SK286744B6

SK286744B6 - Deriváty 1,4-benzotiazepín-1,1-dioxidu substituované cukornými zvyškami, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Info

Publication number: SK286744B6
Application number: SK1416-2001A
Authority: SK
Inventors: Wendelin Frick; Heiner Glombik; Hubert Heuer; Hans-Ludwig SCH�FER
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-03-23
Publication date: 2009-04-06
Also published as: PL203806B1; RU2232155C2; HRP20010725A2; DE19916108C1; PT1169313E; US6277831B1; AU765199B2; CN1145619C; AR023401A1; NO319836B1; RS49850B; HUP0200644A3; SK14162001A3; HK1044537B; IL145647A; PL350984A1; IL145647A0; WO2000061568A3; ES2200860T3; KR100686905B1

Abstract

Opisujú sa substituované deriváty 1,4-benzotiazepín-1,1- dioxidu všeobecného vzorca (I), spôsob ich prípravy, ich použitie na výrobu liečiv na liečenie hyperlipidémie, hypercholesterolémie a artériosklerózy, liečivá s obsahom týchto derivátov a spôsob prípravy týchto liečiv.

Description

Vynález sa týka substituovaných derivátov l,4-benzotiazepín-l,l-dioxidu, ich fyziologicky prijateľných solí a fyziologicky funkčných derivátov.

Doterajší stav techniky

Deriváty 1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxidu a ich použitie pri liečbe hyperlipidémie, artériosklerózy a hypercholesterolémie sa už opísali (pozri patentovú prihlášku 4. PCT/GB 95/01884, č. WO 96/05188).

Účelom predloženého vynálezu je príprava ďalších zlúčenín, ktoré by mali terapeuticky použiteľnú hypolipidemickú účinnosť. Zvláštny dôraz sa kládol na nájdenie nových zlúčenín, ktoré by oproti zlúčeninám, známym zo súčasného stavu techniky, už pri nižších dávkach spôsobovali vyššie vylučovanie žlčových kyselín.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)

v ktorom

R¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina;

R² je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;

R³ je cukomý zvyšok, dvojcukomý zvyšok, trojcukomý alebo štvorcukomý zvyšok, pričom tento cukorný, dvojcukomý, trojcukomý alebo štvorcukomý zvyšok je prípadne jeden alebo viackrát substituovaný skupinou, chrániacou cukry;

Zje skupina - (C=O)_n-C₀-C|₆-alkyl-, skupina - (C=O)_n-C₀-C₁₆--alkyl-ΝΗ-, skupina -(C=O)_n-C₀-C|₆-alkyl-O-, skupina -(C=O)_n-C₀-Ci6-alkyl-(C=O)_m, alebo kovalentná väzba;

n je nula alebo 1; m je nula alebo 1; ako aj ich farmaceutický prijateľných solí a fyziologicky funkčných derivátov.

Preferujú sa zlúčeniny vzorca (I), v ktorých jeden alebo viac zvyškov má nasledujúci význam:

R¹ je etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina;

R² je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;

R³ je cukomý zvyšok alebo dvojcukomý zvyšok, pričom tento cukomý alebo dvojcukomý zvyšok je prípadne jeden alebo viackrát substituovaný skupinou, chrániacou cukry;

Zje skupina -(C=O)_n-C₀-C_l6-alkyl-, skupina -(C=O)_n-C₀-Ci6—alkyl-ΝΗ-, skupina -(C=O)_n-(C₀-Ci6-alkyl-O-, skupina -(C=O)_n-C₀-C|₆-alkyl-(C=O)_nl, alebo kovalentná väzba;

n je nula alebo 1; m je nula alebo 1; ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Pre svoju nižšiu rozpustnosť vo vode sú na liečebné účely výhodnejšie farmaceutický prijateľné soli než materské zlúčeniny. Tieto soli musia obsahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sú ich soli s anorganickýnú kyselinami, ako kyselina soľná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfónová alebo kyselina sírová, práve tak ako s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina etansulfónová, kyselina fumárová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina izotionová, kyselina mliečna, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablčná, kyselina metánsulfónová, kyselina jantárová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina vínna alebo kyselina tri fluoroctová. Na liečebné účely sa zvlášť preferuje hydrochlorid. Vhodné farmaceutický prijateľné zásadité soli sú amónne soli, soli alkalických kovov (ako sodné soli a draselné soli) a soli kovov alkalických zemin (ako horečnaté soli a vápenaté soli).

