SK283264B6

SK283264B6 - Alkoxyalkylkarbamáty imidazo(1,2-a)pyridínov, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK283264B6
Application number: SK450-96A
Authority: SK
Inventors: J�rg SENN-BILFINGER; Gerhard Grundler; Richard Riedel; Stefan Postius; Wolfgang-Alexander Simon
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1993-10-11
Filing date: 1994-10-08
Publication date: 2003-04-01
Also published as: KR100339059B1; CN1042633C; CN1134702A; US5719161A; CZ290325B6; RO118428B1; HU220066B; ES2157992T3; JP3526305B2; NO961414L; GR3035943T3; FI961564A; CA2173876A1; HUT73851A; PL313941A1; HU9600890D0; EP0723544B1; DK0723544T3; SK45096A3; CA2173876C

Abstract

Sú popísané zlúčeniny alkoxyalkylkarbamáty imidazo(1,2-a)pyridínov so vzorcom (I), spôsob ich výroby a použitie na prevenciu a liečbu gastrointestinálnych chorôb.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa vzťahuje na nové zlúčeniny, použiteľné vo farmaceutickom priemysle ako účinné látky na prípravu liečiv.

Doterajší stav techniky

V prihláške európskeho patentu EP-A-0 033 094 sa opisujú imidazo[l,2-a]pyridíny, ktoré majú v polohe 8 arylové substituenty, ktorými výhodne sú fenyl-, tienyl-, pyridyl-, alebo chlórom, fluórom, metylom, terc.butylom, trifluórmetylom, metoxy alebo kyánom substituované fenylové skupiny. Ako zvlášť vhodné arylové skupiny sú v EP-A-0 033 094 uvedené skupiny fenylové, o- alebo p-fluórfenylové, p-chlórfenylové a 2,4,6-trimetylfenylové, z ktorých sú zvlášť výhodné fenylové, o- alebo p-fluórfenylové a 2,4,6-trimetylfenylové skupiny.

V prihláškach európskych patentov EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 a EP-A-0 308 917 sa opisujú imidazo[l,2-a]pyridíny, ktoré majú v polohe 3 nenasýtenú alifatickú skupinu, výhodne (substituovanú) alkinylovú skupinu.

V prihláške európskeho patentu EP-A-0 266 890 sa opisujú imidazo[l,2-a]pyridíny, ktoré sú v polohe 8 substituované alkenylovým, alkylovým alebo cykloalkylovým zvyškom.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že v texte bližšie opísané zlúčeniny, ktoré sa odlišujú od zlúčenín opísaných v časti „Doterajší stav techniky“, najmä v substitúcii v polohe 3 alebo 8, majú prekvapivé a zvlášť výhodné vlastnosti.

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny so vzorcom (1) (pozri prílohu - stranu so vzorcami), v ktorom

R¹ znamená C_M-alkyl,

R² znamená C 1.4-alkyl, R³ znamená C|.4-alkoxy-C2_4-alkoxy, R⁴ znamená C 14-alkyl alebo hydroxymetyl a A znamená O (kyslík) alebo NH, a ich soli.

C|_₄-Alkyl znamená nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady možno uviesť skupinu butylovú, izobutylovú, sekundárnu butylovú, terciárnu butylovú, propylovú, izopropylovú, etylovú a najmä metylovú skupinu.

C^-Alkoxy znamená kyslíkový atóm, na ktorý je viazaná už uvedená Ci_₄-alkylová skupina. Výhodne to je metoxylový zvyšok. C^-Alkoxy znamená kyslíkový atóm, na ktorý je viazaná C₂.₄-alkylová skupina (vybraná z už uvedených Cj-4-alkylových skupín). C].₄-Alkoxy-C₂.₄-alkoxy znamená C₂.₄-alkoxyzvyšok, na ktorý je viazaná C|.₄-alkoxyskupina. Výhodne to je 2-metoxyetoxyskupina.

