Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SK162197A3 - Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid - Google Patents

Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Download PDF

Info

Publication number
SK162197A3
SK162197A3 SK1621-97A SK162197A SK162197A3 SK 162197 A3 SK162197 A3 SK 162197A3 SK 162197 A SK162197 A SK 162197A SK 162197 A3 SK162197 A3 SK 162197A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
carbamoylmethyl
methylhexanoic acid
methylhexanoic
reacting
Prior art date
Application number
SK1621-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK283663B6 (sk
Inventor
Brian K Huckabee
Denis M Sobieray
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK162197A3 publication Critical patent/SK162197A3/sk
Publication of SK283663B6 publication Critical patent/SK283663B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobov prípravy kyseliny <S)-C+)-3-Caminometyl) -5-metylhexánove j. Vynález sa takisto týka kyseliny (±)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej, kyseliny C R)-(-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej, kyseliny C S)-C+)-3-Ckarbamoy lmetyl) -5—metylhexánove j. ( R) -( +) -oŕ-f enyletylamínove j soli kyseliny (R)-C-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej a ( S)-C-)-<*-fenyletylamínovej soli kyseliny C S)-(+)-3-(karbamoylmetyl)-5-inetylhexánove j.
Doteraiši stav techniky
Kyselina ( S)-C +)-(aminometyl)-5-metylhexánová, ktorá je takisto označovaná ako izobutyl-GABA, je Izobutyl-GABA patrí kyselina a-izobutyl-x-aminobutyrová alebo potenciálnym protikŕčovým činidlom, medzi endogénne inhibítory prenášača neurónov, ktorým je kyselina x-aminobutyrová, čiže GABA, ktorá sa zúčastňuje regulácie aktivity mozgových neurónov.
Predpokladá sa, že kŕče je možné kontrolovať kontrolou metabolizmu neurónového prenášača, ktorým je kyselina x-amiriobutyrová. prahovú hladinu.
Ak sa koncentrácia GABA v mozgu zníži pod dôjde ku kŕčom (Karlsson A. a kol., Biochem. Pharmacol.. 1974; 23:3053 až 3061) a hneď ako sa hladina GABA v mozgu počas kŕčov zvýši, záchvat skončí (Hyaashi T., Physiol.. (London) 1959; 145:570 až 578). Výraz záchvat znamená nadbytočnú nesynchronizovanú aktivitu neurónov, ktorá naruší normálne funkcie.
Vzhľadom na dôležitú úlohu GABA ako inhibičného prenášača neurónov a jej účinkom na dysfunkcie bolo vyvinuté koncentrácie GABA v mozgu.
kŕčové stavy a ďalšie motorické množstvo prístupov na zvýšenie Jedným z prístupov zlúčenín, ktoré aktivujú dekarboxylázu kyseliny je použitie L-glutámovej í
(GAD). pretože koncentrácia GAD a GABA sa inení súčasne a zvýšenie koncentrácie GAD vedie k zvýšeniu koncentrácie GABA (Janssens de Varebeke P. a kol., Biochem. Pharmacol.. 1983; 32:2751 až 2755; Loscher U., Biochem. Pharmacol.. 1982; 31:837 až 842; Phillipis N. a kol., Biochem. Pharmacol.. 1982; 31:2257 až 2261). Napríklad kyselina (±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánová má ako GAD aktivátor schopnosť potlačiť záchvaty a súčasne vylúčiť nežiadúce vedľajšie účinky ataxie.
Zistilo sa, že protik/čové účinky izobutyl-GABA sú stereoselektívne, to znamená že S-stereoizoniér izobutyl-GABA vykazuje kvalitatívne lepšiu protikŕčovú aktivitu ako R-stereoizomér. Pozri napríklad Yueri a kol., v Bioorganic S Medicinal Chemistry Letters. 1994; Codst. 4. č. 6): 823 až 826. Z tejto skutočnosti vyplýva, že by bolo prínosné vyvinúť účinný spôsob syntézy S-stereoizoméru izobutyl-GABA.
V súčasnosti sa kyselina ( S)-C+)-(aminometyl)-5-metylhexánová pripravuje dvoma syntetickými spôsobmi. Obidve tieto cesty používajú reakcie, ktoré vyžadujú n-butyllítiuin a obidve cesty takisto zahrnujú krok. ktorý musí byť uskutočňovaný pri nízkych teplotách C1-35 °C) pri starostlivo kontrolovaných podmienkach. Tieto syntetické spôsoby zahrnujú použitie (4R, 5S)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu ako chirálneho pomocného činidla na zavedenie stereochemickej konfigurácie, ktorá je pre finálny produkt požadovaná. Pozri napríklad patentová prihláška US č. 08/064,285. Napriek tomu. že tieto spôsoby poskytujú cieľovú zlúčeninu vo vysokej enantiomerickej čistote, je ich prevedenie do priemyslového rozmeru príliš náročné a reakčné činidlá, ktoré sa používajú, sú buď príliš drahé a/alebo príliš náročné, pokial ide o manipuláciu.
Vynález poskytuje účinný stereoizomérny spôsob prípravy S-stereoizoméru izobutyl-GABA, ktorý eliminuje vyššie popísané problémy a zahrnuje menej krokov ako doterajšie spôsoby.
Podstata vynálezu alkylesteru alkylesteru
Vynález poskytuje spôsob prípravy kyseliny <S)-<+)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej, ktorý zahrnuje kondenzáciu izovaleraldehydu s alkylkyanoacetátom, s tým, že vedie k vzniku kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej: uvedenie kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej do reakcie s dialkylmalonátom za vzniku kyseliny 3-izobutylglutarovej: pripravenie anhydridu kyseliny 3-izobutylglutarovej; uvedenie anhydridu do reakcie s Čpavkom za vzniku kyseliny (±)-3-Ckarbamoylmetyl) -5-metylhexánove j ; uvedenie kyseliny (±)-3-(karbamoylmetyl) -5-metylhexánove j do reakcie s (. R)-( +) -oŕ-f enyletylamínom, čím sa získa (R)-(+)-oŕ-fenyletylamínavá sol kyseliny (Ŕ)-(-)-3-(karbamoylmetyl)-5-métylhexánovej; zlúčenie soli s kyselinou za vzniku kyseliny < R)-(-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej; a uvedenie kyseliny C R)-(-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej do reakcie s Hofmannovým reakčným činidlom za vzniku kyseliny C S) -( +)-3-( aininometyl) -5-metylhexánove j .