Vynález sa však týka i soli s aniónom, ktorý nie je farmaceutický prijateľný, lebo takéto soli sa môžu použiť ako užitočné medziprodukty pri príprave alebo čistení farmaceutický prijateľných solí a/alebo môžu nájsť iné ako terapeutické použitie, napríklad použitie in vitro.

Pojem „fyziologicky funkčný derivát“ znamená každý fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad ester, ktorý pri podaní cicavcovi, napríklad človeku, je schopný (či už priamo alebo nepriamo) tvoriť túto zlúčeninu, alebo jej aktívny metabolit.

Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú profarmaká zlúčenín podľa vynálezu. Takéto profarmaká sa môžu in vitro metabolizovať na zlúčeniny podľa vynálezu a môžu, ale nemusia byť samy osebe účinné.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu taktiež existovať v rôznych polymorfných formách, napríklad ako amorfné alebo kyštalické polymorfhé formy. Všetky polymorťné formy zlúčenín podľa vynálezu patria do rámca vynálezu a sú ďalším predmetom vynálezu.

V ďalšom texte sa všetky odkazy na „zlúčeninu (zlúčeniny) podľa všeobecného vzorca (I)“ vzťahujú na zlúčeninu (zlúčeniny) všeobecného vzorca (I), ktorá sa už opísala, práve tak ako na ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, ako sú tu opísané.

Množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I), ktoré je potrebné na dosiahnutie žiadaného biologického účinku, závisí od celého radu faktorov, napríklad od zvolenej zlúčeniny, od zamýšľaného použitia, od spôsobu aplikácie a od klinického stavu pacienta. Vo všeobecnosti sa denná dávka pohybuje v rozmedzí 0,1 mg až 100 mg (typicky 0,1 mg až 50 mg) na kilogram telesnej hmotnosti, napríklad 0,1 mg - 10 mg/kg/deň. Tablety alebo tobolky môžu napríklad obsahovať 0,01 až 100 mg, typicky 0,02 až 50 mg, zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I). V prípade farmaceutický prijateľných solí sa uvedené hmotnostné hodnoty vzťahujú na hmotnosť benzotiazepínového iónu v soli. Na profylaxiu alebo terapiu uvedených stavov sa môžu zlúčeniny podľa vzorca (I) použiť ako samotné zlúčeniny, ale prednostne sa používajú v zmesi s vhodným nosičom vo forme farmaceutického prostriedku. Použitý nosič musí byť samozrejme prijateľný v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami prostriedku a nie je pre pacienta škodlivý. Nosičom môže byť tuhá látka alebo kvapalina, alebo oboje, a formuluje sa výhodne ako jednotlivá dávka, napríklad ako tableta, ktorá môže obsahovať 0,05 % až 95 % hmotnostných účinnej zlúčeniny. Môžu sa tu vyskytovať i ďalšie farmaceutický aktívne látky vrátane ďalších zlúčenín podľa vzorca (I). Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa niektorej zo známych farmaceutických metód, ktoré v podstate spočívajú v zmiešaní zložiek s farmakologicky prijateľnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sú také, ktoré sú vhodné na orálne a perorálne (napríklad sublingválne) podanie, pričom najvhodnejší spôsob aplikácie závisí v každom jednotlivom prípade od charakteru a závažnosti liečeného stavu a od charakteru použitej zlúčeniny podľa vzorca (I). Vynález sa taktiež týka obaľovaných formulácií a obaľovaných formulácií s predĺženým účinkom. Preferované sú formulácie, odolné proti kyselinám a žalúdočnej šťave. Vhodné obaly, odolné proti žalúdočnej šťave, sú acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a aniónové polyméry metylmetakrylátu.