Ako soli zlúčenín so vzorcom (I) prichádzajú do úvahy predovšetkým adičné soli všetkých kyselín. Uviesť možno najmä farmakologicky prípustné soli anorganických a organických kyselín, ktoré sa v galenike bežne používajú. Farmakologicky neprípustné soli, ktoré môžu napríklad najprv vznikať pri výrobe zlúčenín podľa tohto vynálezu v priemyselnom meradle, premenia sa na farmakologicky prípustné soli spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti techniky. Vhodné sú vo vode rozpustné aj vo vode nerozpustné adičné soli kyselín s kyselinami, ako je naprí klad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina 3-hydroxy-2-naftová, pričom sa pri príprave soli, vždy podľa toho, či ide o jednosýtnu alebo viacsýtnu kyselinu a podľa toho, aká soľ sa vyžaduje, použije ekvimolový alebo z neho odvodený pomer.

Ako príklady uvedených zlúčenín možno uviesť zlúčeniny 8- {2-[(2-metoxyetoxy)-karbonylamino]-6-metylbenzyloxy}-2-metylimidoazo-[l,2-a]pyridín-3-metanol, 8- {2-((2-metoxyetoxy)-karbonylamino]-6-metyl-benzylamino{-2-metylimidoazo-[l,2-a]-pyridín-3-metanol a 8-{2-[(2-metoxyetoxy)karbonylamino]-6-metylbenzylamino}-2,3-dimetylimidoazo-[l,2-a]pyridín-3-metanol a ich soli.

Výhodné sú také zlúčeniny so vzorcom (I), v ktorých R⁴ znamená hydroxymetyl a A je O (kyslík), a R¹, R² a R majú uvedený význam, a ich soli.

Ďalším predmetom vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín so vzorcom (I) a ich solí. Tento spôsob sa vyznačuje tým, že

a) sa zlúčeniny so vzorcom (II) (pozri prílohu so zoznamom vzorcov), v ktorých R¹, R⁴ a A majú uvedený význam, alebo ich soli nechajú reagovať so zlúčeninami so vzorcom (III) (pozri prílohu so zoznamom vzorcov), v ktorých R² a R³ majú uvedený význam a X je vhodná reaktívna vymeniteľná skupina, alebo s ich soľami, alebo

b) že sa na prípravu zlúčenín so vzorcom (I), v ktorých R⁴ znamená hydroxymetyl, redukujú zlúčeniny so vzorcom (IV) (pozri prílohu so zoznamom vzorcov), v ktorých R¹, R², R³ a A majú uvedený význam, a ak sa vyžaduje, zlúčeniny pripravené podľa a) alebo b) sa premenia na ich soli, alebo ak sa vyžaduje, zlúčeniny so vzorcom (I) sa uvoľnia z pripravených solí zlúčenín (I).

Premena zlúčenín so vzorcom (II) so zlúčeninami vzorca (III) sa vykoná spôsobom známym odborníkom v danej oblasti techniky. Vhodná reaktívna vymeniteľná skupina je napríklad halogénový atóm (výhodne chlór alebo bróm), alebo metánsulfonyloxyskupina. Reakcia výhodne nastáva v prítomnosti zásady (napríklad niektorého anorganického hydroxidu, ako je hydroxid sodný, alebo anorganických uhličitanov, ako je uhličitan draselný, alebo v prítomnosti organických dusíkatých zásad, ako je trietylamín, pyridín, kolidín alebo 4-dimetylaminopyridín), pričom sa priebeh reakcie môže uľahčiť prídavkom katalyzátora, ako je alkalický jodid alebo bromid tetrabutylamónia.

Redukcia zlúčenín so vzorcom (IV) sa môže vykonať spôsobom známym odborníkom v danej oblasti techniky. Redukcia prebieha v prostredí inertných rozpúšťadiel, napríklad nižších alifatických alkoholov, napríklad s použitím vhodného hydridu, ako je napríklad hydrid sodnoboritý, a ak sa vyžaduje, za prídavku vody.

Aké reakčné podmienky v jednotlivých prípadoch uskutočnenia spôsobu treba zvoliť, je odborníkom známe na základe ich skúseností v danej oblasti.

