Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2016122903A - Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа - Google Patents

Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа Download PDF

Info

Publication number
RU2016122903A
RU2016122903A RU2016122903A RU2016122903A RU2016122903A RU 2016122903 A RU2016122903 A RU 2016122903A RU 2016122903 A RU2016122903 A RU 2016122903A RU 2016122903 A RU2016122903 A RU 2016122903A RU 2016122903 A RU2016122903 A RU 2016122903A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
paragraphs
combination
Prior art date
Application number
RU2016122903A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2680800C1 (ru
Inventor
Джеральд Дж. ТЭНОУРИ
Уилльям Алоисиус НАДЖЕНТ
Вадимс ДВОРНИКОВС
Питер Джеймисон РОУЗ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2016122903A publication Critical patent/RU2016122903A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2680800C1 publication Critical patent/RU2680800C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/04—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing carboxylic acids or their salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/44—Allylic alkylation, amination, alkoxylation or analogues
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Claims (150)

1. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000001
,
включающий
(a) взаимодействие соединения (X)
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y)
Figure 00000003
в присутствии палладиевого катализатора и основания с образованием соединения (Z)
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли;
где
каждый из X1 и X2 независимо представляет собой -F или -Cl;
Ts представляет собой тозил;
палладиевый катализатор содержит комплекс палладий-XPhos, в котором XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил; и
основание представляет собой фосфатное основание или карбонатное основание.
2. Способ по п. 1, где комплекс палладий-XPhos получают in situ путем смешения источника Pd(0) или Pd(II) с XPhos.
3. Способ по п. 2, где источник Pd(0) или Pd(II) включает Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2 или их любое сочетание, где dba представляет собой дибензилиденацетон, а OAc представляет собой ацетат.
4. Способ по п. 3, где комплекс палладий-XPhos получают in situ путем смешения Pd(OAc)2 и XPhos.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где каждый из X1 и X2 представляет собой -F.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где X1 представляет собой -Cl и X2 представляет собой -F.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где основание представляет собой фосфатное основание или карбонатное основание, выбранное из Na2CO3, K2CO3, K3PO4 или Na3PO4.
8. Способ по п. 7, где основание выбирают из K2CO3 или K3PO4.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где стадию (a) осуществляют в системе растворителя, содержащей воду и органический растворитель, выбираемый из 2-метил-ТГФ или ТГФ, либо любого их сочетания.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где стадия (b) включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
11. Способ по п. 10, в котором стадия (b) включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли LiOH в системе растворителя, которая содержит THF.
12. Способ по любому из пп. 1-11, дополнительно включающий
(c) взаимодействие соединения (F)
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (G)
Figure 00000006
с образованием соединения (H)
Figure 00000007
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой C1-4-алкил; и
(d) гидролиз соединения (H) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (X)
Figure 00000008
или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п. 12, дополнительно включающий
(e) взаимодействие соединения (C)
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемой соли с дифенилфосфорилазидом и с бензиловым спиртом с образованием соединения (D)
Figure 00000010
или его фармацевтически приемлемой соли, где Cbz представляет собой карбоксибензил; и
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H2 в присутствии Pd-катализатора на угле с образованием соединения (F)
Figure 00000011
или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ по любому из п. 12 или 13, дополнительно включающий
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000012
с хинином
Figure 00000013

и R1-OH с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000014
,
где R1 представляет собой C1-4-алкил;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли; и
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)
Figure 00000015
или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ по п. 14, где стадия эпимеризации включает обработку соединения (C-1) C1-6-алкоксидом.
16. Способ по п. 15, где C1-6-алкоксид включает трет-бутоксид, трет-амилат или любое их сочетание.
17. Способ по любому из пп. 14-16, где R1 представляет собой этил.
18. Способ по п. 12, дополнительно включающий гидрирование соединения (S)
Figure 00000016
или его фармацевтически приемлемой соли, где Ph представляет собой фенил, в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (F) или его фармацевтически приемлемой соли, где палладиевый катализатор представляет собой Pd(0) на угле (Pd(0)/C), Pd(OH)2 на угле или любое их сочетание.
19. Способ по п. 18, дополнительно включающий взаимодействие соединения (R)
Figure 00000017
с S-(-)-N-бензил-альфа-метилбензиламинолитием с образованием соединения (S)
Figure 00000018
или его фармацевтически приемлемой соли.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий
(j) взаимодействие 1,3-циклогексадиена с CH≡CHC(O)OR1 в присутствии алюминиевого катализатора с образованием соединения (Q)
Figure 00000019
,
где R1 представляет собой C1-4-алкил, и
(k) гидрирование соединения (Q) с образованием соединения (R)
Figure 00000020
.