Vhodné farmaceutické zlúčeniny na orálne podanie sa môžu pripraviť ako jednotlivé dávky, napríklad ako tobolky, oplatkované tobolky, bonbóny alebo tablety, obsahujúce určité množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I); ako prášok alebo granulát; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline; alebo ako emulzia „olej vo vode“ alebo emulzia „voda v oleji“. Ako sa už uviedlo, tieto zmesi sa môžu pripraviť s použitím každej farmaceutickej metódy, zahŕňajúcej krok, v ktorom sa účinná zlúčenina privedie do kontaktu s nosičom (ktorý môže pozostávať z jednej alebo viac dodatkových zložiek). Všeobecne sa formulácia pripraví rovnomerným a homogénnym zmiešaním účinnej látky s kvapalným a/alebo jemne rozptýleným pevným nosičom, a potom sa produkt podľa potreby formuje. Tak je napríklad možné pripraviť tablety lisovaním alebo formovaním prášku alebo granulám, prípadne s jednou alebo viacerými dodatkovými zložkami. Lisované tablety sa môžu pripraviť tabletovaním zlúčeniny voľnej práškovej forme, ako napríklad vo forme prášku alebo granulátu, prípadne v zmesi so spojivom, klzným prostriedkom, inertným riedidlom a/alebo s jedným alebo viacerými povrchovo aktívnymi alebo dispergačnými činidlami, s použitím vhodného zariadenia. Formované tablety sa môžu formovať z práškovej zlúčeniny, zvlhčenej inertným kvapalným riedidlom, s použitím vhodného zariadenia.

Farmaceutické formulácie, vhodné na perorálnu (sublingválnu) aplikáciu, zhŕňajú i bonbóny, obsahujúce zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (I) spolu s ochucujúcou látkou, obvykle sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom, a pastilky, ktoré obsahujú túto zlúčeninu v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.

Vynález sa ďalej týka zmesí izomérov všeobecného vzorca (I) i čistých stereoizomérov všeobecného vzorca (I), práve tak ako zmesí diasteroizomérov všeobecného vzorca (I) i čistých diasteroizomérov všeobecného vzorca (I). Delenie zmesí sa uskutočňuje chromatografiou.

Preferujú sa racemické i enantioméme čisté zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú nasledujúcu štruktúru:

Cukomými zvyškami rozumieme zlúčeniny, odvodené od aldóz a ketóz s 3 až 7 atómami uhlíka, ktoré môžu prislúchať k D- alebo L-rade; patria k nim aj aminocukry, cukomé alkoholy alebo cukorné kyseliny. Ako príklad môžeme uviesť glukózu, manózu, fruktózu, galaktózu, ribózu, erytrózu, glycerínaldehyd, sedoheptulózu, glukozamín, galaktozamín, kyselinu glukurónovú, kyseliny galakturónovú, kyselinu glukónovú, kyselinu galaktónovú, kyselinu manónovú, glukamín, 3-amino-l,2-propándiol, kyselinu glukárovú a kyselinu galaktárovú.

Dvojcukrami tu rozumieme sacharidy, pozostávajúce z dvoch cukomých jednotiek. Di-, tri- alebo tetrasacharidy vznikajú acetálovou väzbou medzi dvomi alebo viacerými cukrami, pričom acetálové väzby môžu viesť k a-alebo /3-forme. Ako príklad môžeme uviesť laktózu, maltózu a cellobiózu.

Ak je cukor substituovaný, potom substitúcia prebieha prednostne na vodíkovom atóme skupiny OH v cukre.

Pre cukomé hydroxylové skupiny prichádzajú ako chrániace skupiny do úvahy hlavne nasledujúce skupiny: benzylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, benzylidénová skupina, cyklohexylidénová skupina alebo izopropylidénová skupina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli a fyziologicky funkčné deriváty sú ideálne liečivá na terapiu porúch metabolizmu lipidov, obzvlášť hyperlipidémie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa taktiež dajú použiť na ovplyvnenie hladiny sérového cholesterolu, práve tak ako na prevenciu a liečbu arteriosklerotických javov. Tieto zlúčeniny sa môžu prípadne podávať i v kombinácii so statínmi, ako je napríklad simvastatin, fiuvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin alebo atrovastatin. Farmakologickú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu potvrdzujú uvedené údaje.