Vynález takisto poskytuje nové zlúčeniny, akými sú kyselina (±)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánová, kyselina C R)-(-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánová, kyselina ( S) -( +)-3-( karbamoylmetyl)-5-metylhexánová, < R)-<+)-cŕ-f enyletylamínová sol kyseliny ( R) -( -) -3-< karbamoylmetyl) -5-metylhexánove j a < S)-( -) -oŕ-f enyletylamínová sol kyseliny (S)-C+)-3-( karbamoylmetyl)-5-metylhexánove j .
Vynález poskytuje účinný stereoselektívny spôsob prípravy S-stereoizoinéru izobutyl-GABA, ktorý schematicky znázorňuje nasledujúca reakčná schéma.4
Reakčná schéma I
anhydrid kyseliny octovej alebo --1 acetylchlorid
IV
HO ‘O
VIII
Spôsob. naznačený pomocou rekčnej schémy I. zahrnuje kondenzáciu izovaleraldehydu (I) s alkylkyanoacetátom CII) vedúcu k vzniku alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej (Ila); uvedenie alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej do reakcie s glutarovej glutarovej kyseliny 3-izobutylkyseliny 3-izobutylreakcle s čpavkom za dialkylmalonátom za vzniku CIII); pripravenie anhydridu CIV); uvedenie anhydridu do vzniku kyseliny (±)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej C V);
uvedenie kyseliny (±)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej do reakcie s (R)-(+)-ď-fenyletylamínom, čim sa získa (R)-(+)-<*-fenyletylaminová sol kyseliny C R)-(-)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-inetylhexánove j (VI) ; zlúčenie soli s kyselinou za vzniku kyseliny (. R)-) -3-C karbamoylmetyl) -5-metylhexánovej (VII); a uvedenie kyseliny (R)-C-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej do reakcie s Hofmannovým reakčným činidlom za vzniku kyseliny ( S)-(+-)-3-( aminometyl)-5-metylhexánovej (VIII) .
V prvom kroku tohoto spôsobu sa izovaleraldehyd kondenzoval s alkylkyanoacetátom za vzniku alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-inetyl-2-hexénovej. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je napríklad di-n-propylamín. dietylamín, diizopropylamín alebo piperidín, alebo v kkombinácii kyseliny a bázy, napríklad di-r/-propylamínu a kyseliny octovej, v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad hexán, heptán, toluén alebo ďalšie podobné rozpúšťadlo. Výraz inertné rozpúšťadlo, ako je tu použitý, označuje kvapalinu, v ktorej môže reakcia prebiehať bez toho, aby dochádzalo k nežiadúcim vzájomným reakciám medzi touto kvapalinou a východiskovými materiálmi alebo produktmi. Je však nutné poznamenať, že reakcia bude prebiehať aj pri neprítomnosti rozpúšťadla. Okrem toho vznikajúci alkylester kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej môže takisto obsahovať alkylester kyseliny 2-kyano-5-metyl-3-hexénovej.
Alkylová skupina R v alkylkyanoacetáte v reakčnej schéme I znamená výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s roztvetveným alebo priamym reťazcom, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu. Reprezentatívne príklady alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka zahrnujú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, pentylovú skupinu a hexylovú skupinu. Reprezentatívne príklady cykloalkylových skupín s 3 až 6 atómami uhlíka zahrnujú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu. Výhodnou alkylovou skupinou s 1 až G atómami uhlíka je etylová skupina.
Izovaleraldehyd a alkylkyanoacetát sa zvyčajne v inertnom rozpúšťadle zlúčia s bázou a umiestia pod spätný chladič. Uvoľnená voda sa zhromažďuje azeotropicky. Hneď ako je zrejmé, že došlo k ukončeniu reakcie, je možné odstrániť rozpúšťadlo a získať tak najprv · alkylester kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej. Vzniknutý alkylester kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej sa zvyčajne použije v nasledujúcom kroku v surovej forme bez izolovania alebo čistenia. Je nutné uviesť, že reakcia bude prebiehať aj pri neprítomnosti rozpúšťadla a okrem alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej bude takisto vznikať alkylester kyseliny 2-kyano-5-metyl-3-hexénovej.
Kyselina 3-izobutylglutarová sa pripravila z alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-inetyl-2-hexériovej uvedením alkylesteru 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej do reakcie s dialkyla následnou hydrolýzou a dekarboxyláciou diälkylmaloriátu môžu byť rovnaké alebo rôzne kyseliny malonátom skupiny
Alkylové Príklady vhodných alkylových skupín zahrnujú skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylové skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktoré boli definované vyššie a benzylovú skupinu. Výhodným dialkylmalonátom je dietylmalonát.
Alkylester kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej zvyčajne reaguje priamo s dialkylmalonátom a bázou. To znamená, že reakcia nemusí prebiehať v inertnom rozpúšťadle. Reakčná zmes sa môže potom pridať do kyselinového vodného roztoku, napríklad vodného roztoku kyseliny sírovej. vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej alebo vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej a variť pod spätným chladičom, čim sa podporí hydrolýza a dekarboxylácia. Vývoj reakcie je možné monitorovať pomocou 1H-NI*1R alebo ďalších metód, ktoré sú odborníkom v danom obore známe a kyselina 3-izobutylglutarová sa izoluje metódami. ktoré sú odborníkom v danom obore známe. Reakcia môže prebiehať v rozpúšťadle, napríklad v hexáne. etanole alebo metanole. Bázy, ktoré je možné použiť. zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom dietylamín, metoxid sodný, etoxid sodný, terc.-butoxid draselný a di-n-propylainín.
Anhydrid kyseliny 3-izobutylglutarovej je možné pripraviť z kyseliny 3-izobutylglutarovej použitím spôsobov prípravy anhydridu kyseliny, ktoré sú odborníkom v danom obore :známe. Anhydrid kyseliny 3-izôbutylglutarovej je možné získať napríklad varom acetylchloridu alebo anhydridu kyseliny octovej s kyselinou 3-izobutylglutarovou pod spätným chladičom a destiláciou zmesi. Je nutné uviesť, že anhydrid kyseliny 3-izobutylglutarovej nemusí byt izolovaný ani čistený a môže byť použitý priamo v surovej forme v nasledujúcich krokoch.
