，呈醫藥製劑形式)。該等醫藥製劑可以(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，亦可經直腸(例如呈栓劑形式)或非經腸(例如呈注射溶液形式)實現投與。
式I化合物及醫藥上可接受之鹽可用作治療活性物質(例如，呈醫藥製劑形式)。該等醫藥製劑可以(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，亦可經直腸(例如呈栓劑形式)或非經腸(例如呈注射溶液形式)實現投與。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可與用於產生醫藥製劑之醫藥惰性無機或有機載劑一起處理。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及諸如此類可用作(例如)諸如錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊等之載劑。軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固態及液態多元醇及諸如此類。然而，端視活性物質之性質，在軟質明膠膠囊情形下通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。栓劑之適宜載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及諸如此類。
另外，醫藥製劑可含有醫藥上可接受之輔助物質，例如防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可包含其他有治療價值的物質。
本發明亦提供含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥劑，與其製造方法一樣，該方法包含將一或多種式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及(若期望)一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療惰性載劑一起引入蓋侖氏(galenical)投與形式中。
劑量可在寬限值內變化，且當然，其必須適應每一特定病例之個體需要。在經口投與情形下，成人用劑量可在每天約0.01 mg至約1000 mg通式I化合物或其相應量之醫藥上可接受之鹽內變化。每日劑量可以單一劑量或分開劑量投與，且另外，當對此予以指示時亦可超過上限。
以下實例闡釋本發明而不對其進行限制，而是僅用於代表本發明。醫藥製劑方便地含有約1-500 mg、具體而言1-100 mg式I化合物。本發明組合物之實例係：
實例 A
以常用方式製造具有以下組成之錠劑：
以常用方式製造具有以下組成之錠劑：
表2：可能之錠劑組成
製造程序
1. 將成分1、2、3及4混合並用純水製粒。
2. 在50℃下乾燥顆粒。
3. 使該等顆粒通過適宜碾磨設備。
4. 添加成分5並混合3分鐘；於適宜壓機上擠壓。
1. 將成分1、2、3及4混合並用純水製粒。
2. 在50℃下乾燥顆粒。
3. 使該等顆粒通過適宜碾磨設備。
4. 添加成分5並混合3分鐘；於適宜壓機上擠壓。
實例 B-1
製造具有以下組成之膠囊：
製造具有以下組成之膠囊：
表3：可能之膠囊成分組成
製造程序
1. 在適宜混合器中將成分1、2及3混合30分鐘。
2. 添加成分4及5並混合3分鐘。
3. 裝入適宜膠囊中。
1. 在適宜混合器中將成分1、2及3混合30分鐘。
2. 添加成分4及5並混合3分鐘。
3. 裝入適宜膠囊中。
首先在混合器中且隨後在粉碎機器中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。使混合物返回至混合器；向其中添加滑石並充分混合。藉由機器將混合物裝入適宜膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
實例 B-2
製備具有以下組成之軟明膠膠囊：
製備具有以下組成之軟明膠膠囊：
表4：可能之軟明膠膠囊成分組成
表5：可能之軟明膠膠囊組成
製造程序
將式I化合物溶解於其他成分之溫熔融物中並將該混合物填充至適宜大小之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理已填充之軟明膠膠囊。
將式I化合物溶解於其他成分之溫熔融物中並將該混合物填充至適宜大小之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理已填充之軟明膠膠囊。
實例 C
製造具有以下組成之栓劑：
製造具有以下組成之栓劑：
表6：可能之栓劑組成
製造程序
將栓劑物質在玻璃或鋼容器中熔融，充分混合並冷卻至45℃。立刻向其中添加微細粉末化式I化合物並進行攪拌直至其完全分散為止。將該混合物倒入適宜大小之栓劑模具中，冷卻；然後自模具移出栓劑並個別地堆疊於蠟紙或金屬箔中。
將栓劑物質在玻璃或鋼容器中熔融，充分混合並冷卻至45℃。立刻向其中添加微細粉末化式I化合物並進行攪拌直至其完全分散為止。將該混合物倒入適宜大小之栓劑模具中，冷卻；然後自模具移出栓劑並個別地堆疊於蠟紙或金屬箔中。
實例 D
製備具有下列組成之注射溶液：
製備具有下列組成之注射溶液：
表7：可能之注射溶液組成
製造程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0 ml。過濾溶液，適當過量地填充至瓶中並滅菌。
將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0 ml。過濾溶液，適當過量地填充至瓶中並滅菌。
實例 E
製造具有以下組成之藥囊：
製造具有以下組成之藥囊：
表8：可能之藥囊組成
製造程序
將式I化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合並用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物進行製粒。將該顆粒與硬脂酸鎂及矯味添加劑混合並填充至藥囊中。
將式I化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合並用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物進行製粒。將該顆粒與硬脂酸鎂及矯味添加劑混合並填充至藥囊中。
實驗部分
提供以下實例以闡釋本發明。應將其視為僅用於表示本發明，而不應視為限制本發明之範圍。
提供以下實例以闡釋本發明。應將其視為僅用於表示本發明，而不應視為限制本發明之範圍。
實例
1
(2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[6-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 己醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺
(2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[6-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 己醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺
步驟 1 ： N-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁基酯
將(2RS)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基-乙酸(9.5 g, 37.8 mmol)溶解於75 ml乙酸乙酯及10 ml DMF中。於室溫下逐滴添加噻唑-2-胺(3.79 g, 37.8 mmol, 1 equiv.)、休尼格鹼(Hunig’s base)(14.7 g, 19.8 ml, 113 mmol, 3 equiv.)及丙基磷酸酐溶液(50%，於乙酸乙酯中) (36.1 g, 33.8 ml, 56.7 mmol, 1.5 equiv.)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。獲得期望之淺黃色固體狀N-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(12 g, 95%產率)，MS: m/e = 334.5 (M+H+ )。
將(2RS)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基-乙酸(9.5 g, 37.8 mmol)溶解於75 ml乙酸乙酯及10 ml DMF中。於室溫下逐滴添加噻唑-2-胺(3.79 g, 37.8 mmol, 1 equiv.)、休尼格鹼(Hunig’s base)(14.7 g, 19.8 ml, 113 mmol, 3 equiv.)及丙基磷酸酐溶液(50%，於乙酸乙酯中) (36.1 g, 33.8 ml, 56.7 mmol, 1.5 equiv.)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。獲得期望之淺黃色固體狀N-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(12 g, 95%產率)，MS: m/e = 334.5 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2- 胺基 -2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺鹽酸鹽
將N-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(實例 1 ，步驟 1) (12 g, 37 mmol)溶解於100 ml MeOH中且於室溫下添加HCl (4N，於二噁烷中) (27.7 ml, 111 mmol, 3 equiv.)。將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物蒸發至乾燥且直接用於下一步驟。獲得期望之灰色固體狀(2RS)-2-胺基-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽(全收量)，MS: m/e = 234.4 (M+H+ )。
將N-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(實例 1 ，步驟 1) (12 g, 37 mmol)溶解於100 ml MeOH中且於室溫下添加HCl (4N，於二噁烷中) (27.7 ml, 111 mmol, 3 equiv.)。將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物蒸發至乾燥且直接用於下一步驟。獲得期望之灰色固體狀(2RS)-2-胺基-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽(全收量)，MS: m/e = 234.4 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-(6- 碘 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺
將(2RS)-2-胺基-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽(實例 1 ， 步驟 2) (1.22 g, 4.51 mmol)溶解於15 ml二噁烷及2.5 ml DMA中。於室溫下添加2-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(CAS 1310377-56-0) (1.6 g, 4.51 mmol, 1 equiv.)及三乙胺(2.28 g, 3.14 ml, 22.5 mmol, 5 equiv.)。在100℃下將混合物攪拌2小時。將反應混合物用水萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度溶析來純化粗產物，以獲得期望之黃色固體狀(2RS)-2-(6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺(870 mg, 41 %產率)，MS: m/e = 475.9 (M+H+ )。
將(2RS)-2-胺基-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽(實例 1 ， 步驟 2) (1.22 g, 4.51 mmol)溶解於15 ml二噁烷及2.5 ml DMA中。於室溫下添加2-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(CAS 1310377-56-0) (1.6 g, 4.51 mmol, 1 equiv.)及三乙胺(2.28 g, 3.14 ml, 22.5 mmol, 5 equiv.)。在100℃下將混合物攪拌2小時。將反應混合物用水萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度溶析來純化粗產物，以獲得期望之黃色固體狀(2RS)-2-(6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺(870 mg, 41 %產率)，MS: m/e = 475.9 (M+H+ )。
步驟 4 ： 4-[(4- 乙炔基苯基 ) 甲基 ] 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
將4-乙炔基苯甲醛(400 mg, 3.07 mmol)溶解於15 ml二氯甲烷及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(690 mg, 3.69 mmol, 1.2 equiv.)中，之後於室溫下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(780 mg, 3.69 mmol, 1.2 equiv.)。將混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物用水萃取並用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯:庚烷0:100至50:50梯度溶析來純化粗產物，以獲得期望之無色油狀4-(4-乙炔基苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(670 mg, 73 %產率)，MS: m/e = 301.5 (M+H+ )。
將4-乙炔基苯甲醛(400 mg, 3.07 mmol)溶解於15 ml二氯甲烷及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(690 mg, 3.69 mmol, 1.2 equiv.)中，之後於室溫下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(780 mg, 3.69 mmol, 1.2 equiv.)。將混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物用水萃取並用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯:庚烷0:100至50:50梯度溶析來純化粗產物，以獲得期望之無色油狀4-(4-乙炔基苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(670 mg, 73 %產率)，MS: m/e = 301.5 (M+H+ )。
步驟 5 ： 4-[[4-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 苯基 ] 甲基 ] 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
將(2RS)-2-(6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺(實例 1 ， 步驟 3) (600 mg, 1.26 mmol)及4-(4-乙炔基苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯( 實例 1 ， 步驟 4) (664 mg, 2.21 mmol, 1.75 equiv.)溶解於12 ml THF中。添加三乙胺(383 mg, 0.53 ml, 3.79 mmol, 3 equiv.)、雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II) (87 mg, 0.126 mmol, 0.1 equiv.)、三苯基膦(66 mg, 0.25 mmol, 0.2 equiv.)及碘化銅(I) (24 mg, 0.126 mmol, 0.1 equiv.)且將混合物於60℃下攪拌16小時。將反應混合物用水萃取且用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析，用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10梯度溶析純化粗產物。獲得期望之橙色固體狀4-[[4-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]苯基]甲基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(全收量)，MS: m/e = 646.6 (M+H+ )。
將(2RS)-2-(6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺(實例 1 ， 步驟 3) (600 mg, 1.26 mmol)及4-(4-乙炔基苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯( 實例 1 ， 步驟 4) (664 mg, 2.21 mmol, 1.75 equiv.)溶解於12 ml THF中。添加三乙胺(383 mg, 0.53 ml, 3.79 mmol, 3 equiv.)、雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II) (87 mg, 0.126 mmol, 0.1 equiv.)、三苯基膦(66 mg, 0.25 mmol, 0.2 equiv.)及碘化銅(I) (24 mg, 0.126 mmol, 0.1 equiv.)且將混合物於60℃下攪拌16小時。將反應混合物用水萃取且用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析，用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10梯度溶析純化粗產物。獲得期望之橙色固體狀4-[[4-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]苯基]甲基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(全收量)，MS: m/e = 646.6 (M+H+ )。
步驟 6 ： (2RS)-2-[1- 側氧基 -6-[2-[4-( 六氫吡嗪 -1- 基甲基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法，自4-[[4-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]苯基]甲基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯( 實例 1 ， 步驟 5) 開始，獲得淺褐色固體，MS: m/e = 546.5 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法，自4-[[4-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]苯基]甲基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯( 實例 1 ， 步驟 5) 開始，獲得淺褐色固體，MS: m/e = 546.5 (M+H+ )。
步驟 7 ： 6-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 己酸
將6-胺基己酸(1.7 g, 13.03 mmol, 1.2 equiv.)、2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-60-9) (3 g, 10.86 mmol)、休尼格鹼(5.7 ml, 32.58 mmol, 3 equiv.)於50 ml DMSO中之混合物於100℃下攪拌16小時。向反應混合物中添加水(500 ml)且用乙酸乙酯(各200.0 ml)萃取四次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥並濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱上急速層析，用石油醚:乙酸乙酯3:1至0:1梯度溶析，在中二氯甲烷研磨，純化粗產物，獲得期望之綠色固體狀6-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]己酸(1.4 g, 31 %產率)，MS: m/e = 388.1 (M+H+ )。