Biologické skúšky zlúčenín podľa vynálezu sa zakladajú na perfuznom teste. Tento test stanoví účinok zlúčenín podľa vynálezu na transport žlčových kyselín i ileu. V teste sa použili zmesi diasteroizomérov.

Perfúzny test sa uskutočňuje nasledovne:

Samce potkana kmeňa Wistar (hmotnostné rozmedzie 250 - 350 g) sa narkotizujú uretánom (1,5 g/kg i. p.) a žlčový vývod sa kanyluje polyetylénovou hadičkou. Osem cm proximálne k ileocekálnej chlopni sa zastrihne do ilea a prišije sa silikónový adaptér na hadičku. Druhá incízia s implantáciou zodpovedajúceho silikónového adaptéra sa uskutoční na slepom čreve (coecum). Na adaptéry sa pripoja silikónové hadičky tak, aby sa ileum perfundovalo ortográdne a voľne (nie recirkulačne) perfúznym pufrom rýchlosťou 1 ml/min.

Perfúzne hadičky sa naplnia perfúznym pufrom (137 mM NaCl, 0,9 mM CaCl₂, 0,5 1 mM MgCl₂, 8,1 mM Na₂HPO₄, 2,7 mM KC1, 1,4 7 mM KH₂PO₄) (pH 7,4), 1 % obj. etanolu a 1 % DMSO. Perfúzny pufer obsahuje testované zlúčeniny v koncentráciách, ako sú uvedené, alebo obsahuje vehikulum. Pufer sa predhreje na teplotu 37 °C. Prefúzny pufer obsahuje 3 mM kyseliny taurochclovej (TCA), ktorá je značená ³H TCA (1000 dpm/μΐ).

Opis pokusu a vyhodnotenie výsledkov

Zvolí sa násada, dovoľujúca určiť potlačenie transportu žlčových kyselín na jednom zvierati. Žlč sa odoberá v 10 minútových intervaloch v priebehu 90 min. (v prípade na seba nadväzujúcich vymývacich fáz na testovanie reverzibility v priebehu 160 min.). Perfuzia pufrovým roztokom, obsahujúcim vehikulum, počas 40 min. (predbežná fáza), je nasledovaná perfuziou perfúznym pufrom s danou koncentráciou testovanej zlúčeniny (do 90 min.).

Na výpočet percenta potlačenia účinkom testovanej zlúčeniny sa nadmerné množstvo dpm (počet rozpadov za minútu) ³H-TCA v žlči za 80 - 90 minút (koniec perfúzie testovanej zlúčeniny) vztiahne na odoberaciu periódu 30 - 40 minút v priebehu predbežnej fázy, keď v kontrolnej fáze dosiahne krivka vylučovania ³HTCA maximum a je konštantná. Z hodnôt pre rôzne koncentrácie sa potom vypočíta hodnota EC₅₀, čo je účinná koncentrácia, ktorá znižuje maximálne vylučovanie žlčových kyselín o 50 %.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Zlúčenina z príkladu	EC₅o (perfuzia ilea; μΜ)
1	0,09
2	0,15
3	0,22
4	0,72
5	0,4
6	0,09
7	1,4
Porovnávajúci príklad 1	9,8

Z nameraných hodnôt je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vykazujú vyššiu účinnosť o faktor 7 až 100, než zlúčeniny dosiaľ známe v súčasnom stave techniky.

