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PT2231606E - Processos para a produção de ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridina benzóicos - Google Patents

Processos para a produção de ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridina benzóicos Download PDF

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PT2231606E
PT2231606E PT88595822T PT08859582T PT2231606E PT 2231606 E PT2231606 E PT 2231606E PT 88595822 T PT88595822 T PT 88595822T PT 08859582 T PT08859582 T PT 08859582T PT 2231606 E PT2231606 E PT 2231606E
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PT
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acid
organic solvent
reaction
Prior art date
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PT88595822T
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David Siesel
Original Assignee
Vertex Pharma
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Description

ΕΡ2231606Β1
DESCRIÇÃO
PROCESSOS PARA A PRODUÇÃO DE ÁCIDOS CICLOALQUILCARBOXIAMIDO—PIRIDINA BENZÓICOS
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a processos para a preparação de compostos úteis para o tratamento de uma doença mediada por CFTR, tal como a fibrose cistica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CFTR é um canal de anião mediado por cAMP/ATP que é expresso numa variedade de tipos celulares, incluindo células epiteliais absortivas e secretoras, onde regula fluxo de aniões através da membrana, bem como a actividade de outros canais iónicos e proteínas. Em células epiteliais, o funcionamento normal do CFTR é crítico para a manutenção do transporte de electrólitos por todo o corpo, incluindo tecido respiratório e digestivo. CFTR é composto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam uma proteína composta de uma repetição em tandem de domínios transmembrana, cada uma contendo seis hélices transmembranas e um domínio de ligação de nucleótido. Os dois domínios transmembrana são ligados por um domínio (R) grande, polar, regulador com múltiplos sítios de fosforilação que regulam actividade dos canais e o tráfego celular. O gene que codifica CFTR foi identificado e 1 ΕΡ2231606Β1 sequenciado (Veja-se Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Um defeito neste gene provoca mutações em CFTR resultando em fibrose cística ("CF"), a doença genética fatal mais comum em seres humanos. A fibrose cística atinge cerca de um em cada 2.500 recém-nascidos nos Estados Unidos. No âmbito da população geral dos Estados Unidos, até 10 milhões de pessoas têm uma única cópia do gene defeituoso sem aparentes efeitos nefastos. Em contraste, os indivíduos com duas cópias do gene associado a CF sofrem os efeitos debilitantes e fatais da CF, incluindo doença pulmonar crónica.
Em pacientes com fibrose cística, mutações no CFTR endogenamente expressos em epitélios respiratórios levam à redução da secreção aniónica apical causando um desequilíbrio no transporte de iões e fluidos. A diminuição resultante no transporte de aniões contribui para uma maior acumulação de muco no pulmão, e as infecções microbianas acompanhante que, em última análise, causam a morte em pacientes com CF. Além da doença respiratória, os pacientes com CF em geral sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se não for tratada, resulta em morte. Além disso, a maioria dos homens com fibrose cística são inférteis e a fertilidade é reduzida em pacientes do sexo feminino com fibrose cística. Em contraste com os graves efeitos de duas cópias do gene associado à CF, os indivíduos com uma única cópia do gene associado a CF apresentam maior resistência à cólera e à desidratação decorrente de diarreia - explicando talvez a 2 ΕΡ2231606Β1 frequência relativamente alta do gene da CF dentro da população. A análise de sequência do gene CFTR de cromossomos de CF revelou uma variedade de mutações que causam doenças (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369), (Riordan, J. R. et al. (1990) Cell 61:863:870; Kerem, S. et al. (1989) Cell 245:1073:-1080; Kerem, S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87:8447-8451). Até agora, foram identificadas > 1000 mutações que causam doença no gene da CF ( http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). A mutação mais prevalente é a supressão de fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácidos de CFTR, e é comumente chamada de mutação AF508-CFTR. Essa mutação ocorre em cerca de 70 % dos casos de fibrose cística e é associada a uma doença grave. A eliminação de resíduos 508 em AF508-CFTR impede a proteína nascente de dobrar correctamente. Isso resulta na incapacidade de a proteína mutante para sair do ER e o tráfego para a membrana plasmática. Como resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menor que o observado em células que expressam CFTR de tipo selvagem. Além de comprometer o tráfego, a mutação resulta em comutação de canal com defeito. Juntos, o número reduzido de canais na membrana e a comutação com defeito levam a uma redução do transporte de aniões através dos epitélios levando a um transporte de iões e de fluido defeituoso. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Estudos têm mostrado, no entanto, que números reduzidos de AF508-CFTR na membrana são funcionais, embora menos que CFTR de tipo 3 ΕΡ2231606Β1 selvagem. (Dalemans et al. (1991) Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk e Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Além da mutação AF508-CFTR, outras mutações que causam doença no gene CFTR que resultam em tráfego, síntese e/ou comutação de canal defeituoso poderiam ser reguladas positivamente ou negativamente para alterar a secreção de aniões e modificar a progressão e/ou gravidade da doença.
Embora CFTR transporte uma grande variedade de moléculas, além de aniões, está claro que esse papel (o transporte dos aniões) representa um elemento num importante mecanismo de transporte de iões e água através do epitélio. Os outros elementos incluem os canais epiteliais de Na+, ENaC, co-transportador de Na+/2C1“/K+, bomba de Na+-K+-ATPase e os canais de K+ da membrana basolateral, que são responsáveis pela captação de cloreto na célula.
Estes elementos trabalham em conjunto para conseguir transporte direccional através do epitélio via sua expressão selectiva e localização no interior da célula. A absorção de cloreto ocorre pela atividade coordenada de ENaC e CFTR presentes na membrana apical e a bomba de Na+-K+-ATPase e canais de Cl- expressos na superfície basolateral da célula. O transporte activo secundário de cloreto do lado luminal leva ao acúmulo de cloreto intracelular, que pode, em seguida, passivamente deixar a célula via canais de Cl “, resultando num transporte vetorial. A disposição do co-tranportador de Na+/2C1VK+, bomba de Na+-K+-ATPase e os canais de K+ na membrana 4 ΕΡ2231606Β1 basolateral na superfície basolateral e CFTR no lado luminal coordenam a secreção de cloreto via CFTR no lado luminal. Porque a água provavelmente nunca é activamente transportada em si, o fluxo através dos epitélios depende de pequenos gradientes osmóticos transepiteliais gerados pelo fluxo em massa de sódio e cloreto.
Como discutido acima, acredita-se que a supressão do resíduo 508 em AF508-CFTR impede a proteína nascente dobrar correctamente, resultando na incapacidade desta proteína mutante sair do ER, e ir para a membrana plasmática. Como resultado, quantidades insuficientes da proteína madura estão presentes na membrana plasmática e o transporte de cloreto dentro dos tecidos epiteliais é significativamente reduzido. De facto, este fenómeno celular de processamento de ER defeituoso de transportadores ABC pela maquinaria de ER, tem mostrado ser a base não só para doença CF, mas para uma ampla gama de outras doenças isoladas e hereditárias. As duas formas em que a maquinaria de ER podem apresentar defeitos ou é por perda de acoplamento para exportação ER das proteínas levando à degradação, ou pelo acúmulo de ER destas proteinas defeituosas/mal-dobradas [Aridor M, et al., Nature Med., 5 (7), pág. 745- 751 (1999); Shastry, B. S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., DICAS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., et al., Homem Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].
O ácido 3-(6-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico em forma de sal é divulgado na publicação internacional PCT WO 5 ΕΡ2231606Β1 2007056341 (dita publicação a ser incorporada no presente documento por referência e na integra) como modulador da actividade de CFTR e, assim, útil no tratamento de doenças mediadas pelo CFTR, tal como a fibrose cistica. Permanece, no entanto, a necessidade de processos económicos para a preparação dos ácidos cicloalquilcarboxamidopiridina benzóicos descritos no presente documento.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Como é descrito no presente documento, a presente invenção fornece processos para a preparação de correctores de CFTR úteis no tratamento da fibrose cistica. Tais compostos incluem ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d] [l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico (a seguir no presente documento denominado "Composto 1") que tem a estrutura a seguir:
Composto 1 O Composto 1 e composições farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são úteis para tratar ou atenuar a gravidade de uma variedade de doenças mediadas pelo CFTR. O composto I está numa forma substancialmente cristalina e livre de sal referido como Forma 1 como descrito e caracterizado no presente documento. 6 ΕΡ2231606Β1
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 é um padrão de difracção de raios-X calculado a partir de uma estrutura de cristal único do composto 1 em forma I. A figura 2 é um padrão de difracção de raio X em pó real do Composto 1 em forma I. A figura 3 é uma sobreposição de um padrão de difracção de raios-X calculado a partir de um único cristal de Composto 1 na Forma I, e um padrão de difracção de raios-X em pó do Composto 1 em forma I. A figura 4 é um traço de calorimetria diferencial de varredura (DSC) do Composto 1 em forma I. A figura 5 é uma imagem conformacional do composto 1 em forma I, com base numa análise de raio-X de cristal único. A figura 6 é uma imagem conformacional do composto 1 em forma I, com base numa análise de raio-X de cristal único como um dimero formado através dos grupos de ácido carboxilico. A figura 7 é uma imagem conformacional do composto 1 em forma I, com base numa análise de raio-X de cristal único mostrando que as moléculas estão empilhadas umas sobre as outras. 7 ΕΡ2231606Β1 A figura 8 é uma imagem conformacional do composto 1 em forma I, com base numa análise de raio-X de cristal único mostrando uma vista diferente (abaixo a). A figura 9 é uma análise de RMNH 1 do composto 1 na forma I numa suspensão de 50 mg/ml, 0,5 metil-celulose-polisorbato 80 a T(0). A figura 10 é uma análise de RMNH1 do composto 1 na forma I numa suspensão de 50 mg/ml, 0,5 met il-celulose-polisorbato 80 armazenada a temperatura ambiente durante 24 horas. A figura 11 é uma análise de RMNH 1 do composto 1 HC1 padrão.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto 1.
que compreende as etapas de: i) fornecer 2-bromo-3-metilpiridina (composto 2) e ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborónico (composto 3), 8 ΕΡ2231606Β1 ΕΡ2231606Β1
(ΗΟ)2Β
C02IBu 3 ii) acoplar de forma cruzada o composto 2 e o composto 3 numa mistura bifásica que compreende água, um solvente orgânico, uma base e um catalisador de metal de transição para produzir o composto 4,
4 ; iii) oxidar o composto 4 para produzir o composto 5,
5 iv) adicionar um grupo amina à 6 posição da fracção piridil para produzir o composto 6,
v) fazer reagir o composto 6 com o composto 7, 9 ΕΡ2231606Β1
7 num solvente orgânico na presença de uma base para produzir o composto 8,
8 vi) desesterificar o composto 8 numa mistura bifásica que compreende água, um solvente orgânico e um ácido para produzir o composto 9,
• ácido 9 vii) suspender ou dissolver o composto 9 num solvente apropriado durante uma quantidade eficaz do tempo para produzir o composto 1, que é uma forma livre do composto 9 e, por vezes, é referida como a forma I como caracteriza-se no presente documento.
Em outras formas de realização, o processo para a preparação do composto 1 compreende a etapa de: i) fazer reagir o composto 6, 10 ΕΡ2231606Β1
com o composto 7, χχ-
ο α 7, em um solvente orgânico na presença de uma base para produzir o composto 8,
8 ii) desesterificar o composto 8 numa mistura bifásica que compreende água, um solvente orgânico, e um ácido para produzir o composto 9,
9 num solvente eficaz para iii) suspender ou dissolver o composto 9 apropriado durante uma quantidade de tempo produzir o composto 1. 11 ΕΡ2231606Β1 A presente invenção também fornece um processo para a preparação do composto de fórmula 1. ΕΡ2231606Β1
que compreende a etapa de: ia) fazer reagir um composto de fórmula 6a: (Ri).