將6-胺基己酸(1.7 g, 13.03 mmol, 1.2 equiv.)、2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-60-9) (3 g, 10.86 mmol)、休尼格鹼(5.7 ml, 32.58 mmol, 3 equiv.)於50 ml DMSO中之混合物於100℃下攪拌16小時。向反應混合物中添加水(500 ml)且用乙酸乙酯(各200.0 ml)萃取四次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥並濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱上急速層析，用石油醚:乙酸乙酯3:1至0:1梯度溶析，在中二氯甲烷研磨，純化粗產物，獲得期望之綠色固體狀6-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]己酸(1.4 g, 31 %產率)，MS: m/e = 388.1 (M+H+ )。
步驟 8 ： (2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[6-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 己醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-[1-側氧基-6-[2-[4-(六氫吡嗪-1-基甲基)苯基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽(實例 1 ， 步驟 6) 及6-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]己酸(實例 1 ， 步驟 7) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 917.9 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-[1-側氧基-6-[2-[4-(六氫吡嗪-1-基甲基)苯基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽(實例 1 ， 步驟 6) 及6-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]己酸(實例 1 ， 步驟 7) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 917.9 (M+H+ )。
實例
2
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
步驟 1 ： 5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1S)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 1 ， 步驟 3) 及5-乙炔基吡啶甲酸甲酯開始以白色固體形式獲得，MS: m/e = 509.4 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 1 ， 步驟 3) 及5-乙炔基吡啶甲酸甲酯開始以白色固體形式獲得，MS: m/e = 509.4 (M+H+ )。
步驟 2 ： 5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲酸
將5-[2-[3-側氧基-2-[(1S)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸甲酯( 實例 2 ， 步驟 1) (900 mg, 1.77 mmol)溶解於9 ml THF及3 ml MeOH中且添加氫氧化鈉(1M) (3.54 ml, 3.54 mmol, 2 equiv.)。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加5 ml 1M KHSO4 溶液且過濾出形成之沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得期望之白色固體狀5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸(862 mg, 99%產率)，MS: m/e = 495.3 (M+H+ )。
將5-[2-[3-側氧基-2-[(1S)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸甲酯( 實例 2 ， 步驟 1) (900 mg, 1.77 mmol)溶解於9 ml THF及3 ml MeOH中且添加氫氧化鈉(1M) (3.54 ml, 3.54 mmol, 2 equiv.)。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加5 ml 1M KHSO4 溶液且過濾出形成之沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得期望之白色固體狀5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸(862 mg, 99%產率)，MS: m/e = 495.3 (M+H+ )。
步驟 3 ： 4-[[5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸(實例 2 ，步驟 2) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以淺黃色泡沫形式獲得，MS: m/e = 677.4 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸(實例 2 ，步驟 2) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以淺黃色泡沫形式獲得，MS: m/e = 677.4 (M+H+ )。
步驟 4 ： 5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ]-N-(4- 六氫吡啶基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自4-[[5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯( 實例 2 ，步驟 3) 開始以淺黃色半固體形式獲得，MS: m/e = 577.4 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自4-[[5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯( 實例 2 ，步驟 3) 開始以淺黃色半固體形式獲得，MS: m/e = 577.4 (M+H+ )。
步驟 5 ： 4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁酸
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述之化學方法之化學方法自2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-60-9) 及4-胺基丁酸開始以淺綠色固體形式獲得，MS: m/e = 360.1 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述之化學方法之化學方法自2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-60-9) 及4-胺基丁酸開始以淺綠色固體形式獲得，MS: m/e = 360.1 (M+H+ )。
步驟 6 ： N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 2 ，步驟 4) 及4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁酸( 實例 2 ，步驟 5) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 918.5 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 2 ，步驟 4) 及4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁酸( 實例 2 ，步驟 5) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 918.5 (M+H+ )。
實例 3
(2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-[1-側氧基-6-[2-[4-(六氫吡嗪-1-基甲基)苯基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽(實例 1 ，步驟 6) 及4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁酸( 實例 2 ，步驟 5) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 889.5 (M+H+ )。
(2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-[1-側氧基-6-[2-[4-(六氫吡嗪-1-基甲基)苯基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽(實例 1 ，步驟 6) 及4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁酸( 實例 2 ，步驟 5) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 889.5 (M+H+ )。
實例
4
(2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺
(2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺
步驟 2 ： 4-[(5- 乙炔基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述之化學方法之化學方法自5-乙炔基吡啶甲醛及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯開始以褐色油形式獲得，MS: m/e = 302.2 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述之化學方法之化學方法自5-乙炔基吡啶甲醛及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯開始以褐色油形式獲得，MS: m/e = 302.2 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[1- 側氧基 -6-[2-[6-( 六氫吡嗪 -1- 基甲基 )-3- 吡啶基 ] 乙炔基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5及6中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺(實例 1 ，步驟 3) 及4-[(5-乙炔基-2-吡啶基)甲基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯( 實例 4 ，步驟 1) 開始以橙色固體形式獲得，MS: m/e = 549.4 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5及6中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺(實例 1 ，步驟 3) 及4-[(5-乙炔基-2-吡啶基)甲基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯( 實例 4 ，步驟 1) 開始以橙色固體形式獲得，MS: m/e = 549.4 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-[1-側氧基-6-[2-[6-(六氫吡嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽(實例 4 ，步驟 2) 及4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁酸( 實例 2 ，步驟 5) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 888.6 (M-H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-[1-側氧基-6-[2-[6-(六氫吡嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽(實例 4 ，步驟 2) 及4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁酸( 實例 2 ，步驟 5) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 888.6 (M-H+ )。
實例
5
N-[1-[2-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙醯基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
N-[1-[2-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙醯基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
步驟 1 ： 2-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙酸第三丁基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述之化學方法之化學方法自2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-60-9) 及甘胺酸第三丁基酯鹽酸鹽開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 332.1 (M+H+ -tBu)。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述之化學方法之化學方法自2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-60-9) 及甘胺酸第三丁基酯鹽酸鹽開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 332.1 (M+H+ -tBu)。
步驟 1 ： 2-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙酸
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自2-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸第三丁基酯( 實例 5 ，步驟 1) 開始藉由使用TFA代替HCl以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 332.1 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自2-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸第三丁基酯( 實例 5 ，步驟 1) 開始藉由使用TFA代替HCl以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 332.1 (M+H+ )。
步驟 3 ： N-[1-[2-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙醯基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 2 ，步驟 4) 及2-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸(實例 5 ，步驟 2) 開始以橙色半固體形式獲得，MS: m/e = 890.5 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 2 ，步驟 4) 及2-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸(實例 5 ，步驟 2) 開始以橙色半固體形式獲得，MS: m/e = 890.5 (M+H+ )。
實例
6
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
步驟 1 ： 2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-4-(4- 羥基丁基胺基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述之化學方法之化學方法自2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-60-9) 及4-胺基丁-1-醇開始藉由使用NMP代替DMSO作為溶劑以橙色油形式獲得，MS: m/e = 346.2 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述之化學方法之化學方法自2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-60-9) 及4-胺基丁-1-醇開始藉由使用NMP代替DMSO作為溶劑以橙色油形式獲得，MS: m/e = 346.2 (M+H+ )。
步驟 2 ： 4-(4- 溴丁基胺基 )-2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
將2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-(4-羥基丁基胺基)異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 6 ，步驟 1) (1 g, 2.9 mmol)、三苯基膦(910 mg, 3.47 mmol, 1.2 equiv.)及四溴化碳(1.15 g, 3.47 mmol, 1.2 equiv.)於DCM (30 ml)中之混合物於室溫下攪拌2小時。蒸發混合物且藉由矽膠管柱上急速層析用庚烷:乙酸乙酯100:0至50:50梯度溶析來純化殘餘物，以獲得期望之深綠色泡沫狀4-(4-溴丁基胺基)-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮(860 mg, 68 %產率)，MS: m/e = 410.2/412.2 (M+H+ )。
將2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-(4-羥基丁基胺基)異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 6 ，步驟 1) (1 g, 2.9 mmol)、三苯基膦(910 mg, 3.47 mmol, 1.2 equiv.)及四溴化碳(1.15 g, 3.47 mmol, 1.2 equiv.)於DCM (30 ml)中之混合物於室溫下攪拌2小時。蒸發混合物且藉由矽膠管柱上急速層析用庚烷:乙酸乙酯100:0至50:50梯度溶析來純化殘餘物，以獲得期望之深綠色泡沫狀4-(4-溴丁基胺基)-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮(860 mg, 68 %產率)，MS: m/e = 410.2/412.2 (M+H+ )。
步驟 3 ： N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
將5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 2 ，步驟 4) (65 mg, 0.106 mmol)溶解於5 ml DMF中。於室溫下添加4-(4-溴丁基胺基)-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 6 ，步驟 2) (52 mg, 0.127 mmol, 1.2 equiv.)及休尼格鹼(82 mg, 0.636 mmol, 6 equiv.)。在60℃下將混合物攪拌48小時。將反應混合物用水萃取且用二氯甲烷:甲醇9:1混合物萃取若干次。將有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10梯度溶析來純化粗產物，以獲得期望之黃色半固體狀N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺(12 mg, 13 %產率)，MS: m/e = 904.5 (M+H+ )。
將5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 2 ，步驟 4) (65 mg, 0.106 mmol)溶解於5 ml DMF中。於室溫下添加4-(4-溴丁基胺基)-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 6 ，步驟 2) (52 mg, 0.127 mmol, 1.2 equiv.)及休尼格鹼(82 mg, 0.636 mmol, 6 equiv.)。在60℃下將混合物攪拌48小時。將反應混合物用水萃取且用二氯甲烷:甲醇9:1混合物萃取若干次。將有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10梯度溶析來純化粗產物，以獲得期望之黃色半固體狀N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺(12 mg, 13 %產率)，MS: m/e = 904.5 (M+H+ )。