Oddelenie a čistenie látok podľa tohto vynálezu možno vykonať známymi spôsobmi, napríklad takými, že sa vo vákuu oddestiluje rozpúšťadlo a získaný zvyšok sa rekryštalizuje z vhodného rozpúšťadla, alebo sa zvyšok čistí bežnými postupmi, ako je napríklad stĺpcová chromatografia na vhodnom nosiči.

Adičné soli kyselín sa môžu získať rozpustením voľnej zásady vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid alebo chloroform, v nízkomolekulovom alifatickom alkohole (etanole, izopropanole), v ketóne, ako je acetón, alebo v éteri, ako je THF alebo diizopropyléter, ktoré obsahuje vyžadovanú kyselinu, alebo sa vyžadovaná kyselina následne pridá.

Soľ sa získa filtráciou, usadením, vyzrážaním s činidlom, v ktorom je zrážaná soľ nerozpustná, alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli sa môžu premeniť na voľné zásady zalkalizovaním, napríklad vodným roztokom amoniaku. Voľné zásady sa opäť môžu premeniť na adičné soli kyselín. Týmto spôsobom možno premeniť farmakologicky neprípustné soli na farmakologicky prípustné soli.

Východiskové zlúčeniny (II) sú medziiným známe z prihlášok európskych patentov EP-A-0 290 003 a EP-A-0 299 470. Východiskové zlúčeniny (III) sú nové. Pripravia sa obdobným spôsobom, ako sa opisuje v literatúre, s tým, že v zlúčeninách so vzorcom (III) s X = OH sa hydroxylová skupina premení na reaktívnu vymeniteľnú skupinu, napríklad na atóm halogénu, reakciou s halogenačným činidlom, ako je chlorid tionylu, bromid tionylu, bromid fosforitý alebo chlorid kyseliny šťaveľovej, alebo na metánsulfonyloxy skupinu reakciou s chloridom kyseliny metánsulfónovej, a ak sa vyžaduje, tak v prítomnosti zásady.

Zlúčeniny so vzorcom (IV) sú nové a sú rovnako predmetom tohto vynálezu. Pripravia sa obdobne ako zlúčeniny so vzorcom (1) obdobnou reakciou zlúčenín so vzorcom (II) sR⁴ = CHO so zlúčeninami so vzorcom (III), ako sa opisuje skôr.

Zlúčeniny so vzorcom (I) a ich soli majú významné farmakologické vlastnosti, ktoré umožňujú ich priemyselnú využiteľnosť. Majú mimoriadne výraznú schopnosť potláčať sekréciu žalúdočnej kyseliny a význačný ochranný účinok na žalúdok a črevá teplokrvných živočíchov. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pritom vyznačujú popri dobrej rozpustnosti vo vodnom prostredí aj vysokou selektivitou účinku, porovnávateľným dlhodobým účinkom, dobrým enterálnym pôsobením, nemajú vedľajšie účinky a majú široký terapeutický záber.

Pod výrazmi „ochranný účinok na žalúdok a črevá“ sa v týchto súvislostiach rozumie odvrátenie a liečenie gastrointestinálnych chorôb, najmä gastrointestinálnych zápalových chorôb a lézií (ako je napríklad Ulcus ventriculi, Utcus duodeni, Gastritis, hyperacidózne alebo medikamentózne podmienené dráždenie žalúdka), ktoré môžu byť vyvolané napríklad mikroorganizmami (napríklad Helicobacter pylori), baktériotoxínmi, liečivami (napríklad určitými antioflogistikami a antireumatikami), chemikáliami (napríklad etanolom), žalúdočnou kyselinou alebo stresovými situáciami. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú tiež osobitný účinok proti zárodkom Helicobacter pylori.

Na viacerých modeloch sa preukázali vynikajúce antiulcerogénne a antisekrečné vlastnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu. Podľa doterajšieho stavu techniky tieto vlastnosti prekvapivo predstihujú vlastnosti doteraz známych zlúčenín. Na základe týchto vlastností zlúčeniny so vzorcom (I) a ich farmakologicky prípustné soli sú vynikajúco vhodné na použitie v humánnej a veterinárnej medicíne, pričom sú výhodne použiteľné pri liečbe a/alebo profylaxii chorôb žalúdka a/alebo črevných chorôb, ale tiež pri liečbe osteoporózy.

