PT89142B

PT89142B - Processo para a preparacao de cristais de cefem

Info

Publication number: PT89142B
Application number: PT89142A
Authority: PT
Inventors: Yoshiharu Maeda; Yukio Mizuno; Akira Nakatani; Mitsuhisa Yamano
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1987-12-04
Filing date: 1988-12-02
Publication date: 1993-09-30
Also published as: EP0319019A2; CN1034727A; AU2574988A; CN1020611C; RU2007407C1; US4978752A; PT89142A; AU615966B2; NO885295L; NO171313C; EP0319019A3; DK670488D0; DK670488A; FI885622A0; FI885622A; NZ227190A; FI90873C; FI90873B; HU206218B; HUT50346A

Description

Descrição

GSP

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de cristais de ura cloridrato de cefetr que é útil como um composto antimicrobiano. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de cristais de cloridrato de 7 Q -/1^)-2-(5-atnino-1,2,4-tiadiazolil-3) -2-metoxiitninoacetamido/-3- (1-imidazo/”l.2-b7~piridazinio)-metil-3-cefem-4-carboxilato /seguidamente referido na presente memória descritiva por SCE-2787 (HC127 ou de um seu solvato_o composto SCE-2787 é um composto cefem útil descrito na publicação Japonesa Kokai Tokkyo Koha NQ 62 - 149 682 (Pedido de Patente Europeia era exame IZ 203271), o qual apresenta a fórmula (I) dada seguida mente e mostra uma boa actividade antimicrobiana contra bactérias gram-positivas bem como gram-negativas.

Se bem que o composto SCE-2787 apresente uma actividade antimicrobiana excelente, este composto tem algumas problemas. Deste modo, tem sido impossível prepará-lo sob formas diferentes da forma amorfa. 0 sólido amorfo apresenta uma estabilidade pouco satisfatória e, quando armazenado em condições normais durante um período longo, cria coloração e apresenta um decréscimo de pureza (decréscimo do conteúdo era ingrediente activo). Para a preparação do sólido amorfo sob uma forma substancialmente pura, tornam-se necessário fases complicadas de purificação, o que constitui uma desvantagem.

Em resultado das investigações intensas levadas a efeito para resolver os problemas mencionados, os presentes inventores verificaram que o composto SCE-2787 pode ser obtido sob a fourma de cristais estáveis e que pode ser facilmente purificado por recristalização. No entanto, verificou-se que o SCE-2787 cristalino purificado deste modo possui uma solubilidade insuficiente para ser administrado por via injectável como um produto químico medicinal. Por conseguinte, é um objectivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de uma nova forma do composto SCE-2787 que apresenta uma estabilidade e uma solubilidade satisfatórias e que pode ser utilizado como produto químico medicinal.

Os presentes inventores levaram a efeito investigações com o objectivo de preparar uma forma de SCE-2787 dotada de grande actividade antimicrobiana, que possua uma boa estabilidade durante a armazenagem e uma solubilidade em água suficiente e, se possível, que se apresente sob uma forma cristalina, o que constitui uma vantagem em termos de purificação, manuseamento, pureza, etc., No entanto, como é frequente no caso das cefblosforinas, verificou-se ser muito difícil cristalizar algumas formas do composto SCE-2787 que possuem solubilidade e estabilidade suficientes, embora os presentes inventores tenham experimentado várias condições para a cristalização destas formas estáveis e solúveis em água de SCE-2787 durante ura longo período. Os presentes inventores, consegui ram por fim alcançar o objectivo de obterem a cristalização de SCE-2787 (HC1) e verificaram que o monocloridrato de SCE-2787 /~isto é, SCE-2787 (HC1)__7 possui surpreendentemente uma solubilidade em água muito melhorada e pode existir sob a forma de cristais estáveis. Os presentes inventores levaram ainda a efeito investigações na busca de um método para eliminar dos cristais obtidos deste modo sob a forma de solvato o solvente orgânico que possuem e de um outro método para a preparação de cristais de SCE-2787 (HC1) sem utilizar qualquer solvente e, como resultado destas investigações, verificaram inesperadaraente que, se bem que seja difícil conseguir uma eliminação do solvente num grau satisfatória por secagem sob vácuo normal sem causar a decomposição do ingrediente activo, pode conseguir-se a eliminação do solvente num grau satisfatório submetendo os referidos cristais a uma técnica de eliminação de solvente especial conhecido como extracção por fluído supercrílico ou como humidificação por fluído supercrílico e também que é possível preparar o SCE-2787 (HC1) por reacção directa do SCE-2787 no estado sólido com HC1 gasoso, podendo neste caso cora vantagem evitar-se a utilização de solventes orgânicos que implicaria uma fase posterior à reacção de eliminação dos referidos solventes. Investiga-

gaçães adicionais baseadas nos referidos resultados conduziram agora à finalização da presente invenção. Deste modo, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de cristais de cloridrato de 7_/^-/~(Z)-2-(5-amino-1, 2, 4- -tiadiazolil-j)—2-metoxiiminoacetaraid °_7-3-(1- imidazo-/~l,2-b_7piridazínio)-raetil-3-cefem-4-carboxilato ou de um seu solvato.

