Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2213743C2 - Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) - Google Patents

Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2213743C2
RU2213743C2 RU2000128658/04A RU2000128658A RU2213743C2 RU 2213743 C2 RU2213743 C2 RU 2213743C2 RU 2000128658/04 A RU2000128658/04 A RU 2000128658/04A RU 2000128658 A RU2000128658 A RU 2000128658A RU 2213743 C2 RU2213743 C2 RU 2213743C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
general formula
pyrazole
thienylmethyl
dimethylamino
Prior art date
Application number
RU2000128658/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000128658A (ru
Inventor
Рамон МЕРСЕ-ВИДАЛЬ
Блас АНДАЛУС-МАТАРО
Хорди ФРИГОЛА-КОНСТАНСА
Original Assignee
Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А. filed Critical Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А.
Publication of RU2000128658A publication Critical patent/RU2000128658A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2213743C2 publication Critical patent/RU2213743C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к тиенилазолилалкоксиэтанаминам формулы (I), в которой R1 означает атом водорода, атом галогена или низший алкильный радикал, R2, R3 и R4 независимо означают атом водорода или низший алкильный радикал, Az означает азотсодержащий ароматический N-метилзамещенный пятичленный гетероцикл, содержащий от одного до трех атомов азота, обладающим анальгетической активностью. Также описаны способы получения соединений формулы (I), промежуточные соединения, используемые в синтезе, и способ их получения, фармацевтическая композиция. Соединения пригодны в качестве агентов с анальгетической активностью. 10 с. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к новым тиенилазолилалкоксиэтанаминам общей формулы (I), а также их физиологически приемлемым солям, способам их получения, их применению в качестве лекарственных средств для лечения человека и/или в ветеринарии и содержащим их фармацевтическим композициям.
Figure 00000003

Новые соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть использованы в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных продуктов и для получения лекарственных средств.
Изобретение также относится к новым производным тиенилазолилкарбинолов общей формулы (IV), пригодных в качестве исходных веществ или промежуточных продуктов для синтеза соединений общей формулы (I).
Предшествующий уровень техники
В заявке на Европейский патент 289380 авторами настоящей заявки описываются различные производные фенилпиразолилкарбинолов общей формулы (II)
Figure 00000004

в которой R1 означает атом водорода или алкильную группу; R2 означает аминоалкильный радикал и Het означает азолил.
В настоящее время заявителями найдено, что замена бензольного кольца тиофеновым кольцом позволяет получать новые соединения общей формулы (I), которые обладают некоторыми, представляющими интерес биологическими свойствами. Эти свойства делают новые соединения особенно полезными при использовании для лечения человека и/или в ветеринарии. Соединения, являющиеся предметом этого патента, пригодны в качестве агентов с анальгетической активностью.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям с высокой анальгетической активностью.
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, соответствуют общей формуле (I)
Figure 00000005

в которой R1 означает атом водорода, атом галогена или низший алкильный радикал; R2, R3 и R4 означают атом водорода или низший алкильный радикал и Az означает азотсодержащий ароматический N-метилзамещенный пятичленный гетероцикл, который содержит от одного до трех атомов азота, общей формулы (III)
Figure 00000006

в которой Zl, Z2 и Z3 независимо означают атом азота или СН при условии, что по крайней мере один из Zl, Z2 или Z3 означает СН.
Термин "низший алкил" означает линейную или разветвленную углеродную цепь, которая включает 1 - 4 атома углерода, такую, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Новые соединения общей формулы (I) содержат по крайней мере один асимметрический атом углерода и таким образом могут быть получены в виде индивидуальных (т.е. оптически чистых) энантиомеров или в виде рацематов. Рацематы соединений формулы (I) могут быть разделены на их оптические изомеры обычными методами, такими, как, например, разделение путем хроматографии с использованием хиральной фазы или путем фракционной кристаллизации их диастереоизомерных солей, которые могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (I) с индивидуальными энантиомерами кислот. Подобным образом они также могут быть получены путем энантиоселективного синтеза с использованием хиральных предшественников, предпочтительно индивидуальных энантиомеров тиенилазолилкарбинолов.
Настоящее изобретение в равной степени относится к физиологически приемлемым солям соединений общей формулы (I), в частности, к солям присоединения неорганических кислот, таких, как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная, азотная кислоты, и органических кислот, таких, как лимонная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота или ее производные, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, камфосульфокислота и т.д.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к соединению формулы (I), в которой R1 означает атом галогена, причем вышеуказанный атом галогена означает атом фтора, хлора или брома.
В частном случае осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), выбираемому из группы, состоящей из
[1] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[2] 5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1Н-пиразолцитрата;
[3] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-3-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[4] 2-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-имидазола;
[5] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-3-метил-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[6] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-5-метил-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[7] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-5-бром-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[8] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-4-бром-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[9] 5-{1-[2-(диметиламино)этокси]-1-(2-тиенил)этил}-1-метил-1Н-пиразола;
[10] (+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол;
[11] (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[12] (+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразолцитрата;
[13] (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-lH-пиразолцитрата;
[14] (+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол-D-толуоилтартрата;
[15] (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол-D-толуоилтартрата.
Новые производные общей формулы (I), в которой Rl, R2, R3, R4 и Az имеют вышеуказанное значение, могут быть получены в соответствии со способами, которые являются новыми.
СПОСОБ А
Этот способ состоит в осуществлении реакции соединения общей формулы (IV)
Figure 00000007

