to to
0000
сх Изобретение относитс к усовершенствованному способу получени производного урацила, которое нахо применение в медицине в качестве канцеростатического агента. Известен способ получени произ водных урацила, состо щий во взаим действии 2-хлортетрагидрофурана с солью ртути 5-замещенного урацила при бО-ад С 1. Недостаток способа заключаетс использовании в качестве исходного соединени нестойкого 2 хлортетраг . рофурана и необходимости в св зи с Э.ТИМ проводить конденсацию исход ных соединений при существенно пониженной температуре (бО-40с} , в использовании токсичной ртутной сол что приводит к загр знению окружаю|щей среды, и низком выходе целевого продукта. Известен способ получени производных урацила путем взаимодействи 2-ацилокситетрагидрофурана или 2-ацилокситетрагидропирана с 2,4-бис- (трйметилсилил)-5-замещенным урацилом в присутствии катализатора Фридел -Крафтса С2 3. Однако этот способ не может рассматриватьс как промьшшенно выгодный, поскольку он включает тру доемкую стадию получени 2-ацилокси- или 2-алкокситетрагидрофурана из 2,3-дигидрофурана, Наиболее близким к предлагаемому вл етс способ получени N-(2-фуранидил/-5-замещенных урацилов взаимодействием 2,4-бис триметилсилилокси-5-3вмещенных пиримидинов с 2,3-дигидрофураном, предварительно обработаннь м хлористым водородом . Процесс провод т в течение 30 мин при О - (-5)С в среде апротонного органического растворител . -Выход целевого продукта 80% 3 3. Однако известнь й способ,используемый дп промышленного получени К-(2-фуранидил)-5-замещенных урацилов , имеет р д недостатков: испольаование газообразного хлористого во дорода в качестве одного из реагентов , который вл етс сильно корродирующим агентом требует использовани антикоррозионного обору довагт и обращени особого внимани на обеспечение безопасности рабочих В качестве промежуточного продукта используют высокореакционный фуранидилдихлорид , что приводит к необходимости проведени конденсации при низкой температуре (-5) - дл предотвращени разложени . Несоблюдение указанного температурного режима приведет к полимеризации 2,3-дигидрофурана и разложению фуранидилхлорида . Цель изобретени - упрощение процесса . Поставленна цель достигаетс предлагаемым способом получени производного урацила формулы б йг путем взаимодействи 2,4-бис-(триметилсилиокси )урацила с 2,3-дигидрофураном в присутствии хлоргидрата пиридина при мол рном отнощении исходных KONmoHeHTOB 1,5:1:1, температуре 60-70с, в среде апротонного органического растворител . Осуществление предлагаемого способа позвол ет проводить процесс получени производного урацила 2,4 .-бис-(триметилсилил )5-фторурацила в м гких услови х, без обасности разложени фуранидилхлорида и полимеризации 2,3-дигидрофурана при сохранении высокого выхода целевого продукта ( 87% ) . Пример I. В сухую трехгорлую колбу загружают 2,8 г гидрохлорида пиридина, 10 мл дибксана и 1,7 г 2,3-дигидрофурана. Эту смесь перемешивают в течение 2 ч при 50-80°С. Как показывает тонкослойный хроматографичес ий анализ, гшридингидрохлорид и 2,3-дигидрофуран практически полностью исчезают и наблюдаетс по вление новых п тен, отличных от п тен пиридингидрохлорида и 2,3-дигидрофурана. Затем в эту реакционную систему добавл ют 5,4 г 2,4-биc-(тpимeтилcилил ) -5-фторурацила, растворенного в 10 мл диоксана. Далее смесь перемешивают в. течение 2 ч при 60-70 0. После завершени реакции (в ходе реакции наблюдаетс исчезновение п тен на этой стадии, вместо кото рых по вл етс п тно 1-(2 -фуранидил )-5-фторурацило реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении и концентрат экстрагир ют 10 мл воды и 20 МП клорформа. Эт хпороформовьм слой сушат над безводным сульфатом натри , а затем ра воритель удал ют дистилл цией. Полу ченный кристаллический остаток пере кристаллизовывают из этанола,в результате чего получают 3, 5 г 2- 2 -фуранидил )-5-фторурацила (87,5%-от те оретически возможного выхода на 2 ,4-бис-{триметилсилил)-5-фторурацил ). Т.