A solubilidade em água dos cristais de SCE-2787 (HC1) obtidos de acordo com o processo da presente invenção é igual ou superior a 1 000 mg/ml (15°C, pH 1,0 a 1,9), enquanto que a solubilidade do SCE-2787 (cristalino) é cerca de 17 mg/ml (25°C). Deste modo, é evidente que a solubilidade em água dos cristais de SCE-2787 (HC1) pode ser aumentada drasticamente por conversão no cloridrato.

processo da presente invenção para a preparação de cristais de SCE-2787 (HC1) pode, de acordo com um modo de concretização, conter as fases de fazer reagir o SCE-2787 com cloreto de hidrogénio na presença de água e de um solvente orgânico, separar os cristais resultantes que precipitam e, caso se pretenda, submeter os cristais a um procedimento de eliminação do solvente orgânico para a conversão em cristais de SCE-2787 (HC1) isento de solvente orgânico. Tanto a forma amorfa como a forma cristalina de SCE-2787 podem servir de matéria prima.

A cristalizição original de SCE-2787 (HC1) de acordo com a presente invenção, foi levada a efeito por dissolução de cristais de SCE-2787 em ácido clorídrico diluído, concentração da solução até metade do volume original e adição de dimetilformamida. Adicionou-se gradualmente acetona à mistura estimulando simultaneamente a formação de cristais à temperatura ambiente, obtendo-se os cristais deste modo. Por meio de reacção de cloreto de hidrogénio com SCE-2787, usando os cristais obtidos como inó- 4 -

culo, conseguiu-se a cristalização de SCE-2787 numa ampla variedade de condições.

A matéria prima usada para levar a cabo a presente invenção, pode ser produzida sob a forma amorfa, por exemplo pelo procedimento descrito na referida publicação Japonesa Kokai Tokkyo Koho N2 62 149 682 (EP-A em exame N2 203 271), em particular no Exemplo 13 desta publicação.

Na variante processual da preparação de SCE-2787 (HC1) que utiliza solventes orgânicos, os cristais de SCE-2787 podem ser preparados por dissolução do pó amorfo de SCE-2787 numa pequena quantidade de água ou por purificação e concentração deste pó de acordo com técnicas normais. Estes cristais também podem ser preparados por neutralização de uma solução aquosa de SCE-2787 (HC1) com um alcali, como por exemplo hidrogenocarbonato de sódio.

Geralmente, fez-se reagir o SCE-2787 (amorfo ou cristalino) com um equivalente ou mais (de preferência, sob o aspecto económico, até um máximo de 5 equivalentes, embora não exista limite superior) de cloreto de hidrogénio na presença de 0,1 partes em peso ou mais (de preferência, sob 0 aspecto económico, de um máximo de 10 partes em peso, se bem que não existe limite superior), de preferência de 1 a 5 partes em peso, de água, em relação a uma parte em peso de SCE-2787 e na presença de cerca de 1 a 10 vezes a quantidade de água utilizada de um solvente orgânico o

Os solventés orgânicos preferidos são solventes orgânicos hidrofílicos. Podem ser utilizados para solvente orgânico, por exemplo, cetonas )por exemplo, acetona), éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano), álcoois inferiores (por exemplo, metanol, etanol, etc.)

ésteres (por exemplo acetato de etilo, etc.), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida), nitrilos (por exemplo, acetomitrilo) e hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano). 0 HC1 pode ser usado sob a forma de uma solução aquosa de ácido clorídrico ou sob a forma de uma solução em qualquer dos solventes mencionados anteriormente ou, em alternativa, pode-se fazer borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso numa solução ou numa suspensão de SCE-2787 (cristalino ou amorfo) em água ou num solvente orgânico. De acordo com outra forma válida de concretização do processo da presente invenção para fazer reagir HC1 com SCE-2787, faz-se reagir cloretode hidrogénio gasoso directamente com SCE-2787 no estado sólido. De acordo com os procedimentos descritos, a reacção entre o SCE-2787 e o HC1 na presença de água e de um solvente orgânico ou sem solv.nte tena lugar imediatamente. 0 tempo necessário para a cristalização pode variar de ac ordo com as quantidades de água, de solvente orgânico e de HC1 utilizadas, entre outras condições. Para se conseguir um rendimento elevado, é vantajoso e preferível gastar na cristalização desde cerca de 5 minutos a cerca de 24 horas.

Na variante processual em que se usa um solvente orgânico, de modo especialmente preferido os cristais de SCE(HCl) de acordo com a presente invenção podem ser preparados geralmente por dissolução ou por suspensão dos cristais de SCE-2787 em água e adição de cloreto de hidrogénio ou de ácido clorídrico, ou por dissolução de SCE-2787 directamente em ácido clorídrico, adição subsequente de um solvente orgânico a fim de provocar a cristalização e separação dos cristais resultantes, por exemplo por meio de filtração. 0 solvato de solvente orgânico obtido deste modo pode ser convertido na forma cristalina de SCE-22787 (HC1) isenta de solvente orgânico por tratamento do referido solvato de acordo com um procedimento adequado de eliminação do solvente orgânico. Conforme referido anteriormente, constitui também um método especialmente preferido

a técnica de fazer passar cloreto de hidrogénio gasoso através de SCE-2787 no estado sólido, isto é, sem que este esteja dissolvido ou suspenso num solvente. De acordo com o método, torna-se desnecessário efectuar o procedimento de eliminação do solvente orgânico, o que constitui uma vantagem. Mais especificamente, o método para a preparação de SCE-2787(HC1) sem a utilização de solventes pode ser geralmente levado a efeito fazendo contactar um gás contendo HC1 gasoso numa concentração de cerca de 0,01 % (em peso; na presença memória por % deverá entender-se percentagem p/p sempre que nada em contrário seja especificado) até cerca de 3 %, de preferência desde cerca de 0,05% até cerca de 2%, em SCE-2787 no estado sólido. 0 gás preferido para utilizar para diluir o gás HC1 é exemplificado por dióxido de carbono ou por azoto. Neste método, utiliza-se para matéria prima de preferência SCE-2787 sob a forma cristalina.