с соединением общей формулы (V)
Figure 00000008

в которой R1-R4 и Az имеют вышеуказанные значения и Х означает атом галогена, предпочтительно атом хлора, или удаляемую группу, такую, как тозилокси- или мезилоксигруппа.
Реакцию соединения общей формулы (IV) с соединением общей формулы (V), в форме основания или соли, проводят в присутствии соответствующего растворителя, такого, как углеводород, такой, как, например, бензол или толуол, или в галогенированных растворителях, таких, как хлорметан или тетрахлорметан, или в простых эфирах, таких, как тетрагидрофуран, или в апротонных диполярных растворителях, таких, как диметилсульфоксид или диметилформамид.
Реакцию предпочтительно проводят в присутствии соответствующего основания, такого, как неорганические основания, такие, как, например, гидроксид натрия или гидроксид калия или карбонаты или гидрокарбонаты натрия или калия.
Реакцию предпочтительно проводят в присутствии межфазного катализатора, такого, как тетрабутиламмонийбромид, триэтилбензиламмонийхлорид или краун-эфиры, при температуре в пределах от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником.
СПОСОБ Б
Этот способ состоит в осуществлении реакции соединения общей формулы (VI)
Figure 00000009

с соединением общей формулы (VII)
Figure 00000010

в которой R1-R4 и Az имеют вышеуказанные значения и Y означает атом галогена, предпочтительно атом хлора, удаляемую группу, такую, как тозилокси- или мезилоксигруппа, или гидроксильный радикал.
Реакцию соединения общей формулы (VI) с соединением общей формулы (VII), в форме основания или соли, проводят в присутствии соответствующего растворителя, такого, как углеводород, такой, как, например, бензол или толуол, или в галогенированных растворителях, таких, как хлорметан или тетрахлорметан, или в простых эфирах, таких, как тетрагидрофуран, или в апротонных диполярных растворителях, таких, как диметилсульфоксид или диметилформамид.
Реакцию предпочтительно проводят в присутствии соответствующего основания, такого, как неорганические основания, такие, как, например, гидроксид натрия или гидроксид калия или карбонаты или гидрокарбонаты натрия или калия.
Реакция может быть проведена в присутствии межфазного катализатора, такого, как тетрабутиламмонийбромид, триэтилбензиламмонийхлорид или краун-эфиры, при температуре в пределах от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником.
Когда Y означает гидроксильный радикал, реакцию предпочтительно проводят в присутствии сильной кислоты, такой, как серная кислота, в присутствии или нет соответствующего растворителя, такого, как бензол, и при температуре в пределах от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником.
СПОСОБ В
Этот способ состоит в осуществлении восстановления соединения общей формулы (VIII)
Figure 00000011

в которой R1 и Az имеют вышеуказанные значения,
вследствие чего получают промежуточное соединение общей формулы (IV), в которой R1 и Az имеют вышеуказанные значения и R2 означает атом водорода.
Восстановление осуществляют с помощью гидридов, таких, как гидрид алюминия и гидрид лития, в соответствующем растворителе, таком, как, например, простой эфир, такой, как тетрагидрофуран, диметиловый эфир или диоксан, или также с помощью натрийборогидрида в спирте, таком, как метанол или этанол, или также с помощью водорода в соответствующем растворителе, таком, как спирт, углеводород или простой эфир, в присутствии соответствующего катализатора, такого, как никель Ренея, оксид платины или палладий. В случае гидрирования давление водорода предпочтительно составляет от 1,01 до 20,2 бар (от 1 до 20 атмосфер), температуры изменяются в диапазоне от 20 до 100oС и время реакции составляет 1-24 часа.
СПОСОБ Г
Этот способ состоит в осуществлении реакции присоединения металлоорганических соединений к карбонильным соединениям, например реакции карбонильного соединения общей формулы (IX)
Figure 00000012