21. Способ по п. 20, где R1 представляет собой этил.
22. Способ по п. 20 или 21, где алюминиевый катализатор представляет собой EtAlCl2, Et2AlCl, смесь AlCl3 и триоктилалюминия или любое их сочетание.
23. Способ по любому из пп. 20-22, где гидрирование соединения (R) представляет собой взаимодействие соединения (R) с H2 в присутствии Rh(I)-катализатора или отравленного Pd(0)-катализатора.
24. Способ по п. 23, где Rh(I)-катализатор представляет собой (PPh3)3RhCl, смесь (PPh3)3RhCl и этилропиолата или любое их сочетание, где Ph представляет собой фенил.
25. Способ по п. 23, где отравленный Pd(0)-катализатор представляет собой отравленный свинцом Pd(0)-катализатор на CaCO3 (Pd(Pb)/CaCO3).
26. Способ по любому из пп. 1-25, дополнительно включающий взаимодействие соединения (O)
Figure 00000021
с бис(пинаколато)дибором в присутствии палладиевого катализатора, содержащего фосфиновый лиганд, с образованием соединения (Y)
Figure 00000022
.
27. Способ по п. 26, где палладиевый катализатор, содержащий фосфиновый лиганд, представляет собой Pd(Ph3P)4.
28. Способ по п. 26 или 27, дополнительно включающий обработку соединения (N)
Figure 00000023
бромирующим агентом, представляющим собой Br2, N-бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин или любое их сочетание, с образованием соединения (O).
29. Способ по любому из пп. 26-28, дополнительно включающий
1) взаимодействие соединения (J)
Figure 00000024
или его фармацевтически приемлемой соли с иодирующим агентом или бромирующим агентом с образованием соединения (K)
Figure 00000025
или его фармацевтически приемлемой соли,
где X3 представляет собой Br или I;
(m) взаимодействие соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом с образованием соединения (L)
Figure 00000026
или его фармацевтически приемлемой соли, где TMS представляет собой триметилсилил;
(n) взаимодействие соединения (L) или его фармацевтически приемлемой соли с C1-6-алкоксидным основанием с образованием соединения (P)
Figure 00000027
или его фармацевтически приемлемой соли;
(o) взаимодействие соединения (P) с трет-бутоксидом калия, трет-амилатом калия или любым их сочетанием с образованием соединения (M)
Figure 00000028
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N)
Figure 00000029
.
30. Способ по п. 29, где C1-6-алкоксидное основание включает трет-амилат калия, трет-бутоксид калия, метоксид калия, трет-амилат натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид натрия или любые их сочетания.
31. Способ по любому из пп. 29-30, где реакцию соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом осуществляют в присутствии палладиевого катализатора, представляющего собой Pd(Ph3P)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2 или любое их сочетание, катализатора, представляющего собой галогенид меди (I), или любого их сочетания.
32. Способ по п. 31, где взаимодействие соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом осуществляют в присутствии CuI, Pd(Ph3P)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2 или любого их сочетания.
33. Способ по любому из пп. 29-32, где стадию тозилирования xiv) осуществляют путем проведения реакции соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с TsCl.
34. Способ по любому из пп. 29-33, где соединение (J) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в реакцию с иодирующим агентом, представляющим собой I2, ICl, N-иодсукцинимид, и где X3 представляет собой I.
35. Способ по п. 34, где иодирующий агент представляет собой I2.
36. Способ по любому из пп. 29-34, где соединение (J) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в реакцию с бромирующим агентом, представляющим собой Br2, N-бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин или любое их сочетание, и где X3 представляет собой Br.
37. Способ по п. 36, где бромирующий агент представляет собой is Br2.
38. Способ по любому из пп. 27-28, дополнительно включающий
(q) взаимодействие соединения (K)
Figure 00000030
или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии палладиевого катализатора, представляющего собой смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR3, где R представляет собой C1-6-алкил или C5-6-циклоалкил, с образованием соединения (M)
Figure 00000031
или его фармацевтически приемлемой соли,
где X3 представляет собой Br или I; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N)
Figure 00000032
.
39. Способ по п. 38, где третичный фосфиновый лиганд, PR3, представляет собой P(tBu)3, PCy3, P(i-Pr)3, P(Bu3), PEt3, PMe3 или любое их сочетание.
40. Способ по п. 39, где третичный фосфиновый лиганд представляет собой P(tBu)3.