De acordo com uma variante processual especialmente preferida que engloba a utilização de um solvente orgânico, o solvato de solvente orgânico de SCE-2787 (HC1) pode ser preparado pelo procedimento seguinte. No caso de solvato de acetona, por exemplo, suspende-se SCE-2787 (cristalino) em 1/3 a 10 partes em peso, de preferência 1/3 a 2 partes era peso, em relação a uma parte era peso de SCE-2787 de água, adicionam-se 1 a 5 equivalentes de ácido clorídrico para dissolução do SCE-2787 e em seguida adicionara-se acetona numa quantidade de 2 a 6 vezes, de preferência 3 a 5 vezes, a quantidade de água usada para causar deste modo a cristalização do solvato de acetona de SCE-2787 (HC1), 0 solvato de acetona do SCE-2787 (HC1) obtido deste modo geralmente contém 0,5 a 1 equivalentes de acetona. No caso do solvato de etanol, cristaliza-se de preferência o solvato de etanol de SCE-2787(HC1) a partir da solução de SCE-2787 em ácido clorídrico com etanol, o qual é usado numa quantidadg de 2 a 5 vezes, de preferência 2 a 3 vezes, a quantidade de água usada na referida solução

em ácido clorídrico. 0 solvato de etanol do SCE-2787 (HC1) obtido deste modo geralmente contém 0,5 a 1,5 equivalentes de etanol. Para além disso, os solvatos correspondentes a etanol, metanol, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, benzeno, Ν,Ν-dimetilformamida e outros solventes como os referidos anteriormente podem ser preparados por agitação do solvato de acetona de SCE-2787 (HC1), que pode ser obtido de modo eficiente do modo descrito anteriormente, nos respectivos solventes orgânicos. 0 solvato de etanol pode também ser preparado por passagem de uma corrente gasosa de azoto saturado cometanol através do solvato de acetona.

Cada um dos soivatos de SCE-2787 (HC1) obtidos deste modo apresenta cristalinidade conforme confirmado por difracção de raios X de pó. Os solvatos de SCE-2787(HC1) obtidos apresentam um alto grau de pureza e boa estabilidade.

Por outro lado, é desejável que os solvatos de solventes orgânicos de entre os solvatos obteníveis do modo referido sejam tratados para eliminação dos solventes orgâ icos antes da utilização era composições farmacêuticas. No entanto, por secagem normal sob vácuo, por exemplo, é difícil eliminar os solventes até ura grau satisfatório sem causar decomposição do próprio SCE-2787(HC1). De acordo com a presente invenção, este problema pode ser ultrapassado e os solventes referidos podem ser eliminados de modo eficiente por utilização do método de extracção por fluído supercrítico usando dióxido de carbono ou outro fluído apropriado ou do método da humidificação sem aumento da temperatura. Após a eliminação do solvente, o SCE-2787(HC1) resultante pode ser seco de acordo com as técnicas normais de secagem, como seja por sscagem sob vácuo ou por secagem ao ar. Os solvatos de SCE-2787, como por exemplo o solvato de acetona de SCE-2787(HC1) ou o solvato de etanol do SCE-2787(HC1) podem ser tratados para eliminação dos solventes por extracção com fluído supercrítico usando, por exemplo,

dióxido de carbonato, de acordo com o modo anteriormente referido. A eliminação dos solventes pode também ser efectuada pelo método de humidificação fazendo pas.ar ao húmido ou azoto com uma humidade relativa de 50 a 90 %, de preferência de 60 a 80%, através dos solvatos de acordo com técnicas conhecidas em si. Os produtos SCE-2787(HC1) deste modo obtidos apresentam cristalinidade, como se pode verificar por análise de difracção por raios X.

A extracção por fluído supercrítico é levada a efeito carregando o composto de cefalosporina no estado sólido no recipiente de extracção e f .zendo passar dióxido de carbonato supercrítico através do composto de forma contínua ou intermitente de modo a fazer com que o solvente contido no composto de cefalosporina seja extraído com o dióxido de carbono supercrítico. 0 extractor a ser usado na prática da presente invenção é de preferência um recipiente de pressão e norraalmente possui um dispositivo de regulação de temperatura. E necessário que o recipiente de pressão possa ser usado pelo menos à pressão crítica do dióxido de carbono, nomeadamente a 75,3 kg/cm (pressão absoluta), geralmente numa gama de pressões de 100 a 500 kg/cm . A forma do extractor não é crítica. No entanto é preferido um recipiente cilíndrico do tipo vertical equip ado com uma tubuladura de entrada de gás, uma tubuladura de saída de gás e uma tubuladura ou tampa para a carga e a descarga do composto de cefalosporina sólido. E necessário que o extractor tenha um dispositivo para manter o composto de cefalosporina no seu interior. 0 referido dispositivo pode ser selecclonado de entre vários tipos dependendo da dimensão das partículas e da capacidade de corrosão do composto de cefalosporina sólida, da operabilidade na carga e na descarga e das características económicas do equipamento. Por exemplo, um sistema apropriado de modo especial para esta finalidade pode ser escolhido de entre os seguintes: um sistema constituído por uma placa perfurada na parte inferior do recipiente e coberta com um tecido