Ďalší predmet tohto vynálezu tvoria zlúčeniny podľa tohto vynálezu na použitie na liečbu a/alebo profylaxiu uvedených známych chorôb.

Vynález rovnako zahrnuje použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na prípravu liečiv, ktoré sú určené na použitie pri liečbe a/alebo profylaxii uvedených známych chorôb.

Vynález ďalej zahrnuje použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na liečbu a/alebo profylaxiu uvedených známych chorôb.

Ďalším predmetom vynálezu sú liečivá, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín so vzorcom (I) a/alebo ich farmakologicky prípustné soli.

Uvedené liečivá sa môžu pripraviť odborníkom známymi spôsobmi ich prípravy. Ako liečivá sa použijú farmakologicky účinne zlúčeniny podľa tohto vynálezu (= účinné látky) samotné, alebo výhodne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi vo forme tabliet, dražé, kapsúl, čapíkov, náplastí (napríklad ako TTS), emulzií, suspenzií alebo roztokov, pričom obsah účinnej látky je výhodne medzi 0,1 a 95 % a pričom sa výber pomocných látok a/alebo nosičov presne usmerní vzhľadom na účinnú látku a/alebo na vyžadované miesto účinku tak, aby sa mohla dosiahnuť potrebná galenická lieková forma podávaného liečiva (napríklad forma s oneskoreným účinkom alebo forma odolná žalúdočným šťavám).

Ktoré pomocné látky alebo nosiče sú vhodné na určité formulácie liečiv je odborníkom známe na základe ich skúseností. Popri rozpúšťadlách, gélotvomých látkach, čapíkových základoch, tabletovacích pomocných látkach a ďalších nosičoch účinných látok sa môžu napríklad použiť poťahovacie látky na tablety, antioxidanty, dispergátory, emulgátory, odpeňovače, chuťové korekčné látky, konzervačné látky, pomocné rozpúšťacie látky, farbivá alebo najmä permeačné promótor}' a komplexotvomé látky (napríklad cyklodextrín).

Účinné látky sa môžu podávať orálne, parentálne alebo perkutálne.

Všeobecne sa v humánnej medicíne považuje za výhodu, ak sa na dosiahnutie vyžadovaných výsledkov podáva účinná látka alebo látky pri orálnom podávaní v jednej dennej dávke v množstve asi 0,01 až 20, výhodne 0,05 až 5, zvlášť výhodne 0,1 až 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti, prípadne vo forme viacerých, najmä 1 až 4 podaní. Pri parenterálnom liečení môže ísť o iné (najmä pri intravenóznom podávaní účinnej látky), napríklad spravidla nižšie dávkovanie. Potrebné optimálne dávkovanie a spôsob použitia účinnej látky môže ľahko stanoviť odborník v danej oblasti na základe jeho skúseností.

Keď sa majú zlúčeniny podľa tohto vynálezu a/alebo ich soli použiť na liečbu uvedených chorôb, potom farmaceutické prípravky môžu obsahovať tiež jednu alebo viac farmakologicky účinných súčastí z iných skupín liečiv, ako sú antacidá, napríklad hydroxid hlinitý, hlinitan horečnatý; tranquilizéry, ako sú benzdiazepíny, napríklad Diazepam; spasmolytiká, ako je Bietamiverín, Camylofin; anticholinergiká, ako je napríklad Oxyphencyclimín, Phenkarbamid; lokálne anestetiká, ako je napríklad Tetracain, Procain; prípadne tiež fermenty, vitamíny alebo aminokyseliny.