ил. 166-168°С. Этот продукт идентифицируют с конечным продуктом, который отдельно синтезируют из 2,4-бис-{триметил силил )-5-фторурацила и 2-фурандилхлорида посредством жидкостного хроматографического анализа, тонкослойI него хроматографического.анализа и по спектрам ИК-поглощени . и дерно-магнитного резонанса. Вычислено, %: С 48,00; Н 4,53; N 13,99. CgHgFN Oj Найдено, %: С 48,01; Н 4,55; N 13,97. Спектр ИК-поглощени (по методу таРлетки бромида кали ), 1,710; 1,675; с.-С 1,650; -(.о ,065;л)лгн 3,000. Спектр дерно-магнитного резонанга (раствор CDClg): ;;; (0,84 широка ) урацил; Cg - Н (2,6 г, ду лет) урацил; С2 - Н (4,0 г, триплет фуранидил; С - В (5,9 г) фуранидил , С - Н (7,8 г) фуранидил, С -Н фуранидил. Пример 2.В2мл дизспорэтана раствор ют 1,8 г 2,4-биc-(тpимeтилcилил )-5-фторурацила и 0,67 г 2,8-дигидрофурана . В этот раствор при перемешивании добавл ют по капл м при комнатной температуре раствор 1,04 г П-толуолсульфокислоты и 0,52 г пиридина в 4 мл дихлорэтана в течение 5 мин. Реакционна жидкость мутнеет, затем вновь приобретает гомогенность при нагревании . После перёмешива1ш жидкости в течение 3 ч при 75-80С смесь охлаждают. Затем в раствор дл отделени органической фазы добавл ют 1 мл метанола и 10 мл воды. Дихлорэтановый слой сушат над безводным сульфатом натри , и растворитель удал ют дистилл цией. Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 804 мг ( выход продукта - 61,0%) бесцветного кристаллического вещества с т.шт. 168170°С . Этот продукт идентифицирован с кристаллическим веществом, которое получено согласно примеру 1, посредством тонкослойного хроматографического анализа и спектрального анализа по ИК-поглощению. Пример 3. С использованием 1 г 2,4-бис-(триметилсилил)-5-фторурацила , 0,72 г 2,3-дигидрофурана, 0,75 г триэтиламина, 1,28 г п-толуолг сульфокислоты и 10 мл дихлорэтана реакцию провод т по аналогии с примером 2 с последующей аналогичной обработкой реакционной жидкости. Получают 634 мг (выход продукта - 63,4%) бесцветного кристаллического вещества с . 167-169 С.The invention relates to an improved method for the preparation of a uracil derivative, which is used in medicine as a cancer-forming agent. A known method for the preparation of uracil derivatives consists in the interaction of 2-chlortetrahydrofuran with a mercury salt of 5-substituted uracil in a BO-ad C 1. The disadvantage of this method is the use of unstable 2 chloroterag as the starting compound. It is necessary to carry out condensation of the starting compounds at a significantly lower temperature (BO-40s}, to use a toxic mercury salt, which leads to pollution of the environment, and a low yield of the target product. The method of obtaining derivatives uracil by reacting 2-acyloxytetrahydrofuran or 2-acyloxytetrahydropyran with 2,4-bis (trimethylsilyl) -5-substituted uracil in the presence of Friedel-Crafts C2 3 catalyst. However, this method cannot be considered as advantageous because it involves the labor-intensive stage of obtaining 2-acyloxy- or 2-alkoxytetrahydrofuran from 2,3-dihydrofuran. The closest to the present invention is a method for producing N- (2-furanidyl) -5-substituted uracils by the interaction of 2,4-bis trimethylsilyloxy-5-3-enclosed pyrimidines with 2,3-dihydrofuran, pretreated with hydrogen chloride. The process is carried out for 30 min at O - (-5) C in an aprotic organic solvent medium. - Output of the desired product 80% 3 3. However, the lime method used by the dp of industrial production of K- (2-furanidyl) -5-substituted uracils has several disadvantages: the use of gaseous hydrogen chloride as one of the reagents, which is highly corrosive agent requires the use of anti-corrosion equipment and special attention to ensuring the safety of workers. Highly reactive furanidyl dichloride is used as an intermediate product, which makes it necessary to carry out saturation at low temperature (-5) - to prevent decomposition. Failure to comply with this temperature will lead to the polymerization of 2,3-dihydrofuran and the