filtrante ou com uma rede metálica (por exemplo com uma rede de aço inoxidável) para manter o referido composto sólido, um sistema constituído por um metal sinterizado poroso (por exemplo, aço inoxidável) ou um filtro de cerâmica e um sistema constituído por um recipiente cilíndrico contendo uma rede metálica (por exemplo, uma rede de aço inoxidável) ou um tecido filtrante cobrindo o fundo, sendo o referido recipiente colocado num extractor após ser cheio com o composto de cefalosporina.

Nas figuras 1 e 2 apresentam-se dois exemplos do equipamento a ser usado na prática da presente invenção, o qual é muito simples.

A legenda das figuras 1 e 2 é apresentada seguidamente.

- Extractor

- Cilindro de dióxido de carbono

- Condensador

- Bomba doseadora de alta pressão

- Permutador de calor

- Válvula de regulação da pressão

Figura 1 dióxido de carbono fornecido pelo cilindro de dióxido de carbono 2 é liquefeito no condensador 3 e bombeado sob pressão por meio da bomba doseadora de alta presssão 4. E aquecida até uma temperatura determinada no permutador de calor 5, convertendo-se deste modo em dióxido de c arbono supercrítico que é em seguida conduzido para o extractor 1 previamente eheio com o composto de cefalosporina sólido» 0 dióxido de carbono supercrítico entre em contacto com o composto de cefalosporina sólido e extrai des te o solvente residual e, em seguida,, é retirado do aparelho através da válvula de regulação de pressão 6.

Figura 2

0 dióxido de carbono liquefeito é fornecido a partir do cilindro de dióxido de carbono 2 directamente à bomba doseadora de alta pressão 4 e na qual é pressurizado e da qual é bombeado para o permutador de calor 5, para conversão em dióxido de carbono supercrítico. 0 comportamento é em seguida semelhante ao descrito anteriormente com respeito à Figura 1.

Nas Figuras 1 e 2 o dióxido de carbono supercrítico entra no extractor 1 pela parte superior e flui neste aparelho de cima para baixo. Também se pode usar a direcção de fluxo inversa. Neste caso é prefirível proporcionar um filtro na parte superior do recipiente ou na vizinhança imediata da saída do recipiente de modo a que se possa evitar a perda do composto de cefalosporina em pó e o entupimento da dubagem e/ou da válvula na linha de saída.

dióxido de carbono supercrítico a ser usado de acordo com a presente invenção deve de preferên cia ter uma temperatura igual ou superior à temperatura crítica de 31.1°C e uma pressão igual ou superior à pressão crítica de 75,5 kg/cm (pressão absoluta).

A temperatura de dióxido de carbono supercrítico a usar de acordo com a presente invenção pode situar-se em qualquer nível desde que não seja inferior à temperatura crítica do dióxido de carbono (31,1°C) mas deve, de preferência, situar-se dentro da gama de desde cerca de 35°C até cerca de 50°C segundo o aspecto da facilidade de regulação da temperatura, estabilidade térmica do composto de cefalosporina, etc. A pressão do dióxido de carbono supercrítico pode situar-se em qualquer nível desde que não seja inferior à pressão crítica do dióxido de carbono (75,3 kg/cm , pressão absoluta) mas, do ponto de vista da facilidade de regulação da pressão e da economia, entre outros, deve de preferência situar-se na gama de 80 a 300 kg/cm (pressão absoluta), 0 fluxo do dióxido de carbono supercrítico não é crítico mas em geral deve situar-se de modo adequado na gama desde cerca de 0,5 até 50 kg/hora por quilograma do composto de cefalosporina sólido.

Também podem ser usadas condiçbes sem elhantes às empregues no método normal de eliminação de solventes por humidificação. Deste modo, o dióxido de carbono supercrítico pode ser usado num estado humidificado ou o grau de humidade do composto de cefalosporina sólido pode ser ajustado antes de levar a efeito a operação de eliminação do solvente. Dor exemplo, a eliminação do solvente pode ser levada a efeito com dióxido de carbono supercrítico contendo cerca de 0,1 a 5 °/o (p/p %) de vapor de água ou após humidificação do composto de cefalosporina sólido até um grau de humidade de 5 a 50% (p/p %) com base no rendimento de composto de cefalosporina após secagem.

Quando o composto de cefalosporina contém mais do que um solvente, os vários solventes podem ser eliminados simultaneamente. 0 composto de cefalosporina sólido é de preferência utilizado sob a forma de um pó previamente preparado por moagem.

De acordo com o método de humidificação, a eliminação dos solventes orgânicos pode ser efectuada de um modo habitual por passagem de ar ou de azoto húmidos com uma humidade relativa entre 50 e 90%, de preferência entre 60 e 80%, através do solvato de solvente orgânico de SCE-2787(HC1).

SCE-2787(HC1) obtido deste modo aprese ta cristalinidade conforme se verifica por a nálise de difracção em pó de raios X.