41. Способ по любому из пп. 1-40, дополнительно включающий проведение после стадии (b) удаления защиты стадии обработки соединения (1) HCl в системе растворителя, содержащей воду и один или более органических растворителей, с образованием соли соединения (1) с HCl, где органический растворитель выбирают из ацетонитрила, хлорбензола, хлороформа, циклогексана, 1,2-дихлорэтена, дихлорметана, 1,2-диметоксиэтана, N,N-диметилацетамида, N,N-диметилформамида, 1,4-диоксана, 2-этоксиэтанола, этиленгликоля, формамида, гексана, метанола, 2-метоксиэтанола, метилбутилкетона, метилциклогексана, N-метилпирролидона, нитрометана, пиридина, сульфолана, тетрагидрофурана (ТГФ), тетралина, толуола, 1,1,2-трихлорэтена, ксилола, уксусной кислоты, ацетона, анизола, 1-бутанола, 2-бутанола, бутилацетата, трет-бутилметилового простого эфира, кумола, гептана, изобутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, 3-метил-1-бутанола, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, 2-метил-1-пропанола, диметилсульфоксида, этанола, этилацетата, этилового простого эфира, этилформиата, муравьиной кислоты, пентана, 1-пентанола, 1-пропанола, 2-пропанола, пропилацетата или любого их сочетания.
42. Способ по п. 41, где органические растворители системы растворителя выбирают из группы, состоящей из 2-этоксиэтанола, этиленгликоля, метанола, 2-метоксиэтанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метил-1-бутанола, 2-метил-1-пропанола, этанола, 1-пентанола, 1-пропанола, 2-пропанола, метилбутилкетона, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, бутилацетата, изобутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, этилацетата, пропилацетата, пиридина, толуола и ксилола.
43. Способ по п. 42, где система растворителя включает воду и ацетон или воду и изопропанол.
44. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000033
,
включающий
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000034
с хинином
Figure 00000035
и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000036
;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)
Figure 00000037
или его фармацевтически приемлемой соли;
(e) взаимодействие соединения (C) или его фармацевтически приемлемой соли с дифенилфосфорилазидом и бензиловым спиртом с образованием соединения (D)
Figure 00000038
, где Cbz представляет собой карбоксибензил;
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H2 в присутствии Pd-катализатора на угле (Pd(0)/C) с образованием соединения (F)
Figure 00000039
или его фармацевтически приемлемой соли;
(c) взаимодействие соединения (F) или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (G)
Figure 00000040
с образованием соединения (H)
Figure 00000041
или его фармацевтически приемлемой соли;
(d) гидролиз соединения (H) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (X)
Figure 00000042
или его фармацевтически приемлемой соли;
(a) взаимодействие соединения (X) или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y)
Figure 00000043
в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (Z)
Figure 00000044
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли; и
где X1 и X2 независимо представляют собой -F или -Cl;
Ts представляет собой тозил;
и каждый R1 независимо представляет собой этил.
45. Способ по п. 44, где палладиевый катализатор стадии (h) содержит комплекс палладий-Xphos и фосфатное или карбонатное основание, где XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил.
46. Способ по п. 45, где карбонатное основание включает Na2CO3, K2CO3 или их сочетание и фосфатное основание включает K3PO4, Na3PO4 или их сочетание.
47. Способ по п. 46, где карбонатное основание включает K2CO3 и фосфатное основание включает K3PO4.
48. Способ по п. 45, где основание включает K2CO3.
49. Способ по любому из пп. 44-48, где стадия (b) удаления защиты включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
50. Способ по любому из пп. 44-49, где каждый из X1 и X2 представляет собой -F.
51. Способ по любому из пп. 44-50, где X1 представляет собой -Cl и X2 представляет собой -F.
52. Способ по любому из пп. 44-51, где стадия (c) эпимеризации включает обработку соединения (C-1) C1-6-алкоксидом.
53. Способ по п. 52, где C1-6-алкоксид включает трет-бутоксид,
трет-амилат или любое их сочетание.
54. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000045
,
включающий
(q) взаимодействие соединения (K)
Figure 00000046
или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии первого палладиевого катализатора с образованием соединения (M)
Figure 00000047
или его фармацевтически приемлемой соли;
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N)
Figure 00000048
;
(s) бромирование соединения (N) с образованием соединения (O)
Figure 00000049
(t) взаимодействие соединения (O) с бис(пинаколато)дибором в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (Y)
Figure 00000050
;
(a) взаимодействие соединения (X)
Figure 00000051
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y) в присутствии второго палладиевого катализатора с образованием соединения (Z)
Figure 00000052
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 и X2 независимо представляют собой -F или -Cl; X3 представляет собой -Br; и Ts представляет собой тозил.