em que, R é H, Ci-6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ; -0RJ, —N (RJ) 2r -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C (0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, - CORJ, -C02Rj, -NRjS02N (RJ) 2, -COCORJ; RJ é hidrogénio ou Ci-6alifático; o é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; e p é um número inteiro desde 0 até 5, inclusive; e 12 ΕΡ2231606Β1 com um composto de fórmula 7a: (Rl)m
X n 7a em que, A é um anel fundido heterocicloalquilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, -N(Rj)2, -N02, halogénio, -CN, -C4-4haloalquilo, -C4- 4haloalcoxi, -C(0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N (Rj) 2; -NRjS02Rj, - CORJ, -C02RJ, -NRJS02N (RJ) 2, -COCORJ; RJ é hidrogénio ou C4-6alifático; m é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; n é um número inteiro desde 1 até 4, inclusive; e X é um halo ou OH; em um solvente orgânico na presença de uma base. A preparação de um composto de fórmula 6a: em que, <Rl)«
6a 13 ΕΡ2231606Β1 R é H, Ci-6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, -N(RJ)2, N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -C4- 4haloalcoxi, -C(0)N (RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, - CORJ, -C02Rj, -NRjS02N (RJ) 2, -COCORJ; RJ é hidrogénio ou C4-6 alifático; o é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; e p é um número inteiro desde 0 até 5, inclusive; e que compreende as etapas de: ib) fornecer o composto 2a e o composto 3 a,
2a 3a em que,
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, -N (RJ) 2, -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -C4_ 4haloalcoxi, -C (0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, - CORJ, -C02Rj, -NRjS02N (RJ) 2, -COCORJ; RJ é hidrogénio ou C4-6 alifático; o é um número inteiro desde 0 até 4, inclusive; e 14 ΕΡ2231606Β1 p é um número inteiro desde 0 até 5, inclusive; iib) acoplar de forma cruzada o composto 2a e o composto 3a numa mistura bifásica que compreende água, um solvente orgânico, uma base e um catalisador de metal de transição para produzir o composto 4a, (Ri)o
4a em que, Ri,, e p são como definidos para os compostos de 2a e 3a acima; iii) oxidar o composto 4a para produzir o composto 5a, (Rl)o
5a em que, R i, o, e p são como definidos para os compostos de 2a e 3a acima; iv) adicionar um grupo amina à posição 6 da fracção piridil para produzir o composto 6a, (Ri)o
em que, 15 ΕΡ2231606Β1 R é H, C 1-6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo; e R i, o, e p são como definidos para os compostos de 2a e 3a acima; A preparação de um composto de fórmula 7a: (Rilb
em que, A é um anel fundido heterocicloalquilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -ORJ-N(RJ)2, -N02, haloqénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, - CORJ, -C02Rj, -NRjS02N(Rj)2, -cocorj; rj é hidrogénio ou Ci-6 alifático; m é um número inteiro desde 0 até 3 inclusive, n é um número inteiro desde 1 até 4 Inclusive; e X é um haleto ou OH; que compreende as etapas de ib) reduzir o composto 10b: (Rik
co2h 10b em que, 16 ΕΡ2231606Β1 A é um anel fundido cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, -N (RJ) 2, -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C (0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(RJ)2, -NR1S02Rj, - CORJ, -C02RJ, -NRJS02N (RJ) 2, -CO-CORJ; RJ é hidrogénio ou Ci_5 alifático; e m é um número inteiro desde 0 até 3 inclusive, com um agente de redução para produzir o composto 11b: JRilb /4
OH ilb
Ri, e m sao como definidos no em que, o anel A, composto 10b acima; iib) fazer reagir halogenante para produzir
"A
Hal 12b o composto 11b o composto 12b:(RiXn com um agente definidos no fazer reagir composto 13b: em que, o anel A, R i, em são como composto 10-b acima, e Hal é um haleto; iiib) o composto 12b com um cianeto para produzir o 17
ΕΡ2231606Β1(RiL
composto 10b acima; ivb) fazer reagir o composto 13b com um composto de fórmula 13bb na presença de uma base:
Hal q13bb
Hal em que,
Hal é um haleto; e q é um número inteiro desde 0 até 3 inclusive, para produzir um composto de fórmula 14b:
(RiU
em que, r é um número inteiro desde 1 até 4, inclusive; e o anel A, Ri, e m são definidos como no composto 10b acima; 18 ΕΡ2231606Β1 vb) sequencialmente fazer reagir o composto 14b com uma base de hidróxido e ácido para formar o composto 15b, que é o composto 7a quando X = OH: (Rl)m
OH I5b em que, r, o anel A, Ri, e m são definidos como no composto 14b acima; vib) fazer reagir o composto 15b com um agente halogenante para formar o composto 16b, que é o composto 7a quando X = haleto:
{RiU
em que,
Hal é haleto; e r, o anel A, e m são definidos como no composto 10b acima; O Composto 1 pode ser obtido a partir do composto 9 a seguir: 19 ΕΡ2231606Β1
Ή
co2h •HC1 9 dito processo que compreende a etapa de suspender o composto 9 num solvente apropriado e agitar durante uma quantidade de tempo eficaz para produzir o composto 1. 0 Composto 1 pode também ser obtido a partir do composto 9 a seguir:
1
•HC) 9 dito processo que compreende as etapas de suspender o composto 9, adicionar NaOH aquoso e efectuar a recristalização para produzir o composto 1. 20 ΕΡ2231606Β1
Definições
Tal como é utilizado no presente documento, aplicam-se as seguintes definições salvo indicação em contrário. 0 termo "CFTR" como é usado no presente documento significa regulador da condutância transmembrana de fibrose cística ou uma mutação do mesmo capaz de regular a actividade, incluindo, mas nao limitado a, AF508 CFTR e G551D CFTR (veja-se, por exemplo, http:// www. genet.sickkids.on.ca/cftr/ para mutações CFTR).
Como é utilizado no presente documento "cristalina" refere-se a compostos ou composições em que as unidades estruturais são organizadas em padrões geométricos fixos ou matrizes, de modo que os sólidos cristalinos tenham ordem rígida de longo alcance. As unidades estruturais que constituem a estrutura cristalina podem ser átomos, moléculas ou iões. Os sólidos cristalinos mostram pontos de fusão definidos.
Como é reconhecido na arte, o ligante bidentado (dppf) como em Pd(dppf)Cl2 significa difenilfosfinoferroceno e como a fórmula Ph2PC5H4FeC5H4PPh2. 0 termo "modular" tal como é usado no presente documento significa aumentar ou diminuir, por exemplo, a actividade, por um valor mensurável.
Como é descrito no presente documento, uma ligação desenhada a partir de um substituinte ao centro de um anel 21 ΕΡ2231606Β1 dentro de um sistema de múltiplos anéis (como é mostrado a seguir) representa a substituição do substituinte em qualquer posição substituível em qualquer dos anéis dentro do sistema de múltiplos anéis. Por exemplo, a figura a representa uma possível substituição em qualquer das posições mostradas na figura b. ΕΡ2231606Β1 Rb
Figura a Figura b A menos que seja indicado de outra forma, as estruturas representadas no presente documento pretende-se também incluir todas as formas isoméricas (por ex., as formas enantiomérica, diastereomérica, e geométrica (ou conformacional)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isómeros de dupla ligação (Z) e (E) e isómeros conformacionais (Z) e (E). Por isso, os isómeros estereoquímicos únicos, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do âmbito da invenção. A menos que seja indicado de outra forma, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do âmbito da invenção. Além disso, a menos que seja indicado de outra forma, as estruturas representadas no presente documento pretende-se também incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas com excepção da substituição de hidrogénio por deutério e trítio, ou a substituição de carbono por um carbono enriquecido 13C- ou 22 ΕΡ2231606Β1 ΕΡ2231606Β1 14 C encontram-se dentro do âmbito da presente invenção.
Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas de análise, sondas em ensaios biológicos, ou correctores de CFTR com perfil terapêutico melhorado.
Numa forma de realização, a presente invenção fornece um processo para a preparação do composto 1:
Composto 1
Em algumas formas de realização, o processo para a preparação do composto 1 compreende as etapas de: i) fornecer 2-bromo-3-metilpiridina (composto 2) e ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborónico (composto 3),
2
3 ii) acoplar de forma cruzada o composto 2 e o composto 3 numa mistura bifásica que compreende água, um primeiro solvente orgânico, uma primeira base e um catalisador de metal de transição para produzir o composto 4,
CC^tBu 23 4 ΕΡ2231606Β1 iii) oxidar o composto 4 para produzir o composto 5,
5 ; iv) adicionar um grupo amina à 6 posição da fracção piridil para produzir o composto 6,
v) fazer reagir o composto 6 com o composto 7, em um solvente orgânico na presença de uma segunda base para produzir o composto 8,
vi) desesterificar o composto 8 numa mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um primeiro ácido para produzir o composto 9, 24 ΕΡ2231606Β1
vii) suspender ou dissolver o composto 9 num solvente apropriado durante uma quantidade de tempo eficaz para produzir o composto 1.
Em algumas formas de realizaçao, o primeiro solvente orgânico é um solvente aprótico.
Em algumas formas de realização, o primeiro solvente orgânico é seleccionado a partir de 1,2-dimetoxetano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil-éter, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N, N-dimetilformamida, N,N -dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou dimetilsulfóxido.
Em algumas formas de realização, o primeiro solvente orgânico é seleccionado a partir de acetonitrilo, tolueno, benzeno ou xilenos. Em algumas formas de realização, o primeiro solvente orgânico é um solvente aprótico.
Em outras formas de realização, o primeiro solvente orgânico é um solvente prótico. Em algumas formas de realização, o primeiro solvente orgânico é seleccionado a partir de metanol, etanol ou isopropanol.
Em algumas formas de realização, a primeira base é uma base inorgânica. 25 ΕΡ2231606Β1
Em algumas formas de realização, a primeira base é seleccionada a partir de carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de litio.
Em algumas outras formas de realização, a primeira base é seleccionada a partir de carbonato de potássio, carbonato de césio ou fosfato de potássio. Ainda em outras formas de realização, a primeira base é seleccionada a partir de carbonato de potássio.
Em algumas formas de realização, o catalisador d emetal de transição é um catalisador com base em paládio.
Em algumas formas de realização, o catalisador com base em paládio é seleccionado a partir de, acetato de paládio (II) Pd(dppf)Cl2, tetrakis (trif enilf osf ina) paládio(O) ou tria(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). Ainda em outras formas de realização, o catalisador com base em paládio é Pd(dppf)Cl2.
Em algumas formas de realização, a reacção de acoplamento cruzado é executada entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C.
Em outras formas de realização, a reacção de acoplamento cruzado é executada entre cerca de 70 °C e cerca de 90 °C. Ainda em outras formas de realização, a reacção de acoplamento cruzado é executada acerca de 80 °C. 26 ΕΡ2231606Β1
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo usando um peróxido.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo usando um peróxido seleccionado a partir de peróxido de uréia-hidrogénio, ácido peracético, peróxido de metil etil cetona, peróxido de sódio, peróxido de hidrogénio, peróxido de potássio, peróxido de litio, peróxido de bário, peróxido de cálcio, peróxido de estrôncio, peróxido de magnésio, peróxido de zinco, peróxido de cádmio ou peróxido de mercúrio. Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo usando ácido peracético.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo na presença de um anidrido.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo na presença de um anidrido seleccionado a partir de anidrido acético, anidrido ftálico ou anidrido maleico. Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo na presença de anidrido ftálico.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é executada entre cerca de 25 °C e cerca de 65 °C.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é executada entre cerca de 35 °C e cerca de 55 °C. Ainda em outras formas de realização, a reacção oxidação é executada a cerca de 45 °C. 27 ΕΡ2231606Β1
Em algumas formas de realização, a reacção de aminação é levada a cabo na presença de um composto sulfonilo.
Em algumas formas de realização, a reacção é levada a cabo na presença de um composto sulfonilo seleccionado a partir de cloreto de p-toluenosulfonilo, anidrido metanossulfónico, cloreto de metanosulfonilo, ou anidrido p -toluenosulfónico. Em algumas formas de realização, a reacção de aminação é levada a cabo na presença de anidrido metanossulfónico.
Em algumas formas de realização, a reacção de aminação é levada a cabo a temperaturas ambientais.
Em algumas formas de realização, o reagente de aminação utilizado na reacção de aminação é uma amina alcoólica.
Em algumas formas de realização, o reagente de aminação utilizado na reacção de aminação é uma amina alcoólica seleccionada a partir de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina ou hexanolamina. Em algumas formas de realização, o reagente de aminação utilizado na reacção de aminação é etanolamina.
Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico.
Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, 28 ΕΡ2231606Β1 xilenos, metil t-butil-éter, clorofórmio, cloreto de metileno, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona ou dimetil-sulfóxido. Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é tolueno.
Em algumas formas de realização, a segunda base é uma base orgânica.
Em algumas formas de realização, a segunda base é uma base orgânica seleccionada a partir de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina ou piridina. Em algumas formas de realização, a segunda base é trietilamina.
Em algumas formas de realização, a reacção entre o composto 6 e o composto 7 é levada a cabo na presença de uma amina catalítica. Em algumas formas de realização, a reacção entre o composto 6 e o composto 7 é levada a cabo na presença de uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina.
Em algumas formas de realização, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico.
Em algumas formas de realização, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil-éter, cloreto de metileno, clorofórmio, cloreto de metileno, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N- 29 ΕΡ2231606Β1 dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou dimetil-sulfóxido. Em algumas formas de realização, o terceiro solvente orgânico é acetonitrilo.
Em algumas formas de realização, o primeiro ácido é um ácido inorgânico.
Em algumas formas de realização, o primeiro ácido é um ácido inorgânico seleccionado a partir de ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, ou bórico. Em algumas formas de realização, o primeiro ácido é ácido clorídrico.
Em algumas formas de realização, a reacção de desesterificação é executada entre cerca de 20 °C e cerca de 60 °C.
Em outras formas de realização, a reacção de desesterificação é executada entre cerca de 30 °C e cerca de 50 °C. Ainda em outras formas de realização, a reacção desesterificação é executada a cerca de 40 °C.
Em algumas formas de realização, o solvente apropriado é seleccionado a partir de água ou uma mistura de água/álcool. Em algumas formas de realização, o solvente apropriado é seleccionado a partir de água ou uma mistura de água/50 % de metanol. Em outras formas de realização, o solvente apropriado é a água.
Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 24 horas. 30 ΕΡ2231606Β1
Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 18 horas. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 12 horas. Em ainda outras formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 6 horas.
Em outras formas de realização, o processo compreende ainda a etapa de filtrar a suspensão do composto I, ou concentrar a solução do composto 1 para efectuar a recristalização e filtrar o Composto 1 recristalizado.
Em outras formas de realização, o Composto 1 é purificado adicionalmente por recristalização de um solvente orgânico. Exemplos de solventes orgânicos incluem, mas não estão limitados a, tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, metil t-butil-éter, metil isobutil cetona, ou 1-propanol/água (em diversas proporções). Por exemplo, numa forma de realização, o Composto 1 é dissolvido em 1-butanol a cerca de 75 °C, até que esteja completamente dissolvido. Resfriando a solução até cerca de 10 °C a uma taxa de cerca de 0,2 °C/min produz cristais do composto 1, que podem ser isolados por meio de filtração.
Em outras formas de realização, o processo para a preparação do composto 1 compreende a etapa de: i) fazer reagir o composto 6, 31 ΕΡ2231606Β1
com o composto 7, χχγ° 7, num segundo solvente orgânico na presença de uma segunda base para produzir o composto 8,
ii) desesterificar o composto 8 numa mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um primeiro ácido para produzir o composto 9,
co2h • ácido 9 iii) suspender ou dissolver o composto 9 num solvente apropriado durante uma quantidade de tempo eficaz para produzir o composto 1. 32 ΕΡ2231606Β1
Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico.
Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil-éter, clorofórmio, cloreto de metileno, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona ou dimetil-sulfóxido. Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é tolueno.
Em algumas formas de realização, a segunda base é uma base orgânica.
Em algumas formas de realização, a segunda base é uma base orgânica seleccionada a partir de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina ou piridina. Em algumas formas de realização, a segunda base é trietilamina.
Em algumas formas de realização, a reacção entre o composto 6 e o composto 7 é levada a cabo na presença de uma amina catalítica. Em algumas formas de realização, a reacção é levada a cabo na presença de uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina.
Em algumas formas de realização, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico.
Em algumas formas de realização, o terceiro solvente 33 ΕΡ2231606Β1 orgânico é um solvente aprótico seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil-éter, cloreto de metileno, clorofórmio, cloreto de metileno, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N, N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou dimetil- sulfóxido. Em algumas formas de realização, o terceiro solvente orgânico é acetonitrilo.
Em algumas formas de realização, o primeiro ácido é um ácido inorgânico.
Em algumas formas de realização, o primeiro ácido é um ácido inorgânico seleccionado a partir de ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, ou bórico. Em algumas formas de realização, o primeiro ácido é ácido clorídrico.
Em algumas formas de realização, a reacção de desesterificação é executada entre cerca de 20 °C e cerca de 60 °C.