實例
7
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5- 氟 -2- 羥基 - 苯基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5- 氟 -2- 羥基 - 苯基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
步驟 1 ： [(1RS)-1-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸開始以白色固體形式獲得，MS: m/e = 382.5 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸開始以白色固體形式獲得，MS: m/e = 382.5 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2- 胺基 -2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯( 實例 7 ，步驟 1) 開始以淺綠色固體形式獲得，MS: m/e = 282.4 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯( 實例 7 ，步驟 1) 開始以淺綠色固體形式獲得，MS: m/e = 282.4 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-2-(6- 碘 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟3中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-胺基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽( 實例 7 ，步驟 2) 及2-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯開始以白色固體形式獲得，MS: m/e = 524.4 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟3中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-胺基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽( 實例 7 ，步驟 2) 及2-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯開始以白色固體形式獲得，MS: m/e = 524.4 (M+H+ )。
步驟 4 ： 5-[2-[2-[(1RS)-1-(5- 氟 -2- 甲氧基 - 苯基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(6-碘-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺(實例 7 ，步驟 3) 及5-乙炔基吡啶甲酸甲酯開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 557.3 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(6-碘-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺(實例 7 ，步驟 3) 及5-乙炔基吡啶甲酸甲酯開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 557.3 (M+H+ )。
步驟 5 ： 5-[2-[2-[(1RS)-1-(5- 氟 -2- 甲氧基 - 苯基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲酸
標題化合物係使用類似於實例2之步驟2中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸甲酯( 實例 7 ，步驟 4) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 543.3 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例2之步驟2中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸甲酯( 實例 7 ，步驟 4) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 543.3 (M+H+ )。
步驟 6 ： 4-[[5-[2-[2-[(1RS)-1-(5- 氟 -2- 甲氧基 - 苯基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸(實例 7 ，步驟 5) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以淺黃色固體形式獲得，MS: m/e = 725.5 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸(實例 7 ，步驟 5) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以淺黃色固體形式獲得，MS: m/e = 725.5 (M+H+ )。
步驟 7 ： 5-[2-[2-[(1RS)-1-(5- 氟 -2- 甲氧基 - 苯基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ]-N-(4- 六氫吡啶基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自4-[[5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯( 實例 7 ，步驟 6) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 625.4 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自4-[[5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯( 實例 7 ，步驟 6) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 625.4 (M+H+ )。
步驟 8 ： N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5- 氟 -2- 甲氧基 - 苯基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 7 ，步驟 7) 及4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁酸( 實例 2 ，步驟 5) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 966.7 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 7 ，步驟 7) 及4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁酸( 實例 2 ，步驟 5) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 966.7 (M+H+ )。
步驟 9 ： N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁醯基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5- 氟 -2- 羥基 - 苯基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
將N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺(實例 7 ，步驟 8) (40 mg, 0.041 mmol)溶解於1 ml二氯甲烷中且冷卻至0-5℃。逐滴添加BBr3 (1M，於二氯甲烷中) (0.16 ml, 0.16 mmol, 4 equiv.)且將混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻至0-5℃且逐滴添加水(45µl, 2.48 mmol, 60 equiv.)。將混合物攪拌10分鐘且與Isolute® 一起蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用甲醇:二氯甲烷0:100至20:80梯度溶析來純化粗產物。獲得期望之黃色固體狀N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺(22 mg, 55 %產率)，MS: m/e = 952.8 (M+H+ )。
將N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺(實例 7 ，步驟 8) (40 mg, 0.041 mmol)溶解於1 ml二氯甲烷中且冷卻至0-5℃。逐滴添加BBr3 (1M，於二氯甲烷中) (0.16 ml, 0.16 mmol, 4 equiv.)且將混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻至0-5℃且逐滴添加水(45µl, 2.48 mmol, 60 equiv.)。將混合物攪拌10分鐘且與Isolute® 一起蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用甲醇:二氯甲烷0:100至20:80梯度溶析來純化粗產物。獲得期望之黃色固體狀N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺(22 mg, 55 %產率)，MS: m/e = 952.8 (M+H+ )。
實例
8
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-3- 氟 -5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-3- 氟 -5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