V tejto súvislosti treba zdôrazniť, že najmä kombinácia zlúčenín podľa tohto vynálezu s farmakami, ktoré potláčajú sekréciu kyseliny, ako sú napríklad H₂-blokéry (napríklad Cimetidín, Ranitidín), H⁺/K⁺-ATPázy-brzdiace látky (napríklad Omeprazol, Pantoprazol), alebo ďalej s takzvanývanými periférnymi anticholínergikami (napríklad Pirenzepin, Telenzepin) ako aj s gastrín-antagonistmi, na základe aditívnosti alebo vzájomnej podpory môže zosilniť hlavný účinok a/alebo eliminovať alebo obmedziť vedľajšie účinky, alebo ďalej kombinácia s protibakteriálnymi účinnými látkami (ako sú napríklad cefalosporíny, tetracyklíny, nali

SK 283264 Β6 dixínové kyseliny, penicilíny alebo aj soli bizmutu) vhodne potláča Helicobacter pylori.

Ďalej uvedené príklady slúžia na bližšie objasnenie spôsobu prípravy zlúčenín so vzorcom (I). Skratka RT znamená teplotu miestnosti, h znamená hodinu (hodiny).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Konečne produkty a medziprodukty

1. 8- (2-[(2-Metoxyetoxy)karbonylamino]-6-metylbenzyloxy}-2-metylimidazo-[l,2-a]-pyridín-3-karboxy aldehyd

Zmes 2,0 g (11,35 mmolov) 8-hydroxy-2-metylimidazo-[l,2-a]pyridínu-3-karboxyaldehydu, 1,2 g bezvodého uhličitanu sodného, 0,17 g (1,14 mmolov) j odídu sodného a 3,3 g (12,8 mmolov) (2-metoxyetyl)esteru [2(chlórmetyl)-3-metylfenyl]karbamidovej kyseliny v 30 ml acetónu sa miešala počas 24 h pri teplote miestnosti. Zmes sa potom vyliala na 200 ml ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltrovala, sušila a prekryštalizovala sa zo zmesi toluénu a diizopropyléteru. Získalo sa 3,9 g (86,5 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 119 až 120 °C.

2. 8- {2-[(2-Metoxyetoxy)karbonylamino]-6-metylbenzyloxy}-2-metylimidazo-[l,2-a]-pyridín-3-metanol Suspenzia 3,7 g (9,3 mmolov) 8-{2-[(2-metoxyetoxy)- karbonylamino]-6-metylbenzyloxy}-2-metylimidazo-[l,2-a]pyridín-3-karboxyaldehydu v 40 ml metanolu sa pri RT miešala s 362 mg (9,3 mmolov) 97 %-ného hydridu sodnoboritého počas 75 minút. Zmes sa vyliala na zmes ľadu s vodou, extrahovala sa dichlórmetánom a skoncentrovala sa v rotačnej odparke typu Rotavapor. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v 5 ml izopropylalkoholu, 5 ml toluénu a diizopropyléteru a vykryštalizoval. Získalo sa 2,7 g (72,7 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 121 až 123 °C.

3. 8- {2-[(2-Metoxyetoxy)karbonylamino]-6-metylbenzylamino}-2-metylimidazo-[l,2-a]-pyridín-3-karboxyaldehyd Zmes 2,0 g (11,41 mmolov) 8-amino-2-metylimidazo-

-[l,2-a]pyridín-3-karboxyaldehydu, 1,21 g (11,41 mmolov) bezvodého uhličitanu sodného, 0,17 g (1,14 mmolov) jodidu sodného a 3,5 g (13,6 mmolov) (2-metoxyetyl)esteru [2-(chlórmetyl)-3-metylfenyl]karbamidovej kyseliny v 30 ml acetónu sa miešala pri RT počas 24 h. Zmes sa preniesla do rotačnej odparky Rotavapor a skoncentrovala sa. Zvyšok sa zmiešal so 100 ml vody a extrahoval sa octanom etylnatým, organická fáza sa sušila so síranom horečnatým a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizoval z toluénu. Získalo sa 3,31 g (73 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 153 až 155 °C.