Nasledujúce príklady slúžia na bližšie vysvetlenie vynálezu bez toho, aby sa vynález obmedzoval len na produkty a postupy, opísané v týchto príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

C₂₉H₄₃N₃O₈S (593,74), MS (M-H)⁺ = 594,3

Príklad 2

Príklad 3

C₃₄H₅₄O_sS (678,89), MS (M + H)⁺ = 679,4

Príklad 4

21b

C_4lH₆₄N₄O₉S (777, 03), MS (M+H)⁺ = 777,6

Príklad 5

C_3IH₄₇N₃O₈S (621,79), MS (M+H )⁺ = 622,4

Príklad 6

C_3IH₄₇N₃O₉S (637,79), MS (M+H)⁺ = 638,5

Príklad 7

CH OH

17b

C₃₆H₅₈N₄O₈S (706,94), MS (M + H)⁺ =707,6

Zlúčenina porovnávacieho príkladu je opísaná v spise WO 96/05188 (príklad č. 20, 246W94 (Glaxo Wellcome))

Zlúčenina porovnávacieho príkladu 1:

Zlúčeniny, uvedené ako príklady, sa pripravia tak, ako je ukázané v nasledujúcich schémach.

Schéma 1

HNMe,

GAc ÔAc F

š š H

OH OH

13a/b

OH CH

OH OH

----------->.

OH OH

17a/b

Schéma 3

OAc OAc O

OAc OAc

O

OAc OAc O O

OAc OAc

1. TOT’U +20a/b

2. NaCMe/MeOH

------->-

OH OH

21a

Príprava zlúčeniny 2

K roztoku 20 g (91,6 mmol) 2,5-difluorobenzofenónu (1; Fluka) v 400 ml DMSO sa pridá pod argónom 7,0 g (150 mmol) litiumsulfidu (Fluka). Po 3 hodinách pri teplote 120 °C sa zmes nechá vychladnúť na labo10 ratómu teplotu a roztrepe sa medzi 200 ml 2 M vodnej HC1 a 500 ml etylacetátu. Organická fáza sa dvakrát premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí. Získaný surový produkt 2 (24 g) je červenkastý olej. Tenkovrstvová chromatografia (TLC): R_f = 0,3 (n-heptán-etylacetát 3 : 1); pre edukt 1 R_r = 0,4.C₁₃H₉FOS (232,28). Hmotnostné spektrum (MS): (M + H)⁺ = 233,1.

Príprava zlúčeniny 4

Surový produkt 2 (7 g), 2,5 g (16 mmol) dibutylaziridinu 3 (R. Gauthier a spol., J. Oranomet. Chem. 140 (1977), 245 - 255) a 300 mg kyseliny p-toluénsulfónovej sa rozpustí v 100 ml lutidinu. Reakčný roztok sa 3 hodiny refluxuje pri použití separátora vody. Potom sa zmes zahustí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou. Výťažok 3,5 g (61 %) produktu 4, ktorý sa získa vo forme bezfarebného oleja. TLC: R_f = 0,5 (n-heptán-etylacetát 9 : 1). C₂₃H₂₈FNS (369,55). MS: (M i H)⁺ = 370,3.

Príprava zlúčeniny 5

Zlúčenina 4 (3,6 g; 9,7 mmol) a 6,0 g NaIO₄ sa suspendujú v zmesi 100 ml acetonitrilu, 50 ml metyletylénchloridu a 30 ml vody. Pridá sa 200 mg RuCl₃ a zmes sa 2 hodiny intenzívne mieša pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje sa dvakrát roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa roztok zahustí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou. Výťažok 3,47 g (89 %) produktu 5 vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: Rf = 0,5 (n-heptán-etylacetát 4:1). Edukt má Rf = = 0,6.C₂₃H₂₈FNO₂S (401,55). MS: (M + H)⁺ = 402,2.

Príprava zlúčeniny 6

Zlúčenina 5 (3,47 g; 8,6 mmol) sa rozpustí v 24 ml nitračnej zmesi (pripravenej z 14 ml HNO₃ a 10 ml H₂SO₄). Reakčná teplota sa chladením udržuje na 20 °C. Po 30 minútach sa reakčná zmes naleje do zmesi 700 g ľadu a 200 ml etylacetátu. Vodná vrstva sa oddelí a organická fáza sa opatrne štyrikrát premyje 150 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom sa vysuší nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou. Výťažok 3,0 g (78 %) produktu 6 vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: R_f = 0,4 (n-heptán-etylacetát 4 : 1). C₂₃H₂₇N₂O₄SF (446,54). MS: (M + H)⁺ = 447,2.