步驟 1 ： (2RS)-2-[1- 側氧基 -6-(2- 三甲基矽基乙炔基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺(實例 1 ，步驟 3) 及乙炔基三甲基矽烷開始以淺黃色泡沫形式獲得，MS: m/e = 446.3 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺(實例 1 ，步驟 3) 及乙炔基三甲基矽烷開始以淺黃色泡沫形式獲得，MS: m/e = 446.3 (M+H+ )。
步驟 2 ： 3- 氟 -5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-[1-側氧基-6-(2-三甲基矽基乙炔基)異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺(實例 8 ，步驟 1) 及5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯開始藉由使用TBAF來解離三甲基矽基保護基團以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 527.3 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-[1-側氧基-6-(2-三甲基矽基乙炔基)異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺(實例 8 ，步驟 1) 及5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯開始藉由使用TBAF來解離三甲基矽基保護基團以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 527.3 (M+H+ )。
步驟 3 ： 3- 氟 -5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲酸
標題化合物係使用類似於實例2之步驟2中所述之化學方法之化學方法自3-氟-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸甲酯( 實例 8 ，步驟 2) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 513.3 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例2之步驟2中所述之化學方法之化學方法自3-氟-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸甲酯( 實例 8 ，步驟 2) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 513.3 (M+H+ )。
步驟 4 ： 4-[[3- 氟 -5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自3-氟-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸(實例 8 ，步驟 3) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以橙色泡沫形式獲得，MS: m/e = 695.6 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自3-氟-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸(實例 8 ，步驟 3) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以橙色泡沫形式獲得，MS: m/e = 695.6 (M+H+ )。
步驟 4 ： 3- 氟 -5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ]-N-(4- 六氫吡啶基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自4-[[3-氟-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯( 實例 8 ，步驟 4) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 595.4 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自4-[[3-氟-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯( 實例 8 ，步驟 4) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 595.4 (M+H+ )。
步驟 5 ： N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-3- 氟 -5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用類似於實例6之步驟3中所述之化學方法之化學方法自3-氟-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 8 ，步驟 4) 及4-(4-溴丁基胺基)-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 6 ，步驟 2) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 922.5 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例6之步驟3中所述之化學方法之化學方法自3-氟-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 8 ，步驟 4) 及4-(4-溴丁基胺基)-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 6 ，步驟 2) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 922.5 (M+H+ )。
實例
9
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
步驟 1 ： (2RS)-2-(6- 溴 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2- 苯基 - 乙酸
將6-溴異吲哚啉-1-酮(4 g, 18.9 mmol)懸浮於70 ml THF中並冷卻至0-5℃。於0-5℃下逐份添加氫化鈉(60%，於礦物油中) (1.5 g, 37.7 mmol, 2 equiv.)且5分鐘後，添加(2RS)-2-溴-2-苯基-乙酸(4.34 g, 20.2 mmol, 1.07 equiv.)並將混合物於0-5℃下攪拌2小時。將反應混合物用1M HCl溶液萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥，以獲得期望之白色固體狀(2RS)-2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-乙酸(5.78 g, 89 %產率)，MS: m/e = 345.9/347.9 (M+H+ )。
將6-溴異吲哚啉-1-酮(4 g, 18.9 mmol)懸浮於70 ml THF中並冷卻至0-5℃。於0-5℃下逐份添加氫化鈉(60%，於礦物油中) (1.5 g, 37.7 mmol, 2 equiv.)且5分鐘後，添加(2RS)-2-溴-2-苯基-乙酸(4.34 g, 20.2 mmol, 1.07 equiv.)並將混合物於0-5℃下攪拌2小時。將反應混合物用1M HCl溶液萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥，以獲得期望之白色固體狀(2RS)-2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-乙酸(5.78 g, 89 %產率)，MS: m/e = 345.9/347.9 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-(6- 溴 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2- 苯基 -N-(2- 吡啶基 ) 乙醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-乙酸(實例 9 ，步驟 1) 及2-胺基吡啶開始以淺黃色固體形式獲得，MS: m/e = 421.9/423.9 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-乙酸(實例 9 ，步驟 1) 及2-胺基吡啶開始以淺黃色固體形式獲得，MS: m/e = 421.9/423.9 (M+H+ )。
步驟 3 ： 5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-(2-吡啶基)乙醯胺( 實例 9 ，步驟 2) 及5-乙炔基吡啶甲酸甲酯開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 503.4 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-(2-吡啶基)乙醯胺( 實例 9 ，步驟 2) 及5-乙炔基吡啶甲酸甲酯開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 503.4 (M+H+ )。
步驟 4 ： 5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲酸
標題化合物係使用類似於實例2之步驟2中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸甲酯( 實例 9 ，步驟 3) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以白色固體形式獲得，MS: m/e = 489.4 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例2之步驟2中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸甲酯( 實例 9 ，步驟 3) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以白色固體形式獲得，MS: m/e = 489.4 (M+H+ )。