4. 8-{2-[(2-Metoxyetoxy)karbonylamino]-6-metylbenzylamino}-2-metylimidazo-[l,2-a]-pyridín-3-metanol

Podobne ako v príklade 2 sa redukoval 8-{2-[(2-metoxyetoxy)-karbonylamino]-6-metyl-benzylamino}-2-metylimidazo-[l,2-a]-pyridín-3-karboxyaldehyd s hydridom sodnoboritým, za vákua sa oddestiloval metanol, zvyšok sa zmiešal s vodou a octanom etylnatým a pH prostredia sa nastavilo na hodnotu 9 pomocou roztoku hydrogenfosforečnanu draselného. Zmes sa viackrát extrahovala octanom etylnatým, sušila, skoncentrovala sa vo vákuu a produkt sa vykryštalizoval z prostredia toluénu/diizopropyléteru. Získalo sa 2,28 g (81 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 138 až 140 °C.

5. 8-(2-[(2-Metoxyetoxy)karbonylamino]-6-metylbenzylaminoj-2,3-dimetylimidazo-[l,2-a]-pyridínizopropylalkohol (1/1)

Zmes 3,0 g (18,6 mmolov) 8-amino-2,3-dimetylimidazo-[l,2-a]pyridínu, 4,9 g (46,2 mmolov) bezvodého uhličitanu sodného, 0,28 g (1,86 mmolov) jodidu sodného a 5,8 g (22,5 mmolov) (2-metoxyetyl)esteru [2-(chlórmetyl)-3-metyl-fenyl]karbamidovej kyseliny a 30 ml acetónu sa miešala pri RT počas 20 h. Potom sa filtrovala, zahustila vo vákuu, zmiešala s vodou a octanom etylnatým, pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej sa nastavilo pH na hodnotu 6 a zmes sa extrahovala octanom etylnatým. Organický roztok sa vysušil a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa zmiešal s 40 1 acetónu a s roztokom 1,2 g (10,3 mmolov) kyseliny fumarovej v 80 ml acetónu. Roztok nekryštalizoval. Znova zahustený roztok sa zmiešal s toluénom a izopropylalkoholom a zrážal pri 0 °C diizopropyléterom za vzniku 4,9 g fumarátu. Tento sa nechal reagovať s 50 ml octanu etylnatého a 10 ml vody, nastavených pomocou hydroxidu sodného na pH 9 a voľná zásada sa extrahovala octanom etylnatým. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok rozpustil v toluéne/diizopropylalkohole a pri 0 °C sa zrážal petroléterom (s teplotou varu 40 °C). Získalo sa 2,2 g (26,7 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 85 až 86 °C.

6. 8-{2-[(2-Metoxyetoxy)karbonylamino]-6-metylbenzyloxy}-2-metylimidazo-[l,2-a]-pyridín-3-metanol

Zmes 178 mg (1,0 mmolov) 8-hydroxy-2-metylimidazo-[l,2-a]pyridín-3-metanolu, 117 mg (1,1 mmolov) bezvodého uhličitanu sodného, 15 mg (0,1 mmolu) jodidu sodného a 283 mg (1,1 mmolu) (2-metoxyetyl)esteru [2-(chlórmetyl)-3-metyl-fenyl]karbamidovej kyseliny v 5 ml acetónu sa miešalo pri RT počas 48 hodín. Zmes sa spracovala obdobne ako v príklade 2 a chromatografovala sa v prostredí octanu etylnatého/izopropylalkuholu (9 : 1). Získalo sa 247 mg (62 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny.

7. 8-{2-[(2-Metoxyetoxy)karbonylamino]-6-metyl- benzylamino}-2,3-dimetylimidazo-[l,2-a]-pyridín

Obdobne ako v príklade 5 sa nechalo reagovať 2,0 g (12,4 mmolov) 8-hydroxy-2,3-dimetylimidazo-[l,2-a]pyridínu, 3,6 g (13,9 mmolov) (2-metoxyetyl)esteru [2-(chlórmetyl)-3-metylfenyl]karbamidovej kyseliny, 0,18 g jodidu sodného a 1,3 g uhličitanu sodného v 30 ml acetónu. Získalo sa 1,07 g (22,5 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 107 až 108 °C.

