Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SU1395142A3 - Способ получени карбапенемов - Google Patents

Способ получени карбапенемов Download PDF

Info

Publication number
SU1395142A3
SU1395142A3 SU843789215A SU3789215A SU1395142A3 SU 1395142 A3 SU1395142 A3 SU 1395142A3 SU 843789215 A SU843789215 A SU 843789215A SU 3789215 A SU3789215 A SU 3789215A SU 1395142 A3 SU1395142 A3 SU 1395142A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
solution
mmol
dimethyl
mixture
Prior art date
Application number
SU843789215A
Other languages
English (en)
Inventor
Декстразе Пьер
Original Assignee
Бристоль-Мейерз Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристоль-Мейерз Компани filed Critical Бристоль-Мейерз Компани
Application granted granted Critical
Publication of SU1395142A3 publication Critical patent/SU1395142A3/ru

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
    • H01L27/02—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components specially adapted for rectifying, oscillating, amplifying or switching and having potential barriers; including integrated passive circuit elements having potential barriers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к способу получени  карбапенемов формулы ОН Щг + .СН. гУ S-CH2-RI , / где R - присоединенный через кольцевой атом углерода катион 2-(Н-метил- пиридиний), или 2-(I,6-диметилпириди- ний)« или 4-(1 3-диметилпиридиний), или Н,Н-диметил-1,2,3-триазолий, или 2-метил-1,2,3-тиодиазолий, или калиева  соль 4-Ш1и-5-(l-кapбoкcимeтйл3-мeтил-l ,2,3-тpиaзoли ) или 5-(1,4- диметилтетразоли ); 3-(I 3-диметил- пиридин-4-ил), 3-(1,6-диметилпири- дин-2-ил)-б е та-метил, 3-(1,6-димет л- пиридин-2-ил), (1 ,3-диметилимнг дазолкл )|, 3- З- (, 2-диметилпирндил) .(1-метиппиридил) , Нметил- пиридил) , 3- 2- (1,4-диметилпирид л J, 3- 2-(Н-метилпиридил) , 3,5-(1,4-ди- метил-1,2,4-триазолил), 3-(2,4-диме- тил-1,2,4-триазолил), 3-(2,4-диметил- 1,2,4-триазолил), 2-метил-1,2,3-тио- диазолил; 5-(,4-диметил-1,2,4-триазолил ), 3-(Г;3-диметш1-5-тетразолил); Rj - Н или метильна  группа, котр1 1е используютс  в медицине. Получение . целевых соединений ведут из соответствующего енолфосфата и соединени  (HS-CHj.-R,)+(CF,SO,), где R указано вьше, в водно-тетрагидрофурановой смеси в присутствии гидроокиси щелочного металла или в ацетонитриле в присутствии диизопропилэтиламина. Процесс ведут при (-30)-(+5) с последующим сн тием защитной группы дл  получени  целевого соединени , 3 табл.

Description

H3o6peteHHe относитс  к новому спо- сову получени  карбапенемовых антибиотиков , имеющих 2-заместитель формулы и
он. .г
са-..- -сНг-к СНГ- О-Хсоо-;.
(.
где R, - присоединенный через кольцевой атом углерода катион 2- (N-метилпиридиний), или 2- (J,6-диметилпиридиний), или А-(I,3-диметилпиридиний), или Н,Н-диметил-1,2,3-триазо лий, или 2-метил-1,2,3-тио- диазолий,/или калиева  соль 4-или 5-(1-карбоксиметил-З- метил-1,2,3-.триазоли  или 5- (I,А-диметилтетразоли ); 3- (I,З-диметиппиридин-А-ил), . 3-(1,6-диметилпиридин-2-ил)- бета-метил, 3-(1,6-диметил- пиридин-2-ил), (l,3-ди- метилимидазолил )J (1,2-диметилпиридил) , (I -метилпиридил )1 , 3- U- (1 - метилпиридил)3 , 3- 2-0 ,А
диметилпиридил) , 3- ГЗ- (1 - метилпиридил)3, (1-ме- тилп иридил)3, 3- 2-(1,4-ди- метилпиридил)3 , 3- 2-{К-ме- тилпиридил) , 3, 5( 1,4-диме- тш1-1,2,4-триазолил), 3-(2,4 Димeтил-l ,2,4-триазолил), 3-(2,4-диметил-,2,4-триазо- лил), 2-;метил-1,2,3-тиоди- азолил, 5-( 1,4-диметид-.1 ,2, 4-тиазолил), 3-(1.З-диметил- З-тетразолил);
R - водород или метильна  группа Целью изобретени  ЯЕ(л  етс  усовершенствование способа синтеза новых производных карбапе1 емов, про вл ющих улучшенную фармакологическую активность .
. Пример. Получение (N, К-диметил-1,2,3-триазолий)метилтио - 6et- 1-(н)-оксизтил -7-оксо-1-азабицик ло 3,2,0 гепт-2-ен-2-карбоксилата.
А, Получение изомера А. Метилтри- фторметансульфонат (0,58 мл; 5,16 ммоль по капл н прибавл ют к охлажденному льдом, перемешиваемому раствору 4- {метантиоацетат}-1-метил-1,2,3-триазо ла (590 мг; 3,52 ммоль) в сухом мети- ленхлорнде (2 мл), в атмосфере азота.
o
5 0 5
0
j О
с
, ,
Через 0,5 ч Саню убирзют и через г ч- растворитель удал ют аспиратором. Оставшеес  масло раствор ют в нескольких мл воды и раствор охлаждают на лед ной бане. Затем прибавл ют холодный раствор гидроокиси натри  (305 мг; 7,59 ммоль) в нескольких мл воды и реакцию провод т при перемешивании в течение 0,75 ч. Раствор разбавл ют до 25 мл водой и рН довод т до 7,5 добавлением твердого моногидрата натрийгидрофосфата. Затем J4 мл этого раствора (около 1,9 ммоль триазолийтиола) прибавл ют в охлажденный льдом перемешиваемый раствор енолфосфата (1,0 г; 1,72 ммоль) в
10 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь оставл ют перемешиватьс  в течение 0,75 ч (в ходе реакции вькчдает некоторое количество кристаллического соединени , преимущественно ). Суспензию перенос т в автоклав с добавкой некоторого количества ТГФ (20 мл) и воды (20 мл). Прибавл ют дизтиловый эфир (ЗО мл) и 10%-ный палладий на угле (1,0 г) и смесь гидрируют при давлении 2,8 атм в течение 1 ч. Органическую фазу отдел ют и промьшают водой ( мл). Объединенные водные фазы отфильтровьгаа- ют и фильтрат концентрируют под высоким вакуумом (около 0,5 мл, 1,5ч). После зтого желтый раствор хромато- графируют (колонка среднего давлени  с обращенной фазой 35x90 мм, вода в качестве элюента) и после лиофилиза- ции получают 395 мг карбапенема, слегка загр зненного неорганическими соединени ми . Его очищают ЖХВД (колонка Waters Micrcbondapack 0-18, 10x300 мм многократное введение, вода в качестве злюента) и получают ЗЮ.мг (57%) изомера А в виде рыжевато-коричнево- . го порошка: Н-ЯМР (В,о): S 1,23 (ЗН, д., ,4 Гц), 3,10 (2Н, д, 1-9,1 Гц)., 3,24 (1Н, к, 1,7,6,1 Гц), 4,03- 4,71 (ЮН, м), 8,46 (IH, с); ИК (ну- иол): 1760 CM V УФ (фосфатный буфер, рН 7,4, ,05) 296 (-7500)..
В. Получение изомера В и изомера С. МетилтрифторметансульфЬнат (1,60 мл{ 14,0 ммоль) по капл м прибавл ют в охлажденный льдом раствор 4-(метантиоацетат)-2-метил-1,2,3-три- азола (1,20 г} 7,02 ммоль) в сухом метиленхлориде (6 мл) в атмосфере азота. Оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры и перемешивают
16 ч. Прибавл ют дополнительно метил- фторметансульфонат ( мл; 3,56 ммоль) и через 3 ч при комнатной температуре растворитель удал ют аспиратором. Остаточное масло растирают с серным эфиром и результирующее смолистое соединение раствор ют в воде (5 мл). Раствор охлаждают на лед ной бане и прибавл ют раствор гидроокиси натри  10 (84А мг; 21,1 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивани  в течение 0,75 ч этот раствор развод т до 60 мл водой и рН довод т до 8 добавлеиием твердого дигидрофосфата кали . После это- 15 го 40 г этого раствора (около А,7 ммоль смеси изомерных триазолий- тиолов) прибавл ют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор енол- v фосфата (2,00 г 3,45 ммоль) в ТГФ 20 (60 мл). Эту смесь оставл ют перемешиватьс  на лед ной бане в течение 0,5 ч, после чего ее перенос т в автоклав , содержащий суспензию lOZ-aO .
Прим еор 2. 5R,6SJ-6-( )-3-(2-мeтил-l ,2,3-тиадиаз -4-ил-метш1тио)-7-оксо- -азаби f3,2,0 гепт-2-ен-2-карбоксилат
А. Этi лoвый эфир 1,2,3-тиад -4-карбоновой кислоты. Раствор вого эфира ei-N-карбоксигидразо пионовой кислоты (31,2 г, 0,1 5 в тионилхлориде (80 мл) переме при в течение 3 ч и нагре при 70 С в течение 20 мин. Тио рид выпаривают и остаток расти в гексане ( мл). Красное т соединение раствор ют в дихлор ( 150 мл) и раствор промьшают щенным водным раствором бикарб натри . После высушивани  над том натри  раствор концентриру кристаллизации соединени . Пос стаивани  при 23 С в течение н рого промежутка фильтррвьгоают iu,u i , 69%). Фильтрат концентрируют и
времени криста ( 16,8 г, т.пл. 8
30
35
го паллади  на угле (2,00 г) и диэти- 25 ют на колонке с силикагелем с левого эфира (60 мл). Смесь гидрируют (2,8 атм) в течение 1 ч. Органическую фаэу отдел ют и промывают водой (2x10-мл). Объединенные водные фазы отфильтровьшают и фильтрат концентрируют под высоким вакуумом (око- ла 0,5 мл, 1,5 ч). Затем оставшийс  раствор хроматографируют (обращенно- фазова  колонка среднего давлени , мм, вода в качестве элюента)(И после лиофилизации получают 595 мг смеси изомерных карбапенемов, загр зненной небольшим количеством неорга нических соединений. Ее затем раздел ют и очищают с помощью ВХВД . (колонка Waters Microbondapack G-18, 10 300 мм, многократное введение, вода в качестве элюента) и получают в пор дке элюировани  изомер В: 153 мг (13%); Я-ЯМР (D,0)S : 1,23 (ЗН, д, 1-6,4 Гц), 3,12 (2Н, к, 1-1,4, 8,9 Гц), 3,39 (Ш, к, 1-2,7, 6,0 Гц), 4,07-4,68 (ЮН, м), 8,19 (1Н, с); Ж (нуйол); 1755 , УФ (фосфатный буфер , рН 7,4, ,05), Л«акс-. 296 нм (г-6700)
40
зованием дихлорметана в качест ента и получают 3,17 г, т.пл. 8 13%; ИК (КВг)мо, 720 ( эфир); Н-ЯМР (CDCl)S : 1,52 триплет, ,1 Гц, CH,CHiO), 4 ( 2Н, к, ,1 Гц, ), 9, с, Н тиадиазола).
В. 1,2,З-Тиадиазол-4-ил-мет К суспензии этилового эфира 1, таадиазол-4-ип-карбоновой кисл ( 18,35 г, 0,116 моль) в диэтил эфире (400 мл) по част м в те I ч прибавл ют литийалюмогидри ( 2,47 г, 0,065 моль). Реакцион смесь перемешивают при в 7 ч и обрабатьгоают литийалюмог ( 2,47 г, 0,065 мл). Перемешива продолжают 24 ч, после чего по вательно прибавл ют воду (7 мл 45 15%-ный раствор гидроокиси нат
;(7 мл) и воду (21 мл). После п шивани  в течение 15 мин эфирн jCTBOp декантируют и смолистое нение экстрагируют диэтиловым (5100 мл). Эфирные экстракты н ют, сушат над сульфатом магн концентрируют (5,4 г). Сырое .с ние очищают на колонке с силик ( 120 г, 4X16 см), эфир использ качестве элювнта и пол -чают 1, (7%) этилового эфира 1,2,3-тиaд 4-ил-кapбoнoвoн кислоты и 2,45 (18%) 1,2,3-тиадиазол-4-ил-мет ИК (пленка),, 3880 с;м (ОН)
50
: и изомер С: 284 мг (24Z); н-ЯМР (DjO) S: 1,23 (ЗН, д, ,4 Гц), 3,15 (2Н, к, 1-3,7, 9,0 Гц), 3,37 (IH, к, 1-2,6, 6,0 Гц), 3,95-4,65 (ЮН, м), . 8,62 (1Н, с); ИК (нуйол)J 1750 см ; УФ (фосфатный буфер, рН 7,4, ,05) дм1|,с.298 нм (7600).
Прим еор 2. 5R,6SJ-6-(lR-oкcи- )-3-(2-мeтил-l ,2,3-тиадиазолий- -4-ил-метш1тио)-7-оксо- -азабииикло f3,2,0 гепт-2-ен-2-карбоксилат.
А. Этi лoвый эфир 1,2,3-тиадиазол- -4-карбоновой кислоты. Раствор этилового эфира ei-N-карбоксигидразонопро- пионовой кислоты (31,2 г, 0,1 54 моль) в тионилхлориде (80 мл) перемешивают при в течение 3 ч и нагревают при 70 С в течение 20 мин. Тионилхло- рид выпаривают и остаток растирают в гексане ( мл). Красное твердое соединение раствор ют в дихлорметане (150 мл) и раствор промьшают насыщенным водным раствором бикарбоната натри . После высушивани  над сульфатом натри  раствор концентрируют до кристаллизации соединени . После выстаивани  при 23 С в течение некоторого промежутка фильтррвьгоают iu,u i , 69%). Фильтрат концентрируют и очищавремени кристаллы от- (16,8 г, т.пл. 8б с,
ют на колонке с силикагелем с
0
5
5 ют на колонке с силикагелем с
исполь- элю0
зованием дихлорметана в качестве ента и получают 3,17 г, т.пл. , 13%; ИК (КВг)мо, 720 (сложный эфир); Н-ЯМР (CDCl)S : 1,52 (ЗН, триплет, ,1 Гц, CH,CHiO), 4,57 (2Н, к, ,1 Гц, ), 9,47 (IH, с, Н тиадиазола).
В. 1,2,З-Тиадиазол-4-ил-метанол. К суспензии этилового эфира 1,2,3- таадиазол-4-ип-карбоновой кислоты (18,35 г, 0,116 моль) в диэтиловом эфире (400 мл) по част м в течение I ч прибавл ют литийалюмогидрид (2,47 г, 0,065 моль). Реакционную смесь перемешивают при в течение 7 ч и обрабатьгоают литийалюмогидр дом (2,47 г, 0,065 мл). Перемешивание продолжают 24 ч, после чего последовательно прибавл ют воду (7 мл), 5 15%-ный раствор гидроокиси натри 
;(7 мл) и воду (21 мл). После переме- шивани  в течение 15 мин эфирный ра- jCTBOp декантируют и смолистое соединение экстрагируют диэтиловым эфиром (5100 мл). Эфирные экстракты объедин ют , сушат над сульфатом магни  и концентрируют (5,4 г). Сырое .соедине-- ние очищают на колонке с силикагелем (120 г, 4X16 см), эфир используют в , качестве элювнта и пол -чают 1,3 г , (7%) этилового эфира 1,2,3-тиaд tagoл- 4-ил-кapбoнoвoн кислоты и 2,45 г (18%) 1,2,3-тиадиазол-4-ил-метаиола; ИК (пленка),, 3880 с;м (ОН);
0
5
Н-ЯМР (CpCl,): 2,31 (Н; с, ОН), 5,22 (2Н, с, ), 8,5и (1Н, с, Н тиадиаэола).