с металлоорганическими реагентами общей формулы Az-M (способ Г-1) или еще (способ Г-2) реакции карбонильного соединения общей формулы (X)
Figure 00000013

с металлоорганическими реагентами общей формулы (XI)
Figure 00000014

в которых Rl, R2 и Az имеют вышеуказанное значение и М означает атом лития или функциональную группу MgX реактивов Гриньяра, где Х означает атом галогена, предпочтительно атом брома, вследствие чего получают промежуточное соединение общей формулы (IV), в которой Rl, R2 и Az имеют вышеуказанное значение.
СПОСОБ Д
Соли соединений общей формулы (I) получают путем реакции соединения общей формулы (I) с неорганической кислотой, такой, как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, или с органическими кислотами, такими, как лимонная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота или ее производные, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота и т.д., в соответствующем растворителе, таком, как метанол, этанол, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетонитрил или ацетон, получая соответствующие соли с помощью обычных методик осаждения или кристаллизации.
СПОСОБ Е
Получение соединений общей формулы (I) в форме индивидуальных энантиомеров согласно настоящему изобретению основано на оптическом разделении рацемического амина при использовании оптически активной кислоты, при котором по крайней мере один из энантиомеров способен образовывать диастереоизомерную соль между энантиомером соединения общей формулы (I) и энантиомером хиральной кислоты, такой, как, среди других, винная кислота и дибензоилвинная кислота, дитолуилвинная кислота и другие ее производные, яблочная кислота, миндальная кислота и их производные, камфосульфокислота и ее производные. Применяемая хиральная кислота может быть использована либо сама по себе, либо в виде составляющей части смесей с другими хиральными или нехиральными, неорганическими и органическими кислотами, такими, как соляная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, в молярных соотношениях 0,5-50%. Хиральную кислоту предпочтительно выбирают среди (-)-дитолуоил-L-винной кислоты и (+)-дитолуоил-D-винной кислоты, либо используемых в индивидуальной форме, либо смешанными, индивидуально, с п-толуолсульфокислотой.
Способ осуществляют в соответствующем растворителе, таком, как вода, ацетон, ацетонтрил, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, этиленгликоль, 1,2-диметоксиэтан, и в любом обычном растворителе, который может быть использован в химическом процессе. Способ осуществляют при температуре в диапазоне от -20oС до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Образовавшаяся диастереоизомерная соль может быть отделена обычными методами, такими, как фракционная кристаллизация, хроматография, и другими методами. Способ разделения может быть использован для разделения рацемических смесей соединения общей формулы (I) (иначе говоря, таких смесей, в которых два энантиомера находятся в соотношении 1:1) или для разделения нерацемических смесей соединения общей формулы (I) ( смесей, в которых один из энантиомеров является преобладающим компонентом), осуществляемый любым физическим или химическим методом.
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически приемлемый эксципиент и по крайней мере одно соединение общей формулы (I) или одну из его физиологически приемлемых солей. Изобретение также относится к использованию соединения общей формулы (I) и его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства с анальгетической активностью.
Изобретение также относится к новым производным тиенилазолилкарбинолов общей формулы (IV)
Figure 00000015