Em outras formas de realização, a reacção de desesterificação é executada entre cerca de 30 °C e cerca de 50 °C. Ainda em outras formas de realização, a reacção desesterificação é executada a cerca de 40 °C.
Em algumas formas de realização, o solvente apropriado é seleccionado a partir de água ou uma mistura de água/álcool. Em algumas formas de realização, o solvente apropriado é seleccionado a partir de água ou uma mistura de água/50 % de metanol. Em outras formas de realização, o 34 ΕΡ2231606Β1 solvente apropriado é a água.
Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 24 horas. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 18 horas. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 12 horas. Em ainda outras formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 6 horas.
Em outras formas de realização, o processo compreende ainda a etapa de filtrar a suspensão do composto 1, ou concentrar a solução do composto 1 para efectuar a recristalização e filtrar o Composto 1 recristalizado.
Em algumas formas de realização, o Composto 1 é purificado adicionalmente por recristalização de um solvente orgânico. Em outras formas de realização, o Composto 1 é purificado adicionalmente por recristalização de um solvente orgânico. Exemplos de solventes orgânicos incluem, mas não estão limitados a, tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, metil t-butil-éter, metil isobutil cetona, ou 1-propanol/água (em diversas proporções). Por exemplo, numa forma de realização, o Composto 1 é dissolvido em 1-butanol a cerca de 75 °C, até que esteja completamente dissolvido. Resfriando a solução até cerca de 10 °C a uma taxa de cerca de 0,2 °C/min produz cristais do composto 1, que podem ser isolados por meio de 35 ΕΡ2231606Β1 filtração .
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um processo para a preparação do composto 1:
1 que compreende a etapa de: ia) fazer reagir um composto de fórmula <Ri)o 6a:
em que, R é H, Ci—6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, -N (RJ) 2, -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C (0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, - CORJ, -C02Rj, -NRjS02N (Rj) 2, -COCORJ; RJ é hidrogénio ou Ci_6 alifático; o é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; e 36 ΕΡ2231606Β1 p é um número inteiro desde 0 até 5, inclusive; com um composto de fórmula 7a:
em que, A é um anel fundido heterocicloalquilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, -N(Rj)2, -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -C2- 4haloalcoxi, -C (0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, - CORJ, -C02Rj, -NRjS02N (RJ) 2, -COCORJ; RJ é hidrogénio ou Ci-6 alifático; m é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; n é um número inteiro desde 1 até 4, inclusive; e X é um halo ou OH; num segundo solvente orgânico na presença de uma segunda base.
Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico. 37 ΕΡ2231606Β1
Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil-éter, clorofórmio, cloreto de metileno, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona ou dimetil-sulfóxido. Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é tolueno.
Em algumas formas de realização, a segunda base é uma base orgânica.
Em algumas formas de realização, a segunda base é uma base orgânica seleccionada a partir de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina ou piridina. Em algumas formas de realização, a segunda base é trietilamina.
Em algumas formas de realização, a reacção do composto 6a e com o composto 7a é levada a cabo na presença de uma amina catalítica. Em algumas formas de realização, a reacção é levada a cabo na presença de uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina.
Em algumas formas de realização, quando Ri sobre o anel fenil na fórmula 1 é um éster, o processo compreende ainda desesterificar o composto numa mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um primeiro ácido para dar um sal d ácido.
Em algumas formas de realização, o terceiro solvente 38 ΕΡ2231606Β1 orgânico é um solvente aprótico seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil-éter, clorofórmio, cloreto de metileno, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou dimetil-sulfóxido. Em algumas formas de realização, o terceiro solvente orgânico é acetonitrilo.
Em algumas formas de realização, o primeiro ácido é um ácido inorgânico.
Em algumas formas de realização, o terceiro ácido é um ácido inorgânico seleccionado a partir de ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, ou bórico. Em algumas formas de realização, o primeiro ácido é ácido clorídrico.
Em algumas formas de realização, a reacção de desesterificação é executada entre cerca de 20 °C e cerca de 60 °C.
Em outras formas de realização, a reacção de desesterificação é executada entre cerca de 30 °C e cerca de 50 °C. Ainda em outras formas de realização, a reacção desesterificação é executada a cerca de 40 °C.
Em algumas formas de realização, o sal de ácido pode ser convertido para a forma livre, a forma I, por suspensão ou dissolução do sal de ácido num solvente apropriado durante uma quantidade eficaz do tempo.
Em algumas formas de realização, o solvente apropriado 39 ΕΡ2231606Β1 é seleccionado a partir de água ou uma mistura de água/álcool. Em algumas formas de realização, o solvente apropriado é seleccionado a partir de água ou uma mistura de água/50 % de metanol. Em outras formas de realização, o solvente apropriado é a água.
Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 24 horas.
Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 18 horas. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 12 horas. Em ainda outras formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 6 horas.
Em outras formas de realização, o processo compreende ainda a etapa de filtrar a suspensão do composto de fórmula 1 na Forma I, ou concentrar a solução do composto de fórmula 1 na Forma I para efectuar a recristalização e filtrar a composto recristalizado de Fórmula 1 na forma I.
Em outras formas de realização, Composto 1 é purificado adicionalmente por recristalização de um solvente orgânico. Exemplos de solventes orgânicos incluem, mas não estão limitados a, tolueno, cumeno, anisol ou 1-butanol. Por exemplo, numa forma de realização, o Composto 1 é dissolvido em 1-butanol a cerca de 75 °C, até que esteja completamente dissolvido. Resfriando a solução até cerca de 10 °C a uma taxa de cerca de 0,2 °C/min produz cristais do composto 1, que podem ser isolados por meio de 40 ΕΡ2231606Β1 filtração .
Um processo para a preparação de um composto de fórmula 6a:
6a em que R é H, Ci-6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, —N (RJ) 2, -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloakilo, -C4- 4haloalcoxi, -C(0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, - CORJ, -C02Rj, -NRjS02N (RJ) 2, -COCORJ ; RJ é hidrogénio ou C4-6 alifático; o é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; e p é um número inteiro desde 0 até 5, inclusive; que compreende as etapas de: ib) fornecer 2a e o composto 3a,
N Hal
3a 2a 41 ΕΡ2231606Β1 em que
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, -N (RJ) 2! -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C (0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, - CORJ, -C02RJ, -NRjS02N(Rj)2, -COCORJ ; RJ é hidrogénio ou Ci-6 alifático; o é um número inteiro desde 0 até 4, inclusive; e p é um número inteiro desde 0 até 5, inclusive; iib) acoplar de forma cruzada o composto 2a e o composto 3a numa mistura bifásica que compreende água, um primeiro solvente orgânico, uma primeira base e um catalisador de metal de transição para produzir o composto 4a, (Ri)o
4a em que, R i, o, e p sao como definidos para os compostos de 2a e 3a acima; iii) oxidar o composto 4a para produzir o composto 5a, 42 ΕΡ2231606Β1
em que, R i, o, e p são como definidos para os compostos de 2a e 3a acima; iv) adicionar um grupo amina à posição 6 da fracçao piridil para produzir o composto 6a,
6a em que, R é H, C i-6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo; e R i, o, e p são como definidos para os compostos de 2a e 3a acima. o primeiro solvente
Em algumas formas de realização, orgânico é um solvente aprótico. primeiro solvente 1,2-dimetoxetano, xilenos, metil t-isobutil cetona,
Em algumas formas de realização, o orgânico é seleccionado a partir de dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, butil-éter, metil etil cetona, metil 43 ΕΡ2231606Β1 acetona, N, N -dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou dimetilsulfóxido.
Em algumas formas de realização, o primeiro solvente orgânico é seleccionado a partir de acetonitrilo, tolueno, benzeno ou xilenos. Em algumas formas de realização, o primeiro solvente orgânico é tolueno.
Em outras formas de realização, o primeiro solvente orgânico é um solvente prótico. Em algumas formas de realização, o primeiro solvente orgânico é seleccionado a partir de metanol, etanol ou isopropanol.
Em algumas formas de realização, a primeira base é uma base inorgânica.
Em algumas formas de realização, a primeira base é seleccionada a partir de carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio.
Em algumas outras formas de realização, a primeira base é seleccionada a partir de carbonato de potássio, carbonato de césio ou fosfato de potássio. Ainda em outras formas de realização, a primeira base é carbonato de potássio.
Em algumas formas de realização, o catalisador de metal de transição é um catalisador com base em paládio. 44 ΕΡ2231606Β1
Em algumas formas de realização, o catalisador com base em paládio é seleccionado a partir de acetato de paládio (II), Pd (dppf) Cl2,, tetrakis (trifenilfosfina) paládio(0) ou tria(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). Ainda em outras formas de realização, o catalisador com base em paládio é Pd(dppf)Cl2.
Em algumas formas de realização, a reacção de acoplamento cruzado é executada entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C.
Em outras formas de realização, a reacção de acoplamento cruzado é executada entre cerca de 70 °C e cerca de 90 °C. Ainda em outras formas de realização, a reacção de acoplamento cruzado é executada acerca de 80 °C.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo usando um peróxido.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo usando um peróxido seleccionado a partir de peróxido de uréia-hidrogénio, ácido peracético, peróxido de metil etil cetona, peróxido de sódio, peróxido de hidrogénio, peróxido de potássio, peróxido de litio, peróxido de bário, peróxido de cálcio, peróxido de estrôncio, peróxido de magnésio, peróxido de zinco, peróxido de cádmio ou peróxido de mercúrio. Em algumas formas de realizaçao, a reacçao de oxidação é levada a cabo usando ácido peracético.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação 45 ΕΡ2231606Β1 é levada a cabo na presença de um anidrido.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo na presença de um anidrido seleccionado a partir de anidrido acético, anidrido ftálico ou anidrido maleico. Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo na presença de anidrido ftálico.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é executada entre cerca de 25 °C e cerca de 65 °C.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é executada entre cerca de 35 °C e cerca de 55 °C. Ainda em outras formas de realização, a reacção oxidação é executada a cerca de 45 °C.
Em algumas formas de realização, a reacção de aminação é levada a cabo na presença de um composto sulfonilo.
Em algumas formas de realização, a reacção é levada a cabo na presença de um composto sulfonilo seleccionado a partir de cloreto de p-toluenosulfonilo, anidrido metanossulfónico, cloreto de metanosulfonilo, ou anidrido p -toluenosulfónico. Em algumas formas de realização, a reacção de aminação é levada a cabo na presença de anidrido metanossulfónico.
Em algumas formas de realização, a reacção de aminação é levada a cabo a temperaturas ambientais.
Em algumas formas de realização, o reagente de 46 ΕΡ2231606Β1 aminação utilizado na reacção de aminação é uma amina alcoólica.
Em algumas formas de realização, o reagente de aminação utilizado na reacção de aminação é uma amina alcoólica seleccionada a partir de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina ou hexanolamina. Em algumas formas de realização, o reagente de aminação utilizado na reacção de aminação é etanolamina. 0 processo para a preparação de um composto de fórmula 7a:
n 7a em que A é um anel fundido cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, —N (RJ) 2, -N02, halogénio, -CN, -Ci_4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(0)N (RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, - CORJ, -C02Rj, -NRjS02N (RJ) 2, -COCORJ ; RJ é hidrogénio ou Ci_6 alifático; m é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; 47 ΕΡ2231606Β1 n é um número inteiro desde 1 até 4, inclusive; e X é um haleto ou OH; que compreende as etapas de ic) reduzir o composto 10a num quarto solvente orgânico: (RlVn
co2h 10a em que, A é um anel fundido cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, -N (RJ) 2f -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -C4-4haloalcoxi, -C(0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, - CORJ, -C02Rj, -NRjS02N (RJ) 2, -COCORJ ; RJ é hidrogénio ou C4-6 alifático; e m é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive, com um agente de redução para produzir o composto 11a:
OH llã (Ri)„ % 48 ΕΡ2231606Β1 em que, o anel A, Ri, e m são definidos como no composto 10a acima; iic) fazer reagir o composto lia com um primeiro agente de halogenação num quinto solvente orgânico para produzir o composto 12a:
(RiW
12a em que, o anel A, R i, em são como definidos no composto 10a acima, e Hal é um haleto;
13a em que, o anel A, Rif e m são definidos como no composto 10a acima; ivc) fazer reagir o composto 13a com um composto de fórmula 13aa na presença de uma terceira base:
I3aa em que,
Hal é um haleto; e 49 ΕΡ2231606Β1 ΕΡ2231606Β1 para q é um número inteiro desde 0 até 3 inclusive, produzir um composto de fórmula 14a:
em que, r é um número inteiro desde 1 até 4, inclusive; e o anel A, Rlr e m são definidos como no composto 10a acima; vc) sequencialmente fazer reagir o composto 14a com uma base de hidróxido e segundo ácido para formar o composto 15a, que é o composto 7a quando X = OH:
(RiU
em que, r, o anel A, Ri, e m sao definidos como no composto 14a acima; vic) fazer reagir o composto 15a com um segundo agente halogenante num sexto solvente orgânico para formar o composto 16a, que é o composto 7a quando X = haleto: 50 ΕΡ2231606Β1 (Rl)m
Hal em que,
Hal é haleto; e r, o anel A, e m são definidos como no composto 14a acima;
Em algumas formas de realização, o quarto solvente orgânico é um solvente aprótico.
Em algumas formas de realização, o quarto solvente orgânico é um solvente aprótico seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil-éter, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou dimetil- sulfóxido.
Em algumas formas de realização, o quarto solvente orgânico é seleccionado a partir de acetonitrilo, tolueno, benzeno ou xilenos. Em algumas formas de realização, o quarto solvente orgânico é tolueno.
Em algumas formas de realização, o agente de redução é um hidreto. 51 ΕΡ2231606Β1
Em algumas formas de realização, o agente de redução é hidreto de sódio, hidreto de litio-aluminio, boro-hidreto de sódio, ou hidreto de sódio bis(2-metoxietoxi)alumínio. Em algumas formas de realização, o agente de redução é hidreto de sódio bis(2-metoxietoxi) alumínio.
Em algumas formas de realização, a reacção de redução é executada entre cerca de 5 °C e cerca de 50 °C. Em outras formas de realização, a reacção de redução é executada a cerca de 15 °C e cerca de 40 °C.
Em algumas formas de realização, o guinto solvente orgânico é um solvente aprótico.
Em algumas formas de realização, o guinto solvente orgânico é um solvente aprótico seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, xilenos, metil t -butil-éter, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou dimetil-sulfóxido.
Em algumas formas de realização, o guinto solvente orgânico é seleccionado a partir de acetonitrilo, tolueno, metil t-butil éter, benzeno ou xilenos. Em algumas formas de realização, o quinto solvente orgânico é metil t-butil éter.