decomposition of furanidyl chloride. The purpose of the invention is to simplify the process. The goal is achieved by the proposed method of obtaining a uracil derivative of the formula b yg by reacting 2,4-bis- (trimethylsilyoxy) uracil with 2,3-dihydrofuran in the presence of pyridine hydrochloride at a molar ratio of the starting KONmoHeHTOB 1.5: 1: 1, temperature 60- 70c, in an aprotic organic solvent medium. The implementation of the proposed method allows the process of obtaining a derivative of uracil 2,4. Bis (trimethylsilyl) 5-fluorouracil under mild conditions, without the risk of decomposing furanidyl chloride and polymerizing 2,3-dihydrofuran while maintaining a high yield of the target product (87%) . Example I. A 2.8 g pyridine hydrochloride, 10 ml dibxane and 1.7 g 2,3-dihydrofuran are loaded into a dry three-neck flask. This mixture is stirred for 2 hours at 50-80 ° C. As shown by thin layer chromatographic analysis, hshriding hydrochloride and 2,3-dihydrofuran almost completely disappear and new spots other than pyridine hydrochloride and 2,3-dihydrofuran are observed. Then, 5.4 g of 2,4-bic- (trimethylsilyl) -5-fluorouracil, dissolved in 10 ml of dioxane, are added to this reaction system. Next, the mixture is stirred in. for 2 hours at 60-70 0. After completion of the reaction (during the reaction, a spot disappears at this stage, instead of which 1- (2-furanidyl) -5-fluorouracillo liquid appears, the reaction liquid is concentrated under reduced pressure and the concentrate is extracted with 10 ml of water and 20 MP of chloroform. This xporoform layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent is removed by distillation. The crystalline residue is recrystallized from ethanol, resulting in 3, 5 g of 2 - 2 - furanidil) -5-fluorouracil (87.5% of those oretically possible) output of 2, 4-bis- (trimethylsilyl) -5-fluorouracil). T.il. 166-168 ° C. This product is identified with the final product, which is separately synthesized from 2,4-bis- {trimethyl silyl) -5-fluorouracil and 2-furandyl chloride by liquid chromatographic analysis, thin layer chromatographic analysis and IR absorption spectra. and nuclear magnetic resonance. Calculated,%: C 48.00; H 4.53; N 13.99. CgHgFN Oj Found,%: C 48.01; H 4.55; N 13.97. Infrared Absorption Spectrum (according to potassium bromide taRlet method), 1.710; 1.675; s.-С 1,650; - (.o, 065; l) lgn 3,000. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDClg solution): ;;; (0.84 wide) uracil; Cg - H (2.6 g, do years) uracil; C2 - H (4.0 g, triplet furanidil; C - B (5.9 g) furanidil, C - H (7.8 g) furanidil, C — H furanidil. Example 2. B2 ml of dysporethan dissolve 1.8 g 2,4-bic- (trimethylsilyl) -5-fluorouracil and 0.67 g of 2,8-dihydrofuran. A solution of 1.04 g of p-toluenesulfonic acid and 0.52 g are added dropwise at room temperature to this solution while stirring. pyridine in 4 ml of dichloroethane for 5 minutes, the reaction liquid grows cloudy, then regains homogeneity when heated. After stirring the liquid for 3 hours at 75-80 ° C, the mixture is cooled. the phases are added with 1 ml of methanol and 10 ml of water. The dichloroethane layer is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed by distillation. The resulting crystalline residue is recrystallized from ethanol to give 804 mg (product yield: 61.0%) of a colorless crystalline substance with m Pieces 168170 ° C. This product is identified with a crystalline substance, which is obtained according to Example 1, by means of thin-layer chromatographic analysis and spectral analysis by IR absorption. Example 3. Using 1 g of 2,4-bis- (trimethylsilyl) -5-fluorouracil, 0.72 g of 2,3-dihydrofuran, 0.75 g of triethylamine, 1.28 g of p-toluene sulfonic acid, and 10 ml of dichloroethane reaction carried out by analogy with example 2, followed by similar processing of the reaction liquid. 634 mg (product yield — 63.4%) of a colorless crystalline substance are obtained c. 167-169 C.