С. 1,2,3-Tиaдиaэoл-A ил-мeтaнoл- мeтaнcyльфoнaт.Pacтвop 1,2,3-тиaдиa- зoл-5-ил-мeтaкoлa (0,75 г, 6,5 моль) в дихлорметане (20 мл) охла одают до в атмосфере азота и обрабатывают триэтиламином (1,018 мл} 7,3 ммоль) и метансульфонилхлор дом (0,565 кл; 7,3 ммоль). Через 15 мин лед ную.баню Удал ют и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Раствор про10
А,58 (2Н, с, CH4),8,4A(iH, с, Н тиа- диазола).
Вычислено, Z: С 34,47; Н 3,47; N 16,08; S 36,80
Найдено, Z: С 34,48; Н 3,83; N 16,28; S 36,80,
Е. 4-Ацетилтиометил-2-метш1-1,2, 3-тиадиазолийтрифторметансульфонат и 4-ацетилтиометил-3-метил-1,2,3-тиа- диазолийтрифторметансульфонат. К раствору 4-ацетилтиометил-1,2,3-тиа- диазола (0,60 г-, 3,44 ммоль) в смеси диэтипового эфира (4 мл) и дихлорм е « )Шают 1н. раствором хлористоводород- 15 тана (0,4 мл) прибавл ют несколько ной кислоты (2x2 мл) и водой, сушат кристаллов целевых соединений и три- над смесью сульфата и окиси магни . . фторметилсульфонат (0,407 мл, и концентрируют. Остаток очищают хро- матографически (колонка с силикаге3 ,6 ммоль) в течение 5 мин. Реакцион- йую смесь перемешивают при 23°С в
лем, 1, см) с использованием ди- Зтилового эфира в качестве элюента и получают 0,90 г (71%) 1,2,3-тиадиа- зол-4-ил-метанолметансульфрната{ ИК (пленка )|
20
«акс.
1350 см- (SO),
1172 см (SOj )i Н-ЯМР (CDC1, )S 3,09 (ЗН, с, СН,), 5,75 (2Н, с, СН), 8,72 ()Н, с, Н тиадиазола); УФ (хлористый (четилен) .(-1990).
Вычислено, %: С 24,78; Н 3,11; N 14,42; S 33,02
C,,S
Найдено, %: С 24,78; Н 3,09; N 14,66; S 31,94
и 0,13 г (19%) ди-(|,2,3-тиадиаэол- -4-ил-метилового)простого эфира: ИК
25
30
(пленка)9
.
1272, 1242, 1200,
35
986, 805, 728 Н-ЯМР (CDC1,)S 5,16 (с, 4Н, CHj), 8,42 (с, 2Н, Н тиадиазола)..
Д. 4-Ацетилтиометил-1,2,3-тиади- азол. К раствору 1,2,З-тиадиазол-4- ил-метансульфоната (0,90 г; 4,6 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) прибавл ют водный раствор (2 мл) тиолацетата натри , полученного из :тиолуксусной кислоты (о,38 мл; 5,3 ммоль) и бикарбоната натри  (0,445 г; 5,3 ммоль). Результируюиопо смесь перемешивают при в течение 1 ч и разбавл ют диэтиловьм эфиром (75 мл). Органический раствор промьтают.водой (З З мл), сушат над сульфатом магни  и концентрируют . Сырую смесь очищают хромато- графически (колонка с силикагелем, 1, см) с использовакием 50%-ного диэтипового эфира а гексане в качестве злюента и получают 0,60 г (75%); ЙК (пленка )мд КС 1675 см (), Н-ДМР (CDC1,): 2,37 (ЗН, с, GHj),
атмосфере азота в течение 6 ч. Белое твердое соединение,  вл ющеес  смесью двух целевых соединений, отфильтровывают , промьтают дизтиловым эфиром и получают 1,05 г (90%) ИК(КВг) 1675 см Чс-О);. Н-ЯМР (DMCO d-6)S : 2,43 (ЗН, с, CHjCOS), 3,33 (с, СИ, на N-3), 4,57 (с, СН, на N-2 4,66 (2Н, с, CHj), 9,55 (Н на N-2) тиадиазоли ), 9,66 (Н на N-3 тиадиаз ли ).
Вычислено, Z: С 20,27; Н 2,38; N 9,45; S 32,46
C,H,N,0,S,F, . . .
Найдено, %: С 24,61; Н 2,57; N 8,47; S 28,21
F.4-Меркаптометил-2-метил-1,2, 3-тиадиазолийтрифторметансульфонат
и 4-меркаптометил-З-метил-1,2, диазолийтрифторметансульфонат.
Раствор смеси 4-ацетилтиометил-2- метил-1,2,3-тиадиазолийтрифторметан- сульфоната и 4-ацетилтиометил-З-метил- 1,2,3-тиадназолийтрифторметансульфон та {1,05 г, 3,1 ммоль) в 6н. хлористодс водородной кислоте (10 мл) нагревают при в атмосфере азота в течение ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 0,91 желтого сиропообразного соединени . Это соединение используют на следую50 щей стадии без очистки.
G.,(1Н-оксиэтил)-3-(2- метил-I,2,З-тиадиазолий-4-ил-метил- тио)-7-оксо-1-азабицикло 1з,2,0)гепт- 2-ен-2-карбоксилат.
Холодный () раствор 5R, ра-нитробенз п-6-(1К-оксиэтил)-3-(ди фенилфойфоно)-7-оксо-1-азабицикло З, 2,о1- гепт-2-ен-2-карбоксилата (1-7 г
40
55
А,58 (2Н, с, CH4),8,4A(iH, с, Н тиа- диазола).
Вычислено, Z: С 34,47; Н 3,47; N 16,08; S 36,80
Найдено, Z: С 34,48; Н 3,83; N 16,28; S 36,80,
Е. 4-Ацетилтиометил-2-метш1-1,2, 3-тиадиазолийтрифторметансульфонат и 4-ацетилтиометил-3-метил-1,2,3-тиа- диазолийтрифторметансульфонат. К раствору 4-ацетилтиометил-1,2,3-тиа- диазола (0,60 г-, 3,44 ммоль) в смеси диэтипового эфира (4 мл) и дихлорм етана (0,4 мл) прибавл ют несколько кристаллов целевых соединений и три- фторметилсульфонат (0,407 мл,
3,6 ммоль) в течение 5 мин. Реакцион- йую смесь перемешивают при 23°С в
атмосфере азота в течение 6 ч. Белое твердое соединение,  вл ющеес  смесью двух целевых соединений, отфильтровывают , промьтают дизтиловым эфиром и получают 1,05 г (90%) ИК(КВг) 1675 см Чс-О);. Н-ЯМР (DMCO d-6)S : 2,43 (ЗН, с, CHjCOS), 3,33 (с, СИ, на N-3), 4,57 (с, СН, на N-2), 4,66 (2Н, с, CHj), 9,55 (Н на N-2) тиадиазоли ), 9,66 (Н на N-3 тиадиазо- ли ).
Вычислено, Z: С 20,27; Н 2,38; N 9,45; S 32,46
C,H,N,0,S,F, . . .
Найдено, %: С 24,61; Н 2,57; N 8,47; S 28,21
F.4-Меркаптометил-2-метил-1,2, 3-тиадиазолийтрифторметансульфонат
и 4-меркаптометил-З-метил-1,2, диазолийтрифторметансульфонат.
Раствор смеси 4-ацетилтиометил-2- метил-1,2,3-тиадиазолийтрифторметан- сульфоната и 4-ацетилтиометил-З-метил- 1,2,3-тиадназолийтрифторметансульфона та {1,05 г, 3,1 ммоль) в 6н. хлористоводородной кислоте (10 мл) нагревают при в атмосфере азота в течение ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 0,91 г желтого сиропообразного соединени . Это соединение используют на следующей стадии без очистки.
G.,(1Н-оксиэтил)-3-(2- метил-I,2,З-тиадиазолий-4-ил-метил- тио)-7-оксо-1-азабицикло 1з,2,0)гепт- 2-ен-2-карбоксилат.
Холодный () раствор 5R, ра-нитробенз п-6-(1К-оксиэтил)-3-(ди- фенилфойфоно)-7-оксо-1-азабицикло З, 2,о1- гепт-2-ен-2-карбоксилата (1-7 г
2,92 ммоль) в тетрагидрофуране (Ю мл обрабатывают раствором серной смеси А-меркаптометил-2-метш1-1,2,3-тиади- аэолийтрифторметансульфоната и 4-мер- каптометил-З-метил-1,2,3-триадиаэо- лийтрифторметансульфоната (0,9 г) в смеси фосфатного буфера (рН 7,2, 0,ЗМ, 15мл) и тетрагкдрофурана 5 мл).Реакционную смесь перемешива- ют в течение I ч и рН поддерживают при 7,2 с помощью 2н. раствора гидроокиси натри . Перемешивание поддерживают еще в течение I ч, затем прибавл ют диэтиловый эфир (50 мл) и-10%-ный палладий на угле (I г). Результирующую смесь гидрируют при и 3 15 атм в течение 2 ч и фильтруют через цеолит . Органическую фазу отдел ют, разбавл ют диэтиловым эфиром (50 мл) и фосфатным буфером (рН 7,2, 0,3 М, 20 мл) и -гидрируют (2 г IOZ-ного паллади  на угле) в течение 2 ч при 3,5 атм. Водные фазы соедин ют (от первого и второго гидрогенолиза), :промьюают диэтиловым эфиром и очищают хроматографически иа Prep Puk 500-C/I8 с использованием воды в качестве элюирующего растворител  и получают 0,22 г сырого соединени . :Его повторно очищают с помощью ЖХВД |с использованием воды в качестве элю- ieHTa и получают 0,040 г (4%) целевого соединени  после лиофилизации; ИК(КВг)мокс, 3400 (широкий пик, ОН), 1745 ()р-лактама), 1580 (кар- боксилат) Н-ЯМР (): 1,23 (ЗН, д, 1-6,3 Гц, СН,СНОН), 3,04. . 3,05, 3,16 (2Н, м, Н-4), 3,38.(1Н. двойной дуплет, ,8 Гц, ,0 Гц,- Н-6), 3,9-4,6 (2Н, м, Н-5, iCHjCHOft), 4,51, 4,53 (2Н, с, ЗСНг), 4,61 (с, N®CH,); УФ (вода). 224 (е-4345). 262 (г«4980), .296 (б:-6885),М 18 (,18, вода) Т(,8 п (измерено при концентрации Ю .М в фосфатном буфере рН 7,4 при 36,8 с). ;
П р и м е р 3. Калиева  соль (1-карбоксилатометил-З-метил-1,2,3- тpиaзoлий)-мeтaнтиoЗ-6«i-fl-(R)-oкcи- . этил -7-оксо- J -азабицик ло 3,2, 0 гепт- 2-ен-2-карбоновой кислоты.- .
Литийалюмогидрид ( 2,83 г, 70,9 ммол
небольшими порци ми прибавл ют в nepig.- мешиваемую суспензию I-метил-1,2,3- триазол-4-карбоновой кислоты (9,00 г, 70,9 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл). Смесь оставл ют перемешиватьс  при комнатной температуре в течение 15. ч,
после чего осторожно прибавл ют около 20 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси натри  порци ми по 1 мл. Результирующую гранул ционную суспензию отфильтровьгоают и твердый остаток промьгаают дополнительным количеством ТГФ (5x75 мл). Объединенные растворы ТГФ сушат над сульфатом магни  и растворитель удал ют. Результирующее желтое масло очищают хроматографией на колонке с снпикагелем 90x35 мм - (порции по 100 мл гексана, смеси этил ацетатгексан 1:1 и 1;3 ив заключение этштацетат - метанол 9:1 используют в качестве элюента). Таким образом получают 4-оксимвтил-1-метил- 1,2,3-триазол (3,18 г, 40%) в виде бесцветного масла: Н-ЯМР (CDCl,) : 4,07 (ЗН, с), 4,73 (2Н, д), 7,52 (1Н, c)j ИК (чистый) 3320 см- .
Метансульфонилхлорвд (3,82 мл , 49,6 ммоль) по капл м1трибавл ют в охлажденный льдом, перемешиваемый раствор спирта (5,67 мл| 41,3 ммсль) и тризтиламина (7,47,мл 53,7 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Через 0,5 ч растворитель удал ют и оставшеес  твердое соединение растворйют в ацетонитриле (30 мл).-Добавл ют тиол- ацетат кали  (7,06 г, 62,0 ммоль) и суспензию перемешивают при комнат мой температуре в течение 3 ч. Прибавл ют дополнительное количество тиолацетата кали  (3,0 г; 26,3 ммоль) и суспензию перемешивают еще в течение 16 ч, затем суспензию, имеющую темный цвет, концентрируют и прибавл ют воду (10 мл). Эту смесь экстрагируют метиленхлоРИДОМ (5x40 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магни  и удал ют растворитель . Оставшеес  масло очищают хроматографически на колонке с силикаге-  ем мм (в качестве элюента используют гексан, а затем смесь гек- сан - этилацетат 1:1). При этом получают 4-(ме тан тирлаце та т)-1-ме тил- 1,,8-триазол (5,95 г; 84%) в виде бледно-розового твердого соединени : %-ЯМР (CDCl,) ; 2,40 (ЗН, синглет), 4,10 (ЗН, с), 4,20 (2Н, с), 7.53 (1Н, с), ИК (нуйол): 1675 см .
. Раствор триазола (1,00 г; 5,85 ммоль) и этилбромацетата (1,Л8мл 13,3 ммоль) в сухом ацетонитриле (Ю мл) нагревают при п течение 90 ч в атмосфере азота. Рагтворитёль
удал ют и оставгаеес  Macrfo растирают с диэтиловым эфиром л мл) и получают 1-метил-З-(этилкарбоксиме- тил)-А-метантиоацетат-1,2,3-триаэолий- бромид в виде коричневатого смолистого соединени , которое испольэзпот непосредственно .
fO
15
Холодный раствор КОН (0,66 г; 12 ммоль) в воде (5 мл) прибавл ют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор триаэолийбромида в воде (20 мл). Через 20 мин его развод т до 35 мл и прибавл ют такое количество твердого дигидрофосфата кали , чтобы рН раствора был равен 8,0. Этот раствор прибавл ют затем в перемешиваемый , охлаждаемый льдом раствор фенолфосфата в ТГФ (35 мл). Через JQ 0,5 ч эту смесь перен ос т в автоклав, содержащий диэтиловый эфир (35 нл) и 10%-ный палладий на угле (1,5 г). , Провод т гидрирование при 2,8 атм в
течение 55 мин. Органическую фазу от-25 дел ют и промьшают водой (2X5 мл). Объединенные водные фазы отфильтровывают и ф,ипьтрат концентрируют под высоким вакуумом. Остаточное соединение хроматографируют на обращенно- JQ фазовой колонке -(35x120 мм) с использованием воды в качестве элюента. Лиофилизацией фракций, содержащих карбапенем, получают 1,20 г зеленого твердого соединени . Его снова хроматографируют с помощью ЖХВД Waters Prep, (колонка Prep. РАК-500/С«9 ), использу  в качестве элюента 2% аце- тонитрила в воде. Фракции, содержаI щие карбапенем, объедин ют и лиофи- лизуют. Это соединение снова хромато- графируют с помощью ЖХВД (колонка ЮЛГЗОО мм. Waters Microbondapack С-18) с использованием воды в каче- с;тве элюента и получают после лиофи- лизации чистое целевое соединение (190 мг , 17%) в виде бледно-желтого твердого соединени : Н-ЯМР ()S : 1,24 (ЗН, д, ,А Гц), 3,07 (2Н, д, 1-9 Гц), 3,38 (1Н, к, ,7, 6,0 Гц), 4,02-4,30 (ЗН, м), 4,29 (ЗН, с), 5,28 (2Н, с),8,52 (1Н, с); ИК (ну- Йол): 1750 см ; УФ (фосфатный буфер, рН 7,4)„, 296 нм (7520).