Em algumas formas de realização, o primeiro agente halogenante é um haleto de tionilo. Em outras formas de realização, o primeiro agente halogenante é cloreto de 52 ΕΡ2231606Β1 tionilo.
Em algumas formas de realização, a reacção entre o composto 11a e o primeiro agente halogenante é executada entre cerca de 10 °C e cerca de 35 °C. Em outras formas de realização, a reacção de halogenação é executada a entre cerca de 15 °C e cerca de 40 °C.
Em algumas formas de realização o cianeto é um cianeto de metal alcalino. Em outras formas de realização, o cianeto é cianeto de sódio.
Em algumas formas de realização, o Composto 19 é dissolvido num solvente orgânico e adicionado a uma suspensão de um cianeto de metal alcalino. Em outras formas de realização, o solvente orgânico é DMSO.
Em algumas formas de realização, a reacção do composto 12a com um cianeto é executada a entre cerca de 10 °C e cerca de 60 °C. Em outras formas de realização, a reacção é executada a entre cerca de 20 °C e cerca de 50 °C. Em outras formas de realização, a reacção é executada, entre cerca de 30 °C e cerca de 40 °C.
Em algumas formas de realização, a terceira base na etapa ivc) é uma base inorgânica.
Em algumas formas de realização, a terceira base é seleccionada a partir de carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou 53 ΕΡ2231606Β1 hidróxido de litio.
Em algumas formas de realização, a terceira base é hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Em algumas formas de realização, a terceira base é hidróxido de potássio.
Em algumas formas de realização, o Composto 13aa é seleccionado a partir de dicloroetano, dicloropropano, diclorobutano, dicloropentano, dibromoetano, dibromopropano, dibromobutano, dibromopentano, l-bromo-2-cloroetano, l-bromo-3-cloropropano, l-bromo-4-clorobutano, ou l-bromo-5-cloropentano.
Em algumas formas de realização, o Composto 13aa é 1-bromo-2-cloroetano.
Em algumas formas de realização, a reacção do composto 13a com um composto de fórmula 13aa é executada a entre cerca de 0 °C e cerca de 90 °C. Em algumas formas de realização a reacção é executada a entre cerca de 60 °C e cerca de 80 °C. Em algumas formas de realização a reacção é executada a cerca de 70 °C.
Em algumas formas de realização, a base de hidróxido é hidróxido de sódio, hidróxido de litio ou hidróxido de potássio. Em outras formas de realização, a base de hidróxido é hidróxido de sódio.
Em algumas formas de realização, o segundo ácido é um ácido inorgânico. Em algumas formas de realização, o 54 ΕΡ2231606Β1 segundo ácido é seleccionado a partir de ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico ou bórico. Em algumas formas de realização, o segundo ácido é ácido clorídrico.
Em algumas formas de realização, a reacção de sequencial do composto 14a com a base de hidróxido e o segundo ácido é executada a entre cerca de 70 °C e cerca de 90 °C. Em algumas formas de realização, a reacção é executada a cerca de 80 °C.
Em algumas formas de realização, o tratamento do composto 14a com uma base de hidróxido é feito na presença de um co-solvente. Em outras formas de realização, o co-solvente é um álcool. Em outras formas de realização, o álcool é de etanol.
Em algumas formas de realização, após o tratamento do composto 14a com uma base de hidróxido, o mesmo é isolado antes do tratamento com um segundo ácido. Em outras formas de realização, é isolado como uma base diferente do que foi utilizada para hidrolisar o composto 14a. Em outras formas de realização, a base diferente utilizada é ciclohexilamina para formar o sal de ciclohexilamónio.
Em algumas formas de realização, o sexto solvente orgânico é um solvente aprótico.
Em algumas formas de realização, o sexto solvente orgânico é um solvente aprótico seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, xilenos, metil t -butil-éter, metil etil cetona, metil 55 ΕΡ2231606Β1 isobutil cetona, acetona, N, N-dimetilformamida, N,N- ΕΡ2231606Β1 dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou dimetil- sulfóxido.
Em algumas formas de realização, o sexto solvente orgânico é seleccionado a partir de acetonitrilo, tolueno, benzeno ou xilenos. Em algumas formas de realização, o sexto solvente orgânico é tolueno.
Em algumas formas de realização, o segundo agente halogenante é um haleto de tionilo. Em algumas formas de realização, o segundo agente halogenante é cloreto de tionilo.
Em algumas formas de realização, a reacção do composto 15a, com um segundo agente halogenante é executada a entre cerca de 40 °C e cerca de 80 °C. Em algumas formas de realização, a reacção é executada, entre cerca de 50 °C e cerca de 70 °C. Em algumas formas de realização, a reacção é executado acerca de 70 °C. O processo para a preparação do composto 1 a partir do composto 9 abaixo:
1
•HC1 56 9 ΕΡ2231606Β1 dito processo que compreende a etapa de suspender o composto 9 num solvente apropriado e agitar durante uma quantidade montante eficaz de tempo para produzir composto 1. 0 processo para a preparação do composto I a partir do composto 9 abaixo:
dito processo que compreende as etapas de suspender o composto 9, adicionar NaOH aquoso e efectuar a recristalização para produzir o composto 1.
Em algumas formas de realização, a recristalização é conseguida pela adição de HC1 concentrado.
Em algumas formas de realização, o solvente é água ou uma mistura de cerca de 50% de metanol/água. Em algumas formas de realização, o solvente apropriado é a água.
Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 24 horas. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre 57 ΕΡ2231606Β1 cerca de 2 e cerca de 18 horas. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 12 horas. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz de tempo é entre cerca de 2 e cerca de 6 horas.
Em algumas formas de realização, o processo compreende ainda a etapa de filtrar a suspensão do composto 1.
Em outras formas de realização, o composto 9 é produzido a partir do composto 8 a seguir:
8 dito processo que compreende a etapa de desesterificar o composto 8 numa mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um primeiro ácido para produzir o composto 9.
Em algumas formas de realização, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico. Em algumas formas de realização, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, xilenos, metil t -butil-éter, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou dimetil-sulfóxido. Em algumas formas de realização, o terceiro solvente orgânico é acetonitrilo. 58 ΕΡ2231606Β1
Em algumas formas de realização, o primeiro ácido é um ácido inorgânico. Em algumas formas de realização, o primeiro ácido é seleccionado a partir de ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico ou bórico. Em algumas formas de realização, o primeiro ácido é ácido clorídrico.
Em algumas formas de realização, a reacção de desesterificação é executada entre cerca de 20 °C e cerca de 60 °C. Em algumas formas de realização, a reacção de desesterificação é executada a cerca de 30 °C e cerca de 50 °C.Em algumas formas de realização, a reacção de desesterificação é executada a cerca de 40 °C.
Em algumas formas de realização, o composto 8 é preparado a partir do composto 6 e composto 7 a seguir:
6
7 dito processo que compreende a etapa de fazer reagir o composto 6 com o composto 7 num segundo solvente orgânico na presença de uma segunda base para produzir o composto 8,
Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico. Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é um solvente 59 ΕΡ2231606Β1 aprótico seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, xilenos, metil t -butil-éter, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou dimetil-sulfóxido. Em algumas formas de realização, o segundo solvente orgânico é tolueno.
Em algumas formas de realização, a segunda base é uma base orgânica. Em algumas formas de realização, a segunda base é seleccionada a partir de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina ou piridina. Em algumas formas de realização, a segunda base é trietilamina.
Em algumas formas de realização, o processo é levado a cabo na presença de uma amina catalítica. Em algumas formas de realização, a amina catalítica é dimetilaminopiridina.
Em algumas formas de realização, o composto 6 é preparado a partir do composto 4 a seguir:
dito processo que compreende as etapas de: oxidar o composto 4 para produzir o composto 5 60 ΕΡ2231606Β1
C02tBu 5 aminar o composto 5para adicionar um grupo amina à posição 6 da fracção piridil no composto 5 para produzir o composto 6,
C02©u 6
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo usando um peróxido. Em algumas formas de realização, o peróxido é seleccionado a partir de peróxido de uréia-hidrogénio, ácido peracético, peróxido de metil etil cetona, peróxido de sódio, peróxido de hidrogénio, peróxido de potássio, peróxido de litio, peróxido de bário, peróxido de cálcio, peróxido de estrôncio, peróxido de magnésio, peróxido de zinco, peróxido de cádmio ou peróxido de mercúrio. Em algumas formas de realização, o peróxido é ácido peracético.
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é levada a cabo na presença de um anidrido. Em algumas formas de realização, o anidrido é seleccionado a partir de anidrido acético, anidrido ftálico ou anidrido maleico. Em algumas formas de realização, o anidrido é anidrido ftálico. 61 ΕΡ2231606Β1
Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é executada entre cerca de 25 °C e cerca de 65 °C. Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é executada a cerca de 35 °C e cerca de 55 °C. Em algumas formas de realização, a reacção de oxidação é executada a cerca de 45 °C.
Em algumas formas de realização; a reacção de aminação é levada a cabo na presença de um composto sulfonilo. Em algumas formas de realização, o composto sulfonilo é seleccionado a partir de cloreto de p- toluenosulfonilo, anidrido metanossulfónico, cloreto de metanosulfonilo, ou anidrido p- toluenosulfónico. Em algumas formas de realização, o composto de sulfonilo é anidrido metanossulfónico.
Em algumas formas de realização, a reacção de aminação é levada a cabo a temperatura ambiente.
Em algumas formas de realização, o reagente de aminação utilizado na reacção de aminação é uma amina alcoólica. Em algumas formas de realização, a amina alcoólica é seleccionada a partir de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina pentanolamina ou hexanolamina. Em algumas formas de realização, a amina alcoólica é etanolamina.
Em algumas formas de realização, o Composto 1 pode conter um isótopo radioactivo. Em algumas formas de realização, o Composto 1 pode conter um átomo de C14. Em algumas formas de realização, o carbono da carbonila amida 62 ΕΡ2231606Β1 do composto I é um átomo de C14 Métodos de preparação do composto 1. 0 composto 1 é uma forma livre de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d] [ 1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e, numa forma de realização, é preparado a partir de uma dispersão ou dissolução de uma forma de sal, como HC1, de ácido 3-(6-(1- (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico num solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo. Em outra forma de realização, a Forma I é formada diretamente a partir de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) -t-butilo e um ácido, tais como ácido fórmico. Em uma forma de realização, a forma de sal de HC1 de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico é o ponto de partida e numa forma de realização pode ser preparado por acoplamento de uma fracção de cloreto ácido com uma fracção amina de acordo com os esquemas 1-3. 63 ΕΡ2231606Β1
Esquema 1: Síntese da fracção de ácido clorídrico
17 co2h
OH 22
CN 21 20
Ci 7
No esquema 1, o ácido carboxílico 17 é reduzido com um agente de redução num solvente (tolueno, por exemplo) para produzir o álcool 18. 0 tratamento do composto 18, com um agente clorante num solvente adequado (por exemplo, metil-t-butil éter (MTBE)) produz o composto 19. Um grupo cianeto desloca o cloreto para dar o composto 20. A reacção do composto 20 com uma base e dialeto de alquilo (p. ex., 1-bromo-2-cloroetano) proporciona o espirocicloalcano 21. A hidrolização do grupo cianeto dá o ácido carboxílico 22 que é clorado para produzir o haleto ácido7.
Numa forma de realização, o Composto 17 encontra-se disponível comercialmente. Em uma forma de realização, o agente de redução é hidreto de bis(2-metoxietoxi) alumínio e sódio [ou NaAlH 2 (OCH 2 CH2 0CH3)2 ], 65 € em peso de 64 ΕΡ2231606Β1 solução em tolueno, que é vendida com o nome Vitride® por Aldrich Chemicals.
Numa forma de realização, o agente clorante que converte o composto 18 ao comporto 19 é cloreto de tionilo. Em outra forma de realização, o cloreto de tionilo é adicionado ao composto 18, enquanto mantém a temperatura da mistura de reacção a de 15 °C a 25 °C e, em seguida, a agitação durante mais uma hora continua a 30 °C.
Numa forma de realização, o grupo cianeto do composto 20 resulta da reacção do composto 19 com cianeto de sódio num solvente adequado (p. ex., DMSO). Em outra forma de realização, a temperatura da mistura de reacção é mantida a de 30 °C a 40 °C, enquanto o cianeto de sódio está a ser adicionado.
Numa forma de realização, o composto 20 é feito reagir com hidróxido de potássio e um dihaleto de alquilo para produzir o composto espirociclico 21 num solvente adequado (por exemplo, água). Embora um anel espirociclico de propano seja representado no esquema 1, o processo é facilmente adaptável a outros anéis espirociclicos pela escolha adequada do dihaleto de alquilo. Por exemplo, um anel espirociclico de butano pode ser produzido pela reacção do composto 20 com, por exemplo, l-bromo-3-cloropropano. Verificou-se que uma mistura de dihaleto de bromo e cloro funciona melhor numa escala económica, já que se acredita que a termodinâmica da reacção seja mais favorável. 65 ΕΡ2231606Β1
Numa forma de realização, o composto 21 é hidrolisado ao composto de ácido carboxílico 22 em presença de água e uma base (p. ex., hidróxido de sódio) num solvente adequado (por exemplo, etanol). 0 tratamento subsequente com um ácido, tal como ácido clorídrico, produz o composto 22. Em outra forma de realização, o composto 22 é desenvolvido pela reacção do mesmo com diciclohexilamina (DCHA) para dar o sal de DCHA que é absorvido num solvente adequado (p. ex., MTBE) e agitado com ácido cítrico até que os sólidos sejam dissolvidos. A camada de MTBE, em seguida, é lavada com água e salmoura e uma troca de solvente com heptano seguida por meio de filtração dá o composto 22.