в которой R1 означает атом водорода или галогена, или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода;
R2 означает атом водорода или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода и Az означает N-метилпиразолил.
Соединения формулы (IV) пригодны в качестве исходных веществ или промежуточных продуктов для синтеза соединений общей формулы (I).
В частном случае осуществления изобретение относится к соединению формулы (IV), выбираемому из группы, состоящей из
[16] 5-(α-гидрокси-2-тиенилметил)-1-метил-lH-пиразола;
[17] 5-(α-гидрокси-3-метил-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола;
[18] 5-(α-гидрокси-5-метил-2-тиенилметил)-1-метил-lH-пиразола;
[19] 5-(α-гидрокси-5-бром-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола;
[20] 5-(α-гидрокси-4-бром-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола и
[21] 5-[1-гидрокси-1-(-2-тиенил)этил]-1-метил-1Н-пиразола.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В нижеприводимых примерах показано получение новых соединений согласно изобретению. Также описываются некоторые пути типичного использования в различных областях применения, а также галеновые составы, применимые для соединений, являющихся предметом изобретения.
Нижеприводимые примеры служат для целей иллюстрации и никоим образом не ограничивают объема охраны изобретения.
СПОСОБ А
Пример 1
Получение 5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола
Смесь из 18 г 5-(α-гидрокси-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола, 26,7 г N-(2-хлорэтил)диметиламингидрохлорида, 150 мл 50%-ного раствора NaOH, 300 мл толуола и 1 г тетрабутиламмонийбромида перемешивают в течение 24 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Получают 21,4 г (87%) 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола в виде масла.
Соединения, идентифицированные согласно примерам 3-9, получают таким же способом, как и описанный в примере 1, данные по идентификации продуктов представлены в таблице 1.
СПОСОБ Б
Пример 1
Получение 5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола
Смесь из 8,7 г 5-(α-гидрокси-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола, 6,23 г 2-(диметиламино)этанола и 0,5 мл концентрированной серной кислоты в 80 мл толуола перемешивают в течение 8 часов при температуре кипения с обратным холодильником при использовании насадки Дина-Старка. После охлаждения органическую фазу отделяют, промывают раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Получают 4,7 г (40%) 5-{ α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола.
Соединения, идентифицированные согласно примерам 3-9, получают таким же способом, как и описанный в примере 1, данные по идентификации продуктов представлены в таблице 1.
СПОСОБ В
Пример 16
Получение 5-(α-гидрокси-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола
Натрийборогидрид в количестве 3,2 г добавляют к раствору 3,2 г 5-(α-оксо-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола в 100 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1 часа и добавляют воду. После этого раствор экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Получают 2,9 г (90%) масла, которое представляет собой 5-(α-гидрокси-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразол.
Соединения, идентифицированные согласно примерам 17-20, получают таким же способом, как и описанный в примере 16, данные по идентификации продуктов представлены в таблице 3.
СПОСОБ Г
Пример 16
Получение 5-(α-гидрокси-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола
100 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане добавляют по каплям к охлажденному до температуры -5oС и поддерживаемому в атмосфере азота раствору 11,6 г N-метилпиразола в 100 мл безводного тетрагидрофурана. К полученной в результате суспензии при температуре -78oС по каплям добавляют раствор 15,9 г 2-тиофенкарбоксальдегида в безводном тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов и оставляют для повышения температуры до -20oС перед гидролизом с помощью 100 мл воды. Тетрагидрофуран выпаривают и водную фазу экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный в результате сырой продукт суспендируют в петролейном эфире и декантируют. Получают 23,5 г (85%) масла, которое представляет собой 5-(α-гидрокси-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразол.
Соединения, идентифицированные согласно примерам 17-21, получают таким же способом, как и описанный в примере 16, данные по идентификации продуктов представлены в таблице 3.
СПОСОБ Д
Пример 2
Получение 5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразолцитрата
Раствор 16,2 г моногидрата лимонной кислоты в 40 мл этанола добавляют к раствору 20,5 г 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола в 50 мл этанола. Осаждается 31 г (88%) 5-{α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил} -1-метил-1Н-пиразолцитрата в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 115-116oС. Данные по идентификации продукта представлены в таблице 1.
Соединения, идентифицированные согласно примерам 12 и 13, получают таким же способом, как и описанный в примере 2, и данные по идентификации продуктов представлены в таблице 2.
СПОСОБ Е
Пример 11
Получение (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола
(-)-Ди-О, О'-п-толуоил-L-винную кислоту в количестве 12,09 г добавляют к раствору 16,6 г (±)-5-{ α-2-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола в 63 мл изопропанола. Раствор нагревают и добавляют 5,95 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. После этого раствор оставляют охлаждаться и добавляют к нему 158 мл диэтилового эфира. Осаждаются 9,4 г L-дитолуоилтартрата в виде твердого вещества белого цвета, соотношение диастереоизомеров в котором, определенное путем 1Н-ЯМР, капиллярного электрофореза и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке с хиральной фазой AGP (α-гликопротеин), составляет (94:6). 9,2 г этого твердого вещества обрабатывают с помощью 0,16 г (0,06 эквивалентов) моногидрата п-толуолсульфокислоты и перекристаллизовывают из 44 мл изопропанола. Получают 6,8 г L-дитолуоилтартрата (95,4: 4,6). Последующая перекристаллизация из 30 мл изопропанола с 91,3 мг (0,046 эквивалентами) моногитдрата п-толуолсульфокислоты приводит к получению 5,55 г соли (97,7:2,3). После последней перекристаллизации из изопропанола с 38,1 мг (0,023 эквивалентами) моногидрата п-толуолсульфокислоты получают 4,34 г (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол-L-дитолуоилтартрата (пример 15) в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 130-131oС; оптическую чистоту энантиомера 98,5% (97%-ный избыток энантиомера) определяют путем ВЭЖХ на колонке с хиральной фазой AGP (α-гликопротеин), [α]D=-85,4o (с=2,0; метанол). Путем подщелачивания (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил} -1-метил-1H-пиразол-L-дитолуоилтартрата с количественным выходом получают (-)-5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил}-1-метил-lH-пиразол, [α]D= -31,8o (с=2,0; метанол).
Соединения, идентифицированные согласно примерам 10 и 14, получают таким же способом, как и описанный в примерах 11 и 15, данные по идентификации продуктов представлены в таблице 2.
В спектрах 1Н-ЯМР в приводимых таблицах используют следующие сокращенные обозначения:
s означает синглет; d означает дублет; t означает триплет; m означает мультиплет; dd означает двойной дублет; Hz означает Гц.
Дополнительный пример
Получение 5-(α-гидрокси-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола
В трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой, термометром и устройством для подачи азота растворяют 21,0 г (250 ммоль) тиофена в 210 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -5oС и затем в течение 1 часа с помощью канюли в атмосфере азота добавляют 84,2 г (263 ммоль) 20%-ного н-бутиллития в толуоле. Во время добавления температуру поддерживают в интервале от -5 до 0oС и по окончании добавления реакционную смесь выдерживают при указанной температуре в течение 45 минут. Полученный раствор в течение 2-3 часов добавляют к раствору 27,5 г (250 ммоль) 1-метил-5-пиразолкарбоксальдегида в 110 мл тетрагидрофурана, который заранее помещают в 1-литровую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и устройством для подачи азота. Во время добавления температуру поддерживают в интервале от -5 до 0oС и по окончании добавления реакционную массу выдерживают при указанной температуре в течение 30 минут и затем - при 15oС в течение 1 часа. Раствор охлаждают до 0oС и затем добавляют в течение 45-60 минут 210 мл воды, поддерживая температуру в интервале между 0 и 10oС. Полученный раствор нейтрализуют до достижения рН 6,0-7,0 с использованием около 26,6 мл (263 ммоль) 36% HCI и затем добавляют 105 мл толуола. Органическую фазу декантируют и выпаривают досуха. Получают 41,9 г (выход 86%) рыжеватого масла. Данные спектральных исследований, приведенные в таблице 1 подтверждают получение указанного в заглавиии соединения.
Анальгетическая активность: ингибирование контортионов, индуцированных фенилбензохиноном у мыши
Был использован метод, описанный Siegmund (E Siegmund и др., Рrос. Ехр. Biol. Med., 95, 729 [1957] ). Использовали самцов мышей Swiss массой 17-22 г и в группах, состоящих по крайней мере из четырех животных.
Контортионы индуцировали путем инъекции интраперитонеально фенил-п-бензохинона (25 мг/кг раствора 0,02% этанол/вода - 5% объем/объем - с синькой Эванса при соотношении в смеси 0,1% масса/объем). Контортионы подсчитывали в течение 15 минут после момента инъекции. Тестируемые продукты суспендировали в гуммиарабике (5% масса/объем) и дистиллированной воде и вводили перорально в дозе 160 мг/кг за 60 минут до инъекции фенилбензохинона. Ингибирование контортионов, вызываемое каждым продуктом, определяли, принимая в качестве стандарта контортионы группы животных, получавших контроль. Эти животные получали только эксципиент перорально за 60 минут до введения фенилбензохинона.
Результаты, полученные с некоторыми из продуктов, представлены путем указания примера в таблице 4.
Учитывая хорошие фармакодинамические свойства, производные тиенилазолилалкоксиэтанамина согласно изобретению могут быть использованы в удовлетворительной степени для лечения человека и животного, в особенности при лечении боли от умеренной до высокой интенсивности, такой, как седалищная, люмбаго, спинная боль; боль при растяжениях, при переломах, при вывихах; послеоперационная боль, зубная боль и т.д.
В терапии человека вводимая доза соединений согласно настоящему изобретению изменяется в зависимости от серьезности излечиваемого заболевания. Обычно эта доза составляет 100-400 мг/день. Соединения согласно изобретению вводят, например, в форме капсул, в виде таблеток или в виде растворов для инъекций или суспензий.
Ниже представлены в качестве примера две лекарственные формы соединений, являющихся предметом настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции
Пример состава для инъекции (внутримышечно, внутривенно):
Соединение примера 2 - 20 мг
Хлорид натрия - Достаточное - количество
0,1 н. НСl или 0,1 н. NaOH - Достаточное - количество
Вода для инъекции - До 1 мл
Пример состава для таблетки, мг:
Соединение примера 2 - 30
Кукурузный крахмал - 46
Коллоидный диоксид кремния - 1,15
Стеарат магния - 1,15
Повидон К-90 - 4,60
Предварительно желатинизированный крахмал - 4,60
Микрокристаллическая целлюлоза - 23
Лактоза - До - 230п