55. Способ по п. 54, где второй палладиевый катализатор стадии (e) содержит комплекс палладий-Xphos и фосфатное основание или карбонатное основание, где XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил.
56. Способ по п. 55, где фосфатное основание представляет собой K3PO4 и карбонатное основание представляет собой K2CO3.
57. Способ по любому из пп. 54-56, где стадия (f) удаления защиты представляет собой обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
58. Способ по любому из пп. 54-57, где первый палладиевый катализатор стадии (a) содержит смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR3, где R представляет собой C1-6-алкил или C5-6-циклоалкил.
59. Способ по п. 58, где третичный фосфиновый лиганд включает P(tBu)3.
60. Способ по любому из пп. 54-59, где каждый из X1 и X2 представляет собой -F.
61. Способ по любому из пп. 54-59, где X1 представляет собой -Cl и X2 представляет собой -F.
62. Способ получения соединения (2) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (2) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000053
,
включающий
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000054
с хинином
Figure 00000055
и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000056
;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
(i-1) взаимодействие соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с C1-6-алкоксидом, выбранным из трет-бутоксида или трет-амилата с образованием соединения (C)
Figure 00000057
или его фармацевтически приемлемой соли;
(e) взаимодействие соединения (C) с дифенилфосфорилазидом, а затем с бензиловым спиртом с образованием соединения (D)
Figure 00000058
;
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H2 в присутствии Pd-катализатора на угле (Pd(0)/C) с образованием соли соединения (F)
Figure 00000059
с HCl;
(r) взаимодействие соли соединения (F) с HCl с соединением (G)
Figure 00000060
с образованием соединения (H)
Figure 00000061
;
(h-1) гидролиз соединения (H) с образованием соединения (X-2)
Figure 00000062
;
(l) иодирование или бромирование соединения (J)
Figure 00000063
с образованием соединения (K)
Figure 00000064
;
(q-1) взаимодействие соединения (K) с триметилсилилацетиленом с образованием соединения (L)
Figure 00000065
;
(j) взаимодействие соединения (L) с C1-6-алкоксидом с образованием соединения (M)
Figure 00000066
;
(k) тозилирование соединения (M) с образованием соединения (N)
Figure 00000067
;
(s) бромирование соединения (N) с образованием соединения (O)
Figure 00000068
;
(t) взаимодействие соединения (O) с бис(пинаколато)дибором в присутствии Pd(Ph3P)4 с образованием соединения (Y-2)
Figure 00000069
;
(n) взаимодействие соединения (X-2) с соединением (Y-2) в присутствии комплекса палладий-XPhos и фосфатного или карбонатного основания, выбранного из K2CO3 или K3PO4, с образованием соединения (Z-2):
Figure 00000070
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(o) удаление защитной группы Ts из соединения (Z-2) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (2) или его фармацевтически приемлемой соли; и где
Cbz представляет собой каробксибензил;
XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил;
Ts представляет собой тозил;
каждый R1 независимо представляет собой этил;
каждый X1 независимо представляет собой F;
каждый X2 независимо представляет собой F; и
каждый X3 независимо представляет собой Br или I.
63. Способ получения соединения (C) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000071
с хинином
Figure 00000072
и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000073
,
где R1 представляет собой этил;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)
Figure 00000074
или его фармацевтически приемлемой соли.
64. Способ по п. 63, где стадия (c) эпимеризации представляет собой обработку соединения (C-1) C1-6-алкоксидом.
65. Способ по п. 64, где C1-6-алкоксид представляет собой трет-бутоксид,
трет-амилат или любое их сочетание.
66. Способ получения соединения(N), включающий
(q) взаимодействие соединения (K)
Figure 00000075
или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (M)
Figure 00000076
или его фармацевтически приемлемой соли,
где X1 независимо представляет собой -F или -Cl, а X3 представляет собой -Br; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N):
Figure 00000077
.
67. Способ по п. 66, где палладиевый катализатор стадии (a) содержит смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR3, где R представляет собой C1-6-алкил или C5-6-циклоалкил.
68. Способ по п. 67, где третичный фосфиновый лиганд включает P(tBu)3.