Numa forma de realização, a cloração do composto 22 é levada a cabo num solvente adequado (tolueno, por exemplo) com cloreto de tionilo para proporcionar o composto 7. Em uma forma de realização, esta etapa directamente procede ao acoplamento entre o composto 7 e o composto 6 e é levada a cabo no mesmo recipiente de reacção. Há várias vantagens não-limitantes de formar o composto 7 de acordo com o esquema 1 e a formas de realização descritas acima e em outras partes da aplicação. Estas vantagens são ainda mais evidentes, quando o composto 7 é fabricado numa escala económica e inclui o seguinte. Utilização de Vitride® em relação a outros agentes de redução, tais como hidreto de lítio-alumínio para reduzir os compostos 17 a 18 permite o controlo (reacção exotérmica e evolução de gases gerenciáveis) e adição segura do agente redutor. Utilização de DMAP como catalisador na reacção de halogenação do composto 18 ao composto 19 como oposição a 66 ΕΡ2231606Β1 certas outras bases como DMF evita a formação de cloreto de dimetilcarbamoílo, um conhecido agente cancerígeno. Adicionar uma solução do composto 19 num solvente orgânico, tal como DMSO a uma suspensão do cianeto num solvente orgânico, tal como DMSO controla a temperatura da reacção exotérmica e minimiza o manuseio do cianeto. Utilizar etanol como o co-solvente na hidrólise do composto 21 ao composto 22 resulta numa mistura de reacção homogénea tornando a amostrar e monitorizar a reacção mais fácil. A purificação do composto 21 como o sal de diciclohexilamónio após a primeira hidrolisação elimina a cromatografia de qualquer um dos intermediários.
Esquema 2: síntese da fracção amina
2-bromo-3-metilpiridina (composto 2) é feita reagir com ácido 3-(t -butoxicarbonil)-fenilborónico (composto 3) num solvente adequado (tolueno, por exemplo) para produzir o composto de éster 4. A reacção de acoplamento é catalisada por um catalisador de metal de transição como um 67 ΕΡ2231606Β1 catalisador de paládio. A oxidação do composto 4 com um peróxido num solvente adequado (por exemplo, uma mistura de acetato de etilo - água) proporciona o composto 5. A aminação do composto 5 com um agente de aminação (por exemplo, uma amina alcoólica) proporciona o composto 6.
Numa forma de realização, o catalisador de paládio é Pd(dppf)Cl2, que compreende um ligando de ferroceno bidentado. Em outra forma de realização, o catalisador é usado somente a de 0,025 a 0,005 equivalentes ao composto 2. Em outra forma de realização, o catalisador é usado somente a de 0,025 a 0,010 equivalentes ao composto 2. Em outra forma de realização, o catalisador é usado somente a 0,015 equivalentes ao composto 2.
Numa forma de realização, a oxidação do composto 4 é levada a cabo com peróxido deureia e hidrogénio ou ácido peracético. O ácido peracético é preferido, pois é economicamente mais favorável de obter e mais fácil de isolar e eliminar mais tarde. Em uma forma de realização, um anidrido é adicionado porção a porção à mistura de reacção para manter a temperatura no recipiente de reacção abaixo de 45 °C. numa forma de realização, é o anidrido é anidrido ftálico e é adicionado na forma sólida. Após a conclusão da adição de anidrido, a mistura é aquecida até 45 °C e é agitada durante quatro horas antes de isolar o composto 5.
Numa forma de realização, um grupo amina é adicionado ao composto 5 para dar o composto 6 num solvente adequado (por exemplo, mistura de piridina e acetonitrilo) . Em uma 68 ΕΡ2231606Β1 forma de realização, a aminação ocorre depois que o composto 5 é em primeiro lugar feito reagir com um anidrido sulfónico. Em uma forma de realização, o anidrido sulfónico é anidrido metanossulfónico dissolvido em acetonitrilo e adicionado no decurso de 50 minutos ao composto 5 dissolvido em piridina. Em outra forma de realização, a temperatura é mantida abaixo de 75 °C durante a adição. Em outra forma de realização, o agente de aminação é etanolamina. Em outra forma de realização, a quantidade de etanolamina é de 10 equivalentes em relação ao composto 5. Há várias vantagens não-limitantes de formar o composto 6 de acordo com o esquema 2 e as formas de realização descritas acima e quaquer parte da aplicação Estas vantagens são ainda mais evidentes, quando o composto 6 é fabricado numa escala económica e inclui o seguinte. Aumentar a concentração de carbonato de potássio na reacção de acoplamento dos compostos 2 e 3 para formar o composto 4 reduz o nível de homo-acoplamento de ácido borónico. O nível de homo-acoplamento de ácido borónico é também reduzido pela adição de catalisador de metal de transição último à mistura de reacção após o aquecimento sob o N 2. Extrair o composto 4 com MsOH aquoso elimina a necessidade de purificação por meio de cromatografia. Usar ácido peracético como o agente oxidante quando se converte o composto 4 ao composto 5 é mais económico do que outros agentes oxidantes e resulta em subprodutos mais gerenciáveis. Utilização de Ms 2 S em vez de outros reagentes semelhantes, tais como cloreto de p-toluenosulfonilo, na conversão do composto 5 ao composto 6 elimina a formação de impurezas de cloro. A adição de água 69 ΕΡ2231606Β1 no final da reacção cristaliza o composto 6 directamente a partir da mistura de reacção melhorando o rendimento e facilitando o isolamento.
Esquema 3: Formação do sal de ácido de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico
HCl 9
COjH
Uma reacção de ácido-base entre o composto 7 e o composto 6 num solvente adequado (tolueno, por exemplo) gera o composto de éster 8. A desesterificação do composto 8 com um ácido (ácido clorídrico mostrado) proporciona o composto 9, que é o precursor do composto 1.
Numa forma de realização, o composto de cloreto ácido 7 é preparado a partir do composto 22, como representado no esquema I no mesmo recipiente de reacção e não está isolado. Em outra forma de realização, a reacção de ácido-base é levada a cabo em presença de uma base tal como trietilamina (TEA) e uma quantidade catalítica de uma segunda base tal como dimetilaminopiridina (D) . Em uma forma de realização, a quantidade de TEA é de 3 70 ΕΡ2231606Β1 equivalentes em relação ao composto 6. Em outra forma de realização, a quantidade de DMAP é de 0,02 equivalentes em relação ao composto 6. Em uma forma de realização, depois de um tempo de reacção de duas horas, água é adicionada à mistura e é agitada durante 30 minutos adicionais. A fase orgânica é separada e o composto 9 é isolado por adição de um solvente adequado (p. ex., acetonitrilo) e da separação por destilação do solvente de reacção (por exemplo, t) . 0 composto 9 é colhido por meio de filtração.
Usando o composto 9, por exemplo, como um ponto de partida, o Composto 1 pode ser formado em altos rendimentos por dispersão ou dissolução do composto 9 num solvente apropriado durante uma quantidade eficaz do tempo. Outras formas de sal de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico podem ser utilizadas como, por exemplo, outras formas de ácidos minerais ou orgânicos. As outras formas de sal resultam da hidrólise do t-butil éster com o ácido correspondente. Outras formas de ácidos/sal incluem nítrico, sulfúrico, fosfórico, bórico, acético, benzóico, malónico, e semelhantes. Composto 9 pode ou não ser solúvel dependendo do solvente utilizado, mas a falta de solubilidade não impede a formação do composto 1. Por exemplo, numa forma de realização, o solvente apropriado pode ser água ou uma mistura de água/álcool, tal como uma mistura de cerca de 50% de metanol/água, embora o composto 9 seja apenas moderadamente solúvel em água. Em uma forma de realização, o solvente apropriado é a água. A quantidade eficaz de tempo para a formação do 71 ΕΡ2231606Β1 composto I, a partir do composto 9 pode ser qualquer tempo entre 2 e 24 horas ou mais. Em geral, maior do que 24 horas não é necessário para obter rendimentos elevados (~ 98 %), mas certos solventes podem exigir maior quantidade de tempo. Também é reconhecido que a quantidade de tempo necessária é inversamente proporcional à temperatura. Ou seja, quanto maior a temperatura menor será o tempo necessário para afectar a dissociação do HC1 para formar o composto 1. Quando o solvente é a água, agitar a dispersão durante cerca de 24 horas, à temperatura ambiente dá o Composto 1 num rendimento de cerca de 98%. Se for desejada uma solução do composto 9 para o processo, uma temperatura elevada e solvente orgânico podem ser utilizados. Depois de agitar a solução durante uma quantidade eficaz do tempo em temperatura elevada, a recristalização após refrigeração proporciona formas substancialmente puras do Composto 1. Em uma forma de realização, substancialmente puro refere-se superior a 90 % de pureza. Em outra forma de realização, substancialmente puro refere-se a superior a 95 % de pureza. Em outra forma de realização, substancialmente puro refere-se a superior a 98% de pureza. Em outra forma de realização, substancialmente puro refere-se a superior a 99% de pureza. A temperatura seleccionada depende, em parte, do solvente utilizado e está bem dentro das capacidades de alguém de habilidades comuns na arte para determinar. Em uma forma de realização, a temperatura está entre a temperatura ambiente e 80 °C. Em outra forma de realização, a temperatura está entre a temperatura ambiente e 40 °C. Em outra forma de realização, a temperatura é entre 40 °C e 60 °C. Em outra forma de realização, a temperatura é entre 60 °C e 80 °C. 72 ΕΡ2231606Β1
Em algumas formas de realização, o Composto 1 pode ser purificado adicionalmente por recristalização de um solvente orgânico. Exemplos de solventes orgânicos incluem, mas não estão limitados a, tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, metil t-butil-éter, metil isobutil cetona, ou 1-propanol/água (em diversas proporções). Temperatura pode ser utilizada como foi descrito acima. Por exemplo, numa forma de realização, o Composto 1 é dissolvido em 1-butanol a 75 °C, até gue esteja completamente dissolvido. Resfriando a solução até 10 °C a uma taxa de 0,2 °C/min produz cristais do composto 1, gue podem ser isolados por meio de filtração. Há várias vantagens não-limitantes de formar o composto 9 de acordo com o esguema 3 e as formas de realização descritas acima e qualquer parte da aplicação Estas vantagens são ainda mais evidentes, quando o composto 9 é fabricado numa escala económica e inclui o seguinte. Cristalizar o composto 8 após reacção do composto 7 com o composto 6 elimina purificação por meio de cromatografia. A cristalização directa do composto 9após o tratamento do composto 8 com um ácido versus desprotecção com outro ácido, tal como ácido trifluoroacético, concentração, e permuta com o ácido desejado, tal como HC1, elimina etapas e melhora os rendimentos.
Em algumas formas de realização, o Composto 1 pode compreender um isótopo radioactivo. Em algumas formas de realização, o isótopo radioactivo é C14. Em algumas formas de realização, o carbono da carbonil amida do composto I é 73 ΕΡ2231606Β1 C14 0 C 14 é introduzido nesta posição por reacção do composto 19 com um cianeto radiomarcado como representado no esquema 4.
Esquema 4: Introdução de um isótopo radioactivo no composto 1
14
CN 23
Numa forma de realização, o grupo cianeto radiomarcado do composto 23 resulta da reacção do composto 19 com cianeto de sódio radiomarcado num solvente adequado (p. ex., DMSO). Em outra forma de realização, a temperatura da mistura de reacção é mantida a de 30 °C a 40 °C, enquanto o cianeto de sódio está a ser adicionado. O composto 23, em seguida, pode ser feito reagir adicionalmente de acordo com os esquemas 1-3 para produzir o composto radiomarcado 1.
Caracterizaçao do composto 1. O composto 1 existe como a forma substancialmente livre de ácido 3-(6-(1- (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropano-carboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico, Forma I, como caracterizado no presente documento pela difracção de raios X em pó, calorimetria diferencial de varredura (DSC), análise termogravimetria (TGA) e espectroscopia de RMNH1.
Numa forma de realização, o Composto 1 é caracterizado por um ou mais picos a de 15,2 a 15,6 graus, 16,1 a 16,5 74 ΕΡ2231606Β1 graus e 14,3 a 14,7 graus, numa difracção de raios X em pó obtida usando radiação alfa de Cu K. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado por um ou mais picos a 15,4, 16,3 e 14,5 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a de 14,6 a 15,0 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a 14,8 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a de 17,6 a 18,0 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a 17,8 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a de 16,4 a 16,8 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a de 16,4 a 16,8 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a 16,6 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a de 7,6 a 8,0 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a 7,8 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a de 25,8 a 26,2 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a 26,0 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a de 21,4 a 21,8 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a 21,6 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por um pico a de 23,1 a 23,5 graus. Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado adicionalmente por 75 ΕΡ2231606Β1 um pico a 23,3 graus.
Em algumas formas de realização, o Composto 1 é caracterizado por um padrão de difracção substancialmente semelhante ao da figura 1.
Em algumas formas de realização, o Composto 1 é caracterizado por um padrão de difracção substancialmente semelhante ao da figura 2.
Em outra forma de realização, o Composto tem um sistema de cristal monolítico, um grupo de espaço Ρ2χ /n, e as seguintes dimensões da célula unitária: a = 4,9626 (7) A; b = 12,2994 (18) A; c = 33, 075 (4) Â; α = 90 °; β = 93, 938 (9) °; e γ = 90 °.
Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado pelo traço de DSC mostrado na Figura 4.
Em outra forma de realização, o Composto 1 é caracterizado por espectros de RMNH1 do composto 1 mostrado na Figuras 8-10.
Com a finalidade de gue a invenção descrita no presente documento possa ser entendida mais completamente, os seguintes exemplos são apresentados.
Deveria ser entendido que estes exemplos são para propósitos ilustrativos somente e não são para serem interpretados como uma limitação desta invenção de qualquer maneira. 76 ΕΡ2231606Β1
EXEMPLOS Métodos e materiais
Calorimetria diferencial de varredura (DSC)
Os dados de calorimetria diferencial de varredura (DSC) do composto 1 foram colhidos usando um aparelho DSC T100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). A temperatura foi calibrada com índio e a capacidade térmica foi calibrada com safira. As mostras de 3-6 mg foram pesadas em bandejas de alumínio que foram cravadas com tampas com 1 orifício de pino. As amostras foram rastreadas desde 25 °C até 350 °C e a uma taxa de aquecimento de 1,0 °C/min e com uma purga de gás azoto de 50 ml/min. Os dados foram colhidos pelo software Thermal Advantage série Q PSTM versão 2.2.0.248 e analisados pelo software de Universal Analysis 4.1 D (TA Instruments, New Castle, DE). Os números notificados representam análises individuais. DPRX (Difracção de Pó de raios X)
Os dados de difracção de raios X (DRX) da Forma 1 foram colhidos num difractómetro de pó Bruker D8 DISCOVER com detector bidimensional HI-STAR e um monocromador de grafite plano. Tubo selado de Cu com radiação de Ka foi utilizado a 40 kV, 35 mA. As amostras foram colocadas em hóstias de silício de fundo zero a 25 °C. Para cada amostra, dois quadros de dados foram colhidos a 120 segundos cada em 2 ângulos diferentes θ2: 8o e 26 0 . Os dados foram integrados com o software GADDS e mesclados com 77 ΕΡ2231606Β1 o software DIFFRACT plus EVA. Incertezas para as posições de pico relatadas são de ± 0,2 graus.