V ďalšom kroku spôsobu podľa vynálezu sa anhydrid kyseliny 3-izobutylglutarovej uvedie do reakcie s čpavkom za vzniku kyseliny C±)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej. V tomto kroku sa otvorí cyklický anhydrid a jedna z karbonylových skupín sa prevedie na amid. Kyselina C±)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovú je možné reakryštalizovať z mnohých rozpúšťadiel, vrátane etylacetátu, vody. chloroformu a 2-butanónu.
R-stereoizomér kyseliny 3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej je možné získať uvedením kyseliny C-O-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej do reakcie s C R)-C+)-oŕ-fenyletylamínom za vzniku C R)-C+)-oŕ-f enyletylamínovej soli kyseliny CR)-C+)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej, ktorú je možné izolovať. Soľ je možné rekryštalizovat pomocou rôznych rozpúšťadiel, napríklad pomocou chloroformu, acetonitrilu, etylacetátu a tetrahydrofuránu.
Kyselinu C R)-C-)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovú je možné získať rozpustením soli vo vode a okyslením roztoku. Rozpustenie sa výhodne uskutoční v organickom rozpúšťadle. napríklad v chloroforme, a použije sa menej ako 1 molárny ekvivalent
C R)+·) -cť-f enyletylamínu, vztiahnuté na molárne množstvo kyseliny
(. ±) -3-C karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej .
Alternatívne je možné kyselinu C R)-C-)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovú získať zlúčením kyseliny C±)-3-Ckarbamoylmetyl) -5-metylhexánovej s C S)-C-)-oí-f enyletylamínovou solou v roztoku, čím sa získa CS)-C-)-oŕ-fenyletylamínová sol kyseliny CS)-C+)-3-C karbamoylmetyl)-5-metylhexáriove j, ktorá vykryštalizuje z roztoku tak, že opúšťa roztok obohatený kyselinou CR)-C-)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovou. Kyselinu C R)-C-)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexänovú je možné potom izolovať z roztoku Spôsobmi, ktoré sú odborníkom v danom obore známe.
U ďalšom kroku spôsobu podlá vynálezu je možné kyselinu C S)-C+)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovú získať z kyseliny C R) -C -) -3-C karbamoylmetyl) -5-metylhexánovej pomocou Hofmarinove j reakcie, ktorá je odborníkom v danom obore dobre známa a akákolvek zo známych podmienok môže byť použitá pre získanie kyseliny C S) -C +) -3-C aminometyl) -5-inetylhexánove j kyseliny
C R)-C-)-3-C karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej. Vhodným Hofmannovým reakčným činidlom je halogénan alkalického kovu, ktorý je možné pripraviť zlúčením bázy, halogénom, napríklad brómom, alkalických kovov alebo kovov halogenidy. Ďalšie Hofmannove napríklad hydroxidu sodného, s Je možné použiť aj ďalšie bázy alkalických zemín, alebo aj ďalšie reakčné činidlá, ktoré je možné použiť, zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom I,I-bisCtrifluóracetoxy)jódbenzén, jodosobenzén s kyselinou mravčou,
ChydroxyCtozyloxy)jód]benzén, I,I-bisCacetoxy)jódbenzén, octan olovičitý, benzyltrimetylamóniumtribromid, N-brómsukcínimid v bázickom prostredí Cnapríklad v roztoku hydroxidu draselného) a N-brómsukcínimid v prítomnosti octanu ortuťnatého alebo octanu strieborného.
Izolácia kyseliny C S)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej po ukončení Hofmannovej reakcie sa uskutočňuje jednoduchšie ako izolácia zmesi enantíomérov, pretože chlorid sodný alebo broinid sodný majú v prípade zmesi enantíomérov tendenciu kryštalizovať spolu s produktom. Na druhej strane v prípade spôsobu podľa vynálezu chloridová ani bromidová sol s produktom nekryštalizujú. Analýza halogenidu ukazuje približne 11 hm. % halogeriidu C vypočítané pre chlorid) v surovom produkte (nerekryštalizovanom), ktorý obsahuje zmes enantíomérov a približne 0,1 hm. % v produkte, ktorý sa získal spôsobom podlá vynálezu.
Kyselinu (S)-C-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovú je možné navyše jednoduchšie hydrolyzovať pod spätným chladičom vo :vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kedy táto kyselina poskytne kyselinu 3-izobutylglutarovú, príprave ďalšej kyseliny hexánovej.
ktorú je možné takisto použiť pri C R)-C-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylJe možné predpokladať, že zlúčeniny, pripravené spôsobom podlá vynálezu, sa nachádzajú, alebo je možné ich izolovať, vo forme hydrátov alebo solvátov, ktoré je možné považovať za formy patriace takisto do rozsahu vynálezu.
Nasledujúce príklady majú ilustrovať konkrétnu realizáciu spôsobu podlá vynálezu a je nutné zdôrazniť, že nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady vynálezu
Príprava kyseliny 3-izobutylglutarovei
Zmes ety.lkyanoacetátu (62,4 g), hexánu <70 wl), izovaleraldehydu (52,11 g) a di-r?-propylamínu (0.55 g) sa umiestila pod spätný chladič. Voda sa zhromaždila azeotropicky, pri použití odlučovača vody. Potom, ako sa z reakcie neuvoľňovala už žiadna ďalšia voda. sa reakčná zmes ochladila a vákuovou destiláciou zbavila rozpúšťadla. Do zvyšného oleja C tvoreného prevažne esterom kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexánovej) sa pridal dietylmalonát C105. 7 g) a di-n-propylamín <5,6 g). Zines sa miešala jednu hodinu pri 50 °C za vzniku dietylesteru kyseliny
2- kyano-4-etoxykarbonyl-3-izobutylpentadiovej a potom sa naliala do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej <300 ml 6N roztoku). Zmes sa umiestila pod spätný chladič. Reakcia sa udržiavala pod spätným chladičom až do okamihu, kedy XH NMR naznačila ukončenie hydrolýzy a dekarboxylácie <približne 72 hodin). Reakčná zmes sa ochladila na 70 až 80 °C a vodná zmes sa extrahovala toluénom <1 x 250 ml, 1 x 150 ml) . Toluénové extrakty sa zlúčili a destiláciou zbavili rozpúšťadla, čím sa získalo 88, 7 g kyseliny
3- izobutylglutarovej vo forme oleja. Kyselina 3-izobutylglutarová je po vyčistení pevnôu látkou s teplotou topenia, ktorá sa pohybuje približne v rozmedzí 40 °C až približne 42 °C.