RU2016122903A 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа RU2680800C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361903893P 2013-11-13 2013-11-13
US61/903,893 2013-11-13
PCT/US2014/065121 WO2015073481A1 (en) 2013-11-13 2014-11-12 Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019104421A Division RU2019104421A (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016122903A true RU2016122903A (ru) 2017-12-18
RU2680800C1 RU2680800C1 (ru) 2019-02-27

Family

ID=51952044

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019104421A RU2019104421A (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа
RU2016122903A RU2680800C1 (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019104421A RU2019104421A (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа

Country Status (24)

Country Link
US (3) US10023569B2 (ru)
EP (3) EP3421468B1 (ru)
JP (3) JP6618901B2 (ru)
KR (1) KR102338461B1 (ru)
CN (2) CN105849105B (ru)
AU (3) AU2014348752C1 (ru)
BR (1) BR112016010576B1 (ru)
CA (1) CA2930297C (ru)
CY (1) CY1121074T1 (ru)
DK (2) DK3421468T3 (ru)
ES (2) ES2684755T3 (ru)
HR (2) HRP20181272T1 (ru)
HU (2) HUE052178T2 (ru)
IL (2) IL245586B (ru)
LT (2) LT3421468T (ru)
MX (1) MX2016006200A (ru)
PL (1) PL3068782T3 (ru)
PT (1) PT3068782T (ru)
RS (1) RS57541B1 (ru)
RU (2) RU2019104421A (ru)
SG (1) SG10201804021TA (ru)
SI (2) SI3068782T1 (ru)
WO (1) WO2015073481A1 (ru)
ZA (1) ZA201603132B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104940202B (zh) 2009-06-17 2018-10-16 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制抑制剂
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
ES2684755T3 (es) 2013-11-13 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe
CA2930103A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
RU2737190C2 (ru) 2015-12-09 2020-11-25 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Ингибиторы репликации вируса гриппа, способы их применения и использование
US10501444B2 (en) 2016-08-16 2019-12-10 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
CN109641868B (zh) 2016-08-30 2021-12-03 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
CN108218873B (zh) 2016-12-15 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
CN108276401B (zh) 2017-01-05 2020-12-22 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
CN110446711B (zh) 2017-03-02 2022-02-15 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2018200425A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
CN111936497A (zh) * 2018-04-06 2020-11-13 杨森制药公司 制备匹莫迪韦盐酸盐半水合物的结晶形式的等温反应性结晶方法
WO2020256820A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Formulations of azaindole compounds
WO2021038480A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combinations for treating influenza virus
CN111454166B (zh) * 2019-12-30 2021-02-26 广东莱佛士制药技术有限公司 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
US4349552A (en) * 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
JPS5581865A (en) * 1978-10-30 1980-06-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 5-fluorouracil derivatives and their preparation
IL83821A0 (en) 1986-09-10 1988-02-29 Sandoz Ag Azaindole and indolizine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
MX19185A (es) 1989-01-20 1993-12-01 Pfizer Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE4304455A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
EP0763035A4 (en) 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5821243A (en) 1996-07-22 1998-10-13 Viropharma Incorporated Compounds compositions and methods for treating influenza
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
CN1166636C (zh) 1999-01-07 2004-09-15 惠氏 用于治疗抑郁症的芳基哌嗪基-环己基吲哚衍生物
AU2494300A (en) 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US20030153560A1 (en) 1999-04-23 2003-08-14 Salituro Francesco G. Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK)
JP2003503456A (ja) 1999-07-02 2003-01-28 スチュアート エイ． リプトン 神経傷害またはアポトーシスを軽減する方法
GB9919843D0 (en) 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19948417A1 (de) 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
US7041277B2 (en) 2000-03-10 2006-05-09 Cadbury Adams Usa Llc Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same
CA2308994A1 (en) 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
JP4911864B2 (ja) 2000-08-14 2012-04-04 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
EP1315492B1 (en) 2000-09-06 2008-07-30 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Use of substituted pyrazoles for the treatment of allergies
RU2003106192A (ru) 2000-09-06 2004-07-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) Способ лечения аллергий
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
JP4307073B2 (ja) 2000-12-22 2009-08-05 ワイス ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロサイクルインダゾールおよびアザインダゾール化合物
JP4343534B2 (ja) 2001-03-02 2009-10-14 ゲーペーツェー バイオテック アクチェンゲゼルシャフト ３ハイブリッド・アッセイ・システム
DE60201829T2 (de) 2001-03-14 2005-10-27 Wyeth Azaheterocyclylmethylderivative des 2,3-dihydro-1,4-dioxino(2,3-f)chinolin als antidepressivum
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
EP1381600A1 (en) 2001-04-24 2004-01-21 Wyeth, A Corporation of the State of Delaware Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
WO2002088144A2 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth ANTIDEPRESSANT AZAHETEROCYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO[2,3-f]QUINOXALINE
JP2004527561A (ja) 2001-04-26 2004-09-09 ワイス 抗うつ作用を有する７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレンのアザへテロシクリルメチル誘導体
ES2229138T3 (es) 2001-04-26 2005-04-16 Wyeth Derivados antidepresivos azaheterociclilmetilicos de (1,4)- benzodiaxanos condensados con oxaheterociclos.