Os cristais de SCE-2786(HC1) incluem, por exemplo, as seguintes três formas cristalinas representativas :

(A) : a forma cristalina com um padrão de difracção em pó de raios X apresentado na Figura 11 (que apresenta picos característicos e espaçamentos de rede (d) de 14,2; 7,4; 4,9; 4,7; 4,1; 3,8; 3,7; 3,5; 3,4 e 3,3) (B) : a forma cristalina com ura padrão de difracção em pó de raios X apresentado na Figura 7 (que apresenta picos característicos a espaçamentos de rede (d) de 8,6; 6,5; 5,4; 4,2; 3,6; e 3,4) e (C) a forma cristalina cora um padrão de difracção em pó de raios X apresentado na Figura 9 (que apresenta picos característicos e espaçamentos de rede (d) de 7,3; 7,0; 6,6; 5,3; 4,9; 4,8; 4,0; 3,6 e 3,4)

Os cristais de SCE-2787(HC1) obtidos de acordo com a presente invenção podem ser usados sob a forma de produtos químicos medicinais injectáveis e podem ser incorporados em composições farmacêuticas de acordo com técni cas habituais.

Os cristais de SCE-2787(HC1) de acordo cora a presente invenção apresentam uma estabilidade superior à da forma conhecida de SCE-2787 (amorfa), conforme ilustrado seguidaraente nos exemplos. Para além disso, era comparação com o SCE-2787 (cristalino) os cristais de SCE-2787 (HC1) possuem uma solubilidade marcadamente melhorada em água. Estes cristais são suficientemente isentos de solventes residuais e apresentam uma pureza elevada, sendo portanto utilizáveis era composições farmacêuticas.

Os seguintes exemplos de trabalho e exemplos de referência ilustram a presente invenção mais era pormenor. Deverá entender-se, no entanto, que estes exemplos não são de qualquer modo limitativos do âmbito da presente inven ção .

Nos exemplos de referência que se seguem, os dados de estabilidade apresentados referem-se às percentagens residuais determinadas por cromatografia líquida de alta eficiência após armazenagem nas respectivas condições descritas durante o período descrito.

Exemplo de Referência 1

Produção de SCE-2787 (cristalino) a partir de SCE-2787 (aporfo) do produto SCEo procedimento

Dissolveram-se 100 g

-2787 (amorfo) liofilizado obtido seguindo descrito na publicação Japonesa Kokai Tokkyo Koho N2 62-1496É (Pedido de Patente Europeia em exame N2 203271), Exemplo 13, e induziu-se a cristalização por agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Os cristais resultantes foram separados por filtração, lavados com 100 ml de água destilada e secos sob pressão reduzida, tendo-se obtido 77,6 g de SCE-2787 (cristalino).

Análise elementar:

Calculado para

C, 39,69; H, 4,14; N, 21,92; S, 11,45.

Na Figura 3 apresenta-se um padrão de difracção de raios X do pó (CuXtV, 40 kV, 100 mA) deste produto .

Exemplo de Referência 2

Preparação de SCE-2787 (cristalino) a partir de solução de SCE-2787 em ácido clorídrico.

Suspenderam-se 56.6 g do SCE-2787 (cristalino) obtido no Exemplo de Referência 1 em 300 ml de água destilada. Em seguida adicionaram-se 100 ml de ácido clorídrico 1 N a fim de provocar a dissolução dos cristais.

A solução resultante fo.i ajustada a um pH de cerca de 4 com carbonato de sódio anidro. Provocou-se a cristalização deixando a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 3 horas com agitação ocasional. Os cristais obtidos deste modo foram lavados com 150 ml de água destilada e secos sob pressão reduzida, obtendo-se 42,4 g de SCE-2787 (cristalino).

Exemplo de Referência 3

Produção de SCE-2787(HCl) (amorfo)

Em 20 ml de água destilada suspenderam-se 515 mg de SCE-2787 (cristalino) obtido no Exemplo de Referência 1, adicionou-se 1 ml de ácido clorídrico 1 N e liofilizou-se, tendo-se obtido SCE-2787(HCl) amorfo. 0 grau de humidade deste produto era de 3,5 %.

Análise elementar:

Calculado para C-^gH^gN^ClO^Sg. 2,5H₂0:

C, 38,22; H, 3,88; N, 21,11; Cl, 5,94 Determinado; C, 38,04; H, 4,05; N, 21,26; Cl, 5,87

A estabilidade deste produto de acordo com determinação após 1 semana de armazenagem a 40°C era de 95 % em termos de percentagem residual.

Exemplo 1

Cristais do solvato de acetona de SCE-2787(HCl) a partir de SCE-2787

Em 20 ml de ácido clorídrico 1 N dissol veram-se 11,3 g de SCE-2787 (cristalino) obtido no Exemplo de Referência 1 e em seguida adicionaram-se 77 ml de acetona lentamente com agitação. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas a fim de se provocar

a cristalização. Os cristais resultantes foram separados por filtração, lavados com 20 ml de uma mistura de acetona e água (6 : 1) e em seguida com 40 ml de acetona e foram secos sob uma corrente de ar, tendo-se obtido 7,6 g do sol vato de acetona de SCE-2787(HC1), Na Figura 4 apresenta-se um padrão de difracção de pó por raios X (CuX , 40 kV, 70 mA).

Este produto tinha ura grau de humidade de 2,6 % e um conteúdo de acetona de 8,0 % (0,85 mole). Os dados de estabilidade para este produto por determinação após 8 dias de armazenagem a 40°C e 60°C eram de 98% a 97% respectivamente, era termos de percentagem residual.