XH NMR <CDC13. 200 MHz): S 0.92 <d. 6H. J = 6.6 Hz). 1.23 <dd.
2H. J = 6. 6 Hz, Ja = 6.5 Hz). 1.64 <m, 1H), 2.25 až 2,40 <m, 1H). 2. 40 až 2, 55 <m. 4H)) .
13IC NMR <CDC13)
22, 4, 25, 1,
29, 5, 38, 4, 43, 4,
179. 2.
IČ <KBr): 680.7. 906,4, 1301. 7. 1409. 7. 1417, 4,
919, 9, 1448, 3,
1116, 6, 1463. 7.
1211. 1. 1704. 8
1232, 3.
. 2958. 3,
1249, 6. 3047. 0 cín-1.
Príprava anhydridu kyseliny 3-izobutvlglutarovei
Zlúčila sa kyselina 3-izobutylglutarová <156 g) a acetylchlorid <130 g) a získaná zmes sa umiestila na 16 hodín pod spätný chladič. Zmes sa destilovala pri atmosférickom tlaku do okamihu, kedy refluxná teplota destilátu dosiahla 135 °C. Zmes sa potom ochladila a po vákuovom oddestilovaní rozpúšťadla poskytla 129 g anhydridu kyseliny 3-izo-butylglutarovej <teplota topenia 127 až 128 °C. tlak 133, 3 Pa).
XH NMR <CDC13. 200 MHz). 6 0.91 <d. 6H. J = 6, 6 Hz). 1,20 až 1.24
Cm, 1H). 1,52 až 1,78 Cm, 1H), 2,10 až 2.45 Cm. 3H). 2.79 až 2,91 Cm, 2H) .
13C NHR C CDCIs. 50 ΙΊΗζ) : 6 166.53, 43.99. 36,48. 26.79. 25,08.
22. 57.
IČ C čistý) s 559.3, 592,0, 609.4, 659,5, 837,0. 954.6. 1033.7.
1070, 3. 1184. 1. 1241, 9. 1298. 2, 1369, 2, 1388, 5. 1411. 6. 1425, 1.
1469,5, 1760.7. 1810.8, 2373.4. 2958.3. 3552. 2 cm“1.
Príprava kyseliny C±)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metvIhexánovei
Vodný roztok Čpavku C 308 g 28% hydroxidu amúnnehd. 5.06 mol), vody C431 g) a metyl-terc.-butyléter C200 g) sa zlúčil a ochladil na 15 °C. Do reakčnej zmesi sa pridal anhydrid kyseliny ohriať na 50 až 60 °C. až 25 °C. Po odparení pomocou koncentrovanej
3-izobutylglutarovej a zmes sa nechala Potom sa reakčná zmes ochladila na 20 rozpúšťadla sa pH roztoku nastavila kyseliny chlorovodíkovej na 1,0. Do okysleného roztoku sa pridala voda C 200 ml) a zmes sa prefiltrovala. Pevná látka sa premyla vodou C 200 ml) a po vysušení pri zníženom tlaku poskytla 408 g kyseliny C±)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej vo forme nie úplne bielej pevnej látky. Teplota topenia kyseliny C±)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej sa pohybovala v rozmedzí približne 107,5 až približne 108,5 °C.
XH NMR CDMS0-d6. 200 MHz): 6 0,84 C d. 6H. J = 6.5 Hz). 1.07 až 1.17 Cm, 2H), 1.50 až 1,72 Cm, 1H). 1,98 až 2.25 Cm. 5H). 6.75 C s, 1H). 7.30 C s, 1H). 11.6 C s, 1H) .
IC C KBr)« 592.0, 655.7. 700,0, 1010.5, 1133.9. 1214,9. 1241.9, 1278. 6. 1294. 0, 1427, 1. 1461, 8. 1585, 2. 1668. 1, 1700, 9. 2514. 7, 2622,7. 2962,1,. 3220,5, 3367,1 cm“1.
Príprava kyseliny C±)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metvlhexánovei C bez izolácie a čistenia anhydridu kyseliny 3-izobutvlqlutarovej) rozpustila v prefiltrovala.
Zlúčila sa kyselina 3-izobutylglutarová C 68, 8 kg) a anhydrid kyseliny octovej <44,5 g) a ziskaná zmes sa umiestila na 2,5 hodiny pod spätný chladič. Zmes a najprv atmosférickou destiláciou a potom vákuovou destiláciou zbavila kyseliny octovej a anhydridu kyseliny octovej. Neoddestilovaný anhydrid kyseliny 3-izobutylglutarovej sa rozpustil v metyl-terc.-butyléteru <63 kg) a pridal do vodného roztoku čpavku <49 kg 28?£ hydroxidu amónneho) a vody <92 kg) pri teplote 25 °C alebo nižšej. Zmes sa miešala 35 minút a po separovaní vrstiev sa vodná vrstva zbavila vákuovou destiláciou všetkého zvyšného prchavého bezvodého rozpúšťadla. Do vodnej zmesi sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková <51 kg), čím sa dosiahlo pH 1,5. Zmes sa ochladila na 0 až 10 °C a prefiltrovala. Pevná látka sa premyla vodou <50 1) a vysušila pri zníženom tlaku. Po vysušení sa pevná látka horúcom <70 °C) etylacetáte <237 kg) a
Roztok sa ochladil na 0 až 5 '’C a produkt sa izoloval filtráciou. Získaná pevná látka sa premyla studeným etylacetátom <45 kg) a po vysušení pri zníženom tlaku poskytla 47,5 kg kyseliny <±)-3-<karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej vo forme nie úplne bielej pevnej látky, ktorej teplota topenia sa pohybovala v rozmedzí pribi j.žne 106 až približne 108 °C.
Príprava kyseliny <R)-<-)-3-<karbamoylmetyl)-5-metvlhexánove i.