Vitride® (hidreto de sódio bis(2-metoxietoxi) alumínio [ou NaAlH2 (OCH2CH2OCH3) 2 ], 65 % em peso de solução em tolueno) foi adquirido da Aldrich Chemicals. Ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico foi comprado da Saltigo (uma afiliada da Lanxess Corporation).
Em qualquer parte do presente pedido onde o nome de um composto pode não descrever correctamente a estrutura do composto, a estrutura substitui o nome e prevalece. Síntese_de_ácido_3-6- (1- (2,2 — difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzóico d HC1.
Fraçao de Cloreto Ácido Síntese de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol (Composto 18). F,
F O co2h 1, Vitride (2 equiv) PhCH3 (lOvol) 2. 10% aq {p-'p) NaOH (4 equiv) 86-92% de rendimento
OH
Acido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico (1,0 eq) disponível comercialmente é suspenso em tolueno (10 vol) . Vitride® (2 eq) é adicionado por meio de funil de adição a uma taxa para manter a temperatura a 15-25 °C. No 78 ΕΡ2231606Β1 final da adição, a temperatura é aumentada até 40 °C durante 2 h e em seguida 10% (p/p) de NaOH aq (4,0 eq) é cuidadosamente adicionado através de funil de adição mantendo a temperatura a 40-50 °C. Após agitação durante um período adicional de 30 minutos, as camadas são permitidas que se separem a 40 °C. A fase orgânica é arrefecida até 20 °C, em seguida, lavada com água (2 x 1,5 vol), seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada para dar o composto bruto 18, que é usado diretamente na próxima etapa. Síntese de 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (composto 19). 1. SOCI2 (1.5 equiv) DMAP (0.01 equiv) MTBE (5 vol)
2. ' água (4 vol) 82-100% de rendimento O composto 18 (1,0 eq) é dissolvido em MTBE (5 vol).
Uma quantidade catalítica de DMAP (1 % em mol) é adicionada e SOCI2 (1,2 eq) é adicionado por meio de funil de adição. O S0C12 é adicionado a uma taxa para manter a temperatura no reactor a 15-25 °C. A temperatura é aumentada até 30 °C durante 1 hora, em seguida, arrefecida até 20 °C, em seguida, água (4 vol) é adicionada por meio de funil de adição mantendo a temperatura a menos de 30 °C. Após agitação durante um período adicional de 30 minutos, as camadas são permitidas que se separem. A camada orgânica é agitada e 10% (p/v) de NaOH aq. (4,4 vol) é adicionado.
Após agitação durante de 15 a 20 minutos, as camadas são permitidas que se separem. A fase orgânica é, em seguida, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para dar o composto 79 ΕΡ2231606Β1 bruto 19 que é usado diretamente na próxima etapa. Síntese de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)- acetonitrilo (composto 20). 1. NaCN (1.4 equiv)
DMSO (3 vol) 30-40 graus C
2. água (6 vol) MTBE (4 vol) 95-100% de rendimento
Uma solução do composto 19 (1 eq) em DMSO (1,25 vol) é adicionada a uma suspensão de NaCN (1,4 eq) em DMSO (3 vol) mantendo a temperatura entre 30-40 °C. A mistura é agitada durante 1 hora, em seguida, água (6 vol) é adicionada seguido de MTBE (4 vol) . Após agitação durante 30 min, as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com MTBE (1,8 vol). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (1,8 vol.), secas (Na2S04) , filtradas e concentradas para dar o composto bruto 20 (95 %) que é usado diretamente na próxima etapa. Síntese de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrilo (composto 21). 1 -bromo-2h cioroetano (1.5 equiv) 50% KOH (5.0 equiv) Oct4NBr (0.02 equiv)
Uma mistura de composto 20 (1,0 eq) , 50 % em peso de KOH aquoso (5,0 eq) l-bromo-2-cloroetano (1,5 eq) , e 80 ΕΡ2231606Β1 oct4NBr (0,02 eq) é aquecida até 70 °C durante 1 h. A mistura de reacção é arrefecida, em seguida, desenvolvida com MTBE e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, em seguida, o solvente é removido para proporcionar o composto 21. Síntese de ácido 1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-l) -ciclopropanocarboxílico (composto 22). 1. 6 M NaOH (8 equiv)
EtOH (5 vol), 80 graus C
2. MTBE (10 vol) diciclohexjiamina (1 equiv) 3. MTBE (10 vol) 10% ácido cítrica aq (8 vol ) 69% de rendimento 0 composto 21 é hidrolisado usando 6 M de NaOH (8 equiv) em etanol (5 vol) a 80 °C durante a noite. A mistura é arrefecida até a temperatura ambiente e o etanol é evaporado sob vácuo. O resíduo é absorvido em água e MTBE, 1 M de HC1 foi adicionado e as camadas são separadas. A camada de MTBE foi, em seguida, tratada com diciclohexilamina (0,97 equiv). A suspensão é arrefecida até 0 °C, filtrada e lavada com heptano para dar o sal de DCHA correspondente. 0 sal é absorvido em MTBE e 10% de ácido cítrico e é agitado até dissolver todos os sólidos. As camadas são separadas e a camada de MTBE foi lavada com água e salmoura. A troca de solvente por heptano seguida de filtração dá o composto 22 após a secagem em estufa a vácuo a 50 °C durante a noite. Síntese de cloreto de 1- (2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il) -ciclopropanocarbonilo (composto 7). 81 ΕΡ2231606Β1
SOCK
PhCH3,
60 graus C 0 composto 22 (1,2 eq) é suspenso em tolueno (2,5 % vol) e a mistura é aquecida até 60 °C. SOCI2 (1,4 eq) é adicionado por meio de funil de adição. O tolueno e S0C12 são destilados da mistura de reacção após 30 minutos. Mais tolueno (2,5 % vol) é adicionado e destilado novamente. Síntese de 14C-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) acetonitrilo (composto 23). 1. NaHCN(1.4equiv) DMSO (3 vol) 30-40 grau® c
Uma solução do composto 19 (1 eq) em DMSO (1,25 vol) é adicionada a uma suspensão de Na14CN (1,4 eq) em DMSO (3 vol) mantendo a temperatura entre 30-40 °C. A mistura é agitada durante 1 hora, em seguida, água (6 vol) é adicionada seguido de MTBE (4 vol) . Após agitação durante 30 min, as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com MTBE (1,8 vol). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (1,8 vol), secas (Na2S04) , filtradas e concentradas para dar o composto bruto 23 que é purificado por meio de cromatografia. 82 ΕΡ2231606Β1 Síntese de 14 C- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) - ciclopropanocarbonitrilo (composto 24). 1,2- dibromoetano
Uma mistura do composto 23 (1,0 eq) e 1,2-dibromoetano (1,8 eq) em THF (3 vol) é arrefecida até -10 °C via refrigerador externo. 1 M de LHMDS em THF (2,5 eq) é adicionado através de um funil de adição e a uma taxa para manter a temperatura no reactor abaixo de 10 °C. Uma hora após a adição estar completa, 20% p/v de ácido cítrico aq. (13 vol) é adicionado por meio de funil de adição mantendo a temperatura no reactor abaixo de 20 °C. O refrigerador externo é desligado e após agitação durante 30 min. as camadas são separadas. A camada orgânica é filtrada e concentrada para proporcionar o composto bruto 24 que é purificado por meio de cromatografia. Síntese de ácido 14C-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) -ciclopropanocarboxílico (composto 25).
1. 6 M NaOH (8 equiv) EtOH (5 vol), 80 graus C
O composto 24 é hidrolisado usando 6 M de NaOH (8 equiv) em etanol (5 vol) a 80 °C durante a noite. A mistura é arrefecida até a temperatura ambiente e o etanol é evaporado sob vácuo. O resíduo é absorvido em água e MTBE. 83 ΕΡ2231606Β1 1 M de HC1 é adicionado à mistura e a camada orgânica é filtrada e concentrada para proporcionar o composto 25. Síntese de cloreto de 14C-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il) -ciclopropanocarbonilo (composto 26).
OH so cu,CHoCU,DMAP"
O
Cl
Uma mistura do composto 25, 4-dimetilaminopiridina, e cloreto de tionilo (SOCI2) em CH 2C1 2 é agitada para produzir o composto 26, que pode ser ainda feito reagir com o composto 6 sem isolamento.
Fracção de Amina Síntese de benzoato terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-ilo) (composto 4).
C02Bu
1. tolueno , 2M K2CO3 Pd(dppf)CU, 80 grana , C
2. aq. MsOH 3. aq.NaOH_ 2-bromo-3-metilpiridina (1,0 eq) é dissolvida em tolueno (12 vol.) . K 2C03 (4,8 eq) é adicionado seguido por água (3,5 vol) e a mistura é aquecida até 65 °C sob fluxo de N2 durante 1 hora. Ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborónico (1,05 eq) e Pd(dppf)C12CH 2C12 (0,015 eq) são, em seguida, adicionados e a mistura é aquecida até 80 °C. Após 2 horas, o aquecedor é desligado, a água é adicionada (3,5 vol) e as camadas são permitidas 84 ΕΡ2231606Β1 que se separem. A fase orgânica é, em seguida, lavada com água (3,5 vol) e extraída com 10% de ácido metanossulfónico aquoso (2 eq MsOH, 7,7 vol). A fase aquosa é tornada básica com 50% de NaOH aquoso (2 eq) e extraída com EtOAc (8 vol). A camada orgânica é concentrada para dar o composto bruto 4 (82%) que é usado diretamente na próxima etapa. Síntese de óxido 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3- metilpiridina-1 (composto 5).
O composto 4 (1,0 eq) é dissolvido em EtOAc (6 vol). Água (0,3 Vol. e) é adicionada seguida de ureia e peróxido de hidrogénio (3 eq). O anidrido ftálico (3 eq) é adicionado porção a porção como um sólido para manter a temperatura no reactor abaixo de 45 °C. Após a conclusão da adição de anidrido ftálico, a mistura é aquecida até 45 °C. Após agitação durante um adicional de 4 horas, o aquecimento é desligado. 10% p/p de Na2S03 aquoso (1,5 eq) é adicionado por meio de funil de adição. Após a conclusão da adição de Na2S03, a mistura é agitada durante um período adicional de 30 minutos e as camadas são separadas. A camada orgânica é agitada e 10% (p/p) de Na2C03 aquoso (2 eq) é adicionado. Após agitação durante 30 minutos, as camadas são permitidas que se separem. A fase orgânica é lavada com 13% ρ/v de NaCl aq. A fase orgânica é em seguida filtrada e concentrada para dar o composto bruto 5 (95%) 85 ΕΡ2231606Β1 que é usado directamente na próxima etapa. Síntese de benzoato de terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-ilo) (composto 6).
Uma solução do composto 5 (1 eq) e piridina (4 eq) em
MeCN (8 vol) é aquecida até 70 °C. Uma solução de anidrido metanossulfónico (1,5 eq) em MeCN (2 vol) é adicionada ao longo de 50 min através de funil de adição mantendo a temperatura a menos de 75 °C. A mistura é agitada durante 0,5 horas adicionais após completar a adição. A mistura é, em seguida, deixada arrefecer até temperatura ambiente. Etanolamina (10 eq) é adicionada por meio de funil de adição. Após agitação durante 2 horas, água (6 vol) é adicionada e a mistura é arrefecida até 10 °C. Após uma agitação de NLT 3 horas, o sólido é colhido por meio de filtração e lavado com água (3 vol.), 2:1 MeCN/água (3 vol), MeCN (2 x 1,5 vol). O sólido é seco até peso constante (< 1% de diferença) em forno a vácuo a 50 °C, com uma ligeira purga de N2 para dar o composto 6 como um sólido vermelho-amarelo (53% de rendimento). Síntese de benzoato de 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilo (Composto 8). 86 ΕΡ2231606Β1
CO^Bu 0 Composto 7 é dissolvido em tolueno (2,5 vol. com base em cloreto ácido) e adicionado através de funil de adição a uma mistura de composto 6 (1 eq), dimetilaminopiridina (DMAP, 0,02 eq), trietilamina (3,0 eq) em tolueno (4 vol. com base no composto 6) . Depois de 2 horas, água (4 vol. com base no composto 6) é adicionada à mistura de reacção. Após agitação durante 30 min, as camadas são separadas. A fase orgânica é então filtrada e concentrada para dar um óleo espesso do composto 8 (rendimento bruto quantitativo). MeCN (3 vol. com base no produto bruto) é adicionado e destilado até que ocorra cristalização. Água (2 vol. com base no produto bruto) é adicionada e a mistura é agitada durante 2 horas. O sólido é colhido por meio de filtração, lavado com 1:1 (em volume) de MeCN/água (2x1 vol. com base no produto bruto), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco até peso constante (< 1% de diferença) num forno a vácuo a 60 °C, com uma ligeira purga N2 para dar benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) -t-butilo como um sólido marrom.
Sintese de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico sal d HCL (composto 9). 87 ΕΡ2231606Β1
A uma suspensão do composto 8 (1,0 eq) em MeCN (3,0 vol) é adicionada água (0,83 vol), seguido de HC1 aquoso concentrado (0,83 vol) . A mistura é aquecida a 45 6 5 °C. Após agitação durante de 24 a 48 horas, a reacção é completada e a mistura é deixada que arrefeça até temperatura ambiente. Água (1,33 vol) é adicionada e a mistura é agitada. O sólido é colhido por meio de filtração, lavado com água (2 x 0,3 vol.), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco até peso constante (< 1% de diferença) num forno a vácuo a 60 °C, com uma ligeira purga de N2 para dar o composto 9 como um sólido branco pérola. Síntese de ácido 3-6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzóico d Composto 1. 88 ΕΡ2231606Β1
Composto 1
Uma suspensão de ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzóico d HC1 (1 eq) em água (10 vol) é agitada a temperatura ambiente. Uma amostra é colhida após agitação durante 24 horas. A amostra é filtrada e o sólido é lavado com água (2 x). A amostra sólida é submetida a análise de DSC. Quando a análise de DSC indica a conversão completa ao composto 1, o sólido é colhido por meio de filtração, lavado com água (2 x 1,0 vol.), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco até peso constante (< 1% de diferença) num forno a vácuo a 60 °C, com uma ligeira purga de N2 para dar o composto 1 como um sólido branco pérola (98% de rendimento). 89 ΕΡ2231606Β1 Síntese de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico (Composto 1) usando água e base.