步驟 5 ： 4-[[5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸(實例 9 ，步驟 4) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以白色泡沫形式獲得，MS: m/e = 671.6 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲酸(實例 9 ，步驟 4) 及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始以白色泡沫形式獲得，MS: m/e = 671.6 (M+H+ )。
步驟 6 ： 5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ]-N-(4- 六氫吡啶基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自4-[[5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯( 實例 9 ，步驟 5) 開始以白色固體形式獲得，MS: m/e = 571.5 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述之化學方法之化學方法自4-[[5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯( 實例 9 ，步驟 5) 開始以白色固體形式獲得，MS: m/e = 571.5 (M+H+ )。
步驟 7 ： N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用類似於實例6之步驟3中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺(實例 9 ，步驟 6) 及4-(4-溴丁基胺基)-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 6 ，步驟 2) 開始以黃色泡沫形式獲得，MS: m/e = 899.0 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例6之步驟3中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺(實例 9 ，步驟 6) 及4-(4-溴丁基胺基)-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 6 ，步驟 2) 開始以黃色泡沫形式獲得，MS: m/e = 899.0 (M+H+ )。
實例 10
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5- 氟 -2- 羥基 - 苯基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用類似於實例6之步驟3及實例7之步驟9中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 7 ，步驟 7) 及4-(4-溴丁基胺基)-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 6 ，步驟 2) 開始以黃色固體形式獲得, MS: m/e = 938.9 (M+H+ )。
N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5- 氟 -2- 羥基 - 苯基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用類似於實例6之步驟3及實例7之步驟9中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例 7 ，步驟 7) 及4-(4-溴丁基胺基)-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 6 ，步驟 2) 開始以黃色固體形式獲得, MS: m/e = 938.9 (M+H+ )。
實例
11
N-[1-[[1-[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-4- 六氫吡啶基 ] 甲基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
N-[1-[[1-[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-4- 六氫吡啶基 ] 甲基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
步驟 1 ： 5-[4-( 溴甲基 )-1- 六氫吡啶基 ]-2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
標題化合物係使用類似於實例6之步驟1及步驟2中所述之化學方法之化學方法自2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-5-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-61-0) 及4-六氫吡啶基甲醇開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 434.0/436.0 (M+H+ )。
步驟 2 ： N-[1-[[1-[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-4- 六氫吡啶基 ] 甲基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用類似於實例6之步驟3中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺(實例 9 ，步驟 6) 及5-[4-(溴甲基)-1-六氫吡啶基]-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 11 ，步驟 1) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 925.7 (M+H+ )。
實例 12
(2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[2-[1-[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ]-4- 六氫吡啶基 ] 乙醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N-(2- 吡啶基 ) 乙醯胺
標題化合物係使用類似於實例6之步驟1及步驟2中所述之化學方法之化學方法自2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-5-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-61-0) 及4-六氫吡啶基甲醇開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 434.0/436.0 (M+H+ )。
步驟 2 ： N-[1-[[1-[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-4- 六氫吡啶基 ] 甲基 ]-4- 六氫吡啶基 ]-5-[2-[3- 側氧基 -2-[(1RS)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用類似於實例6之步驟3中所述之化學方法之化學方法自5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]-N-(4-六氫吡啶基)吡啶-2-甲醯胺(實例 9 ，步驟 6) 及5-[4-(溴甲基)-1-六氫吡啶基]-2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 11 ，步驟 1) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 925.7 (M+H+ )。
實例 12
(2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[2-[1-[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ]-4- 六氫吡啶基 ] 乙醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N-(2- 吡啶基 ) 乙醯胺
步驟 1 ： (2RS)-2-[1- 側氧基 -6-[2-[6-( 六氫吡嗪 -1- 基甲基 )-3- 吡啶基 ] 乙炔基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N-(2- 吡啶基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5及步驟6中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-(2-吡啶基)乙醯胺( 實例 9 ，步驟 2) 及4-[(5-乙炔基-2-吡啶基)甲基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯( 實例 4 ，步驟 1) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 543.4 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5及步驟6中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-(2-吡啶基)乙醯胺( 實例 9 ，步驟 2) 及4-[(5-乙炔基-2-吡啶基)甲基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯( 實例 4 ，步驟 1) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 543.4 (M+H+ )。
步驟 2 ： 2-[1-[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ]-4- 六氫吡啶基 ] 乙酸