П р и м е р 4. Калиева  соль (1-карбоксилатометул-З-метил-1,2,3- 55
35
40
45
50
триазолий)-метантио -6« - 1-(К)-окси- це этилацетатом и получают 1-(
зтилЗ -7-оксо-1-азабицикло 3,2, Oj -гепт- карбсксиметил)-4-окснметнл-1,2,3-триСмесь зтилазидоацетата (30,0 г-, 0,23 моль) и пропилоной кислоты (14,3 мл, 0,23 моль) в толуоле (75 мл) перемегаивают при комнатной температуре . Реакци  слабо экзотермична, а через 1,5 ч становитс  сильно экзотер мической и при этом требуетс  охлажде ние на лед ной бане. После окончани  экзотермической стадии реакцию прово- д тькип чением с обратным холодильником в течение 0,5 ч. После охлаждени  на лед ной бане кристаллическое соединение собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством толуола. Полученное таким образом сырое соединение (33.3 г{ 72%) состоит из одного изомера: Н-ЯМР (DMCO-dg)5 : 1,20 (ЗН, триплет, Гц), 4,15 (2Н, к, 1-7 Гц), 5,42 (2Н, с), 8,67 flH, З), предположительно 1- (зтилкарбокскме- тнл)-1,2,3-триазол-4-карбоновой кисло ты.
Раствор карбоновой кислоты (5,00rj 25,1 ) и триэтиламина (3,68 мл/ 26,4 ммоль) в сухом хлористом метилене (50 мл) прибавл ют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор этил- хлорформиата (2,52 мл-, 26,4 ммоль) в сухом хлористом метилене (50 мл). Красный раствор перемешивают в течение 0,5 ч, после чего его промьгаают водой (Ю мл), сушат над сульфатом магни  и удал ют растворитель. Сухой смешанный ангидрид раствор ют в ТГФ (50 мл).и медленно добавл ют в охлаждаемую льдом суспензию боргидрида нат ри  (0,72 г; 18,9 ммоль) в ТГФ (50 мл После перемешивани  в течение 0,5ч прибавл ют дополнительное количество боргидрвда натри  (0,30 г 7,9 ммоль) и реакцию провод т в лед ной бане в течение 1 ч. Затем добавл ют воду (5 мл) и через 10 мин прибавл ют 10%-ный водный раствор НС1 (3 мл). После дегазировани  при перемешивании прибавл ют твердый карбонат кали - . (2 г). Затем органическую фазу удал ют и оставшуюс  белую пасту дополнительно экстрагируют ТГф. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магни  н растворитель удал ют . Провод т очистку хроматографией на силикагеле, элюируют гексаном смесью этилацетат - гексан и в конзтил2-ек-2-карбоновой кислоты.
азол (2,04 г, 44%) в виде белого
O
5
Q
5 Q
5
5
0
5
0
це этилацетатом и получают 1-(
карбсксиметил)-4-окснметнл-1,2,3-триСмесь зтилазидоацетата (30,0 г-, 0,23 моль) и пропилоной кислоты (14,3 мл, 0,23 моль) в толуоле (75 мл) перемегаивают при комнатной температуре . Реакци  слабо экзотермична, а через 1,5 ч становитс  сильно экзотермической и при этом требуетс  охлаждение на лед ной бане. После окончани  экзотермической стадии реакцию прово- д тькип чением с обратным холодильником в течение 0,5 ч. После охлаждени  на лед ной бане кристаллическое соединение собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством толуола. Полученное таким образом сырое соединение (33.3 г{ 72%) состоит из одного изомера: Н-ЯМР (DMCO-dg)5 : 1,20 (ЗН, триплет, Гц), 4,15 (2Н, к, 1-7 Гц), 5,42 (2Н, с), 8,67 flH, З), предположительно 1- (зтилкарбокскме- тнл)-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты .
Раствор карбоновой кислоты (5,00rj 25,1 ) и триэтиламина (3,68 мл/ 26,4 ммоль) в сухом хлористом метилене (50 мл) прибавл ют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор этил- хлорформиата (2,52 мл-, 26,4 ммоль) в сухом хлористом метилене (50 мл). Красный раствор перемешивают в течение 0,5 ч, после чего его промьгаают водой (Ю мл), сушат над сульфатом магни  и удал ют растворитель. Сухой смешанный ангидрид раствор ют в ТГФ (50 мл).и медленно добавл ют в охлаждаемую льдом суспензию боргидрида нат ри  (0,72 г; 18,9 ммоль) в ТГФ (50 мл). После перемешивани  в течение 0,5ч прибавл ют дополнительное количество боргидрвда натри  (0,30 г 7,9 ммоль) и реакцию провод т в лед ной бане в течение 1 ч. Затем добавл ют воду (5 мл) и через 10 мин прибавл ют 10%-ный водный раствор НС1 (3 мл). После дегазировани  при перемешивании прибавл ют твердый карбонат кали - . (2 г). Затем органическую фазу удал ют и оставшуюс  белую пасту дополнительно экстрагируют ТГф. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магни  н растворитель удал ют . Провод т очистку хроматографией на силикагеле, элюируют гексаном смесью этилацетат - гексан и в конзтилкарбсксиметил )-4-окснметнл-1,2,3-т
азол (2,04 г, 44%) в виде белого
кристаллического соединени : H-JMF (CDCl,)5 : 1,28 (ЗН, т, Гц), 4.23 (2Н, к, Гц), 4.75 (2Н, с)/ 4,85 (2Н, с), 7,73 (Ш, с). 5
Дииэопропилазодикарбоксилат (А,II мл; 20,8 ммоль) по капл м прибавл ют в охлаждаемый льдом раствор трифенилфосфина (5,47 г; 20,8 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) в атмосфере аэо-10 та. Через 0,5 ч в эту смесь прибавл ют охлаждаемый льдом раствор спирта (1,93 г; JO,A ммоль) и тиолуксус- ной кислоты (1,49 мл; 20,8 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) в атмосфере азота. J5 Эту смесь выдерживают в течеиие 2 ч иа лед иой бане и затем дополнительно 12 ч при комнатной температуре, пойле чего растворитель удал ют. Реак- ционкую смесь хроматографируют на си- 20 ликагеле (40 г, элюируют порци ми по 100 мл гексана, 5, 10, 15,.,.,50%-ных смесей зтилацетата и гексаиа). фракции , содержащие тиолацетат объедин ют и снова хроматографируют на силика- 25 геле (60 г, элюируют порци ми по 200мл гексана, 5, 10, 15 и 20 ;-ных смесей, этилацетата и гексана и 22,5, 25,27, 5,. .,35%-Hb X смесей этилацетата и гексаиа). Таким образом получают зо г (49Z) .1-(этилкарбоксиметил)-4- е1 антиолацетата-,2,3-триазола в вие кристаллического твердого соединени : Н-ЯМР : 1,28 (ЗН, т, 1-7 Гц), 2,37 (ЗН, с), 3,87 (2Н, с), 3,90 (2Н, „ , 1-7 Гц), 5,12 (2Н, с), 7,63 (1Н; ), ИК ( уйол): 1735, 1780см , и доолнительно 1,40 г соединени , загр з- еннрго трифенилфосфиноксидом,
Метилтрифторметансульфонат (0,51 мп,. 4,53 ммоль) по капл м прибавл ют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый ра- створ триазола (1,00 г 4,12 ммоль) в сухом метиленхлориде (5 мл). Через 0,5 ч удал ют баню и еще через 0,5 ч растворитель удал т под вакуумом. Цо- лучают белое твердое соединение, которое суопендируют в воде (15 мл) , и смесь перемешивают при охлаждении
45
50
иа лед ной бане. Прибавл ют раствор
КОН (0,69 Г-, 12,4 ммоль) в воде (5 мл); и провод т реакцию при перемешивании в течение 1 ч. Затем смесь разбавл ют до 30 мл водой и прибавл ют твердый дигидрофосфат кали , довод  рН до 3,0. Часть этого раствора (около 22 мл; 3,0 ммоль тиолкарбоксилата ) прибавл ют в охлаждаемый льдом
5
0 5 0 5 о
5
0
5
перемешиваемый раствор енолфосфата (1,60 г; 2,76 ммоль) в ТГФ (ЗО мл). Через 0,5 ч реакцию заканчивают и ТГФ удал ют под высоким вакуумом. Желтый раствор затем хроматографируют на обращенно-фазовой колонке (35 120 мм) с использованием воды в качестве элюента (ЗОО мл), а затем порций по 100 мл 5,10,15,...,30г-ных смесей ацетонитрил - вода. №1офилиза- цией соответствующих фракций получают пара-нитробензиловый сложный эфир в виде желтого твердого соединени  (930 мг). Его перенос т в автоклав, содержащий диэтиловый эфир (25 мл), ТГФ (25 мл), фосфатный буфер (25 мл), полученный растворением дигидрофос- фата кали  (1,36 rj 0,01 моль) в.воде (loo мл) и доведенный до рН 7,4 добавлением 45%-ного водного раствора . КОН, и ЮЛ-ный палладий на угле (900 мг). Провод т гидрирование при 2,8 атм в-течение 1 ч, после чего органическую фазу отдел ют и промывают водой (2X5 мл).,0б ьедииенные
водные фазы отфильтровьшают и. концен трируют под высоким вакуумом. Оставшийс  раствор хроматографируют на обращенно-фазовой колонке (35x120 мм) с использованием воды в качестве элюента . фракции, содержащие карбапепем, объедин ют, лиофилизуют и получают 1,21 г бледно-зеленого твердого соединени . Его оюгщают с помощью ЖХВД (колонка 10x300 мм. Water Microbonda- pack C-18, вода в качестве злюеита) и получают чистый целевой продукт 480 мг (41Я:): Н-ЯМР () : 1,23 (ЗН, д, 1-6,4 Гц), 3,11 (2Н, д, I- 9 Гц), 3,37 (1Н, к, 1-3,0, 6,1 Гц). 4,02 (7Н, м), 5,18 (2Н, с), 8,53 (1Н с); ЮС (нуйол) 1750 УФ (фосфатный буфер, рН 7,4) Я;ио1кс 205 им : :().
П Р и м е р 5. (l,4-ДимeтйЛ- I , 2 , 4-триазолий )метан гио С (R ) аксиэтил -7-оксо-1-азабицикло р,2,03- гепт-2-еи-2-карбоксилат.
А. 1-Метил-5-метантиолацетат-1«2, 4-триазрл.
/Метансульфонилхлорид (0,46 мл; ммоль) по капл м прибавл ют к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору 1-метил-5-оксиме гил-1,2,4 триазола (565 мг{ 5,0 ммоль) и трк- этиламина (0,91 мл; 6,5 ммоль) IB ме- тнпенхлориде (5 мл). Через 20.мин- прибавл ют дополнительно трнйтилаМин
(l,05 мл, 7,5 ммоль), a затем тиол- уксусную кислоту (о,53 мл, 7,5 ммоль) и переметивают в течение 45 мин. Затем реакционную смесь разбавл ют ме- 5 тнленхлоридом и промьшают водой. Водную фазу экстрагируют метиленхлори- дом ( мл), объединенные органические фазы сушат над сульфатом магйи  и растворитель удал ют. Колоночной 10 хроматографией на силикагеле получают чис тый J -метил-5-метактиолаце1 ат-г , 4-триаэол (570 мг) в виде желтого масла . Кроме того, загр зненную фракцию (200 мг) снова хроматографируют (пре-f5 паративна  ТСХ, силикагель) и получают еще JOO мг чистого соединени  (общий выход 85%): Н-ЯМР (CDCl) : 2,38 (ЗН, с), 3,90 (ЗН, с), 4,25 (ЗН, с), 7,80 (1Н, с). 20
В. 3- 5-(1,4-диметил-1,2,4-триазЬ- лий).-метантио -6е - l-(R)тoкcнэтилJ-7- сксо-1-азабнцикло f3,2.,0 {гепт-2-ен-кар боксилат,
Метилтрнфторметансульфонат( 1,20
10.7ммоль) по капл м прибавл ют к охлаждаемому льдом раствору 1-метил-5-. метантидлацетат- ,2,4-триазола (730мг)( 4,27 ммоль) в метиленхлориде (7 мл). Реакционную смесь медленно нагревают 30 до комнатной температуры в течение
3ч, после чего ее концентрируют. Остаточное масло растирают с диэтнповым эфмром и получают сырой 1,4-диметил- 5-метантиолацетат-1,2,4-триазолий- э трифторметансульфонат (1,46 г), ко- торьй используют непосредственно.
Раствор гидроокиси натри  (512 мг; i
12.8ммоль) в воде (5 мл) прибавл ют АЛ в охлаждаемый льдом раствор триазоли евой соли (1,45 г;.4,35 ммоль) и воде (5 мл). Через 45 мин смесь развод т до 25 мл водой и рН довод т до
7,6 твердым дигидрофосфатом кали . За тем этот раствор прибавл ют к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору енолфосфата (2,00 г} 3,45 ммоль) в ТГ.Ф {25 мл). Через 30 мин реакционную смесь перенос т в автоклав, содержащий дизтиловый эфир (40 мл) и 10%-ный палладий на угле (2,0 г). Смесь гидрируют при 3,15 атм в течение 1,25 ч. Затем реакционную смесь, разбавл ют диэтиловым зфиром (25 мл) и Отфильтровывают, Органическую фазу 5 отдел ют и промывают водой (2ч5 мл). Объединен1П 1е водные фазы промьшают диэтиловым зфиром (325 мл) и концентрируют под вакуумом. Колоночной хроматографией (обращенна  фаза, 45 «|30 мм, вода Б качестве элюента) и последующей лиофилизацией фракций, содержащих карбапенем, получают 650мг сырого соединени . Его снова хроматографируют и получают чистый целевой продукт, 450 мг (39): Н-ШР (D,0). 1,24 (ЗН, д, 1 - 6,4 Гц), 3,19 (2Н, к, 1-2,6, 9,2 Гц), 3,45 (Ш, к, I- -2,8, 6,0 Гц), 3,91 (ЗН, с), 4,06 (ЗН, с), 4,08-4,36 (2Н, м), 4,54 (2Н, д, 1-2,8 Гц), 8,71 (1Н, с), Ж (ну-, иол): 1755 УФ (фосфатный буфер, рН 7,4) -294 нм (г-8202), Т,, (фосфатный буфер, рН 7,4, ,067, Т-37 с) 9,1 ч,
П р и м е р 6. 1 R,5R,(l,3- димeтил-5-тeтJ5aзoлий )-метЯ1:тио -6 ( 1 - оксиэтил) -7-оксо-1 -аз абицикло 3,2 гепт-2-ен-2-карбоксилат,
А, 5-Карбэтокси-2-метилтетразол и 5-карбзтокси-1-метилтетразол,
1а. Метилирование диазометанои. Раствор 5-карбзтокситетразола (9,17 rj 0,064 ммоль) в 80 мл дизтилового зфи- ра (использование смеси зтанола и дизтилового эфира дает то же самое соотношение изомеров) охлаждают до и по капл м прибавл ют раствор ди- азометана (З г{ 0,07 ммоль) в дизти- ловом эфире (200 мл) в течение 15 мии. Светло-желтый раствор переметивают в течение 30 мин и избыток диазомета- на разрушают прибавлением уксусной кислоты (1 мл). Выпариванием растворител  и перегонкой остатка получают прозрачное масло; т,кип. 95- 100 С/0,5 мм рт.ст., 9,64 г (96), н-ЯМР зтсазьшает на смесь 1-метилового и 2-метилового изомеров в соотношении 6:: 4. Разделение двух изомеров не достигаетс  ни перегонкой, ни ЖХВД: ИК (пленка)Смс1кс : 1740 (С Ю сложного зфира)-, Н-ЯМР (CDCl) : 1,53 . (ЗН, два перекрывающихс  триплета, 1-7,0, CHjjCH,), 4,46 и 4,53 (ЗН, 2S, СИ, I-метил и 2-метилтетразола, соотношение 6:4, 2-метиловый изомер л ежй г ,в более низкой области и  вл етс  не основным продуктом), 4,5 ппм (2Н, два перекрывающихс  квартета, ),
Ib, 5-Карбзтокси-2-метилтетразол, Смесь 5-карбэтокси-2-метилтетразола и 5-карбзтокси-1-метилтетразола (о,252 Г , 1,61 ммоль, соотношение изомеров 1:1) в йодистом метиле (0,5 мл)
герметизируют в стекл нной пробирке и нагревают при течение 15 ч и при в течение 6 ч. Перегонкой реакционной смеси получают целевое « соединение в виде бледно-желтого масла: 0,139 г (55%), т.кип. 95-100 с/ / 0,5 мм рт.ст.(температура воздушной бани); ИК (пленка)„акс 1740 см (С-О сложного эфира), н-ЯМР (CDCl,) Ю S: 1,46 (ЗН, т, Т-7,0, CHjCH), 4,53 (ЗН, с, СН,-2), 4,5 (2Н, к, 1-7,0 CHjCH,).