< R)-< +) -of-ferivletvlamínová sol
Kyselina <±)-3-<karbamoylmetyl)-5-metylhexánová <17,0 g) sa zaviedla do chloroformu <292 g), do ktorého sa potom pridal etanol <3,2 g). Zmes sa potom ohriala na 55 °C a pridal sa <R)-<+-)-cŕ-fenyletylamín <6,0 g). Po vytvorení roztoku sa pridal ďalší <R)-<+)-cŕ-fenyletylamín <2,0 g) a zárodočné kryštály kyseliny <R)-<-)-3-<karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej <50 mg). Zmes sa ochladila na 32 °C a prefiltrovala sa. Pevná látka sa premyla chloroformom <30 ml) a po vysušení pri zníženom tlaku poskytla 10,5 g <R)-<+)-ď-fenyletylamínovej soli kyseliny CR)-<-)-3-<karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej vo forme pevnej bielej látky, ktorej teplota topenia sa pohybovala v rozmedzí približne 123 «’C až približne 126 °C.
lH NMR CDMS0-d6. 200 MHz): 6 0,83 Cd, 6H, J = 6, 4 Hz), 1.1 až 1,4 Cm. 2H). 1.32 Cd, 3H. 6.6 Hz), 1.50 až 1,75 Cm. 1H). 2.0 až 2,3 Cm, 5H), 4,41 Cq. 1H. J =6,6 Hz). 6.0 Cs. CSiroké). 3H). 6.72 Cs. 1H). 7.2 až 7.5 Cm, 6H) .
IČ C KBr): 700.0, 763.7, 1091.5. 1270.9, 1400,1, 1523,5, 1633,4,
1660.4, 2869,6, 2933.2. 2956.3, 3187,8. 3376. 7 cm1.
Chirálna HPLC: CChiralcel OD-H CChiral Technologies, Inc.. Exton, PA) hexán/izopropanol/kyselina mravčia. 96:4:0,1) enantiomerická čistota >99% kyselina C R)-C-)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánová.
Príprava kyseliny C R)-C-)-3-C karbamoylmetyl)-5-metylhexánove i
C R)-C +)-oŕ-fenyletylamínová sol kyseliny C R)-C-)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánove J CIO,9 g) sa umiestila do vody C35 ml). Zmes sa okyslila na pH 1, 7 pri 31 °C pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa ochladila na 4 °C a prefiltrovala sa. Pevná látka sa premyla studenou C4 °C) 1 M kyselinou chlorovodíkovou CIO ml) a po vysušení pri zníženom tlaku poskytla 6,2 g kyseliny C R)-C-)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej vo forme bielej pevnej látky, ktorej teplota topenia sa pohybovala v rozmedzí približne 130 °C až približne 133 °C.
lH NMR CDMS0-d6, 200 MHz) « 6 0,84 Cd, 6H. J = 6,5 Hz). 1,9 až
1.15 Cm, 2H), 1,50 až 1.65 Cm. 1H), 2.01 až 2,27 Cm. 5H), 6.76 C s. 1H). 7.30 C s, 1H), 12.0 C s. 1H) .
IČ C KBr): 624,8, 954,6, 1168.6, 1207.2, 1236.1, 1294,0, 1411.6, 1592. 9. 1643. 1, 1712. 5. 2873. 4. 2931, 3, 2958. 3. 3224, 4, 3332. 4, 3434. 6 cm“1 .
Chirálna HPLC: CChiralcel OD-H hexán/izopropanol/kyselina mravčia, 96:4:0,1) enantiomerická čistota >99% kyselina C R)-C-)-3-C karbamoylmetyl)-5-metylhexánová.
Príprava kyseliny (S)-<+)-3-amlnometvl-5-metylhexánovei
Kyselina <R)-<-)-3-<karbamoylmetyl)-5-metylhexáriová <30 g) sa rozpustila vo vode (28 g) a v 50% roztoku hydroxidu sodného <12,6 g) a ochladila sa na teplotu 5 °C. V samostatnej banke sa pri udržiavaní teploty nižšej ako 10 °C umiešala voda <85 g), 50= roztok hydroxidu sodného <53 g) a bróm <30,6 g). Roztok brómu sa pridal do roztoku kyseliny <R)-(-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej a ohrieval sa až do dosiahnutia teploty 80 °C. Potom sa roztok ochladil na 45 °C a nalial do 37% roztoku kyseliny chlorovodíkovej <42 g). Zmes sa ohriala na 89 °C a potom sa ochladila na 3 °C. Po preflltrovani zmesi sa získaná pevná látka premyla vodou <30 ml) ä vysušila sa pri zníženom tlaku, čím sa získalo 16,7 gramov kyseliny <S)-<+)-3-aminometyl-5-metylhexánovej.
Stanovenie HPLC enantiomérov : Derivácia s l-fluór-2, 3-dinitrofenyl-5-L-alanínamidom <Hypersil BDS (pre Keystone Scientific. Inc., Bellefonte, PA). 0,5 1*1 trietylamínom (pH 3 nastavená pomocou kyseliny fosforečnej/acetonitrilu, 62:38), enantiomerická čistota 99,8% kyselina <S)-(+)-3-aminometyl-5-metylhexánováPevná látka <16,3 g) sa rekryštalizovala zo zmesi izopropanolu <54 g) a vody <54 g) a poskytla 14,7 g rekryštalizovanej kyseliny < S)-< +)-3-aminometyl-5-metylhexánovej, ktorej teplota topenia sa pohybovala v rozmedzí približne 184 °C až približne 186 °C - rozklad.
XH NMR (DaO. 200 MHz): 6 0,88 < d, 3H, J = 6, 5 Hz), 0,90 <d. 3H, J = 6.5 Hz). 1,21 <t. 2H. J = 7 Hz). 1,52 až 1.75 <m. 1H). 2.1 až 2,4 (m, 3H), 2,.89 až 3,06 <m, 2H) .
IČ (KBr): 700,0. 823,5. 860.1, 1278.6, 1334.5, 1369.2. 1417,4, 1645. 0, 2210. 0, 2603. 4, 2690. 2. 2775. 1. 2844. 5, 2873, 4, 2896. 6, 2923.6, 2656.3 cm~l .
Príprava a rezolúcia kyseliny <R)-<-)-3-<karbamoylmetyl)-5-metvlhexánovei a následná regenerácia kyseliny 3-izobutvl, qlutarove.i z kyseliny <S)-<-)-3-<karbamoylmetyl)-5-metvlhexánovei
Kyselina <±)-3-<karbamoylmetyl)-5-metylhexánová C 47 g, 251 mol) sa umiestila do chloroformu <807 kg) a etanolu C 8, 8 kg). Zmes sa ohriala na 55 °C a pridal sa C R)-C +) -<*-f enyletylamín <16.7 kg). Po vytvorení roztoku sa pridal ďalší <R)-<+)-oc-fenyletylamín <5,5 kg) a zárodočné kryštály kyseliny <R)-<-)-3-<karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej <100 g). Zmes sa ochladila na 32 °C a prefiltrovala sa. Pevná látka sa premyla chloraformom <100 kg) a po vysušení pri zníženom tlaku poskytla <R)-<+)-oí-f eriyletylamínovú soľ kyseliny <R)-<-)-3-<karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej. Pevná látka sa rozpustila vo vode <138.5 kg) a do získaného roztoku sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková <9.4 kg). Zmes sa ochladila na 0 až 10 °C a prefiltrovala sa. Pevná látka sa premyla studenou vodou <20 1) a vysušila sa pri zníženom tlaku, čím poskytla 17, 7 kg kyseliny <R)-<-)-3-<karbamoylmetyl)-5-metylhexánoveJ vo forme bielej pevnej látky.