Príprava zlúčeniny 7

Zlúčenina 6 (3,0 g; 6,7 mmol) sa rozpustí v 50 ml 33 %-ného dimetylamínu v etanole (Fluka) a roztok sa zahrieva jednu hodinu pri teplote 50 °C za miešania. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a vylúčený produkt sa odfiltruje. Výťažok 2,86 g (90 %) produktu 7 vo forme žltkastých kryštálov, 1.1. 188 °C. TLC: R_f = 0,5 (n-heptán-etylacetát 2 : 1); edukt 7 má R_f = 0,6.C₅₂H₃3N₃O₄S (471,62). MS: (M + + H)⁺ = 472,3.

Príprava zlúčeniny 8a/b ako zmesi enantiomérov

Zlúčenina 7 (1,05 g; 2,2 mmol) sa suspenduje v 30 ml toluénu a pridá sa 500 mg platiny na aktívnom uhlí (10 %-nej). Potom sa uskutoční hydrogenácia v trepacom autokláve pri tlaku vodíka 150 bar a teplote 100 °C počas 30 hodín. Hydrogenačná zmes sa potom filtruje cez silikagél, ktorý sa potom premyje 100 ml metanolu, filtrát sa zahustí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou. Výťažok 495 mg (48 %) produktu 8a/b, ktorý je amorfná tuhá látka. TLC: R_f = 0,3 (n-heptán-etylacetát 1 : 1); C₂₃H₃₇N₃O₂S (443,65). MS: (M + H)⁺ = = 444,3.

Príprava zlúčeniny lOa/b ako zmesi diasteroizomérov

Zlúčenina 8a/b (80 mg; 0,18 mmol) a 100 mg (0,24 mmol) kyseliny penta-O-acetyl-D-glukónovej (Org. Synth., Vol 5, 887) sa rozpustí v 4 ml dimetylformamidu. Potom sa k roztoku postupne pridá 100 mg (0,3 mmol) TOTU (Fluka), 35 mg (0,24 mmol) etylesteru kyseliny hydroxyiminokyanoctovej (Oxim; Fluka) a 0,1 ml (0,78 mmol) 4-etylmorfolínu (NEM). Po jednej hodine pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedi 20 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje trikrát vodou. Po vysušení nad síranom horečnatým sa roztok prefiltruje a zahustí. Odparok sa prečistí flash chromatografiou v sústave etylacetát-n-heptán (2 : 1), čím sa získa 130 mg (66 %) produktu lOa/b vo forme amorfnej látky. TLC: R_f = 0,3 (etylacetát-n-heptán 2:1); Produkt lOa/b má rovnakú hodnotu R_f ako edukt 8a/b, ale sfarbuje sa odlišne 2 M kyselinou sírovou. C_4IH₅₇N₃O_I3S (131,97). MS: (M + H)⁺ = 832, 6.

Príprava zlúčeniny 11 a/b ako zmesi diasteroizomérov

Zlúčenina lOa/b (130 mg; 0,16 mmol) sa rozpustí v 5 ml metanolu. Po pridaní 0,2 ml 1 M metanolického roztoku metoxidu sodného sa reakčná zmes nechá stáť jednu hodinu pri laboratórnej teplote, potom sa neutralizuje roztokom HC1 v metanole a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou v sústave metylénchlorid-metanol-koncentrovaný amoniak (30 : 10 : 3) a získa sa tak 78 mg (80 %) produktu lOa/b vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: R_f = 0,4 (metylénchlorid-metanol-koncentrovaný amoniak 30 : 10 : 3). C_3lH₄₇N₃O_sS (621,80). MS: (M + H)⁺ = 662,4.