2. Метилироватсие диметилсульфатом, Раствор 5-карбэтокситетразола (l 42rjt5 0,01 моль) в сухом ацетоне (20 мл) обрабатьшают безводным карбонатом кали  (1,36 г, 0,01 моль) и днметил- сульфатом (1,26 г; 0,01 моль). Смесь кип т т с обратным холодильником в 20 течение 12 ч. Карбонат отфильтровы- вают и растворитель вьларивают при пониженном давлении. Остаток разбавл ют дихлорметаном (30 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната, кат- 25 ри  (10 мл), рассолом (10 мл) и сушат над безводным сульфатом натри . Выпариванием растворител  и перегонкой под вакуумом получают прозрачное масло: 1,45 г (93%), т.кип. 85-110 с/ ЗО /0,5 мм рт.ст. Н-ЯМР показывает присутствие двух изомеров в соотношении 1:1.35
В, 5-Оксиметил-2-метилтетразол. I. Восстановление смеси сложных эфйров. Смесь 5-карбэтокси-1-метилтет . разола и 5-карбзтокси-2гметилтетра9о- ла в соотношении 6:4 (7,60 г О, 049 моль7 в сухом ТГФ (50 мл) 40 лаждают до О с и обрабатьшают литий- алюмогидридом.1,06 г, 0,049 ммоль), который прибавл ют небольшими порци ми в течение 15 мин. Смесь ввдержи- вают при еще в течение 30 мни и 45
затем перемешивают при в течение 4 ч. Смесь охлаждают до О с и иэ- быток гидрида осторожно разрушают
прибавлением 6н. НС1 (рН равен 7 после окончани  вьзделеНИИ газа). Раст- .
воритель концентрируют под вакуум Зм и оставшеес  масло разбавл ют дихлорметаном (200 мл), промывают раствором соли (10 мл) и сушат над сульфатом натри . Концентрированием растворител  и перегонкой остатка под вакуумом 5 получают 1,83 г (33%) прозрачного . масла. н-ЯМР анализ этого соединени  показьшает, что продукт представ«
5 0 5 О
5
0 5
.
л ет собой 5-оксиметил-2-метилтетра- зол.
2. Восстановление 5-карбэтОкси-2- метилтетразола. К раствору 5-карбэток- си-2-метилтетразола (0,139 rj 0,89 ммоль{ получен изомеризацией смеси сложных эфиров йодистым метилом ) в сухом тетрагидрофуране (I мл) при 1О С прибавл ют твердый литийбор- гидрид (0,019 Г), 0,87 ммоль). Смесь медленно нагревают до комнатной тем- пературы и перемешивают в течение 4 ч. Избыток боргидрида разрушают осторожным прибавлением 6н. НС1 при (рН 7). Растворитель выпаривают, остаток раствор ют в дихлорметане (25 мл) и сушат над безводным сульфатом натри . Выпариванием растворител  получают целевое соединение в виде прозрачного .маса: 0,092 г (91%) т.кип. 90-120 С/О,5 мм рт.ст., с разложением , ИК (пленка)дкс : 3350см (широкий пик, ОН), н-ЯМР: 4,4 (2Н, с, СН,-2), 4,93 (2Н, с, СН,-5).
C.5-Ацетилмеркаптометил-2-метил- тетразол.
К раствору 5- Оксиметил-2-метилтвт- разола ( г{ 11,7 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) при О с прибавл ют метансульфонштхлорид (1,47 г 12,9 ммоль), а затем тризтилами  (1,30 г, 12,9 ммоль) по капл м в течение 5 мин. Смесь перемешивают при в течение 1 ч, а затем обрабаты- : вают раствором тиоацетата калий (1,60 г, i4,b ммоль) в сухом N,N-димeтилфopм амиде {Ю мл). Результирующий гель перемешивают при О С в теч ение 3ч, Реакционную смесь разбавл ют дихлорметаном (200 мл) ,про№1вают jpacTBOpoM соли (20 мл) и сушат над безводным сульфатом натри . Выпариванием растворител  под вакуумом и хрОматографи- рованием результирующего масла на си- ликагеле (2Л5 см, элюирование дихлорметаном и смесью дихлорметан - ацетон 5%) получают целевое соединение в виде прозрачного масла: 1,31 г (65%)} ИК (пленка)- мах с : 1696 см ( тиоэфира), Н-ЯМР (CDCl,) : 2,43 (ЗН, с, SaC), 4,36 (ЗН, с, 2- - СН), 4,38 ппм (2Н, с, S-CH,}.
D.5-Меркаптометил-1,3-диметил-, тетразолийтрифторметаисульфат.
Раствор 5-ацетилмеркаптометил-2- метилтетразола (О.АОО г; 2,32 ммолъ)
в сухом дихлорметане (3 йл) обрабатывают метилтрифлатом (0,/6г, 4,64ммоль) и переметивают при 22°С в течение 16 ч. Выпариванием растворител  под - вакуумом получают красное масло. Эту соль раствор ют в холодной воде (5 мл из которой удален кислород, и обрабатывают 4 М раствором гидроокиси натри  (о,8 мл1 3,2 ммоль). Смесь пере- 10 мешивают при О С в течение 40 мин, разбавл ют водой (7 мл) и рН довод т до 7,8 насыщенным раствором КН,Р04 Прозрачный результирующий раствор хран т в атмосфере азота и сразу ис- (5 пользуют дл  следующей стадии.
Е. l R,5R,(l,3-димeтил-5- тeтpaзoлий)-мeтилтиoЗ-6-( 1-оксизтил)-. 7-оксо-1-азабицикло 3,2,ОГ|гепт-2-ен- 2-карбоксилат.20
Раствор енолфосфата (0,915 г; 1,S8 ммоль) в ТГФ (8 мл) охлаждают -i до О с и по капл м обрабатьшают раст-.
А. Получение енолфосфата II. В охлаждаемый льдом раствор соответствующего 3-кетопроизводного (3 г, 8,62 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) прибавл ют этилдиизопропипамин (9 ммоль, 1,04 экв., 1,57 мл) в течение «-2 мин и хлордифенилфосфат (9 ммоль, 1,04 зкв., 1,87 мл) в течение -2 мин. Реакционную смесь перемешивают 45 мин и ТХС-анализ показывает (этилацетат, силикагель) исчезновение кетона-1. Раствор разбавл ют этилацетатом (60 мл), промьгоакт холодной водой (2X50 мл) и раствором соли, сушат над сульфатом натри , концентрируют (температура бани ниже.
вором 5-меркаптометил-1,3-диметиптет- 25 20 С) и получают пенистое соединение.
разолийфторметансульфоната 2,32 ммоль) . в течение 20 мин, рН реакционной смеси равен 6,5 в ходе прибавлени . Еще через 20 мин рН раствора довод т до 7,0 насыщенным раствором бикарбоната натри . Смесь перенос т в сосуд дл  .гидрировани , разбавл ют ТГФ (10 мл), длэтиловым эфиром (20 мл) и льдом (20 г). Карбапеном гидрируют над 10%-ным палладием на активированном угле при 3,15 атм и .небольшом повышении температуры до в течение 90 М1Ш. Катализатор отфильтровывают, |провод т промывку холодной водой (5 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл). Водную фазу п зомывают эфиром (20 мл) и вьщерживают под вакуумом 20 мин дл  удалени  следов органического растворител . Хроматографией на Рге РАК 500-C/I8 с использованием воды |в качестве э юента получают .целевое соединение в виде белого порошка (по- ;сле лиофилизации); 0,0266 г (49%), (с-1,04, вода); УФ (вода, 294 нм (7500); ИК(КВг)
30
35
40
45
макс
И --«-1з
рН 7,4) . ...,-,„ (C 0 i-лактама),1600 см 0 (широкий пик, со карбоксила та); Н-ЯМР ()J : 1,24 ($Н, д, ,4 Гц, СН,СНОН), 3,0-3,3 (2Н, м, Н-4), 3,42 (JH, двойной дуплет, 1«5,8, ,9, Н6), 4-4,2 (2Н, м, Н5 и СН,СНОН), 55 4,34 и 4,57 (, 2$, СН,-1 и 3 Тетразола), 4,49 и 4,51 (2Н, 2с, CHjS). Продукт имеет врем  полужизкоторое используют непосредственно,
B.Получение Н-метилЛиридин-2-Ш1- метантиола. Через охлажденный льдом раствор тиоацетата соответствующего тиола (3,31 rt 10 ммоль) в воде пропускают азот в течение 5 мин и по капл м прибавл ют (примерно в течение 5 мин) холодный раствор гидроокиси натри  (1,75 экв., 17,5 ммоль, 0,7 г) в воде(8 мл). Смесь желтеет. Через
75 мин в атмосфере азота рН довод т до 7,4  асыщенным водным раствором KHjPO. Реакционную смесь разбавл ют водой (15 мл). Этот водйый раствор тиола 4 (50 мл, 0,2 ммоль/мл) используют как таковой.
C.Присоединение. В охлаждаемый льдом раствор соединени  II (сырой, получен в А, 8,62 ммоль) в ТГФ (50мл) по капл м прибавл ют водный раствор тиола, полученный в В (5 мл раствора каждые 5 мин). При проведении реакции рН реакционной смеси поддерживают около 6,5-7,5 (предпочтительно около 7) прибавлением охлажценного 2н. раствора гидроокиси натри . После окончани  реакции провод т ТСХ;
а - силикагель, этилацетат; b - обращенна  фаза Analtech RPSF ацетонит- рйл - буфер с рН 7 (4:6).
В конце используют 1,15 экв. тиола (5 мл раствора). Реакци  завершаетс  через 1 ч при н смесь исни 10,5 Ч-(с ГО М н (Зх сфатном буфере с рН 7,4).
Пример. Получение 3-(Н-ме- тилпиридин-2-ил-метантио )-6oi- 1-(Н)- оксиэтш1 -7-оксо-1-азабицикло 3, 2,0 гепт-2-ен-2-карбскс ;лата. способом в одной колбе.
А. Получение енолфосфата II. В охлаждаемый льдом раствор соответствующего 3-кетопроизводного (3 г, 8,62 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) прибавл ют этилдиизопропипамин (9 ммоль, 1,04 экв., 1,57 мл) в течение «-2 мин и хлордифенилфосфат (9 ммоль, 1,04 зкв., 1,87 мл) в течение -2 мин. Реакционную смесь перемешивают 45 мин и ТХС-анализ показывает (этилацетат, силикагель) исчезновение кетона-1. Раствор разбавл ют этилацетатом (60 мл), промьгоакт холодной водой (2X50 мл) и раствором соли, сушат над сульфатом натри , концентрируют (температура бани ниже
которое используют непосредственно,
B.Получение Н-метилЛиридин-2-Ш1- метантиола. Через охлажденный льдом раствор тиоацетата соответствующего тиола (3,31 rt 10 ммоль) в воде пропускают азот в течение 5 мин и по капл м прибавл ют (примерно в течение 5 мин) холодный раствор гидроокиси натри  (1,75 экв., 17,5 ммоль, 0,7 г) в воде(8 мл). Смесь желтеет. Через
75 мин в атмосфере азота рН довод т до 7,4  асыщенным водным раствором KHjPO. Реакционную смесь разбавл ют водой (15 мл). Этот водйый раствор тиола 4 (50 мл, 0,2 ммоль/мл) используют как таковой.
C.Присоединение. В охлаждаемый льдом раствор соединени  II (сырой, получен в А, 8,62 ммоль) в ТГФ (50мл). по капл м прибавл ют водный раствор тиола, полученный в В (5 мл раствора каждые 5 мин). При проведении реакции рН реакционной смеси поддерживают около 6,5-7,5 (предпочтительно около 7) прибавлением охлажценного 2н. раствора гидроокиси натри . После окончани  реакции провод т ТСХ;
а - силикагель, этилацетат; b - обращенна  фаза Analtech RPSF ацетонит- рйл - буфер с рН 7 (4:6).
В конце используют 1,15 экв. тиола (5 мл раствора). Реакци  завершаетс  через 1 ч при н смесь используют саму по сеОе дл  падрирова- ни  после того, как рН довод т до 7,
D, Гидрирование. Реакционную смес содержащую целевой продукт I, запти- щенный по карбоксильной группе пара- нитробензолом (получено в с) перенос т в колбу Парра с ТГФ (10 мл), фосфатным буфером (рН 7,0, 1 М) (10 мл) эфиром (75 мл) и Pd-C ЮХ-ным (5 г), гидрируют при 3,15, атм и 3-10 С в течение 2 ч. Затем катализатор отфиль- тровьтают, промьшают водой (З.10 мл) и рН довод т до 6,2, осторожно прибавл   холодный 2н. раствор NaOH. Прибавл ют эфир, водную фазу отдел ют и снова промьшают эфиром.Водную фазу очищают от органического растворител  под вакуумом и затем очищают на колонке Bondapak С-18 (Юб г, А,5x13 см) с помощью холодной дистиллированной воды. Светло-желтые фрак- .ции, содержащие продукт (контроль с помощью УФ и тех), лиофилизуют 1,46 г (50%, выход по бициклкческому кето- ну-6) в виде желтого порошка.
П р и м е р 10. Получение 5R,6S- -3- fC(1 3-диметилпиридиний-4-ил)ме- (R)-оксиэтилЗ -7-оксо- I-азабиТдикло 3,2,о1гепт-2-ен-2-карб- оксилата (10 А) и 4R,5R,6sl-3-(1,3- димeт шпиpидиний-4-ил)мeтил -тиoj-6- tI-(R)-oкcoзтилJ-4-мeтил-7-oкco- I-аза бицикло- 3,2,о1-гепт-2-ен-2-карбокси- лата (10 в)-.
А. Получение 4-оксиметил-З-метил- пиридина. Процесс провод т по схеме получени  оксиметилпиридинов по Bocke Iheide. С этой целью раствор свеже- перегнанного 3,4-лутидина (4б,0 0,43 моль) в 120 мл лед ной уксусной кислоты охлаждают до и добавл ют к нему по капл м 64 мл Зр%-ной . Полученный раствор нагревают в течение 3 ч при 75 с (температура масл ной бани), после чего добавл ют к нему еще 20 мл 30%-ной и продолжают нагрев в течение 18 ч. Затем к реакционной смеси снова добавл ют 20 мл 30%-ной HjO и выдерживают ее при в течение еще 3 ч. После этого раствор упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, до объема около 100 мл, добавл ют к нему 50 мл Н, О и смесь упаривают до
половины объема, после чего охлажда-
ют ее до , подщелачивают с помощью охлажденного 40%-ного водного .раствора NaOH до рН 10 и провод т
o е . 5
«
5
0
экстракцию (5 раз) .l. Экстракт высушивают () и концентрируют с помощью вращаюп1егос  испарител , получа  в результате раствор желтого цвета. При добавлении к этому раствору гексана выпадает твердый осадок , который отфильтровывают высушивают в вакууме. В результате получают 48,0 г (выход 83%) 3,4-лутвдин-К- оксида в виде беловатого твердого ведества.