Východiskové látky

Aa. (2-Metoxyetyl)ester [2-(hydroxymetyl)-3-metylfenyl]karbamidovej kyseliny

K roztoku 33 g (0,24 molov) 2-amino-6-metylbenzylalkoholu a 19,4 ml (0,24 molu) pyridínu v 600 ml izopropylalkoholu sa pridávalo po kvapkách pri 10 °C počas miešania a chladenia 33,2 g (0,24 molov) (2-metoxyetyl)-esteru kyseliny chlórmravčej. Potom sa zmes miešala ešte 2 h pri 0 °C, zmiešala sa s vodou a octanom izopropylnatým. Extrahovala sa viackrát s octanom izopropylnatým. Organická fáza sa vysušila pomocou síranu horečnatého a skoncentrovala sa pri 50 °C v rotačnej odparke Rotavapor. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci kyseliny kremičitej pomocou octanu etylnatého. Po zahustení vo vákuu sa získa 36 g (68 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme oleja.

Ab. (2-Metoxyetyl)ester [2-(chlórmetyl)-3-mctylfcnyl]karbamidovej kyseliny

K roztoku 18,0 g (0,075 molov) v predošlej časti pripravenej zlúčeniny v 80 ml toluénu sa po kvapkách a počas miešania a chladenia pridá 9,4 g (0,070 molov) tionylchloridu pri 17 až 20 °C a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli, rozotrie a získa sa 11,2 g (57,7 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 100 až 102 °C. Zahustením mater ského roztoku a kryštalizáciou z toluénu/petroléteru (s teplotou varu 40 °C) sa získa druhý podiel 4,8 g (24,7 %) látky s podobnou teplotou topenia.

B. 8-Hydroxy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín-3-karboxyaldehyd

4,77 g (0,02 molov) 8-benzyloxy-2-metylimidazo[l,2-ajpyndínu sa zamiešalo do Vilsmeierovej zmesi, pozostávajúcej z 20 ml dimetylformamidu a 2,3 ml oxychloridu fosforu počas 2,5 hodín pri 60 °C a zmes sa bežným spôsobom spracovala s ľadom a vodou a s hydrogenuhličitanom draselným. Získal sa 8-benzyloxy-2-metylimidazo-[l,2-aj-pyridín-3-karboxy-aldehyd s teplotou topenia 105 až 106 °C (z diizopropyléteru). Táto zlúčenina sa obdobne, ako opisuje Kaminsky et al., J,. Med. Chem., 28, 876 (1985), Spôsob H, debenzyluje na zlúčeninu, uvedenú v nadpise. Produkt má teplotu topenia 251 až 252 °C.

Farmakológia

Výskumami na modeloch so zvieratami sa preukázal významný ochranný účinok na žalúdok a potláčanie sekrécie žalúdočnej kyseliny zlúčeninami podľa tohto vynálezu. V ďalšom texte v uvedených modeloch sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu označené číslami, ktoré zodpovedajú číslam uvedených zlúčenín v časti príklady.

Dôkaz potláčania sekrécie na perfúndovaných žalúdkoch krýs

Z ďalej uvedenej tabuľky 1 je zrejmý vplyv zlúčenín podľa tohto vynálezu po ich intravenóznom podaní na Pentagastrínom stimulovanú sekréciu kyseliny v perfundovaných žalúdkoch krýs in vivo.

Tabuľka 1

Číslo	Dávka (pmol/kg) i. v.	Maximálne potlačenie vylučovania v priebehu 3,5 hodín proti porovnávacej hodnote v %
2	1	97
4	1	83
5	1	80
7	1	92

Metodika

Krysy pod narkózou (CD-krysy, samičky, 200 až 250 g, 1,5 g/kg i. m. Uretán) sa otvorili pomocou tracheómie abdomenu rezom vedeným stredom horného brucha a v osofágu sa upevnil PVC-katéter. Ďalší sa viedol cez pylorus tak, aby katétre zasahovali do žalúdočného lumenu. Z pyloru vedený katéter sa vyviedol cez bočný otvor v pravej brušnej stene.