Claims (15)

1. Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина общей формулы (I)
Figure 00000016

в которой R1 означает атом водорода или галогена, или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода;
R2, R3 и R4 независимо означают атом водорода или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода;
Az означает азотсодержащий ароматический N-метилзамещенный пятичленный гетероцикл, который содержит от одного до трех атомов азота, общей формулы (III)
Figure 00000017

в которой Z1, Z2 и Z3 независимо означают атом азота или СН,
или его физиологически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором атом галогена означает атом фтора, хлора или брома.
3. Соединение по п.1, выбираемое из группы, состоящей из
[1] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[2] 5-{ α-[2-(диметиламино)этокси] -2-тиенилметил}-1-метил-lH-пиразолцитрата;
[3] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-3-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[4] 2-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-имидазола;
[5] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-3-метил-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[6] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-5-метил-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[7] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-5-бром-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[8] 5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-4-бром-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[9] 5-{1-[2-(диметиламино)этокси]-1-(2-тиенил)этил)-1-метил-1Н-пиразола;
[10] (+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-lH-пиразол;
[11] (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразола;
[12] (+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразолцитрата;
[13] (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразолцитрата;
[14] (+)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-lH-пиразол-D-толуоилтартрата;
[15] (-)-5-{α-[2-(диметиламино)этокси]-2-тиенилметил}-1-метил-1Н-пиразол-D-толуоилтартрата.
4. Соединение по любому из пп.1-3, предназначенное для получения лекарственного средства с анальгетической активностью для млекопитающих, включая человека.
5. Способ получения производного тиенилазолилалкоксиэтанамина общей формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения общей формулы (IV)
Figure 00000018

в которой Rl, R2 и Az имеют указанное в п.1 значение,
с соединением общей формулы (V)
Figure 00000019

в которой R3 и R4 имеют указанное в п.1 значение;
Х означает атом галогена или удаляемую группу.
6. Способ получения производного тиенилазолилалкоксиэтанамина общей формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения общей формулы (VI)
Figure 00000020

в которой Rl, R2 и Az имеют указанное в п.1 значение;
Y означает атом галогена, удаляемую группу или гидроксильную группу,
с соединением общей формулы (VII)
Figure 00000021

в которой R3 и R4 имеют указанное в п.1 значение.
7. Способ получения производного тиенилазолилалкоксиэтанамина общей формулы (I) по п. 1 в виде индивидуального энантиомера, включающий осуществление разделения рацемических смесей общей формулы (I) путем образования соли с кислотой, находящейся в виде индивидуального энантиомера.
8. Способ получения физиологически приемлемой соли производного тиенилазолилалкоксиэтанамина общей формулы (I) по п.1, включающий введение во взаимодействие соединения общей формулы (I) с неорганической кислотой или с органической кислотой в присутствии растворителя.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью, характеризующаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одно производное тиенилазолилалкоксиэтанамина общей формулы (I) или одну из его физиологически приемлемых солей по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
10. Соединение общей формулы (IV)
Figure 00000022