Полученный Nr-оксид порци ми добавл ют к 60 МП уксусного ангидрида и образующийс  в результате оранжевый раствор нагревают на вод ной бане в течение 1 ч при . Избыток уксусного ангидрида отгон ют при пониженном давлении и собирают образующийс  продукт (39,0 г), кип щий при 90- 120°С fO,l торр). После хроматогра- фировани  этого масл нистого продукта на сИликагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 2:3 получают чистый 4-ацетоксиметил-З-ме- тилпиридин (19,0 г; выход 30%) в виде масл нистой жидкости, ИК: 1745 см ,
Полученньй ацетат раствор ют затем в 100 мл 10%-ного водного раствора НС1 и кип т т раствор в течение 1 ч с обратньм холодильником. Полученный в результате раствор охлаждают до О С, подщелачивают твердым н трижды подвергают экстракции CHjClj порци ми по 100 мл. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают () и упаривают , получа  в результате 11,0 г беловатого твердого продукта с т.пл. 70-72°С. Этот твердый продукт раствор ют с холодным Эфиром, получа  9,5 г (выход 67%) чистого 4-оксиметил-З- метилпиридина в виде твердого белого материала с т.пл. 77-80°С. - Н-ЯКР (CDCl) : 8,27, 7,41 (ABq, Гц, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 5,63 (Вг, с, -ОН), 4,67 (с, СН-г), 2,20 (с, СН, ИК (ну- йол): 3160 .
В. Получение 4-(ацетилтиометил)- 3-метилпиридина. К охлаждаемому льдом, механически перекеиг ваемому раств ору (17,04 г; 0,065 моль) трифенилфосфина в 250 мл сухого ТГФ добавл ют по капл м 12,8 мл (0,065 моль) диизопропил- аэодикарбокснлата и образующуюс  суспензию перемешивают при 0°С в течение 1 ч, К этой смеси добавл ют по капл м раствор 4,0 г (0,0325 моль) 4-оксиме-тил-З-метилпиридима н 100 мл
сухого ТГФ, а затем 4,6Амл (0,065 моль} .свежеперегнанной тиоуксусной кислоты и перемешивают смесь в течение 1ч при , а затем в течение I ч при , комнатной температуре, получа  в результате раствор оранжевого цвета. Этот раствор концентрируют во вращающемс  испарителе, а затем разбавл ют петролейным эфиром. Образующуюс  Ю смесь фильтруют и фильтрат упаривают , получа  в результате масл нистую жидкость. После хроматографии этой масл нистой жидкости на силикагеле, использу  в качестве элюента сначала и гексан, а затем смесь 10%-ного этил- ацетата и 50%-ного гексана, получают 7,0.г масл нистой жидкости, которую перегон ют в трубке с шаровым расширением . В. результате получают 6,0 г 20 (выход 100%) чистого,  1Родукта в виде желтой масл нистой жидкости с т.кип. (температура воздушной бани) 95-100 G (при 0,1 торр). Н-ЯМР (CDCl,) : 8,40, 7,20 (ABg, Гц, 2Н), 8,37 25 (с, 1Н), 4,08 (с, CH-t), 2,35 (с, СН,), 2,32 (с., CHj), ИК (чистый); 1695 см . С. получение трифторсульфоната 4- (ацетйЛтиометил)-,3-диметилпириди- нина. К охлаждаемому льдом раствору jO 2,95 г (0,016 моль) тиоадетата в 10 мл хлористого метилена добавл ют по капл м 4,60 мл (0,04 моль) метил- трифторметансульфоната и смесь пере- мегаивают при ОС в атмосфере азота в течение I ч. После этого реакционную 35 смесь упаривают досуха и остаток растирают с эфиром. Образующийс  твердый . продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме, получа  в результате 4,0 г
льдом раствору 1,45 г (0,0025 коль) енолфосфата в 20 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при О С и перенос т в автоклав, добавл ют к ней 20 мл эфира, 25 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН 7,4) и I,4 г 10%-ного па - лади  на древесном угле, после чего подвергают гидрированию в течение 1 ч при-давлении 45 фунтов на кв. дюйм. Затем реакционную смесь фильтруют через слой целлита, который дополнительно промывают эфиром и фосфатным буфером с рН 7,4. Водную фазу отдел ют и отгон ют растворитель в вакууме . Водимый раствор подвергают об- ратнофазной хроматографии (С-18 Bon- da Pat). Элюированиё осуществл ют сначала водой, а затем 10%-ным водным раствором ацетонитрила. После лиофилизации соответствующи: фракций получают 0,9 г твердого продуксз ораи- жевого цвета. Этот продукт подвергают повторной хроматографии, использу  в качестве элюента воду, а затем 2%-ный водный раствор ацетонитрила. После лиофилизации получают 0,25 г (выход 57%) чистого конечного продукта ( 10 А) в виде твердого вещества желтого цвета. H-HMP ()5 : 8,55 (с. 1Н), 8,53, 7,96 (ABq, ,8 Гц, 2Н), 4,30-3,99 (м, 2Н), 4,27 (с, 5Н), 3,35 (дд, 1,2,8 Гц, 12-6,0 Гц,, 1НК 3,05 (д, ,8 Гц, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 1,23 (д, ,3 Гц, ЗН){ ИК (КВг): 1755, 1590 , УФ (фосфатный буфер, рН 7) 295 им (7180).
Е. Получение 4R,5R,(1,3- димeтилпиpидиний-4-ил)-мeтилlг-тиoi-6-- - - - . .f. |Г1-(к)-оксиэтил -4-метил-7-оксо-1- (выход 72%) белого твердого вещества. азабицикло 3,2,0 гепт-2-ен-2-карбокси- Н-ЯМР (CDCl)S : 8,72 (с, Ш) 8,58, 7,87 (ABq, Гц, 2Н), 4,39 (с, .N-СНз), 4,17 (с, CHi), 2,53 (i, СН,), 2,36 (с, аЦ),ИК(чистый): 1700 .
D. Получение 5R,6s7-3-{(1,3-ди- 45 метилпиридиний-4-ил)-метилЗ -тио 6e(l- (н)-оксоэтилЗ-7-оксо-1-азабицикло 3,2,о гепт-2-ен-2-карбоксилата.
К охлажденному льдом и продутому азотом раствору 0,324 г (0,008 моль) NaOH в 10 мл воды добавл ют 1,40 г (0,004 моль} тиоацетата и перемешивают смесь при в атмосфере азота в течение 1 ч. После этого рН раство- ра устанавливают равным 7,2-7,3 с помощью 10%-ного водного раствора од- нозамещенного фосфата кали  и по капп. л м добавл ют его к охлаждаемому
50
лата.
Охлаждаемый льдом раствор 0,906 г (о,0025 моль) в 10 мл ацетонитрила последовательно обрабатьгоают дифенил- хлорфосфатом (0,544 мл, 0,00263 моль), 0,457 мл (0,00263 моль) диизопропил- этиламина и 0,3 мг 4-диметиламинопи- ридина. Через 50 мин реакционную смесь разбавл ют холодным этилацетатом, а затем промывают холодной водой и рассолом . Органическую фазу высушивают ()   упаривают при комнатной температуре, получа  ц результате енолфосфат в виде гр зно-белой пеиы. Эту пену раствор ют в 20 мл ТГФ, охлаждают до в атмосфере азота и обрабатывают водным раствором тиолальдом раствору 1,45 г (0,0025 коль) енолфосфата в 20 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при О С и перенос т в автоклав, добавл ют к ней 20 мл эфира, 25 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН 7,4) и I,4 г 10%-ного па - лади  на древесном угле, после чего подвергают гидрированию в течение 1 ч при-давлении 45 фунтов на кв. дюйм. Затем реакционную смесь фильтруют через слой целлита, который дополнительно промывают эфиром и фосфатным буфером с рН 7,4. Водную фазу отдел ют и отгон ют растворитель в вакууме . Водимый раствор подвергают об- ратнофазной хроматографии (С-18 Bon- da Pat). Элюированиё осуществл ют сначала водой, а затем 10%-ным водным раствором ацетонитрила. После лиофилизации соответствующи: фракций получают 0,9 г твердого продуксз ораи- жевого цвета. Этот продукт подвергают повторной хроматографии, использу  в качестве элюента воду, а затем 2%-ный водный раствор ацетонитрила. После лиофилизации получают 0,25 г (выход 57%) чистого конечного продукта ( 10 А) в виде твердого вещества желтого цвета. H-HMP ()5 : 8,55 (с. 1Н), 8,53, 7,96 (ABq, ,8 Гц, 2Н), 4,30-3,99 (м, 2Н), 4,27 (с, 5Н), 3,35 (дд, 1,2,8 Гц, 12-6,0 Гц,, 1НК 3,05 (д, ,8 Гц, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 1,23 (д, ,3 Гц, ЗН){ ИК (КВг): 1755, 1590 , УФ (фосфатный буфер, рН 7) 295 им (7180).
Е. Получение 4R,5R,(1,3- димeтилпиpидиний-4-ил)-мeтилlг-тиoi-6|Г1- (к)-оксиэтил -4-метил-7-оксо-1- азабицикло 3,2,0 гепт-2-ен-2-карбокси-
|Г1-(к)-оксиэтил -4-метил-7-оксо-1- азабицикло 3,2,0 гепт-2-ен-2-карбокси-
лата.
Охлаждаемый льдом раствор 0,906 г (о,0025 моль) в 10 мл ацетонитрила последовательно обрабатьгоают дифенил- хлорфосфатом (0,544 мл, 0,00263 моль), 0,457 мл (0,00263 моль) диизопропил- этиламина и 0,3 мг 4-диметиламинопи- ридина. Через 50 мин реакционную смесь разбавл ют холодным этилацетатом, а затем промывают холодной водой и рассолом . Органическую фазу высушивают ()   упаривают при комнатной температуре, получа  ц результате енолфосфат в виде гр зно-белой пеиы. Эту пену раствор ют в 20 мл ТГФ, охлаждают до в атмосфере азота и обрабатывают водным раствором тиолата , полученного описанным способом из 0,3 г NaOH (7,5 моль) и 1,3 г (3,76 fмoль) тиоацетата в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при в течение 30 мин, а затем при О С в течение 75 мин, после чего перенос т в автоклав, содержащий 20 мл,, эфира, 30 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН 7,Д) и1,5 г 10%-ного паллади  fo на древесном угле. После гидрировани  при давлении водорода 45 фунтов на кв. дюйм в течение I ч смесь фильтруют через целлит, водную фазу от- дел юТгИ упаривают в вакууме. Получен-} ный раствор подвергают обратнофазной хроматографии (с-18 Bonda Pak), использу  в качестве элтаента воду. После лисфилизации соответствующих фракций получают 1,2 г твердого вещества 20 желтого цвета. Это вещество подверга- ют повторной хроматографии, использу  в качестве алюента сначала воду, а затем 4%-ный водный раствор ацётонит- рила. После лиофилизации получают 25 чистый целевой продукт (Ю в) (0,250г, выход 28%) в виде твердого вещества желтого цвета. н-ЯМР () : 8,53 (с, 1Н), 8,49, 7,81 (ABq, ,2 Гц, 2Н), 4,38-3,98 (м, АН), 4,27 (с, ЗН),зо 3,49-3,18 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 1,25 .(д, 1-6,7 Гц, ЗН), 1,16 (д, ,6 Гц, ЗН); ИК (КВг): 1750, 1595 УФ (фосфатный буфер, рН 7) 292 нм (67930).
Пример П. Получение 5R,6s3- 3- (1,6- диметилпиридиний-2-ил)-ме- тилтио -6т-( 1Н-оксиэтил)-4Р-метил-7-ок- со- 1-азабицикло 3,2, оЗгепт-2-ен-кар- боксилата.
А, Трифторметансульфонат (1,6-ди- Q метилпиридиний-2-ил)-метилтиола.
Продутьй азотом раствор 1,0 г (5,52 ммоль) (б-метилпиридин-2-ил)- метилтиоацетата в сухом эфире (5 мл) обрабатывают 0,74 мл (6,5 ммоль) ме- , типтрифпата и перемешивают смесь при в течение 4 ч. Эфир отдел ют путем декантации, а белый осадок дважды промывают 2 мл эфира и раствор ют в 15 кл 6н. раствора (90,0 ммоль) сол ной кислоты. Полученный раствор нагре-50 вают в течение 4 ч при 70 С в atмocфe- ре азота и затем упаривают при пониженном давлении до сиропообразной консистенции. Полученный сироп имеет желтый цвет. Остатки сол ной кислоты 55 удал ют путем совместной перегонки продукта с водой (2х-10 мл). Очистку сырого продукта осуществл ют путем
обрат1(офаз1{ой хроматографии на колонке размерами 2,2X13,0 см (Ргер Pak С-18), использу  в качестве элюента воду. Соответствующие фазы собирают и лиофилизуют. В результате получают 1, 3 г белого порошкообразного продута . Выход 85,4%. ИК (КВг)0„а,: 2565 (SH), 1626 (пиридиний), 1585 (пириди ний) см- , УФ () 278 (7355)
Вычислено, %: С 35,64; Н 3,99; N.4,62; S 21 ,14 C,H,,NO,S,F,
Найдено, %: С 35,49; Н 4,05; N 4,56; S 20,99.
В. 5К, (1, 6-диметш1пириди- ний-2-ил)-метилтио -6-(lR-оксаэтил )- 4R-мeтил-7-oкco-l-aзaбициклo З, 2,03 . гепт-2-ен-2-карбоксилат.