Príprava zlúčeniny 12a/b ako zmesi diasteroizomérov

Zlúčenina lOa/b (618 mg; 0,74 mmol) sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu a k roztoku sa pridá 385 mg (2,23 mmol) 70 %-nej kyselín m-chlórperbenzoovej (Fluka). Po 30 minútach pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedi 100 ml etylacetátu a premyje sa trikrát roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa organická vrstva zahustí, čím sa získa 700 mg surového produktu. Ten sa rozpustí v 28 ml 0,05 M TiCl₄ v acetonitrile. Po prídavku 300 mg pevného jodidu sodného sa zmes 15 minút mieša, potom sa zriedi 150 ml etylacetátu a premyje sa 100 ml 2M roztoku sírnatanu sodného. Organická fáza sa prečistí flash chromatografiou. Výťažok je 550 mg (87 % pre dva reakčné stupne) produktu 12a/b vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: R_f = 0,3 (n-heptán-etylacetát 1 : 2), edukt lOa/b má Rf = 0,35.C₄|H₅₇N3O|₄S (847,99). MS: (M + H)⁺ = 848,5.

Príprava zlúčeniny 13a/b ako zmesi diasteroizomérov

Zlúčenina 12a/b (550 mg; 0,65 mmol) sa rozpustí v 20 ml metanolu. Po prídavku 0,3 ml metanolického 1 M roztoku metoxidu sodného sa nechá stáť jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes neutralizuje metanolickým roztokom chlorovodíka a zahustí sa. Odparok sa prečistí flash chromatografiou v sústave metylénchlond-metanol-koncentrovaný amoniak (30 : 10 : 3), čím sa získa 370 mg (89 %) produktu 13a/b vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: Rf = 0,4 (metylénchlorid-metanol-koncentrovaný amoniak 30 : 10 : 3). C₃₁H₄-N₃O₉S (637,80). MS: (M + H)⁺ = 638,4.

Príprava zlúčeniny 15a/b ako zmesi diasteroizomérov

Zlúčenina 8a/b (719 mg; 1,6 mmol) sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu a 2 ml trietylamínu. K tomuto roztoku sa prikvapne 0,5 ml (3,7 mmol) zlúčeniny 14 a reakčná zmes sa nechá 13 minút stáť pri laboratórnej teplote. Roztok sa potom prefiltruje cez silikagél, ktorý sa následne premyje 100 ml etylacetátu. Po zahustení sa zvyšok prečistí flash chromatografiou. Výťažok 950 mg (95 %) produktu 15a/b vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: R_f = 0,4 (n-heptán-etylacetát 1 : 1). C₃₀H₄₄BrN₃O₃S (606,67). MS: (M + H)⁺ = 607,3.

Príprava zlúčeniny 17a/b ako zmesi diasteroizomérov

Zlúčenina 15a/b (897 mg; 1,47 mmol) sa rozpustí v 20 ml dimetylformamídu. Pridá sa 1,3 g (7,1 mmol) zlúčeniny 16 (glukamín, Fluka) a zahrieva sa dve hodiny na teplotu 80 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi 50 ml etylaceátu a premyje sa trikrát vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí. Odparok sa prečistí flash chromatografiou v sústave metylénchlorid-metanol-koncentrovaný amoniak (30 : 10:3), čím sa získa 700 mg (67 %) produktu 17a/b vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: R_r= 0,4 (metylénchlorid-metanol-koncentrovanýamoniaka 30 : 10 : 3). C₃₆H₅₈N₄O_sS (706,95). MS: (M + H)⁺ = 707,4.

Príprava zlúčeniny 19

K suspenzii 8,0 g (40 mmol) zlúčeniny 18 (Fluka) v 150 ml bezvodého dimetylformamídu sa pridá 8,0 g (18,8 mmol) zlúčeniny 9 (chlorid kyseliny penta-O-acetyl-D-glukónovej; Org. Synth. Vol. 5, 887) a suspenzia sa intenzívne mieša počas 20 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes roztrepe medzi 500 ml etylacetátu a 200 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje ešte 250 ml etylacetátu a spojené organické vrstvy sa trikrát premyjú roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa rozpúšťadlo odparí. Získa sa tak 9,5 g (86 %) produktu 19 vo forme bezfarebného oleja. TLC: Rf = 0,8 (metylénchloridmetanol-koncentrovaný amoniak 30 : 10 : 3). C2₇H₄₃NOi₃ (589,64). MS: (M + H)⁺ = 590,4.