EP1381612A1 (en) 2001-04-26 2004-01-21 Wyeth Antidepressant aza-heterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
TR200402753T4 (tr) 2001-04-30 2004-11-22 Wyeth 7,8-Dihidro-1,6,9-trioksa-3-aza-siklopenta[a]naftalen'in antidepresan azaheterosiklmetil türevleri.
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2002092602A2 (en) 2001-05-17 2002-11-21 Wyeth PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO-[2,3-f] QUINOLINE
WO2002102800A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003010169A1 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7, 8-dihydro-6h-5-oxa-1-aza-phenanthrene
RU2292894C2 (ru) 2001-08-14 2007-02-10 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Новый способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ и новый аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида
US20040236110A1 (en) 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
WO2003031439A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2005529895A (ja) 2002-04-26 2005-10-06 ファイザー・プロダクツ・インク Ｎ置換へテロアリールオキシ−アリール−スピロ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
PT1532145E (pt) 2002-08-02 2007-01-31 Vertex Pharma Composiçoes de pirazole úteis como inibidores de gsk-3
WO2004014912A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Ribapharm Inc. Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
BR0318145A (pt) 2003-02-26 2006-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma dihidropteridinonas, processos para a sua preparação e sua aplicação como medicamento
EP2295433A3 (en) 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000813A1 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Imclone Systems Incorporated Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors
WO2004106298A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
ES2317031T3 (es) 2003-07-16 2009-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno-sintasa-quinasa 3.
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
CA2540828A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Heterocyclic amides and sulfonamides
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
JP5138938B2 (ja) 2003-12-19 2013-02-06 プレキシコン インコーポレーテッド Ｒｅｔ調節剤の開発のための化合物および方法
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
DE602005027825D1 (de) * 2004-03-30 2011-06-16 Vertex Pharma Als inhibitoren von jak und anderen proteinkinasen geeignete azaindole
FR2868422B1 (fr) * 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
MXPA06011328A (es) 2004-04-02 2006-12-15 Vertex Pharma Azaindoles utiles como inhibidotes de roca y otras proteinas cinasas.
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
KR100476851B1 (ko) 2004-05-18 2005-03-17 (주)성신엔지니어링 중력식 섬유여과기
EP1751119A1 (en) * 2004-05-19 2007-02-14 AstraZeneca AB Novel fused heterocycles and uses thereof
WO2006009755A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2006015123A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
FR2876103B1 (fr) * 2004-10-01 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
EP1799684B1 (en) 2004-10-04 2014-12-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
KR20070090172A (ko) 2004-11-04 2007-09-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한피라졸로[1,5-ａ]피리미딘
JP2008520745A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｈｏキナーゼの二環式阻害剤
EP2377557B1 (en) 2004-11-24 2016-10-26 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
MX2007007330A (es) 2004-12-16 2007-10-04 Vertex Pharma Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas .
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
PT1896470E (pt) 2005-05-16 2010-08-26 Scripps Research Inst Derivados de pirrolopiridina como inibidores de proteína-quinase
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
CA2613015C (en) 2005-06-22 2012-04-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US8580802B2 (en) 2005-09-30 2013-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo[2,3-D]pyrimidines as inhibitors of Janus kinases
CN101365700A (zh) 2005-11-15 2009-02-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氮杂吲唑
US20130096302A1 (en) 2005-11-22 2013-04-18 Hayley Binch Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
AR060316A1 (es) 2006-01-17 2008-06-11 Vertex Pharma Azaindoles de utilidad como inhibidores de janus quinasas
WO2007095188A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
CN101848909A (zh) 2006-02-14 2010-09-29 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并[3,2-c]吡啶
DE102006012617A1 (de) 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
PL2013204T3 (pl) * 2006-03-24 2015-09-30 Array Biopharma Inc Analogi 2-aminopirydyny jako aktywatory glukokinazy
WO2007117494A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007122410A1 (en) 2006-04-26 2007-11-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors
JP5546240B2 (ja) 2006-04-26 2014-07-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 医薬化合物
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20090017444A1 (en) 2006-06-09 2009-01-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Screening method for modulators of viral transcription or replication
US8778977B2 (en) 2006-06-30 2014-07-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl PDK1 inhibitors
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008018426A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation
CA2660758A1 (en) 2006-08-24 2008-02-27 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
US20130310418A1 (en) 2006-11-15 2013-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
WO2008076392A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinase inhibitors
TW200838517A (en) 2006-12-21 2008-10-01 Vertex Pharma Compounds useful as protein kinases inhibitors
TW200840581A (en) 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2134709A1 (en) 2007-03-09 2009-12-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
NZ579446A (en) 2007-03-09 2012-02-24 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
ATE526328T1 (de) 2007-03-09 2011-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
EP2139892B1 (en) 2007-03-22 2011-09-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors
UA100120C2 (en) * 2007-04-03 2012-11-26 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds
UA98324C2 (ru) 2007-04-05 2012-05-10 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2339637C1 (ru) 2007-04-05 2008-11-27 Андрей Александрович Иващенко Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием
JP5553751B2 (ja) 2007-07-31 2014-07-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンおよびその誘導体を調製するためのプロセス
MX2010001677A (es) 2007-08-15 2010-03-11 Vertex Pharma Derivados de 4-(9-(3,3-difluorociclopentil)-5,7,7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5h-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-me toxibenzamida como inhibidores de las proteinas cinasas humanas plk1 a plk4 para el tratamiento de enfermedades proli
CA2700979C (en) 2007-09-28 2017-06-20 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
KR101672554B1 (ko) 2007-10-09 2016-11-03 유럽피안 몰레큘러 바이올로지 래보러토리 Ｒｎａ 캡에 결합 가능한 인플루엔자 바이러스 ｐｂ２ 단백질의 가용성 단편
WO2009073300A1 (en) 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
EA022912B1 (ru) 2007-11-05 2016-03-31 Новартис Аг Производные 4-бензиламино-1-карбоксиацилпиперидина как ингибиторы бпхэ (белка-переносчика холестерилового эфира), применимые для лечения заболеваний, таких как гиперлипидемия или артериосклероз
CN101939324B (zh) 2008-02-25 2014-10-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
EP2262498A2 (en) 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
US20110033473A1 (en) 2008-04-09 2011-02-10 Yoram Reiter Anti influenza antibodies and uses thereof
KR20110033239A (ko) 2008-06-23 2011-03-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제
JP5869338B2 (ja) 2008-06-23 2016-02-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ タンパク質キナーゼ阻害剤
WO2010011756A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
AU2009274023A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
EP2321318A1 (en) 2008-07-23 2011-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
JP5529876B2 (ja) 2008-10-17 2014-06-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｍｐ−１３阻害剤として有用なヘテロアリール置換インドール化合物
EP2427464A1 (en) 2009-05-06 2012-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
US20120093738A1 (en) 2009-06-11 2012-04-19 Rubicon Research Private Limited Taste-masked oral formulations of influenza antivirals
CN104940202B (zh) 2009-06-17 2018-10-16 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制抑制剂
WO2011000566A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
ES2432029T3 (es) 2009-07-15 2013-11-29 Abbvie Inc. Inhibidores de quinasas de pirrolopiridina
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
RS54783B1 (sr) 2010-04-07 2016-10-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
RU2012148246A (ru) 2010-04-14 2014-05-20 Эррэй Биофарма Инк. 5, 7- замещенные-имидазо[1, 2-с]пиримидины как ингибиторы jak-киназ
EP2563125A4 (en) * 2010-04-27 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme AZAINDOLE AS JANUSKINASE HEMMER
MX2013006840A (es) * 2010-12-16 2014-01-31 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza.
RU2013132717A (ru) 2010-12-16 2015-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы репликации вирусов гриппа
AU2011343642A1 (en) * 2010-12-16 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2013006634A2 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for producing azaindoles
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
MX2014005565A (es) 2011-11-07 2014-05-30 Vertex Pharma Metodos para tratar enfermedades inflamatorias y composiciones farmaceuticas utiles para los mismos.