Chloroformov^ filtrát sa extrahoval vodným roztokom hydroxidu sodného <25 kg 50% hydroxidu sodného, rozpusteného v 106 kg vody). Vodný extrakt sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou <94 kg) a varil sa približne 24 hodín pod spätným chladičom. Vodná zmes sa extrahovala metyl-terc.-butyléterom <70.5 kg) a met y 1- terc.-bu ty léterový roztok po zahustení pri zníženom tlaku poskytol kyselinu 3-izobutylglutarovú <27,4 kg).

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy kyseliny C S)-C+)-3-Caminometyl)-5-metylhexánove j. vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a. kondenzáciu izovaleraldehydu s alkylkyanoacetátom vedúcu k vzniku alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej;
    b. uvedenie alkylesteru kyseliny 2-kyario-5-metyl-2-hexénovej do reakcie s dialkylmalonátoin za vzniku kyseliny 3-izobutylglutarovej
    c. prípravu anhydridu kyseliny 3-izobutylglutarovej; :
    d. uvedenie anhydridu do reakcie s čpavkom za vzniku kyseliny C ±)-3-C karbamoylmetyl)-5-metylhexánavej:
    e. uvedenie kyseliny C+)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej do reakcie s (R)-C + )-cŕ-f enyletylamínom, čím sa získa C R)-C+)-<*-fenyletylamínová soľ kyseliny CR)-C-)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej ,f. zlúčenie soli s kyselinou za vzniku kyseliny CR)-(. -) -3-C karbainoylmetyl) -5-metylhexánove j ; a
    g. uvedenie kyseliny C R)-C-) -3-C karbamoylmetyl) -5-inetylhexánovej do reakcie s Hofmannovým reakčným činidlom za vzniku kyseliny (. S)+) -3-C aminometyl)-5-metylhexánovej .
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že alkylkyanoacetátom je etylkyanoacetát.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že izovaleraldehyd sa kondenzuje s alkylkyanoacetátom pri použití di-r/-propylamínu.
  4. 4. Spôsob .podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dialkylmalonátom je diétylmalonát.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina izobutylglutarová sa pripraví uvedením alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexánovej do reakcie s dialkylmalonátom v prítomnosti di-n-propylamínu a potom pridaním roztoku kyseliny chlorovodíkovej.
  6. 6. Spôsob podlá nároku 1. vyznačujúci sa tým, že anhydrid sa pripraví uvedením kyseliny 3-izobutylglutarovej do reakcie s anhydridom kyseliny octovej alebo acetylchloridom.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Hofmanriovým reakčným činidlom je bromnan sodný.
  8. 8. Spôsob prípravy kyseliny C S)-C+)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej, vyznačujúci sa týin, že zahrnuje j '
    a. kondenzáciu izovaleraldehydu s alkylkyanoacetátom vedúcu k vzniku etylesteru kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej;
    b. uvedenie alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej do reakcie s dialkylmalonátom za vzniku kyseliny 3-izobutylglutarove j ;
    c. prípravu anhydridu kyseliny 3-izobutylglutarovej uvedením kyseliny 3-izobutylglutarovej do reakcie s acetylchloridom;
    d. uvedenie anhydridu do reakcie s čpavkom za vzniku kyseliny C ±)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej;
    e. uvedenie kyseliny (±)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej do reakcie s C R)-C +)-ď-fenyletylamínom za vzniku ( R)-(+)-<*-fenyletylamínovej soli kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej;
    f. rozpustenie získanej soli vo vode za vzniku roztoku a okyslenie tohoto roztoku kyselinou chlorovodíkovou za vzniku kyseliny ( R) -(-)-3-í karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej;
    g. uvedenie kyseliny C R)-(-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej do reakcie s hydroxidom sodným a brómom za vzniku pevnej kyseliny ( S).-(+)-3-( aminometyl)-5-metylhexánove j ; a
    h. zhromaždenie pevnej kyseliny (S)-(+)-3-(aminometyl)-5-metylhexánove j .
  9. 9. Kyselina (±)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánová.
  10. 10. Kyselina C R)-C-)-3-(karbamoylmetyl)-5-metylhexánová.
  11. 11. Kyselina C S)-C+)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánová.
  12. 12. CR)-C+)-cÉ-fenyletylamínová soľ kyseliny C R)-(-)-3-( karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej.
  13. 13. CS)-C-)-oŕ-fenyletylamínová soľ kyseliny CS)-C+)-3-C karbamoylmetyl) -5-metylhexánovej.
  14. 14. Spôsob prípravy kyseliny CS)-C+)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej, vyznačujúci sa tým, že zaŕhrnuje uvedenie kyseliny C R)-) -3-C karbamoylmetyl) -5-metylhexánove j do reakcie s hydroxidom sodným a brómom za vzniku kyseliny C S)-C +)-3-C aminometyl)-5-metylhexánovej.
  15. 15. Spôsob prípravy kyseliny -metylhexánovej, vyznačujúci
    C S)-C + )-3-C aminometyl)-5s a tým, že zahrnuje:
    a. kondenzáciu izovaleraldehydu s alkylkyanoacetátom za vzniku alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej;
    b. uvedenie alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexénovej do reakcie s dialkylmalonátom za vzniku kyseliny 3-izobutylglutarovej;
    c. prípravu anhydridu kyseliny 3-izobutylglutarovej;
    d. uvedenie anhydridu do reakcie s čpavkom za vzniku kyseliny C ±)-3-C karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej;
    e. zlúčenie kyseliny C±)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej s C S)-C-)-oŕ-fenyletylamínom v roztoku, čím sa získa C S)-C-)-cť-f enyletylamínová sol
    -C karbamoylmetyl)-5-metylhexánovej, z roztoku;
    f. izoláciu kyseliny CR)-C-)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej z roztoku; a
    g. uvedenie kyseliny C R)-C-)-3-Ckarbamoylmetyl)-5-metylhexánovej do reakcie s Hofmannovým reakčným činidlom za vzniku kyseliny C S)-(+)-3ktorá vykryštalizuje kyseliny C S)-C +)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej.