- К продутому азотом и охлажденному до 5 С раствору |,11 г (3,06 ммоль, R/S:86/14) 5R,6sJ паранитробензил 3,7-дирксо-б- (1R- оксиэтил) -4RS-MeTl«T- . 1 -азабицикло 3,2, renTaH-2-R-Kap6oK- силата и 90 мл сухого ацетонитрила добавл ют одновременно 0,68 мл (3,3 ммоль) дифенилхлорфосфата и 0,57 мл (3,3 имоль) диизопропилэтил- амина в течение 10 мин. Холодную смесь () перемешивают в течение -I ч, охлаждают до и одновре- менно добавл ют к ней в.течение 15 мин раствор 1,03 г (3,4 ммоль) трифторметансульфоната (1,6-диметил- пиридиний-2-ил)-метилтиола в 2 мл сухого ацетонитрила и 0,59 мл (3,4 ммоль) диизопропилэтиламина. Образующуюс  смесь перемешивают в течение 30 мин при , подогревают до , перемешивают при зтой температуре в течение I ч и разбавл ют 35 мл холодной воды. Образующуюс  в результате эмульсию выливают в верх нюю часть колонки дл  обратнофазной хроматографии (Ргер Pak С-18, 2,5 18 см) и осуществл ют злюирование смесью 25-50%-ного ацетонитрила в воде. В результате лиофилизации соответствующих фракций получают клейкий твердый материал желтого Ц1вета (1,69 г), который раствор ют в 40 мл содержащего воду тетрагидрофурана. К полученному раствору добавл ют 70 мл эфира, 50 мл 0,2 М буферного раствора однозамещенного фосфата кали  и гидроокиси натри  с рН 7,0 и 10%-ный палладий на древесном угле (1,69 г) и подвергают смесь гидрированию в течение 2 ч при 23 С и дайлеНИИ 42 фунтов на кв. дюйм, после чего фильтруют через слой целлита. Фазы раздел ют. Водную фазу дважды промывают эфиром, порци ми по 20 мл, и с упаривают в высоком вакууме при температуре ниже 23°С до объема 15 мл. Остаток подвергают обратнофазной хроматографии на колонке (Ргер Pak С-18). Элюирование осуществл ют 10 А%-ным водным раствором ацетонитри- ла. После лиофилизации cooTBeTCTpjno- nijix фракций получают 0,23 г целевого соединени  в смеси с К, Иа дйфенилфос- фатом (24 мол.%). После повторной |5 обратнофазной хроматографии на колонке (2, см, Ргер Pak С-18) с использопаиием в качестве элюента 400 мл воды и 200 мл 10%-ного водковую (в дальнейшем эта смесь - рас вор А). Раствор 1,23 г (6,8 ммоль) (6-метил-пиридин-2-ил)-метилтиоацет та в 10 мл сухого эфира обрабатьшаю 0,85 мл (7,5 ммоль) метилтрифлата и перемешивают смесь в течение 1,5 ч при 23 С. Эфир отдел ют путем декан тации, а белый порошок дважды промы вают эфиром, порци ми по 10 мл, и раствор ют в воде (20 мл). Полученн водный раствор охлаждают в воде (20 м Полученный раствор охлаждают до CfC в атмосфере, не содержащей кислорода , и обрабатывают 3,4 мл 4н. раство за (3,6 ммоль) гидроокиси на ри . Смесь перемешивают в течение 1 ч при , после чего рН ее довод до 7,6, добавл   к ней одноэамещенного раствора ацетонитрила и последу- 20 ный фосфат кали  (в дальнейшем эта
смесь - раствор В). Холодный (5 С) раствор А обрабатывают в течение 30 мин раствором В, поддержива  рН реакционной смеси в пределах 7,25- 7,35 за счет добавлени  к ней по капл м 4н. раствора гидроокиси натр Смесь перемешивают в течение 30 мин и выливают в колонку обратнофазной хроматогра11)ии размерами 4,018 см (Ргер Pak С-18). ЭАюирование осуществл ют 25-50%-ным водным раствором ацетонитрила. После лиофилизации со ответствующих фракций получают цела вое соединение в виде желтого порош ка (2,82 г, 51% (PhO)PO, 49% CF,SO;). Выход 80%. ИК(КВг) : 3700-3000 (он), 1772 ( fb-лактама 1700 ( эфира), 1625 (пиридинии), 1590 (пиридинии) см ; Н-ЯМР (DMCO,
ющей лиофилизации соответртвуютшх фракций получают 0,17 г (выход 15,3%) порошкообразного продукта желтого цвета. ИК (КВг)/лакс: 1750 ( лактама), 1625 (пй{ идиний), 1600 25 ( карбоксилата) см , Н-ЯМР (D ) S: 1,12 (д, ,2 Гц, СН наС-4), 1,24 (д, ,4 Гц, СН,СНОН), 2,80 (с, СН на С-6 пиридинин), 4,41 (центр АВ-квартета), CHj,S (7,5-о,4 Н ЗО на пиридинии); УФ (0,05 М буфер с рН . 7,0) А«„,, : 278 (Е 11504) ,4 (с, 0,2, );Г„1 20,8 (определ етс  при 37 С в буферном растворе с рН 7,4 при концентрации 10 М). ,,
П р и М ер 12, Получение 5R,6s 3- (1,6-диметш1пиридиний-2-ил)-мётил- тио -б- ( 1 R-рксиэтил )-7-оксо-1-азаби- цикло 3,2,6 гепт-2-ен-2-карбоксила4П
та.
2,84 (с, СН С-б пиридини ), 4,16 (с, СН, на N пиридини ), 4,79 (с, SCH;,),
А. ТрифторметансулЬфонат и дифенил фосфат 5В,.аранитробензил-3-,. .. . . (1,6-диметилпиридиний-2-ил)-метилтиоЗ-/6,6-7,5 (PhO)jPO,, 7,5-8,7 .(Н на пи-.
6-(1Е-оксиэтил)-7-оксо-1-азабициклоридинии и Н на РКБ-эфире).
45
3,2,о1гепт-2-ен-2-карбоксилата.
К продутому азотом холодному (5 С) pdCTBopy 2,14 г (6,14 ммоль) 5B,6S3 1аранитробензил-6-( 1В-оксиэтил)-3,7- диоксо-1-азабицикло 3,2,0 гептан-2Е- карбоксилата в 18 мл сухого ацетонитрила добавл ют 1,37 мл (6,6 ммоль) дифенилхлорфосфата, 1,15 мл (6,6 ммоль) диизопропилэтиламина с такой скоростью , чтобы температура смеси была
50
В, 5R,6s -3-t(1,6-Димeтилпиpиди- ний-2-ил)мeтйлтиo |-6-( 1-оксиэтил)-7- оксо-1-азабицикло 3,2,03гепт-3-ен- 3-карбоксилат.
К раствору 0,87 г (1,27 ммоль) смеси трифторметансульфоната и дифе- нилфосфата 5НубВ -паранитробензил- 3-(1,б-диметилпиридиний- -ил)-метил- (1R-оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло 3,2,0 гепт-2-ен-2-карбоксиравна 5 С (.врем  добавлени  7-10 мин) 5дата в соотношении 49:51 в 50 мл сои 6 мг (0,05 ммоль) 4-диметиламинопи-держащего небольшое количество воды
ридина. Смесь перемепшвакуг в течениететрагидрофурана добавл ют 50 мл
1,5 ч при 5 С и используют ее как та-эфира, 40 мл 0,1 М буферного раствора
ковую (в дальнейшем эта смесь - раствор А). Раствор 1,23 г (6,8 ммоль) (6-метил-пиридин-2-ил)-метилтиоацета- та в 10 мл сухого эфира обрабатьшают 0,85 мл (7,5 ммоль) метилтрифлата и перемешивают смесь в течение 1,5 ч при 23 С. Эфир отдел ют путем декантации , а белый порошок дважды промывают эфиром, порци ми по 10 мл, и раствор ют в воде (20 мл). Полученный, водный раствор охлаждают в воде (20 мл), Полученный раствор охлаждают до CfC в атмосфере, не содержащей кислорода , и обрабатывают 3,4 мл 4н. раство за (3,6 ммоль) гидроокиси натри . Смесь перемешивают в течение 1 ч при , после чего рН ее довод т до 7,6, добавл   к ней одноэамещенный фосфат кали  (в дальнейшем эта
смесь - раствор В). Холодный (5 С) раствор А обрабатывают в течение 30 мин раствором В, поддержива  рН реакционной смеси в пределах 7,25- 7,35 за счет добавлени  к ней по капл м 4н. раствора гидроокиси натри . Смесь перемешивают в течение 30 мин и выливают в колонку обратнофазной хроматогра11)ии размерами 4,018 см (Ргер Pak С-18). ЭАюирование осуществл ют 25-50%-ным водным раствором ацетонитрила. После лиофилизации соответствующих фракций получают цела- вое соединение в виде желтого порошка (2,82 г, 51% (PhO)PO, 49% CF,SO;). Выход 80%. ИК(КВг) : 3700-3000 (он), 1772 ( fb-лактама), 1700 ( эфира), 1625 (пиридинии), 1590 (пиридинии) см ; Н-ЯМР (DMCO,
): 1,15 (д, ,2 Гц, СН,СНОН),
2,84 (с, СН С-б пиридини ), 4,16 (с, СН, на N пиридини ), 4,79 (с, SCH;,),
, . .. . . 6 ,6-7,5 (PhO)jPO,, 7,5-8,7 .(Н на пи-.
ридинии и Н на РКБ-эфире).
5
0
В, 5R,6s -3-t(1,6-Димeтилпиpиди- ний-2-ил)мeтйлтиo |-6-( 1-оксиэтил)-7- оксо-1-азабицикло 3,2,03гепт-3-ен- 3-карбоксилат.
К раствору 0,87 г (1,27 ммоль) смеси трифторметансульфоната и дифе- нилфосфата 5НубВ -паранитробензил- 3-(1,б-диметилпиридиний- -ил)-метил- (1R-оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло 3,2,0 гепт-2-ен-2-карбокси5дата в соотношении 49:51 в 50 мл сооднозамещенного кали  и гидроокиси натри  с рН 7,0 и 0,87 г 10%-ного паллади  на древесном угле, подвергают смесь гидрированию в течение 2 ч при давлении водорода 36 фунтов на кв. дюйм и температуре , после чего фильтруют ее через слой целлита. Фазы раздел ют, водную фазу двалзды промывают эфиром, порци ми по 15 мп, упаривают в высоком вакууме до объема 30 МП и выливают в верхнюю часть колонки дл  обратнофазной хроматографии (Ргер Pak С-18, 2,2X13 см). Элю- ирование осуществл ют воДой. Соответствующие фракции объедин ют и лиофилизуют, получа  в результате 0,179 г (выход 40%) желтого порошка . ИК(КВг).с 755 (С 0/3-лак- тама), 1628 (пиридиний), 1590 (С«0 карбоксилата) Н-ЯМР (D,0)J : 1,25 (д, ,4 Гц, СН -СНОН), 2,82 (с, ШЗ в С-6 пиридини ), 3,12 (дд, 1-9,2 Гц, 1-2,9 Гц, Н-4), 3,39 (дд, 1-6,0 Гц, 1-2,8 Гц, Н-6), 3,7-4,4 ( Н-5, CH,N пиридини ), 4,48 (с, ), 7,6-8,4 (Н пиридини ), УФ (Н40), Амакс 279 (г 9628) с плечом при 296Lei1 55° (с, 0,63, ), r,,5 ч (измерен при в бу35
40
ферном растворе с рН 7,4 дл  кон- центрации ).
П р и м е р I3. Получение 3-/2- (1,3-диметилимидазолий-метантио}- боб- (1-Сн)-оксиэтш1| -4 -метил-7-ок- со-1-азабицикло ,2,6 гепт-2-еН-2- карбоксилата.
3- f2-(1,3-Диметипимидазолий-ме- t TaHTHo)-6ei- (1-(В)-оксиэтилЗ} -4|5-ме- тил-7-оксо-1-азабицикло 3,2,0 гепг- 2-ен-2-кар боксилат получают в виде желтого порошка с выходом 32% из соединени  II таким же способом, как это описано в примере 27. ИК(КВг) у: 3400J 1758 и 1600, см ; УФ;(%0))- гшакс- 294 им ( 7194); ЯМР (J)0}S ; 1,10 (ЗН, д, ,3 Гц, 1,25 (ЗН, д, 1-6,3 Гц), 3,30 (Ш. м), 3,42 (Н, 1-6,0 Гц и 2,2 Гц), 3,85 (6Н, с), 4,2-4,6 (4Н, м) и 7,40 (2Н, с).
П р и м е р 14. Получение 3- (2,4-диметил-1,2,4-триазолий)-мётан- (В)оксиэтил)-4 -метип-7- оксо-1-аз абицикло 3,2,0 гепт-2-е -2- карбоксилата.
з-|2.4-Диметил-,2,4-триазолийТ 5 метантео}-6е4- КЕ)-оксиэтил|-4 -ме- ТИЛ-7-ОКСО-1-азабицикло 3,2,0 гепт- 2-ен-2-карбоксилат получают в виде
20 . : 25 30
45
50
желтого порошка с пыходом 9% из сое- динеьш  II таким же способом, как это описано в примере 27. ИК(КВг)у : 3420, 1756 и 1605 см ; УФ (H,jO)n,: 291 нм (7850); ЯМР () : 1,15 (ЗН, д, 1-6,3 Гц), 1,22 (ЗН, д, I- ,3 Гц), 3,35 (IH, м); 3,48 (1Н, q, ,0 и 1,8 Гц), 3,90 (5Н, с), 4,05 (ЗН, с), 4,2-4,4:(4Н, м) и 8,80
(Ш, с).
Пример 15. Получение 3-f3- (1,2-диметилпиридтио)(В)окси- этил -метил- 7-оксо-1-аз абицикло З, 2,0 гепт-2-ена.
( 1 ,2-Диметилпиридиний)метан- тил -6«{г l-(R)-oкcиэтил -4 -мeтил-7- oкco-l-aзaбициклo 3,2,0 rгeпт-2-etf-2- кapбoкcилaт.
- Указанное соединение получают в ви- де желтого, порошка с выходом 14% из соединени  II таким же способом, как описано в примере 27. ИК(ЙВг))Г г 3410, 1750 и 1600 УФ (Hj:0)( макс 296 нм (е 8500); ЯМР () : 1,25 (ЗН, д, ,5 Гц), 1,30 (ЗН, д, ,5 Гц), 2,95 (ЗН, с), 3,40 (1Н, м), 3,50 (IH, д, ,2 и 1,8 Гц), 4,2- 4,4 (4Н, м), 4,35 (ЗН, с), 7,82 (1Н, т, ,5 и 6,3 Гц), 8,40 (Ш, д, I- . -8,5 Гц), 8,72 (1Н, д, 1-6,3 Гц).
П р-и м е р 16, Получение 3-ГЗ-( 1- метилпиридиний)метантио -6Ы- 1-Гн)- оксиэтил -4б-метил-7-оксо-1-азабицйк- ло 3,2,0 -гепт-2-ен-карбоксилата.
. 3-f3-51-Метилпиридикий)метантио - 6et- 1-(Н)-оксиэтил -4Д-метил-7-оксо- 1-азабицикло 3,2,0 гепт-2-ен-2-кар- боксилат.
Указанное соединение получают в виде жёлтого порошка с выходом 27% из соединени  11 таким же способом, как это описано в примере 27.ИК(КВг) jf: 3420, 1750 и 1610 ctT i yit () Л-махе: 295 нм (68750); ЯМР ()5 : 1,10 (ЗН, д, ,9 Гц), 1,25 (ЗН, д, 1-6,9 Гц), 1,27 (1Н, м), 7,43 (IH, q, ,2 и 1,8 Гц), 4, Ь4,35 (4Н, м), 4,39 (ЗН, с), 8,0 (Ш, т, 1-8,5 и 6,2 Гц), 8,45 (1Н, д, ,5 Гц). 8,70 (1Н, д, ,2 Гц) и 8,82 (1Н, с). Вычислено, %: С 51,90; Н 6,36; Я 7,12
C:,7H2oNj04St2, Найдено, %: С 51,92; Н 5,71; И 6,88.
Пример 17. Получение ( -метилпиридинийметантио) -6ti-I-(R)оксиэтил-4р-метил-7-оксо-1 -азабицик- ,2,0 гепт--2-ен-2-карбоксилата,
3- А-( 1-Метилпиридинийметантио)3-- 6-et- 1 (R) -оксиэтил -4р-метил- 7-ок- со- 1-азабицикло 3,2,0 гепт-2- ен-2- карбоксилатЦ14).
Указанное соединение получают в виде желтого порошка с выходом I5Z из соединени  II так, как это описано в примере 27. ИК(КВг)У : 3410, 1750 и 1650 УФ (Н оНмакс - 293 нм (€7295); ЯМР () : 1,15 (ЗН, д, 1-6,5 Гц), 1,20 (ЗН, д,--Л10
добавл ют к раствору 600 мг 10%-ного паллади  на древесном угле и подвергают гидрированию при давлении 35 фунтов на кв. дюйм на встр хивающем аппарате в течение 45 мин. Смесь - фильтруют через слой ацетата и промывают катализатор водой (дважды, порци ми по 10 мл). Объединенные фильтра и промывные воды подвергают экстракции эфиром (дважды, порци ми по 100 мл). После лиофилизации получают желтый порошок, который подвергают очистке на колонке (С-18 Bond Pak)
6,5 Гц), 3,20 (1Н, м), 3,45 (1Н, q, 15 ДОЯобратнофазной хроматографии. ,0 и 2,0 Гц), 4,П (Ш, q, 1-8,0 и 2,0 Гц), 4,20 (Ш, м) и 4,35 (ЗН, с), 7,95 (2Н, д, ,2 Гц) и 8,72 (2Н, д, 1-5,2 Гц)..