Exemplo 2

Cristais de solvato de acetona de SCE-2787(HC1) a partir de SCE-2787

Dissolveram-se 138,4 g do SCE-2787 (cristalino) obtido no Exemplo de Referência 1 em 240 ml de ácido clorídrico 3 N. Adicionou-se em seguida acetona (720 ml) lentamente com agitação. Após adição de cristais de inoculação obtidos de acordo cora o Exemplo 13 apresentado seguidamente, misturou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas a fim de provocar a cristalização. Além disso, adicionaram-se 360 ml de acetona gota a gota no dearso de 1 hora e, após se ter completado esta adição, agitou-se a mistura resultante durante 4 hora para completar a cristalização. Os cristais resultantes foram separados por filtração, lavados com 195 ml de uma mistura de acetona e água (6 : 1) e em seguida ainda com 480 ml de acetona e foram secos por exposição a uma corrente de ar seco, tendo-se obtido 126,6 g de solvatos de acetona de SCE-2787(HC1). Este produto tinha um grau de humidade di 5,3% e um conteúdo em acetona de 7,3% (0,8 mole).

Cristais de solvato de etanol de SCE-2787(HC1) a partir de SCE-2787

Dissoo lverara-se 11,2 g de SCE-2787 (cristalino) obtido no Exemplo de Referência 1 em 50 ml de ácido clorídrico 2 N. Em seguida adicionou-se etanol (60 ml) lentamente com agitação e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 50 horas a fim de efectuar a cristalização. Os cristais resultantes foram separados por filtração e foram lavados com 50 ml de uma mistura de etanol e água (4 : 1). Após nova lavagem cora 50 ml de etanol, os cristais foram secos por exposição a uma corrente de ar seco, tendo-se obtido 5,8 g do solvato de etanol de SCE-2787(HC1). Este produto tinha um grau de humidade de 4,8% e um conteúdo de etanol de 8,6% (1,2 moles).

Na Figura 5 apresenta-se ura padrão de difracção do pó por raios X (CuXci· , 40 kV, 100 mA) deste produto.

Exemplo 4

Cristais de solvato de etanol de SCE-2787(HC1) a partir do solvato de acetona de SCE-2787.

Suspenderara-se 5,0 g de solvato de acetona de SCE-2787(HC1) obtidos no Exemplo 2 em 50 ml de etanol e agitou-se a suspensão durante 4,5 horas. Os cristais resultantes foram separados por filtração, lavados com 55 ml de etanol, secos por exposição a uraa corrente de ar seco e secos novamente sob pressão reduzida, tendo-se obtido 2,8 g de solvato dê etanol de SCE-2787(HC1). Este produto tinha um grau de humidade de 5,0 % e um conteúdo em etanol de 7,5 % (1,0 mole). Por espectrometria de NMR deste produto não se conseguiu'.detectar a presença de acetona. Os dados de estabilidade deste produto, de acordo com

a determinação efectuada após 8 dias de armazenagem a 40°C e a 60°C eram de 98% e 98% respectivamente, em termos de percentagem residual.

Exemplo 5

Cristais de solvato de metanol de SCE-2787(HC1) a partir de solvato de acetona de SCE-2787(HC1)

Agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas uma suspensão de 1 dos solvatos de acetona de SCE-2787(HC1) obtidos no exemplo 2 em 10 ml de metanol. Os cristais obtidos deste modo foram lavados com 5 ml de metanol e foram secos por exposição a uma corrente de ar seco, obtendo-se 890 ml de solvatos de metanol de SCE-2787(HC1). Este produto tinha um grau de humidade de 3,1 %. Por espectroscopia de NFIR verifioou-se que o conteúdo de metanol era de cerca de 1 mole e que não se detectava a presença de acetona.

Na Pigura 6 apresenta-se ura padrão de difracção de pó por raios X (CuX φ , 40 kV, 70 mA) deste produto.

Exemplo 6

Cristais de solvato de Ν,Ν-dimetilformamida de SCE-2787 (HC1) a partir de solvato de acetona de SCE-2787(HC1)

Agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas uma suspensão de 1 g dos solvatos de acetona de SCE-2787(HC1) obtidos no Exemplo 2 em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, Os cristais obtidos deste modo foram lavados com 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e secos por exposição a uma corrente de ar seco, tendo-se obtido 625 g de solvatos de Ν,Ν-dimetilformamida de SCE-2787(HC1). Este produto tinha um grau de humidade de 2,3%. Por espectroscopia de NMR verificou-se que o produto coiitinha cerca de 1 mole de N,N18

-dimetil-formamida. A presença de acetona não foi detectada

Na Figura 7 apresenta-se um padrão de difracção de pó por raios X (CuX a , 40 kV, 70 mA)

Exemplo 7

Eliminação do solvente do solvato de acetona de SCE-2787 (HC1) por exiracção por fluído supercrítico.