  16. 16.
    tým, že
    Spôsob podlá nároku 15, vyznačujúci alkylkyanoacetátom je kyanoacetát.
  17. 17. Spôsob podlá tým, že izovaleraldehyd použití di-rr-propylamínu.
    nároku 15, v y sa kondenzuje s značujúci alkylkyanoacetátom s a pri
  18. 18. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci tým, že dialkylmalonátom je dietylmalonát.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že kyselina izobutylglutarová sa pripraví uvedením alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-metyl-2-hexánovej do reakcie s dialkylmalonátom v prítomnosti di-n-propylamínu a potom pridaním roztoku kyseliny chlorovodíkovej.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m, že anhydrid sa pripraví uvedením kyseliny 3-izobutylglutarovej do reakcie s anhydridom kyseliny octovej alebo acetylchloridom.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 15, v tým, že Hofmannovýin reakčným činidlom yznačujúci je bromnan sodný.
SK1621-97A 1995-06-02 1996-04-26 Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej SK283663B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/458,950 US5616793A (en) 1995-06-02 1995-06-02 Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
PCT/US1996/005831 WO1996038405A1 (en) 1995-06-02 1996-04-26 Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK162197A3 true SK162197A3 (en) 1998-10-07
SK283663B6 SK283663B6 (sk) 2003-11-04

Family

ID=23822760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1621-97A SK283663B6 (sk) 1995-06-02 1996-04-26 Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5616793A (sk)
EP (1) EP0828704B1 (sk)
JP (1) JP3965440B2 (sk)
AT (1) ATE214361T1 (sk)
AU (1) AU699982B2 (sk)
CZ (1) CZ297631B6 (sk)
DE (1) DE69619809T2 (sk)
DK (1) DK0828704T3 (sk)
EE (1) EE03964B1 (sk)
ES (1) ES2173279T3 (sk)
HU (1) HUP9802090A3 (sk)
NZ (1) NZ307030A (sk)
PL (1) PL185034B1 (sk)
PT (1) PT828704E (sk)
SK (1) SK283663B6 (sk)
WO (1) WO1996038405A1 (sk)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228426B1 (hu) 1996-07-24 2013-03-28 Warner Lambert Co Izobutil-gaba és származékai alkalmazása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására
EE05216B1 (et) * 2000-01-27 2009-10-15 Warner-Lambert Company Pregabaliini asmmeetriline sntees
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
ATE371496T1 (de) * 2004-03-12 2007-09-15 Warner Lambert Co C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin
NZ552220A (en) * 2004-06-21 2010-08-27 Warner Lambert Co Preparation of pregabalin and related compounds
CN101160281A (zh) * 2005-04-06 2008-04-09 特瓦制药工业有限公司 结晶形态的普瑞巴林
CN101300224A (zh) * 2005-04-11 2008-11-05 特瓦制药工业有限公司 制备(s)-普瑞巴林的方法
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
KR100893312B1 (ko) * 2005-05-10 2009-04-15 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 프레가발린 및 이의 염의 제조 방법
ATE523484T1 (de) * 2005-05-10 2011-09-15 Teva Pharma Optische lösung a us 3-carbamoylmethyl-5-methyl- hexansäure
KR20070067077A (ko) * 2005-05-10 2007-06-27 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 이소부틸글루타르산을 함유하지 않는 프레가발린 및 이의제조 방법
WO2006121557A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
CN100410242C (zh) * 2005-06-23 2008-08-13 江苏恩华药业股份有限公司 普瑞巴林中间体及其制备方法
CA2619473C (en) * 2005-09-19 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. An asymmetric synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
BRPI0702865A2 (pt) * 2006-04-24 2012-08-07 Teva Pharma processos para preparaÇço do Ácido 3-isobutilglutÁrico e de (s)- pregabalin, a partir de combinaÇÕes de composiÇÕes com fàrmulas especÍficas para uso na dita preparaÇço
CA2649115A1 (en) * 2006-05-24 2007-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
WO2007143113A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
WO2007143152A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of (s)-pregabalin-nitrile
ITMI20061297A1 (it) * 2006-07-04 2008-01-05 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione della'acido (r)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilesanoico e del pregabalin e intermedi di sintesi
GB0614133D0 (en) * 2006-07-15 2006-08-23 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Process for preparing a pharmaceutical compound
KR101036536B1 (ko) * 2007-03-22 2011-05-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성
WO2008137512A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing pregabalin via hofmann reaction and crystalline form thereof
WO2009004643A2 (en) * 2007-05-08 2009-01-08 Cadila Healthcare Limited An improved process for preparation of (s)-pregabalin and intermediates thereof
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
WO2009046309A2 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof
JP5234901B2 (ja) * 2007-10-04 2013-07-10 学校法人東京理科大学 不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法
CN101910111B (zh) 2007-11-30 2013-06-12 化学实验室国际股份公司 制备取代的γ-氨基酸的方法
ITMI20072262A1 (it) * 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico
WO2009087674A2 (en) * 2007-12-18 2009-07-16 Watson Pharma Private Limited Improved process for the preparation of (s)-pregabalin
WO2009125427A2 (en) * 2008-02-18 2009-10-15 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
BRPI0913094A2 (pt) 2008-05-21 2015-08-11 Sandoz Ag Processo para a hidrólise enzimática estereosseletiva de éster de ácido 5-metil-3-nitrometil hexanoico
KR20100107500A (ko) * 2008-06-23 2010-10-05 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ) 또는 (ｒ)-이소-부틸-글루타릭 에스테르의 입체선택적 효소 합성방법
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
EP2213659A1 (en) 2009-01-29 2010-08-04 The Provost, Fellows and Scholars of the College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin Intermediates in the Enantioselective Synthesis of 3-(Aminomethyl)-5-Methyl-Hexanoic Acid
CN101987826A (zh) * 2009-08-04 2011-03-23 铜陵凯顺生物科技有限公司 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法
CN102126979A (zh) * 2009-12-15 2011-07-20 中国科学院成都有机化学有限公司 一种光学纯的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备方法
ES2362913B1 (es) 2009-12-24 2012-05-24 Moehs Iberica S.L. Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina.