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述之化學方法之化學方法自2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-60-9) 及2-(4-六氫吡啶基)乙酸鹽酸鹽開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 400.1 (M+H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述之化學方法之化學方法自2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 835616-60-9) 及2-(4-六氫吡啶基)乙酸鹽酸鹽開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 400.1 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[2-[1-[2-[(3RS)-2,6- 二側氧基 -3- 六氫吡啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ]-4- 六氫吡啶基 ] 乙醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2- 苯基 -N-(2- 吡啶基 ) 乙醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-[1-側氧基-6-[2-[6-(六氫吡嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-(2-吡啶基)乙醯胺鹽酸鹽(實例 12 ，步驟 1) 及2-[1-[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]-4-六氫吡啶基]乙酸(實例 12 ，步驟 2) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 924.6 (M-H+ )。
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學方法之化學方法自(2RS)-2-[1-側氧基-6-[2-[6-(六氫吡嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-(2-吡啶基)乙醯胺鹽酸鹽(實例 12 ，步驟 1) 及2-[1-[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]-4-六氫吡啶基]乙酸(實例 12 ，步驟 2) 開始以黃色固體形式獲得，MS: m/e = 924.6 (M-H+ )。
Claims (9)
- 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中 L 係選自由以下組成之群： i) -芳基-(CH2 )1-2 -雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言 a. -苯基-(CH2 )1-2 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-； ii) -雜芳基-C(=O)-NH-雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言 a. -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-； iii) -雜芳基-(CH2 )1-2 -雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言 a. -吡啶基-(CH2 )1-2 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1-10 -NH-； iv) -雜芳基-C(=O)-NH-雜環基-(CH2 )1-10 -NH-，具體而言 a. -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )1-10 -NH-； v) -雜芳基-C(=O)-NH-雜環基-(CH2 )1-10 -雜環基-，具體而言 a. -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )1-10 -六氫吡啶基-；及 vi) -雜芳基-(CH2 )1-2 -雜環基-C(=O)-(CH2 )1-10 -雜環基-，具體而言 a. -吡啶基-(CH2 )1-2 -六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )1-10 -六氫吡啶基-，或 b. -吡啶基-(CH2 )1-2 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1-10 -六氫吡啶基-， 其中每一芳基或雜芳基部分可獨立地由以下取代： a. 鹵素，具體而言F，或 b. C1-6 烷基，具體而言甲基； R1 為H； A 為雜芳基，具體而言 a. 噻唑基，或 b. 吡啶基； B 為芳基，具體而言苯基，該芳基係 a. 未經取代，或 b. 由1-2個個別地選自以下之取代基取代： i. 鹵素，具體而言F， ii. C1-6 烷基，具體而言甲基，及 iii. 羥基。
- 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係選自由以下組成之群： i) -5F-吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )4 -NH-， ii) -苯基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )3 -NH-， iii) -苯基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )5 -NH-， iv) -吡啶基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )1 -六氫吡啶基-， v) -吡啶基-(CH2 )1 -六氫吡嗪基-C(=O)-(CH2 )3 -NH-， vi) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )1 -六氫吡啶基-， vii) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-(CH2 )4 -NH-， viii) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )1 -NH-，及 ix) -吡啶基-C(=O)-NH-六氫吡啶基-C(=O)-(CH2 )3 -NH-。
- 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為噻唑基。
- 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B為苯基。
- 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群： (2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[6-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]己醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[2-[1-[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]-4-六氫吡啶基]乙醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-(2-吡啶基)乙醯胺， (2RS)-2-[6-[2-[6-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙醯胺， N-[1-[[1-[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基]-4-六氫吡啶基]甲基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺， N-[1-[2-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺， N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺， N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺， N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁醯基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺， N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-3-氟-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺， N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[3-側氧基-2-[(1RS)-2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡啶基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺，及 N-[1-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二側氧基-3-六氫吡啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]-4-六氫吡啶基]-5-[2-[2-[(1RS)-1-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙炔基]吡啶-2-甲醯胺。
- 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
- 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療癌症。
- 一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療性及/或預防性治療癌症之藥劑。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑。 [1] Collins等人，Biochem J, 2017, 474(7), 1127-47 [2] WO2013020557 [3] WO2013063560 [4] WO 2013106643 [5] WO2015160845 [6] WO2016011906 [7] WO2016105518 [8] WO2017007612 [9] WO2017024318 [10] WO2017117473 [11] WO2014081718 [12] WO2014210354 [13] ZHOU等人，「Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M」, NATURE, (20091224)，第462卷，第7276期，doi:10.1038/nature08622, ISSN 0028-0836，第1070 - 1074頁 [14] WO2017185036
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