Carregam-se os solvatos de acetona de SCE-2787(HC1) obtidos no Exemplo 2 num recipiente de forma cilíndrica vertical com um diâmetro de 25 mm e uma altura de 50 mm equipado na parte inferior com uma placa filtrante. Levou-se a efeito a eliminação de acetona por extracção por meio da passagem de dióxido de carbono através da camada do pó a partir da parte superior para o fundo do recipiente (caudal : 2 litros por minuto, com base nas condições normais) enquanto que a temperatura exterior do recipiente e a temperatura de e ntrada do fluído eram ajusta das a 40°C e a pressão no interior do recipiente era ajusta da a 200 kg/cm (Utilizou-se o equipamento representado na Figura 1).

produto tinha um grau de humidade de 5,7 Por cromatografia gasosa verificou-se que o conteúdo de acetona residual era de 0,5

IV(KBr)cm^-1 : 1787

Na Figura 8 apresenta-se um padrão de difracção de pó por raios X (CuX^> , 40 kV, 70 mA).

Exemplo 8

Eliminação de solvente do solvato de SCE-2787(HC1) por extracção por fluído supercrítico

Submetéram-se a eliminação do solvente de modo análogo ao descrito no Exemplo 7, quatro gramas do solvato de etanol de SCE-2787(HC1) obtido no Exemplo 3, tendo-se obtido 3,5 g de SCE-2787(H01). Este produto tinha um grau de humidade de 2,7 %. Por cromatografia gasosa verificou-se que o conteúdo em etanol residual era de 0,1 % ou inferior. Este produto deu um espectro de NMR substancialmente idêntico ao obtido como produto do Exemplo 7. Os dados de estabilidade para o referido produto conforme determinação após 3 semanas de armazenagem a 40°C e a 60°C eram de 98 % e de 94 %, respectivamente, em termos de percentagem residual.

Exemplo 9

Eliminação do solvente orgânico do solvato de acetona de SCE-2787(HC1) por humidificação

Espalhou-se sobre um filtro de vidro uma porção de 5,0 g do solvato de acetona de SCE-2787(HC1) obtido no Exemplo 2 e efectuou-se a eliminação do solvente por passagem através do filtro e da camada do solvato de uma corrente de ar humidificado por passagem através de uma camada de água mantida a 10°C (caudal : 1 litro por minuto). 0 produto resultante foi em seguida seco sob pressão reduzida, tendo-se obtido 4,85 g de SCE-2787(HC1). Este produto tinha um grau de humidade de 8,2%. Por espectroscopia de NMR verificou-se que o conteúdo em acetona residual não era superior a 0,2%. Este produto deu um espectro de NMR essencialmente idêntico ao do produto obtido no Exemplo 7o

Análise elementar:

Calculado para θι^ΐδ^θΟΙΟρ^ . 2,5^0

C, 38,22; H, 3,88; N, 21,11; Cl, 5,94 Determinado C, 38,17; H, 3,56; N, 21,02; Cl, 5,96

Exemplo 10

Eliminação do solvente do solvato de etanol de SCE-2787 (HC1) por humidificação

Colocou-se sobre um filtro de vidro uma porção de 4,0 g do solvato de etanol de SCE-2787(HC1) obtido de acordo com.o Exemplo 4 e eliminou-se o solvente fazendo passar através do filtro e da camada do solvato uma corrente de ar humidificado por passagem através de uma solução aquosa saturada de acetato de sódio, tendo-se obtido 3,0 g de SCE-2787(HC1)o Por cromatografia gasosa verificou-se que este produto tinha um conteúdo de etanol residual de 0,1% ou menor. 0 SCE-2787(HC1) obtido deste modo foi seco sob pressão reduzida. 0 produto seco foi analisado para se verificar a sua estabilidade sob várias condições de humidade. No quadro seguinte são apresentados os dados da percentagem residual· obtida após 1 semana ou 5 semanas de armazenagem a 40°C ou a 60°C.

	Após 1	semana	Após í	5 aemanas
Grau de Humidade	40°C	60°C	40°C	60°C
2,9%	97%	96%	97%	92%
1,6%	100%	98%	98%	94%
0,8%	99%	97%	98%	95%

Exemplo 11

Conversão de cristais de SCE-2787 em cristais de SCE-2787 (HC1) usando HC1 gasoso diluído em azoto

Encheu-se um filtro de vidro cilíndrico do tipo vertical de 25 mm de diâmetro com cristais de SCE-2787 (2,5 g, grau de humidade 2,4$) obtidos de acordo com o Exemplo de Referência 1.

Fez-se passar através da camada dos cristais no recipiente vertical a partir da parte superior durante 25 horas uma corrente de gás HC1 a 0,1$ que foi preparado por mistura de 1 $ de HC1 gasoso (diluído em azoto) a um caudal de 200 ml/min e azoto gasoso a um caudal de 1 800 ml/min e por passagem subsequente através dum tubo em U cheio com cloreto de cálcio a fim de secar a corrente gasosa, tendo-se obtido cristais de SCE-2787(HC1). Os cristais obtidos deste modo foram ainda expostos a um fluxo de azoto gasoso durante 11 horas, tendo-se obtido cristais de SCE-2787(HC1) apresentando um padrão de difracção de pó por raios X (CuX^Í , 50 kV, 100 mA) apresentado na Figura 9.

Exemplo 12

Conversão de cristais de SCE-2787 em cristais de SCE-2787 (HC1) usando HC1 gasoso diluído em dióxido de carbono.