в которой R1 и R2 имеют указанное в п.1 значение;
Az означает N-метилпиразолил,
в качестве промежуточного продукта для получения соединения общей формулы (I) по п.1.
11. Соединение по п.10, выбираемое из группы, состоящей из
[16] 5-(α-гидрокси-2-тиенилметил)-1-метил-1H-пиразола;
[17] 5-(α-гидрокси-3-метил-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола;
[18] 5-(α-гидрокси-5-метил-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола;
[19] 5-(α-гидрокси-5-бром-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола;
[20] 5-(α-гидрокси-4-бром-2-тиенилметил)-1-метил-1Н-пиразола;
[21] 5-[1-гидрокси-1-(-2-тиенил)этил]-1-метил-1Н-пиразола.
12. Способ получения соединения общей формулы (IV) по п.10, в которой R2 означает атом водорода, включающий осуществление восстановления соединения общей формулы (VIII)
Figure 00000023

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;
Az означает N-метилпиразолил.
13. Способ по п.12, в котором вышеуказанное восстановление осуществляют путем использования восстановителя, выбираемого из группы, состоящей из гидридов металлов, или с помощью водорода в присутствии катализатора.
14. Способ получения соединения общей формулы (IV) по п.10, включающий присоединение к карбонильному соединению общей формулы (IX)
Figure 00000024

в которой R1 и R2 имеют указанное в п.1 значение,
металлоорганического реагента общей формулы Az-M, в которой Az означает N-метилпиразолил и М означает атом лития или функциональную группу MgX реактивов Гриньяра, где Х означает атом галогена.
15. Способ получения соединения общей формулы (IV) по п.10, включающий присоединение к карбонильному соединению общей формулы (X)
Figure 00000025

в которой R2 имеет указанное в п.1 значение;
Az означает N-метилпиразолил,
металлоорганического соединения общей формулы (XI)
Figure 00000026

в которой R1 имеет указанное в п.1 значение;
М означает атом лития или функциональную группу MgX реактива Гриньяра, где Х означает атом галогена.
RU2000128658/04A 1998-04-15 1999-04-15 Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) RU2213743C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP9800793 1998-04-15
ES009800793A ES2150353B1 (es) 1998-04-15 1998-04-15 Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000128658A RU2000128658A (ru) 2002-11-10
RU2213743C2 true RU2213743C2 (ru) 2003-10-10