Po základnom prepláchnutí (asi 50 až 100 ml) sa žalúdok nepretržite preplachoval 37 °C teplým fyziologickým roztokom chloridu sodného (0,5 ml/min, pH 6,8 až 6,9; Braun-Unita I.) Vždy po 15 minútach sa zo zachyteného efluátu (v 25 ml odmemých valcoch) stanovilo pH (pH-meter 632, sklená elektróda EA 147; priemer 5 mm, Metrohm); tiež sa stanovovala secemovaná kyselina chlorovodíková, a to titráciou s čerstvo pripraveným roztokom NaOH s koncentráciou 0,01 M . dm'³ do pH 7 (Dosimat, Metrohm).

Stimulácia sekrécie žalúdka sa vykonala infúziou 1 pg . kg'¹ (= 1,65 ml/h) i. v. Pentagastrinu (V. fem. sin.) po asi 30 minútach po ukončení operácie (to znamená po analýze dvoch predfrakcií). Skúšané látky sa podali intravenózne v 1 ml . kg¹ kvapaliny, 60 minút po začiatku infúzie Pentagastrinu.

Telesná teplota zvieraťa sa udržiavala na stálej hodnote 37,8 až 38 °C pomocou infražiaričov a vyhrievanej klietky (s automatickou plynulou reguláciou a s rektálne zavedeným snímačom teploty).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Alkoxyalkylkarbamáty imidazo(l,2-a)pyridínov so vzorcom (I)

R¹ znamená C|_₄-alkyl, znamená C i_₄-alkyl, znamená C_b4-alkoxy-C₂.₄-alkoxy, znamená C]..-alkyl alebo hydroxymetyl a znamená kyslík alebo NH, v ktorom R¹R²R³R⁴A a ich soli.
2. Alkoxyalkylkarbamáty imidazo(l,2-a)pyridínov so vzorcom (I) podľa nároku 1, v ktorých R⁴ znamená hydroxymetyl, A znamená kyslík, R¹, R² a R³ majú rovnaký význam ako v nároku 1, a ich soli.
3. 8- {2-[(2-Metoxyetoxy)-karbonylamino]-6-metylbenzyl-oxy}-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín-3-metanol a jeho soli.
4. 8- {2-[(2-Metoxyetoxy)-karbonylamino]-6-metylbenzylamino}-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín-3-metanol ajeho soli.
5. 8- (2-[(2-Metoxyetoxy)-karbonylamino]-6-metylbenzylamino}-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín ajeho soli.
6. Spôsob prípravy zlúčenín so vzorcom (I) podľa nároku 1 a ich solí, vyznačujúci sa t ý m , že a) zlúčeniny so vzorcom (II)

R⁴r-Y γγ

AH v ktorom R¹, R⁴ a A majú rovnaký význam ako v nároku 1, alebo ich soli sa nechajú reagovať so zlúčeninami so vzorcom (III)

R2 (ii),

R¹

H,-X

R³ v ktorom R² a R³ majú rovnaký význam ako v nároku 1 a X je vhodná reaktívna zameniteľná skupina, alebo s ich soľami, alebo

b) na prípravu zlúčenín so vzorcom (I), v ktorom R⁴ znamená hydroxvmetyl, sa redukujú zlúčeniny so vzorcom (IV)

R¹ (IV), v ktorom R¹, R², R³ a A majú rovnaký význam ako v nároku 1, a ak sa vyžaduje, zlúčeniny so vzorcom (I), získané spôsobom a) alebo b), sa potom premenia na ich soli, alebo ak sa vyžaduje, zo získaných soli zlúčenín so vzorcom (I) sa potom uvoľnia zlúčeniny so vzorcom (I).
7. Farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu podľa nároku 1 a/alebo jej farmakologicky prípustnú soľ.
8. Zlúčeniny podľa nároku I a ich farmakologicky prípustné soli na použitie na prevenciu a liečbu gastrointestinálnych chorôb.
9. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 a ich farmakologicky prípustných solí na prípravu liečiv na prevenciu a liečbu gastrointestinálnych chorôb.