П -р и м е р 18. Получение (1,4-диметилпиридиний)метантиоЗ-6о6- { |-(Н)-оксиэтил -4 метидг-7-оксо-1 - азабицикло з,2,о гепт-2-ен-2-карбок- силата.
( 1,4-Диметилпиридиний)метан- 25 И) целевого соединени  в виде бледг- тио -6в6-.1-(Н)-оксиэтилП-4 -метил-7- но-желтого порошка. ИК(КВг)у : 3400, оксо-1-азабицикло 3,2,0 -гепт-2-ен-2- .-«« .r-i. „ /,. rt
карбоксилат}13).
Указанное соединение получают в виде желтого порошка с выходом I7% из соединени  II таким же образом, как это описано в примере 27. ИКf : 3400, 1755 и 1600 , УФ (Н40)ма«Г
ирование осуществл ют 5Х-ным водным раствором CH|CN при давлении 8 фунтов на кв. jcuoAM, 15 мл из каждой фракци  подвергают высокопроизводительной 20 жидкостной хроматографии. Отбирают фракции с максимумом поглощени  в ультрафиолетовой области при 300 нм и подвергают их лиофилизации, в результате чего получают 58 мг (выход
30
300 нм (е 7600); ЯМР (DjiO) : 1,20 (ЗН, д, 1-6,7 Гц), 1,28 (ЗН, д, I1750 и 1590 УФ (Н.40)мам : 292 им (е7081); ЯМР (): 1,13 (ЗН, д, 1-6,5 Гц), ,23 (.1Н, д, I- -6,5 Гц), 3,18 (1Н, м), 3,45 (1Н, q, ,0 и 2,1 Гц), 4,0-4,4 (4Н, м), 4,65 (ЗН, с), 7,79 (2Н, м), 8,30 (IH, м), 8,60 (1Н, м).
G. п-Нитробензил-3- пиридин-2-ил- метантисГ -6bL- l - (Н)-оксиэтил -4/3-ме6 ,7-Гц), 2,60 СЗН. с), 3,4-3,5 (2Н, тил-7-оксо-1-азабицикло 3,2,о Еепт-2м ), 4,2-4,4 (4Н, м), 4,52 (ЗН, с), 7,82 (Ш, т, 1-6,5 и 4,2 Гц), 8,32 (Ш, д, ,5 Гц) и 8,60 (Ш, д, I- -4,2 Гц).
И. 3- 2- (N-Метилпиридиний) метан- THo -6ot- {1-(К)-оксиэтш{1-4р-метил-7- оксо-1-азабицикло 3,2,0 гепт-2-е -2- карбоксилат, защищенный по карбоксильной группе.
К раствору 1,0 г (2 ммоль) соединени  I в 10 мл добавл ют 450 мг (3,3 ммоль) метилтрифторметан- сульфонс«та и перемешивают смесь при 23°С в течение 90 мин. После отгонки
40
4S
50
ен-2-карбоксилат.
К охлажденному до раствору
(Г,2 г; 2 ммоль) фосфоната- 0 в 10 мл CHjGN добавл ют в атмосфере азота 390 мг (3 ммоль) диизопропкпэтилами- на и затем 370 мг (3 ммоль) 2-мер- каптометилпиридина. Смесь перемешивают в течение 60 мин при 15 С и затем еще 60 мин при ( после чего разбавл ют EtOAc, промывают лед ной водой, рассолом и высушивают (MgSO). После отгонки растворител  в вакууме получают желтую масл нистую жидкость, которую подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке, заполнен
добавл ют к раствору 600 мг 10%-ного паллади  на древесном угле и подвергают гидрированию при давлении 35 фунтов на кв. дюйм на встр хивающем аппарате в течение 45 мин. Смесь - фильтруют через слой ацетата и промывают катализатор водой (дважды, порци ми по 10 мл). Объединенные фильтра и промывные воды подвергают экстракции эфиром (дважды, порци ми по 100 мл). После лиофилизации получают желтый порошок, который подвергают очистке на колонке (С-18 Bond Pak)
ДОЯобратнофазной хроматографии.
ирование осуществл ют 5Х-ным водным раствором CH|CN при давлении 8 фунтов на кв. jcuoAM, 15 мл из каждой фракци  подвергают высокопроизводительной жидкостной хроматографии. Отбирают фракции с максимумом поглощени  в ультрафиолетовой области при 300 нм и подвергают их лиофилизации, в результате чего получают 58 мг (выход
И) целевого соединени  в виде бледг- но-желтого порошка. ИК(КВг)у : 3400, .-«« .r-i. „ /,. rt
1750 и 1590 УФ (Н.40)мам : 292 им (е7081); ЯМР (): 1,13 (ЗН, д, 1-6,5 Гц), ,23 (.1Н, д, I- -6,5 Гц), 3,18 (1Н, м), 3,45 (1Н, q, ,0 и 2,1 Гц), 4,0-4,4 (4Н, м), 4,65 (ЗН, с), 7,79 (2Н, м), 8,30 (IH, м), 8,60 (1Н, м).
G. п-Нитробензил-3- пиридин-2-ил- метантисГ -6bL- l - (Н)-оксиэтил -4/3-метил-7-оксо-1-азабицикло 3 ,2,о Еепт-2тил-7-оксо-1-азабицикло 3 ,2,о Еепт-2
ен-2-карбоксилат.
К охлажденному до раствору
(Г,2 г; 2 ммоль) фосфоната- 0 в 10 мл CHjGN добавл ют в атмосфере азота 390 мг (3 ммоль) диизопропкпэтилами- на и затем 370 мг (3 ммоль) 2-мер- каптометилпиридина. Смесь перемешивают в течение 60 мин при 15 С и затем еще 60 мин при ( после чего разбавл ют EtOAc, промывают лед ной водой, рассолом и высушивают (MgSO). После отгонки растворител  в вакууме получают желтую масл нистую жидкость, которую подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке, заполнен
в вакууме получают четвертич- ной SiO. Элюирование осуществл ют ное основание пиридина в виде пены, которое непосредственно, без дополнительной очистки, подвергают гидрированию . Сырую cojTfy пиридина раствор ют в смеси ТГФ, эфира и буферного раствора с рН 7 в соотношении 1:1:1 (по 100 мл каждого из компонентов).
55
1
20%-ным раствором EtOAc. в CHjClj., В результате получают 375 мг (выход 4 соединени  в виде белой аморфной ne ны. ИК(КВг)у : 3400, 1775 и 1710 см ЯМР: (IH, q, Т-6,2 и 2,0 Гц), 3,40 (Н, м), 4,0 (1Н, д, 1«7,7 nl), 4, (1Н, д, ,6 Гц), 4,18 (1Н, q, SiO. Элюирование осуществл ют
5
1
20%-ным раствором EtOAc. в CHjClj., В результате получают 375 мг (выход 40Х) соединени  в виде белой аморфной ne-j ны. ИК(КВг)у : 3400, 1775 и 1710 см ; ЯМР: (IH, q, Т-6,2 и 2,0 Гц), 3,40 (Н, м), 4,0 (1Н, д, 1«7,7 nl), 4,12 (1Н, д, ,6 Гц), 4,18 (1Н, q, I-6 ,7 и 2,0 Гц), 4,25 (1Н, м), 5,25 (1Н, д, ,3 Гц), 7,15-8,2 (4Н,м).
F. п-Нитробензил-3-дифеноксифосфи нил-бсС- |-(к)-оксиэтил -4/ -метил-7- оксо- 1-аэабицикло 3,2,.0 гепт-2-ен-2- карбоксилат.
К охлажденноьсу до раствору (20,0 г; 55,2 ммоль) 3-кетосоединени в 150 мл CHjCN добавл ют 7,18 г (55 ммоль) диизопропилэтиламина, а затем 14,85 г (55 ммоль) дифенилхлор фосфоната в 20.мп в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивают в течение 60 мин при , затем разбавл ют 600 мл Etc Ас , промывают .охлажденным льдом 10%-ным раствором и рассолом. После высушивани  (MgSO) и отгонки растворител  получают сырую масл нистую жидкость, ко- торую подвергают очистке на колонке до твердого продукта. Т.пл. 54-55 С, ИК(КВг): 2080 и 1695 .
Пример 19. Получение (N- метилпиридиний)метантио -6в&- 1- (н)-ок- сиэтил1-4Б-метил-7-окс i-азабицикло 3,2 ,.01 гепт- 2- ен-2-карбоксил ата,
Раствор 512 мг (12,8 ммоль) гидроокиси натри  в 5 мл воды добавл ют к охлажденному льдом раствору 1,45 г (4,35 ммоль) соли триазоли  в 5 мп воды. Через 45 мин его .--азбавл ют водой до 25 мл и с помощью однозаме- щенного фосфата кали  устанавливают его рН равным 7,6. Полученный таким образом раствор добавл ют к охлажденному льдом, перемешиваемому раствору 2,00 г (3,45 ммоль) енолфосфата в 25 мл ТГФ. Через 30 мин реакционную смесь перенос т в автоклав, содержа- щий 40 мл зфира и 2,0 г Г0%-ного-паллади  на древесном угле, и подвергают смесь гидрированию в течение 1,25 ч при давлении 45 фунтов на кв. дюйм. После этого реакционную смесь разбавл ют 25 мп эфира и фильтруют. Органическую фазу отдел ют и двалады промывают водой порци ми по 25 мл. Объединенные водные фазы трижды пропивают зфиром, порци ми по 25 мл, и упаривают в вакууме. После колоночной обратнофазной хроматографии (колонка размерами 45x130 мм) с использо ванием воды в качестве элюента и последующей лиофилизации карбапенемсо- держащих фракций получают 650 мг сы- рого продукта, который подвергают по вторной хроматографии. В результате получают 450 мг (выход 39%) чистого
целевого продукта. Н-ЯМР () : 1,24 (ЗН, д, ,4 r:i), 3,19 (2Н, q, ,6 и 9,2 Гц), 3,45 (1Н, q, ,8 и 6,0 Пд), 3,91 (ЗН, с), 4,06 (ЗН, с), 4,08-4,36 (2Н, м), 4,54 (2Н, д, ,8 Гц), 8,71 (1Н, с), ИК (нуйол): 1755 , УФ (фосфатный буферный раствор с рН 7,4),: 294 им. (б 8,202); T,,l ч (фосфатный буферный раствор с рН 7,4, ,067, «37 С); 3,1 (2Н, д, Гц), 3,37 (1Н, q, ,1 Гц), 4,02 (7Н м), 5,18 (2Н, с), 8,53 (1Н, с), ИК (нуйол ): 1750 , УФ (фосфатный буферный раствор с рН 7,4) Л д, : 205 им ().
Пример 20. (1,4-Дикетил 1,2,4-триазрлий)метантиол | 6et-l-(R)- оксизтил-7-оксо-1-азабицикло 3,2,0 гепт-2-ен-2-карбоксилат.
A.1-Метил-5-метантиолацетат-1,2, 4-триазол.
мл (6,0 ммоль) метансульфо- нилхлорида добавл ют по капл м к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору 565 мг (5,0 ммоль) f-метил- 5-оксиметил-1,2,4-триазопа и 0,91 мп (6,5 ммоль) триэтиламина в 5 мп хлористого метилена. Через 20 мин добавл ют еще 1,05 мл (7,5 ммоль) тризтиламина и затем 0,53 мгг,-. (7,5 ммоль) уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 45 мин. После этого реакционную смесь разбавл ют хлористым метиленом и промывают водой . Водную фазу подвергают экстракции хлористым метиленом (трижды, порци ми по 5 мл). Объединенные органические выт жки высушивают (MgSO) и отгон ют из них растворитель. После колоночной хроматографии на силнка- геле получают чистый 1-метил-5-мётан- тиолацетат-1,2,4-триазол (570 мп) в виде желтой масл нистой жидкости. Содержащую примеси фракцию (200 мг) подвергают повторной хроматографии (препаративна  тонкослойна  хроматографи  на силикагеле), в результате чего получают дополнительно 100 мг чистого целевого продукта. Общий выход 85%. Н-ЯМР (CDC1,)S : 2,38 (ЗН, с), 3,90 (ЗН, с), 4,25 (ЗН, с), 7,80 (1Н, с).
B.(I,4-Лиметил-I,2,4-трй- азолий) метантнп -6й;- 1-(к)-оксиэтил 7-оксо- 1-азабицикло f3,2,Ojгепт-2- ен- 2-карбоксилат.
1,20 мл (10,7 ммоль) трифторметансульфо ата добавл ют по капл м к охлажденному льдом раствору 730 мг (А,27 ммоль) 1-метил-5-метантиолаце- тат-1,2 2 триазола в 7 м  хлористого метилена. Реакционную скесь ме ленно (в течение 3 ч) нагревают до комнатной температурм. после чего концентрируют Остаток в виде масл - нистой жидкости растирают с эфиром, в результате чего получают 1,4б г сырого 1,4-димeтил-5-мeтaнтиoлau eтaт- l, 2, 4-триа9 олий-трифторметансульфо- ната, который используют без допол- нительной очисткн,
П.р и м е р 21, Получение (N- мвтилпиридиний)метант оЗ-6в6- tl-(R)- оксиэтилТ -4(1 метш1-7-оксо-1 - аз абицик- по 5,2,0j| гепт 2-в е-2-карбоксилата,
А. п-Нитробензил-З-дифеноксифос- финил-беС-р - (R)-оксиэтил - 4й-метил- 7-оксо- 1-азабицикло 3,2, oj гепт-2-ен- 2-карбоксилат (II).
К охпа щенному () раствору 20,0 г-(55,2 ииоль) 3-кетопромежуточного соединени  в 150 мл ацетонитри- ла добавл ют 7,18 г (55 моль) ди - нзопропилэтиламина, затем 14,85 г (55 ммоль) диизопропилэтиламииа, затем 14,85 г (55 ммоль) дифенилхлор- фосфоната в 20 мл ацетоиитрила в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивают 60 мин при , затем раз- бавл ют 600 мл этилацбтата, промыва- ют лед ным 10%-ным раствором фосфорной кислоты и рассолом. Выпаривание высушенного (сульфат магни ) растворител  дает сьфое масло, которое очи- щают на колонке с силикагелем} )в- ка из адсорбента в колонке lOZ-ным этидацбтатом в метилёнхлориде дает 3,7 г (lt,5Z) фосфоната-10 в форме белою вещества. ИК (СНС1,) Ir : 3400, 1790 и 1720 см- .
ЯМР ( дейтерированный хлороформ) (У: 1,20 (ЗН, дуплет, На), 1,3В (ЗН,- дуплет, ,3 Hz), 3,35 (1H, 1, ,7 ,0 Hz), 3,50 (IH, мульти-. плет), 4,2-4,25 (2Н, льтипле), 5,20 (IH, дуплет, J-10,5 Hz), 5,37 (IH, дугшёт, J-10,5 Hz), 7,1-7,4 . (lOH, 1мультиплеТ), 7,56 (IH, дуплет, J«9,0 Hz) и 8,10 (IH, дуплет, J 9,0 Hz).-
Ядерные эффекты Оверхаузера примен ют дл  определени  конфигурации 4метила у соединени  10. В случае облучени  И, дл  4-метила не наблюдают увеличени  сигнала, что указывает на трансзависимость Н и 4-метила.
B.п-Нитробенэил-3 пиридин-2-ил- метантио -бо р-(н)-оксиэтил -4 ме- тил-7-оксо-1-азабицикло 3,2,0 гепт- 2-ен-2-карбоксилат. .