Encheu-se o mesmo tubo de vidro do Exemplo 11 com cristais de SCE-2787 (2,5 g, grau de humidade 9,1$) preparado de acordo com o Exemplo de Referência 1. Fez-se passar a través da camada de cristais a partir da parte superior do recipiente verticalmente durante 20 horas uma corrente de HC1 gasoso a 1 $ (diluído em azoto) a um caudal de 800 ml/min de dióxido de carbono gasoso a um caudal de 7200 ml/min e em seguida feito passar através de um tubo em forma de U cheio com cloreto de cálcio para secagem, tendo-se obtido cristais de SCE-2787(HC1). Os cristais obtidos deste modo foram em seguida expostos a um fluxo de dióxido de carbono durante 12 horas, tendo-se obtido cristais de SCE-2787(HC1) que apresentaram 0 padrão de difracção de pó por raios X (CuX , 50 kV, 100 mA) da Figura 10_o Este produto

continha 3,6 % de humidade e 1,0 mole de HC1.

Exemplo 13

Dissolveram-se 563 g de SCE-2787 (cristalino) em 1 ml de HC1 1 ΙΊ e concentrou-se a solução sob pressão reduzida até metade do volume original. Adicionou-se Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml) ao resíduo que se dissolveu. Enquanto a solução estava sendo estimulada com uma espátula, adicionaram-se 5 ml de acetona à solução gota a gota lentaménte. Por estimulação contínua da solução à temperatura ambiente provocou-se uma cristalização lenta. Por observação com um microscópio polarizador verificou-se que o produto era cristalino. Por outro lado, dissolveram-se 563 mg de SCE-2787 (cristais) em HC1 1 N adicionaram-se lentamente à solução com agitação 4 ml de acetona. A adição dos cristais obtidos como inóculo à mistura à temperatura ambiente provocou uma cristalização granual. Os cristais resultantes foram separados por filtração sob vácuo e os cristais separados foram lavados com acetona e secos sob pressão reduzida, tendo-se obtido 280 mg de cristais de SCE-2787(HC1) sob a forma do solvato de acetona. Este produto tinha um grau de humidade de 2,6% e um conteúdo de acetona de 8,0%.

Exemplo 14 Eliminação do solvente do solvato de etanol de SCE-2787 (HC1) por humidifioação

Colocou-se num filtro de vidro cilíndrico do tipo vertical de 25 mm de diâmetro uma porção de 3,0 g de cristais do solvato de etanol de SCE-2787(HC1) (conteúdo em etanol: 9,97, grau de humidade: 0,83 %) preparados de acordo com um método análogo ao do Exemplo 4 e eliminou-se o solvente fazendo passar através do filtro e da camada de solvato uma corrente de azoto gasoso humidificado por passagem através de uma camada de água a 18°C

durante 3 horas, tendo-se obtido 3,0 g de cristais de SCE-2787(HC1) que apresentaram um padrão de difracção de pó por raios X (CuX^. , 50 kV, 100 mA) conforme se mostra na

Figura 11. Este produto tinha um grau de humidade de 13,7 $ e por cromatografia gasosa verificou-se que o conteúdo em etanol residual não era superior a 0,01 %.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lê Processo para a preparação de cristais de cloridrato de 7 6 -/^-(Z)-
2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-
3)-2-metoxiiminoacetamido7-3-(l-imidazo/“l,2-b_7-piridazinio)-metil-3-cefem-4-carboxilato ou de um seu solvato caracterizado por compreender uma fase de reacção de 7 (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-metoxiiminoacetamido7-3-( 1-imidazo /~1,2-b_y⁷-piridamínio )-meti 1-3-cefem-4-carboxilato com cloreto de hidrogénio num meio contendo água e um solvente orgânico hidrofílico e uma fase de separação dos cristais resultantes_o

- 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se submeterem os cristais separados a uma fase adicional de dessolvatação do solvente orgânico.

_ 3â _

Processo para a preparação de cristais de cloridrato de 7 -/7(^z)^_2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3 )-2-metoxiiminoacetamido7-3-(l-itnidazo/‘’l,2-b_7-piri24 - dazínio)-metil-3-cefem-4-carboxilato caracterizado por compreender u.ma fase de reacção de 7 $ -/“(z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-metoxiiminoacetaaido/-3-(1-iraidazo/~l,2-b-/-piridazínio)-rnetil-3-cefem-4-carboxiiato no estado sólido com cloreto de hidrogénio.

- 4â _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente orgânico ser acetona ou etanol.

- 5& -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a dissolvatação ser levada a efeitc por meio de um método de humidificação no qual se faz passar ar ou azoto humidificado através do solvato com o solver te orgânico do cloridrato.

- 6a -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a dessolvatação ser levada a efeito por meio de um método de extracção por um fluído supercrítico.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por os cristais obtidos apresentarem os respectivos picos no padrão de difracção de pó por raios X a espaçamentos da rede (d) de 14,2; 7,4; 4,9; 4,7; 4,1; 3,8; 3,7; 3,5; 3,4 e 3,3.

- 25 - 8ê Processo de acordo com qualquer das rei vindicações 1 a 5, caracterizado por os cristais obtidos apresentarem os respectivos picos no padrão de difracção de pó por raios X a espaçamentos da rede (d) de 8,7, 6,6, 5,4,
4,2, 3,6, e 3,4.

- 9- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por os cristais obtidos apresentarem os respectivos picos no padrão de difracção de pó por raios X a espaçamentos da rede (d) de 7,3, 7,0, 6y6, 5,3, 4,9, 4,8, 4,0, 3,6, e 3,4.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Japão em 4 de Dezembro de 1987, sob o n2 308351/1987.