Príprava zlúčeniny 21 a/b ako zmesi diasteroizomérov

Zmes 200 mg (0,34 mmol) zlúčeniny 19, 70 mg (0,17 mmol) zlúčeniny 20a/b (zlúčenina 20a/b sa pripraví analogickým postupom ako zlúčenina 8a/b, a to tak, že sa s 2-butyl-2-etylazíridínom (R. Gauthier a spol., J. Organomet. Chem. 140 (1977), 245 - 255) a zo zlúčeninou 1 uskutoční séria reakcií podľa schémy 1), 240 mg TOTU, 80 mg oxímu a 0,3 ml NEM sa nechá reagovať v 4 ml dimetylformamídu rovnakým spôsobom, ako sa opísalo na prípravu zlúčeniny lOa/b a potom rovnako, ako sa opísalo na prípravu 11 a/b. Po flash chromatografii v sústave metylénchlorid-metanol-koncentrovaný amoniak (30 : 5 : 1) sa získa 60 mg (46 % po dvoch stupňoch) produktu 21a/b vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: R_f = 0,2 (metylénchlorid-metanolkoncentrovaný amoniak 30:5: 1). C₄₀H₆₄N4O₉S (777,04). MS: (M + H)⁺ = 777,8.

Claims

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom

R² je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;

R³ je cukomý zvyšok, dvojcukomý zvyšok, trojcukomý zvyšok alebo štvorcukomý zvyšok, pričom tento cukomý, dvojcukomý, trojcukomý alebo štvorcukomý zvyšok je prípadne jeden alebo viackrát substituovaný skupinou, chrániacou cukry;

Z je skupina -(C=O)_n-C₀-C|₆-alkyl-, skupina -(C=O)_n-C₀-Ci₆—alkyl-ΝΗ-, skupina -(C=O)_n-C₀-Ci₆-alkyl-O-, skupina -(C=O)_n-C₀-Ci₆-alkyl-(C=O)_ni, alebo kovalentná väzba;

n je nula alebo 1;

m je nula alebo 1;

ako aj ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že jeden alebo viac substituentov má nasledujúci význam:

R¹ je etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina;

R² je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;

Zje skupina - (C=O)_n-C₀-C₁₆-alkyl-, skupina -(C=O)_n-C₀-C₁₆-alkyl-NH-, skupina -(C=O)_n-C₀-C₁₆-alkyl-O-, skupina -(C=O)_n-C₀-C₁₆-alkyl-(C=O)_m, alebo kovalentná väzba;

n je nula alebo 1; m je nula alebo 1;

ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že jeden alebo viac substituentov má nasledujúci význam:

R¹ je etylová skupina alebo butylová skupina;

R^z je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;

R³ je cukomý zvyšok, pričom tento cukomý zvyšok je prípadne jeden alebo viackrát substituovaný skupinou, chrániacou cukry;

Zje skupina - (C=0)_n-Co-C|_fi-alkyl- alebo kovalentná väzba;

ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

4. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že podľa schémy (II) (I) sa amín vzorca (II), kde R¹ a R² majú rovnaký význam, ako sa definovalo pre vzorec (I), nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (III), kde R³ a Z majú rovnaký význam, ako sa definovalo pre všeobecný vzorec (I), za odštiepenia vody, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), a získaná zlúčenina vzorca (I) sa prípadne prevedie na fyziologicky prijateľnú soľ alebo fyziologicky funkčný derivát.

5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3.

6. Liečivo podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3 a ďalej obsahuje jeden alebo viac statínov.

5

7. Zlúčeniny podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, na použitie ako liečivá na terapiu porúch metabolizmu lipidov.

8. Spôsob prípravy liečiva, obsahujúceho jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom a z tejto zmesi sa pripraví vhodná aplikačná forma.

10 9. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na terapiu hyperlipidémie.

10. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva ovplyvňujúceho hladinu sérového cholesterolu.

11. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na prevenciu arte15 riosklerotických javov.