К охлажденному (-15 CJраствору 1,2 г (2 ммоль) фосфоната-10 в 10 мл ацетонитрила добавл ют 390 мг (З ммоль} диизопропилэтиламина, зате 370 мг (3 ммолв) 2-меркаптометилпиридина в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают 60 мин при -15 С затем дополнительно 60 мин при О С. Реакционную смесь разбавл ют этилацетатом, промывают лед ной водой , рассолом и высушивают (сульфат магни ). Выпаривание растворител  в вакуум дает желтое масло, которое очищают на колонке с силикагелем; отмывка из адсорбента в колонке 20%-ны зтилацетатом в метилёнхлориде дает 375 мг (40%-кый выход) соединени  II в виде белой аморфной губчатой массы ИК(КВг)5 : 3400, 1775 и 1710 ЯМР (лейтерированный хлороформ)5 : 2,14 (ЗН, дуплет, ,7 Hz), 2,19 (ЗН, дуплет, ,7 Hz), 3,14 (IH, . квартет, J,2 и 2,0 Hz), 3,40 (IH, мультиплет), 4,0 (IH, дуплет, J« 7,6 Hz), 4,12 ClH, дуплет, ,6 Hz 4,18 (IH, квартет, ,7 и 2,0 Hz), 4,25 (IH, мультиплет), 5,25 (IH, дуплет , ,3 Hz), 5,40 (Ш, дуплет, J «n,3 Hz), 7,15-8,2 (4Н, мульти- , плет). .
C,(N-метилпиридиний)метан- тис -6ot- 1-(R)-оксиэтилТ-4 -мeтил-7- oкco-l-aзaбициклo 3,2,0 -2-ен-2-кар- боксилат.
К раствору 1,0 г (2 ммоль) соединени , полученного по В, в 10 мл метиленхлорида добавл ют 450 мл (3,5 ммоль) метилтрифторметансуль- фоната и перемешивают при 23 с ЭОы   Выпаривание метиленхлорида в вакууме дает очетверённый пиридин в виде губки , которую точас же гидрируют без предварительной очистки. Сырую соль пиридини  раствор ют в смеси ТГФ - простой зфир - буферный раствор с рН 7 в соотнощении 1:1:1 (по 100 мл каждого), затем добавл ют 600 мг 10%-ного паллади  на активированном угле. Смесь гидрируют при 2,46 кг/см
(35 фунтов на кв. дюйм) в аппарате дл  перемешивани  встр хиванием 45 мин. Смесь фильтруют через слой целлита и катализатор промывают во- дои (2x10). Объединенные фильтрат и промывные жидкости экстрагируют эфиром ( мл) и лиофилизируют, что дает желтый порошок, который очищают на колонке с обратимой фазой С-18 Bond Pak (10 г) и откывают из адсорбента 5%-ным ацетонитрилом в воде под давлением 0,56 кг/см (8 фунтов на кв. дюйм). Каждую фракцию (15 мп) оценивают.на чистоту методом жидкостной хроматографии, проводимой под высоким давлением, причем фракцию, имеющую ультрафиолетовую абсорбцию при
маис 300 нм, собирают и лиофилизи20
25
руют, что дает 58 мг (ПХ-ный выход) указанного в заголовке соединени  в виде светло-желтого порошка. ИК(КВг) Г: ЗАОО, 1750 и 1590 см ,,(с (Н,0) 92 вм (с«7081); ЯМР (окись дейтери ) S: 1,13 (ЗН, дуплет, ,5 Hz),.1,23 (ЗН, дуплет, 1-6,5 Hz), 3,18 (Н, мультиплет), 3,45 (1Н, квартет ,0 и 2, Hz), 4,0-4,А (4Н, мультиплет), 4,65 (ЗН, синглет), 7,79 (2Н, мультиплет ), 8,30 (1Н, мультиплет) и 8,60 3i, (IH, мультиплет).
Данные по биологической активности приведены в табл. 1-3..
В табл. I приведена активность in vitro, пробы карбапенемов (обозначенных номером соответствующего примера ) после растворени  в воде и разведени  питательным бульоном (инкубацию осуществл ли при 37 С в течение ночи при разведении в пробирке; дл  0 сравнени  использовали N-формамидоил- тиенамицин - МК.0787).
В табд. 2 представлены данные по терапевтической активности in vivo некоторых предлагаемых соединений д и R-формамидоил-тиенамицина (МК.0787), вводившихс  внутримышечно мышам, искус- ственнс) зараженным различными микроорганизмами .
35
В табл. 2 дл  каждого соединени  указана доза (PDjo, мкг/кг), обеспечивающа  защиту 50% зараженных мышей.
Пример 5
8. aureus Е. coli К. pneumoniae Р. mirabilie R. aeruginosa А9843А 1,6
Концентраци  исследуемых соедине-м НИИ в крови мышей после внутримышеч ного введени .
В табл. 3 приведены концентрации некоторых предлагаемых соединений в крови мышей и период их пулараспада после внутримышечного введени  в количестве 20 мг/кг (соединен{1  раство- .р лись в 0,1 М фосфатном буферном растворе с рН 7, причем каждое из соединений испытывалось на 4 мышах)..

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  карбапен емов общей формулы
    20
    3i,
    где н, - лрисоединенный через кольцевой атом углерода катион 2- (N-метилпирндиний), или IJ- (I,6-диметш1пиридиний),или 4-(I,3-диметилпиридинйй), или N,N-диметил-1,2,3-три- азолий, или 2-метил-1,2,3- тиодиаэолий, или калиева  соль 4- или 5-(1-карбоксиме- тил-З-метил- 1 ,2 ,3-триазоли ) или 5-(I,4-диметш1тетразо ЛИЯ); 3-( 1,3- диметилпири- ДИН-4-ИЛ), 3-(I,6-диметилпи- ридин-2-ил)-бета-метил, 3 (I,6-диметилгшридин-2-ил), (1,3-диметилимидазолил Я; 3-Сз-( 1,2-диметилпиридил) , 3- ГЗ-( 1- нетилгиридил) , 3- С4-( 1-метилпиридил)} , (1,4-диметилпиридил) , 3-С2 (Н-метилпиридил) , 3,5-(1,4- диметил-1,2,4-триазолил}, 3-(2,4-диметил-1,2,4-трилзо- лил), 3-(2,4-диметил-1,2,4- триазолкп), 2-метил-1,2,3- тиодиазолил; 5--( 1,4-димeтил- l ,2,4-триазолил), 3-(1,3-ди- метил-5-тетразолил); R - водород или метильна  группа; отличающийс 
    динение общей формулы 2
    тем, что сое «--r-rV°- -i° .
    где Rj указано вьше, пилэтиламина с соединением HS-CH -B,
    подвергают взаимодействию в водно-CCF,SO,, где R, определено выше,
    тетрагидрофурановой снеси в присутст-при температуре от -30 до 5 С с пегвин гидроокиси щелочного металла или jследующим сн тием защитной групгы дл 
    в ацетоннтриле в присутствии.диизопро-получени  целевого соединени .
    т о л и п I
    19
    Микрворп иэм
    Н«иннй.1М1«  концгнтр нй  ингиСироп кп  HIC, НГ/Н11, по примеру
    и
    114 Г мк. 1 If 17 ПК. Т 18 Т|9 Тго Тмк. .LJiiiLJ....i-...L...i.....
    .S.pncuffloniat З.руоцсп S.r cc«ll S.iurtui
    «.urcui )OZ crum
    S.iureu (P n-r««)
    S.aurcui . (etti. -rci)
    E.Coii
    e.CoK
    K.pneuooni
    K.poetinoni
    B.clocca
    B.etoacM
    P.«lr«b lli
    P.«ul|«r(«
    Н.«юг(пН
    P.r«tt|cri
    S.B raiun«
    T,««nitino «
    P.««ru|ino(«
    N
    BtinfluttiM B.influ«ni«« S.fratUii B.«|iUi
    A-958JO.OOOS0,000}0,O020,O020,016 O.OOII
    A-96O d,OOOS0,000$0,0020,0020,016 0,001. 2
    А206в8I.IJ0,130,25I4 0,25«3
    A-95J70,00eО.ООЯ0,0020,0080,25 0,
    A-953T0,0160,03. 0,0080,03I 0,
    0,0020,060,001
    0,020,13- 0,002
    0,5160,25
    0,00«0,50,002
    0,008г0,004
    A-9606 0,008 0,0160,008 0,016 0,5 0,002 I25 0,016 2J O .OO
    A15097 At5U9
    A2034I-I
    A-9664
    А2046в
    A-9659
    A-9656
    A-9900
    A2I559
    AI3I53
    A22424
    A200t9
    А-9в43А
    A2I2I3
    A2l5tB
    А22в62
    A2Z969
    0,0040,00e
    O,0080,000
    0,030,03
    0,00,03
    0,0)6 0,016 0,03 0,06
    0,03 , 0,030,06
    0,0160,0160,016
    0,0080,0160,016
    0,0160,030,06
    0,230,06OJ3
    0,0160,0160,03
    328I
    r0,50,13
    0,016 0,016 0,06 0,06 0,06 0,0« 0,06 0,03 0,13 0,25 0,06 0,25 0,13
    0,60,008
    0,60,008
    0,130,03
    0,50,06
    20,06
    20,06 0,130,016 0,130,008 0,50,06 .
    30,06 0,130,
    630,5
    160,13
    16
    16
    32
    63
    63
    125
    32
    32
    32
    32 ;
    32
    63
    63
    O,OCM I
    0,0082
    0,034
    . 0,064
    0,03e
    0,0316
    0,034
    0,0164
    0,06,e
    0,t38
    0,034
    0,53J
    0,06Г6
    0,01 0,016 0,OJ 0,06
    0,06
    0,06
    0,016
    0,016
    0,0
    0,13
    0,03
    0,J
    0,13
    Мафоорг«м м
    .r:i
    Л9606 0,07 0,1.
    FDff , мсг/кг, дл  соедикежк по примеру
    7 ТнК.0787Тб Т 9 J 12 Tit Т ,15А Т 15
    8, «urcUtА9606 0,070,1.0,20,07
    E.eoliAI5II9 I0,40,23.
    К. potoMmiMА9664 З .3IЗ
    Р, «{гвЫИ А9900. 242«49
    Р, eerueinoeaА9в43А 0,50,20,20,5
    Р. «eruelnoMA2408I 0,90,20,10,4
    0,21 0,86 1,8
    I;A
    0,89 1,2 - 1,8 - Л 0 ,07 0 ,4 0,19 0,19 1,8 0,33 0,t9 -
    -
    0,45 0,39 J,89
    I395U2
    40
    Продолжение табл.1
    0,0020,060,001
    0,020,13- 0,002
    0,5160,25
    0,00«0,50,002
    0,008г0,004
    ,016 ,016 ,06 ,06 0,06 0,0« ,06 ,03 ,13 ,25 ,06 ,25 ,13
    0,60,008
    0,60,008
    0,130,03
    0,50,06
    20,06
    20,06 0,130,016 0,130,008 0,50,06 .
    30,06 0,130,
    630,5
    160,13
    16
    16
    32
    63
    63
    125
    32
    32
    32
    32 ;
    32
    63
    63
    O,OCM I
    0,0082
    0,034
    . 0,064
    0,03e
    0,0316
    0,034
    0,0164
    0,06,e
    0,t38
    0,034
    0,53J
    0,06Г6
    0,01 0,016 0,OJ 0,06
    0,06
    0,06
    0,016
    0,016
    0,0
    0,13
    0,03
    0,J
    0,13
    т б   ц « 2
    МК.0787
    0,21 0,86 1,8
    I;A
    0,89 1,2 - 1,8 - Л 0 ,07 ,4 0,19 0,19 1,8 0,33 0,t9 - 0,07 3
    3
    - t
    0,45 0,39 J,89 I
    0,4
    4t
    г
    Таблица 3
    iZ
SU843789215A 1983-09-09 1984-09-07 Способ получени карбапенемов SU1395142A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53001283A 1983-09-09 1983-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1395142A3 true SU1395142A3 (ru) 1988-05-07

Family

ID=24112102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843789215A SU1395142A3 (ru) 1983-09-09 1984-09-07 Способ получени карбапенемов

Country Status (17)

Country Link
KR (1) KR870001743B1 (ru)
AT (1) AT387387B (ru)
CA (1) CA1273010A (ru)
CS (1) CS248721B2 (ru)
DD (1) DD232495A5 (ru)
DK (1) DK429584A (ru)
ES (1) ES8601218A1 (ru)
FI (1) FI843466A (ru)
GR (1) GR80297B (ru)
HU (1) HU192431B (ru)
LU (1) LU85535A1 (ru)
NO (1) NO843541L (ru)
OA (1) OA07808A (ru)
PT (1) PT79184B (ru)
SU (1) SU1395142A3 (ru)
YU (1) YU154884A (ru)
ZW (1) ZW15184A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2945534B1 (fr) 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation
EP0074599A1 (en) * 1981-09-09 1983-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент ClOA if 4350631, кл. 260-245.2. 1982. *

Also Published As

Publication number Publication date
HUT34979A (en) 1985-05-28
PT79184A (en) 1984-10-01
PT79184B (en) 1986-11-24
LU85535A1 (fr) 1985-04-29
NO843541L (no) 1985-03-11
ATA289784A (de) 1988-06-15
DK429584D0 (da) 1984-09-07
CS248721B2 (en) 1987-02-12
AT387387B (de) 1989-01-10
FI843466A (fi) 1985-03-10
DK429584A (da) 1985-03-10
YU154884A (en) 1987-06-30
ES535718A0 (es) 1985-11-01
GR80297B (en) 1985-01-09
ES8601218A1 (es) 1985-11-01
KR870001743B1 (ko) 1987-09-26
HU192431B (en) 1987-06-29
KR850002099A (ko) 1985-05-06
FI843466A0 (fi) 1984-09-05
OA07808A (fr) 1986-11-20
ZW15184A1 (en) 1985-04-03
DD232495A5 (de) 1986-01-29
CA1273010A (en) 1990-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102482271B1 (ko) 낭포성 섬유증 막관통 전도성 조절인자의 조절제로서의 매크로사이클, 그의 약제학적 조성물, 낭포성 섬유증의 치료에서의 그의 용도, 및 그의 제조 방법
CN104619709B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
AU636913B2 (en) Tricyclic carbapenem compounds
NO167918B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater
NO164980B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater.
JP2018135384A (ja) １−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼンの結晶性錯体、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用
CA2135160A1 (en) Indole derivative
JPH0215552B2 (ru)
HUT56095A (en) Process for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EA011161B1 (ru) 3- или 4-монозамещённые производные фенола и тиофенола, полезные в качестве h-лигандов
RU2125046C1 (ru) Бициклические производные 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты или их соли и фармацевтическая композиция, обладающая антимикробной активностью
CA1283659C (en) Carbapenem antibiotics
WO2023154344A1 (en) 2-methyl-4',5'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same
SU1395142A3 (ru) Способ получени карбапенемов
IE840549L (en) Carbapenem process and intermediates
JPS61215367A (ja) カルバペネム中間体の製造方法
NZ199487A (en) Azabicycloheptene derivatives,intermediates and pharmaceutical compositions
WO1997004770A1 (en) 2-(fluorenonyl)-carbapenems, compositions and methods of use
AU2020320890B2 (en) SGLT2/DPP4 inhibitor and application thereof
CA1273014A (en) Carbapenem process
WO1987000178A1 (en) Novel antibiotic derivatives, process for their preparation, and use thereof
SU1577699A3 (ru) Способ получени производных карбапенема
CZ347697A3 (cs) Estery karbapenemových sloučenin, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
EP0722447A1 (en) 3-pyrrolidinylthio-carbapenem derivatives and their antimicrobal activity
AU2022395102A1 (en) Tricyclic derivative and preparation method therefor and application thereof