WO2011077463A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Msn Laboratories Limited Process for preparing pregabalin and its intermediate
WO2011078172A1 (ja) * 2009-12-25 2011-06-30 株式会社カネカ 光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法
US8212072B2 (en) 2010-08-13 2012-07-03 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of pregabalin
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
KR101306585B1 (ko) * 2011-04-14 2013-09-10 한국외국어대학교 연구산학협력단 프레가발린의 제조방법
US8895769B2 (en) 2011-04-20 2014-11-25 Kemphys Ltd. Silicon-containing carboxylic acid derivative
EP2782901A1 (en) 2011-11-24 2014-10-01 Lupin Limited Novel process for racemization of an optically active (s)-3-carbamoylmethyl-5-methyl-hexanoic acid to corresponding 3-carbamoylmethyl-5-methyl-hexanoic acid racemate
CN102863326A (zh) * 2012-03-20 2013-01-09 常州制药厂有限公司 一种抗癫痫药物中间体的制备方法
US9353134B2 (en) * 2012-10-18 2016-05-31 Kemphys Ltd. Silicon-containing carboxylic acid derivative
CN102898320A (zh) * 2012-10-26 2013-01-30 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 (3r)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备方法
JP6482465B2 (ja) 2012-11-07 2019-03-13 ハイカル リミテッド プレガバリンの調製方法
CN102964263B (zh) * 2012-11-29 2014-12-03 太仓市茜泾化工有限公司 一种(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法
CN103980144B (zh) * 2014-05-16 2018-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法
CN104086439B (zh) * 2014-06-30 2018-11-16 浙江华海药业股份有限公司 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法
CN104356016B (zh) * 2014-10-24 2019-08-23 浙江华海药业股份有限公司 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104496832A (zh) * 2014-11-21 2015-04-08 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普瑞巴林的合成方法
CN104557577B (zh) * 2014-12-26 2016-08-17 上海臣邦医药科技有限公司 高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的制备方法
AU2015376077A1 (en) * 2015-01-08 2017-07-27 Lee Pharma Limited Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4) enzyme inhibitor
CN104803868B (zh) * 2015-03-27 2020-10-02 浙江华海药业股份有限公司 一种回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN104803869A (zh) * 2015-03-27 2015-07-29 浙江华海药业股份有限公司 一种无溶剂反应制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN104803871B (zh) * 2015-05-12 2021-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种制备普瑞巴林中间体的方法
CN104892441A (zh) * 2015-05-22 2015-09-09 浙江华海药业股份有限公司 一种制备普瑞巴林异构体r-普瑞巴林的方法
WO2016187718A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Isa Odidi Controlled extended release pregabalin
WO2017019791A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Synthesis of (s)-pregabalin
CN105481712A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 常州市阳光药业有限公司 普瑞巴林中间体拆分母液的消旋回收方法
WO2019193607A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center An improved process for the preparation of pregabalin
CN108912004B (zh) * 2018-08-01 2021-05-07 宏冠生物药业有限公司 一种普瑞巴林中间体的合成方法
CN109942446B (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 黄冈鲁班药业股份有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
CN112062689A (zh) * 2019-06-11 2020-12-11 太仓市茜泾化工有限公司 一种r-3-（氨甲酰基）-5-甲基己酸的制备方法
CN113045468A (zh) * 2019-12-26 2021-06-29 上虞京新药业有限公司 一种布瓦西坦中间体的制备方法
WO2021161346A1 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of gamma amino butyric acids and analogs thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2944969A (en) * 1957-02-06 1960-07-12 Petrolite Corp Prevention of rust and corrosion
US3544467A (en) * 1966-02-07 1970-12-01 Chevron Res Acid-amide pour point depressants
US3857879A (en) * 1967-12-04 1974-12-31 W Abramitis Amine salts of substituted succinamic acids
DE2460285A1 (de) * 1973-12-25 1975-07-03 Ono Pharmaceutical Co Trans-delta hoch 2-prostaglandinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4123438A (en) * 1975-03-05 1978-10-31 Stamicarbon, B.V. Process for preparing 2-pyrrolidones
US4739114A (en) * 1982-09-30 1988-04-19 Rhone-Poulenc Agrochimie Process for the preparation of 3-alkyl-substituted glutaric acids and 2-alkyl-substituted succinic acids
US4711671A (en) * 1985-10-03 1987-12-08 National Starch And Chemical Corporation Storage stable paper size composition containing ethoxylated lanolin
DE4033259A1 (de) * 1990-10-19 1992-04-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2-pyrrolidinonen
CZ286106B6 (cs) * 1992-05-20 2000-01-12 Northwestern University Analogy GABA a L-glutamové kyseliny

Also Published As

Publication number Publication date
DE69619809T2 (de) 2002-09-26
EP0828704A1 (en) 1998-03-18
AU699982B2 (en) 1998-12-17
AU5577896A (en) 1996-12-18
PL323563A1 (en) 1998-04-14
ES2173279T3 (es) 2002-10-16
HUP9802090A3 (en) 1999-08-30
SK283663B6 (sk) 2003-11-04
PT828704E (pt) 2002-08-30
EP0828704B1 (en) 2002-03-13
WO1996038405A1 (en) 1996-12-05
NZ307030A (en) 1999-02-25
EE03964B1 (et) 2003-02-17
JP3965440B2 (ja) 2007-08-29
JPH11506098A (ja) 1999-06-02
ATE214361T1 (de) 2002-03-15
US5629447A (en) 1997-05-13
DK0828704T3 (da) 2002-07-01
CZ297631B6 (cs) 2007-02-14
HUP9802090A2 (hu) 1998-12-28
PL185034B1 (pl) 2003-02-28
US5616793A (en) 1997-04-01
EE9700311A (et) 1998-06-15
CZ374297A3 (cs) 1998-10-14
DE69619809D1 (de) 2002-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK162197A3 (en) Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
EP0830338B1 (en) Method of making 3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US20080306292A1 (en) Synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid
US4297282A (en) Resolution of mercaptopropionic acids
HU186776B (en) Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives
US4325886A (en) Optical resolution of acylthiopropionic acid
US6414180B1 (en) Synthesis of chiral β-amino acids
CA2219278C (en) Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
EP0179487B1 (en) 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof
EP0437566B1 (en) Phenyl-glycine derivatives
US7385080B2 (en) Method for producing optically active β-phenylalanine compounds
AU700091C (en) Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
WO1990008126A1 (en) Resolution process
MXPA97008338A (en) Methods to make acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane
JPH1059947A (ja) キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090426