Family

ID=8303465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000128658/04A RU2213743C2 (ru) 1998-04-15 1999-04-15 Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6410582B1 (ru)
EP (1) EP1072266B8 (ru)
JP (1) JP2002511412A (ru)
KR (1) KR100523366B1 (ru)
CN (1) CN1189170C (ru)
AR (1) AR016210A1 (ru)
AT (1) ATE302604T1 (ru)
AU (1) AU754705B2 (ru)
BG (1) BG64891B1 (ru)
BR (1) BR9910124A (ru)
CA (1) CA2328878A1 (ru)
CO (1) CO5011045A1 (ru)
CU (1) CU22960A3 (ru)
CZ (1) CZ298222B6 (ru)
EE (1) EE04739B1 (ru)
ES (1) ES2150353B1 (ru)
GE (1) GEP20032913B (ru)
HU (1) HUP0102585A3 (ru)
IS (1) IS5662A (ru)
LT (1) LT4830B (ru)
LV (1) LV12624B (ru)
NO (1) NO320313B1 (ru)
NZ (1) NZ507573A (ru)
PL (1) PL343512A1 (ru)
RO (1) RO121690B1 (ru)
RU (1) RU2213743C2 (ru)
SI (1) SI20473A (ru)
SK (1) SK285039B6 (ru)
TW (1) TW528756B (ru)
UA (1) UA58589C2 (ru)
WO (1) WO1999052525A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7649008B2 (en) 2003-05-14 2010-01-19 Teijin Pharma Limited Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2150353B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.
ES2150378B1 (es) * 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
US6432954B1 (en) * 2000-07-14 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
ES2174756B2 (es) * 2001-04-06 2003-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US20040142929A1 (en) * 2001-07-06 2004-07-22 Ramon Merce-Vidal Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
ES2180449B1 (es) * 2001-07-06 2004-01-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
US20060040924A1 (en) * 2004-06-22 2006-02-23 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic
EP1784178A1 (en) * 2004-07-30 2007-05-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols
EP1632227A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction
EP1671968A1 (en) 2004-12-17 2006-06-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
WO2006063860A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
EP1674465A1 (en) * 2004-12-27 2006-06-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
ES2303795B1 (es) * 2004-12-27 2009-06-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Procedimiento para obtener enantiomeros de tienilazolilalcoxietanaminas.
WO2006069767A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
US7897589B2 (en) * 2005-07-15 2011-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1757587A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
US20070149590A1 (en) * 2005-08-05 2007-06-28 Garcia Francisco J L Controlled release dosage form of pirazole compounds
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
CN102432845B (zh) * 2011-08-22 2013-03-13 电子科技大学 聚3,4-双乙基羟基噻吩气敏材料及其制备方法
ES2725977T3 (es) * 2014-12-15 2019-10-01 Esteve Pharmaceuticals Sa Compuestos metil-1H-pirazolalquilamínicos que tienen actividad multimodal contra el dolor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2613720B1 (fr) * 1987-04-10 1990-01-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique
ES2150353B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7649008B2 (en) 2003-05-14 2010-01-19 Teijin Pharma Limited Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
BG64891B1 (bg) 2006-08-31
CA2328878A1 (en) 1999-10-21
IS5662A (is) 2000-10-13
SK15282000A3 (sk) 2001-12-03
CN1303283A (zh) 2001-07-11
CN1189170C (zh) 2005-02-16
ES2150353A1 (es) 2000-11-16
KR20010042739A (ko) 2001-05-25
NO20005146L (no) 2000-12-14
GEP20032913B (en) 2003-03-25
AR016210A1 (es) 2001-06-20
KR100523366B1 (ko) 2005-10-20
CO5011045A1 (es) 2001-02-28
US7129361B2 (en) 2006-10-31
EE200000596A (et) 2002-06-17
EP1072266A1 (en) 2001-01-31
LV12624A (lv) 2001-03-20
BR9910124A (pt) 2001-01-09
US6410582B1 (en) 2002-06-25
EP1072266B1 (en) 2005-08-24
EP1072266B8 (en) 2006-10-18
ATE302604T1 (de) 2005-09-15
PL343512A1 (en) 2001-08-27
ES2150353B1 (es) 2001-07-01
UA58589C2 (ru) 2003-08-15
EE04739B1 (et) 2006-12-15
HUP0102585A3 (en) 2002-04-29
HUP0102585A2 (hu) 2001-12-28
SI20473A (sl) 2001-08-31
AU754705B2 (en) 2002-11-21
JP2002511412A (ja) 2002-04-16
US20040162324A1 (en) 2004-08-19
LT2000097A (en) 2001-03-26
CZ298222B6 (cs) 2007-07-25
NO320313B1 (no) 2005-11-21
LV12624B (lv) 2001-09-20
NO20005146D0 (no) 2000-10-13
RO121690B1 (ro) 2008-02-28
US20020188017A1 (en) 2002-12-12
SK285039B6 (sk) 2006-05-04
TW528756B (en) 2003-04-21
BG104853A (en) 2001-04-30
WO1999052525A1 (es) 1999-10-21
CU22960A3 (es) 2004-06-21
NZ507573A (en) 2002-07-26
AU3148399A (en) 1999-11-01
LT4830B (lt) 2001-08-27
CZ20003764A3 (en) 2001-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
JPH06504287A (ja) （アミドメチル）窒素複素環式系の鎮痛剤
HU185523B (en) Method for producing a phenyl-alkyl-aminoethyl-salicylamide
CA1231950A (fr) Procede d'obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant
JP2010535174A (ja) Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用
LV11030B (en) Novel morpholinol compounds, their preparation and use
KR20010051474A (ko) 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
JP2006507363A (ja) 新規ピペリジン誘導体及びこれをモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として使用する方法
DE69926874T2 (de) Thienylazolylalkoxyethanamine, deren herstellung und deren verwendung als medikamente
US8669250B2 (en) Derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products
HU205751B (en) Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same
CZ279005B6 (en) Optically active 2-methyl-1-(4-trifluoromethylphenyl) -3-pyrrolidino-1-propanone, and process for preparing thereof
HU191290B (en) Process for preparing the enantiomers of substituted phenyl-piperidine derivatives
JP2024536815A (ja) β－アドレナリンアゴニスト及びその使用方法
KR20150090769A (ko) 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
FR2594335A1 (fr) Derives de 5-(2-piperazinoethyl)-thiazole en tant que medicaments utiles en urologie
MXPA00010055A (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
SK162295A3 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
WO2010092287A1 (fr) Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080416