Composto 1 A uma suspensão de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzóico d HC1 (1 eq) em água (10 vol) agitada a temperatura ambiente é adicionado 50 % p/p de
NaOH aq. (2,5 eq.) A mistura é agitada para NLT 15 min. ou até uma solução homogénea. HC1 concentrado (4 eq) é adicionado a cristalizar o Composto 1. A mistura é aquecida até 60 °C ou 90 °C, se for necessário, para reduzir o nível de éster de t-butilbenzoato. A mistura é aquecida até a análise HPLC indicar NMT 0,8 % (AUC) de éster de t- butilbenzoato. A mistura é então arrefecida até temperatura ambiente e o sólido é colhido por meio de filtração, lavado com água (3 x 3,4 vol.), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco até peso constante (< 1% de diferença) num forno a vácuo a 60 °C, com uma ligeira purga de N2 para dar o composto 1 como um sólido branco pérola (97% de rendimento). 90 ΕΡ2231606Β1 Síntese de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico (Composto 1) diretamente de benzoato.
Composto 1
Uma solução de benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [ 1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) -t-butilo (1,0 eq) em ácido fórmico (3,0 vol) é aquecido até 70 6 10 °C. A reacção é continuada até que a reacção se complete (NMT 1,0 % AUC benzoato de 3-(6-(1-(2,2-difluoroberizo[d] [ 1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilo) ou aquecimento para NMT 8 h. A mistura é deixada que arrefeça até temperatura ambiente. A solução é adicionada a água (6 vol) aquecida a 50 °C e a mistura é agitada. A mistura é então aquecida até 70 6 10 °C até o nível de benzoato de 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilo seja NMT 0,8 % (AUC). O sólido é colhido por meio de filtração, lavado com água (2 x 3 vol.), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco até peso constante (< 1% de diferença) num forno a vácuo a 60 °C, com uma ligeira purga de N2 para dar 91 ΕΡ2231606Β1 o composto 1 como um sólido branco pérola.
Um padrão de difracção de raios-X calculado a partir de uma estrutura de cristal único do composto I na Forma I é mostrado na Figura 1. A tabela I lista os picos calculados para a figura 1.
Tabela 1. classificação Ângulo 2Θ Intensidade de pico [graus] relativa [%] 11 14,41 48,2 8 14, 64 58,8 1 15,23 100,0 2 16, 11 94,7 3 17, 67 81, 9 7 19, 32 61,3 4 21, 67 76,5 5 23,40 68,7 9 23, 99 50,8 6 26, 10 67,4 10 28,54 50,1
Um padrão de difracção de raio X em pó real do Composto 1 em forma I é mostrado na figura 2. A tabela 2 lista os picos reais para a figura 2.
Tabela 2. classificação de pico Ângulo 2Θ [graus] Intensidade relativa [%] 7 7, 83 37,7 92 ΕΡ2231606Β1 3 14,51 74, 9 4 14,78 73,5 1 15,39 100,0 2 16,26 75, 6 6 16, 62 42, 6 5 17, 81 70, 9 9 21,59 36, 6 10 23,32 34,8 11 24, 93 26,4 8 25, 99 36, 9
Uma sobreposição de um padrão de difracção de raios-X calculado a partir de uma estrutura de cristal único do Composto 1 na Forma I, e um padrão de difracção de raios-X em pó real do Composto 1 em forma I é mostrado na figura 3. A sobreposição mostra boa concordância entre as posições de pico calculadas e reais, sendo a diferença apenas de cerca de 0,15 graus. O traço de DSC do Composto 1 em forma I é mostrado na figura 4. A fusão para o composto I na formula I ocorre a cerca de 204 °C.
Fotos conformacionais do composto I na forma I, baseada em análise de raios X de cristal único são mostradas nas Figuras 5-8. As Figuras 6-8 mostram ligações de hidrogénio entre grupos de ácido carboxilico de um dimero e o conseguente empilhamento que ocorre no cristal. A estrutura cristalina revela um denso empacotamento de moléculas. O Composto 1 na Forma I é monoclinico, P2 i/n, com as seguintes dimensões de célula unitária: a = 4,9626 93 ΕΡ2231606Β1 (7) A, b = 12,299 (2) A, c = 33, 075 (4) A, β = 93, 938 (9) °, V = 2014,0 Á 3, Z = 4. A densidade do composto 1 na Forma I calculada a partir dos dados estruturais é 1,492 g/cm 3 a 100 K.
Os espectros de RMNH1 do composto I são mostrados nas Figuras 9-11 (Figuras 9 e 10 mostram Composto 1 na Forma I, numa suspensão de 50 Mg/ml, 0,5 metil-celulose-polisorbato 80, e a Figura 11 ilustra o composto 1 como um sal HC1). A tabela 3 abaixo recita dados analíticos adicionais para o composto 1.
Tabela 3 LC/RT min
Composto LC/MS M+l N2 453.3 1.93 RMN H RMN (400 ΜΗς :, DMSO- •d6) 9, 14 (s. 1H) , EUR 7, 99- 7.93 (m r 3H) , 7 , 80- 7,78 (m, 1H) , 7,74-7, , 72 (m r 1H) , 7,60- -7,55 (m, 2H), 7, 41 -7, 33 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H), 1. 53 -i, 51 (m, 2H) , 1.19 -1, 17 (m, 2H)
Divulgação adicional de invenção: cláusulas 1-103 1. Um processo para preparar o composto 1: 94 ΕΡ2231606Β1
Γ que compreende as etapas de: i) fornecer 2-bromo-3-metilpiridina (composto 2) ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborónico (composto 3), tvr Br COjtBu 3 ;
V ii) acoplar de forma cruzada o composto 2 e o composto 3 numa mistura bifásica que compreende água, um primeiro solvente orgânico, uma primeira base e um catalisador de metal de transição para produzir o composto 4,
COjIBu 4 iii) oxidar o composto 4 para produzir o composto 5,
iv) adicionar um grupo amina à 6 posição da fracção piridil para produzir o composto 6, 95 ΕΡ2231606Β1
v) fazer reagir o composto 6 com o composto 7,
7 num segundo solvente orgânico na presença de uma segunda base para produzir o composto 8,
vi) desesterificar o composto 8 numa mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um primeiro ácido para produzir o composto 9,
co2h • ácido e num solvente eficaz para vii) suspender apropriado durante produzir o composto ou dissolver o composto 9 uma quantidade de tempo 1. 96 ΕΡ2231606Β1 2. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que o primeiro solvente orgânico é um solvente aprótico. 3. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que o primeiro solvente orgânico é tolueno. 4. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que o primeiro solvente orgânico é um solvente prótico. 5. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que o primeiro solvente orgânico é seleccionado a partir de metanol, etanol ou isopropanol. 6. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que a primeira base é uma base inorgânica. 7. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que a primeira base é carbonato de potássio. 8. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que o catalisador de metal de transição é um catalisador com base em paládio. 9. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que o catalisador com base em paládio é Pd(dppf)Cl2. 10. O processo de acordo com a cláusula 1, em que a reacção de acoplamento cruzado é executada a entre 60 °C e 100 °C. 11. O processo de acordo com a cláusula 1, em que a 97 ΕΡ2231606Β1 reacçao de oxidação é levada a cabo usando um peróxido. 12. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que a reacção de oxidaçãc > é levada a cabo usando um ácido peracético. 13. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que a reacção de oxidação é levada a cabo na presença de um anidrido • 14 . 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que a reacção de oxidação é levada a cabo na presença de um anidrido ftálico. 15 . 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que a reacção < de oxidaçao é executada a entre 25 °C e 65 °C • 16. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que a reacção de aminação é levada a cabo na presença de um composto sulfonilo. 17. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que a reacção de aminação é levada a cabo na presença de um anidrido metanossulfónico. 18. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que o reagente de aminação utilizado na reacçao de aminaçao é uma amina alcoólica. 19. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que o reagente de aminação utilizado na reacção de aminação é 98 ΕΡ2231606Β1 etanolamina. 20. O processo de acordo com a cláusula 1, em segundo solvente orgânico é um solvente aprótico. 21. O processo de acordo com a cláusula 1, em segundo solvente orgânico é tolueno. 22. O processo de acordo com a cláusula 1, em segunda base é uma base orgânica. 23. O processo de acordo com a cláusula 1, em segunda base é trietilamina. 24. O processo de acordo com a cláusula 1, em reacção entre o composto 6 e o composto 7 é levada ε na presença de uma amina catalítica. 25. O processo de acordo com a cláusula 1, em reacção entre o composto 6 e o composto 7 é levada ε na presença de uma quantidade catalítica dimetilaminopiridina. 26. O processo de acordo com a cláusula 1, em terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico. 27. O processo de acordo com a cláusula 1, em terceiro solvente orgânico é acetonitrilo. 28. O processo de acordo com a cláusula 1, em primeiro ácido é um ácido inorgânico. que o que o que a que a que a . cabo que a . cabo de que o que o que o 99 ΕΡ2231606Β1 29. 0 processo de acordo com a cláusula 1, em que o primeiro ácido é ácido clorídrico. 30. O processo de acordo com a cláusula 1, em que a reacção de desesterificação é executada a entre 20 °C e 60 °C. 31. O processo de acordo com a cláusula 1, onde o solvente apropriado é seleccionado a partir de áqua ou uma mistura de 50% de metanol/áqua. 32. O processo de acordo com a cláusula 1, em que o solvente apropriado é água. 33. O processo de acordo com a cláusula 1, em que a quantidade eficaz de tempo é entre 2 e 24 horas. 34. O processo de acordo com a cláusula 1, que compreende ainda a etapa de filtrar a suspensão do composto 1, ou concentrar a solução do composto 1 para efectuar a recristalização e filtrar o Composto 1 recristalizado. 35. Um processo para a preparação do composto 1 compreende a etapa de: i) fazer reagir o composto 6,
100 ΕΡ2231606Β1 com o composto 7,
7, em um solvente orgânico na presença de uma segunda base para produzir o composto 8,
ii) desesterificar o composto 8 numa mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um primeiro ácido para produzir o composto 9,
• HCl
COjH 9 ; iii) suspender ou dissolver o composto 9 num solvente apropriado durante uma quantidade de tempo eficaz para produzir o composto 1. 36. Um processo para a preparação do composto 1;
á~(Ri)p 101 ΕΡ2231606Β1 que compreende a etapa de: ia) fazer reagir um composto de fórmula 6a:
em que, R é H, Ci-6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, —N (RJ) 2r -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, -CORj, - C02Rj, -NRjS02N (Rj) 2, -COCORJ ; RJ é hidrogénio ou C2-6 alifático; o é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; e p é um número inteiro desde 0 até 5 inclusive, com um composto de fórmula 7a:
(RiL
em que, 102 ΕΡ2231606Β1 A é um anel fundido cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, —N (R1) 2í -NO2, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(RJ)2, -nr1so2rj, -CORJ, - C02RJ, -NRjS02N(Rj)2, -cocorj ; R J é hidrogénio ou C i_6 alifático; m é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; n é um número inteiro desde 1 até 4, inclusive; e X é um halo ou OH; num segundo solvente orgânico na presença de uma segunda base. 37. 0 processo de acordo com a cláusula 36, em que o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico. 38. 0 processo de acordo com a cláusula 36, em que o segundo solvente orgânico é tolueno. 39. 0 processo de acordo com a cláusula 36, em que a segunda base é uma base orgânica. 40. O processo de acordo com a cláusula 36, em que a segunda base é trietilamina. 103 ΕΡ2231606Β1 41. 0 processo de acordo com a cláusula 36, em que a reacção entre o composto 6a e o composto 7a é levada a cabo na presença de uma amina catalítica. 42. 0 processo de acordo com a cláusula 36, em que a reacção entre o composto 6a e o composto 7a é levada a cabo na presença de uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina. 43. 0 processo de acordo com a cláusula 36, em que quando Ri sobre o anel de fenilo na fórmula 1 é um éster, o processo compreende ainda desesterificar o composto numa mistura bifásica que compreende áqua, um terceiro solvente orgânico, e um primeiro ácido para dar um sal de ácido. 44. 0 processo de acordo com a cláusula 43, em que o terceiro solvente orgânico é acetonitrilo. 45. 0 processo de acordo com a cláusula 43, em que o primeiro ácido é um ácido inorgânico. 46. 0 processo de acordo com a cláusula 43, em que o primeiro ácido é ácido clorídrico. 47. 0 processo de acordo com a cláusula 43, em que a reacção de desesterificação é executada a entre 20 °C e 60 °C. 48. O processo de acordo com a cláusula 43, em que o sal de ácido é convertido para a forma livre, a forma I, por suspensão ou dissolução de o sal de ácido num solvente 104 ΕΡ2231606Β1 apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo. 49. 0 processo de acordo com a cláusula 48, onde o solvente apropriado é seleccionado a partir de água ou uma mistura de 50% de metanol/água. 50. O processo de acordo com a cláusula 48, em que o solvente apropriado é água. 51. O processo de acordo com a cláusula 48, em que a quantidade eficaz de tempo é entre 2 e 24 horas. 52. O processo de acordo com a cláusula 48, que compreende ainda a etapa de filtrar a suspensão do composto de fórmula 1 na Forma I, ou concentrar a solução do composto de fórmula 1 na Forma I para efectuar a recristalização e filtrar o composto recristalizado de Fórmula 1 na forma I. 53. Um processo para a preparação de um composto de fórmula 6a: (R1>0
6a em que, R é H, Ci_6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, - 105 ΕΡ2231606Β1 0RJ, —N (RJ) 2, -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -C4- 4haloalcoxi, -C (0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SOR1, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, -CORj, - C02Rj, -NRjS02N (RJ) 2, -COCORJ ; RJ é hidrogénio ou C4-6 alifático; o é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; e p é um número inteiro desde 0 até 5, inclusive; que compreende as etapas de: ib) fornecer o composto 2a e o composto 3a,
em que,
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, —N (RJ) 2, -N02, halogénio, -CN, -C4-4haloalquilo, -C4_ 4haloalcoxi, -C(0)N(R)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, -CORj, - C02Rj, -NRjS02N (RJ) 2, -COCORJ ; RJ é hidrogénio ou C4-6 alifático; o é um número inteiro desde 0 até 4, inclusive; e p é um número inteiro desde 0 até 5, inclusive; iib) acoplar de forma cruzada o composto 2a e o 106 ΕΡ2231606Β1 composto 3a numa mistura bifásica que compreende água, um primeiro solvente orgânico, uma primeira base e um catalisador de metal de transição para produzir o composto 4a, ΕΡ2231606Β1 (Ri)0
em que, R 1, o, e p são como definidos para os compostos de 2a e 3a acima; iii) oxidar o composto 4a para produzir o composto 5a,
como definidos para os em que, R i, o, e p são compostos de 2a e 3a acima; ivb) adicionar um grupo amina à posição 6 da fracção piridil para produzir o composto 6a,