EP2858984A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of influenza viruses replication
WO2014201332A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical combinations useful for treating rheumatoid arthritis
CA2921198A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotopically enriched azaindoles
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
CA2930103A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2015073491A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of azaindole compounds
ES2684755T3 (es) 2013-11-13 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
CN110603041A (zh) 2017-04-12 2019-12-20 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗流感病毒感染的组合治疗

Also Published As

Publication number Publication date
EP3421468B1 (en) 2020-11-04
SG10201804021TA (en) 2018-07-30
SI3068782T1 (sl) 2018-10-30
BR112016010576A2 (ru) 2017-08-08
ZA201603132B (en) 2018-08-29
BR112016010576B1 (pt) 2022-05-24
CN105849105B (zh) 2018-02-13
CY1121074T1 (el) 2019-12-11
HUE052178T2 (hu) 2021-04-28
SI3421468T1 (sl) 2021-03-31
KR20160084466A (ko) 2016-07-13
CA2930297C (en) 2022-04-05
LT3068782T (lt) 2018-09-10
EP3851437A3 (en) 2021-11-03
JP2021155459A (ja) 2021-10-07
CN108276278B (zh) 2021-04-20
AU2014348752A1 (en) 2016-05-26
AU2019203656A1 (en) 2019-06-13
AU2014348752C1 (en) 2019-11-21
LT3421468T (lt) 2021-01-11
HRP20210029T1 (hr) 2021-03-19
US20180282330A1 (en) 2018-10-04
JP2017501120A (ja) 2017-01-12
HRP20181272T1 (hr) 2018-10-05
MX2016006200A (es) 2016-08-08
CA2930297A1 (en) 2015-05-21
JP2019142945A (ja) 2019-08-29
JP6618901B2 (ja) 2019-12-11
EP3421468A2 (en) 2019-01-02
RU2680800C1 (ru) 2019-02-27
AU2021204970A1 (en) 2021-08-05
EP3068782A1 (en) 2016-09-21
RU2019104421A (ru) 2019-04-17
IL245586A0 (en) 2016-06-30
ES2843173T3 (es) 2021-07-16
US20160251354A1 (en) 2016-09-01
DK3421468T3 (da) 2021-01-11
US10023569B2 (en) 2018-07-17
WO2015073481A1 (en) 2015-05-21
HUE038820T2 (hu) 2018-11-28
US20200207765A1 (en) 2020-07-02
IL245586B (en) 2020-05-31
EP3851437A2 (en) 2021-07-21
IL274720A (en) 2020-07-30
RS57541B1 (sr) 2018-10-31
US10640501B2 (en) 2020-05-05
KR102338461B1 (ko) 2021-12-13
CN108276278A (zh) 2018-07-13
PL3068782T3 (pl) 2018-12-31
ES2684755T3 (es) 2018-10-04
AU2014348752B2 (en) 2019-02-28
CN105849105A (zh) 2016-08-10
PT3068782T (pt) 2018-10-08
DK3068782T3 (en) 2018-08-13
EP3421468A3 (en) 2019-02-20
US11345700B2 (en) 2022-05-31
EP3068782B1 (en) 2018-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016122903A (ru) Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа
JP2017501120A5 (ru)
JP6774814B2 (ja) 化学増幅型レジスト材料及びパターン形成方法
KR102627765B1 (ko) 화학 증폭형 레지스트 재료
Shimizu et al. Palladium-catalyzed double cross-coupling reaction of 1, 2-bis (pinacolatoboryl) alkenes and-arenes with 2, 2′-dibromobiaryls: annulative approach to functionalized polycyclic aromatic hydrocarbons
Bosco et al. Molecular iodine catalyzed selective acetylation of alcohols with vinyl acetate
Fu et al. Visible-light-mediated trifluoroethylation of 2-isocyanobiaryl with trifluoroethyl iodide: Synthesis of 6-trifluoroethyl-phenanthridines
RU2014149148A (ru) Способ получения соединений 2-дезокси-2-фтор-2-метил-d-рибофуранозил нуклеозида
JP2014519488A5 (ru)
RU2012140748A (ru) Синтез магнолола и его аналогов
RU2014112957A (ru) Способ выделения ингенола
JP2010536802A5 (ru)
RU2012154810A (ru) Способ получения хиральных гидразидов
Parella et al. Palladium-Catalyzed Double Activation and Arylation of 2° and 3° C (sp3)–H Bonds of the Norbornane System: Formation of a C–C Bond at the Bridgehead Carbon and Bridgehead Quaternary Stereocenter
Nishihara et al. Homo-Coupling Reactions of Alkenyl-and Arylfluorosilanes Mediated by a Copper (I) Salt.
Gao et al. An efficient approach to the cyclotrimerisation of alkynes: solvent-free synthesis of 1, 3, 5-trisubstituted benzenes using p-toluenesulfonic acid monohydrate
RU2010117236A (ru) Способ синтеза полигидроксистильбеновых соединений
Ge et al. Cascade reactions initiated by radical addition of tetrahydrofuran to β-bromonitrostyrenes
Waterson et al. Studies directed toward the synthesis of viridenomycin. Route 2: a second generation approach
CN102382038B (zh) 一种合成咔唑类生物碱Siamenol的方法
CN1706851A (zh) 3－羟基－4，3’，4’，5’－四甲氧基联苄磷酸酯盐及其组合物、制备方法和应用
Nemoto et al. Syntheses of 4, 6′-epoxymorphinan derivatives and their pharmacologies
Ribes et al. Selective cleavage of acetals with ZnBr2 in dichloromethane
CN103193582B (zh) 环丙烷类化合物的制备方法
JP2003012621A (ja) エステル構造を有する新規第三級アミン化合物及びその製造方法