em que, R é H, Ci-6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo; e Ri, s, e p são como 107 ΕΡ2231606Β1 definidos para os compostos de 2a e 3a acima. 54. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que o primeiro solvente orgânico é um solvente aprótico. 55. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que o primeiro solvente orgânico é tolueno. 56. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que o primeiro solvente orgânico é um solvente prótico. em que a em que a 57. 0 processo de acordo com a cláusula 53, primeira base é uma base inorgânica. 58. 0 processo de acordo com a cláusula 53, primeira base é carbonato de potássio. 59. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que o catalisador de metal de transição é um catalisador com base em paládio. 60. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que o catalisador com base em paládio é Pd(dppf)Cl2. 61. O processo de acordo com a cláusula 53, em que a reacção de acoplamento cruzado é executada a entre 60 °C e 100 °C. 62. O processo de acordo com a cláusula 53, em que a reacção de oxidação é levada a cabo usando um peróxido. 108 ΕΡ2231606Β1 63. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que a reacção de oxidação é levada a cabo usando um ácido peracético. 64. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que a reacção de oxidação é levada a cabo na presença de um anidrido. 65. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que a reacção de oxidação é levada a cabo na presença de anidrido ftálico. 66. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que a reacção de oxidação é executada a entre 25 °C e 65 °C. 67. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que a reacção de aminação é levada a cabo na presença de um composto sulfonilo. 68. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que a reacção de aminação é levada a cabo na presença de anidrido metanossulfónico. 69. 0 processo de acordo com a cláusula 53, em que o reagente de aminação utilizado na reacção de aminação é uma amina alcoólica. 70. O processo de acordo com a cláusula 53, em que o reagente de aminação utilizado na reacção de aminação é etanolamina. 109 ΕΡ2231606Β1
7a em que A é um anel fundido cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, -N(RJ)2, -N02, halogénio, -CN, -C4-4haloalquilo, -C4- 4haloalcoxi, -C (0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, -CORj, - C02Rj, -NRjS02N (RJ) 2, -COCORJ ; RJ é hidrogénio ou C4-6alifático; m é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; n é um número inteiro desde 1 até 4, inclusive; e X é um haleto ou OH; que compreende as etapas de
Ic) reduzir o composto 10a num quarto solvente orgânico:
(RiU
10a em que 110 ΕΡ2231606Β1 A é um anel fundido cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo;
Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -0RJ, -N (RJ) 2, -N02, halogénio, -CN, -C4-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -nrjso2rj, -CORj, - C02RJ, -NRjS02N(Rj)2, -COCORj ; RJ é hidrogénio ou C4-6alif ático; e m é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive, com um agente de redução para produzir o composto 11a: (Rl)m
I la em que, o anel A, Ri, e m são definidos como no composto 10a acima; iic) fazer reagir composto 11a com um primeiro agente de halogenação num quinto solvente orgânico para produzir composto 12a: <Rl)m
12a em que, o anel A, R4, e m são como definidos no composto 10a acima, e Hal é um haleto; iiic) fazer reagir o composto 12a com um cianeto para produzir o composto 13a: 111
ΕΡ2231606Β1 (RiU
.CN 13a em que, o anel A, Rlf e m são definidos como no composto 10a acima; ivc) fazer reagir o composto 13a com um composto de fórmula 13aa na presença de uma terceira base:
13aa em que,
Hal é um haleto; e q é um número inteiro desde 0 até 3 inclusive, para produzir um composto de fórmula 14a:
(RiL
CN r !4a em que, r é um número inteiro desde 1 até 4, inclusive; e o anel A, Ri, e m são definidos como no composto 10a acima; 112 ΕΡ2231606Β1 vc) sequencialmente fazer reagir o composto 14a com uma base de hidróxido e segundo ácido para formar o composto 15a, que é o composto 7a quando X = OH: ΕΡ2231606Β1 (Rl)m
15a em que, r, o anel A, R i, em são definidos como no composto 14a acima; vic) fazer reagir o composto 15a com um segundo agente halogenante num sexto solvente orgânico para formar o composto 16a, que é o composto 7a quando X = haleto: (Ri)m
lóa em que,
Hal é haleto; e r, o anel A, Ri, e m são definidos como no composto 14a acima; 72. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que o quarto solvente orgânico é um solvente aprótico. 73. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que o quarto solvente orgânico é tolueno. 113 ΕΡ2231606Β1 74. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que o agente de redução é um hidreto. 75. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que o agente de redução é hidreto de sódio bis(2-metoxietoxi)alumínio. 76. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que a reacção de redução é executada a entre 15 °C e 40 °C. 77. O processo de acordo com a cláusula 71, em que o quinto solvente orgânico é um solvente aprótico. 78. O processo de acordo com a cláusula 71, em que o quinto solvente orgânico é metil t-butil éter. 79. O processo de acordo com a cláusula 71, em que o primeiro agente halogenante é cloreto de tionilo. 80. O processo de acordo com a cláusula 71, em que a reacção do composto 11a com uma primeira reacção de halogenação é executada a entre 15 °C e 30 °C. 81. O processo de acordo com a cláusula 71, em que o cianeto é cianeto de sódio. 82. O processo de acordo com a cláusula 71, em que a reacção do composto 12a com um cianeto é executada a entre 30 °C e 40 °C. 83. O processo de acordo com a cláusula 71, em que a 114 ΕΡ2231606Β1 terceira base é uma base inorgânica. 84. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que a terceira base é hidróxido de potássio. 85. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que o composto 13aa é l-bromo-2-cloroetano. 86. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que a reacção do composto 13a com um composto de fórmula 13aa é executada a entre 50 °C e 90 °C. 87. O processo de acordo com a cláusula 71, em que a base de hidróxido é hidróxido de sódio. 88. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que o segundo ácido é um ácido inorgânico. 89. O processo de acordo com a cláusula 71, em que o segundo ácido é ácido clorídrico. 90. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que a reacção do composto sequencial 14a com uma base de hidróxido e segundo ácido é executada a entre 7 0 °C e 90 °C. 91. O processo de acordo com a cláusula 71, em que o sexto solvente orgânico é um solvente aprótico. 92. O processo de acordo com a cláusula 71, em que o sexto solvente orgânico é tolueno. 115 ΕΡ2231606Β1 93. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que o segundo agente halogenante é cloreto de tionilo. 94. 0 processo de acordo com a cláusula 71, em que a reacção do composto 15a com um segundo agente halogenante é executada a entre 40 °C e 80 °C. 95. Um processo para a preparação do composto 1 a partir do composto 9 abaixo:
•HC1 9 dito processo que compreende a etapa de suspender o composto 9 num solvente apropriado e agitar durante uma quantidade eficaz de tempo para produzir o composto 1. 96. Um processo para a preparação do composto 1 a partir do composto 8 abaixo
116 8 ΕΡ2231606Β1 que compreende fazer reagir o composto I com ácido fórmico entre 60 °C e 80 °C. 97. Um composto de fórmula 6b: (Ri)b
em que, R é H, Ci-6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo;
Ri e R2 são independentemente seleccionado a partir de -RJ, -ORJ, —N (RJ) 2, -N02, halogcn, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(RJ)2, -nrjso2rj, -corj, -C02Rj, -NRjS02N(Rj)2, -COCORj;
Rj é hidrogénio ou Ci_6 alifático; o é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; e p é um número inteiro desde 0 até 5, inclusive. 98. 0 composto de acordo com a cláusula 97, em que R é H. 99. 0 composto de acordo com a cláusula 97, em que Ri é Ci-6 alifático e o é 1. 117 ΕΡ2231606Β1 100. O composto de acordo com a cláusula 97, em que Ri é metilo e o é 1. 101. O composto de acordo com a cláusula 97, em que R2 é -C02Rj e p é 1. 102. O composto de acordo com a cláusula 97, em que R2 é -C02Rj, Rj é C1-6 alifático, e p é 1. 103. O composto
Lisboa, 10 de Maio de 2013 118

Claims (16)

  1. ΕΡ2231606Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar o composto 1:
    que compreende as etapas de: i) fornecer 2-bromo-3-metilpiridina (composto 2) e ácido 3- (t-butoxicarbonil)fenilborónico (composto 3), IÀ N Br <ΗΟ>2Βγ^ V COjtBu ii) acoplar de forma cruzada o composto 2 e o composto 3 numa mistura bifásica que compreende água, um primeiro solvente orgânico, uma primeira base e um catalisador de metal de transição para produzir o composto 4,
    4 COztBu iii) oxidar o composto 4 para produzir o composto 5, 1 ΕΡ2231606Β1
    6 posição da fracção iv) adicionar um grupo amina à piridil para produzir o composto 6,
    v) fazer reagir o composto 6 com o composto 7,
    α Num segundo solvente orgânico na presença de uma segunda base para produzir o composto 8,
    C02tSu 3 vi) desesterificar o composto 8 numa mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um primeiro ácido para produzir o composto 9, 2 ΕΡ2231606Β1
    9 e vii) suspender ou dissolver o composto 9 num solvente apropriado durante uma quantidade de tempo eficaz para produzir o composto 1. 2. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro e/ou segundo e/ou terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico. 3. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro e/ou segundo solvente orgânico é tolueno. 4. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro solvente orgânico é um solvente prótico, metanol, etanol ou isopropanol. 5. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que a primeira base é uma base inorgânica ou carbonato de potássio. 6. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador de metal de transição é catalisador com base em paládio ou Pd(dppf)CÍ2· 7. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em 3 ΕΡ2231606Β1 que a reacçao de oxidação é levada a cabo usando um peróxido ou ácido peracético. 8. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção de oxidação é levada a cabo na presença de um anidrido ou na presença de anidrido ftálico. 9. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção de aminação é levada a cabo na presença de um composto sulfonilo ou na presença de anidrido metanossulfónico.
  2. 10. O processo de acordo com a reivindicação 1, em que o reagente de aminação utilizado na reacção de aminação é uma amina alcoólica ou etanolamina. 11. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que a segunda base é uma base orgânica ou trietilamina.
  3. 12. O processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção entre o composto 6 e o composto 7 é levada a cabo na presença de uma quantidade catalítica de amina ou na presença de uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina.
  4. 13. O processo de acordo com a reivindicação 1, em que o terceiro solvente orgânico é acetonitrilo.
  5. 14. O processo de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro ácido é um ácido inorgânico ou ácido clorídrico. 4 ΕΡ2231606Β1 15. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, onde o solvente apropriado é seleccionado a partir de água ou uma mistura de 50% de metanol/água ou água.
  6. 16. O processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda a etapa de filtrar a suspensão do composto 1, ou concentrar a solução do composto 1 para efectuar a recristalização e filtrar o Composto 1 recristalizado.
  7. 17. Um processo para a preparação do composto 1:
    1 que compreende a etapa de: ia) fazer reagir um composto de fórmula 6a:
    em que, R é H, Ci-6 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo; Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, -ORJ, -N(Rj)2, -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 5 ΕΡ2231606Β1 4haloalcoxi,-C (0)N (RJ) 2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, -CORj, - C02Rj, -NRjS02N (R) 2,-COCORj; RJ é hidrogénio ou C4-6 alifático; o é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive, e p é um número inteiro desde 0 até 5 inclusive; com um composto de fórmula 7a:
    em que, A é um anel fundido heterocicloalquilrarilo; Ri é independentemente seleccionado a partir de -RJ, 0RJ, -N (RJ) 2, -N02, halogénio, -CN, -Ci-4haloalquilo, -C 4haloalcoxi, -C(0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SORJ, -S02RJ, S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, -CORj, - C02Rj, -NRjS02N (RJ) 2, -COCORJ; RJ é hidrogénio ou C4-6 alifático; m é um número inteiro desde 0 até 3, inclusive; n é um número inteiro desde 1 até 4, inclusive; e X é um halo ou OH; ΕΡ2231606Β1 num segundo solvente orgânico na presença de uma base. 18. 0 processo de acordo com a reivindicação 17, em que o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico. 19. 0 processo de acordo com a reivindicação 17, em que o segundo solvente orgânico é tolueno.
  8. 20. O processo de acordo com a reivindicação 17, em que a segunda base é uma base orgânica.
  9. 21. O processo de acordo com a reivindicação 17, em que a segunda base é trietilamina.
  10. 22. O processo de acordo com a reivindicação 17, em que a reacção entre o composto 6a e o composto 7a é levada a cabo na presença de uma amina catalítica.
  11. 23. O processo de acordo com a reivindicação 17, em que a reacção entre o composto 6a e o composto 7a é levada a cabo na presença de uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina.
  12. 24. O processo de acordo com a reivindicação 17, em que quando Ri sobre o anel de fenilo na fórmula 1 é um éster, o processo compreende ainda desesterificar o composto numa mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um primeiro ácido para dar um sal de ácido.
  13. 25. O processo de acordo com a reivindicação 24, em 7 ΕΡ2231606Β1 que o terceiro solvente orgânico é acetonitrilo. 26. 0 processo de acordo com a reivindicação 24, em que o primeiro ácido é um ácido inorgânico. 27. 0 processo de acordo com a reivindicação 24, em que o primeiro ácido é ácido clorídrico. 28. 0 processo de acordo com a reivindicação 24, em que a reacção de desesterificação é executada a entre 20 °C e 60 °C.
  14. 29. O processo de acordo com a reivindicação 24, em que o sal de ácido é convertido para a forma livre, a forma I, por suspensão ou dissolução do sal de ácido num solvente apropriado durante uma quantidade eficaz do tempo.
  15. 30. O processo de acordo com a reivindicação 29, em que solvente apropriado é seleccionado a partir de água ou uma mistura de 50% de metanol/água.
  16. 31. O processo de acordo com a reivindicação 29, em que o solvente apropriado é água. 32. 0 processo de acordo com a reivindicação 29, em que a quantidade eficaz de tempo é entre 2 e 24 horas. 33. 0 processo de acordo com a reivindicação 29, que compreende ainda a etapa de filtrar a suspensão do composto de fórmula 1 na Forma I, ou concentrar a solução do composto de fórmula 1 na Forma I para efectuar a 8 ΕΡ2231606Β1 recristalizaçao e filtrar o composto recristalizado de Fórmula 1 na forma I. Lisboa, 10 de Maio de 2013 9
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